SK51052006A3 - Pyridínové deriváty alkyloxindolov ako aktívne látky voči 5-HT7 receptoru - Google Patents
Pyridínové deriváty alkyloxindolov ako aktívne látky voči 5-HT7 receptoru Download PDFInfo
- Publication number
- SK51052006A3 SK51052006A3 SK5105-2006A SK51052006A SK51052006A3 SK 51052006 A3 SK51052006 A3 SK 51052006A3 SK 51052006 A SK51052006 A SK 51052006A SK 51052006 A3 SK51052006 A3 SK 51052006A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- dihydro
- formula
- indol
- pharmaceutically acceptable
- acid addition
- Prior art date
Links
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title claims description 3
- 108091005436 5-HT7 receptors Proteins 0.000 title description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title description 2
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- -1 3,3-disubstituted indol-2-one Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- AAQIGFQZHQJSLC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(4-chlorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(CC1)=CCN1CCCCC1C2=CC=CC=C2NC1=O AAQIGFQZHQJSLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 6
- UKSQAJPCZKUHNI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)butyl]-6-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(F)=CC=C2C1CCCCN(C1)CCC2=C1C=CS2 UKSQAJPCZKUHNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AFFLRZAJRVFCHF-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[4-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC(=O)C1CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 AFFLRZAJRVFCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- RLLSURDGWWYSMV-UHFFFAOYSA-N indol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 RLLSURDGWWYSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 32
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 23
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- AJVMAKZWIVVRDR-UHFFFAOYSA-N 4-(6-fluoro-2-oxo-1,3-dihydroindol-3-yl)butyl methanesulfonate Chemical compound FC1=CC=C2C(CCCCOS(=O)(=O)C)C(=O)NC2=C1 AJVMAKZWIVVRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NUZSQRWYSNWMQI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxo-1,3-dihydroindol-3-yl)butyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(CCCCOS(=O)(=O)C)C(=O)NC2=C1 NUZSQRWYSNWMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 4
- IDJPRAFVIQWUTR-UHFFFAOYSA-N 4-(5-fluoro-2-oxo-1,3-dihydroindol-3-yl)butyl methanesulfonate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCCCOS(=O)(=O)C)C(=O)NC2=C1 IDJPRAFVIQWUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 3
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000005625 indol-2-ones Chemical class 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- WSZKTJZUGPVNFY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybutyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical class C1=CC=C2C(CCCCO)C(=O)NC2=C1 WSZKTJZUGPVNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOVYGFMYALPEF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=C(Cl)S2 GDOVYGFMYALPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOPLFBPKCMFORO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybutyl)-5-methyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)C(CCCCO)C2=C1 IOPLFBPKCMFORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUMKLSMBRGGWAH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 GUMKLSMBRGGWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXOMHACGFSJBIO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CCNCC1 SXOMHACGFSJBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVXXCFMHLWEWHY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CCNCC1 MVXXCFMHLWEWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJTPHHHQUXBPKI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(4-hydroxybutyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCCCO)C(=O)NC2=C1 BJTPHHHQUXBPKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWACFIWTYRAIRC-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[4-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC2=CC(F)=CC=C2C1CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QWACFIWTYRAIRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- WFZKRNIMSVDNBU-UHFFFAOYSA-N Creatinine sulfate mixture with serotonin Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C[NH+]1CC(=O)N=C1N.C1=C(O)C=C2C(CC[NH3+])=CNC2=C1 WFZKRNIMSVDNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKDWFHAQOZYATG-UHFFFAOYSA-N N-despropyl ropinirole Chemical compound CCCNCCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 VKDWFHAQOZYATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- QELDTSNVBZMBTQ-UHFFFAOYSA-N [3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-3-oxopropyl]-diethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C=C2N(C(=O)CCN(CC)CC)C3=CC=CC=C3SC2=C1 QELDTSNVBZMBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000008517 inhibition of serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003923 mental ability Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019624 protein content Nutrition 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových 3-substituovaných derivátov indol-2-ónu, spôsobu ich prípravy, farmaceutických kompozícií obsahujúcich nové deriváty indol-2-ónu a použitia uvedených zlúčenín na liečenie ochorení.
Konkrétne sa predložený vynález týka nových 3,3-disubstituovaných derivátov indol-2ónu všeobecného vzorca (I)
kde
R1 znamená vodík, halogén alebo alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka;
R2 reprezentuje vodík alebo alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka;
R3 znamená vodík alebo alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka;
R4 reprezentuje vodík a R5 znamená skupinu všeobecného vzorca (II),
ή 7 í · kde každý R , R a R reprezentuje vodík, halogén, trifluórmetyl alebo lineárny alebo rozvetvený alkyl alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo R6 a R7 spoločne vytvárajú etylén-dioxyskupinu, alebo
R4 a R5 vytvárajú, spoločne so susednými atómami uhlíka tetrahydropyridínového kruhu, fenyl alebo 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh obsahujúci síru ako heteroatóm, ktorý môže prípadne niesť halogénový substituent;
m je 1, 2, 3 alebo 4;
a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou.
Doterajší stav techniky
Patent US č. 4 452 808 opisuje deriváty 4-aminoalkylindol-2-ónu, ktoré majú selektivitu voči D2 receptoru. Tieto zlúčeniny môžu byť používané na liečenie hypertenzie. Jedna zo zlúčenín poskytovaných patentom, t.j. 4-[2-(di-/V-propylamino)etyl]-2(3/f)-indolón, je používaná na klinické liečenie Parkinsonovej choroby.
Európsky patent č. 281 309 opisuje deriváty indol-2-ónu nesúce arylpiperazinylalkylový substituent v polohe 5, ktorý môže byť aplikovaný na liečenie psychotických stavov. Jedna zo zlúčenín opisovaných v tomto patente, t.j. 5-[2-[4-(l,2-benzizotiazol-3-yl)-lpiperazinyl]-etyl]-6-chlór-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón, interaguje s D2, 5-HTu a 5-HT2 receptory a je používaná pri klinickom liečení ako antipsychotikum.
Európsky patent č. 376 607 opisuje deriváty indol-2-ónu substituované v polohe 3 alkylpiperazinyl-arylovou skupinou, ktoré sú aktívne voči 5-HTia receptorom a sú účinné pri liečení porúch centrálneho nervového systému.
V medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 98/008816 sú opisované deriváty indol-2ónu obsahujúce substituovanú alkylpiperazinylovú, substituovanú alkyl-piperidinylovú alebo alkyl-cyklohexylovú skupinu v polohe 3. Tieto zlúčeniny majú psychotropnú aktivitu.
Zrýchlenie technicko-sociálneho vývoja v dvadsiatom storočí vytvára permanentný tlak na adaptáciu ľudí, ktorý v nepriaznivých prípadoch môže viesť k výskytu adaptačných porúch, ktoré predstavujú dôležitý rizikový faktor pri vývoji ochorení duševného alebo psychosomatického pôvodu, ako sú napr. anxiolytický syndróm, stresová porucha, depresia, schizofrénia, gastrointestinálne ochorenia alebo kardiovaskulárne ochorenia.
Okrem stresu, vyskytujúceho sa počas adaptácie na prostredie, je ďalším veľkým problémom modernej spoločnosti rýchle starnutie populácie. Vďaka výsledkom modernej lekárskej vedy sa zvýšila priemerná dĺžka života a ochorenia vyskytujúce sa v dôsledku starnutia alebo vznikajúce v neskoršom veku, najmä potom počet duševných chorôb, sa znásobili a rozšírili. Riešenie liečenia Alzheimerovej choroby, vaskulámych demencií a senilnej demencie sa stalo sociálnym problémom.
Na liečenie hore uvedených klinických stavov sú používané liečivá, ktoré majú najväčšiu aktivitu voči benzodiazepínovému systému (napr. diazepam) alebo voči centrálnym
5-HTiA receptorom (napr. buspiron, ziprasidon). V prípade psychosomatických ochorení je anxiolytická terapia často dopĺňaná podaním liečiv, ktoré majú antihypertenzívnu (pôsobiacu na ai alebo «2 receptory) alebo antiulceratívnu (antagonisty Hi-receptora) aktivitu.
Avšak anxiolytiká benzodiazepínového typu sú sprevádzané niekoľkými nežiaducimi vedľajšími účinkami. Spôsobujú pokles sily koncentrácie a pamäti a fungujú ako svalové relaxans. Uvedené vedľajšie účinky ovplyvňujú kvalitu života pacientov, a tým obmedzujú rozsah použitia takýchto farmaceutík.
Avšak liečivá, ktoré pôsobia na 5-HTia receptory a boli doteraz aplikované pri terapii, majú niekoľko nevýhod a nežiaducich vedľajších účinkov. Nevýhodou je, že anxiolytický účinok môže byť dosiahnutý iba po liečení počas aspoň 10 - 14 dní. Navyše sa po počiatočnej dobe aplikácie vyskytuje anxiogénny účinok. Čo sa týka vedľajších účinkov, bola pozorovaná ospalosť, somnolencia, závrat, halucinácie, bolesť hlavy, kognitívne poruchy alebo nauzea.
Podstata vynálezu
Zámerom predloženého vynálezu je vyvinúť farmaceutické zložky, ktoré nemajú hore uvedené nevýhody a nežiaduce účinky, ktoré sú charakteristické pre aktívne agensy viažuce sa na 5-HTia receptory, a súčasne môžu byť používané na liečenie porúch centrálneho nervového systému.
Predložený vynález je založený na prekvapujúcom zistení, že 3-alkyl substituované deriváty indol-2-ónu všeobecného vzorca (I) sa silne viažu na 5-HT7 receptory a inhibujú vychytávanie serotonínu.
Detailný opis vynálezu
V rámci jedného uskutočnenia poskytuje predložený vynález nové 3-substituované deriváty indol-2-ónu všeobecného vzorca (I), kde
R1 znamená vodík, halogén alebo alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka;
R2 reprezentuje vodík alebo alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka;
R3 znamená vodík alebo alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka;
R4 reprezentuje vodík a R5 znamená skupinu všeobecného vzorca (U),
' 6 7 8 · kde každý R , R a R reprezentuje vodík, halogén, trifluórmetyl alebo lineárny alebo rozvetvený alkyl alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo R6 a R7 spoločne vytvárajú etylén-dioxyskupinu, alebo
R4 a R5 vytvárajú, spoločne so susednými atómami uhlíka tetrahydropyridínového kruhu, fenyl alebo 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh obsahujúci síru ako heteroatóm, ktorý môže prípadne niesť halogénový substituent;
m je 1,2, 3 alebo 4;
a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
Termín alkyl používaný v tomto vynáleze má znamenať lineárny alebo rozvetvený reťazec nasýtených alkylových skupín, ktoré majú 1 až 7, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka, (napr. metylovú, etylovú, 1-propylovú, 2-propylovú, n-butylovú, izobutylovú alebo terc-butylovú skupinu atd.)
Termín halogén zahŕňa všetky štyri halogénové atómy, t.j. atóm fluóru, chlóru, brómu a j ódu a je výhodne chlór alebo bróm.
Termín „odstupujúca skupina“ sa vzťahuje na alkylsulfonyloxyskupinu alebo arylsulfonyloxyskupinu, napr. metylsulfonyloxyskupinu alebo p-toluénsulfonyl-oxyskupinu; alebo atóm halogénu, výhodne bróm alebo chlór.
Termín farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou sa vzťahuje na netoxické soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) vytvorené s farmaceutický prijateľnými organickými alebo anorganickými kyselinami. Anorganické kyseliny, ktoré sú vhodné na tvorbu soli, zahŕňajú napr. kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, fosforečnú, sírovú alebo dusičnú. Ako organické kyseliny môžu byť používané napr. kyselina mravčia, octová, propiónová, maleínová, fumárová, jantárová (sukcínová), mliečna, jablčná, vínna, citrónová, askorbová, malónová, oxálová, mandľová, glykolová, fialová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalová alebo metánsulfónová. Ďalej sú ako farmaceutický prijateľné soli považované taktiež uhličitany a hydrogenuhličitany.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou, ktorý zahŕňa (a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III),
kde L znamená hydroxyskupinu, R1, R2, R3 a m majú hore uvedený význam, s arylsulfonylchloridom alebo alkylsulfonylchloridom s 1 až 7 atómami uhlíka, kde alkyl má lineárny alebo rozvetvený reťazec, v prítomnosti organickej bázy, a reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom L reprezentuje aryl- alebo alkylsulfonyloxyskupinu, s derivátom pyridínu všeobecného vzorca (IV) ^R6 (IV)
HN.
R5 v ktorom R5 a R6 majú hore uvedený význam, v prítomnosti činidla viažuceho kyselinu, alebo (b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (V),
(V) v ktorom R1, R2 a R3 majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII),
v ktorom R5, R6 a m majú hore uvedený význam, v prítomnosti silnej bázy.
Pokiaľ je to potrebné, je zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená vodík, pripravená podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených variantov halogenovaná alebo je voľná báza uvoľnená z jej soli alebo konvertovaná na jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 - R5 a m majú hore uvedený význam, môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom R1 - R3 a m majú hore uvedený význam a L je odstupujúca skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV), v ktorom R4 a R5 majú hore uvedený význam, podľa postupov opísaných v literatúre [HoubenWeyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1992, 4th Edition, vol. E16d (ed.: D. Klamann); R. C. Larock: Comprehensive Organic Transformations, 2. ed., John Wiley & Sons, New York, 1999, 789; D. A. Walsh, Y-H. Chen, J. B. Green, J. C. Nolan, J. M. Yanni J. Med. Chem. 1990, 33,1823-1827],
Počas prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (III) môže byť tvorba substituentov uskutočnená vo voliteľnom poradí podľa metód známych z literatúry. Je výhodné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (III) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorom L a m majú hore uvedený význam a Ľ je odstupujúca skupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na odstupujúcu skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI),
L-(CH2)m-Ľ (VI) v ktorom R1-R4 majú hore uvedený význam, ktorá bola pripravená podľa metód známych z literatúry [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, vol. V/2b; A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, lth Edition, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4. (ed.: C. W. Bird, G. W. H.
Ί
Cheeseman), 98-150 a 339-366; G. M. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597].
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 - R5 a m majú hore uvedený význam, môžu byť tiež pripravené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorom R1 - R3 majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII), v ktorom R4 - R5 majú hore uvedený význam a L je odstupujúca skupina, podľa metód známych z literatúry [R. J. Sundberg: The chemistry of indoles, Academic Press, New York, 1970, vol. VII; A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, lth Edition, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (ed.: C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman), 98-150 a 339-366; G. M. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; A. S. Kende, J. C. Hodges Synth. Commun. 1982, 12,
1-10; W. W. Wilkerson, A. A. Kergaye, S. W. Tam J. Med. Chem. 1993,36,2899-2907].
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 - R5 a m majú hore uvedený význam, môžu byť tiež pripravené tvorbou substituentov R1 - R8 v rôznom poradí v poslednom reakčnom kroku. V tomto prípade je ako východisková látka používaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde všetky substituenty majú hore uvedený význam okrem jediného, ktorým môže byť ktorýkoľvek z R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8. Zavedenie a konverzia substituentov sú uskutočnené podľa metód známych z literatúry [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, IV/la-d; vol. V/2b]. Počas zavedenia substituentov môže byť nevyhnutné použitie či odstránenie ochranných skupín. Takéto metódy sú uvedené v T. W. Greene, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, 1981.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 - R5 am majú hore uvedený význam, môžu byť tiež pripravené tvorbou substituentov R1 - R8 v rôznom poradí v poslednom reakčnom kroku. V tomto prípade je ako východisková látka používaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde všetky substituenty majú hore uvedený význam okrem jediného, ktorým môže byť ktorýkoľvek z R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 alebo R8. Zavedenie a konverzia substituentov môžu byť uskutočnené podľa metód známych z literatúry [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, IV/la-d; vol. V/2b]. Počas zavedenia substituentov môže byť nevyhnutné použitie či odstránenie ochranných skupín. Takéto metódy sú uvedené v T. W. Greene, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, 1981.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (IV), (V), (VI) a (VII) sú známe z literatúry alebo môžu byť pripravené analogickými metódami.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález farmaceutické kompozície obsahujúce ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ v zmesi s jedným alebo viacerými štandardnými nosičmi alebo pomocnými látkami.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu obsahujú všeobecne 0,1 - 95 hmotn. %, výhodne 1 - 50 hmotn. %, najmä potom 5 - 30 hmotn. % aktívnej zložky.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť vhodné na perorálne (napr. vo forme prášku, tabliet, tabliet s povlakom, kapsúl, mikrokapsúl, piluliek, roztokov, suspenzií alebo emulzií), parenterálneho (napr. injekčné roztoky na intravenózne, intramuskuláme, subkutánne alebo intraperitoneálne použitie), rektálne (napr. vo forme čapíkov), transdermálne (napr. vo forme náplastí) alebo lokálne (napr. vo forme mastí alebo náplastí) podanie alebo aplikáciu vo forme implantátov. Pevné, mäkké alebo tekuté farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu byť pripravené metódami, ktoré sa štandardne používajú vo farmaceutickom priemysle. Pevné farmaceutické kompozície na perorálne podanie obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou môžu obsahovať plnivá alebo nosiče (napr. laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan draselný, mikrokryštalickú celulózu), spojivá (napr. želatínu, sorbit, polyvinylpyrolidón), dezintegračné prostriedky (napr. kroskarmelózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, krospovidón), pomocné prostriedky na tabletáciu (napr. stearát horečnatý, mastenec, polyetylénglykol, kyselinu ortokremičitú, oxid kremičitý) a povrchovo aktívne prostriedky (napr. laurylsulfát sodný).
Tekuté kompozície vhodné na perorálne podanie môžu byť roztoky, suspenzie alebo emulzie. Takéto kompozície môžu obsahovať suspendačné prostriedky (napr. želatínu, karboxylmetylcelulózu), emulgátory (napr. monooleát sorbitanu), rozpúšťadlá (napr. vodu, oleje, glycerol, propylénglykol, etanol), pufrovacie prostriedky (napr. acetátové, fosfátové, citrátové pufry) a konzervačné prostriedky (napr. metyl-4-hydroxybenzoát).
Tekuté farmaceutické kompozície vhodné na parenterálne podanie sú všeobecne sterilné izotonické roztoky prípadne obsahujúce okrem rozpúšťadla pufrovacie a konzervačné prostriedky.
Mäkké farmaceutické kompozície obsahujúce ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, napr. čapíky, obsahujú aktívnu zložku rovnomerne dispergovanú v základnej surovine pre čapíky (napr. v polyetylénglykole alebo kakaovom oleji).
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené metódami, ktoré sú známe z farmaceutického priemyslu. Aktívna zložka je zmiešaná s farmaceutický prijateľným pevným alebo tekutým nosičom a/alebo pomocnými látkami a zmes je potom uvedená do galenickej formy. Nosiče a pomocné látky spoločne s metódami, ktoré môžu byť používané vo farmaceutickom priemysle, je možné nájsť v literatúre (Remington's Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu obsahujú všeobecne jednotkovú dávku. Denná dávka pre dospelých jedincov (ľudí) môže byť všeobecne 0,1 - 1000 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na kg telesnej hmotnosti. Uvedená denná dávka môže byť podávaná v jednom alebo niekoľkých podieloch. Skutočná denná dávka závisí od niekoľkých faktorov a je stanovená lekárom.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na liečenie alebo profylaxiu poruchy centrálneho nervového systému, najmä depresie, úzkosti, kompulzívneho ochorenia, panického ochorenia, sociálnej fóbie, schizofrénie, porúch nálady, mánie, úbytku mentálnych schopností, mŕtvice, smrti buniek v určitých častiach centrálneho nervového systému, úbytku mentálnych schopností nasledovanom po smrti mozgových buniek, Alzheimerovej choroby, demencie, posttraumatickej alebo stresovej poruchy.
Biologická aktivita zlúčenín podľa vynálezu bola preukázaná testami väzby látok na receptor.
V experimentoch boli používané ľudské klonované receptory alebo preparáty frontálneho kortexu od samcov potkanov kmeňa Wistar, ktorí vážili 120-200 g. Obsahy proteínov v membránových preparátoch boli stanovené metódou Lowryho (1951).
V priebehu väzbových testov na 5-HT7 receptor bol používaný ako ligand dietylamid kyseliny 3H-lizergovej (LSD) a na meranie nešpecifických väzieb klozapín (25 μΜ) a prazosín (1 μΜ). Pri štúdiách inhibície vychytávania serotonínu bol ako tkanivo používaný kortex. Ako ligand bol používaný tritiovaný sérotonín a ako ligand s nešpecifickou väzbou fluoxetín (100 μΜ).
Hodnota IC5o je koncentrácia, pri ktorej je rozdiel medzi celkovou väzbou a nešpecifickou väzbou v prítomnosti 10 μΜ serotonín-kreatinín-sulfátu 50 %. Zlúčeniny s hodnotou IC50 menšou než 100 nmol boli považované v tomto teste za účinné. Výsledky experimentov sú uvedené v tabuľkách 2 a 3.
Tabuľka 2
Inhibícia väzby na 5-HT7 receptor
| Príklad č. | IC50 nmol |
| 5 | <100 |
| 6 | <100 |
| 7 | <100 |
| 8 | <100 |
| 9 | <100 |
| 10 | <100 |
| 11 | <100 |
| 12 | <100 |
| 13 | <100 |
| 14 | <100 |
Tabuľka 3
Inhibícia vychytávania 5-HT
| Príklad č. | IC50 nmol |
| 13 | <100 |
<100
Podľa výsledkov uvedených vyššie je možné povedať, že testované zlúčeniny vykazujú značnú afinitu k 5-ΗΤγ receptorom a inhibujú vychytávanie serotonínu.
Na základe hore uvedených experimentov je možné konštatovať, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť vhodné na liečenie alebo profylaxiu ochorení uvedených vyššie. Kombinácia inhibičných účinkov na 5-ΗΤγ receptor a vychytávanie serotonínu jé obzvlášť prekvapujúca a otvára nové možnosti v terapii. Tento dvojitý účinok umožňuje, aby zlúčeniny boli najmä vhodné na liečenie kompulzívnej poruchy, panického ochorenia a sociálnej fóbie, pretože tieto poruchy sú v podstate liečené aplikáciou inhibítorov vychytávania serotonínu.
Ďalšie detaily predloženého vynálezu sú uvedené v nasledujúcich príkladoch, ktoré nemajú v žiadnom prípade limitujúci charakter.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava mesylesterov (metóda „A)
3-(4-Hydroxybutyl)-oxindoly boli pripravené postupom známym z literatúry [B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595; B. Volk, Gy. Simig Eur. J. Org. Chem. 2003,18, 39913996].
mmol 3-(4-hydroxybutyl)-oxindolu sa rozpustilo v 150 ml THF, potom sa k nemu pridalo
15,2 ml (110 mmol) trietylamínu a roztok bol ochladený v ľadovom kúpeli pripravenej z acetónu a suchého ľadu na teplotu -78 °C. Za miešania pri tejto teplote bolo po kvapkách do zmesi pridané 8,5 ml (110 mmol) mesylchloridu a roztok sa nechal ohriať na laboratórnu teplotu, pri ktorej sa miešal počas 1 hodiny, trietylamín-hydrochlorid bol odfiltrovaný, filtrát odparený, zvyšok vytrepaný v etylacetáte a extrahovaný niekoľkokrát 10 % obj. roztoku kyseliny chlorovodíkovej, dokiaľ pH vodnej fázy nebolo kyslé, organická fáza bola sušená nad síranom sodným, odparovaná, zvyšný olej bol kryštalizovaný trituráciou s diizopropyléterom, miešaný v 100 ml diizopropyléteru, filtrovaný, premývaný hexánom a sušený. Produkt bol purifikovaný «kryštalizáciou z rozpúšťadla. Podľa zmeranej teploty topenia išlo o požadovanú látku.
Príklad 1
3-(4-Mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy A z 3-(4-hydroxybutyl)-l,3-dihydro-277indol-2-ónu ako východiskovej látky.
Teplota topenia: 84 - 85 °C (heptán-etylacetát).
IR (KBr): 3180,1705 (C=O) cm'1.
‘H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 9,33 (1H, s), 7,22 (1H, J = 7,21 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,03 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,49 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,97 (3H, s), 2,05-1,98 (2H, m), 1,82-1,72 (2H, m) 1,58-1,40 (2H,m) ppm.
13C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 180,5, 141,6,129,1, 127,9,123,9,122,3,109,9, 69,5,45,7, 37,2,29,6,28,9,21,6 ppm.
Príklad 2
5- Fluór-3-(4-mesyloxybutyl)-1,3-dihydro-277-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy A z 5-fluór-3-(4-hydroxy-butyl)-l,3dihydro-2H-indol-2-ónu ako východiskovej látky.
Teplota topenia: 106 - 108 °C (hexán-etylacetát).
IR (KBr): 3169,1702 (C=O), 1356,1175 (SO2) cm'1.
'H-NMR (CDC13, TMS, 500 MHz): 1,43-1,55 (2H, m), 1,73-1,83 (2H, m), 1,97-2,05 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,50 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,21 (2H, dq, J = 1,4, 6,3 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 4,3, 8,4 Hz), 6,93 (1H, dt, J = 2,3,9,0 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 2,0,7,3 Hz), 9,22 (1H, s) ppm.
13C-NMR (CDCb, TMS, 125,6 MHz): 180,2, 158,9 (d, J = 240,6 Hz), 137,5 (d, J = 1,7 Hz), 130,8 (d, J = 8,5 Hz), 114,3 (d, J = 27,5 Hz), 111,9 (d, 7 = 24,8 Hz), 110,4 (d, 7= 8,1 Hz), 69,4, 46,2, 37,3,29,5,28,9,21,5 ppm.
Príklad 3
6- Fluór-3-(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy A z 6-fluór-3-(4-hydroxy-butyl)-l,3dihydro-277-indol-2-ónu ako východiskovej látky.
Teplota topenia: 106 - 108 °C (hexán-etylacetát).
IR(KBr): 3161, 1705 (C=O), 1335, 1313,1167 (S02)cm4.
‘H-NMR (CDCl·?, TMS, 500 MHz): 1,46-1,51 (2H, m), 1,78 (2H, kv, J = 6,7 Hz), 2,00 (2H, q,J= 8,1 Hz), 2,99 (3H, s), 3,46 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,21 (2H, dt, J = 1,5, 6,5 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,72 (1H, dt, J = 2,3, 8,9 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 5,4, 8,1 Hz), 9,15 (1H, br s) ppm.
13C-NMR (CDC13, TMS, 125,6 MHz): 21,6, 28,9, 29,7, 37,3, 45,3, 69,5, 98,6 (d, J = 27,4 Hz),
108,7 (d, J = 22,5 Hz), 124,5 (d, J = 3,0 Hz), 124,9 (d, J = 9,5 Hz), 142,8 (d, J = 11,8 Hz), 162,6 (d, J = 244,6 Hz), 180,7 ppm.
Príklad 4
5-Metyl-3-(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-27/-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy A z 3-(4-hydroxybutyl)-5-metyl-l,3dihydro-2H-indol-2-ónu ako východiskovej látky.
Teplota topenia: 89 - 90 °C (hexán-etylacetát).
IR(KBr): 3175,1710 (C=O), 1351, lHó^jcm'1.
'H-NMR (CDCIj, TMS, 400 MHz): 9,13 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,01 (1H, dd, J = 7,9, 0,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,20 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,45 (1H, t, J = 5,9 Hz), 2,98 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,99 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,79-1,75 (2H, m), 1,51-1,42 (2H, m) ppm.
13C-NMR (CDCIj, TMS, 101 MHz): 180,4, 139,1,131,7,129,2,128,2,124,7,109,5,69,6,45,8,
37,2, 29,6, 28,9, 21,5, 21,0 ppm.
Kopulačná reakcia mesylesterov s bázami (metóda „B)
Tavenina sekundárneho amínu (12 mmol) bola za pomalého miešania ohriata na teplotu 120 °C a k nej potom bola za tejto teploty pridaná mesylová zlúčenina (12 mmol) a uhličitan sodný (1,36 g; 12 mmol). Reakcia sa nechala bežať počas 1 hodiny, tavenina sa nechala vychladiť. Potom bol do zmesi pridaný etylacetát a voda a fázy boli separované. Organická fáza bola odparená a zvyšný olej bol chromatografovaný na krátkom stĺpci s použitím etylacetátu ako mobilnej fázy. Ako majoritný produkt bola získaná požadovaná zlúčenina.
Spôsob spracovania 1: Pokiaľ bol produkt prečistený stĺpcovou chromatografiou získaný po pridaní dietyléteru v kryštalickej forme, bol prefiltrovaný a rekryštalizovaný zo zmesi hexánu a etylacetátu. Požadované zlúčeniny boli získané vo forme bielych kryštálov.
Spôsob spracovania 2: V prípade, keď sa nepodarilo bázický produkt zkryštalizovať pridaním dietyléteru, bol produkt rozpustený v 200 ml éteru, malé množstvo plávajúceho precipitátu bolo odfiltrované a k čistému roztoku bolo po kvapkách za intenzívneho miešania pridané vypočítané množstvo (1 molárny ekvivalent) chlorovodíka rozpusteného v éteri s 50 ml dietyléteru. Oddelená biela soľ bola odfiltrovaná, premytá éterom a hexánom a sušená vákuovou pištoľou pri izbovej teploty počas 3 hodín.
Spôsob spracovania 3: V prípade, keď sa nepodarilo bázický produkt skryštalizovať pridaním dietyléteru a neposkytoval dobre sfiltrovateľnú soľ s hydrochloridom, bol produkt rozpustený v 100 ml horúceho etylacetátu a potom bol počas 10 minút za miešania prikvapkávaný roztok 1 molárneho ekvivalentu dihydrátu kyseliny oxálovej v 30 ml horúceho etylacetátu. Biela oxalátová soľ bola po ochladení oddelená, filtrovaná za laboratórnej teploty, premývaná etylacetátom a hexánom a sušená.
Príklad 5
- {4- [4-(3-Trifluórmetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín-1 -yl] -butyl} -1,3 -dihydro-2//-indol-2ón-monooxalát
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B s použitím spôsobu spracovania 3 z 3(4-mesyloxy-butyl)-l ,3-dihydro-2H-indol-2-ónu a 4-(3-trifluórmetyl-fenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 159 -161 °C.
IR(KBr): 3421,1706 (C=O), 1332,1169,1125 cm4.
‘H-NMR (DMSO-dg, TMS, 400 MHz): 1,40-1,20 (2H, m), 1,75-1,64 (2H, m), 1,96-1,78 (2H, m), 2,77 (2H, br s), 3,03 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,31 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,46 (1H, t, J = 5,9 Hz),
3,78 (2H, br s), 6,33 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, dt, J = 0,8, 7,6 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,68 (1H, d,J= 7,7 Hz), 7,77 (1H, s), 7,80-7,76 (1H, m) 9,5 (2H, br s), 10,4 (1H, s) ppm.
C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 22,8, 23,9, 24,0, 29,6, 45,1,48,1,49,9,54,8, 109,4,
119,4, 121,4, 121,5 (q, ,7=3,8 Hz), 124,2, 124,4 (q, J = 272,5 Hz), 124,5 (q, J = 3,4 Hz), 127,8,
129,1, 129,6 (q, ,7 =31,7 Hz), 129,7, 129,9,133,1, 139,9,142,9,164,6, 179,0 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C26H27F3N2O5 (504,51): Vypočítané: C 61,90, H 5,39, N 5,55 %.
Namerané: C 61,50, H 5,40, N 5,52 %.
Príklad 6
3-[4-(6,7-Dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-butyl]-l,3-dihydro-2H-indol-2-ón-monooxalát
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B s použitím spôsobu spracovania 3 z 3(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-277-indol-2-ónu a 6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 168- 170 °C.
IR(KBr): 1712 (C=O) cm'1.
’H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1,25 (2H, br s), 2,0-1,6 (4H, br s), 3,06 (4H, br s), 3,39 (2H, br s)m 3,45 (1H, br s), 4,18 (2H, br s), 6,0-5,0 (2H, br s), 6,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,88 (1H, d, J = 4,7 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,17 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,26 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,44 (1H, d, J = 4,8 Hz) ppm.
l3C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 178,9, 164,0, 142,9,131,7, 129,7, 129,7, 127,8, 125,4,
125,1,124,2,121,4,109,4, 55,0, 50,6, 49,4,45,1,29,6,24,0,22,7, 22,2 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C21H24N2O5S (416,50): Vypočítané: C 60,56, H 5,81, N 6,73, S 7,70 %.
Namerané: C 59,93, H 5,86, N 6,67, S 7,58 %.
Príklad 7
3-[4-(6,7-Dihydro-4/7-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-butyl]-5-fluór-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónmonohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B s použitím spôsobu spracovania 2 z 5fluór-3-(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a 6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 192-194 °C.
IR (KBr): 3428, 1706 (C=O), 1187 cm'1.
'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1,34-1,24 (2H, m), 1,86-1,77 (4H, m), 3,07-3,19 (4H, br s), 3,27-3,39 (1H, br s), 3,51 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,64 (1H, br s), 4,13 (1H, br s), 4,37 (1H, br s), 6,82 (1H, dd, J = 4,5, 8,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,00 (1H, dt, J = 2,4, 8,9 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 1,8, 8,3 Hz), 7,46 (1H, d, J = 5,1Hz) ppm.
13C-NMR (DMSO-de, TMS, 101 MHz): 21,8, 22,5, 23,5, 29,3, 45,6,49,1,50,1,54,7, 109,9 (d, J = 8,0 Hz), 112,1 (d, 7=24,4 Hz), 113,0 (d, J = 23,3 Hz), 125,3, 125,3, 128,4, 131,5 (d, J = 10,7 Hz), 131,6,139,2 (d, J = 1,5 Hz), 158,1 (d, J = 236,1 Hz), 178,7 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C19H22CIFN2OS (380,92):
Vypočítané: C 59,91, H 5,82, Cl 9,31, N 7,35, S 8,42 %.
Namerané: C 60,04, H 5,81, Cl 8,88, N 7,25, S 8,38 %.
Príklad 8
3-[4-(2-Chlór-6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]-pyridín-5-yl)-butyl]-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónmonohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B s použitím spôsobu spracovania 2 z 3(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu a 2-chlór-6,7-dihydro-4H-tieno-[3,2-c]pyridmu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 103-106 °C.
IR (KBr): 3421, 3168, 2565, 1707 (C=O), 754 cm’1.
’H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 1,40 (2H, m), 1,99 (4H, m), 3,49-2,90 (6H, m), 3,64 (1H, br s), 3,85 (1H, m), 4,43,4,47 (1H, br s), 6,63 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,02 (1H, dt, J = 1,0, 7,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,20 (1H, tt, J = 1,0, 7,2 Hz), 8,56-8,60 (1H, br s), 12,8 (1H, br s) ppm.
13C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 179,7, 141,9, 130,3, 129,9, 128,8, 128,0, 125,8, 123,9, 123,7, 122,2, 110,1,54,7, 49,8,49,1,45,4, 29,3,23,8, 22,7, 21,2 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C19H22CI2N2OS (397,37):
Vypočítané: C 57,43, H 5,58, Cl 17,84, N 7,05, S 8,07 %.
Namerané: C 56,26, H 5,67, Cl 17,22, N 6,58, S 7,57 %.
Príklad 9
3-[4-(6,7-Dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-butyl]-6-íluór-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónmonohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B s použitím spôsobu spracovania 2 z 6fluór-3-(4-mesyloxybutyl)-l ,3-dihydro-27/-indol-2-ónu a 6,7-dihydro-4/ŕ-tieno[3,2-c]pyridínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 194-197 °C.
IR (KBr): 3160,2566,1710 (C=O) cm'1.
'H-NMR (DMSO-dô, TMS, 400 MHz): 1,36-1,23 (2H, m), 1,95-1,78 (4H, m), 3,36-3,10 (4H, m), 3,39 (2H, br s), 3,46 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,15 (1H, br s), 4,36 (1H, br s), 6,67 (1H, dd, J =
2,4, 9,2 Hz), 6,75 (1H, dt, J = 2,4, 9,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 5,8, 8,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 5,2 Hz), 10,6 (1H, s), 11,2(1H, brs) ppm.
C-NMR (DMSO-dô, TMS, 101 MHz): 21,8, 22,6, 23,5, 29,6, 44,6, 49,1, 50,1, 54,7, 97,6 (d, J = 27,1 Hz), 107,3 (d, J = 22,1 Hz), 125,2, 125,3, 125,4, 125,5, 128,4, 131,6, 144,5 (d, J = 12,2 Hz), 162,1 (d, J = 240,7 Hz), 179,2 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C19H22CIFN2OS (380,92): Vypočítané: C 59,91, H 5,82, Cl 9,31, N 7,35, S 8,42 %.
Namerané: C 59,67, H 5,80, Cl 9,03, N 7,06, S 8,18 %.
Príklad 10
3-[4-(2-Chlór-6,7-dihydro-4J/-tieno[3,2-c]-pyridín-5-yl)-butylj-6-fluór-l,3-dihydro-2J/-indol2-ón-monohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B s použitím spôsobu spracovania 2 z 6fluór-3-(4-mesyloxybutyl)-l ,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a 2-chlór-6,7-dihydro-4/7-tieno[3,2cjpyridínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 214-216 °C.
IR (KBr): 3413, 2560, 1710 (C=O) cm’1.
’H-NMR (DMSO-dé, TMS, 400 MHz): 1,29 (2H, br s), 1,93-1,76 (4H, m), 3,35-2,98 (5H, m), 3,45 (1H, t, J = 5,8 Hz), 3,68-3,63 (1H, m), 4,07-4,03 (1H, m), 4,34-4,28 (1H, m), 6,65 (1H, dd, J = 2,4, 9,3 Hz), 6,75 (1H, dt, J = 2,4, 9,1 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 5,9, 8,0 Hz), 10,6 (1H, s), 11,2 (1H, br s) ppm.
13C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 21,7, 22,5,23,4,29,5,44,5, 48,7, 49,4, 54,6, 97,6 (d, J = 27,1 Hz), 107,4 (d, J = 22,1 Hz), 125,0, 125,4, 125,4 (d, J = 8,4 Hz), 127,3, 128,1, 131,1, 144,5 (d, J = 12,6 Hz), 162,1 (d, J = 241,1 Hz), 179,2 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C19H21CI2FN2OS (415,36):
Vypočítané: C 54,94, H 5,10, Cl 17,07, N 6,74, S 7,72 %.
Namerané: C 53,76, H 5,19, Cl 16,50, N 6,56, S 7,76 %.
Príklad 11
3-[4-(2-Chlór-6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]-pyridín-5-yl)-butyl]-5-fluór-l,3-dihydro-2//-indol2-ón-monohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B s použitím spôsobu spracovania 2 z 5fluór-3-(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a 2-chlór-6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 161 -163 °C.
TR (KBr): 3198,2561,1706 (C=O) cm'1.
'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1,40-1,20 (2H, m), 1,92-1,77 (4H, m), 3,01 (2H, m), 3,13 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,50 (1H, t,J= 5,7 Hz), 3,65 (IH, m), 4,06 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,33 (1H, d, 15,3 Hz), 6,82 (1H, dd, J - 4,5, 8,4 Hz), 6,95 (1H, s), 7,00 (1H, dt, J = 2,7, 9,1 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 1,8, 8,3 Hz) ppm.
l3C-NMR (DMSO-cU, TMS, 101 MHz): 21,7, 22,5, 23,4, 29,3, 45,6, 48,7, 49,4, 54,6, 110,0 (d, J = 8,0 Hz), 112,1 (d, J = 24,4 Hz), 114,0 (d, J = 22,9 Hz), 125,0, 127,3, 128,1, 131,1, 131,5,
139,2, 158,1 (d, J = 235,8 Hz), 178,8 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C9H21CI2FN2OS (415,36):
Vypočítané: C 54,94, H 5,10, Cl 17,07, N 6,74, S 7,72 %.
Namerané: C 54,64, H 4,93, Cl 16,42, N 6,52, S 7,52 %.
Príklad 12
6-F luór-3 - (4- [4-(3 -trifluórmetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín-l -yl] -butyl} -1,3 -dihydro-2Hindol-2-ón-monohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B s použitím spôsobu spracovania 2 z 6fluór-3-(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-27/-indol-2-ónu a 4-(3-trifluórmetyl-fenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-pyridínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 203 - 205 °C.
IR(KBr): 3122,2576,1714 (C=O), 1336,1136,1120 cm'1.
'H-NMR (DMSO-dé, TMS, 400 MHz): 1,35-1,29 (2H, m), 1,96-1,79 (4H, m), 2,84 (2H, br s),
3,11 (2H, t,J= 7,8 Hz), 3,22 (2H, br s), 3,46 (1H, t, J = 5,7 Hz), 3,92-3,46 (3H, br s), 6,34 (1H, s), 6,68 (1H, dd, J = 2,4, 9,3 Hz), 6,76 (1H, dt, J = 2,4, 9,1 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 6,0, 7,4 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,77 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 1,6 Hz), 10,6 (1H, br s), 11,1 (1H, br s) ppm.
I3C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz)·. 22,6,23,4,23,6,29,6, 44,6, 47,9, 49,4, 54,6,97,6 (d, J = 27,1 Hz), 107,4 (d, J = 22,1 Hz), 118,7, 121,5 (q, J = 3,8 Hz), 124,4 (q, J = 272,4 Hz), 124,6,
125,4, 125,5, 129,1, 129,6 (q, J = 31,3 Hz), 129,9, 133,1, 139,6, 144,5 (d, ,7=1,2 Hz), 162,1 (d,J= 240,7 Hz), 179,3 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C24H25CIF4N2O (468,93):
Vypočítané: C 61,47, H 5,37, Cl 7,56, N 5,97 %.
Namerané: C 60,89, H 5,33, Cl 7,46, N 5,85 %.
Príklad 13
3- {4- [4-(4-Chlórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridín-l-yl]-butyl} -1,3 -dihydro-2/7-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B s použitím spôsobu spracovania 1 z 3(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a 4-(4-chlórfenyl)-l,2,3,6-tetra-hydropyridínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 122 - 124 °C (hexán-etylacetát).
IR (KBr): 3193, 1704 (C=O) cm'1.
‘H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 1,46-1,38 (2H, m), 1,64-1,58 (2H, m), 2,04-1,95 (2H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,54 (2H, br s), 2,73 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,17 (2H, br s), 3,46 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,01 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,01 (1H, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,29-7,23 (4H, m), 9,33 (1H, s) ppm.
13C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 23,7,26,7,27,5, 30,3, 45,9,49,9, 52,7, 57,7,109,8, 121,6, 122,1,124,0,126,1,127,8,128,3,129,6,132,7,134,0,138,9,141,8,180,6 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C23H25CIN2O (380,92): Vypočítané: C 72,52, H 6,62, Cl 9,31, N 7,35 %.
Namerané: C 72,08, H 6,63, Cl 9,07, N 7,23 %.
Príklad 14
-Fluór-3 - {4- [4-(3 -trifluórmetyl-feny 1)-1,2,3,6-tetrahydropyridín-1 -yl] -butyl} -1,3 -dihydro-277indol-2-ón-monohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B s použitím spôsobu spracovania 2 z 5fluór-3-(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2Zŕ-indol-2-ónu a 4-(3-trifluórmetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 201 - 204 °C.
IR(KBr): 3243,1706 (C=O), 1331,1162, 1113 cm'1.
'H-NMR (DMSO-dô, TMS, 400 MHz): 1,31-1,17 (2H, m), 2,00-1,78 (4H, m), 2,90-2,76 (2H, m), 3,12 (2H, br s), 3,21-3,18 (1H, m), 3,51 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,99-3,58 (3H, m), 6,34 (1H, s), 6,83 (1H, dd, J = 4,6, 8,5 Hz), 7,01 (1H, dt, J = 2,5, 9,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,63 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,78 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 7,6 Hz), 10,46 (1H, s), 11,0 (1 H, brs) ppm.
13C-NMR (DMSO-dé, TMS, 101 MHz): 22,5, 23,4, 23,5, 45,6, 47,9, 49,4, 54,5, 109,9 (d, J =
8,4 Hz), 112,1 (d, J = 24,8 Hz), 113,9 (d, J = 23,3 Hz), 118,6, 121,5 (q, J = 3,8 Hz), 124,3 (q, J = 272,4 Hz), 124,6, 129,1, 129,6 (q, J = 31,7 Hz), 129,9, 131,5 (d, J = 8,4 Hz), 133,1, 139,1,
139,6, 158,1 (d, J = 235,8 Hz), 178,7 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C24H25CIF4N2O (468,93):
Vypočítané: C 61,47, H 5,37, Cl 7,56, N 5,97 %.
Namerané: C 60,91, H 5,38, Cl 7,48, N 5,93 %.
Príklad 15
-[4-(3,4-Dihydro-177-izochinolín-2-yl)-butyl] -1,3-dihydro-277-indol-2-ón-monohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B s použitím spôsobu spracovania 2 z 3(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-277-indol-2-ónu a 3,4-dihydro-177-izochinolínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 98 - 100 °C.
IR (KBr): 3421,2571,1709 (C=O) cm4.
1 H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1,40-1,27 (2H, m), 1,99-1,78 (4H, m), 3,1 (4H, t, J = 8,0 Hz), 3,5-2,8 (2H, m), 3,47 (1H, t,J- 5,9 Hz), 4,30 (2H, br s), 6,85 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,96 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,29-7,15 (6H, m), 10,4 (1H, s), 11,2 (1H, br s) ppm.
13C-NMR (DMSO-dô, TMS, 101 MHz): 22,5, 23,2, 24,8, 29,4, 44,8, 48,9, 51,4, 54,8, 109,2, 121,2,124,0, 126,5, 127,5,127,6, 128,5,128,6, 129,5,131,5,142,8, 178,7 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C21H25CIN2O (356,90): Vypočítané: C 70,67, H 7,06, Cl 9,93, N 7,85 %.
Namerané: C 68,92, H 7,16, Cl 9,63, N7,68%.
Príklad 16
3-[4-(2-Chlór-6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]-pyridín-5-yl)-butyl]-5-metyl-l,3-dihydro-277-indol2-ón-monohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B s použitím spôsobu spracovania 2 z 3 (4-chlórbutyl)-3-etyl-5-metyl-l,3-dihydro-277-indol-2-ónu a 2-chlór-6,7-dihydro-477-tieno[3,2 cjpyridínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 109 -114 °C.
IR (KBr): 3185,2566, 1705 (C=O) cm'1.
'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1,31-1,23 (2H, m), 1,92-1,76 (4H, m), 2,26 (3H, s), 3,00 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,14 (3H, m), 3,38-3,27 (1H, m), 3,67-3,64 (1H, m), 4,05 (1H, dd, J = 6,9, 14,6 Hz), 4,32 (1H, d, J = 15,2 Hz), 6,72 (1H, d,J= 7,8 Hz), 6,94 (1H, s), 6,97 (1H, dq, J = 0,8, 7,8 Hz), 7,09 (1H, s), 10,31 (1H, s), 1 l,3(lH,brs) ppm.
13C-NMR (DMSO-dô, TMS, 101 MHz): 20,9, 21,7, 22,7, 23,5, 29,6, 45,1, 48,7, 49,4, 54,6, 109,1,124,8,125,0,127,3,128,0,128,1,129,7,130,2,131,1,140,5,178,8 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C20H24CI2N2OS (411,40): Vypočítané: C 58,39, H 5,88, Cl 17,24, N 6,81, S 7,79 %. Namerané: C 56,54, H 6,11, Cl 15,64, N 6,43, S 7,20 %.
Príklad 17
6-Fluór-3-{4-[4-(4-fluórfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2/7-indol-2-ónmonohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B s použitím spôsobu spracovania 2 z 6fluór-3-(4-mesyloxybutyl)-1,3-dihydro-2ŕ/-indol-2-ónu a 4-(4-fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 176 - 178 °C.
IR (KBr): 3123, 2573, 1717 (C=O) cm'1.
’H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 1,39-1,25 (2H, m), 2,05-1,90 (4H, m), 4,2-2,5 (8H, m), 3,38 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,93 (1H, s), 6,67 (1H, dt, J = 2,3, 8,9 Hz), 6,73 (IH, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,02 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 5,3, 8,1 Hz), 7,33 (H, dd, J = 5,3, 8,9 Hz), 9,32 (1H, brs) ppm.
13C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 22,7, 23,8, 23,9, 29,4, 44,9, 48,5, 49,8, 55,1, 98,7 (d, J=27,5 Hz), 108,5 (d, J = 22,5 Hz), 114,4, 115,5 (d, J = 21,8 Hz), 124,2 (d, 7= 3,1 Hz), 124,8 (d, J = 9,9 Hz), 126,8 (d, J = 8,0 Hz), 134,3 (d, J = 3,1 Hz), 135,0, 143,2 (d, J = 12,2 Hz), 162,7 (d, J = 244,1 Hz), 162,7 (d, J = 248,7 Hz), 179,8 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C23H25CIF2N2O (418,92):
Vypočítané: C 65,95, H 6,02, Cl 8,46, N 6,69 %.
Namerané: C 65,42, H6,15, Cl 8,60, N 6,72 %.
Príklad 18
- [4-(4-fenyl-3,6-dihydro-2/f-pyridín-l-yl)-butyl] -1,3-dihydro-2/ŕ-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B s použitím spôsobu spracovania 1 z 3(4-mesyloxy-butyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydro-pyridínu ako východiskových látok.
Teplota topenia 121-126 °C.
IR (KBr): 3191, 1704 (OO) cm·’.
’H-NMR (DMSO-de, TMS, 500 MHz): 1,34-1,22 (2H, m), 1,49-1,42 (2H, m), 1,85-1,77 (1H, m), 1,94-1,87 (1H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,42 (2H, s), 2,55 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,00 (2H, d, J = 2,4 Hz), 3,43 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,11 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,94 (1H, t, J =
7,3 Hz), 7,16 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,25-7,21 (2H, m), 7,32 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,41 (2H, d, J =
7,3 Hz), 10,35 (1H,s) ppm.
13C-NMR (DMSO-dé, TMS, 125,6 MHz): 23,4, 26,7, 27,6, 29,9, 45,3, 50,1, 52,9, 57,6, 109,3,
121,4,122,2,124,1,124,6,127,1,127,7,128,5,129,9,134,1,140,3,142,9,179,1 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C23H26N2O (346,48) Vypočítané: C 79,73, H 7,56, N 8,09 %.
Namerané: C 78,64, H 7,43, N 8,07 %.
Príklad 19
- {4- [4-(3 -Chlórfenyl)-3,6-dihydro-2//-pyridín-1 -yl]-butyl} -1,3-dihydro-2//-indol-2-ón-monohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B s použitím spôsobu spracovania 2 z 3(4-mesyloxy-butyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu a 4-(3-chlórfenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-pyridínu ako východiskových látok.
Teplota topenia 92 - 95 °C.
ÍR (KBr): okolo 3150,2574,1708 (C=O), 1100 cm4.
'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 500 MHz): 1,34-1,26 (2H, m), 1,74 (2H, sz), 1,93-1,80 (2H, m), 2,75 (2H, sz), 3,06 (2H, sz), 3,40-3,10 (2H, sz), 3,46 (1H, t, J = 6,0 Hz), 3,7 (2H, sz), 6,27 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,96 (1H, dt, J = 1,0, 7,6 Hz), 7,18 (1H, tt, J = 0,9, 7,6 Hz), 7,27 (1Η, d, J = 7,3 Hz), 7,38 (1H, td, J = 1,7, 7,7 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,45 (1H, td, J = 1,6,
7,5 Hz), 7,53 (1H, t, J = 1,6 Hz), 10,40 (1H, s), 10,6 (1H, sz) ppm.
C-NMR (DMSO-d6, TMS, 125,6 MHz): 22,7, 23,6, 23,8, 29,6, 45,1, 48,0, 49,6, 54,8, 109,4,
121,4, 123,7, 124,2,124,9, 127,8, 127,8, 129,7,130,5, 133,1,133,6,140,8, 143,0,178,9 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C23H26CI2N2O (417,38) Vypočítané: C 66,19, H 6,28, Cl 16,99, N 6,71 %.
Namerané: C 64,97, H 6,58, Cl 16,27, N 6,51 %.
Príklad 20
3-{4-[4-(3-Chlórfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridín-l-yl]-butyl}-6-fluór-l,3-dihydro-2/7-indol-2ón-monohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B s použitím spôsobu spracovania 2 z 6fluór-3-(4-mesyloxy-butyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu a 4-(3-chlórfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu ako východiskových látok.
Teplota topenia 147 - 149 °C
IR (KBr): 3144, 2576,1716 (C=O) cm1.
‘H-NMR (DMSO-de, TMS, 500 MHz): 1,34-1,25 (2H, m), 1,95-1,78 (4H, m), 3,93-2,74 (9H, m), 6,27 (1H, s), 6,78-6,27 (2H, m), 7,54-7,28 (5H, m), 10,63 (1H, s), 11,07 (1H, sz) ppm.
13C-NMR (DMSO-d6, TMS, 125,6 MHz): 22,6, 23,4, 23,6, 29,6, 44,6, 47,9, 49,4, 54,6, 97,6 (d, J - 26,4 Hz), 107,4 (d, J = 22,5 Hz), 118,1, 123,7, 124,9, 125,5, 127,9, 130,6, 133,1, 133,7,
140,7,144,5 (d, J = 12,2 Hz), 162,1 (d, J - 241,2 Hz), 179,3 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C23H25CI2FN2O (435,37)
Vypočítané: C 63,45, H 5,79, Cl 16,29, N 6,43 %.
Namerané: C 61,93, H 5,98, Cl 16,24, N 5,98 %.
Príklad 21
3. {4. [4-(3 -Chlórfenyl)-3,6-dihydro-2//-pyridín-l-yl] -butyl} -5-fluór-1,3 -dihydro-2//-indol-2-ónmonohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B s použitím spôsobu spracovania 2 z 5fluór-3-(4-mesyloxy-butyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a 4-(3-chlórfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu ako východiskových látok.
Teplota topenia 96 - 101 °C.
IR(KBr): 3391,2580,1705 (C=O) cm1.
'H-NMR (DMSO-dô, TMS, 500 MHz): 1,33-1,28 (2H, m), 1,95-1,76 (4H, m), 2,74 (1H, m), 2,86 (1H, m), 3,18-3,09 (3H, m), 3,51 (1H, t,J= 5,8 Hz), 3,57 (1H, m), 3,73 (1H, m), 3,94 (1H, m), 6,27 (1H, s), 6,83 (1H, m), 7,01 (1H, m), 7,22 (1H, m), 7,47-7,37 (3H, m), 7,53 (1H, s),
10,5 (1H, s), 11,0 (1H, sz) ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C23H25CI2FN2O (435,37)
Vypočítané: C 63,45, H 5,79, Cl 16,29, N 6,43 %.
Namerané: C 63,25, H 5,70, Cl 15,85, N 6,51 %.
?Ρ ςΐΟΪ-Q
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 3-Alkylderiváty indoI-2-ónu všeobecného vzorca 1, kdeR1 znamená vodík, halogén alebo alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka;R2 reprezentuje vodík alebo alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka;R3 znamená vodík alebo alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka;R4 reprezentuje vodík a R5 znamená skupinu všeobecného vzorca II, kde R6, R7 a R8 každý reprezentuje vodík, halogén, trifluórmetyl alebo lineárny alebo rozvetvený alkyl alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo R6 a R7 spoločne vytvárajú etylén-dioxyskupinu, aleboR4 a R5 vytvárajú, spoločne so susednými atómami uhlíka tetrahydropyridínového kruhu, fenyl alebo 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh obsahujúci síru ako heteroatóm, ktorý môže prípadne niesť halogénový substituent;m je 1, 2, 3 alebo 4;a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 2. 3-Alkylderiváty indol-2-ónu všeobecného vzorca I, kdeR1 reprezentuje vodík, halogén alebo alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka;-NR znamená vodík alebo alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka;R3 je vodík;R4 znamená vodík a R5 je skupina všeobecného vzorca (II), kde každý R6, R7 a R8 reprezentuje vodík, halogén, trifluórmetyl alebo lineárny alebo rozvetvený alkyl alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo R6 a R7 spoločne vytvárajú etyléndioxyskupinu;m je 1,2, 3 alebo 4;a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 3. 3 -Alkylderiváty indol-2-ónu všeobecného vzorca I, kdeR1 znamená vodík, halogén alebo alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka;R2 reprezentuje vodík alebo alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka;R3 znamená vodík;R4 a R5 vytvárajú, spoločne so susednými atómami uhlíka tetrahydropyridínového kruhu, fenyl alebo 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh obsahujúci síru ako heteroatóm, ktorý môže prípadne niesť halogénový substituent;m je 1, 2, 3 alebo 4;a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 4. 3 - {4- [4-(3 -Trifluórmetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridín-l-yl]-butyl} -1,3-dihydro-277indol-2-ón podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 5. 3-(4-(6,7-Dihydro-4.H-tieno(3,2-e]pyridín-5-yľ)-butyl]-l,3-dihydro-2H-indol-2-ón podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 6. 3-(4-(6,7-Dihydro-477-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-butyl]-5-fluór-l,3-dihydro-2//-indol-2ón podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 7. 3-[4-(2-Chlór-6,7-dihydro-477-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-butyll-l,3-dihydro-2/7-indol-2ón podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 8. 3-(4-(6,7-Dihydro-4ŕf-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-butyl]-6-fluór-l,3-dihydro-2H-indol-2ón podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 9. 3-[4-(2-Chlór-6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-butyl]-6-fluór-l,3-dihydro-2/ŕindol-2-ón podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 10. 3 - [4-(2-Chlór-6,7-di hydro-4/7-tieno [3,2-c] pyridín-5 -y l)-buty 1] -5 -fluór-1,3 -dihydro-2//lndol-2-ón podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 11. 6-Fluór-3- {4-[4-(3-trifluórmetyl-fenyl)-l ,2,3,6-tetra-hydropyridín-1 -yl]-butyl} -1,3 dihydro-2//-indol-2-ón-monohydrochlorid podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 12. 3-{4-[4-(4-Chlórfenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-pyridín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2//-indol-2ón podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 13. 5-Fluór-3- {4-[4-(3 -trifluórmetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín-1 -yl]-butyl} -1,3 dihydro-2/ŕ-indol-2-ón podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 14. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že zahŕňajú ako aktívnu zložku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou v zmesi s jedným alebo viacerými štandardnými nosičmi alebo pomocnými prostriedkami.
- 15. Farmaceutické kompozície podľa nároku 14, vyznačujúce sa tým, že sú použiteľné na liečenie alebo profylaxiu porúch centrálneho nervového systému, najmä depresie, úzkosti, kompulzívneho ochorenia, panického ochorenia, sociálnej fóbie, schizofrénie, porúch nálady, mánie, úbytku mentálnych schopností, mŕtvice, smrti buniek v určitých oblastiach centrálneho nervového systému, neurodegenerácie nasledovanej úbytkom mentálnych schopností, Alzheimerovej choroby, demencie, posttraumatickej alebo stresovej poruchy.
- 16. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa (a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca III, (III) kde L znamená hydroxyskupinu, R1, R2, R3 a m majú hore uvedený význam, s arylsulfonylchloridom alebo alkylsulfonylchloridom s 1 až 7 atómami uhlíka, kde alkyl má lineárny alebo rozvetvený reťazec, v prítomnosti organickej bázy, reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom L reprezentuje aryl- alebo alkylsulfonyloxyskupinu, s derivátom pyridínu všeobecného vzorca (IV) v ktorom R5 a R6 majú hore uvedený význam, v prítomnosti činidla viažuceho kyselinu, alebo (b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca V,12 3 v ktorom R , R a R majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII,R6 (VII)R5 v ktorom R5, R6 a m majú hore uvedený význam a L je odstupujúca skupina, v prítomnosti silnej bázy.
- 17. 3-Alkylderiváty indol-2-ónu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 na použitie ako liečebného prostriedku.
- 18. Spôsob prípravy liečiva vhodného na liečenie alebo profylaxiu porúch centrálneho nervového systému, najmä depresie, úzkosti, kompulzívneho ochorenia, panického ochorenia, sociálnej fóbie, schizofrénie, poriích nálady, mánie, úbytku mentálnych schopností, mŕtvice, smrti buniek v určitých oblastiach centrálneho nervového systému, úbytku mentálnych schopností nasledovanom po smrti mozgových buniek, Alzheimerovej choroby, demencie, posttraumatickej poruchy alebo stresovej poruchy, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zmiešanie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou s farmaceutickým nosičom a prípadne ďalšou pomocnou látkou a uvedenie zmesi do galenickej formy.
- 19. Spôsob liečenia alebo profylaxie porúch centrálneho nervového systému, najmä depresie, úzkosti, kompulzívneho ochorenia, panického ochorenia, sociálnej fóbie, schizofrénie, porúch nálady, mánie, úbytku mentálnych schopností, mŕtvice, smrti buniek v určitých oblastiach centrálneho nervového systému, úbytku mentálnych schopností nasledovanom po smrti mozgových buniek, Alzheimerovej choroby, demencie, posttraumatickej poruchy alebo stresovej poruchy, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva farmaceutickej kompozície obsahujúcej aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s organickou alebo anorganickou kyselinou pacientovi, ktorý takéto ošetrenie potrebuje.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0400956A HU0400956D0 (en) | 2004-05-11 | 2004-05-11 | Pyridine derivatives of alkyl oxindoles |
| HU0500462A HUP0500462A3 (en) | 2005-05-05 | 2005-05-05 | Pyridine derivatives of alkyloxindoles as 5ht7 receptor active agents |
| PCT/HU2005/000047 WO2005108388A1 (en) | 2004-05-11 | 2005-05-10 | Pyridine derivatives of alkyl oxindoles as 5-ht7 receptor active agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK51052006A3 true SK51052006A3 (sk) | 2007-05-03 |
Family
ID=89985996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5105-2006A SK51052006A3 (sk) | 2004-05-11 | 2005-05-10 | Pyridínové deriváty alkyloxindolov ako aktívne látky voči 5-HT7 receptoru |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20070265300A1 (sk) |
| EP (1) | EP1751134A1 (sk) |
| JP (1) | JP2007537225A (sk) |
| KR (1) | KR20070011552A (sk) |
| AU (1) | AU2005240841A1 (sk) |
| BG (1) | BG109767A (sk) |
| CA (1) | CA2565061A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2006769A3 (sk) |
| EA (1) | EA010154B1 (sk) |
| HR (1) | HRP20060402A2 (sk) |
| IL (1) | IL178891A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA06012991A (sk) |
| NO (1) | NO20065696L (sk) |
| NZ (1) | NZ551543A (sk) |
| PL (1) | PL381612A1 (sk) |
| RS (1) | RS20060619A (sk) |
| SK (1) | SK51052006A3 (sk) |
| WO (1) | WO2005108388A1 (sk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106243088B (zh) | 2015-06-03 | 2019-01-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 |
| JP6857653B2 (ja) | 2015-11-06 | 2021-04-14 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | Ｃｎｓ及び関連障害の治療において使用するためのインドリン−２−オン誘導体 |
| CN108137561B (zh) | 2015-11-06 | 2021-03-26 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 二氢吲哚-2-酮衍生物 |
| EP3371170B1 (en) * | 2015-11-06 | 2019-07-31 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Indolin-2-one derivatives useful in the treatment of cns diseases |
| PH12018500978B1 (en) * | 2015-11-06 | 2023-05-05 | Hoffmann La Roche | Indolin-2-one derivatives |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8830312D0 (en) * | 1988-12-28 | 1989-02-22 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
| ATE296801T1 (de) * | 1996-06-28 | 2005-06-15 | Meiji Seika Kaisha | Tetrahydrobezindol derivate |
| WO1998008816A1 (fr) * | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Derives d'indoxyle et psychotropes |
| ZA9711376B (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
| KR100588249B1 (ko) * | 1997-12-25 | 2006-06-13 | 메이지 세이카 가부시키가이샤 | 테트라하이드로벤즈인돌 유도체 |
| JPH11189585A (ja) * | 1997-12-25 | 1999-07-13 | Meiji Seika Kaisha Ltd | ５−ｈｔ７受容体結合能を有するテトラヒドロベンズインドール誘導体 |
| WO1999054303A1 (fr) * | 1998-04-22 | 1999-10-28 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Derives tetrahydrobenzindoles actifs au plan optique |
| JP2004231514A (ja) * | 2000-08-31 | 2004-08-19 | Meiji Seika Kaisha Ltd | ５−ｈｔ７受容体結合能を有し、かつ代謝的に安定なテトラヒドロベンズインドール誘導体 |
| AR035521A1 (es) * | 2000-12-22 | 2004-06-02 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende |
| WO2004020437A1 (en) * | 2002-08-29 | 2004-03-11 | H. Lundbeck A/S | S-(+)-3-{1-[2-(2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl}-6-chloro-1h-indole and acid addition salts thereof |
| ES2299033T3 (es) * | 2004-05-11 | 2008-05-16 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Derivados de indol-2-ona para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares. |
-
2005
- 2005-05-10 EP EP05745441A patent/EP1751134A1/en not_active Withdrawn
- 2005-05-10 WO PCT/HU2005/000047 patent/WO2005108388A1/en active Application Filing
- 2005-05-10 RS RSP-2006/0619A patent/RS20060619A/sr unknown
- 2005-05-10 JP JP2007512355A patent/JP2007537225A/ja active Pending
- 2005-05-10 SK SK5105-2006A patent/SK51052006A3/sk unknown
- 2005-05-10 US US11/596,472 patent/US20070265300A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-10 NZ NZ551543A patent/NZ551543A/en unknown
- 2005-05-10 AU AU2005240841A patent/AU2005240841A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-10 CZ CZ20060769A patent/CZ2006769A3/cs unknown
- 2005-05-10 MX MXPA06012991A patent/MXPA06012991A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-10 KR KR1020067025137A patent/KR20070011552A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-05-10 CA CA002565061A patent/CA2565061A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-10 PL PL381612A patent/PL381612A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2005-05-10 EA EA200602081A patent/EA010154B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-10-26 IL IL178891A patent/IL178891A0/en unknown
- 2006-11-20 HR HR20060402A patent/HRP20060402A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2006-12-11 BG BG109767A patent/BG109767A/bg unknown
- 2006-12-11 NO NO20065696A patent/NO20065696L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-07-28 US US12/510,872 patent/US20090306144A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2005108388A1 (en) | 2005-11-17 |
| KR20070011552A (ko) | 2007-01-24 |
| US20070265300A1 (en) | 2007-11-15 |
| CA2565061A1 (en) | 2005-11-17 |
| RS20060619A (sr) | 2008-06-05 |
| IL178891A0 (en) | 2007-03-08 |
| EP1751134A1 (en) | 2007-02-14 |
| MXPA06012991A (es) | 2007-05-04 |
| PL381612A1 (pl) | 2007-06-11 |
| NZ551543A (en) | 2009-12-24 |
| CZ2006769A3 (cs) | 2007-03-14 |
| BG109767A (bg) | 2008-05-30 |
| EA200602081A1 (ru) | 2007-04-27 |
| HRP20060402A2 (en) | 2007-06-30 |
| AU2005240841A1 (en) | 2005-11-17 |
| JP2007537225A (ja) | 2007-12-20 |
| NO20065696L (no) | 2007-02-08 |
| EA010154B1 (ru) | 2008-06-30 |
| US20090306144A1 (en) | 2009-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090306144A1 (en) | Pyridine derivatives of alkyl oxindoles as 5-ht7 receptor active agents | |
| IL179028A (en) | 3-{4-[4-(pyridine)-piperazine-1-yl]-butyl}-1,3-dihydro-2h- indole- 2 -one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them for the treatment and prophylaxis of disorders of the central nervous system and psychosomatic disorders | |
| SK51112006A3 (sk) | Piperazínové deriváty | |
| SK51072006A3 (sk) | 3-(((4-fenyl)-piperazín-1-yl)-alkyl)-3-alkyl-1,3-dihydro-2H- indol-2-ónové deriváty a s nimi súvisiace zlúčeniny na liečenie ochorení centrálneho nervového systému | |
| SK51062006A3 (sk) | Indol-2-ónové deriváty na liečenie ochorení centrálneho nervového systému, gastrointestinálnych a kardiovaskulárnych ochorení | |
| KR20070021252A (ko) | 알킬 옥스인돌의 피페라진 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |