[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SK5897A3 - 2-oxo and 2-thio-1,2-dihydroquinolinyl-oxazolidinones, method for producing them, their use and pharmaceutical composition containing same - Google Patents

2-oxo and 2-thio-1,2-dihydroquinolinyl-oxazolidinones, method for producing them, their use and pharmaceutical composition containing same Download PDF

Info

Publication number
SK5897A3
SK5897A3 SK58-97A SK5897A SK5897A3 SK 5897 A3 SK5897 A3 SK 5897A3 SK 5897 A SK5897 A SK 5897A SK 5897 A3 SK5897 A3 SK 5897A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
straight
different
formula
Prior art date
Application number
SK58-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Habich
Andreas Stolle
Bernd Riedl
Martin Ruppelt
Stephan Bartel
Walter Guarnieri
Rainer Endermann
Hein-Peter Kroll
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK5897A3 publication Critical patent/SK5897A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Vynález sa týka 2-oxo- a 2-tio-1,2-dihydrochinolinyi-óxa- zolidinónov, spôsobu ich výroby a ich použitia ako liekov, najmä ako antibakteriálnych liekov.
Doterajší stav techniky
N-aryloxazolidinóny s antibakteriálnymi účinkami sú napríklad známe z publikácie EP 311 090. Okrem toho sú známe 3-(N-substituované)-fenyl-5-Bamidometyloxazolidín-2-óny z EP 609 905 A1.
Ďalej sú v PCT-A-93 08 179 popísané deriváty oxazolidinónu s inhibičným účinkom na monoaminoxidázu a v EP 645 376 s účinkom ako antagonistov adhéznych receptorov.
Podstata vynálezu v Predmetom predloženého vynálezu sú 2-oxo- a 2-tio-1,2dihydrochinolinyl-oxazolidinóny všeobecného vzorca I
v ktorom
A znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry,
D znamená vodíkový atóm alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 9 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, atómom halogénu, hydroxyskupinou, pyridylovou skupinou, fenylovou skupinou, karboxyskupinou, karboxamidoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s úí 5 uhlíkovými atómami, naftylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami a/alebo skupinou vzorca
-(CO)a-NR2R3, R4-N-SO2-R5, R6R7-N-SO2 alebo R8-S(O)b, pričom a znamená číslo 0 alebo 1,
R2, R3, r4 r6 a r7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, alebo
R2 a R8 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolinový, tiomorfolinový, pyrolidinylový, piperazinylový alebo piperidylový kruh, ktoré sú prípadne substituované, tiež cez voľnú N-funkciu, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, b znamená číslo 0, 1 alebo 2 a
R5 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo tolylovú skupinu alebo
D znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná trifluórmetylovou skupinou, trichlórmetylovou skupinou alebo skupinou -OR9, pričom
R9 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou alebo naftylovou skupinou, alebo
D znamená skupinu vzorca -(CT^-NR^R^, -(CO)eNR-'2*CO-NR”'3R-'4, -NR15-SO2R16, R17R18-N-SO2-, R19-S(O)f alebo-CO-R29, pričom
T znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry, d a e sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre a a sú s ním rovnaké alebo rôzne,
R10, R11, R12, R13, R14, R15, R17 a R18 majú význam uvedený vyššie pre R2, R3 a R4 a sú s ním rovnaké alebo rôzne, f má význam uvedený vyššie pre b a je s ním rovnaké alebo rôzne, r16 a r19 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R3 a R8 a r20 znamená arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými äíó..iämi, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu,
E a L sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, karboxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a
R1 znamená azidoskupinu, hydroxyskupinu alebo skupiny vzorca -OR21, O-SO2R22 alebo -NR23R24, pričom
R21 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo ochrannú skupinu hydroxyskupiny,
R22 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu,
R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, vodíkový atóm, fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami, terc.-butoxykarbonylovú skupinu, fluorenyloxykarbonylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami,
R23 a/alebo R24 znamenajú skupinu vzorca -CT'-R25, P(O)(OR26)(OR27) alebo -SO2-R2®, pričom
T’ má význam uvedený vyššie pre T a je s nim rovnaké alebo rôzne
R25 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzyloxyskupinu alebo vodíkový atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, kyanoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou tioalkylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -NR29r30, pričom r29 a R30 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
R26 a R27 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a r28 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, a ich soli a izoméry.
Fyziologicky neškodné soli oxazolidinónov podľa predloženého vynálezu môžu byť soli s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleínovou alebo kyselinou benzoovou.
Ako soli je možné ďalej uviesť soli s bežnými bázam’, r1? sú napríklad soli s alkalickými kovmi, výhodne sodné alebo draselné soli, soli s kovmi alkalických zemín, výhodne vápenaté a horečnaté soli alebo amóniové soli, odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad dietylamín, trietylamín, etyldiizopropylamín, prokaín, dibenzylamín, N-metylmorfolín, dihydroabietylamín, 1-efenamín alebo metylpiperidín.
Ako soli môžu okrem toho fungovať tiež reakčné produkty s alkylhalogenidmi s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť alkyljodídmi s 1 až 4 uhlíkovými atómami.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa vyskytujú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako enantiomérov, tak tiež diastereomérov alebo icn zniesi. Racemické formy, rovnako ako diasteroméry, sa môžu pomocou známych spôsobov rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry,
D znamená vodíkový atóm, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované' xyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, pyridylovou skupinou, fenylovou skupinou, karboxyskupinou, karboxamidcskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, naftylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou a/alebo skupinou vzorca
-(CO)a-NR2R3, R4-N-SO2-R5, R6R7-N-SO2 alebo R8-S(O)b, pričom a znamená číslo 0 alebo 1,
R2, R3, R4, R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, alebo
R2 a R3 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolinový, tiomorfolinový, pyrolídinylový, piperazinylový alebo piperidylový kruh, ktoré sú prípadne substituované, tiež cez voľnú N-funkciu, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, b znamená číslo 0,1 alebo 2 a
R5 a r8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo tolylovú skupinu, alebo
D znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná trifluórmetylovou skupinou, trichlórmetylovou skupinou alebo skupinou -OR9, pričom
R9 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou alebo naftylovou skupinou, alebo
D znamená skupinu vzorca-(CT)d-NR10R11, -(CO)eNR12-CO-NR13R14, -NR15-SO2R16, R17R18-N-SO2-, R19-S(O)f alebo -CO-R29, pričom
T znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry, d a e sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre a a sú s ním rovnaké alebo rôzne,
R1O, R1V R12, R13, r14, r15, r17 a r18 majú význam uvedený vyššie pre R2, R3 a R^ a sú s ním rovnaké alebo rôzne, f má význam uvedený vyššie pre b a je s ním rovnaké alebo rôzne,
RlSa R19 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R5 a R8 a
R20 znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu,
E a L sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, metylovú skupinu, nitroskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a
R1 znamená azidoskupinu, hydroxyskupinu alebo skupiny vzorca -OR2*!, O-SO2R22 alebo -NR23R24, pričom
R21 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu,
R22 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu,
R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, vodíkový atóm, fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 5 uhlíkovými atómami, terc.-butoxykarbonylovú skupinu, alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami,
R23 a/alebo R24 znamenajú skupinu vzorca -CT'-R25, P(O)(OR26)(OR27) alebo -SC^-R2^ pričom
T' má význam uvedený vyššie pre T a je s ním rovnaké alebo rôzne,
R25 znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 5 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzyloxyskupinu alebo vodíkový atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, Kyanoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou tioalkylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -NR29R30, pričom
R29 a R30 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,
R26 a R27 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami a r28 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, a ich soli a izoméry.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry,
D znamená vodíkový atóm, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, allylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trifluórmetyiúvou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, fenylovou skupinou, karboxyskupinou, karboxamidoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, cyklopropylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou a/alebo skupinou vzorca
-(CO)a-NR2R8, R4-N-SO2-R5, R6R7-N-SO2 alebo R8-S(O)b, pričom a znamená číslo 0 alebo 1,
R2, R3, R4, R3 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, b znamená číslo 0, 1 alebo 2 a
R3 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu, alebo
D znamená skupinu vzorca -(CT)<j-NR10R'11, -(CO)eNR12-CO-NR13R14, -NR15-SO2R16, R17R18-N-SO2-, R19-S(O)f alebo -CO-R20, pričom
T znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry, d a e sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre a a sú s ním rovnaké alebo rôzne,
R10, R11, R12, R13, R14, R15, R17 a R18 majú význam uvedený vyššie pre R2, R3 a R4 a sú s ním rovnaké alebo rôzne, f má význam uvedený vyššie pre b a je s ním rovnaké alebo rôzne,
R18aR19 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R3 a R8 a R20 znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu,
E a L sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo atóm fluóru, a
R1 znamená azidoskupinu, hydroxyskupinu alebo skupiny vzorca -OR21, O-SO2R22 alebo -NR23r24 pričom
R21 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
R22 znamená metylovú skupinu alebo tolylovú skupinu,
R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cyklopropylovú skupinu, vodíkový atóm, fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami, terc.-butoxykarbonylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou alebo metoxykarbonylovou skupinou, alebo
R23 a/alebo R24 znamenajú skupinu vzorca -07^25 pričom
Γ má význam uvedený vyššie pre T a je s ním rovnaké alebo rôzne, r25 znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzyloxyskupinu alebo vodíkový atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, kyanoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou tioalkylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -NR29r30] pričom r29 a r30 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, a ich soli a izoméry.
Celkom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
E a L znamenajú vodíkový atóm a oxazolidinónový zvyšok je viazaný v polohe 7 na 1,2-dihydrochinolinylového kruhu.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby 2-oxo- a 2tio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinónov všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa (A) N-oxidy všeobecného vzorca
Ä .R1 (II) v ktorom majú E a L vyššie uvedený význam a
R1 má vyššie uvedený význam, výhodne však zvyšok vzorca -NH-CONR31, pričom
R31 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami prevedú reakciou s Ac2O alebo p-TsCI/K2CC>3 v inertných rozpúšťadlách na zlúčeniny všeobecného vzorca la
A'
O
(la), v ktorom majú R1, E a L vyššie uvedený význam a
A' znamená kyslíkový atóm alebo sa (B) zlúčeniny všeobecného vzorca Ib
(Ib), v ktorom majú E a L vyššie uvedený význam a
R31 znamená acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nechajú reagovať s alkylačnými činidlami všeobecného vzorca III
D'-X (II), v ktorom
D' má vyššie uvedený význam, ale neznamená vodíkový atóm a
X znamená trifluórmetánsulfonátovú skupinu alebo atóm halogénu, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy a prípadne sa zvyčajnými metódami zavedú iné, v definícii uvádzané substituenty,
D' alebo sa (C) zlúčeniny všeobecného vzorca IV
nh-co2-ch2-c6hs (IV) v ktorom majú A’, D1, E a L vyššie uvedený význam, najprv prevedú reakciou s lítiumalkylénom v éteroch a R-glycidylbutyrátom všeobecného vzorca V
O
O na zlúčeniny všeobecného vzorca Ic
D'
A’ m ' E
V
(Ic), v ktorom majú A', D', E a L vyššie uvedený význam, tieto sa prevedú reakciou s chloridmi (Cj-C^-alkylsuIfónových alebo fenylsulfónových kyselín v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca Id
D'
v ktorom majú A', D', E, L a R22 vyššie uvedený význam, a potom sa s azidom sodným v všeobecného vzorca le inertných rozpúšťadlách vyrobia azidy
l_L ’ .n,
v ktorom majú A', D', E a L vyššie uvedený význam, tieto sa v ďalšom kroku prevedú reakciou s alkylfosfitmi alebo trifenylfosfitom, výhodne (CH3O)3P, v inertných rozpúšťadlách a s kyselinami na amíny všeobecného vzorca If
D'
v ktorom majú A', D', E a L vyššie uvedený význam, a reakciou s acetánhydridom alebo inými acylačnými činidlami všeobecného vzorca VI r32-CT'-R25 (VI), v ktorom majú R25 a T' vyššie uvedený význam a
R82 znamená atóm halogénu, výhodne chlóru alebo zvyšok vzorca OCOR25, v inertných rozpúšťadlách sa vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca Ig
D1
v ktorom majú A', D', E, L, Γ a R25 vyššie uvedený význam, a v prípade, že A = S, sa napríklad zlúčenina všeobecného vzorca Ig podrobí nasíreniu amidovej funkcie Lawessonovým činidlom alebo sírnikom fosforečným v toluéne alebo 1,2-dimetoxyetáne.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je pomocou nasledujúcej reakčnej schémy.
možné napríklad znázorniť [A]
0’
.Δ alebo
Ac2O
CH, ρ-TsCI, k2co3, CHCI3
H O
O
CH
O
o
V--OH
-Ι.η-BuLi, THF
-►
O
78°C-> tepi°. miestnosti
CISO2CH3, NEt3, CH2CI2
-F
- 5°C
Ο
Ako rozpúšťadlá sú vhodné v závislosti od jednotlivých krokov spôsobu bežné rozpúšťadlá, ktoré sa za reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol, étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan, 1,2dimetoxyetán, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo terc.-butylmetyléter, ketóny, ako je napríklad acetón alebo butanón, amidy, ako je napríklad dimetylformamid alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej, uhľovodíky, ako je napríklad hexán, benzén, dichlórbenzén, xylén alebo toluén a ďalej dimetylsulfoxid, acetonitril, etylester kyseliny octovej, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad metylénchlorid, chloroform alebo tetrachlórmetán alebo pyridín, pikolín alebo N-metylpiperidín. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Ako bázy sú vhodné v závislosti od jednotlivých krokov postupu bežné anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad etanolát sodný, etanolát draselný, metanolát sodný alebo metanolát draselný, organické amíny, ako je napríklad etyldiizopropylamín, trietylamín, pikolín, pyridíny alebo Nmetylpiperidín, amidy, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid alebo amid sodný, alebo litium-N- silylalkylamidy, ako je napríklad lítium-N-(bis)trifenyl- silylamid alebo lítiumalkyly, ako je napríklad n-butyllítium.
Bázy sa používajú v množstve 1 mól až 10 mól, výhodne 1 mól až 3 mól, vzťahujúc na 1 mól zlúčenín všeobecných vzorcov Ib, II, III alebo IV.
Všetky reakcie sa vykonávajú všeobecne za normálneho, zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad 0,05 až 0,5 MPa. Zvyčajne sa pracuje za normálneho tlaku.
Ako rozpúšťadlá pre alkyláciu sú vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan, tetrahydrofurán a glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán a ropné frakcie, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén chlórbenzén alebo ďalej etylester kyseliny octovej, trietylamín, pyridín, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je acetonitril, dimetylsulfoxid a dimetylformamid.
Alkylácia sa vykonáva vo vyššie uvedených rozpúšťadlách pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne pri teplote miestnosti až 100 °C, za normálneho tlaku.
Prvý krok spôsobu (B) sa vykonáva v niektorom z vyššie uvedených éterov s lítiumalkylovými zlúčeninami alebo s lítium-N-silylamidmi, ako je napríklad n-butyllítium, lítiumdiizopropylamid alebo lítium-bis-trimetylsilylamid, výhodne v tetrahydrofuráne a lítium-bis-trimetylsilylamid alebo n-butyllítium, pri teplote v rozmedzí -100 °C až 20 °C, výhodne -75 °C až -40 °C.
Ďalej sa pre jednotlivé kroky používajú vyššie uvedené rozpúšťadlá, výhodne metylénchlorid, dimetylformamid a 1,2-dimetoxyetán.
Acylácia sa vykonáva všeobecne v niektorom z vyššie uvedených éterov alebo halogénovaných uhľovodíkov, výhodne tetrahydrofuránu alebo metylénchlorídu pri teplote v rozmedzí -30 °C až 50 °C, výhodne -10 °C až teplota miestnosti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú nové a môžu sa vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca VII
(VII) , v ktorom majú R1, E a L vyššie uvedený význam, v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v metylénchloride, s oxidačnými činidlami, ako je napríklad kyselina metachlórperbenzoová, peroxid vodíka alebo kyselina peroctová, výhodne kyselina metachlórperbenzoová, pri teplote v rozmedzí 0 °c až 80 °C, výhodne 0 °C až 40 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Vil sa môžu vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať, analogicky ako je uvedené v spôsobe (C), zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
NH-CO2-CH,-C6H5 (VIII) , v ktorom majú E a L vyššie uvedený význam, s epoxidom všeobecného vzorca IV a keď sa vychádza z voľnej hydroxylovej funkcie, tak sa zavedie analogicky k vyššie uvedeným zlúčeninám skupina R V
Zlúčeniny všeobecných vzorcov III, V, VI a VIII sú známe alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú nové a môžu sa vyrobiť tak, že sa v známych amínoch všeobecného vzorca IX °VnV^E
L (IX), v ktorom má E a L vyššie uvedený význam, najprv chráni amínová funkcia pomocou CICO2CH2C5H5 v tetrahydrofuráne pri pH 10 a v druhom kroku sa vykoná alkylácia (D nie je H) za vyššie uvedených podmienok.
Blokácia voľnej amínovej funkcie sa vykonáva pri teplote v rozmedzí 150 °C až 200 °C, výhodne 180 °C a za normálneho tlaku.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov la až Ig sú nové a môžu sa vyrobiť pomocou vyššie popísaných metód.
Minimálna inhibičná koncentrácia (MIK) sa stanovuje postupom rádového zriedenia na Iso-Sensitest Agare (Oxoid). Pre každú testovanú látku sa pripraví rad agarových platní, ktoré obsahujú účinnú látku vo vždy dvojnásobne nariedenej koncentrácii. Agarové platne sa zaočkujú multibodovým inokulátorom (Denley). Pre zaočkovanie sa použijú cez noc inkubované kultúry pôvodcov, ktoré boli vopred nariedené tak, aby každý očkovaný bod obsahoval asi 104 častíc, schopných tvorby kolónií. Zaočkované agarové dosky sa inkubujú pri teplote 37 °C a rast zárodkov sa odpočíta asi po 20 hodinách. Hodnota minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIK) (pg/ml) udáva najnižšiu koncentráciu účinnej látky, pri ktorej nie je voľným okom pozorovateľný žiaden rast.
Výsledky skúšok sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
Hodnota MIK (μ/ml)
Pr Staph 133 : Staph 48N Staph 25701 Staph 9TV : E.coli Neumann Klebs. 57 USA Psdm.Bonn
3 2 2 2 1 >64 >64 >64
4 4 8 4 2 >64 >64 -
5 16 16 16 8 >64 >64 >64
7 8 8 8 2 >32 >32 -32
12 8 8 8 4 >64 >64 >64
Pre rýchle rastúce mykobaktérie bolo stanovenie MIK vykonané pomocou Swensonom popísanej metódy Bouillon-Mikrodilution (pozri J. M. Swenson, C. Thornberry, U. A. Silcox, Rapidly growing mycobacteria, Testing of susceptibility to 34 antimicrobial agents by broth microdilution, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 22, 186 - 192 (1982)). Odlišne od toho bolo s 0,1 % objemovými Tweenu zmiešané médium na báze mozgového - srdečného extraktu.
Použité kmene mykobaktérií boli odobrané zo zbierky DSM (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen, Braunschweig). Inkubujú sa vo vlhkej komore pri teplote 37 °C.
Hodnoty MIK boli odpočítané po 2 až 4 dňoch, keď sa kontrola bez preparátu zakalí vplyvom rastu. Hodnota MIK sa definuje ako najnižšia koncentrácia preparátu, ktorá celkom inhibuje makroskopický viditeľný rast.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené zistené hodnoty MIK.
Tabuľka
Hodnoty MIK pre Mycobacterium smegmatis
Kmeň DSM 43061 DSM 43465
Inokulum 2.20E+04 3.10E+04
[ml ]
Pr.č.
3 2 8
4 4 8
6 8 4
Izoniazid 4 1
Streptomycín · 4 4
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, la, Ib, Ic, Id, Ie, If a Ig vykazujú pri nepatrnej toxicite široké antibakteriálne spektrum, špeciálne proti gram-pozitívnym baktériám, ako i zárodkom mykobaktérií Haemophilus influenzae, anaeróbnym zárodkom a proti rýchlo rastúcim mykobaktériám. Tieto vlastnosti umožňujú ich použitie ako chemoterapeutických účinných látok v humánnej a veterinárnej medicíne.
Obzvlášť účinné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu voči baktériám a baktériám podobným mikroorganizmom, ako sú mykoplazmy. Sú preto obzvlášť vhodné pre profylaxiu a chemoterapiu lokáinycú a systemických infekcií v humánnej a veterinárnej medicíne, ktoré sú týmito pôvodcami vyvolané.
Predmetom predloženého vynálezu sú tiež farmaceutické prípravky, ktoré okrem netoxických, inertných, farmaceutický vhodných nosných látok obsahujú jednu alebo niekoľko zlúčenín podľa predloženého vynálezu alebo z jednej alebo niekoľkých týchto účinných látok podľa predloženého vynálezu pozostávajú. Predmetom predloženého vynálezu je tiež spôsob výroby takýchto farmaceutických prostriedkov.
Účinná látka alebo účinné látky sa môžu vyskytovať prípadne s jednou alebo viacerými nosnými látkami tiež v mikroenkapsulovanej forme.
Terapeuticky účinné zlúčeniny by mali byť obsiahnuté vo vyššie uvedených farmaceutických prípravkoch výhodne v koncentrácii asi 0,1 až 99,5 % hmotnostných, obzvlášť asi 0,5 až 95 % hmotnostných, vzťahujúc na celkovú zmes.
Vyššie uvedené farmaceutické prostriedky môžu okrem zlúčenín podľa predloženého vynálezu obsahovať tiež ďalšie farmaceutický účinné látky.
Všeobecne sa ukázalo ako v humánnej, tak tiež veterinárnej medicíne ako výhodné kvôli dosiahnutiu požadovaných výsledkov aplikovať účinné látky podľa predloženého vynálezu v celkovom množstve asi 0,5 až 500 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 5 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, prípadne vo forme viacerých jednotlivých dávok. Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky podľa predloženého vynálezu výhodne v množstve asi 1 až asi 80 mg/kg telesnej hmotnosti, obzvlášť 3 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu za účelom rozšírenia spektra účinku a kvôli zvýšeniu účinku kombinovať tiež s inými antibiotikami.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Zoznam používaných skratiek:
Z benzyloxykarbonyl
Boe terc.-butyloxykarbonyl
DMF dimetylformamid
Ph fenyl
Me metyl
THF tetrahydrofurán
CDI karbonyldiimidazol
DCE dichlóretán
Východiskové zlúčeniny
Príklad I
6-benzyloxykarbonylamino-chinolín
K miešanému, na teplotu 0 °C ochladenému roztoku 10,0 g (69,36 mmól) 6-aminochinolínu v 160 ml vody a 80 ml tetrahydrofuránu sa v priebehu 30 minút prikvapká 13,0 ml (76,28 mmól) benzylesteru kys®liny chlórmravčej, pričom hodnota pH sa udržiava súčasným prídavkom 4 N roztoku hydroxidu sodného na 10. Reakčná zmes sa mieša ešte po dobu 2 hodiny pri teplote 0 °C, tetrahydrofurán sa potom vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa trikrát extrahuje vždy 50 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické extrakty sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na 450 g silikagélu (toluén/etylester kyseliny octovej 1 : 4). Získa sa takto 11,60 g (60 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny v kryštalickej forme.
T.t.: 122 °C
Rf = 0,43 (toluén/etylacetát 1 : 4)
MS (El) m/z = 278 (M+) 1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 5,22 (s, 2H, CH2O), 7,3 - 7,5 (m, 6H, Ph, chinolín-H), 7,78 (dd, J = 1,5, 9 Hz, 1H, chinolín-H), 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H, chinolín-H), 8,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H, chinolín H-5), 8,25 (d, J = 9 Hz, 1H, chinolín-H), 8,77 (m, 1H, chinolín H-2).
Príklad II (5R)-3-(chinolín-6-yl)-5-hydroxymetyl-oxazolidín-2-ón
N
Λ
Miešaný, na teplotu -78 °C ochladený roztok 3,28 g (11,78 mmól) 6benzyloxykarbonylamino-chinolínu a 1 mg 1,10-fenán- trolínhydrátu v 30 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa až do zmeny farby pomaly mieša so 4,70 ml (11,78 mmól) 2,5 M roztoku n-butyllitia v n-hexáne. Potom sa prikvapká 1,67 ml (11,78 mmól) (R)-glycidylbutyrátu a reakčná zmes sa nechá v priebehu 16 hodín zahriať na teplotu miestnosti, potom sa v priebehu 15 minút prikvapká 30 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, vodná fáza sa trikrát extrahuje vždy 60 ml etylesteru kyseliny octovej, spojené organické fázy sa premyjú dvakrát 50 ml roztoku chloridu sodného a vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu, rozmiešaním získaného zvyšku s dietyléterom a kryštalizácii z 25 ml etylalkoholu sa získa 1,30 g (43 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej kryštalickej látky.
T.t.: 165 °C
Rf = 0,08 (toluén/etylacetát 1 : 4)
MS (DCI, NH3) m/z = 245 (M+H)+ 1H-NMR (250 MHz, D6-DMSO): δ = 3,6 - 3,8 (m, 2H, CH2O), 4,00 (dd, J =
7,10 Hz, 1H, H-4 trans), 4,25 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis), 4,78 (m, 1H, H30
5), 5,25 (t, J = 6 Hz, 1H, OH), 7,52 (dd, J = 4,9 Hz, 1H, chinolín H-3), 7,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H, chinolín H-5), 8,02 (d, J = 10 Hz, 1H, chinolín H-8), 8,3 (m, 2H, chinolín H-4,7), 8,82 (m, 1H, chinolín H-2).
Príklad III (5R)-3-(5-chinolín-6-yl)-5-metánsulfonyloxy-metyl- oxazolidín-2-ón
1-k^OSOjCH,
Miešaný, na teplotu 0 °C ochladený roztok 48,19 g (197 mmól) zlúčeniny z príkladu II a 33 ml (236 mmól) trietylamínu v 300 ml bezvodého dichlórmetánu sa pomaly zmieša s 19,80 ml (256 mmól) chloridu kyseliny metánsulfónovej. Reakčná zmes sa mieša po dobu 10 minút pri teplote v rozmedzí 0 až 5 °C, načo sa vmieša do 700 ml ľadovej vody. Organická fáza sa oddelí, premyje sa 100 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 100 ml ľadovej vody a vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa rozmieša s 50 ml dietyléteru, odsaje sa a za vysokého vákua sa vysuší. Získa sa takto 46,0 g (72 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej kryštalickej látky.
T.t.: 143 °C
Rf = 0,14 (toluén/etylacetát 1:9)
MS (DCI, NH3) m/z = 323 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, Dg-DMSO): δ = 3,27 (s, 3H, OSO2CH3), 4,00 (dd, J =
7,10 Hz, 1H, H-4 trans), 4,36 (dd, J = 10, 10 Hz, 1 H, H-4 cis), 4,57 (m, 2H, CH2O), 5,10 (m, 1H, H-5), 7,53 (dd, J = 4,9 Hz, 1H, chinolín H-3), 7,93 (d, J =
1,5 Hz, 1H, chinolín H-5), 8,06 (d, J = 10 Hz, 1H, chinolín H-8), 8,25 (dd, J = 1,5, 10 Hz, 1H, chinolín H-7), 8,36 (d, J = 9 Hz, 1H, chinolín H-4), 8,84 (m, 1H, chinolín H-2).
Príklad IV (5R)-3-(chinolín-6-yl)-5-azidometyl-oxazolidín-2-ón
O
NMiešaný roztok 4,71 g (14,60 mmól) zlúčeniny z príkladu III v 16 ml bezvodého dimetylformamidu sa zmieša s 1,14 g (17,52 mmól) azidu sodného mieša po dobu 3 hodiny pri teplote 70 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí a vmieša sa do 50 ml ľadovej vody. Vzniknutá zrazenina sa 'oodelí filtráciou, trikrát sa premyje vždy 20 ml vody a na vzduchu sa usuší. Získa sa takto 3,50 g (89 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme svetlých kryštálov.
T.t.; od 92 °C
Rf = 0,20 (toluén/etylacetát 1 ; 9)
MS (DCI, NH3) m/z = 270 (M+H)+ 1H-NMR (250 MHz, D6-DMSO); δ = 3,71 (m, 2H, CH2N3), 3,95 (dd, J = 6,8
Hz, 1 H, H-4 trans), 4,30 (dd, J = 8,8 Hz, 1H, H-4 cis), 4,98 (m, 1H, H-5), 7,52 (dd, J = 9 Hz, 1H, chinolín H-3), 7,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H, chinolín H-5), 8,06 (d,
J = 10 Hz, 1H, chinolín H-8), 8,25 (dd, J = 1,5 Hz, 10 Hz, 1H, chinolín H-7), 8,34 (d, J = 9 Hz, 1H, chinolín H-4), 8,84 (m, 1H, chinolín H-2).
Príklad V
Dihydrochlorid (5S)-3-(chinolín-6-yl)-5-aminometyl- oxazolidín-2-ónu
x 2 HCl
Miešaný roztok 29,38 g (109 mmól) zlúčeniny z príkladu IV v 80 ml 1,2dimetoxyetánu sa zahreje na teplotu 50 °C, pomaly sa prikvapká 25 ml (130 mmól) trimetylfosfitu (vývoj plynu) a reakčná zmes sa po skončení prídavku mieša ešte po dobu 2 hodiny pri teplote 90 °C. Potom sa prikvapká 3,3 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa ešte 6,5 hodiny pri teplote 100 °C. Potom sa nechá reakčná zmes schladnúť na teplotu miestnosti a vytvorená olejovitá kvapalina sa oddelí. Táto kvapalina sa rozpustí v malom množstve acetonitrilu, roztok sa zmieša s 50 ml toluénu, vo vákuu sa zahustí a za vysokého vákua sa usuší nad hydroxidom sodným. Získa sa takto 30,5 g (99 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny. Tvrdá penovitá látka sa prekryštalizuje z etylalkoholu.
T.t: 80 °C (rozklad)
Rf = 0,37 (acetonitril/voda 4:1)
MS(FAB) m/z= 144 (M+H)+ 1H-NMR (250 MHz, Dg-DMSO): δ = 3,35 (m, 2H, CH2NH2), 4,08 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H, H-4 trans), 4,30 (dd, J = 9,9 Hz, 1H, H-4 cis), 5,10 (m, 1H, H-5), 7,90 (dd, J = 4,9 Hz, 1H, chinolín H-3), 8,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H, chinolín H-5), 8,3 8,6 (m, 3H, chinolín H-8, 7,5), 8,90 (d, J = 9 Hz, 1H, chinolín H-4), 9,10 (m, 1 H, chinolín H-2).
Príklad VI (5S)-3-(chinolín-6-yl)-5-acetylaminometyl-oxazolidín-2-ón
O
Miešaný roztok 30,0 g (108 mmól) zlúčeniny z príkladu V v 240 ml tetrahydrofuránu sa zmieša s roztokom 10 g hydroxidu sodného v 20 ml vody, čím sa upraví hodnota pH na 7,1. K tejto zmesi sa pri teplote v rozmedzí 0 °C až 5 °C pomaly prikvapká 11,6 ml (120 mmól) acetánhydridu v 12 ml tetrahydrofuránu a hodnota pH sa udržiava súčasnými prídavkami 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného na 9. Reakčná zmes sa mieša po dobu jednu hodinu pri teplote 0 °C a rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odparí. Získaný zvyšok sa potom dvakrát rozmieša so vždy 40 ml vody, oddelí sa a za vysokého vákua sa nad sicapentom usuší. Získa sa takto 19,6 g (62 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov.
T.f. 146 °C,
Rf = 0,33 (dichlórmetán/metylalkohol 9:1)
MS (FAB) m/z = 286 (M+H)+ 1H-NMR (250 MHz, D6-DMSO): δ = 1,85 (s, 3H, COCH3), 3,50 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH2N), 3,90 (dd, J = 7,9 Hz, 1H, H-4 trans), 4,28 (dd, J - 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis), 4,80 (m, 1H, H-5), 7,52 (dd, J = 4,9 Hz, 1H, chinolín H-3), 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H, chinolín H-5), 8,05 (d, J = 10 Hz, 1H, chinolín H-8), 8,25 (dd, J = 1-5, 10 Hz, chinolín H-7), 8,34 (d, J = 9 Hz, 1H, chinolín H-4), 8,82 (m, 1H, chinolín H-2).
Príklad VII (5R)-3-(chinoIín-6-yl)-5-acetylaminometyl-oxazoiidín-2-ón-N-1-oxid
Miešaný roztok 500 mg (1,75 mmól) zlúčeniny z príkladu VI v 5 ml dichlórmetánu sa zmieša s 832 mg (3,85 mmól) 80 % kyseliny mchlórbenzoovej a mieša sa po dobu 16 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vmieša do 20 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného, vodná fáza sa oddelí a vo vákuu sa odparí. Potom sa pridá 25 ml toluénu a 1,5 g silikagélu a znova sa odparí. Získaný zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na 50 ml silikagélu (dichlórmetán/metylalkohol 4:1). Produkt obsahujúci frakcie sa spojí, zmieša sa s 200 ml dietyléteru, vytvorená zrazenina sa oddelí filtráciou a za vysokého vákua sa usuší. Získa sa takto 453 mg (86 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej kryštalickej látky.
T.t.: 191 °C (rozklad)
Rf = 0,15 (dichlórmetán/metylalkohol 9:1)
MS (FAB) m/z = 302 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 1,85 (s, 3H, COCH3), 3,50 (m, 2H, CH2N), 3,91 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans), 4,28 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis), 4,82 (m, 1H, H-5), 7,3 - 7,5 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 8,0 (s, 1H, chinolin H-5), 8,3 (m, 1H), 8,50 (m, 1H, chinolin H-2).
Výrobné príklady
Príklad 1 (S)-3-(2-oxo-1,2-dihydro-chinolín-6-yl)-5-acetylamino-metyl-oxazolidín-2-ón
Metóda A:
Suspenzia 2,73 g (9,10 mmól) N-oxidu z príkladu VII a 2,59 g (13,59 mmól) chloridu kyseliny p-toluénsulfónovej v 35 ml chloroformu sa zmieša s 27,20 ml (27,20 mmól) 10 % vodného roztoku uhličitanu draselného a po dobu 4 hodiny sa pri teplote miestnosti dobre mieša. Potom sa reakčná zmes odparí do sucha a chromatografuje sa na 100 g silikagélu (acetonitril/voda 95 : 5). Produkt obsahujúci frakcie sa spojí, rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získaný produkt sa za vysokého vákua usuší. Získa sa takto 2,34 g (86 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme svetlo béžovej kryštalickej látky.
T.t.: od 207 °C (rozklad),
Rf = 0,40 (acetonitril/voda 9:1),
MS (DCI, NH3) m/z = 302 (M+H)+, 319 (M+H)+, 'H-NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 1,85 (s, 3H, CH3CO); 3,42 (t, J = 6,5 Hz,
2H, CH2N), 3,78 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,15 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H4 cis); 4,75 (m, 1H, H-5); 6,52 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3'); 7,32 (d, J = 10 Hz, 1H, H-4'); 7,73 (d, J = 2 Hz, IH, H-5'); 7,80 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H, H-7'); 7,91 (d, J =
Hz, IH, H-8'); 8,27 (m, IH, CONH); 11,73 (bs, IH, NH).
Metóda B:
Miešaná suspenzia 652 mg (1,90 mmól) zlúčeniny z príkladu 2 v 20 ml bezvodého metylalkoholu sa zmieša so 66 mg (0,20 mól) uhličitanu cézneho a mieša sa po dobu jednu hodinu pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa rozmieša s 30 ml dietyléteru a vytvorená zrazenina sa oddelí filtráciou. Táto sa premyje 25 ml vody a 5 ml dietyléteru a za vysokého vákua sa usuší. Získa sa takto 358 mg (57 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme svetlej kryštalickej látky.
T.t.: 232 - 233 °C.
Ostatné fyzikálne dáta sú identické s dátami, týkajúcimi sa zlúčeniny, vyrobenej metódou A.
Príklad 2 (5S)-5-[(bis-acetyl)aminometyl]-3-(2-oxo-1,2-dihydro-chinolín-6-yl)-oxazolidín-2ón
Miešaná suspenzia 5,45 g (10,53 mmól) bezvodého N-oxidu z príkladu VII v 50 ml anhydridu kyseliny octovej sa po dobu 24 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom, pričom vznikne číry roztok. Táto zmes sa ochladí a na rotačnej odparke sa zahustí do sucha, načo sa získaný zvyšok zmieša s 30 ml toluénu a znova sa odparí do sucha. Tento postup sa ešte dvakrát opakuje a potom sa surový produkt čistí filtráciou na 10 g silikagélu (dichlórmetán/metylalkohol 95 : 5) a chromatografiou na 100 g silikagélu (acetonitril/voda 98 : 2). Získa sa takto 1,84 g (58 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny.
T.t.: 135- 137 °C,
Rf = 0,33 (dichlórmetán/metylalkohol 9:1)
0,48 (acetonitril/voda 95 : 5),
MS (DCI, NH3) m/z = 344 (M+H)+ 'H-NMR (200 MHz. D6-DMSO) δ = 2.3S (s. 6H. CH-jCO); 3.84 (dd. J = 7. 9 Hz. IH- H-4 trans); 4.10 (m, 2H, CH2N); 4.20 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4.S2 (m, IH, H-5); 6.52 (d. J = 10 Hz, 1H. H-3'); 7.33 (d. J = 10 Hz. 1H. H-4'); 7.7S (m, 2H; H-5', H-7'); 7,92 (d. J = 10 Hz, IH, H-8'); 11,78 (bs, 1H, NH).
IR (KBr) v = 3449, 1735, 1701, 1654, 1560, 1507, 1437 cm’1
Príklad 3 (5S)-3-(1-metyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolín-6-yl)-5-acetyl-aminometyl-oxazolidín2-ón
Suspenzia 100 mg (0,33 mmól) zlúčeniny z príkladu 1 a 1,36 mg (0,99 mmól) uhličitanu draselného v 4 ml bezvodého dimetylformamidu sa zmieša so 67 pl (1,73 mmól) jódmetánu a reakčná zmes sa mieša po dobu jednu hodinu pri teplote 70 °C. Potom sa zahustí do sucha, získaný zvyšok sa zmieša so zmesou 20 ml vody a 10 ml dichlórmetánu, organická fáza sa oddelí, vodná fáza sa niekoľkokrát extrahuje dichlórmetánom a spojené extrakty sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na 10 g silikagélu (dichlórmetán/metylalkohol 95 ; 5). Získa sa takto 60 mg (59 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov.
T.t.: 252 °C,
Rf = 0,29 (dichlórmetán/metylalkohol 9 : 1)
MS (DCI, NH3) m/z = 316 (M+H)+ ’H-NMR (200 MHz, D6-DMS0) δ = 1,85 (s, 3H, CH3CO); 3,44 (m, 2H, CH,N); 3,60 (s, 3H, NCH3); 3,81 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,17 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,78 (m, 1H, H-5); 6,65 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3'); 7,59 (d, J = 10 Hz, 1H, H-4'); 7,80 (d, J = 1,5 Hz, 1H, H-5'); 7,92 (m, 2H, H-7', H-S1); S.2S (t, J = 6 Hz, 1H, CONH).
IR (KBr): v = 3291, 1740, 1664, 1560, 1449, 1231, 1116, 812, 536 cm’1
Rovnako, ako je popísané v príklade 3, sa získajú alkyláciou zlúčeniny z príkladu 1 zodpovedajúcimi alkyljodidmi zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.
Tabuľka 1
Pr D výťažok (%) t.t. (°C) Rf (CH2CI2:MeOH) MS(DCI,NH3)i m/z (M+H)+
4 CH2CH3 45 196 0,39(9:1) 330
5 CH2(CH3)2 21 189 0,25 (95:5) 344
6 CH2CN3) 32 185 0,13 (9:1) 341
7 CH2CH2Ohj 51 174 0,57 (85:15) 346
8 CH2Phb) 26 129 0,28 (9:1) 392
a)CICH2CN b) BrCH2Ph
Príklad 9 (55)-3-(1-[acetamido-2-yl]-2-oxo-1,2-dihydro-chinolín-6-yl)-5-acetylaminometyloxazolidín-2-ón
Roztok 10 mg (0,03 mmól) kyanozlúčeniny z príkladu 5 v 0,2 ml acetónu sa zmieša so 60 pl (0,06 mmól) 1 M vodného roztoku uhličitanu draselného a so 40 μΙ (0,18 mmól) 30 % peroxidu vodíka a reakčná zmes sa mieša po dobu 2 hodiny pri'teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zmieša s 1 ml toluénu, » vo vákuu sa odparí do sucha a získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na 1 g silikagélu (dichlórmetán/metylalkohol 95 : 5). Získa sa takto 7,2 mg (66 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej kryštalickej látky.
Rf = 0,11 (dichlórmetán/metylalkohol 9:1)
MS (DCI, NH3) m/z = 359 (M+H)+, 376 (M+H)+, 'H-NMR (200 MHz, D6-DMS0): δ = 1,85 (s, 3H, COCH3); 3,45 (m, 2H, CH2N);
3,79 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,18 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,77 (m, 1H, H-5); 4,88 (s, 2H, NCH2C0N); 6,65 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3'); 7,27 (bs,
1H, C0NH2); 7,32 (d, J = 10 Hz, 1H, H-4'); 7,70 (bs, 1H, C0NH2); 7,85 (m, 2H, H-5', H-7j; 7,96 (d, J = 10 Hz, 1H, H-8'); 8,28 (t, J= 6,5 Hz, 1H, C0NHCH2).
Príklad 10 (5S)-3-(1-hydroxymetyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolín- 6-yl)-5-acetaminometyloxazolidín-2-ón
O
Miešaná suspenzia 100 mg (0,33 mmól) zlúčeniny z príkladu 1 v 3,3 ml (3,3 mmól) 33 % vodného roztoku formaldehydu sa zahrieva po dobu 2 hodiny k varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí vo vákuu do sucha, získaný zvyšok sa zmieša s 10 ml toluénu a znova sa odparí. Zvyšná pevná látka sa rozotrie s 5 ml dietyléteru, odsaje sa a za vysokého vákua sa usuší. Získa sa takto 104 mg (95 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme svetlého prášku.
Príklad 11 (5S)-3-(1-N,N-[dimetylamino-metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-chinolín-6-yl)-5acetaminometyl-oxazolidín-2-ón
500 mg (0,48 mmól) zlúčeniny z príkladu 1 sa rozpustí v 5 ml horúceho etylalkoholu, zmieša sa s 0,36 ml 30 % vodného roztoku formaldehydu a 46 μΙ (0,53 mmól) 51 % vodného roztoku dimetylamínu a reakčná zmes sa po dobu 8 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom. Spracovanie prebieha rovnako, ako je popísané v príklade 9. Získa sa takto 139 mg (81 ľ.- teória) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme pevnej látky.
Príklad 12 (5S)-3-(1-metánsulfonyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolín-6-yl)-5-acetaminometyloxazolidín-2-ón
O
Miešaný roztok 100 mg (0,33 mmól) zlúčeniny z príkladu 1 a 0,56 ml (3,96 mmól) trietylamínu v 10 ml bezvodého dichlórmetánu, ochladený na teplotu 0 °C, sa pomaly zmieša s 0,27 ml (3,44 mmól) chloridu kyseliny metánsulfónovej, reakčná zmes sa mieša po dobu 4 hodiny pri 20 °C a potom sa do nej vmieša 5 ml ľadovej vody. Organická fáza sa oddelí,-premyje sa 5 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na 5 g silikagélu (dichlórmetán/metylalkohol 95 : 5). Získa sa takto 224 mg (20 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov.
T.t.: 171 - 173 °C,
Rf = 0,72 (acetonitril/voda 95 : 5),
MS (FAB) m/z = 380 (M+H)+, 402 (M+Na)+,
Ή-NMR (200 MHz, DÓ-DMSO) δ = 1,84 (s, 3H, COCH3); 3,48 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N); 3,79 (s, 3H, CH3SO2); 3,90 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,27 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H, H-4 cis); 4,80 (m, 1H, H-5); 7,42 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3j; 8,03 (m, 2H, H-41, H-5'); 8,30 (m, 7H, H-7', CONH); 8,59 (d, J = 10 Hz, 1H, H-8').
IR (KBr) v = 3338, 1734, 1654, 1600, 1549, 1517, 1364, 1170, 1140, 986, 813, 528 cm'1
Príklad 13 (5S)-3-( 1 -[3-chlórbenzoyl]-2-oxo-1,2-d ihyd roch inol í η-6-yl)- -acetaminometyloxazolidín-2-ón
rCHs o
K miešanému, na teplotu 0 °C ochladenému roztoku 150 mg (0,50 mmól) zlúčeniny z príkladu 1 a 0,21 ml (1,50 mmól) trietylamínu v 5 mi bezvodého dimetylformamidu sa pridá pomaly 175 mg (1,00 mmól) 3chiórbenzoylchloridu a reakčná zmes sa mieša po dobu 2 hodiny pri teplote 0 °C. Potom sa zriedi 20 ml vody a 50 ml dichlórmetánu, organická fáza sa oddelí, vodná fáza sa extrahuje niekoľkokrát 5 ml dichlórmetánu a spojené organické extrakty sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu, čistení surového produktu chromatografiou na 15 g silikagélu (dichlórmetán/metylalkohol 95 : 5) a rozotretí získaného zvyšku s dietyléterom sa získa 95 mg (43 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme kryštálov.
T.t.: 172- 174 °C,
Rf = 0,47 (dichlórmetán/metylalkohol 9:1),
MS (DCI, NH3) m/z = 440 (M+H)+, 'H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 1,86 (s, 3H, COCH3); 3,50 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N); 3,92 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,30 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,82 (m, 1H, H-5); 7,56 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3'); 7,65 - 8,35 (m, 8H, Harom., CONH); 8,58 (d, J = 9 Hz, 1H, H-8').
IR (KBr); v = 3284, 1740, 1654, 1560, 1517, 1424, 1258, 1216, 888, 740 cm'1
Príklad 14 (5S)-5-(acetyl,N-(2-kyanoetyl)aminometyl-3-(2-oxo-1,2-dihydrochinolín-6-yl)oxazolidín-2-ón
K miešanej, na teplotu 0 °C ochladenej suspenzii 16 mg (0,40 mmól) hydridu sodného (60 % v oleji) v 2 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá po častiach 100 mg (0,33 mmól) zlúčeniny z príkladu 1 a reakčná zmes sa mieša až do skončenia vývoja vodíka. K vzniknutému číremu roztoku sa prikvapká v priebehu 5 minút 0,65 pl (0,99 mmól) akrylonitrilu. Chladiaci kúpeľ sa odstráni a po 15 minútach sa reakcia skončí prídavkom 1 ml 1 N kyseliny citrónovej. Reakčná zmes sa potom vleje do zmesi 10 ml dichlórmetánu a 5 ml vody, dobre sa premieša, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa niekoľkokrát premyje 5 ml dichlórmetánu, načo sa spojené extrakty vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa čisti chromatografiou na 5 g silikagélu (dichlórmetán/ metylalkohol 95 : 5). Získa sa takto 30 mg (26 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov.
T.t.: 124- 125 °C,
Rf = 0,17 (dichlórmetán/metylalkohol 9 : 1),
MS (FAB) m/z = 355 (M+H)+, 'Η-NMR (250 MHz, D6-DMS0) δ =2,08, 2,12 (s, 3H, C0CH3); 2,70- 2,90 (m,
2H, CH2CN); 3,5 - 3,9 (m, 5H, CH2N, H-4 trans); 4,15 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,90 (m, 1H, H-5); 6,52 (d, J = 10 Hz, 1 H, H-3j; 7,31 (d, J = 10 Hz, 1H, H4'); 7,80 (m, 2H, H-5', H-7'); 7,91 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H, H-8’); 11,90 (bs, 1H,
NH).
Analogicky ako je popísané v príklade 14 sa získa Michaeladukt, uvedený v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Pr. I R33 í i I í Výťažok (% teor.) Rf/pohyblivá fáza (pomer) MS (FAB) m/z (M+H)+
I 15ί COOCH3 18 0,14,1 (9:1) 388
Príklad 16 (5S)-3-(1-[N,N'-dimetyl-ureido-karbonyl]-2-oxo-1,2-dihydrochinolín-6-yl)-5acetylaminometyl-oxazolidín-2-ón
H
O
Suspenzia 100 mg (0,33 mmól) zlúčeniny z príkladu 1 v 1,8 ml dimetylformamidu sa zmieša s 0,58 ml (10,0 mmól) metylizokyanátu a 0,69 ml (5,0 mmól) trietylamínu a reakčná zmes sa mieša po dobu 100 hodín pri teplote 50 °C. Potom sa zmes ochladí a prchavé súčasti sa vo vákuu odstránia. Získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na 25 g silikagélu (dichlórmetán/metylalkohol 95 : 5). Produkt obsahujúci frakcie sa spojí a vo vákuu sa odparí rozpúšťadlo. Získaný zvyšok sa rozpusti v 0,2 ml zmesi dichlórmetánu a metylalkoholu (95 : 5) a pomalým prídavkom 2 ml dietyléteru a 2 ml pentánu sa vyzráža. Získa sa takto 22 mg (19 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme svetlých kryštálov.
T.t.: od 112 °C (rozklad),
Rf = 0,14 (dichlórmetán/metylalkohol 9 : 1),
MS (FAB) m/z = 416 (M+H)+, 438 (M+Na)+,
Ή-NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 1,85 (s, 3H, COCH3); 2,85 (m, 3H, CH3N); 2,96 (s, 3H, CH3N); 3,44 (t, J = 5 Hz, 2H, CH2N); 3,81 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,19 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,78 (m, 1H, H-5); 5,73 (bs, 1H, CONHCH3); 6,72 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3'); 7,30 (d, J = 10 Hz, H-4'); 7,90 (m, 2H, H-5', H-7'); 8,12 (d, J = 10 Hz, 1H, H-8’); 8,28 (ζ J = 6 Hz, 1H, CONHCH2).
Príklad 17 (5S)-3-(1-metyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolín-6-yl)-5-tioacetylaminometyl-oxazolidín-2-ón
Miešaný roztok 125 mg (0,40 mmól) zlúčeniny z príkladu 3 a 162 mg (0,40 mmól) Lawessonovho činidla v 5 ml bezvodého 1,2-J-..;;etoxyetánu sa zahrieva po dobu 2 hodiny na teplotu 100 °C, načo sa reakčná zmes ochladí, pridá sa 20 g silikagélu a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získaný zvyšok sa dá na stĺpec a čistí sa chromatografiou na 200 g silikagélu (etylacetát). Získa sa takto 22 mg (17 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme svetlých kryštálov.
T.t.: 158 - 160 °C,
Rf = 0,46 (dichlórmetán/metylalkohol 9:1),
MS (DCI, NH3) m/z = 332 (M+H)+, ’H-NMR (200 MHz, D6-DMS0): δ = 2,45 (s, 3H, CH3CS); 3,61 (s, 3H, NCH3); 3,8 - 4,0 (m, 3H, ČH2N, H-4 trans); 4,22 (dd, J = 9, 10 Hz, IH, H-4 cis); 5,00 (m, IH, H-5); 6,65 (d, J = 10 Hz, IH, H-3); 7,58 (d, J = 10 Hz, IH, H-4'); 7,82 (d, J = 1,5 Hz, IH, H-5'); 7,9 (m, 2H, H-7', H-8'); 10,41 (δζ IH, CONH)·

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.2-oxo- a 2-tio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinóny všeobecného vzorca (I).
    v ktorom
    A znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry,
    D znamená vodíkový atóm alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 9 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, atómom halogénu, hydroxyskupinou, pyridylovou skupinou, fenylovou skupinou, karboxyskupinou, karboxamidoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, naftylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami a/alebo skupinou vzorca
    -(CO)a-NR2R3, r4-N-SO2-R5, R6R7-N-SO2 alebo R8-S(O)b, pričom a znamená číslo 0 alebo 1,
    R2, R8, R4, r6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu ; 5 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, alebo
    R2 a R3 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolinový, tiomorfolinový, pyrolidinylový, piperazinylový alebo piperidylový kruh, ktoré sú prípadne substituované, tiež cez voľnú N-funkciu, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, b znamená číslo 0, 1 alebo 2 a
    R8 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo tolylovú skupinu alebo
    D znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná trifluórmetylovou skupinou, trichlórmetylovou skupinou alebo skupinou -OR9, pričom
    R9 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou alebo naftylovou skupinou, alebo
    D znamená skupinu vzorca -(CT)d-NR10R1? -(CO)eNR12-CO-NR13R14, -NR15-SO2R16, R17R18-N-SO2-, R19-S(O)f alebo -CO-R20, pričom
    T znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry, d a e sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre a a sú s ním rovnaké alebo rôzne,
    R11, r13 r14, r15, r17 a r18 majú význam uvedený vyššie pre R2, R3 a R4 a sú s ním rovnaké alebo rôzne, f má význam uvedený vyššie pre b a je s ním rovnaké alebo rôzne,
    R18a R19 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R8 a R8 a R20 znamená arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu,
    E a L sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, karboxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu ô až 4 uhlíkovými atómami, a
    R1 znamená azidoskupinu, hydroxyskupinu alebo skupiny vzorca -OR2? O-SO2R22 alebo -NR28R24, pričom
    R21 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo ochrannú skupinu hydroxyskupiny,
    R22 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu,
    R2^ a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, vodíkový atóm, fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami, terc.butoxykarbonylovú skupinu, fluorenyloxykarbonylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskuoinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami,
    R23 a/alebo R24 znamenajú skupinu vzorca -CT-R25, P(O)(OR26)(OR27) alebo -SO2-R28, pričom
    T' má význam uvedený vyššie pre T a je s ním rovnaké alebo rôzne,
    R25 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzyloxyskupinu alebo vodíkový atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, kyanoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou tioalkylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -NR29r30) R29a r30 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
    R26 a R27 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
    R28 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, a ich soli a izoméry.
  2. 2. 2-oxo- a 2-tio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinóny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom
    A znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry,
    D znamená vodíkový atóm, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, pyridylovou skupinou, fenylovou skupinou, karboxyskupinou, karboxamidoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, naftylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou a/alebo skupinou vzorca
    -(CO)a-NR2R8, r4-N-SO2-R5, R6R7-N-SO2 alebo R8-S(O)b, pričom a znamená číslo O alebo 1,
    R2, R3, R4, R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu « 3 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, alebo
    R2 a R3 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolinový, tiomorfolinový, pyrolidinylový, piperazinylový alebo piperidylový kruh, ktoré sú prípadne substituované, tiež cez voľnú N-funkciu, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, b znamená číslo 0, 1 alebo 2 a
    R5 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo tolylovú skupinu, alebo
    D znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná trifluórmetylovou skupinou, trichlórmetylovou skupinou alebo skupinou -OR9, pričom
    R9 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná fenylovou alebo naftylovou skupinou, alebo
    D znamená skupinu vzorca-(COd-NR'OR11, -(CO)eNR12-CO-NR13R14, -NR15-SO2R16, R17R18-N-SC>2-, R19-S(O)f alebo -CO-R29,
    T znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry, d a e sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre a a sú s ním rovnaké alebo rôzne,
    R1O, R11, R12, Rl3t r14_ r15_ r17 a r18 majú význam uvedený vyššie pre R2, r3 a R^ a sú s ním rovnaké alebo rôzne, f má význam uvedený vyššie pre b a je s ním rovnaké alebo rôzne,
    R16a R19 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R5 a R8 a r20 znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu,
    E a L sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, metylovú skupinu, nitroskupinu alebo trífluórmetylovú skupinu a
    R1 znamená azidoskupinu, hydroxyskupinu alebo skupiny vzorca -OR21, O-SO2R22 alebo -NR23r24 pričom
    R21 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu,
    R22 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu,
    R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, vodíkový atóm, fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 5 uhlíkovými atómami, terc.-butoxykarbonylovú skupinu, alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovým; atómami, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami,
    R23 a/alebo R24 znamenajú skupinu vzorca -CT-R25, P(O)(OR26)(OR27) alebo -SO2-R28, pričom
    T' má význam uvedený vyššie pre T a je s ním rovnaké alebo rôzne,
    R25 znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 5 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzyloxyskupinu alebo vodíkový atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, kyanoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou tioalkylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -NR29r30) pričom r29 a R30 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,
    R26 a R27 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami a R28 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, a ich soli a izoméry.
  3. 3. 2-oxo- a 2-tio-1,2-ďihydrochinolinyl-oxazolidinóny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom
    A znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry,
    D znamená vodíkový atóm, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, allylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, fenylovou skupinou, karboxyskupinou, karboxamidoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, cyklopropylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou a/alebo skupinou vzorca
    -(CO)a-NR2R8, r4-N-SO2-R5, R6R7-N-SO2 alebo R8-S(O)b, pričom a znamená číslo O alebo 1,
    R2, r3, r4 r6 a r7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, b znamená číslo O, 1 alebo 2 a
    R8 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu, alebo
    D znamená skupinu vzorca-(CT)<j-NR1 Or11, -(CO)eNR12-CO-NR13R14, -NR15.SO2R16, R17R18-N-SO2-, Rl9-S(O)f alebo-CO-R20, pričom
    T znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry, d a e sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre a a sú s ním rovnaké alebo rôzne,
    RÍO, R^,R12, R13, r14 r15, Rl7aRl8 majú význam uvedený vyššie pre R2, R3 a R4 a sú s ním rovnaké alebo rôzne, f má význam uvedený vyššie pre b a je s ním rovnaké alebo rôzne, r163r19 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre
    R5 a R8 a r20 znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu,
    E a L sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo atóm fluóru, a
    R1 znamená azidoskupinu, hydroxyskupinu alebo skupiny vzorca -OR21, O-SO2R22 alebo -NR23R24, pričom
    R21 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
    R22 znamená metylovú skupinu alebo tolylovú skupinu,
    R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cyklopropylovú skupinu, vodíkový atóm, fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami, terc.-butoxykarbonylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou alebo metoxykarbcnylovou skupinou, alebo
    R23 a/alebo R24 znamenajú skupinu vzorca -CT'-R23, pričom
    T má význam uvedený vyššie pre T a je s ním rovnaké alebo rôzne,
    R28 znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzyloxyskupinu alebo vodíkový atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, kyanoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou tioalkylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -NR29R39, pričom r29a R30 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, a ich soli a izoméry.
  4. 4. 2-oxo- a 2-tio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinóny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
    E a L znamenajú vodíkový atóm a oxazolidinónový zvyšok je viazaný v polohe 7 na 1,2-dihydrochinolinylového kruhu.
  5. 5. Spôsob výroby 2-oxo- a 2-tio-1,2-dihydrochinolinyl- oxazolidinónov všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa (A) N-oxidy všeobecného vzorca II
    O v ktorom majú E a L vyššie uvedený význam a
    R1 má vyššie uvedený význam, výhodne však zvyšok vzorca -NH-CONR31, pričom
    R31 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami prevedú reakciou s Ac2O alebo p-TsCl/K2CC>3 v inertných rozpúšťadlách na zlúčeniny všeobecného vzorca la
    A' (la).
    v ktorom majú R\ EaL vyššie uvedený význam a
    A* znamená kyslíkový atóm alebo sa (B) zlúčeniny všeobecného vzorca Ib v ktorom majú E a L vyššie uvedený význam a R31 znamená acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nechajú reagovať s alkylačnými činidlami všeobecného vzorca III
    D'-X (III), v ktorom
    D' má vyššie uvedený význam, ale neznamená vodíkový atóm a
    X znamená trifluórmetánsulfonátovú skupinu alebo atóm halogénu, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy a prípadne sa zvyčajnými metódami zavedú iné, v definícii uvádzané substituenty, alebo sa (C) zlúčeniny všeobecného vzorca IV v ktorom majú A’, D', E a L vyššie uvedený význam, najprv prevedú reakciou s lítiumalkylénom v éteroch a R r'ycidylbutyrátom všeobecného vzorca V
    ZA (CH2)3-CH3 (V) na zlúčeniny všeobecného vzorca Ic (lc) v ktorom majú A', D', E a L vyššie uvedený význam, tieto sa prevedú reakciou s chloridmi (Cj-C4)-alkylsulfónových alebo fenylsulfónových kyselín v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca Id v ktorom majú A', D', E, L a R22 vyššie uvedený význam, a potom sa s azidom sodným v inertných rozpúšťadlách vyrobia azidy všeobecného vzorca le
    D' v ktorom majú A', D’, E a L vyššie uvedený význam, tieto sa v ďalšom kroku prevedú reakciou s alkylfosfitmi alebo trifenylfosfitom, výhodne (ΟΗβΟ^Ρ, v inertných rozpúšťadlách a s kyselinami na amíny všeobecného vzorca lf
    A'
    D' vNv% (H), v ktorom majú A', D', E a L vyššie uvedený význam, a reakciou s acetánhydridom alebo inými acylačnými činidlami všeobecného vzorca VI
    R32-CT'-R25 (VI), v ktorom majú R25 a T' vyššie uvedený význam a
    R82 znamená atóm halogénu, výhodne chlóru alebo zvyšok vzorca -OCOR25, v inertných rozpúšťadlách sa vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca Ig
    D’ v ktorom majú A1, D', E, L, Γ a R25 vyššie uvedený význam, a v prípade, že A = S, sa napríklad zlúčenina všeobecného vzorca Ig podrobí nasíreniu amidovej funkcie Lawessonovým činidlom alebo sírnikom fosforečným v toluéne alebo 1,2-dimetoxyetáne.
  6. 6. Zlúčeniny všeobecného vzorca II .N (II) , v ktorom majú R1, E a L vyššie uvedený význam.
  7. 7. Zlúčeniny všeobecného vzorca IV v ktorom
    A' znamená kyslíkový atóm,
    D' má význam uvedený vyššie pre D, ale neznamená vodíkový atóm a
    E a L majú vyššie uvedený význam.
  8. 8. Zlúčeniny všeobecného vzorca VII v ktorom majú R1, E a L vyššie uvedený význam.
  9. 9. 2-oxo a 2-tio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinóny podľa nároku 1 pre použitie pri potláčaní chorôb.
  10. 10. Použitie 2-oxo a 2-tio-1,2-dihydrochínolinyl- oxazolidinónov podľa nárokov 1 až 4 na výrobu liekov.
  11. 11. Lieky obsahujúce 2-oxo a 2-tio-1,2-dihydrochinolinyl- oxazolidinóny podľa nárokov 1 až 4.
SK58-97A 1996-01-16 1997-01-15 2-oxo and 2-thio-1,2-dihydroquinolinyl-oxazolidinones, method for producing them, their use and pharmaceutical composition containing same SK5897A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19601265A DE19601265A1 (de) 1996-01-16 1996-01-16 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK5897A3 true SK5897A3 (en) 1997-09-10

Family

ID=7782816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK58-97A SK5897A3 (en) 1996-01-16 1997-01-15 2-oxo and 2-thio-1,2-dihydroquinolinyl-oxazolidinones, method for producing them, their use and pharmaceutical composition containing same

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5861413A (sk)
EP (1) EP0785197A3 (sk)
JP (1) JPH09194478A (sk)
KR (1) KR970059174A (sk)
AR (1) AR005458A1 (sk)
AU (1) AU711924B2 (sk)
BG (1) BG62257B1 (sk)
BR (1) BR9700688A (sk)
CA (1) CA2194945A1 (sk)
CO (1) CO4520188A1 (sk)
CZ (1) CZ12897A3 (sk)
DE (1) DE19601265A1 (sk)
EE (1) EE9700019A (sk)
HN (1) HN1996000124A (sk)
HR (1) HRP960614A2 (sk)
HU (1) HUP9700126A3 (sk)
IL (1) IL119994A0 (sk)
NO (1) NO970174L (sk)
NZ (1) NZ314057A (sk)
PE (1) PE35398A1 (sk)
PL (1) PL317930A1 (sk)
SG (1) SG46764A1 (sk)
SK (1) SK5897A3 (sk)
SV (1) SV1997000002A (sk)
TN (1) TNSN97009A1 (sk)
TR (1) TR199601002A1 (sk)
YU (1) YU1097A (sk)
ZA (1) ZA97302B (sk)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19802239A1 (de) * 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone
EP1049682A1 (en) 1998-01-23 2000-11-08 Versicor, Inc. Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
WO1999064417A2 (en) 1998-06-05 1999-12-16 Astrazeneca Ab Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6514529B2 (en) 2000-03-22 2003-02-04 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone tablet formulation
MY127336A (en) * 2000-03-22 2006-11-30 Upjohn Co Container for linezolid iv solution
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002002095A2 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Pharmacia & Upjohn Company Compositions for treating bacterial infections containing oxazolidinone compound, sulbactam and an ampicillin
CA2424402A1 (en) 2000-12-21 2002-08-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections
WO2003031441A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-17 Morphochen Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie Multiple action compounds
WO2003031443A1 (en) 2001-10-04 2003-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety
AR038536A1 (es) * 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
US7141588B2 (en) * 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
MXPA05001558A (es) * 2002-08-12 2005-09-08 Pharmacia & Upjohn Co Llc N-aril-2-oxazolidinonas y sus derivados.
WO2004026848A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Lupin Limited Oxazolidinone derivatives, process for their preperation and their use as antimycobacterial agents
US7141570B2 (en) * 2002-11-21 2006-11-28 Pharmacia & Upjohn Company N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
EP1567520B1 (en) * 2002-12-04 2008-10-15 Glaxo Group Limited Quinolines and nitrogenated derivatives thereof and their use as antibacterial agents
JP2006516991A (ja) * 2003-02-07 2006-07-13 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 抗菌剤
BRPI0407304A (pt) * 2003-02-07 2006-01-10 Warner Lambert Co Agentes antibacterianos
US20040204463A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-14 Harris Christina Renee N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
KR101101982B1 (ko) 2003-04-30 2012-01-02 모르포켐 악티엥게셀샤프트 퓌르 콤비나토리셰 케미 옥사졸리디논-퀴놀린 하이브리드 항생제의 탄저병 및 기타감염증의 치료용의 용도
DE10340485B4 (de) 2003-09-03 2015-05-13 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden
US7304050B2 (en) * 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
DE602004015158D1 (de) 2003-12-18 2008-08-28 Morphochem Ag Komb Chemie Oxazolidinon-chinolon hybrid antibiotika
US8158797B2 (en) 2003-12-18 2012-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
US7494578B2 (en) * 2004-03-01 2009-02-24 Atotech Deutschland Gmbh Iron-phosphorus electroplating bath and method
JP2008509125A (ja) * 2004-08-06 2008-03-27 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 抗菌剤としてのオキシンドールオキサゾリジノン
MY150958A (en) 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
TW200831517A (en) * 2006-12-15 2008-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20100144717A1 (en) * 2006-12-15 2010-06-10 Janelle Comita-Prevoir 2-quinolinone and 2-quinoxalinone-derivatives and their use as antibacterial agents
JP5404652B2 (ja) * 2008-02-22 2014-02-05 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド オキサゾリジノン誘導体
WO2016020836A1 (en) * 2014-08-06 2016-02-11 Novartis Ag Quinolone derivatives as antibacterials
KR20220055171A (ko) * 2020-10-26 2022-05-03 주식회사 아이비스바이오 포말리도마이드로부터 3,6'-디티오포말리도마이드를 선택적으로 합성하는 방법

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4705799A (en) * 1983-06-07 1987-11-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents
US4965268A (en) * 1987-10-09 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4801600A (en) * 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4942183A (en) * 1987-10-16 1990-07-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
CA1320730C (en) * 1987-10-16 1993-07-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) * 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
ES2157934T3 (es) * 1988-09-15 2001-09-01 Upjohn Co Fenil-5-beta-amidometiloxazolidin-2-onas sustituidas con nitrogeno en la posicion 3.
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
JP2669579B2 (ja) * 1991-10-23 1997-10-29 エーザイ株式会社 オキサゾリドン誘導体
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
TW286317B (sk) * 1993-12-13 1996-09-21 Hoffmann La Roche
DE4425612A1 (de) * 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone

Also Published As

Publication number Publication date
SG46764A1 (en) 1998-02-20
TR199601002A1 (tr) 1997-08-21
HUP9700126A3 (en) 1999-05-28
CO4520188A1 (es) 1997-10-15
EP0785197A3 (de) 1999-02-10
US5861413A (en) 1999-01-19
AU711924B2 (en) 1999-10-21
BR9700688A (pt) 1998-09-01
EP0785197A2 (de) 1997-07-23
AU1009797A (en) 1997-07-24
ZA97302B (en) 1997-07-17
HUP9700126A2 (hu) 1998-12-28
AR005458A1 (es) 1999-06-23
NO970174D0 (no) 1997-01-15
BG62257B1 (bg) 1999-06-30
BG101131A (en) 1998-04-30
PL317930A1 (en) 1997-07-21
NZ314057A (en) 1998-11-25
HN1996000124A (es) 1997-06-18
MX9700419A (es) 1997-07-31
KR970059174A (ko) 1997-08-12
NO970174L (no) 1997-07-17
HU9700126D0 (en) 1997-02-28
YU1097A (sh) 1999-12-27
EE9700019A (et) 1997-08-15
PE35398A1 (es) 1998-08-29
IL119994A0 (en) 1997-04-15
JPH09194478A (ja) 1997-07-29
CZ12897A3 (en) 1997-08-13
DE19601265A1 (de) 1997-07-17
CA2194945A1 (en) 1997-07-17
TNSN97009A1 (fr) 2005-03-15
SV1997000002A (es) 1997-08-29
HRP960614A2 (en) 1998-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK5897A3 (en) 2-oxo and 2-thio-1,2-dihydroquinolinyl-oxazolidinones, method for producing them, their use and pharmaceutical composition containing same
CZ15897A3 (en) Hetero atom containing cyclopentanepyridyl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof
EP0789025B1 (de) Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung als antibakterielle Arzneimittel
CZ187295A3 (en) Six-membered nitrogen-containing heteroaryl-oxazolidinones, their use and medicaments in which said compounds are comprised
US5827857A (en) Pyrido-fused thienyl- and furanyl-oxazolidinones
MXPA97000886A (en) New oxazolidinones sustitui
JPH101480A (ja) 新規なヘテロアリール−オキサゾリジノン類
CZ187395A3 (en) Five-membered heteroaryl-oxazolidinones, their use and medicaments in which said compounds are comprised
CZ114296A3 (en) Hetero atom containing benzocyclopentanoxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof
CZ198895A3 (en) Benzoxazolyloxazolidinones and benzothiazolyloxazolidinones, process of their preparation and use for preparing medicaments
MXPA97000885A (es) Nuevas heteroariloxazolidinonas
JPH0841057A (ja) ベンゾフラニル−およびベンゾチエニルオキサゾリジノン類
DE19649095A1 (de) Neue Heteroaryl-Oxazolidinone
MXPA97000419A (en) 2-oxo and -tio-1, 2-dihydroquinolinyl-oxazolidine
MXPA97000388A (en) Ciclopentanopiridil-oxazolidinones that containheteroate