[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SK4592000A3 - Novel carboxylic acid derivatives which carry amide side chains, production of said carboxylic acid derivatives and their use as endothelin receptor antagonists - Google Patents

Novel carboxylic acid derivatives which carry amide side chains, production of said carboxylic acid derivatives and their use as endothelin receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
SK4592000A3
SK4592000A3 SK459-2000A SK4592000A SK4592000A3 SK 4592000 A3 SK4592000 A3 SK 4592000A3 SK 4592000 A SK4592000 A SK 4592000A SK 4592000 A3 SK4592000 A3 SK 4592000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
group
substituted
formula
unsubstituted
Prior art date
Application number
SK459-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilhelm Amberg
Rolf Jansen
Stefan Hergenroder
Manfred Raschack
Liliane Unger
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19752904A external-priority patent/DE19752904A1/de
Priority claimed from DE1998109376 external-priority patent/DE19809376A1/de
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of SK4592000A3 publication Critical patent/SK4592000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Nové deriváty karboxylových kyselín s amidovými bočnými reťazcami, ich príprava a použitie ako antagonisty endotelínových receptorov
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových derivátov karboxylových kyselín, ich prípravy a použitia.
Doterajší stav techniky
Endotelín je peptid, vytvorený z 21 aminokyselín, ktorý je syntetizovaný a uvoľňovaný vaskulárnym endotelom. Endotelín jestvuje v troch izoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. V ďalšom „endotelín“ alebo „ET“ označuje jednu alebo všetky izoformy endotelínu. Endotelín je silným vazokonštriktorom a má silný účinok na cievny tonus. Je známe, že táto vazokonštrikcia je spôsobená viazaním endotelínu k jeho receptoru (Náture, 332. 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875,1988).
Zvýšené alebo abnormálne uvoľňovanie endotelínu spôsobuje pretrvávajúcu vazokonštrikciu v periférnych, renálnych a cerebrálnych krvných cievach, čo môže viesť k ochoreniam. Ako je uvedené v literatúre, endotelín sa podieľa na mnohých ochoreniach. Tieto zahrňujú: hypertenziu, akútny infarkt myokardu, pulmonálnu hypertenziu, Raynaudov syndróm, cerebrálny vazospazmus, mŕtvicu, benígnu hypertrofiu prostaty, aterosklerózu a astmu (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264. 2868 (1990), Náture 344. 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Náture 365. 759 (1993), J. Mol. Celí. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996)).
Najmenej dva podtypy endotelínových receptorov, ETA a ETB receptory, sú v súčasnosti opísané v literatúre (Náture 348 (1990), 730, Náture 348 (1990), 732). Podľa tohto látky, ktoré inhibujú viazanie endotelínu k týmto dvom receptorom, by mohli antagonizovať fýziologické účinky endotelínu a byť tak hodnotnými liečivami.
Zmiešané antagonisty receptorov ETa/ETb boli opísané v nemeckej prihláške vynálezu DE 19636046.3. Pre tieto zlúčeniny je dôležitý spacer Q (pozri vzorec II),
-2ktorého dĺžka zodpovedá Cz-C4-alkylovému reťazcu. Slúži na vytvorenie definovanej vzdialenosti medzi R6 a W v zlúčeninách vzorca II.
r6-Q
(ii)
V prihláške vynálezu WO 97/38980 sú dälej ako antagonisty endotelínových receptorov opísané nasledujúce zlúčeniny vzorca VII:
(VII)
Za prednosť týchto zlúčenín sa považuje nízka väzba v plazme.
Podstata vynálezu
S prekvapením sme zistili, že afinitu a selektivítu receptora možno ovplyvňovať pomocou spacera Q = R6CR7R8 (pozri vzorec I) ako funkcie R6 = amid. Teda možno pripraviť buď ETA-selektívne, ETB-selektívne, alebo inak zmiešané antagonisty receptoru.
Antagonisty tu označené ako ETA (ETB)-špecifické antagonisty sú tie, ktorých afinita pre ETA (ETB) receptor je najmenej 10-krát vyššia ako afinita pre ETB (ETA) receptor. Výhodné sú tie zlúčeniny, ktorých rozdiel afinít pre tieto dva receptory je aspoň dvadsať.
Zmiešanými antagonistami endotelínových receptorov sú tie zlúčeniny, ktoré sa viažu s približne rovnakou afinitou na ETA a ETB receptory. Približne rovnaká afinita pre receptory existuje vtedy, keď pomer afinít je viac ako 0,05 (výhodne 0,1) a menej ako 20 (výhodne 10).
Predmetom predloženého vynálezu je identifikovať zlúčeniny, ktoré patria do jednej z týchto troch skupín selektivity.
-3Zistili sme, že tento predmet sa dosiahne derivátmi karboxylových kyselín všeobecného vzorca I
v ktorom R1 znamená tetrazolyl alebo skupinu vzorca o
II
C- R, kde R má nasledovný význam:
a) zvyšok OR9, kde R9 znamená:
vodík, katión alkalického kovu, katión kovu alkalických zemín, fyziologicky prijateľný organický amóniový ión, ako napríklad terciárne Ci-C4-alkylamónium alebo amóniový ión;
Cs-Cg-cykloalkylovú skupinu, Ci-Ce-alkylovú skupinu, CH2-fenylovú skupinu, z ktorých každá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými nasledujúcimi zvyškami: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, Ci-C4-alkylová skupina, Ci-C4halogénalkylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C4-alkoxyskupina, merkaptoskupina, Ci-C4-alkyltioskupina, aminoskupina, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci—C4-alkyl)2;
Cs-Ce-alkenylovú skupinu alebo C3-C6-alkinylovú skupinu, pričom tieto skupiny môžu samotné niesť jeden až päť atómov halogénu;
R9 môže tiež znamenať fenylový zvyšok, ktorý môže niesť jeden až päť atómov halogénu a/alebo jeden až tri z nasledujúcich zvyškov: nitroskupina, kyanoskupina, Ci-C4-alkylová skupina, C-i-C4-halogénalkylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C4-alkoxyskupina, merkaptoskupina, Ci—C4-alkyltioskupina, aminoskupina, skupina NH(Ci-C4alkyl), skupina N(Ci—C4alkyl)2;
b) 5-členný heteroaromatický systém, ktorý je viazaný cez atóm dusíka, ako napríklad pyrolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina a triazolylová skupina, ktoré môžu niesť jeden alebo dva atómy halogénu alebo
-4jeden alebo dve Ci-C4-alkylové skupiny alebo jeden alebo dve C1-C4alkoxyskupiny.
c) skupinu vzorca (O) k — O— (CH2)p-s-R10 v ktorom k môže nadobúdať hodnoty 0, 1 a 2, p môže nadobúdať hodnoty 1, 2, 3 a 4 a R10 znamená
Ci-C4-alkylovú skupinu, C3-C8-cykloalkylovú skupinu, C3-C6-alkenylovú skupinu, C3-Ce-alkinylovú skupinu alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými, napríklad jedným až troma z nasledujúcich zvyškov:
halogén, nitroskupina, kyanoskupina, Ci-C4-alkylová skupina, Ci-C4-halogénalkylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C4-alkoxyskupina, Ci-C4.alkyltioskupina, merkaptoskupina, aminoskupina, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2.
d) zvyšok vzorca o
II — N-S — R11 H II o
v ktorom R11 znamená:
Ci-C4-alkylovú skupinu, Ci-C4-halogénalkylovú skupinu, C3-C6-alkenylovú skupinu, C3-C6-alkinylovú skupinu, C3-Ce-cykloalkylovú skupinu, pričom tieto zvyšky môžu niesť C-i-C4-alkoxy, C1-C4-alkyltio a/alebo fenylový zvyšok, ako je bližšie určené v bode c);
fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným až troma z nasledujúcich zvyškov, ako je: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, Ci-C4-alkylová skupina, CrC4halogénalkylová skupina, hydroxylová skupina, CrC4-alkoxyskupina, CrC4-alkyltioskupina, merkaptoskupina, aminoskupina, NH(C-i-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2. Ďalšie substituenty majú nasledujúci význam:
R2 znamená vodík, hydroxylovú skupinu, NH2, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci—C4-alkyl)2, halogén, Ci-C4-alkylovú skupinu, C2-C4-alkenylovú skupinu, C2-C4-alkinylovú
-5skupinu, Ci-C4-hydroxyalkylovú skupinu, Ci-C4-halogénalkylovú skupinu, CiC4-alkoxyskupinu, Ci-C4-halogénalkoxyskupinu alebo Ci-C4-alkyltioskupinu alebo skupina CR2 je viazaná s CR10tak, ako je uvedené v definícii substituenta
Z, za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu.
X znamená dusík alebo metínovú skupinu.
Y znamená dusík alebo metínovú skupinu.
Z znamená dusík alebo CR12, kde R12 znamená vodík, halogén alebo Ci-C4alkylovú skupinu, alebo CR12 tvorí spolu s CR2 alebo CR3 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť subsituovaný jednou alebo dvoma Ci-C4-alkylovými skupinami a v ktorom môže byť v každom prípade jedna alebo viac metylénových skupín nahradených kyslíkom, sírou, -NH alebo skupinou N(Ci-C4-alkyl).
Aspoň jeden z členov kruhu X, Y alebo Z predstavuje dusík.
R3 znamená vodík, hydroxylovú skupinu, NH2, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2, halogén, CrC4-alkylovú skupinu, C2-C4-alkenylovú skupinu, C2-C4-alkinylovú skupinu, CrC4-halogénalkylovú skupinu, CrC4-alkoxyskupinu, CrC4-halogénalkoxy sku pinu, Ci-C4-hydroxyalkylovú skupinu, Ci-C4-alkyltioskupinu, alebo skupina CR3 je viazaná s CR12 tak, ako je uvedené v definícii Z, za vzniku 5alebo 6-členného kruhu.
R4 a R5 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) znamenajú:
fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, C^-C^-alkylová skupina, C^C^ alkenylová skupina, Cr-C^alkinylová skupina, Ci-C4 halogénalkylová skupina, Ci-C4-alkoxyskupina, fenoxyskupina, karboxylová skupina, Ci-C4 halogénalkoxyskupina, Ci-C4-alkyltioskupina, aminoskupina, NH(Ci-C4-alkyl), N(CiC4-alkyl)2 alebo fenyl ktorý môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát, napríklad jeden- až trikrát, halogénom, nitroskupinou, kyanoskupinou, C^-Cr alkylovou skupinou, Ci-C4-halogénalkylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, Ci-C4-haiogénalkoxyskupinou alebo C-i-C4-alkyltioskupinou; alebo
-621 .N-C — ,19/ l„ fenyl alebo naftyl, ktoré sú navzájom spojené v orto polohách priamou väzbou, metylénovou skupinou, etylénovou skupinou alebo etenylénovou skupinou, atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou SO2, NH alebo N-alkylovou skupinou;
Cr-Ce-cykloalkylovú skupinu.
R6 znamená skupinu vzorca o
® \ alebo .N-C — r13/
R13 a R14 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) znamenajú:
vodík, s tým, že R13 a R14 nesmú súčasne predstavovať vodík,
Ci-C8-alkylovú skupinu, C3-C8-alkenylovú skupinu alebo C3-C8-alkinylovú skupinu, pričom každý z týchto zvyškov môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát halogénom, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, karboxylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, karbamoylovou skupinou, kyanoskupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, C3-C6-alkenyloxyskupinou, C3-C6-alkinyloxyskupinou, Ci-C4-alkyltioskupinou, Ci-C4-halogénalkoxyskupinou, C1-C4-alkylkarbonylovou skupinou, Ci-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, C3-C8-alkylkarbonylalkylovou skupinou, C3-C8-cykloalkylovou skupinou, 1-indanylovou skupinou, 2-indanylovou skupinou, 1-tetrahydronaftylovou skupinou, 2tetrahydronaftylovou skupinou, skupinou NH(Ci-C4-alkyl), skupinou N(Ci-C4alkyl)2, fenoxyskupinou alebo fenylom, pričom uvedené arylové zvyšky môžu samotné byť substituované jeden- alebo viackrát, napríklad jeden- až trikrát, halogénom, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, karboxylovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, Ci-C4-alkylovou skupinou, Cľ-C^halogénalkylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, Ci-C4-halogénalkoxy-skupinou, aminoskupinou, skupinou NH(Ci-C4-alkyl), skupinou N(Ci-C4-alkyl)2 alebo C1C4-alkyltioskupinou;
C3-C8-cykloalkylovú skupinu, pričom každý z týchto zvyškov môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát halogénom, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, karboxylovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, Cr
-Ί C4-alkylovou skupinou, C2-C4-alkenylovou skupinou, C2-C4-alkinylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, Ci-C4-alkyltioskupinou, Ci-C4-halogénalkoxyskupinou;
fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je: halogén, nitroskupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, R15, Ci-C4-alkylová skupina, C2-C4-alkenylová skupina, C2-C4-alkinylová skupina, C3-C6-alkenyloxyskupina, Ci-C4-halogénalkylová skupina, C3-C6-alkinyloxyskupina, Ci-C4-alkylkarbonylová skupina, Ci-C4-alkoxykarbonylová skupina, C-|-C4-alkoxyskupina, C1-C4-halogénalkoxyskupina, fenoxyskupina, Ci-C4-alkyltioskupina, skupina NH(C1-C4-alkyl), skupina N(C-i-C4-alkyl)2, metyléndioxyskupina, etyléndioxyskupina alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát, napríklad jeden- až trikrát, halogénom, nitroskupinou, kyanoskupinou, Ci-C4-alkylovou skupinou, Ci-C4halogénalkylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, Ci-C4-halogénalkoxyskupinou alebo Ci-C4-alkyltioskupinou;
alebo R13 a R14 spolu tvoria C3-C7 alkylénový reťazec, ktorý je uzatvorený do kruhu a ktorý môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát Ci-C4-alkylovou skupinou, Ci-C4-alkyltioskupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, Ci-C4-halogénalkylovou skupinou, Ci-C4-halogénalkoxyskupinou a v ktorom jedna metylénová skupina môže byť nahradená kyslíkom, sírou, dusíkom alebo skupinou N(Ci-C4-alkyl), ako napríklad -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, (CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -(CH2)3-,(CH2)2-N(CH3)-(CH2)^;
alebo R13 a R14 spolu tvoria C3-C7-alkylénový reťazec alebo C4-C7 alkenylénový reťazec, ktorý je uzatvorený do kruhu a z ktorých každý môže byť substituovaný jeden- až trikrát Ci-C4-alkylovou skupinou a ku každému z nich je kondenzovaný fenylový kruh, ktorý môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát halogénom, Ci-C4-alkylovou skupinou, Ci-C4-alkyltioskupinou, Ci-C4alkoxyskupinou, C1-C4-halogénalkylovou skupinou, Ci-C4-halogén-alkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, karbamoylovou skupinou.
-8R7 a R8 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) znamenajú vodík, Ci-C4-alkylovú skupinu.
R15 znamená Ci-C4-alkylovú skupinu, Ci-C4-alkyltioskupinu, Ci-C4-alkoxyskupinu, z ktorých každá nesie jeden z nasledujúcich zvyškov ako je: hydroxylová skupina, karboxylová skupina, aminoskupina, skupina NH(Ci-C4-alkyl), skupina N(Ci-C4-alkyl)2, karbamoylová skupina alebo skupina CON(C1-C4-alkyl)2.
R18 znamená vodík;
Ci-Ce-alkylovú skupinu, C3-C8-alkenylovú skupinu alebo C3-Ce-alkinylovú skupinu, pričom každý z týchto zvyškov môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát halogénom, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, Ci-C4-alkyltioskupinou, Ci-C4-halogénalkoxyskupinou, Ci-C4-alkylkarbonylovou skupinou, Ci-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, C3-C8-cykloalkylovou skupinou, aminoskupinou, skupinou NH(Ci-C4-alkyl), skupinou N(C-|C4-alkyl)2, fenoxyskupinou alebo fenylom, pričom vyššie uvedené arylové zvyšky môžu byť vo svojej časti substituované jeden- alebo viackrát, napríklad jeden- až trikrát halogénom, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, karboxylovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, Ci-C4-alkylovou skupinou, Ci-C4-halogénalkylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, Ci-C4halogénalkoxyskupinou, aminoskupinou, skupinou NH(Ci-C4-alkyl), skupinou N(Ci-C4-alkyl)2 alebo C1-C4-alkyltioskupinou;
C3-C8-cykloalkylovú skupinu, pričom každý z týchto zvyškov môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát halogénom, Ci-C4-alkylovou skupinou;
fenyl alebo naftyl, pričom každý z nich môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov; halogén, nitroskupina, merkaptoskupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, R15, Ci-C4-alkylová skupina, C2-C4-alkenylová skupina, C2-C4-alkinylová skupina, Ci-C4 halogénalkylová skupina, Ci-C4-alkylkarbonylová skupina, Ci-C4-alkoxykarbonylová skupina, Ci-C4-alkoxyskupina, Ci-C4-halogén-alkoxyskupina, fenoxyskupina, Ci-C4-alkyltioskupina, skupina NH(Ci-C4-alkyl), skupina N(CiC4-alkyl)2, metyléndioxy skupina, etyléndioxyskupina alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát, napríklad jeden- až trikrát halogénom, nitroskupinou, kyanoskupinou, Ci-C4-alkylovou skupinou, Ci-C4-halogén-9alkylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, Ci-C4-halogénalkoxyskupinou alebo C-i-C4-alkyltioskupinou;
R19 znamená C-i-Ce alkylkarbonylovú skupinu, Cz-Ce alkenylkarbonylovú skupinu alebo Cr-Cg alkinylkarbonylovú skupinu, pričom každý z týchto zvyškov môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát halogénom, C-i-C4-alkoxyskupinou, CiC4-alkyltioskupinou, Ci-C4-halogénalkoxyskupinou, C-i-C4-alkoxy-karbonylovou skupinou, C3-C8 cykloalkylovou skupinou, fenoxyskupinou alebo fenylom, pričom vyššie uvedené arylové zvyšky môžu byť vo svojej časti substituované jeden- alebo viackrát, napríklad jeden- až trikrát halogénom, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, karboxylovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, Ci-C4-alkylovou skupinou, Ci-C4-halogénalkylovou skupinou, Ci-C4alkoxyskupinou, Ci-C4 halogénalkoxyskupinou, aminoskupinou, skupinou NH(Ci-C4-alkyl), skupinou N(Ci-C4-alkyl)2 alebo Ci-C4-alkyltioskupinou;
benzyloxykarbonylovú skupinu, C3-Cg-cykloalkylkarbonylovú skupinu, pričom každý z týchto zvyškov môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát halogénom, Ci-C4-alkylovou skupinou;
fenylkarbonylovú skupinu alebo naftylkarbonylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín môže byť substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je: halogén, nitroskupina, merkaptoskupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, R15, C-,-C4-alkylová skupina, C2-C4-alkenylová skupina, C2-C4-alkinylová skupina, C3-C6-alkenyloxyskupina, C-i-C4-halogénalkylová skupina, C3-C6-alkinyloxyskupina, Ci-C4alkylkarbonylová skupina, Ci-C4-alkoxykarbonylová skupina, Ci-C4-alkoxyskupina, Ci-C4 halogénalkoxyskupina, fenoxyskupina, Ci-C4-alkyltioskupina, skupina NH(Ci-C4-alkyl), skupina N(Ci-C4-alkyl)2, metyléndioxylová skupina, etyléndioxylová skupina alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát, napríklad jeden- až trikrát, halogénom, nitroskupinou, kyanoskupinou, Ci-C4-alkylovou skupinou, Ci-C4-halogénalkylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, Ci-C4-halogénalkoxy-skupinou alebo Ci-C4-alkyltioskupinou;
Ci-C8-alkylsulfonylovú skupinu, C3-C8-alkenylsulfonylovú skupinu alebo C3-Cgalkinylsulfonylovú skupinu, pričom každý z týchto zvyškov môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát halogénom, Ci-C4-alkoxyskupinou,
-10fenylom, pričom vyššie uvedený arylový zvyšok môže byť vo svojej časti substituovaný jeden- alebo viackrát, napríklad jeden- až trikrát, halogénom, CiC4-alkylovou skupinou, Ci-C4-halogénalkylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, aminoskupinou, skupinou NH(Ci-C4-alkyl), skupinou N(Ci-C4-alkyl)2 alebo Ci-C4-alkyltioskupinou;
C3-C8-cykloalkylsulfonylovú skupinu;
fenylsulfonylovú skupinu alebo naftylsulfonylovú skupinu, z ktorých každá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov: halogén, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, R15, Ci-C4-alkylová skupina, C2-C4-alkenylová skupina, C2-C4-alkinylová skupina, C3-C6 alkenyloxyskupina, C-i-C4-halogénalkylová skupina, Ci-C4-alkoxykarbonylová skupina, C-i-C4-alkoxyskupina, Ci-C4-halogénalkoxyskupina, metyléndioxylová skupina, etyléndioxylová skupina alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát, napríklad jeden- až trikrát, halogénom, Ci-C4-alkylovou skupinou, CiC4-halogénalkylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, Ci-C4-halogénalkoxyskupinou alebo Ci-C4-alkyltioskupinou.
R znamena vodík;
Ci-C4-alkylovú skupinu, pričom každý z týchto zvyškov môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát halogénom, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, Ci-C4-alkyltioskupinou, Ci-C4-halogénalkoxyskupinou, Ci-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, C3-C8-cykloalkylovou skupinou, skupinou NH(Ci-C4-alkyl), skupinou N(Ci-C4alkyl)2, indolylovou skupinou, fenoxyskupinou alebo fenylom, pričom vyššie uvedené arylové zvyšky môžu byť vo svojej časti substituované jeden- alebo viackrát, napríklad jeden- až trikrát, halogénom, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, karboxylovou skupinou, Ci-C4-alkylovou skupinou, Ci-C4halogénalkylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, Ci-C4-halogénalkoxyskupinou, aminoskupinou, skupinou NH(Ci—C4-alkyl), skupinou N(Ci-C4-alkyl)2 alebo Ci-C4-alkyltioskupinou.
R21 znamená vodík, Ci-C4-alkylovú skupinu.
W znamená síru alebo kyslík.
V týchto a nasledovných prípadoch platia nasledujúce definície:
-11 Alkalickým kovom je napríklad lítium, sodík, draslík;
Kovom alkalických zemín je napríklad vápnik, horčík, bárium;
C3-C8-cykloalkylovou skupinou je napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina alebo cyklooktylová skupina;
Ci-C4-halogénalkylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad fluórmetylová skupina, difluórmetylová skupina, trifluórmetylová skupina, chlórdifluórmetylová skupina, dichlórfluórmetylová skupina, trichlórmetylová skupina,
1- fluóretylová skupina, 2-fluóretylová skupina, 2,2-difluóretylová skupina, 2,2,2trifluóretylová skupina, 2—chlór—2,2—difluóretylová skupina, 2,2—dichlór—2—fluóretylová skupina, 2,2,2-trichlóretylová skupina alebo pentafluóretylová skupina;
Ci-C4-halogénalkoxyskupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad difluórmetoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, chlórdifluórmetoxyskupina, 1fluóretoxyskupina, 2,2-difluóretoxyskupina, 1,1,2,2-tetrafluóretoxyskupina, 2,2,2trifluóretoxyskupina, 2-chlór-1,1,2-trifluóretoxyskupina, 2-fluóretoxyskupina alebo pentafluóretoxyskupina;
Ci-C4-alkylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, 1-propylová skupina, 2-propylová skupina, 2metyl-2-propylová skupina, 2-metyl-1 -propylová skupina, 1-butylová skupina alebo
2- butylová skupina;
C2-C4-alkenylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad etenylová skupina, 1-propen-3-ylová skupina, 1-propen-2-ylová skupina, 1-propen-1ylová skupina, 2-metyl-1-propenylová skupina, 1-butenylová skupina alebo 2butenylová skupina;
C2-C4-alkinylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad etinylová skupina, 1-propin-1-ylová skupina, 1-propin-3-ylová skupina, 1-butin-4-ylová skupina alebo 2-butin-4-ylová skupina;
Ci-C4-alkoxyskupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, 1-metyletoxyskupina, butoxyskupina,
1-metylpropoxyskupina, 2-metylpropoxyskupina alebo 1,1 -dimetyletoxyskupina;
-12C3-C6-alkenyloxyskupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad alyloxyskupina, 2-buten-1-yloxyskupina alebo 3-buten-2-yloxyskupina;
C3-C6-alkinyloxyskupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad 2propin-1-yloxyskupina, 2-butin-1-yloxyskupina alebo 3-butin-2-yloxyskupina;
Ci-C4-alkyltioskupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad metyltioskupina, etyltioskupina, propyltioskupina, 1-metyletyltioskupina, butyltioskupina, 1-metylpropyltioskupina, 2-metylpropyltioskupina alebo 1,1—dimetyletyltioskupina;
Ci-C4-alkylkarbonylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad acetylová skupina, etylkarbonylová skupina alebo 2-propylkarbonylová skupina, 1-propylkarbonylová skupina, 1-butylkarbonylová skupina;
Ci-C4-alkoxykarbonylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, n-propoxykarbonylová skupina, izopropoxykarbonylová skupina alebo n-butoxykarbonylová skupina;
C3-C8-alkylkarbonylalkylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad 2-oxo-1-propylová skupina, 3-oxo-1-butylová skupina alebo 3-oxo-2butylová skupina;
Ci-Ce-alkylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad (^C4-alkylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina alebo oktylová skupina;
CrCe-alkylkarbonylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad CrC4-alkylkarbonylová skupina, 1-pentylkarbonylová skupina, 1-hexylkarbonylová skupina, 1-heptylkarbonylová skupina alebo 1-oktylkarbonylová skupina;
C2-Cs-alkenylkarbonylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad etenylkarbonylová skupina, 1-propen-3-ylkarbonylová skupina, 1-propen-2ylkarbonylová skupina, 1-propen-1-ylkarbonylová skupina, 2-metyl-1-propenylkarbonylová skupina, 1-buten-1-yl-karbonylová skupina, 1-penten-1-ylkarbonylová skupina, 1-okten-1-ylkarbonylová skupina;
-13C2-C8-alkinylkarbonylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad etinylkarbonylová skupina, 1-propin-3-ylkarbonylová skupina, 1-propin-1ylkarbonylová skupina, 1-butin-1-ylkarbonylová skupina, 1-pentin-1-ylkarbonylová skupina, 1-oktin-1-yl-karbonylová skupina;
C3-C8-cykloalkylkarbonylovou skupinou môže byť, cyklopropylkarbonylová skupina, cyklobutylkarbonylová skupina, cyklopentylkarbonylová skupina, cyklohexylkarbonylová skupina, 4-metylcyklohex-1-yl-karbonylová skupina, cykloheptylkarbonylová skupina alebo cyklooktylkarbonylová skupina;
CrC4-alkylsulfonylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad metylsulfonylová skupina, etylsulfonylová skupina alebo 2-propylsulfonylová skupina, 1-propylsulfonylová skupina, 2-metyl-1-propyl-sulfonylová skupina, 1-butylsulfonylová skupina;
CrC8-alkylsulfonylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad CrC4-alkylsulfonylová skupina, 1-pentylsulfonylová skupina, 1-hexylsulfonylová skupina, 1-heptylsulfonylová skupina alebo 1-oktylsulfonylová skupina;
C3-C8 alkenylsulfonylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad 1-propen-3-ylsulfonylová skupina, 1-propen-2-ylsulfonylová skupina, 1propen-1-yl-sulfonylová skupina, 2-metyl-1-propen-1-ylsulfonylová skupina, 1-buten1-ylsulfonylová skupina, 1-penten-1-ylsulfonylová skupina, 1-okten-1-ylsulfonylová skupina;
C3-C8-alkinylsulfonylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad 1-propin-3-ylsulfonylová skupina, 1-propin-1-ylsulfonylová skupina, 1-butin1-yl-sulfonylová skupina, 1-pentin-1-ylsulfonylová skupina, 1-oktin-1-ylsulfonylová skupina;
C3-C8-cykloalkylsulfonylovou skupinou je napríklad cyklopropylsulfonylová skupina, cyklobutylsulfonylová skupina, cyklopentylsulfonylová skupina, cyklohexylsulfonylová skupina, 4-metylcyklohex-1-ylsulfonylová skupina, cykloheptylsulfonylová skupina alebo cyklooktylsulfonylová skupina;
Halogénom je napríklad fluór, chlór, bróm, jód.
-14Vynález sa ďalej týka takých zlúčenín, z ktorých možno uvoľniť zlúčeniny všeobecného vzorca I (nazývané prekurzory).
Výhodnými sú také prekurzory, ktorých uvoľňovanie sa uskutočňuje pri podmienkach podobných tým, ktoré prevládajú v určitých častiach tela, napríklad v žalúdku, čreve, krvnom obehu, pečeni.
Zlúčeniny vzorca I a medziprodukty na ich prípravu, ako sú zlúčeniny vzorca III, IV a V, môžu obsahovať jeden alebo viac asymetricky substituovaných atómov uhlíka. Takéto zlúčeniny sa môžu vyskytovať vo forme čistých enantiomérov alebo čistých diastereoizomérov alebo vo forme ich zmesí. Výhodné je, ak sa ako účinná látka použije enantiomérne čistá zlúčenina.
Vynález sa ďalej týka použitia vyššie uvedených derivátov karboxylových kyselín na prípravu liečiv, predovšetkým na prípravu inhibitorov pre ETa a ETb receptory. Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné ako selektívne a ako zmesné antagonisty, ako bolo definované v úvode.
Zlúčeninu vzorca V, v ktorom W znamená síru alebo kyslík, možno pripraviť spôsobom opísaným v dokumente WO 96/11914.
Zlúčeniny vzorca V možno získať v enantiomérne čistej forme tak, že sa vychádza z enantiomérne čistých zlúčenín vzorca III, ktoré sa nechajú reagovať so zlúčeninami vzorca IV, ako je opísané v dokumente WO 96/11914.
Enatiomérne zlúčeniny vzorca V je tiež možné získať tak, že racemické alebo diastereoizomérne zlúčeniny vzorca V sa podrobia konvenčnému roštiepeniu racemátu s použitím vhodných enantiomérne čistých zásad. Príkladmi vhodných zásad tohto typu sú 4-chlórfenyletylamín a zásady uvedené v dokumente WO 96/11914.
Enantiomérne čisté zlúčeniny vzorca V je ďalej možné získať kyslo katalyzovanou transéterifikáciou, ako je opísané v dokumente DE 19636046.3.
-15Príprava zlúčenín vzorca III je opísaná v dokumente WO 96/11914, zatiaľčo zlúčeniny vzorca IVa (R6 = amid) alebo IVb (R6 = sulfónamid/amid) sú buď známe, alebo sa môžu syntetizovať všeobecne známymi metódami, napríklad:
l.) r13r14nh
2) Odstránenie chrániacej skupiny _14
R \ .13'
-C —C-W—H
IVa
1.) R19-Cl
2) Odstránenie chrániacej skupiny _18 R \ .21
T T
N—C—C-W-H r19/ r20 Ŕ7
IVb
Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých majú substituenty významy uvedené pri vzorci I, možno pripraviť napríklad tak, že sa deriváty karboxylových kyselín vzorca V, v ktorých substituenty majú uvedené významy, nechajú reagovať so zlúčeninami vzorca VI.
Vo vzorci VI predstavuje substituent R16 halogén alebo skupinu R17-SO2-, kde R17 môže byť Ci-C4-alkylová skupina, C1-C4 halogénalkylová skupina alebo fenyl. Zároveň najmenej jeden z členov X alebo Y alebo Z kruhu je dusík. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle alebo riedidle s pridaním vhodnej zásady, t.j. zásady, ktorá spôsobuje deprotonáciu medziproduktu vzorca V, pri teplotnom rozsahu od laboratórnej teploty po teplotu varu rozpúšťadla.
Zlúčeniny typu I, v ktorých R1 = COOH, možno pripraviť priamo spôsobom, pri ktorom sa medziprodukt V, v ktorom R1 znamená COOH, deprotonuje dvoma ekvivalentmi vhodnej zásady a nechá sa reagovať so zlúčeninami vzorca V. Táto reakcia sa tiež uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle a pri teplotnom rozsahu od laboratórnej teploty po teplotu varu rozpúšťadla. Príkladmi takýchto rozpúšťadiel alebo riedidiel sú alifatické, alicyklické a aromatické uhľovodíky, z ktorých všetky
-16môžu byť chlórované, ako je napríklad hexán, cyklohexán, petroléter, petrolej, benzén, toluén, xylén, metylénchlorid, chloroform, tetrachlorid uhličitý, etylchlorid a trichlóretylén, étery, ako je napríklad diizopropyléter, dibutyléter, metyl-terc-butyléter, propylénoxid, dioxán a tetrahydrofurán, nitrily, ako napríklad acetonitril a propionitril, amidy, ako napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid a N-metylpyrolidón, sulfoxidy a sulfóny, ako napríklad dimetylsulfoxid a sulfolán.
Zlúčeniny vzorca VI sú známe, niektoré z nich je možné zakúpiť alebo pripraviť všeobecne známym spôsobom.
Ako zásadu možno použiť hydrid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad hydrid sodný, hydrid draselný alebo hydrid vápenatý, uhličitan, ako je uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, organokovovú zlúčeninu, ako je butyllítium, alebo amid alkalického kovu, ako je lítiumdiizopropylamid alebo lítiumamid.
Zlúčeniny vzorca I možno pripraviť aj tak, že sa vychádza zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín, t.j. zlúčenín vzorca I, v ktorých R1 znamená COOH, a tieto sa najskôr konvertujú bežným spôsobom na aktivovanú formu, ako je halogenid kyseliny, anhydrid alebo imidazolid, a potom sa nechajú reagovať s vhodnou hydroxylovou zlúčeninou HOR9. Táto reakcia sa môže uskutočniť vo zvyčajných rozpúšťadlách a často sa vyžaduje pridanie zásady, pričom vhodnými sú vyššie uvedené zásady. Tieto dva kroky možno tiež zjednodušiť, a to napríklad takým spôsobom, že sa karboxylová kyselina nechá pôsobiť na hydroxylovú zlúčeninu v prítomnosti dehydratačného činidla, ako je karbodiimid.
Ďalej možno zlúčeniny vzorca I pripraviť aj tak, že sa vychádza zo solí zodpovedajúcich karboxylových kyselín, t.j. zo zlúčenín vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu COOM, pričom M môže predstavovať katión alkalického kovu alebo ekvivalent katiónu kovu alkalických zemín. Tieto soli sa môžu nechať reagovať s viacerými zlúčeninami vzorca R-A, pričom A znamená zvyčajnú nukleofúgnu odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, ako je chlór, bróm, jód, alebo arylsulfonylovú alebo alkylsulfonylovú skupinu prípadne substituovanú substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej halogén, alkylovú skupinu alebo halogénalkylovú skupinu, ako je napríklad toluénsulfonylová a metylsulfonylová skupina, alebo inú
- 17ekvivalentnú odstupujúcu skupinu. Zlúčeniny vzorca R-A, ktoré obsahujú reaktívny substituent A, sú známe alebo ich možno jednoducho získať pomocou postupov známych odborníkom v odbore. Táto reakcia sa môže uskutočniť v bežných rozpúšťadlách a výhodne sa uskutočňuje s pridaním zásady, pričom vhodnými sú vyššie uvedené zásady.
Na prípravu zlúčenín vzorca I podľa vynálezu je v niektorých prípadoch nevyhnutné použiť všeobecne známe postupy s chrániacimi skupinami. Napríklad ak R13 znamená 4-hydroxyfenyl, hydroxylová skupina môže byť spočiatku chránená ako benzyléter, ktorý sa potom odštiepi vo vhodnom štádiu v priebehu reakcie.
Zlúčeniny vzorca I, v ktorom R1 je tetrazolyl, možno pripraviť spôsobom opísaným v dokumente WO 96/11914.
Z hľadiska biologického účinku, výhodné sú tie deriváty karboxylových kyselín vzorca I, či už vo forme čistých enantiomérov alebo čistých diastereoizomérov a ich zmesí, v ktorých substituenty majú nasledujúce významy:
R2 znamená vodík, hydroxylovú skupinu, halogénu, skupinu N(C1-C4-alkyl)2, Cr C4-alkylovú skupinu, Ci-C4-alkoxyskupinu, Ci-C4-alkyltioskupinu, C1-C4halogénalkylovú skupinu, Ci-C4-halogénalkoxyskupinu, Ci-C4-hydroxy-alkylovú skupinu, alebo skupina CR2 je viazaná so skupinou CR12 tak, ako je uvedené v definícii substituenta Z za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu;
X znamená dusík alebo metínovú skupinu;
Y znamená dusík alebo metínovú skupinu;
Z znamená dusík alebo skupinu CR12, kde R12 znamená vodík, fluór alebo Ci-C4alkylovú skupinu, alebo CR12 tvorí spolu s CR2 alebo CR3 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo dvomi metylovými skupinami, pričom v každom z nich môže byť metylénová skupina nahradená kyslíkom alebo sírou, napríklad -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH2O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O-C(CH3)=C(CH3)-O- alebo -C(CH3)=C(CH3)-S;
Aspoň jeden z členov X, Y alebo Z kruhu predstavuje dusík.
- 18R3 znamená vodík, hydroxylovú skupinu, halogén, skupinu N(Ci-C4-alkyl)2, C1-C4alkylovú skupinu, C1-C4-alkoxyskupinu, Ci-C4-alkyltio-skupinu, Ci-C4-halogénalkylovú skupinu, C1-C4-hydroxyalkylovú skupinu, C1-C4-halogén-alkoxyskupinu, alebo skupina CR3 je viazaná so skupinou CR10 tak, ako je uvedené v definícii substituenta Z za vzniku 5- alebo 6-čienného kruhu;
R4 a R5 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) znamenajú:
fenyl alebo naftyl, pričom každý z nich môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je: halogén, kyanoskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, aminoskupina, Ci-C4-alkylová skupina, C1-C4halogénalkylová skupina, Ci-C4-alkoxyskupina, Ci-C4-halogénalkoxyskupina, fenoxyskupina, Ci-C4-alkyltioskupina, skupina NH(Ci-C4-alkyl) alebo skupina N(Ci-C4-alkyl)2 alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát, napríklad jeden- až trikrát, halogénom, kyanoskupinou, C1-C4alkylovou skupinou, Ci-C4-halogénalkylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, C-i-C4-halogénalkoxyskupinou alebo Ci-C4-alkyltio-skupinou; alebo fenyl alebo naftyl, ktoré sú navzájom viazané v polohách orto priamou väzbou, metylénovou skupinou, etylénovou skupinou alebo etenylénovou skupinou, atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou SO2-, NH- alebo N-alkylovou skupinou;
C3-C8-cykloalkylovú skupinu;
»N —C' alebo
T,21 19/ν_(Γ —
R r20
R6 znamená skupinu vzorca pričom relatívna molekulová hmotnosť skupín R13 a R14 spolu musí byť najmenej 60.
R13 a R14 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) znamenajú:
vodík, Ci-C8-alkylovú skupinu, C3-C8-alkenylovú skupinu alebo C3-C8alkinylovú skupinu, pričom každý z týchto zvyškov môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát halogénom, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou,
-19karboxylovou skupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, C^C^alkoxyskupinou, Ci-C4-alkyltioskupinou, Ci-C4-halogénalkoxyskupinou, Ci-C4-alkylkarbonylovou skupinou, Ci-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, C3-C8-cykloalkylovou skupinou, skupinou NH(Ci-C4-alkyl), skupinou N(Ci-C4-alkyl)2, fenoxyskupinou alebo fenylom, pričom uvedené arylové zvyšky môžu byť samotné substituované jeden- až trikrát halogénom, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou, Ci-C4-alkylovou skupinou, Ci-C4 halogénalkylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, Ci-C4-halogénalkoxyskupinou, skupinou N(C1-C4-alkyl)2 alebo C1-C4-alkyltioskupinou;
C3-C8-cykloalkyl, pričom každý z týchto zvyškov môže byť substituovaný jeden alebo viackrát halogénom, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou, Ci-C4-alkylovou skupinou, C1-C4alkoxyskupinou, Ci-C4-alkyltioskupinou, Ci-C4-halogén-alkoxyskupinou;
fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je: halogén, karboxylová skupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, R15, C1-C4-alkylová skupina, Ci-C4alkoxyskupina, Ci-C4-alkyltioskupina, Ci-C4-halogénalkylová skupina, Ci-C4alkylkarbonylová skupina, Ci-C4-alkoxykarbonylová skupina, Ci-C4-halogénalkoxyskupina, fenoxyskupina, skupina NH(Ci-C4-alkyl), skupina N(Ci-C4alkyl)2, metyléndioxyskupina, etyléndioxyskupina alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jeden- až trikrát halogénom, Ci-C4-alkylovou skupinou, Ci-C4halogénalkylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, C1-C4 halogénalkoxyskupinou alebo Ci-C4-alkyltioskupinou;
alebo R13 a R14 spolu tvoria C3-C7 alkylénový reťazec, ktorý je uzatvorený do kruhu a ktorý môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát Ci-C4-alkylovou skupinou, Ci-C4-halogénalkylovou skupinou, a v ktorom jedna metylénová skupina môže byť nahradená kyslíkom alebo sírou, napríklad -(CH2)3-, (CH2)4- -(CH2)s-, -(CH2)6-, -(CH2)t-, -(CHzJz-O-CCHzJz-, -(CH2)2-S-(CH2)^;
alebo R13 a R14 spolu tvoria C3-C7-alkylénový reťazec alebo C4-C7alkenylénový reťazec, ktorý je uzatvorený do kruhu a ku ktorému je kondenzovaný fenylový kruh, napríklad 7-azabicyklo[4.2.0]okta-1,3,5-trién, 2,3-20dihydroindol, indol, 1,3-dihydroizoindol, 1,2,3,4-tetrahydrochinolín, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, pričom fenylový kruh môže byť v každom prípade substituovaný jeden- až trikrát halogénom, Ci-C4-alkylovou skupinou, Ci-C4alkoxyskupinou, C^-CL-halogénalkylovou skupinou, Ci-C4-halogénalkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou.
Relatívna molekulová hmotnosť skupín R13 a R14 spolu musí byť najmenej 46.
R7 a R8 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) znamenajú: vodík, Ci-C4-alkylovú skupinu.
R15 znamená Ci-C4-aikylovú skupinu, Ci-C4-alkoxyskupinu, z ktorých každá môže niesť jeden z nasledujúcich zvyškov, ako je: hydroxylová skupina, karboxylová skupina, aminoskupina, skupina NH(Ci-C4-alkyl), skupina N(Ci-C4-alkyl)2, karbamoylová skupina alebo skupina CON(Ci-C4-alkyl)2.
R18 znamená vodík;
Ci-C4-alkylovú skupinu, C3-C4-alkenylovú skupinu alebo C3-C4-alkinylovú skupinu, pričom každý z týchto zvyškov môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát halogénom, Ci-C4-alkoxyskupinou, C-i-C4-alkyltioskupinou, C1-C4halogénalkoxyskupinou, C3-Ce-cykloalkylovou skupinou, fenoxyskupinou alebo fenylom, pričom vyššie uvedené arylové zvyšky môžu byť čiastočne substituované jeden- alebo viackrát, napríklad jeden- až trikrát, halogénom, hydroxylovou skupinou, C^-CU-alkylovou skupinou, Ci-C4-halogénalkylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou alebo Ci-C4-alkyltioskupinou;
C3-C8-cykloalkylovú skupinu, pričom každý z uvedených zvyškov môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát Ci-C4-alkylovou skupinou;
fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je: halogén, hydroxylová skupina, R15, Ci-C4-alkylová skupina, Ci-C4-alkoxykarbonylová skupina, C^-CL-alkoxyskupina, Ci-C4-alkyltioskupina, metyléndioxyskupina, etyléndioxyskupina alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát, napríklad jeden- až trikrát, halogénom, Ci-C4-alkylovou skupinou, Ci-C4-halogénalkylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou;
-21 R19 znamená Ci-C4-alkylkarbonylovú skupinu, C2-C4-alkenylkarbonylovú skupinu alebo C2-C4-alkinylkarbonylovú skupinu, pričom každý z týchto zvyškov môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát halogénom, C1-C4-alkoxyskupinou, C3C8-cykloalkylovou skupinou, fenoxyskupinou alebo fenylom, pričom vyššie uvedené arylové zvyšky môžu byť vo svojej časti substituované jeden- alebo viackrát, napríklad jeden- až trikrát, halogénom, Ci-C4-alkylovou skupinou, C1C4-halogénalkylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou alebo Ci-C4-alkyltioskupinou;
C3-C8-cykloalkylkarbonylovú skupinu, pričom každý z týchto zvyškov môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát Ci-C4-alkylovou skupinou;
fenylkarbonylovú skupinu alebo naftylkarbonylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín môže byť substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je: halogénu, kyanoskupina, hydroxylová skupina, R15, C1-C4alkylová skupina, Ci-C4-halogénalkylová skupina, Ci-C4-alkylkarbonylová skupina, Ci-C4-alkoxykarbonylová skupina, Ci-C4-alkoxyskupina, fenoxyskupina, C1-C4-alkyltioskupina, metyléndioxyskupina, etyléndioxyskupina alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát, napríklad jeden- až trikrát, halogénom, Ci-C4-alkylovou skupinou, Ci-C4-halogénalkylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou alebo Ci-C4-alkyltioskupinou;
Ci-C4-alkylsulfonylovú skupinu, pričom každý z týchto zvyškov môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát halogénom, Ci-C4-alkoxyskupinou, fenylom, pričom vyššie uvedený arylový zvyšok môže byť vo svojej časti substituovaný jeden- až trikrát halogénom, Ci-C4-alkylovou skupinou, C1-C4halogénalkylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou alebo C1-C4-alkyltioskupinou;
C3-C8-cykloalkylsulfonylovú skupinu;
fenylsulfonylovú skupinu alebo naftylsulfonylovú skupinu, z ktorých každá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je; halogén, kyanoskupina, R15, C1-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy, metyléndioxyskupina, etyléndioxyskupina alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jeden- až trikrát halogénom, C1-C4-alkylovou skupinou, C1-C4 halogénalkylovou skupinou, C1C4-alkoxyskupinou alebo Ci-C4-alkyltio-skupinou.
-22R20 znamená vodík;
Ci-C4-alkylovú skupinu, pričom každý z týchto zvyškov môže byť monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, Cs-Ce-cykloalkylovou skupinou, indolylovou skupinou, fenoxyskupinou alebo fenylom, pričom vyššie uvedené arylové zvyšky môžu byť vo svojej časti substituované jeden- až trikrát halogénom, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, karboxylovou skupinou, C1-C4alkylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, aminoskupinou alebo C1-C4alkyltioskupinou.
R21 znamená vodík, Ci-C4-alkylovú skupinu.
W znamená síru alebo kyslík.
Obzvlášť výhodné sú tie zlúčeniny vzorca I, či už vo forme čistých enántiomérov alebo čistých diastereoizomérov alebo ich zmesí, v ktorých substituenty majú nasledovné významy:
R2 znamená trifluórmetylovú skupinu, Ci-C4-alkylovú skupinu, C1-C4alkoxyskupinu, Ci-C4-alkyltioskupinu, hydroxymetylovú skupinu, alebo skupina CR2 je viazaná so skupinou CR12 tak, ako je uvedené v definícii substituenta Z za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu;
X znamená dusík alebo metínovú skupinu;
Y znamená dusík alebo metínovú skupinu;
Z znamená dusík alebo skupinu CR12, kde R12 znamená vodík, fluór alebo C1-C4alkylovú skupinu, alebo CR12 tvorí spolu s CR2 alebo CR3 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo dvomi metylovými skupinami, pričom v každom z nich môže byť jedna metylénová skupina nahradená kyslíkom alebo sírou, napríklad -CH2-CH2-O-CH=CH-O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O- -C(CH3)=C(CH3)-O-;
aspoň jeden z členov X, Y alebo Z kruhu predstavuje atóm dusíka.
R3 znamená trifluórmetylovú skupinu, Ci-C4-alkylovú skupinu, C1-C4alkoxyskupinu, Ci-C4-alkyltioskupinu, hydroxymetylovú skupinu alebo skupina
CR3 je viazaná so skupinou CR12 tak, ako je uvedené v definícii substituenta
-23Z za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu;
R4 a R5 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) znamenajú:
fenyl alebo naftyl, pričom každý z nich môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je: halogén, hydroxylová skupina, CiC4-alkylová skupina, Ci-C4-halogénalkylová skupina, Ci-C4-alkoxyskupína, C-iC4-halogénalkoxyskupina, skupina NH(C1-C4-alkyl), skupina N(Ci-C4-alkyl)2, fenoxyskupina alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jeden- až trikrát halogénom, Ci-C4-alkylovou skupinou, Ci-C4-halogénalkylovou skupinou, CiC4-alkoxyskupinou alebo Ci-C4-halogénalkoxyskupinou; alebo fenyl alebo naftyl, ktoré sú navzájom spojené v polohách orto priamou väzbou, metylénovú skupinu, etylénovú skupinu alebo etenylénovú skupinu, atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu SO2-, NH- alebo N-alkylovú skupinu;
C5-C7 cykloalkylovú skupinu;
R6 znamená skupinu vzorca .13* í
»N“C' alebo .21 ^NC —
19^ I
R20 pričom mólová hmotnosť skupín R13 a R14 spolu musí byť najmenej 60. R13 a R14 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) znamenajú:
vodík, Ci-Cs-alkylovú skupinu, C3-C5-alkenylovú skupinu alebo C3-C5alkinylovú skupinu, pričom každý z týchto zvyškov môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát halogénom, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, C i-C4-al koxy skupinou, Ci-C4-halogénalkoxyskupinou, C5-C6-cykloalkylovou skupinou, skupinou NH(Ci-C4-alkyl), skupinou N(Ci-C4-alkyl)2, fenoxyskupinou alebo fenylom, pričom uvedené arylové zvyšky môžu byť samotné substituované jeden- až trikrát halogénom, hydroxylovou skupinou, Ci-C4-alkylovou skupinou, Ci-C4-halogénalkylovou skupinou, Ci-C4alkoxyskupinou, Ci-C4-halogénalkoxyskupinou, skupinou N(C-|-C4-alkyl)2;
C3-Ce-cykloalkylovú skupinu, pričom každý z týchto zvyškov môže byť substituovaný jeden alebo viackrát halogénom, karboxylovou skupinou, C1-C4-24alkylovou skupinou, C-i-C4-alkoxyskupinou, C1-C4 halogénalkoxyskupinou;
fenyl, ktorý môže byť substituovaný jeden až trikrát halogénom, karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, R15, Ci-C4-alkylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, C-|-C4-alkyltioskupinou, Ci-C4-halogénalkylovou skupinou, Ci-C4-alkylkarbonylovou skupinou, Ci-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, Ci-C4-halogénalkoxyskupinou, skupinou NH(Ci-C4alkyl), skupinou N(Ci-C4-alkyl)2, metylénd i oxy skupinou, etyléndioxyskupinou alebo fenylom, ktorý môže byť substituovaný jeden- až trikrát halogénom, CiC4-alkylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou alebo Ci-C4-alkyltioskupinou;
alebo R13 a R14 spolu tvoria C3-C7-alkylénový reťazec, ktorý je uzatvorený do kruhu a ktorý môže byť substituovaný jeden- alebo viackrát Ci-C4-alkylovou skupinou a v ktorom jedna metylénová skupina môže byť nahradená kyslíkom alebo sírou, napríklad -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(ΟΗ2)θ-, -(CH2)t-, (CH2)2-O—(CH2)2—, -(CH2)2-S-(CH2)2-;
alebo R13 a R14 spolu tvoria C3-C7-alkylénový reťazec, ktorý je uzatvorený do kruhu a ku ktorému je kondenzovaný fenylový kruh, napríklad 2,3-dihydroindol, indol, 1,3-dihydroizoindol, 1,2,3,4-tetrahydrochinolín, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, pričom fenylový kruh môže byť v každom prípade substituovaný jedenaž trikrát halogénom, Ci-C4-alkylovou skupinou, (^-(^-alkoxyskupinou, C1-C4halogénalkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou.
Skupiny R13 a R14 musia spolu obsahovať najmenej 5 atómov uhlíka.
R7 a R8 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) znamenajú: vodík, Ci-C4-alkylovú skupinu.
R15 znamená Ci-C4-alkylovú skupinu, Ci-C4-alkoxyskupinu, z ktorých každá môže niesť jeden z nasledujúcich zvyškov, ako je: hydroxylová skupina, skupina NH(Ci-C4-alkyl), skupina N(C-i—C4-alkyl)2, karbamoylová skupina alebo skupina CONÍCT-C^alkylh.
R18 znamená vodík;
C-i-C4-alkylovú skupinu, pričom každý z týchto zvyškov môže byť substituovaný jeden- až trikrát halogénom, Ci-C4-alkoxyskupinou, C^-C^-alkyltioskupinou,
-25C3-C8-cykloalkylovou skupinou, fenoxyskupinou alebo fenylom, pričom vyššie uvedené arylové zvyšky môžu byť čiastočne substituované jeden- až trikrát halogénom, Ci-C4-alkylovou skupinou alebo Ci-C4-alkoxyskupinou;
C3-C8-cykloalkylovú skupinu;
fenyl, ktorý môže byť substituovaný jeden až trikrát halogénom, hydroxylovou skupinou, R15, Ci-C4-alkylovou skupinou, Ci-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, metyléndioxyskupinou, etyléndioxyskupinou alebo fenylom, ktorý môže byť substituovaný jeden- až trikrát halogénom, Ci-C4alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou;
R19 znamená C-|-C4-alkylkarbonylovú skupinu, pričom každý z týchto zvyškov môže byť substituovaný jeden- až trikrát halogénom, Ci-C4-alkoxyskupinou, C3-C8cykloalkylovou skupinou, fenylom, ktorý môže byť vo svojej časti substituovaný jeden- až trikrát halogénom, Ci-C4-alkylovou skupinou alebo Ci-C4alkoxyskupinou;
C3-C8-cykloalkylkarbonylovú skupinu;
fenylkarbonylovú skupinu alebo naftylkarbonylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín môže byť substituovaná jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je: halogén, R15, Ci-C4-alkylová skupina, Ci-C4-alkoxyskupina, fenoxyskupina, metyléndioxyskupina, etyléndioxyskupina alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jeden- až trikrát halogénom, Ci-C4-alkylovou skupinou alebo C1-C4-alkoxyskupinou;
Ci-C4-alkylsulfonylovú skupinu, pričom každý z týchto zvyškov môže byť substituovaný jeden- až trikrát halogénom, CM-C^alkoxyskupinou, fenylom, ktorý môže byť vo svojej časti substituovaný jeden- až trikrát halogénom, CiC4-alkylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou alebo C-i-C4-alkyltioskupinou; C3-C8-cykloalkylsulfonylovú skupinu;
fenylsulfonylovú skupinu alebo naftylsulfonylovú skupinu, pričom každý týchto zvyškov môže byť substituovaný jeden- až trikrát halogénom, R15, Ci-C4alkylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, metyléndioxyskupinou, etyléndioxyskupinou alebo fenylom;
-26R20 znamená vodík, Ci-C4-alkylovú skupinu.
R21 znamená vodík, Ci-C4-alkylovú skupinu.
W znamená síru alebo kyslík.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu poskytujú nové terapeutické možnosti na liečenie vysokého krvného tlaku, pulmonálneho vysokého krvného tlaku, infarktu myokardu, angíny pectoris, arytmie, akútneho/chronického zlyhania obličiek, chronickej srdcovej nedostatočnosti, zlyhania činnosti obličiek, cerebrálneho vazospazmu, cerebrálnej ischémie, subarachnoidálnej hemorágie, migrény, astmy, aterosklerózy, endotoxického šoku, endotoxínom vyvolaného zlyhania orgánov, intravaskulárnej koagulácie, restenózy po angioplastii abypassových operáciách, benígnej hyperplázii prostaty, ischemického zlyhania obličiek a zlyhania obličiek alebo hypertenzie spôsobených intoxikáciou, metastáz a rastu mezenchymálnych nádorov, zlyhania obličiek vyvolaného kontrastnými činidlami, pankreatitídy, vredov zažívacieho traktu.
Vynález sa ďalej týka kombinácií antagonistov endotelínových receptorov vzorca I a inhibítorov renín-angiotenzínového systému. Inhibítormi renín-angiotenzínového systému sú renínové inhibítory, antagonisty angiotenzínu II a inhibítory angiotenzinkonvertujúceho enzýmu (ACE). Výhodné sú kombinácie antagonistov endotelínového receptora vzorca I a ACE inhibítory.
Vynález sa ďalej týka kombinácií antagonistov endotelínového receptora vzorca I a beta-blokátorov.
Vynález sa zároveň týka kombinácií antagonistov endotelínového receptora vzorca I a diuretík.
Ďalej sa vynález týka kombinácií antagonistov endotelínového receptora vzorca I a látok, ktoré blokujú účinok VEGF (vaskulámy endoteliálny rastový faktor). Takými látkami sú napríklad protilátky zamerané proti VEGF alebo špecifické väzbové proteíny alebo iné látky s nízkou relatívnou molekulovou hmotnosťou, ktoré dokážu špecificky inhibovať uvoľňovanie VEGF alebo viazanie receptora.
Vyššie uvedené kombinácie možno podávať súčasne alebo postupne. Môžu sa použiť buď v jednoduchej farmaceutickej formulácii, alebo v oddelených
-27formuláciách. Forma podávania môže byť taktiež rôzna, napríklad antagonisty endotelínového receptora sa môžu podávať orálne a inhibitory VEGF sa môžu podávať parenterálne.
Tieto kombinované produkty sú predovšetkým vhodné na liečenie a prevenciu vysokého krvného tlaku a jeho následkov a na liečenie srdcovej nedostatočnosti.
Dobrý účinok zlúčenín sa dá demonštrovať pomocou nižšie uvedených experimentov:
Vynález ďalej poskytuje štruktúrny fragment vzorca
v ktorom zvyšky R1, R4, R5, R6, R7, R8 a W majú významy uvedené vyššie.
Takéto štruktúrne fragmenty sú vhodné ako štruktúrne časti antagonistov endotelínového receptora.
Vynález zároveň poskytuje antagonisty endotelínového receptora, ktoré obsahujú štruktúrny fragment vzorca v ktorom zvyšky R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, W, X, Y a Z majú významy uvedené vyššie, ktorý je spojený kovalentnou väzbou so skupinou s relatívnou molekulovou hmotnosťou najmenej 30, výhodne 40.
Vynález ďalej poskytuje antagonisty endotelínového receptora, ktoré obsahujú štruktúrny fragment vzorca
R-28v ktorom zvyšky R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R20, R21, W, X, Y a Z majú významy uvedené v nároku 1, ktorý je spojený kovalentnou väzbou cez atóm dusíka so skupinou s relatívnou molekulovou hmotnosťou najmenej 58.
Vynález ďalej poskytuje zlúčeniny vzorca la
v ktorom zvyšky R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R20, R21, W, X, Y a Z majú významy uvedené v nároku 1.
Štúdie väzby receptora
Na štúdie väzby sa použili klonované ľudské ETa alebo ETb receptor-exprimujúce CHO bunky.
Príprava membrán
ETa alebo ETB receptor-exprimujúce CHO bunky sa kultivovali v médiu DmeM NUT MIX F12 (Gibco, No. 21331-020) s 10% fetálneho teľacieho séra (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022), 1 mM glutamínu (Gibco No. 25030-024), 100 U/ml penicilínu a 100 pg/ml streptomycínu (Sigma No. P-0781). Po 48 hodinách sa bunky premyli s PBS a inkubovali sa počas 5 minút pri teplote 37°C s 0,05% PBS obsahujúceho trypsín. Zmes sa potom neutralizovala s médiom a bunky sa zachytili centrifugovaním pri 300 x g.
Na prípravu membrány sa bunky adjustovali na koncentráciu 108 buniek/ml pufra (50 mM tris HCI pufer, pH 7,4) a potom sa dezintegrovali pomocou ultrazvuku (Branson Sonifier 250, 40 až 70 sekúnd/konštanta/výťažok 20).
Testy väzby
Pre test väzby ETA a ETB receptorov sa membrány suspendovali v inkubačnom pufre (50 mM tris-HCI, pH 7,4 s 5 mM MnCh, 40 mg/ml Bacitracínu a 0,2 % BSA) pri koncentrácii 50 pg proteínu na testovanú zmes a inkubovali sa pri teplote 25°C s 25 pM [125J]-ETi (ETa receptorový test) alebo s 25 pM [125J]-ET3 (ETB receptorový test) v prítomnosti a bez prítomnosti testovanej látky. Nešpecifická väzba sa
-29stanovila s107M ETi. Po 30 minútach sa voľné a viazané rádioligandy oddelili pomocou filtrácie cez GF/B filtre so sklenenými vláknami (Whatman, England) na bunkovom kolektore Skatron (Skatron, Lier, Norway) a filtre sa premyli s ľadovo chladným tris-HCI pufrom, pH 7,4 s 0,2% BSA. Rádioaktivita zachytená na filtroch sa kvantifikovala použitím kvapalného scintilačného počítača Packard 2200 CA. Testovanie antagonistov ET in vivo:
Samce ST potkanov s hmotnosťou 250 až 300 g sa anestetizovali amobarbitalom, umelo ventilovali, vagotomizovali a despinalizovali. Krčná tepna a jugulárna žila sa katetrizovali.
Pri kontrolných zvieratách intravenózne podávanie ETi v množstve 1 pg/kg vedie k výraznému zvýšeniu krvného tlaku, ktoré pretrváva dlhé časové obdobie.
Testovaným zvieratám sa injekčné intravenózne podali testované zlúčeniny (1 ml/kg) 30 minút pred podaním ET-i. Na stanovenie ET-antagonistických vlastností sa zmeny krvného tlaku testovaných zvierat porovnávali so zmenami krvného tlaku kontrolných zvierat.
Orálne testovanie zmiešaných antagonistov ETA a ETB:
Samcom normotenzívnych potkanov (Sprague Dawley, Janvier) s hmotnosťou 250 až 350 g sa orálne vopred podali testované látky. O 80 minút neskôr sa zvieratá anestetizovali pomocou uretánu a krčná tepna (na meranie krvného tlaku) a jugulárna žila (podanie big endotelínu/endotelínu 1) sa katetrizovali.
Po fáze stabilizácie sa big endotelín (20 pg/kg, podaný objem 0,5 ml/kg) alebo ETi (0,3 pg/kg, podaný objem 0,5 ml/kg) podal intravenózne. Krvný tlak a srdcová frekvencia sa zaznamenávali kontinuálne počas 30 minút. Výrazné a dlhotrvajúce zmeny krvného tlaku sa vypočítali ako plocha pod krivkou (AUC). Na stanovenie antagonistického účinku testovaných látok sa AUC zvierat ošetrených týmito látkami porovnalo s AUC kontrolných zvierat.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať orálne alebo parenterálne (subkutanózne, intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne) zvyčajným spôsobom.
Podávanie sa môže tiež uskutočniť cez nosohltanový priestor pomocou pár alebo sprejov.
-30Dávka závisí od veku, stavu a hmotnosti pacienta a od spôsobu podávania. Denná dávka účinnej zložky spravidla predstavuje od približne 0,5 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti pri orálnom podávaní a od približne 0,1 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podávaní.
Nové zlúčeniny sa môžu použiť vo zvyčajných pevných alebo kvapalných farmaceutických formách, napríklad ako nepoťahované alebo poťahované tablety, kapsule, prášky, granule, čipky, roztoky, masti, krémy alebo spreje. Tieto sa vyrábajú zvyčajnými spôsobmi. Účinné zložky sa pre tento účel môžu spracovať s bežnými farmaceutickými pomocnými látkami, ako sú spájadlá tabliet, napučiavacie činidlá, konzervačné prostriedky, dezintegrátory tabliet, činidlá regulujúce prietok, plastifikátory, zmáčadlá, dispergačné činidlá, emulgačné činidlá, rozpúšťadlá, činidlá spomaľujúce uvoľňovanie, antioxidanty a/alebo hnacie plyny (porovnaj. H. Sucker a kol.: Pharmazeutische Technológie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Takto získané formy podávania bežne obsahujú účinnú zložku v množstve od 0,1 do 90 % hmotnostných.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N, N-d i-n-Butyl-2-benzyloxyacetamid g N-metylmorfolínu a 4 g izobutylchlórformiátu sa postupne pridávali po kvapkách do 5 g kyseliny 2-benzyloxyoctovej v 50 ml THF pri teplote -10 °C. Zmes sa miešala počas 10 minút a potom sa pridalo 5 ml di-n-butylamínu a ďalšie 3 g Nmetylmorfolínu. Po jednej hodine sa zmes pridala do 500 ml vody a extrahovala sa niekoľkokrát éterom. Zachytené organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým, po odstránení rozpúšťadla destiláciou sa izolovalo 7 g oleja, ktorý sa okamžite použil v ďalšej reakcii.
Príklad 2
N, N-di-n-Butyl-2-hydroxyacetamid g N,N-di-n-butyl-2-benzyloxyacetamidu sa rozpustilo v 50 ml etanolu a pridalo sa na špičku špachtle Pd/uhlík. Zmes sa miešala pod vodíkovou atmosférou počas 16 hodín a potom sa odfiltrovali katalyzátor a oddestilovalo sa rozpúšťadlo. Izolovali
-31 sa 3 g oleja, ktoré sa okamžite použili v ďalšej reakcii.
Príklad 3
Metylester 2-hydroxy-3-(N,N-di-n-butylkarbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónovej kyseliny
1,3 g N,N-di-n-butyl-2-hydroxyacetamidu a 1,8 g metylesteru kyseliny 2,3-epoxy3,3-difenylpropiónovej sa rozpustilo v 30 ml metylénchloridu a počas ochladzovania v ľade sa pridalo katalytické množstvo p-toluénsulfónovej kyseliny. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 24 hodín a potom sa pridala do roztoku hydrogénuhličitanu sodného, organická fáza sa oddelila a vysušila nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Zvyšok sa prečistil chromatografiou a izolovalo sa 1,4 g oleja, ktorý sa okamžite použil pri ďalšej reakcii.
Príklad 4
2-Hydroxy-3-(N,N-dibutylkarbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina
1,42 g metylesteru kyseliny 2-hydroxy-3-(N,N-dibutylkarbamoylmetoxy)-3,3difenylpropiónovej sa rozpustilo v 10 ml dioxánu a 4,8 ml roztoku 1 N hydroxidu sodného a miešalo sa pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Do zmesi sa potom pridala voda a vodná fáza sa extrahovala éterom. Vodná fáza sa okyslila kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala sa etylacetátom a organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým. Po odstránení rozpúšťadla destiláciou sa izolovalo 1,1 g oleja, ktorý sa okamžite použil pre ďalšiu reakciu.
Príklad 5
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(N,N-dibutylkarbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónová (I-347)
560 mg 2-hydroxy-3-(N,N-dibutylkarbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónovej kyseliny sa zaviedlo do THF a pridalo sa 63 mg amidu a o 10 minút neskôr 256 mg 2-metylsulfonyloxy-4,6-dimetylpyrimidínu. Zmes sa miešala pri teplote 50°C počas 5 hodín a potom sa pridala voda. Vodná fáza sa okyslila kyselinou citrónovou a extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa vysušila, rozpúšťadlo sa oddestilovalo a zvyšok sa prečistil chromatografiou. Izolovaný produkt vykryštalizoval z éter/n-hexánu.
-321H-NMR (200 MHz): 7,30-7,20 ppm (10 H, m), 6,75 (1 H, s), 6,15 (1 H, s), 4,50 (1 H, d), 4,20 (1 H, d), 3,30 (2 H, dd), 2,5 (2 H, dd) 2,35 (6 H, s), 1,5-1,00 (8 H, m), 0,95 (3 H, tr), 0,80 (3 H, tr).
ESI-MS: M+ = 533
Príklad 6
N-Propyl-N-(2-hydroxyetyl)benzénsulfónamid
Pri teplote 0°C sa najprv zaviedlo 5,16 g (50 mmol) N-propyletanolamínu do 70 ml metylénchloridu a 9,7 g (55 mmol) benzénsulfonylchloridu a postupne sa pridalo 7,6 g (75 mmol) trietylamínu. Po 2 hodinách miešania pri teplote 0 °C sa zmes nechala zahriať na laboratórnu teplotu, miešanie pokračovalo ďalšiu hodinu a zmes sa potom extrahovala 1 M kyselinou chlorovodíkovou a následne 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného. Organická fáza sa vysušila nad Na2SO4, prefiltrovala, zahustila a získaný zvyšok (13,2 g) sa chromatografoval nad silikagélom (metylénchlorid/metanol 19:1). Výťažok: 7,4 g ako olej, ktorý sa priamo použil na ďalšiu reakciu.
Príklad 7
Metylester kyseliny 2-hydroxy-3-(2-(N-propyl-N-benzénsulfonylamino)etoxy)-3,3difenylpropiónovej
7,3 g (30 mmol) N-propyl-N-(2-hydroxyetyl)benzénsulfónamidu a 7,6 g (30 mmol) metylesteru kyseliny 2,3-epoxy-3,3-difenylpropiónovej sa rozpustilo v 40 ml metylénchloridu a za chladenia ľadom sa pridalo 0,57 g (3 mmol) kyseliny ptoluénsulfónovej. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 24 hodín a potom sa zriedila metylénchloridom, extrahovala 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného, organická fáza sa oddelila a vysušila nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Zvyšok (12,0 g oleja) sa priamo použil pre ďalšiu reakciu.
Príklad 8
2-Hydroxy-3-(2-(N-propyl-N-benzénsulfonylamino)etoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina
-336,0 g metylesteru kyseliny 2-hydroxy-3-(2-(N-propyl-N-benzénsulfonylamino)etoxy)-3,3-difenylpropiónovej(z príkladu 7) sa rozpustilo v 70 ml dioxánu a zmiešalo sa s 36 ml 1 M KOH and miešalo sa pri laboratórnej teplote cez noc. Reakčná zmes sa následne zmiešala s vodou a vodná fáza sa extrahovala éterom. Vodná fáza sa okyslila kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala éterom, organická fáza sa vysušila nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Zvyšok (3,3 g) sa chromatografoval nad siiikagélom (metylénchlorid/metanol 9:1) za ziskania 2,6 g produktu.
Teplota topenia: 144-146 °C (z éteru)
Príklad 9
2-(4-Metyl-6-metoxypyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(N-propyl-N-benzénsulfonylamino)etoxy)3,3-difenylpropiónová kyselina (II-2) mg (5,6 mmol) amidu litného (95%) sa suspendovalo v 5 ml dimetylformamidu, ochladilo sa na 0°C, zmiešalo s 0,9 g (1,9 mmol) 2-hydroxy-3-(2-(Npropyl-N-benzénsulfonylamino)etoxy)-3,3-difenylpropiónovej kyseliny, rozpustilo v 4 ml dimetylformamidu a miešalo pri teplote 0 °C počas 30 minút. Potom sa pridalo 0,56 g (2,8 mmol) 2-metylsulfonyl-4-metyl-6-metoxypyrimidínu a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc a potom sa zmiešala s vodou. Vodná fáza sa extrahovala éterom, získaná organická fáza sa odstránila a vodná fáza sa upravila na pH 1 použitím kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala sa éterom. Organická fáza sa vysušila nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa oddestilovalo a zvyšok (1,26 g) sa trituroval v zmesi éter/heptán. Výťažok: 0,9 g bielej pevnej látky.
ESI-MS: 606 (M+Hf 1H-NMR (270 MHz, CDCI3): 7,70-7,85 ppm (2 H, m); 7,20-7,55 (13 H, m); 6,25 (1 H, s); 6,15 (1 H, s); 3,9 (3 H, s); 3,50-3,75 (2 H, m); 3,20-3,50 (2 H, m); 3,00-3,15 (2 H, m); 2,30 (3 H, s); 1,35-1,55 (2 H, m); 0,75 (3 H, tr).
Príklad 10
Metylester kyseliny 2-hydroxy-3-(2-benzyloxykarbonylaminoetoxy)-3,3-difenylpropiónovej
-349,8 g (50 mmol) benzylesteru kyseliny (2-hydroxyetyl)karbamovej a 12,7 g (50 mmol) metylesteru kyseliny 2,3-epoxy-3,3-difenylpropiónovej sa rozpustilo v 80 ml metylénchloridu a za chladenia ľadom sa pridalo 0,95 g (5 mmol) ptoluénsulfónovej kyseliny. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 24 hodín a potom sa zriedila metylénchloridom extrahovala 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného, organická fáza sa oddelila a vysušila nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Zvyšok (22,2 g oleja) sa priamo použil pre ďalšiu reakciu.
Príkladu
2-Hydroxy-3-(2-benzyloxykarbonylaminoetoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina
22,2 g metylesteru kyseliny 2-hydroxy-3-(2-benzyloxykarbonylaminoetoxy)-3,3difenylpropiónovej (z príkladu 10) sa rozpustilo v 300ml dioxánu, zmiešalo so 148 ml 1 M KOH a miešalo sa pri laboratórnej teplote cez noc. Reakčná zmes sa následne zmiešala s vodou a vodná fáza sa extrahovala éterom. Vodná fáza sa okyslila kyselinou chlorovodíkovou extrahovala éterom. Zvyšok (17,5 g) sa priamo použil pre ďalšiu reakciu.
Príklad 12
2-(4l6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-benzyloxykarbonylaminoetoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina (II—32)
2,5 g (103 mmol) amidu lítneho (95%) sa suspendovalo v 60 ml dimetylformamldu, ochladilo sa na teplotu 0°C, zmiešalo s 15 g (34,4 mmol) 2hydroxy-3-(2-benzyloxy-karbonylaminoetoxy)-3,3-difenylpropiónovej kyseliny, rozpustilo sa v 60 ml dimetylformamidu a miešalo sa pri teplote 0 °C počas 30 minút. Potom sa pridalo 8,34 g (44,7 mmol) 2-metylsulfonyl-4,6-dimetylpyrimidínu v 30 ml dimetylformamidu a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 dní a potom sa zmiešala s vodou. Vodná fáza sa extrahovala éterom, získaná organická fáza sa odstránila a vodná fáza sa potom upravila na pH 1 použitím kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala sa éterom. Organická fáza sa vysušila na síranom sodným, rozpúšťadlo sa oddestilovalo a zvyšok sa chromatografoval nad silikagélom (metylénchlorid/metanol 9:1). Výťažok: 14,0 g bielej peny.
-351H-NMR (270 MHz, DMSO): 12,0-13,0 ppm (1H, brd); 7,10-7,45 (16 H, m); 6,95 (1 H, s); 6,20 (1 H, s); 5,0 (2 H, s); 3,80-3,95 (2 H, m); 3,55-3,70 (2 H, m); 3,20-3,40 (2 H, m); 2,30 (6 H, s).
Príklad 13
2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-aminoetoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina
Roztok 13,1 g (24,2 mmol) 2-(4,6-dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-benzyloxy-karbonylaminoetoxy)-3,3-difenylpropiónovej kyseliny v 200 ml metanolu sa hydrogenovalo vodíkom cez noc pri atmosférickom tlaku a laboratórnej teplote použitím 800 mg paládia na aktivovanom uhlí (10%). Reakčná zmes sa zriedila metanolom na rozpustenie zrazeniny, prefiltrovala a zahustila. Výťažok: 9,6 g bielej pevnej látky.
1H-NMR (270 MHz, DMSO): 7,10-7,40 ppm (10 H, m); 6,90 (1 H, s); 6,00 (1 H, s); 3,60-3,75 (2 H, m); 2,90-3,00 (2 H, m); 2,25 (6 H, s).
Príklad 14
2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimetoxybenzoylamino)etoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina (II-62)
Roztok 1,0 g (2,5 mmol) 2-(4,6-dimetylpyrimidin-2-yl-oxy)-3-(2-aminoetoxy)-3,3difenylpropiónovej kyseliny v 10 ml metylénchloridu sa postupne zmiešal pri laboratórnej teplote s 0,35 g (2,7 mmol) N-etyldiizopropylamínu, 0,03 g (0,2 mmol) dimetylaminopyridínu a 0,54 g (2,7 mmol) 3,4-dimetoxybenzoylchloridu. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 4 dní a potom sa zriedila dietyléterom a extrahovala 1 M kyselinou chlorovodíkovou a 1 M vodným roztokom hydroxidu sodného a spojené zásadité fázy sa okyslili a extrahovali éterom. Organická fáza sa vysušila nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa oddestilovalo a zvyšok (0,9 g) sa chromatografoval nad silikagélom (metylénchlorid/metanol 9:1). Výťažok: 280 mg bielej peny.
ESI-MS: 571 (M+H)+ 1H-NMR (360 MHz, DMSO): 7,10-7,55 ppm (12 H, m); 7,00 (1 H, d); 6,90 (1 H, s);
6,20 (1 H, s); 3,65-4,00 (2 H, m); 3,80 (3 H, s); 3,75 (3 H, s); 3,45-3,55 (2 H, m); 2,30 (6 H, s).
-36Príklad 15
Benzylester (S)-5,5-difenyl-2-oxo-1,4-dioxán-6-karboxylovej g (100 mmol) benzylesteru kyseliny (S)-2-hydroxy-3-metoxy-3,3-difenylpropiónovej sa pridalo do 9,8 g (130 mmol) glykolovej kyseliny a zmes sa miešala s 300 mg bezvodej kyseliny para-toluénsulfónovej pri teplote 70 °C na rotačnom odparovači pri zníženom tlaku počas 20 minút. Obsah banky sa vytrepal do dichlórmetánu, kyselina sa oddelila použitím roztoku hydrogénsíranu sodného, organická fáza sa oddelila a vysušila a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Zvyšok prekryštalizoval z éteru a izolovalo sa 21 g (54 mmol) produktu.
[oi]d= +283° pri teplote 20 °C v etanole
Príklad 16 (S)-(1,1-Difenyl-2-hydroxy-2-benzyloxykarbonyletoxy)octová kyselina g (36 mmol) benzylesteu kyseliny (S)-5,5-difenyl-2-oxo-1,4-dioxán-6karboxylovej sa rozpustilo v 50 ml DMF a za chladenia ľadom sa pridalo 43 ml roztoku 1 N NaOH. Po 10 minútach sa zmes zriedila 300 ml vody a neutralizovala 43 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a vodná fáza sa extrahovala éterom. Éterová fáza sa vysušila, rozpúšťadlo sa oddestilovalo a zvyšok (8,8 g, 21 mmol oleja) sa priamo použil pre ďalšiu reakciu.
Príklad 17 (S)-( 1,1 -Difenyl-2-(4,6-dimetylpyrimidin-2-yloxy)-2-benzyloxykarbonyletoxy)octová kyselina
6,6 g (15 mmol) kyseliny (S)-(1,1-difenyl-2-hydroxy-2-benzyloxykarbonyletoxy)octovej sa najprv zaviedlo do 75 ml DMF a za krátkeho chladenia ľadom sa pridalo
1,4 g NaH (30 mmol, 50% suspenzia). Následne sa pridalo 3,6 g (19,5 mmol) 4,6dimetyl-2-metylsulfonylpyrimidínu a zmes sa miešala počas štvrťhodiny a potom zahriala na laboratórnu teplotu. Po 45 minútach sa reakcia ukončila a reakčný roztok sa vlial do 500 ml vody s ľadom. Vodná fáza sa extrahovala etylacetátom, kombinované organické fázy sa vysušili a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Olejový zvyšok sa miešal so zmesou éter/hexán a izolovalo sa 6,4 g kryštálov.
-37Príklad 18
Benzylester kyseliny (S)-2-(4,6-dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-metyl-N-(3-metylfenyl)karbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónovej
Pod ochranným plynom a pri teplote -10 °C sa 512 mg (1 mmol) kyseliny S—(1,1— difenyl-2-(4I6-dimetylpyrimidin-2-yloxy)-2-benzyloxy-karbonylethoxy)octovej rozpustilo v 20 ml dichlórmetánu a postupne sa pridalo 121 mg (1 mmol) N-(3-metylfenyl)-Nmetylamínu, 92 ml (1 mmol) etyldiizopropylamínu a 191 mg (1 mmol) N-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimidu. Po jednej hodine sa reačná zmes zahriala na laboratórnu teplotu a miešala sa počas ďalších 16 hodín. Zmes sa následne zriedila dichlórmetánom na 100 ml a premyla sa kyselinou citrónovou a vodou. Organická fáza sa vysušila a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Pre ďalšiu purifikáciu sa zvyšok podrobil okamžitej chromatografii (etylacetát/cyklohexán 1/1) a izolovalo sa 290 mg produktu, ktorý sa okamžite použil pre ďalšiu reakciu.
Príklad 19 (S)-2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-metyl-N-(3-metylfenyl)karbamoylmetoxy)3,3-difenylpropiónová kyselina
260 mg benzylesteru kyseliny (S)-2-(4,6-dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-metyl-N(3-metylfenyl)karbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónovej sa rozpustilo v 50 ml etylacetátu a pridalo sa na špachtľu Pd/C. Zmes sa miešala pod atmosférou vodíka počas 2 hodín. Zmes Pd/C sa následne odfiltrovala a etylacetát sa oddestiloval. Zvyšok sa miešal so zmesou éter/hexán a izolovalo sa 127 mg kryštálov.
[a]o= + 90° pri teplote 20 °C v etanole 1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,00 ppm (14 H, m), 6,75 (1 H, s), 6,05 (1 H, s), 4,15 (1 H, d), 3,75 (1 H, d), 3,25 (3 H, s), 2,40 (6 H, s), 2,20 (3 H, s).
ESI-MS: M+ = 525
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podobne ako vo vyššie uvedených v príkladoch.
Príklad 20
2-(4-Metyl-6-metoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-(N,N-dibutylkarbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina (I-349)
-381H-NMR (200 MHz): 7,30-7,20 ppm (10 H, m), 6,25 (1 H, s), 6,00 (1 H, s), 4,50 (1
H, d), 4,25 (1 H, d), 3,95 (3 H, s), 3,30 (2 H, dd), 2,95 (2 H, dd), 2,25 (3 H, s), 1,55I, 00 (8 H, m), 0,95 (3 H, tr), 0,80 (3 H, tr).
ESI-MS: M+ = 549
Príklad 21
2-(4,6-Dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(N-metyl-N-fenylkarbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina (1-109)
ESI-MS: M+ = 511 1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,20 ppm (15 H, m), 6,80 (1 H, s), 6,15 (1 H, s), 4,15 (1 H, d), 3,8 (1 H, d), 3,30 (3 H, s), 2,35 (6 H, s).
Príklad 22
2-(4-metyl-6-metoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-(N-metyl-N-fenylkarbamoylmetoxy)-3,3difenyl-propiónová kyselina (1-111) 1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,20 ppm (15 H, m), 6,30 (1 H, s), 6,00 (1 H, s), 4,20 (1 H, d), 3,80 (3 H, s), 3,75 (1 H, d), 3,25 (3 H, s), 2,30 (3 H, s).
ESI-MS: M+ = 527
Príklad 23
2-(4,6-Dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-oxo-2-(1,2,3,4-tetrahydro-izochinolin-2-yl)etoxy)3,3-difenylpropiónová kyselina (i-307) 1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,10 ppm (14 H, m), 6,60 (1 H, s), 6,05 (1 H, s), 4,754,25 (4 H, m), 3,85 (1 H, m), 3,50-3,25 (1 H, m), 3,00-2,75 (2 H, m), 2,25 (3 H, s), 2,10(3 H, s).
ESI-MS: M+ = 537
Príklad 24
2-(4-Metyl-6-metoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-oxo-2-(1,2,3,4-tetra-hydroizochinolin-2-yl)etoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina (I-309)
-391H-NMR (200 MHz): 7,40-7,10 ppm (14 H, m), 6,20 (1 H, s), 6,00 (1 H, s), 4,754,25 (4 H, m), 3,85 (1 H, m), 3,75 (3 H, s), 3,40 (1 H, m), 3,00-2,75 (2 H, m), 2,10 (3 H, s).
ESI-MS: M+ = 553
Príklad 25
2-(4,6-Dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(N-etoxymetyl-N-(2,6dietylfenyl)karbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina (I-325) 1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,10 ppm (13 H, m), 6,75 (1 H, s), 6,15 (1 H, s), 5,10 (1
H, d), 4,90 (1 H, d), 4,0-3,70 (4 H, m), 2,70-2,30 (4 H, m), 2,40 (6 H, s), 1,25 (6 H, m),
I, 10(3 H, tr).
ESI-MS: M+ = 611.
Príklad 26
2-(4,6-Dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(N-izopropyl-N-fenyl-karbamoylmetoxy)-3,3difenyl-propiónová kyselina (1-271) 1H-NMR (200 MHz): 7,30-7,10 ppm (15 H, m), 6,70 (1 H, s), 6,10 (1 H, s), 5,10 (1 H, m), 4,00 (1 H, d), 3,60 (1 H, d), 2,30 (6 H, s), 1,10 (6 H, m).
ESI-MS: M+ = 539.
Príklad 27
2-(4,6-Dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(N-metoxymetyl-N-(2,6-diizopropylfenyl)karbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina (I-334) 1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,10 ppm (13 H, m), 6,75 (1 H, s), 6,15 (1 H, s), 5,10 (1 H, d), 4,90 (1 H, d), 4,10 (1 H, d), 3,75 (1 H, d), 3,50 (3 H, s), 3,30 (1 H, m), 2,9 (1 H, m), 2,30 (6 H, s), 1,20 (9 H, m), 0,6 (3 H, d).
ESI-MS: M+ = 625.
Príklad 28
2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(N-propyl-N-benzén-sulfonylamino)etoxy)-3,3difenylpropiónová kyselina (II-48)
-40ESI-MS: 590 (M+H)+ 1H-NMR (270 MHz, CDCI3): 7,75-7,85 ppm (2 H, m); 7,20-7,55 (13 H, m); 6,70 (1 H, s); 6,25 (1 H, s); 3,55-3,75 (2 H, m); 3,20-3,50 (2 H, m); 3,00-3,15 (2 H, m); 2,35 (6 H, s); 1,35-1,50 (2 H, m); 0,75 (3 H, tr).
Príklad 29
2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(N-butyl-N-benzén-sulfonylamino)etoxy)-3,3difenylpropiónová kyselina (II-20)
ESI-MS: 604 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,75-7,85 ppm (2 H, m); 7,20-7,55 (13 H, m); 6,70 (1 H, s); 6,20 (1 H, s); 3,20-3,75 (4 H, m); 3,00-3,15 (2 H, m); 2,35 (6 H, s); 1,35-1,50 (2 H, m); 1,10-1,30 (2 H, m); 0,75 (3 H, tr).
Príklad 30
2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-(4-metoxyfenyl)karbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina (I-37) 1H-NMR (200 MHz, DMSO): 9,75 ppm (NH), 7,50-7,10 (12 H, m), 6,90 (1 H, s),
6,80 (2 H, d), 6,10 (1 H, s), 4,25 (1 H, d), 4,10 (1 H, d), 3,75 (3 H, s), 2,25 (6 H, s).
ESI-MS: M+ = 527
Príklad 31
2-(4I6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-fenylkarbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina (1-19) 1H-NMR (200 MHz, DMSO): 9,90 ppm (NH), 7,70-7,20 (14 H, m), 7,10 (1 H, tr),
6,80 (1 H, s), 6,20 (1 H, s), 4,30 (1 H, d), 4,20 (1 H, d), 2,30 (6 H, s).
ESI-MS: M+ = 497
Príklad 32
2-(416-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-(4-metylfenyl)-karbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina (1-28)
-41 1H-NMR (200 MHz, DMSO): 9,80 ppm (NH), 7,50-7,20 (12 H, m), 7,10 (2 H, d),
6,80 (1 H, s), 6,10 (1 H, s), 4,25 (1 H, d), 4,05 (1 H, d), 2,30 (6 H, s), 2,20 (3 H, s).
ESI-MS: M+= 511
Príklad 33
2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-butyl-N-fenylkarbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina (1-190) 1H-NMR (200 MHz): 7,25-7,10 ppm (15 H, m), 6,70 (1 H, s), 6,10 (1 H, s), 4,20 (1 H, d), 3,7 (2 H, m), 2,25 (6 H, s), 1,5-1,1 (4 h, m), 0,8 (3 H, tr).
ESI-MS: M+ = 553
Príklad 34
2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-oxo-2-(6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-yi)etoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina
ESI-MS: M+ = 597 Teplota topenia: 145-148°C
Príklad 35
2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-oxo-2-(4,4-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin2-yl)etoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina
ESI-MS: M+ = 565 Teplota topenia: 185-187°C
Príklad 36 (S)-2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-(3-metylfenyl)karbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina 1H-NMR (200 MHz): 9,10 ppm (NH), 7,50-7,25 (12 H, m), 7,10 (1 H, tr), 6,80 (1 H, d), 6,60 (1 H, s), 6,20 (1 H, s), 4,10 (1 H, d), 3,80 (1 H, d), 2,30 (6 H, s), 2,25 (3 H, s).
ESI-MS: M+ = 511
-42Príklad 37
2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-metyl-N-(2-naft-2-yl-etyl)karbamoylmetoxy)-3,3difenylpropiónová kyselina 1H-NMR (200 MHz): 8,20 ppm (1 H, m), 7,90-7,70 (3 H, m), 7,50-7,15 (14 H, m), 6,60/6,65 (1 H, s, rotaméry), 6,20/6,15 (1 H, s, rotaméry), 4,50 (1 H, d, rotaméry),
4,25 (1 H, d, rotaméry), 3,9 (1 H, m), 3,50-3,20 (3 H, m), 3,05/2,70 (3 H, s, rotaméry) 2,30/2,25 (6 H, s, rotaméry).
ESI-MS: M+ = 589
Príklad 38
2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-metyl-N-(2-(4-metoxyfenyl)butyl)karbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina 1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,05 (12 H, m), 6,95-6,60 (3 H, m), 6,05 (1 H, s, rotaméry), 4,50-4,00 (2 H, m, rotaméry), 3,75 (3 H, d, rotaméry), 3,2-2,8 (3 H, m, rotaméry), 2,9 (3 H, s, rotaméry), 2,30 (6 H, s, rotaméry), 1,70-1,50 (2 H, m), 0,700,60 (3 H, m, rotaméry).
ESI-MS: M+ = 597
Príklad 39
2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-metyl-N-(2-izopropyl-2-(3,4-dimetoxyfenyl)-3metylbutyl)karbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina 1H-NMR (200 MHz): 7,30-7,20 (10 H, m), 6,95-6,60 (4 H, m), 6,20 (1 H, s), 4,40 (2 H, m), 4,05 (1 H, d) 3,85 (7 H, m), 2,5 (3 H, s), 2,3 (6 H, s), 2,30-2,20 (2 H, m), 1,000,70 (12 H).
ESI-MS: M+ = 683 Príklad 40 (S)-2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-metyl-N-benzyl-karbamoylmetoxy)-3,3difenylpropiónová kyselina 1H-NMR (200 MHz): 7,30-7,10 ppm (15 H, m), 6,75 (1 H, s), 6,20 (1 H, s), 4,75-434,20 (4 H, m, rotaméry), 3,00/2,60 (3 H, s, rotaméry), 2,35/2,30 (6 H, s, rotaméry). ESI-MS: M+ = 525
Príklad 41
2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-(2,6-dietylfenyl)-karbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina (I-82) 1H-NMR (200 MHz): 8,30 ppm (NH), 7,50-7,00 (13 H, m), 6,75 (1 H, s), 6,25 (1 H, s), 4,25 (1 H, d), 3,90 (1 H, d), 2,60 (4 H, q), 2,30 (6 H, s), 1,20 (6 H, tr).
ESI-MS: M+ = 533
Príklad 42
2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-(4-chlórfenyl)karbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina (I-46) 1H-NMR (200 MHz): 10,00 ppm (NH), 7,70 (2 H, d), 7,50-7,10 (12 H, m), 6,75 (1 H, s), 6,20 (1 H, s), 4,20 (1 H, d), 3,80 (1 H, d), 2,30 (6 H, s).
ESI-MS: M+ = 531
Príklad 43
2-(4,6-Dietylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-metyl-N-fenylkarbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina 1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,10 ppm (15 H, m), 6,80 (1 H, s), 6,10 (1 H, s), 4,20 (1 H, d), 3,30 (1 H, s), 2,70 (4 H, q), 1,20 (6 H, tr).
ESI-MS: M+ = 539
Príklad 44
2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-(3-metoxyfenyl)karbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina 1H-NMR (200 MHz): 9,80 ppm (NH), 7,50-7,10 (13 H, m), 6,75 (1 H, s), 6,60 (1 H, dtr), 6,20 (1 H, s), 4,10 (1 H, d), 3,80 (1 H, d), 3,75 (3 H, s), 2,30 (6 H, s).
ESI-MS: M+ = 527
-44Príklad 45 (S)-2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-benzylkarbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina 1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,10 ppm (15 H, m), 6,75 (1 H, s), 6,20 (1 H, s), 4,45 (1 H, dd), 4,40 (1 H, dd), 4,10 (1 H, d), 3,90 (1 H, d), 2,40 (6 H, s).
ESI-MS: M+ = 511
Príklad 46 (S)-2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-metyl-N-(4metoxybenzyl)karbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina 1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,10 ppm (13 H, m), 6,75 (3 H, m, rotaméry), 6,20 (1 H, s, rotaméry), 4,70-4,00 (4 H, m, rotaméry), 3,75 (3 H, s), 3,00/2,70 (3 H, s, rotaméry), 2,40/2,35 (6 H, s, rotaméry).
ESI-MS: M+ = 555
Príklad 47 (S)-2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-etyl-N-benzylkarbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina 1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,20 ppm (15 H, m), 6,70 (1 H, s), 6,20 (1 H, s, rotaméry), 4,75-4,10 (4 H, m, rotaméry), 3,70/3,30/3,00 (2 H, m, rotaméry), 2,35/2,30 (6 H, s, rotaméry), 1,10/1,00 (3 H, tr, rotaméry).
ESI-MS: M+ = 539
Príklad 48 (S)-2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-metyl-N-(2,6-di-chlórbenzyl)karbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina
ESI-MS: M+ = 593
Teplota topenia: 105-110°C
-45Príklad 49
2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-metyl-N-(2-fenyletyl)karbamoylmetoxy)-3,3difenylpropiónová kyselina 1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,20 ppm (14 H, m), 6,75 (1 H, m), 6,70 (1 H, s, rotaméry), 6,15/6,10 (1 H, s, rotaméry), 4,50-4,00 (2 H, d, rotaméry), 3,70 (1 H, m), 3,50 (1 H, m), 3,20/2,70 (5 H, m, rotaméry), 2,35/2,30 (6 H, s, rotaméry).
ESI-MS: M+ = 539
Príklad 50
2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl)karbamoylmetoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina 1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,25 ppm (10 H, m), 6,80-6,70 (3 H, m), 6,35 (1 H, m), 4,50-4,00 (2 H, m, rotaméry), 3,75 (3 H, s, rotaméry), 3,50-2,70 (5 H, m, rotaméry), 2,30/2,25 (6 H, s, rotaméry).
ESI-MS: M+ = 599
Príklad 51
2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimetoxybenzoyl-N-metylamino)etoxy)-3,3difenylpropiónová kyselina (II-78) 1H-NMR (200 MHz): 7,30-7,00 ppm (10 H, m), 7,00-6,80 (3 H, m), 6,60 (1 H, s),
6,20 (1 H, s), 3,90 (6 H, s), 3,90-3,50 (4 H, m), 3,10 (3 H, s), 2,30 (6 H, s).
ESI-MS: M+ = 585
Príklad 52
2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(2,6-dimetoxybenzoyl-N-metylamino)etoxy)-3,3difenylpropiónová kyselina (II-88) 1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,00 ppm (10 H, m), 6,70-6,40 (4 H, m), 6,30/6,20 (1 H, s, rotaméry), 4,10-3,30 (4 H, m), 3,80/3,75/3,65/3,60 (6 H, s, rotaméry), 3,10/2,80 (3
H, s), 2,35/2,30 (6 H, s).
-46ESI-MS: M+ = 585
Príklad 53
2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dichlórbenzoylamino)etoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina (11-115)
ESI-MS: 580 (M+H)+ 1H-NMR (270 MHz, DMSO): 12,0-13,0 ppm (1 H, brd); 8,80 (1 H, t); 7,15-7,65 (13 H, m); 6,95 (1 H, s); 6,20 (1 H, s); 3,85 (1 H, m); 3,65-3,80 (1 H, m); 3,45-3,60 (2 H,
m); 2,30 (6 H, s).
Príklad 54
2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(2,6-dimetoxybenzoylamino)etoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina (11-122)
ESI-MS: 572 (M+H)+ 1H-NMR (270 MHz, CDCI3): 7,45-7,55 ppm (2 H, m); 7,20-7,40 (10 H, m); 6,65 (1 H, s); 6,55 (1 H, d); 6,35 (1 H, t); 6,25 (1 H, s); 3,60-3,90 (4 H, m); 3,80 (6 H, s); 2,35 (6 H, s).
Príklad 55
2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(2,4,6-trimetylbenzoylamino)etoxy)-313-difenylpropiónová kyselina (11-169)
ESI-MS: 554 (M+H)+ 1H-NMR (270 MHz, CDCI3): 7,15-7,55 ppm (10 H, m); 6,90 (1 H, s); 6,80 (1 H, s);
6,70 (1 H, s); 6,60 (1 H, tr); 6,25 (1 H, s); 3,60-3,80 (2 H, m); 2,30 (6 H, s); 2,20 (6 H, s); 2,15 (3 H, s).
Príklad 56
2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(2,3-dimetylbenzoylamino)etoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina (11-190)
ESI-MS: 540 (M+Hf 1H-NMR (200 MHz, DMSO): 8,30 ppm (1 H, t); 7,10-7,55 ppm (13 H, m); 6,95 (1
-47H, s); 6,15 (1 Η, s); 3,85-4,00 (1 Η, m); 3,65-3,80 (1 Η, m); 3,45-3,60 (2 Η, m); 2,35 (6 Η, s); 2,30 (3 Η, s); 2,25 (3 Η, s).
Príklad 57
2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,5-dichlórbenzoylamino)etoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina (II-205)
ESI-MS: 580 (M+Hf 1H-NMR (200 MHz, DMSO): 12,4-13,0 ppm (1 H, brd); 8,80 (1 H, tr); 7,80 (2 H, m); 7,75 (1 H, m); 7,10-7,45 (10 H, m); 6,90 (1 H, s); 6,15 (1 H, s); 3,80-4,00 (1 H, m); 3,60-3,80 (1 H, m); 3,45-3,60 (2 H, m); 2,30 (6 H, s).
Príklad 58
2-(4,6-Dimetylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(1-naftoylamino)etoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina (11-210)
ESI-MS: 562 (M+Hf 1H-NMR (200 MHz, DMSO): 12,4-13,0 ppm (1 H, brd); 8,70 (1 H, tr); 8,20-8,30 (1 H, m); 7,85-8,80 (2 H, m); 7,10-7,60 (14 H, m); 6,90 (1 H, s); 6,15 (1 H, s); 3,80-4,00 (1 H, m); 3,65-3,80 (1 H, m); 3,50-3,60 (2 H, m); 2,30 (3 H, s).
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 1 možno pripraviť podobným spôsobom alebo tak, ako bolo opísané vo všeobecnej časti.
(M tí tí
I ro i
KU—« m I m tí-O — tí
I
5= co i r·
BS—U —K
I o=u
J (fl n . M
I—I (ú
ΓΗ
£ o CO o o o o o co o o CO o o o o
> z z z z z z z z z z z z z z z
x z z z z z z z z z z z z z z z
u 1 u u u
fM rs
MMM •w· K M M w M_ ZS rs
fcj »*m BM BÉM Lm u 1 M MM U 1
U U U U U U u u u U u U u
rs rs
ΰ 1 MM U 1
U u
rs 1 rs 1
OJ T* o m AJ — o
m AJ s AJ AJ u JZ AJ AJ S AJ AJ u
Si S o Σ W” Á □ Σ u Σ o Σ Σ
. 1
o AJ O AJ AJ AJ AJ AJ o CM o AJ
rs AJ Σ Σ T* Σ S £ ĹIm' Σ AJ Σ Σ Σ Σ
K s O O u O o u U O Σ O O U O O
00 u
Si s «ΜΜ mÍm
*>»
r*» AJ CJ
si S Σ «Am ca — —
z Z Z z Z Z
►T MM T* MM MM MM
Z z Z z Z z z z Z 1 >» 1 1 1
rl r»i rs n >>
rs CJ CJ D AJ AJ AJ AJ AJ AJ ZZ zz
si Σ S M—· Σ Σ S Σ 2 Q »v\ ca ca á ča
m
CSS >ϊ >> >» >> >. >> >% >> >% >-» >, >*» >·. >>
c c C C c c C c c s c c c c c
- *· o AJ OJ CJ AJ OJ AJ AJ aj u AJ AJ AJ AJ AJ
JZ JZ ^z XZ LC JZ .c ^z •E -ΓΤ r“ .r“
Ol, a- Om o. Om O. Om Om o. Om. O. O, Om C- Om
AJ
M — MM -r* S •v* M MM M M •t* WM «ΜΜ MM
O ó O o o o O O O O O o O O O
M o n o o o o o o o o o o o n
u u u u u u o u u u L· u u u o
rs Γ*-, ΙΖΊ
d rs r**» *r m O r* CC σν «—« —M «—M MM —«
z 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
£ o CZ5 o o CO o o o o CO o o o o o o o o (Λ o o o o o o
z Z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
x z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
u 1 u u 1 u u 1
(S 1 Cl Cl
N X« zc x U 1 u »4· Μ» u 1 u
U u u u u u u u u u u U U (J u CJ (J u u u u u u
Cl
UM
ϋ u ΰ □ 1
u u
Cl Cl Cl
«> hyl 03 C*, ĹÍ« u OJ Σ 03 03 UM 0 o hyl 01 rs U. 13 03 Σ 03 03 □ o hyl 03 rs r« 03 03 Σ 03 03 CH
X ΰ Σ u s o Σ Σ HJ Σ u S O Σ Σ r ·' Σ U Σ O Σ Σ
x U X
o υ 03 O 03 03 *5k 03 03 03 o 03 13 03 03 03 O 03
Γ4 x Ci.' Σ u Σ Σ MM Σ Σ X d.' Σ 03 S S T* Σ Σ X Σ 03 Σ Σ — Σ
P* Ľ u O Σ O O U O O Ľj U O Σ o o u O O CJ u O Σ O O u O
» 13 13
mZ •T· •M·* Σ = U U- UM x = x = Σ - X x X
c· 03 03
**** M4 Σ •M x w· •MM Σ x
03 03 Oj 77 77
Vi v: v: Vi VJ
z z z z z
Z z Z Z Z Z z z Z H-( 1 x 1 i-r* 1
1 1 X''* Ä t 1 1 1 1 >> c >s c z·» c >> c c
>% >x >\ >% >% >% >> 03 03 03 03 03
c C C c c C C C C x .X JC
u 03 03 03 03 υ 03 03 03 U. r? CL CL c.
Jm X xo X X x Γ —* ľ“ 0Γ MM
z Z Z z z Z Z Z z .9- _o. E. _c. .9- CL _Q. -9· X X x x X
z. z z 1 1 1 UM 1 x >» x >> x >> x 5*» >-» 2 C O 0 O .c
1 J. 1 >» >x >» >s ?s >, >, 03 03 v Z) 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03
>» >Λ c M C c C c c c c Λ. Σ z* X zs zt x zO Σ z? Z*
«Μ •M Í) U 03 03 03 □ 03 03 93
x .M x x x X -C M- M xT T ľ 'T ^r •d- T •Ť
MM MM MM Cm £*m \mM* *** 'M*' 'm' 'm' *MM*
3u >> >, >» >%
C c c C c c
03 03 03 u 03 03
m . . JE . . . r* x _ _ ___ ___ . _ X . . . __ r“ _ .
R/ >*» Cm >Ί Ϊ-» Í**» >% Cm >> >>, Cm Cm >> >» >u >1 >·, Cm >» >~1 Cm Z>
1 C C C C 1 C C 1 1 C C C C C c C 1 c 20 c 1 j;
* u u u u 03 03 U, G3 03 Ll. Um CJ 0) 03 03 03 03 03 03 Ίο, 33 03 03 Um 03
1 .í“ ΓΤ r“ .c I X X 1 1 x x X χΐ .C I ^M _ľX X 1 MM
»«« s- •ď Cm Cm — C- Cm -ď C. Cm Tt Cm Cm Cm Cm Cm Cm Cm «ú· Cm Cm ”3· Cm
δ δ δ δ δ δ Um O δ δ δ δ UM O δ δ δ OMe δ o VZ δ δ δ δ δ δ δ
M n o o n n o o o o o o o n o O n O o O o n o o o o
PS **« u L· L· U u u u u u u u u u u u U C CJ u- u u U u u u
Ό r* CC θ' Cl rs T tn O r* Ä θ' Cl rs tn \C C‘ C'
d *—· —M —M n Cl Ol n Cl n Cl Cl Cl Cl rs rs rs r**» Π, rs rs r*~, r*, cs T •d·
z J. 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 l 1 1 1 1 1
£ CZJ o o o o o o t/> o O o o O O CO o o o O O O o o o O o
>« Z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
x z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
u 1 u u
u u
d d
Cl M d d
N *T* x .__ _ U 1 T· x U 1
Ú u u u u u u u u (J υ u u u u u u u u u (_> (J u U
d D
d ►r· 1—4 -CH: d M Um d
U U u
d d 1
o u X o r“, ÍL y o y
fG JZ υ o 2 y a υ w y 2 y y u _c y y 2 y y
Ä U) 2 u 2 O s 2 s 7. u s O 2 2 □ 2 u 2 O 2 2
•v*
“ý* r?-
y u y u O d (L) u c. U. y y y O d X y y y y y u
d s _c uľ s y 2 2 S s x; y 5 2 s 2 JC Um* 2 y 2 2
Bi O LU u o s o O u O o LU u o 2 O O (J o O u U O 2 O O u
OO y y
*✓ T* — MM I MM Ξ •T* MM 2 2
>> y y y y
z£ M R* äi P- M 2 T· MM X MM <—M M T* M MM MM MM 2 MM 2 U*M MM X 2 x
u u* u Ή* » ·' « Z
•y; z Z z
““ Z Z Z Z Z Z z Z Z I MM UM MM
Z Z Z MM MM
UM M· MM MM ►“M MM MM ' s
| z Z z z Z z Z Z Z t 1 1 1 1 1 1 1 1 >» >>
/—» Z—S T Γ? XX I x x — >. >» >> >% y C y CZ y C y
>> >A >> 1 1 1 1 1 1 1 C c c C c c c x: JZ JZ JC
c C C C Z“v Z—s ''ľ“ S“· y y y y y y u y ii CL CL CL C.
U Q y o >> >-> >, JZ JC _c JZ _c »c _c .'•í jZ >-. >> >t
XZ JZ JZ c C c C C c c c C CL CL CL CL CL Q. CL CL CL x x X x
CL CL c. C. y u o e) y o CJ y y Q Q C c Q Q O O o o o
Ihoxyl Ilioxyl Ilioxyl Ilioxyl Έ. o L. O JZ Cl C ľ. oroph JZ CL w L_ *CĹ C 1— O oroph oroph ŕ CL C L_ oroph ichlor ichlor ichlor ichlor ichlor ichlor ichlor ichlor ichlor x: y £ JC y C C imcth imelh
O SJ y Zi Έ XZ .r: í—· Έ Q Q C C Q Q Q Q C Q δ Q Q
d L· Je Je 2 ú CJ u l U ú I u u U (J i 1 N 1 N 1 N* 1 Ν’ 1 Ν’ 1 Ν’ Ν’ 1 Ν’ i N* 1 Ν’ 1 Ν’ 1 Ν’ 1 Ν'
Ν’ Ν’ N Ν’ N Ν’ n· N N Ν’ Ν’ Ν' Ν' rG m rG rG fG rG fG rG rn rn ľG fG rG
SmZ *m/ X-X OwZ s> >—z o K—* v—* «M** \m/ •m/ «mm/
>T
C C
y y
U7
gZ >% >-» >» 5g >» >*. >% >* >·, LL >> >. 5-\ £L >> >x >> 5^ 1* t
C «= C C C C c C C C C C 1 c C C C 1 c C C c C C C c
m ** O ii y y U O L> y a U •i y LL y y y y Cm y y y y y y y y
r* n n XZ JZ fľ Γ f x: 1 JZ .rľľ ÍT ^7 1 _ÍZ r JZ JZ r- JZ r? Γ”
M ÍL £2. CL £2. CL CL CL Ol. Cl Ν’ CL Cm C- CL Ν’ Cm Cm Cm £2. CL CL CL Cm
U r. Um X
O o o o o o o o o o O o o o O o o c O O O o o o o O
-m o n o n o o o o o o o n o «—* o o o o o o o o o o o o o
<*z u υ u u (J u u u u u (J u u u u u u u u u u u u u u u
ΓΝ m Ν’ 1/7 c r* OC 0\ n rG N i/7 Ό r* OC C7 = mM ΓΜ rG Ν’ 1/7 Ό r·
d Ν’ Ν’ Ν’ Ν’ rr Ν’ Ν’ Ν’ ío m ir> 1/7 i/7 >/7 i/7 i/7 IG «/7 Ό Ό vC O \O Ό \C Ό
z J. 1 1 1 1 J. 1 J. 1 -L 1 1 f 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
£ o cn o o o o o o o C/5 o o o CZJ o o o o o o o o o o o o
z z z z z z z z z Z z z z Z z z z z z z z z z z z z
x z z z z z z z z z z z z z Z z z z z z z z z z z z z
u 1 u u 1 u u 1 u
ΓΜ n (N
MM MM MM
ϋ I MM MM ** Ô 1 T MM MM *T* I M MM *T* δ M—M Ύ“ MM M—M MM MM
SJ ΰ u (J U u (J Ú u Ô U U u (J U u o o U U U u U U
CN *r U 1
ΰ 1 M CJ Um -CH: rs
U U u
π fM 1 n 1
o í*i u< 03 X o 3^» 03 o r**. LL 03
en u JZ o 43 Σ u o u .c 03 Um 03 Σ 03 03 u f 03 03 Σ 03
x ω Σ u Σ O Σ Σ ω Σ U Σ O Σ Σ U] Σ u Σ O Σ
ο υ oj 03 U δ ΓΜ Um o u Cm 03 03 03 O 03 03 03 03 03
N Σ Σ d? Σ 03 Σ Σ Σ Σ JZ Σ 03 Σ Σ •ú Σ Σ XX dl' Σ 03 Σ Σ
x Ο O u U O Σ O O U O O ώ u O Σ O O u O O x U O Σ O O
00 u t>
(M* MM Σ —L x M* UM Um MM MM Um Um X Um — Σ x x Um MM = MM —
h* 03 03
x — M x M< Um MM Σ m x uX X MM Um X M U* X 5” x x LU *7* MM MM *T- MM
ζ Z z z Z Z Z Z z z z Z Z z z Z z
Μ M MM MM UM Ξ Um UM MM Um MM MM UM
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I x-» 1 Z Z z z z z z Z Z z—«.
>» >T >» X» >> >T >» >> >» >» >> ÍS x mM MMM •MM MM M M MM Ím, ΪΤ
C U C 03 c o c 33 c 4) C a3 C 03 c u c 13 C u C 33 C o C 03 0) ZS s z— z—X Z-S. 03 03 03
jz JZ ^z .ΓΤ XX XX JZ XX XX XX JZ JZ x: >, >T >> >» >» >T >T >»
CL c. CL cl CL CL Cm CL CL CL CL CL CL CL C c C C c C C C
>·, >> >. >> >, >» 5H >T >-» >, >> >T >. 03 33 03 S3 03 03 03 03 03 >> >* >Λ
X x X x X X X X x x X X X X JZ XX XX JZ XX XX XX XX CL CL CL
Q Q o o o r, Γ5 3 o Q Q o c CL cl CL CL CL CL CL CL CL O O o
Έ — — XZ JZ JZ JZ JZ JZ XX >% >> >-T >> 1«-» >-» d CL Cl. CL
03 u v o u 03 u 03 z> O u 03 03 Γ .c XX JZ JZ JZ XX o C
Γ c E E m c E E c E E E E E 03 03 03 03 03 03 33 03 53 y. .71 Vi
a Q Q Q Q Q Q a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
rq ^r 'í- vO Ό VO VO Ό vO vO vO vO vO <3 C O \O \O vo Ό vO vo VO
x f**, m «**» m m m d n Cl ΓΜ d d d d d d d d d d d d d d d d
Sm*' Sm* *MM* TmmZ SM’ o <-z o z v-/
>» >\ >T
c C c C
13 o 03 03
r· M
AZ >“» Cm >M >T >1 Σμτ >T >> Cm >> >T 5^ >> >T M [ >\ >> >> Cm >%
Ľ 1 C c C c c c 1 C C C c 3 C c 1 c C c C c c 1 LL C
·* 03 ! ·, u u o u 03 z> ! í. 03 03 33 03 03 03 MM 33 03 03 03 03 03 03 03
r“ 1 ŕ -C JZ JZ CZ | _c JZ .rm •Z _Tľľ JZ .Í7 1 rt JZ .ΓΤ XX ,'— r- JZ 1 x:
CL ’ď C- Cm CL, Cm Cm ď CL CL Cm CL CL CL CL a. CL C- Cm 'd- Cm
Um 03 -< m<Lm X
o O O O o O o O o O o O O o O o o o o O o o o O o o
MM n o o o n o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
*z UM u u (J u u u u u u u L· u u u u u u u u u u u u u u u
OC o •M Cl m Tt 1/Ί <3 r* x os o —M CI m Tí* LT) o d x Ov = d m
□ Ό o r** r- d r- d d d c* d r- x 0C CC OC X X x x x X Ov o Qv Cv
Z ,1 1 1 1 J. J, 1 1 1 1 I 1 1 t 1 1 1 *-L 1 1 1 1 1 1 i 1
£ o o CD o CZ) o o o o o o X o o o o o o O o w o O o O o
>- z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
x z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
υ I u l u CJ CJ 1 CJ
ΓΜ fM ΓΜ
X n *ľ* fM M fM
NJ u 1 »L M CJ 1 U 1
u u u u u u CJ CJ u CJ u u u CJ CJ (J u CJ u (J CJ (J u
ts fM
*r«
ΰ x CJ ϋ
1 u 1 CJ u 1
rM (M 1 fM
x o CJ o CJ ZÍ” o CJ
1*1 OJ u υ n ÍL u Σ CJ CJ CJ -C CJ LL CJ Σ CJ v u J= o ti, CJ Σ
M Σ X Σ u Σ O Σ Σ □ x< u Σ O Σ Σ ω Σ CJ Σ O
M M,
''rt y CJ 4J CJ OJ O CJ OJ 3s CJ CJ CJ Sh CJ CJ CJ CJ
ΓΜ Z Σ Σ jC uľ Σ CJ Σ Σ Σ Σ JC LĽ Σ CJ Σ Σ Σ Σ IĽ Σ CJ Σ
a u O O x u O Σ O O CJ O O ω υ O Σ O O ČJ O O x CJ O Σ O
X υ
X Σ CM
r- D 3 JZ JZ
□ Σ x x x
z Z
>> >Ί
z z Z z z Z x:
IM «-· M T w CJ OJ
1 1 II 1 1 1 Σ Σ
«•“s y—\ z*** z”·» 1
>N >N >1 >N >» >N z z
C C C C c C z Z Z 7, Z Z z z Z
y y V o y CJ z Z Z z z Z z z Z 1 1 1
cl CL C- c. CL CL 1 1 CJ CJ CJ CJ CJ cj' '•S 'cj o c
>> >N >1 >Λ >1 CJ o u CJ CJ CJ CJ CJ CJ z Σ Σ A Σ Á Σ Σ Σ CJ y
CL CL C. CL CL CL Σ Σ Σ Σ «á Σ A A Σ 1 1 1 1 1 1 | 1 1 CL c_
C o c C O C 1 1 1 1 1 1 1 1 1 z z z z z z z 1 z z
CL CL CL C. C. CL z z z z z z z z z 1 1 1 1 1 1 1 L*
C «Λ O Z z o z O 1 J. 1 1 1 1 1 1 1 >» >Ί >s >% >» >> OJ CJ
>. >s X» >> >> >1 c c C c c c c c c Σ
Ô o ô Q ä Q 3 3 3 3 3 3 3 3 CJ CJ xc CJ CJ CJ JC CJ JD CJ sz CJ JZ CJ |
fM fM · ££ 1 1 1 1 1 a Q x x x m x CL CL CL CL Om Cm ÍL r.. ΤΓ »
Ό O VO vO vo vo | 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1
rf rf ri rf rf rf z z z z z z z z z z z z z z z z z z. z z
•mZ 'm·' '-s
>» v
C C
m k: CJ CJ CJ
>» >1 >x >*» >> CL >> >» >ϊ CL >-* >ϊ >x CL >N >> >» >->
C C c c c c g c 1 c c c c 1 c c C o 1 C c c c r; c
** C) 5J CJ Í) CJ o CJ CJ ĹL u u CJ CJ LL CJ CJ u CJ CJ CJ CJ u CJ CJ CJ
r“ JZ P ť“ JZ x: P“ JZ 1 JZ .c JZ 1 .o x; ^z JZ 1 r sz xc
C£ cl CL ÍL CL A f CL CL '•e ÍL CL CL CL CL C- CL CL Cm CL Dm ÍL ÍL Dm Cm
y Σ
o o o O o O o o o o o o o o o o O o Z“\ o o o o o O o
M o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o n o o
u u u u U (J CJ u CJ L· u U u u L· u CJ o u CJ u CJ u U L· u
n l*i rr i/“l VO r> X ON o ri <**, sr Ά r« X Ov
• ’í- A VO r* x Ov o c O o c o O ·—1 —M
o O\ wN ON Ov o Ov —M *-4 •M «-« ·-“* ·—« •M ·—* —«» —M ·—· r—1 — «—i MM MM
z 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 J. 1 1 1 1 1 1 1 1 1 t 1 1 1 1
ž V) o o o o O o o o o o o CO o o O o o o o o CZ5 O o o O
Z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
x z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
u 1 u 1 u u 1 u
u
CM n (N
R CM 1 II <N M bbB PM
N *ÁM ΰ 1 I Mm »Áb x M M MM u 1 MM MM MM mU MB MM MM Mw U MM MM BB BM
u u u (J u u u U (J U u U (J u u U U U u U u u U
CM ΰ 1
CM rtka D 1 (N r u 1 OJ
U U u
CM íM 1 n
<*> L> 1> D o hyl y f**. y y Σ y y CH o >C y m ľ’, y y Σ y y D o y c*. Γτ y
a: S Σ ω Σ u Σ O Σ Σ □ Σ u Σ O Σ Σ s Σ Ú S
>M BÁB
1) (J CM r· υ y y y y O y y y y y o y y »**· Ub y
PM s Σ Σ JS rc Ub Σ y Σ Σ MM Σ Σ ti/ Σ y Σ Σ r— Σ Σ JS Σ y
Oí o ϋ O O u u O Σ O O U O O UJ u O Σ O O U O o UJ u O Σ
90 y y
S6 - s HM •r X Σ n- MM M —
r- υ y
M Σ »Jm x x x α
• 1 y y y y y y y y y
V) Vi v, Vi v: v. Vi v. ’Λ
77 'y' y 77 77 y 77 y y z z z z z z z z Z
Vi VS Vi x V) Vi Vi Vi t/*. 1 1 1 1
2 1 Z 1 Z 1 Z f z 1 z 1 z 1 Z z z z z z z z z ζ~χ y /*x y y ie) N y y 77 77 y Σ Z
·Ν z—n Z·—» z-n z^x z~x i 1 1 1 1 1 1 1 1 Σ Á ti. Σ xt Z^-N
ethy ethy ethy ethy ethy ethy ethy z*x y Σ Z*N y Σ y Σ z»*x y Σ Me) Me) y R Me) y Σ 1 Z 1 t z 1 Z 1 1 Z 1 1 Z 1 i Z 1 1 z 1 1 Z 1 z 1 y Σ 1
Σ Σ Σ Σ Σ Σ Σ z Z Z Ž Z Z ž Z Z >x C >N C >1 C >N C >N C >» c >N C >N C >% c z 1
Ž 1 1-N- Ž 1 Ž 1 Ž 1 1-N- Z 1 1 >% c >x c >x c 1 >N C t >N C 1 >N c 1 >N C 1 >N C 1 >N C y JC lphe y Έ. lphe lphe lphe y lphe v s* b»-x y
>s >N X» >x >N y y y y y y y y y >X >N >N >N 5^ >, >N >N JC
C C c C C c c JS JS JC JC JC JS j= x x X x x X X x x x x C-
y y υ y y y y Q. C. C_ C- c_ C. C. c. C. Γ) c Q G G
Έ. Ipli Έ. Ipli Iph Ipli Iph >» X >» X >» X >N X >, x >» x >N X x >> X JC y y cthi y cthi et hi y y JC y Lb G
>> >N JC JC >N JC >x >x >N c JS o JC o >c JS o JC o C JC O c E E E P E E p E 75
y y y υ y y y y y y y y y y y y Q Q C Q a a a a a Q
Σ Σ Σ Σ Σ 1 Σ Σ Σ i Σ l Σ | Σ | Σ Σ Σ Σ Σ 1 xr 1 xr 1 xr xr 1 xr 1 xr xr 1 xr 1 G -r
CM G xr G* G G- XT xr Xf G- xr xr G- xr G· xr xr CG CG CG CG CG CG CG CG CG cg’
PM A/ ž ž 7. z z z ž ž Z ž z z z z z ž z z z z Z ž z z z z
·<✓ Sm* -s SbZ X-Z* «μζ» Nb» Νβ» XZ «ΜΜ» «ΜΒ» ««M»» Nm»» •m» Sm»
>» >X >N >N
c * c C C
y y y y
in JS _. _ _ . .. r* _ _ MM ....
>N >·» >N >n Om >» >> >> >N >N >-» a. >N >N Cm >N >N >N >N >N >N >-N B*» Gb >N >N
g C c C 1 C c C C C c 1 C c i C C c C C C C C 1 C C
·« U (U y y y y y y y y y y ? *. y y y y y y y y Li. y CJ
.E 1 -C u= JC -C JC .s. 1 .Cľ r? 1 r”. . Γ7 JS j··; .a I .rz ΓΤ
Cm c- CL a- Cm xr Cm a- Cm Cm Cm Cm xr Cm a. xr Cm Ob Cb Cm a. a- a- 3- G· Cb Cb
y y y
PM __ MM Mm ζέ _b MM MM MM MM BÁB MM MM m MM MM BBB MM BBB MM MM z* .M MM MM
O o o O O O O O O O O O O O O o O O O O o O o O a O
M n n n n o n o o o o o o o o o o o c o o o o o o o n
a/ u u u u u u u u (J u u u υ u u u o u u u u u u u u u
04 CG xr «r, c r* co o Ol CG G· \O r- □c o* BM. Ol cG xr •G
s Ol Ol Ol Ol OJ Ol Ol Ol Ol Ol CG CG CG CG CG cG CG CG CG C*-| T xr G G* xr xr
O wK BM MM mM tM mM MM MM MM MM MM mM MM mm MM MM mM •“M MM •“B BM MM —* ·—< l—1 MM
z Λ I 1 1 1 ( 1 1 1 1 1 1 1 t 1 1 1 1 1 1 t 1 1 •2.
£ o O o o o (Λ o o O ω o O o O o o o cn o o o O cn O O O
z z z z z Z z z z Z z z z z z z z z z z z z z z z z
x z z z z z z z z z Z z z z z z z z z z z z z z z z z
u 1 o 1 u u 1 u
u
ΓΜ CM CM
•r MM R X u 1 MM M- MM MM R- T •R X CM •v «R RR R — M- MM MM •R
N □ d □ c □ d U d U D d U 1 čj d d U U U u d U 1 ΰ U U (J
CM U 1
CM U 1 CM •T* U 1
U U u
ΓΜ CM CM 1
y •R o rs U< u MM o Τ» o X o Tn
R) 2 y u x O tí 2 CJ OJ U x tí ίΓ· o 2 v D υ X y [i?
tí O 2 s Ξ 2 u 2 O 2 z UJ 2 d 2 O 2 2 Ul 2 U
X I RM
1) y O CM y D r*~, u- o y U o 4J y R, LL QJ tí U o y y y
CM 2 s s 2 X 2 CJ 2 2 2 2 x 2 QJ 2 2 x 2 2 ÍL 2
tí O o U o O Ul u O 2 O O u O O Ul u O 2 O O u O O Ul u O
00 ii 4J (U
rZ RR 2 M X 2 RR X •R RR 2 «R X R x •R
>N >N
r* y O X X 4J U
tí X s RR £ 2 x MM Ul R x Ul Mm Rm X 2 Rm Rm — 2 — — = — X
CJ CJ tí u (J y y y y
Vi Λ Λ (Λ Vi Vi VI Vi Vi
z Z Z z z z z z z
z Z Z z z Z z Z /**. ej u /R*s Ό OJ <*s SJ y y CJ /~N y
1 1 /-“N 1 z—s 4 R*n ( /—s <N i z—s 2 2 2 2 2 RR 2 2 2
y ii CJ OJ tí ii CJ o z z z z Z Z z Z Z | 1 1 1 1 1 1
Σ s 2 2 z 2 2 2 1 Z—N z~\ 1 u •TR Z 1 (M·. u s u z 1 x—s 1 z~n tí 2 z 1 z z 1 z z z z 1 Z 1 Z
z 1 z Z 1 Z 1 z 1 Z 1 Z 1 Z 1 R Z 2 2 2 2 >-» c >“N C >N >N C >N C >N C >N C >N C >N C
>N c y Tn c u **N c u >N C U >N c y >N c u >N c CJ Tn C O Z 1 Z Ž 1 Z 1 z 1 z z Z 1 Ž 1 a x _C- CJ Έ. tí ÍJ q, y Έ. y y x G. y JĹ y Έ.
XX X JC js -C x x x >N >N >N >N >N >N >» >N >N >N >N >N >N >N >N >N >N
C. CL CL CL c. CL CL CL C C C C c c C c C x x X X X X X X X
S O O c C 0 O u c; u CJ tí u OJ t) tí o R 3 c O o O 3 o
x x x x x x x R x P P“ x x x X x
JC y x u _c u X (J o X u o x U X u J2 X u CL O L. n CL O ľ. O orop c. O u- O c. Ľ c. kí o CL O L. CL O b- O CL O b. Q U E T c □ y E y P y P y P y Γ C y E
Q Q Q Q Q Q Q s x x X x x x a Q Q Q Q Q Q Q Q
1 Tt 1 Tt 1 tt 1 Tt Tt 1 Tt 1 Tt t u u u CJ u u d u U 1 1 VO 1 VO 1 O 1 VO » vO 1 VO 1 VO 1 VO 1 vo
CM m m cn m m cn m m Tt Tt t Tt Tt Tt Tt Tt (N fS n CN CN CN CN CN Π
CM rZ ž ž z z z z z ž z z z z z z z z z z ž z z z z z z z
S-/ s-z S—Z S»Z S_Z SZ o SR NM* R s> N-Z N—* Sm<* NmR
Tn Tn Tn Tn Tn
c C C c C
i) tí U U y
*Λ x . x x _ x _ x _ _-
rZ >N >1 >n >N >N Cl >N >N >N >N >N Cm >N >N CL >N >N >N Ĺ. >N >N CL >N >N >N >N
C C C C c i C C C C C 1 Um C C 1 C C 1 c C 1 C C C C
·* Q) CJ C) y ej k- C) U ω ej OJ u 4J QJ OJ aj CL tí y C- y y y y
JC -C Γ x: x f“ r X x 1 x X 1 R 1 1 .R C5 R R
ÍL CL- Cm CL čl CL Tt CL Cm CL Cm Cl e CL C- Tt Cm c- Cm c- CL t CL CL Cm Cm
Ó O o o ó ó o O o O o o o o o o o O o o o o o o O O
_M o o o o o o o o o o o o o o o o o o c o o o o o o o
tí u u u u u u u u u u (J u (J u u u u u u 5J u u u u u u
o r* OC O\ CO CM m Tt tn vo r- OC o\ c CN cn Tt tn vo r*· OO o^
Tt Tt tn m m m tn in tn tn tn o VO vO vC Ό sO Ό vO Ό Ό
o ^R —< MM MR •R MM MM mM —R MM mR «-Μ mR •R MR «R •R •R MM mm •R «— MR mR MM MR
z J. 1 J- 1 1 i 1 t 1 t 1 1 1 1 J. 1 1 1 1 1 i 1 mL i mL 1
£ C/3 o o o o o o o o O o o o O o CZ3 o o o o o o CO o o o
z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
x z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
u 1 u u u u u
n n fN
** <N ’T N MM n
N M Um, U 1 •*4 U 1 U 1 L
U u u U U u u u u U u u U u U u u u u u u u U
C-l C
U 1 ΓΜ -CH; CM MM n T
U u u
ex Cl ΓΜ
XI o XI T MM o C, Ľl XI •Ύ ό —
r*T X) 2 XI xi u JZ o r7 , XI 2 Xi XI (J JC XI XI 2 XI XI U mC XI
Od s O 2 2 S 2 u 2 O 2 2 ω 2 u 2 O 2 2 Új 2
Z
XI X) o ΓΊ XI X) XI XI XI XI XI XI XI XI o n XI XI
Γ4 x> 2 2 2 2 .E ÍL* z XI 2 2 MM 2 2 JZ uu 2 XI 2 2 2 2 JZ u?
tí 2 O O U O O UJ u o 2 O O U O o UJ U O 2 O O c O O UJ U
XI u
tí 2 2
1
JZ XI XI XI
X »M t T * *r •T z X 2 I X M MM 2 = — 2
Λ z z Z z z Z z z Z
JL JL. XT xt /M*K
Z z l Z 1 Z Z 1 Z 1 Z 1 z z 1 XI 2 u 2 XI s XI 2 XI 2 XI Σ XI s XI 2 XI z
Z”s Z—X \ x-s x*> X~\ 1 1 1 1 1 1 1 1 1
y 2 xi 2 xi 2 u z XI 2 u x£ a Σ Me Me z z z 1 z 1 z i Z Z 1 z 1 z 1
Ž 1 1 z 1 1 Z 1 1 Z 1 1 z 1 1 Z 1 1 Z 1 1 Z 1 1 Z 1 eny! eny! eny! eny! eny! eny! eny! eny enyl Z Z Z Z Z z Z Z
JC JC -C x: JZ 1 1 1 1 1
eny c X) >T C xi >Λ C XI >-» y >> c XI >*» c u c XI 5*-» C XI CL >* JL XT 3* >» 3· >> 3 >» 3 3 >% 3 >Λ 3 >T /M>, ”>> >» >> >'
JZ -C .ΓΤ JZ .ľ“ •C r“ JC CL C- CL CL CL CL CL CL CL 3 3 3 3 3 3 3 3
_C. -£- _CL _c. _e. cl _c. _c_ .£· C o 1» O ĽM C ĽM O C ĽM lC O L. CQ ŕC* MM CQ CQ CQ CQ CQ CQ
>% >·, >-» >» >1 >1 CL Cm CL CL CL CL CL r.. CL 1 1 1 1 1 1 1 1
_c JC _c JZ JZ JC O O C O C O O .2 .2 Q z z z z z z z z
o o XI XI XI XI XI ii XI .2 .2 .2 .2 2 .2 .2 1 1 1 1 1 1 1 1
Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q c >» >» >» >» >y >i >>
VC ve ve_ Ό ve ve ve ve ve ve vO ve vq ve vo vO vO_ ve XI XI XI XI XI JZ XI XI JC XI JC
<n fN rí CN CN CN rí CN CN CN CN CN ΓΝ CN CN CN CN ΓΝ CN Cl CL CL Cm η-
ín ώ z z ž ž z z z z z z z ž ž z ž z z z z z z z z Z z z
“l >M_X >mX •T T»_X *M^ SmX s-Z <x* “S XmZ 'Mrf' “S
>T >\ >>
c C C c
X) XI XI XI
m . _c ___ . . . . . JZ JC MMM __ MM JC
č; >> Cl 3**» >% >> >> >·> >% >Λ CL, >Λ >·» CL >Λ >% >-1 >·, >·> >*» CL >»
C i C C e e c c C 1 c c C c C 1 [L C r; c c c e c 1 c c
·* XI UL XI XI XI XI XI XI XI ^L XI XI XI XI XI XI XI XI XI XI XI XI ÍL XI XI
r“ » JZ r' r· *· r jz 1 JC JC JZ JZ 1 JC JC JZ JZ 1 JC JC
CL M* Sm CL C- Cl CL Cl — xr CL CL CL CL ’íT Ľ- CL ÍL ÍL CL CL -r CL CL
XI XI
2 M *— -* S mL «> ML z
O o o o x-x o o O o o o O o o o o o o o c o o o O o o o
m4 O o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
R/ U u u u u u u u u u u u u u u u u u L· u u u u u u u
ΓΝ m ι/Ί ve CC O CN m rt »n ve r* x ev r~· ΓΝ CG Ov ’T 1/Ί ve r^·
r* r* r* Γ r* r- r- 90 90 CC 00 90 00 x x x x S·' e» Ov C?v O Ov o
O m—< MM •~~a •MM, MM mm M—« mm MM •—M mm ·—< —M r»M MM MM ·—< •MM, MM •MM, —M ·—« «-Μ •-M mM
z 1 1 1 1 1 1 2. 1 1 1 1 1 ( 2. 1 1 1 1 1 1 2, 1 1 1 1 1
£ O o o o o o o o O O o o O o o CZ) o O o o o o o o o o
z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
x z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
u 1 u u 1 CJ u 1 u
(N PM <N
»M CM MM ΓΝ Cl
N _ U 1 Mm x U U 1
u u u u u CJ (J (J (J u u u u c; CJ u u u u CJ u CJ CJ
u 1 ΓΜ MM u 1 ΓΜ u 1 n
CJ U u
n CM ΓΝ
<Λ [T, u hM o y x o y o
m u s W y CJ JZ y EZm y 2 y y u y y 2 y y CJ xz
0£ U s o Σ 2 ω 2 u 2 O «rf 2 ίΰ 2 ČJ 2 O 2 2 s
MM
MM MM MM
t) ϋ D O u y ΓΊ ĹX y y y O y y y y y o y y
d 2 y 2 2 — 2 2 JC S y 2 2 MM 2 2 x: 2 y 2 2 •T< 2 2 .c
d O s O O u O O ώ u o 2 O O ČJ O O UJ ČJ O 2 O O ČJ O O UJ
90 y y
d « *r M* 2 *T* 2 MM *r MM MM
>x
c.
y y y y c
d MM 2 «Μ MM MM MM Φ MM *5 M« MM MM MM CQ MM Ml MM MM MM MM
M Um MM *“ M MM mC MM «M MM MM MM MM MM
Z z Z Z z Z Z
2^ z^>
Z z Z Z z Z Z Z Z >» >» >s >ľ >% 5^
Z z Z Z Z Z Z Z z 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 3 3 3 3 3
1 S“*\. 1 /—S 1 Z~X 1 1 «—>» 1 I z*x 1 1 Z~x >1 >» 34 >1 >4 >> CQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ
>N >N >N >x >s >s >* >s 3 □ 3 3 3 M 3 3 3 Z Z Z Z Z Z
□ 3 3 3 3 3 3 3 CQ CQ CQ CQ CQ M s CQ CQ 1 1 1 1 1 1
Z g 1 CQ G 1 CO 1 G 1 G I G 1 G 1 G I 1 Z 1 Z 1 Z 1 Z 1 Z 1 Z ž 1 z 1 Z >s c >» c >s >1 c >s c >·, c >* c
z Ž z z z z z z z 1 ( 1 I 1 1 i 1 1 1 y y y y y y y
1 1 1 1 1 1 1 1 1 >» >4 >» A > >| >c JC JZ xz xz
>. >N >N >N >» >N >» >N c c c c c c c c C Q. >, C, >1 c. Cm >-» CX >·» Ql. >»
3 23 j C y jz CX c y Έ. c y “S. c u Έ. c y 7* CZ y Έ. C y xz c_ C y H. C y xz CX xz cx >s xz cx >» JC c. F” c. X xz Q. C. >1 C. >x JC c. >> jC c_ >» x o :thox x o x c X c JC x o x: imethox
Z >N >N >» >x >> >> >» >N >» O o Q O C Ω O □ M r“ E E r* E
_C JZ xz JZ jz -3 xz jc M JC .C XZ XZ JZ xz JC ^3 —
>N b o OJ y y y y y ii y y y y y y y y Q Q Q Q Q Q Q
U JC s l 2 s 2 | s 1 S 1 2 1 2 S i 2 S 1 2 -i Z* 1 2 2 Σ «* á I t Φ 1 Φ 1 Φ 1 Φ 1 Φ 1 Φ 1 Φ
d Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Tt Φ Φ Φ φ Φ m m m m m m m
n al z z ž z z z z z z z z z z z z z z z z ž z z ž ž ž z
</ \>· x-x x—Z N—<* s—* Χ-* XJ '-s s»J S_J
>» >\ >»
C c c C
y y y 91
m . ._ _ ___ _ xz _ __ .. . M __ __ . _ .C
>N >N >> >» >N 3- >1 >. >% >-» ?*-% >N 3m >N >» >Ί >> >> >Ί 3m >> 3m
C C e- C C 1 C c £ C c C C 1 M c c C C c c c C I c 1
U y y y (L> U. y y y ii y y y Ti· y y y y y y y y y ^2 . y U-
-ΣΖ JZ _r~ £. XZ 1 j“. xz xz xz xz 1 JZ ΧΪ JZ xz xz xz 1 •T 1
Ä 3, &M 3- 3m Φ c- 3m Cm C. Cm Cm Φ c- o. a- C- 3m 3. Cm Φ 3. Φ
O 2
o o o O O o o O o O o O O o o o o o o o o o O o o o
M o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
d u u u u u CJ u CJ CJ CJ u (J u u u o u CJ u CJ u CJ u o CJ u
x »—i d f*l Φ •r, Ό r* □0 w* o CN rn Φ m \C d CC □s o d m
o Ch •', O o *—*: z-; rz Γ”! o —i a-4 •—1 M «Μ M« MM MM d d d ci
o —-M d d d d d d d d d (M Cl d Cl d Cl Cl Cl d d Cl d Cl d d
Z 1 J. 1 2, 1 1 1 1 1 2. 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 I 1 2. i 1 1
w
£ GO o o O o (Λ o o o o o o o o CO o o o o o o CO o o o o
>- Z z z z z Z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
x z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
u 1 u u 1 u (J 1 u
PJ PI PI
PI •T· <N MM ÍN
N M o 1 »MM U 1 U 1
U u u u u u U u u u u U u u c > u u u u u u u U
0 1 PI FtM «Μ fa u 1 n ·* Um U 1 (M
U u U
PJ 1 pi ΓΜ
CJ MĽM o f*·, Um CJ Um o CJ Qm o
CJ o Σ CJ CJ u OJ CJ Σ CJ CJ U JC CJ CJ Σ cj CJ U
a s ú Σ O Σ s 3 Σ U s O Σ Σ ω Σ u Σ O Σ s
VM »>« MM
OJ CJ CJ O PI OJ CJ u? υ CJ CJ 4m CJ CJ CJ CJ CJ O CJ CJ
n t· Σ CJ Σ s Σ Σ jc Σ CJ Σ Σ Σ Σ JZ 3' Σ CJ Σ Σ Σ Σ
Bi u O Σ O o U O O cu (J O Σ O O u O O 3 U O Σ O O u O O
OO CJ υ
— — Σ — — M — X MĽM d U« e£. x — — — — Um — —
x
c. X X
r*- a CJ Σ o d CJ Σ □ ca □ CQ
U U O u U □
Vi Vi Vi Vi Vi Vi
z Z z z z z z z
1 Z Z z z Z Z Z z z z*k z^k Z^k Z—»k >*»k
X X X x
Z*-*M /“X z·*. Z\ ** ··
ΖΆ 3 m X X x x x X x X X 2 | 2 2 2 2 1 2 z 2 j Z Q ca CQ ca 33 ca
1 3 3 3 3 3 3 3 3 3 z—m z—M z—χ z^ z—x z—M. z“s 1 1 1 t 1 1
| z z ca a c =3 K ca ca CO CQ X x X X X x X X x z z z z z z
1 x 1 5»» 2 1 2 t 2 1 2 1 ž 1 2 1 z z 2 1 3 CQ 3 CQ 3 ffl 3 CQ 3 CQ Ä á 3 CQ 3 CQ x c x c x c x x x c
V r*; CJ c_ X C CJ X C CJ X c CJ X c CJ x c CJ X C CJ X c CJ x c CJ x c CJ z 2 1 Z 2 1 2 1 2 1 2 I z 2 1 CJ 3 _d. CJ 3 _d CJ f _d. 1J Ξ- OJ JC _d. CJ JC _d.
x -T~ .3 JZ _c r _C -C JZ JC x x x x X x x x x x x x x x
X x d. d d. d. C- d. d. c. d. c c c c c c c c c x x x x x x
Q c C Q Q c G □ o o o CJ CJ CJ CJ CJ CJ o o CJ o o r- o Q o
f» JZ Jr 3 JZ -C -C -C -j**7 3 JC 3 J? JC JC uc JC
CJ F o U U _c u _O u o -C u JZ υ _C υ d. Lm o d. G u O d k. o orop d. O u orop d. o L- O d. o u. O d. o L. CJ F u E CJ E CJ E ω E CJ E
Q Q Q Q x ä Q δ Q Q δ .r r- 3 F- F- .r jC A a ω ω ω ω δ
1 ’T 1 T 1 T T 1 T 1 T 1 ’T 1 ’T 1 ’T 1 T T u Ú I U 1 U ϋ 0 1 U I U I □ 1 Ό 1 Ό 1 Ό 1 Ό O 1 XG
fM C*, ΓΊ rG m r~, CC m m m m m T T T T T T T T T OJ OJ Ol OJ Ol Ol
pj Q£ ž Z ž ž ž ž ž ž z ž ž ž ž ž z ž ž ž z ž z z z z z z
·»✓ M»* s»/ M»y MZ XmZ My ·»> m_z s_y MZ My My m> My »«y <y My
x x ”x
C c C
CJ CJ CJ
•n JS . . _ . __ .3 ___ . J= __
2Í x x X X X x X X C- X X X X X x d X X x X X d X x X
3 c 2 C C C c c c 1 Um C C C C 3 c 1 C C c r- C 1 C c C
** t> o CJ CJ o CJ OJ CJ CJ ω CJ CJ CJ CJ CJ U« CJ CJ CJ CJ CJ u. CJ CJ U
r“ ΓΤ x: .í“! 1 jc 3 JZ ,!Z Γ _3 1 r? r* az 3 1 _Tľ -tr .E
K c. d d d d a. d d A T d. d dl d d T d d d d d T d d d
CJ Λ d mXm
o o o o o o o o o o o o o O o O o o o o o o o o o o
mM o o o n o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
u u u u u u U u u u> u u u u u υ u L· u u u u u u u u
T •n Ό O- 30 Ol m T l/~, sG P- oc □N OJ m T m o o- oc σ*
n OJ OJ OJ OJ OJ ró m m m rr m ΡΊ m ΓΛ r*“, T T T T T T T T T T
O Ol OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ Ol OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ rj OJ OJ
z J. 1 1 t 1 1 » 1 1 J. 1 1 J- i 1 1 1 1 1 1 1 J. 1 1
£ O o o o o o o o o o O o 00 o o o o 00 o O o o o o o o
>- z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
x z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
u u o 1 u u
PM PM 1 Pí
-u MM T* M. T* -CH ΓΜ »upu _u T* MM MM MM — -CH ΓΜ M- MM MM MM MM MM
N G ΰ u ú ΰ C ú ΰ u J u u U L) G ΰ Ú U G U (J u U CJ 1
PM MU G 1
X U 1 pm T“ -CH: PM
u U
n 1 PM 1 PM
*>> .c y m Um y U Σ aj OJ CH o >x -C u m Lu o aj Σ OJ CJ CH o ŕ aj r~. y y Σ y y G
•g ä Σ U Σ O Σ Σ ω Σ u Σ O Σ Σ E Σ u Σ O Σ Σ
I X —
OJ (U CJ o OJ o OJ CJ CJ o d O CJ SJ y y O y
PM JZ Úľ Σ U Σ Σ T Σ Σ JZ Um Σ O Σ Σ Σ Σ JZ Úľ Σ y Σ Σ mÍ. Σ
ät u u O s O O u O O UJ U o Σ O O U O O a u O Σ O o u O
OO a) y
x x s T·· MM »M *r« Σ x Jm X X Σ
>s
r*· OJ JZ y
X T* ►UM Mm »T* Um MM Σ x ca mU MM x *T< •P 2 MM •MM ►MU — a X x mLm Σ MM
u U □
IC CZÍ t/3
z z Z z z z z Z Z z z z
Λχ r-s z—x z-x Z™X z-s Z-N z—x /C z-x
>s >x >» Z z z z z z Z Z z >x >x 5»x >x >Λ >S >1 >N >x
3 1 ( 3 □ 3 3 □
ΕΩ 1 ca 1 ca Z“» r“*. O ca a a ca 1 ffl a a a
1 ^“s >s >> >X >X >-» i 1 1 1 1 1 1
z z z 3 3 3 3 3 3 3 3 3 z z z z z z z z Z
1 1 1 ca CQ ca ca ca ca ca ca ca 1 1 1 1 1 1 1 1 t z z Z z Z
>x c ny] >\ c z Z 2 z z z 1 2 1 2 Z >x c >N C >1 5>x c ny’ >N c =s c x c >x C 1 A 1 1 1
1> 1) o 1 1 1 1 1 1 1 1 1 U O CJ u OJ Cl OJ o O >> 5c >\
JZ JZ »“ JZ JZ ,£Z P“ Γ CL G. C. G. G.
r» c_ Cl >s >» >x ^s >s >» G. c. G. G. Ľ- CL G. G. G. p 3 c O O
>> >. u o D OJ OJ U aj aj u >x >, >x >x >s >x >x >x G. G. G. G.
X x X JZ JZ JZ JZ _c j: JZ JZ jz G, c. C. CL Q. C. G. G. Γζ Q 3
O rs S c. G. G. c. CL C. c. c. c. C 3 3 p p p 3 C C V. yj 75 X (Λ
>» >> >1 >s >x >» >N >\ >s C. n. c. Ω CL K. G. G. G. 1 1 1 | |
y OJ U .c JZ _c -C JC M JZ JZ JZ r· c v: o O O O O Q z z z z Z
E E £ 1) 1) u o OJ CJ CJ CJ u ifl 7) (Z) (Λ V) (Λ \r. (Ó 1 1 1
c\ Q Q Q Q Q Q Q Q a Q Q Q Q Q Q Q a a a a >x C >x C >x C 3c nyl
Ό vC VO Ό VO vO VO vO vO VO O \O vO VO VO VO vO vO VO vO VO y JC y y y
PM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM n Cl CM CM CM CM CM CM CM CM Ou Om o. CL CL
PM ry* ž ž ž z ž ž ž z ž z z ž ž z ž ž z ž ž z ž z Ž z z ž
XT SmZ '•s Χ-Τ X/ «MM* SmZ \-z SimZ *mZ o
*>s
C
D aj
ΜΊ J= JZ
as >x >. >1 >-. >s >s >N >S >x >X >. >*s >X >x >x >» Ou Ou >x >x >s >» >x >s 5»*s >x
c C c C C C C g C c c C c c C 1 1 c c c c c c
— *· i) u U ej aj O OJ CJ u y aj W aj u y u LL Um u y y U y y y y
.r· j: JZ JZ -C MM _Pľ JZ J· MM JZ 1 1 j; JO JC c P
Cs i- Ou O, CL Om Om CL CL Om CL CL Cm — Cm •T TJ- O. CL 0. CL CL — CL r-
L> Σ
o o o o o O o o o O o o O o O O o O o o o o o o O o
M n n o n o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o O o
X u u u u u u u u u u u u u u u u u u u u O (J u U u u
C| m vo VO r« 00 σν n m -3· Ά vO c* CC O* Cl ΓΊ xr VCJ
ic, ΜΊ ún in m un m m «ο vC vo vO Ό Ό vO vO VO vO c* c* r~« r* c* c*
o CM CM CM CM CM CM CM CM CM Cl Cl Cl Cl Cl CM CM C4 CM CM Cl Cl Cl CM Cl Cl
Z J, 1 1 1 1 1 1 j 1 1 1 1 1 J* 1 1 1 1 1 1 1
£ o t/) o o o o o o O o CZ) o o o o o o o o V) o O o o CZ) o
> z Z z z z z z z z z Z z z z z z z z z Z z z z z z z
x z z z z z z z z z z Z z z z z z z z z Z z z z z z z
u I u 1 u u u
rs 1 CS
pQ MM
SJ X x x H* H x Mm x x U f ~~ Mm *r ”” x ϋ 1 x MM M MM •M Mm M
u u u U u U u u u u U u u u u u ú u U U (J u U U
(S HM rs rs
T u 1 u
u 1 u u
rs 1 CS
o *>> y (*·, u. y y s y y CH o *>» _c y m ĹL y y Σ y y c o JZ y m y y Σ y y
CC 3 s u s o s Σ 3 Σ U Σ O Σ Σ 3 Σ u Σ O Σ Σ
— ML X
y y y y O y y y y y O y y y y y o
cs Σ -C ti? Σ y s s Σ Σ JZ u? Σ y Σ Σ Σ Σ Σ y s Σ M^
CC O UJ u O s o o u O O UJ U O Σ O O u O O UJ u O Σ o O u
30 y
a T* HM X x x Mm T »H« Mm X MM X Σ *r •M M. X x Mm = = «Mt — bL — — =
“>x
CL
c* O y y
MM Mm x x MM Hí Mm M* X H* CL x X x Σ — Mm Mm Mm MM — Σ — — x MM x
z z Z z
Z^X Z*K s*y
rs CS rs rs
z Z Z Z Z Z z z Z -CH -CH -CH -CH
z*v /•x. ZX Z*x /—x /p Z-*. z^
rs CS rs rs rs Cl rs n rs rs rs rs rs
2 t 2 1 /—K z 1 >—N 2 1 Z z—x Z z—x z z^x z r“y. z ZX z z™x z z“x z^ z z-\ CH -CH -CH -CH -CH G p C G -CH -CH •r G MM G
>> >x >» >1 n CS rs Cl rs rs CS CS Cl rs rs rs CS Π Cl rs ŕs rs rs n rl ŕs
c. C. CL c. M. x T M* H •v *r T- X MM x X x X ^H X MM MM Mm X T x
Xm m L. Um u U u u U u u u u u U u u u u U u U U u u u
n n o Cl n n n rs rs CS CS CS rs CS rs rs CS rs n Cl n n Pl n
(Λ 1Λ 22 vi x x MM M x *T MM M. »T* T MM x X x MM x x Mm
1 •χ 1 u u u u u U U u u u U L· u U u u u u u u u U
/C. JC cs CS rs rs Cl rs rs CS rs CS rs rs rs rs rs rs rs n rs n n n
— Τ' x x HM x x HM MM r T* MM x r MM Mm X X X
C c c c D u u u u u ϋ u u U u u u u u u C u U u u u
y y y 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 í 1 1 1
_c rs CS rs r» rs Cl ci rs rs rs rs n rs rs rl Cl Cl n n π rl
CL. Λ Q. Cl T T HM *C* MM HM T* HM MM MM MM *T* HM MM HM n· MM x HM
rs rs 1 1 1 i u 1 u u U u U U u U U u U u u U u u u U u u U
2 2 z Z 1 1 1 1 1 1 1 | 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
*—* XmM s»/ '—s x—' XmZ * XmZ x^_Z XhM* ****
>*, >x
c C c C
aj y y y
m -C -C
rS CL >% >X >» >«, >x CL >> >x >x >x >» >» >x >» CL >-» >x >x >» >x LL
1 c C c C C 1 C c c c c c C c C 1 C c C C c c C C 1
*· ÍL n y a) fl) y u. aj *.J y aj y y y y y ĹL y y y y y y y y ĹL
CC t JZ uč 1 JZ •x JC Γ! jx JZ 1 -C JZ JC JZ JZ ~r? -Τΐ -C 1
•Ť rx | čZ CL CL CL M- CL C. CL a- CL CL Cm Q- CL ««a· CL Cm c. CL CL CL Cm c. xr
X x •JL MM Mm HM HM MM
o O o o o o o O O O o o o O o O o o O o o o o o o o
wM o o o o n o o o o o o o o o o o o o o ry o o o o o o
M. u u u u u u u u u u u u u u u u u u (J u u u o u u u
Ό r- oc c* O (S m sf vn Ό r* x C\ rs m iz~, r- x O»
e r* r- r- (-* oc oO oc sc oc oc X x x x o* o C“' θ' o
O cs cs CS CS CS CS CS CS (S CS CS CS CS CS ra CS CS rs CS CS CS CS CS CS C*”| m
z J, 1 1 JL 1 1 l 1 1 1 1 1 l 1 1 1
£ O o o ω o o o o o CO o o o o
z z z z z z z z z z z z z z
x z z z z z z z z z z z z z z
S) *H U u 1 IN H Hr U 1 n ΰ n X U u 1 n X u 1 IM U 1 O M U Hr U hM U RH H U Hr U ΰ H* C u 1 Γ4 u 1 (M ΰ 1 U u 1 n *R ΰ t CQ C 1 o H H· U Hr U
m k*4 xj s j: 5 x> Σ r-. L·. U XJ s XJ Σ O XJ Σ XJ Σ JC £3 o Σ
IM tí x o _rM ϋ xj s o XJ Σ O *£ 3 tí?' u u Σ O X> Σ XJ Σ O OJ Σ O H δ <N •H ΰ O Σ O XJ Σ O >> j: 3 m U. U
oo tí •RR Hr x X s x x X x> 2 ΜΗ HR = R· MR H Hr
r* tí Tf x M J> x x X Τ» X XJ s 1) MRR = X X
ΓΜ IM až Z 1 u c jy >% -c 3 E >. x O jc S 1 z 1 >» c OJ JC ex >» -C 3 5 1 SO ri i υ Z ’5? SmZ >—1 • z 1 /—s xj c _xj sn JC 3 c 5*» X JC UJ Ž 1 >» c x> -C _C- >* JC u O 1 sq ri_ 7 - Z-. ’Si Z 1 /—s o C ju >\ JC 3 E >» x o 3 1 z 1 >> C 1» Έ. JC 3 Q 1 sq ri ι xj z 1 'x? c ju >» 3 E >% x Q 3 I Z 1 >» c u Έ. >» j: 3 δ sq ri I u Z £ z 1 u c .Sž JC 3 E >% x o jc 3 1 z i >» c XJ JC JO. >> JC 3 δ 1 sq ri. i u Z, ’íä z 1 /—x o C >1 JC 3 E >» x O £ 5 ž 1 >» c X» jä. >> 3 Q 1 sq ri i u Z, 1 >% X O Λ 3 Σ 1 Z r >·» c XJ JC _c. >*ΤΓ c. .2 o Vi g-Z m t :c z—'· Q S 1 v s, ΓΊ .e ' « S, E (N-2,6-Diisopropylphenyl-N-Methoxymethylene)-N [sic] x O JC 3 Σ 1 Z 1 >s c XJ JC JO. &ΊΓ O (ΖΪ g-Z v. i Š ? 1 u >A P-l JC il 1 >1 X 0 *£ 3 Σ 1 z 1 >x C XJ j: ^c. £\1T O vi o Z V5 1 ž? 1 XJ CM -Ľ 7 ” e e >k x c £ 3 Σ 1 z 1 >» c U Q. C Vi g-Z z 1 š ? XJ T. CN -C Λ 3 ?>E 1 >» x O 3 S 1 z 1 >, c XJ JC JO. O ví š-ž V! | z***' a g i w (N JC 7 e e >» x 0 JC 3 Σ 1 Z 1 >\ c u j: ^c. 2 °-7 o Z VJ 1 □ g 1 XJ (N JC 7 “ (N-2,6-Diisopmpylphenyl-N-Methi)xymclhylenc)-N [sic]
m tí M T ΓΗ >» c a JC cu c xj JC Or c xj ôľ 3 ôľ I tj- >» c x> oZ *>> c u cZ *>» c a JC Qu >> c XJ JC Or c XJ -C Or c XJ aľ >V C XJ JC Or 1 U. 1 TJ· “>% c u *>% C XJ JC CL. c XJ Ξ
o o (J Ô o u δ o u δ o u δ o u Ua O o u x o o u Hr O o u δ o u δ o u δ o u δ o u Hr o o u δ o u
No. zc n m 1 Os ΓΝ m 1 C} m 1 m m 1 <N m m 1 m m cn cn m 1 m m cn 1 sO m m r* m m X m cn OS m m 1 TT cn t TJ- m 1
£ o o o Vi o o ΪΛ o o o o o Vi o Vi o O
>· z z z z z z z z z z z z z z z z z
x z z z z z z z z z z z z z z z z z
o u u 1
CM ÍM
N x u R □ x u □ ΰ 1 ΰ «Αα U x u MM u U 1 c ΰ □ RP U R· U C C
u CM U 1 CM U
m x QJ s o s o QJ s 0) s D QJ Σ υ s o QJ *-< <£. QJ xC Xa U o .c U o Σ ϋ Σ QJ Σ O QJ Σ QJ Σ
PM Oí υ Σ u s o u s o *r* δ N X u QJ Σ O O s υ Σ O u s o m· δ Pl x u ll s o u Σ O JZ Ξ P“. X u ω Σ QJ Σ O l> Σ O δ PI ΰ
00 tí u« x x T •t- x = X MM MM QJ S «Xa P =
r* tí 8 x W· «ha QJ Σ x >s 3 CO m* «Μ X M u Σ RP M· LM
Z Z 1
1 i 1 Z x 1 z—s QJ Σ 1 z 1 >ϊ Σ 1 Z c QJ
PM CM βί Q Q Q 0 Q Z pi 3 X Z CM □ CQ z PI 3 ffl z Pl 3 CG z pi 3 X Z PI 3 x Z PI 3 X Z PI 3 CO Z PI o s c u -C X e 1 z X 1
«n >» *>x *>% ”>» >» >> S X l U M- 7! >> c CJ X >» 1 — C >. y j: X . x Ο Λ
T** QJ oj oj y y ΰ u U y y y Ľ x CJ QJ u 5 X QJ Σ /
x x x x Λ CL Cl IX X x X x X x 1 X *^· c X M- X
x δ o u δ o u x o o u x o o u δ o u δ o u δ o u δ o u δ o u δ □ u δ o u δ o u δ o u Π δ o u δ o u δ o o δ o u
ΓΜ m ι/Ί C r* 00 O\ C3 CM CO •^r M-i O r*- 00
O m m m cn CS m cn m m m m P“, ΡΊ cn m m m
z — J, — — — — — — — — — MM J. MM Λ
£ O O O (Λ O O CZ) O o
2 Z Z Z Z Z Z Z z
x Z Z z z z z Z z z
N U N 2 u 1 ÍS Z u 1 CJ Z O U 1 rs 2 U 1 M 2 U t O CH M U CH ΰ CH CH mU u
m a: Ethyl Me f*, Um U Me OMe Me | Me
CJ A/ m OMe OMe Ethyl r*-. Um U OMe O s OMe OMe U s
00 ai Z 2 _ 2 HM Σ M MM MbM »*M Mm
P* tíí MM Hm = 2 2 0> s 2 , , ,
rs CJ es z T /“s. >% c υ g. w U G .Ľ U 1 ^r (2,6-Dimethoxyphenyi)-HN z z 1 >» c u JĽ £· .v S 1 so ri i Ó z CJ o Σ Phenyl-HN (N-Butyl-N-Me)-N Z CJ 3 CQ
m 2 T* 2-F-Phenyl, Phenyl 2-F-PhenyI, 4-Me-Phen- y' Naphthyl, Phenyl Phenyl, 4 Cl Phenyl 4-CI-Phenyl, 4-FPhenyl Naphthyl, Naphthyl Naphthyl, Naphthyl 4-F-Phcnyl, 4 Cl Phenyl 4-F-Phenyl, Phenyl
OS COOMe COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH
No. 1-359 1-360 1-361 1-362 1-363 1-364 1-365 1-366 _1 1-367
rf ι
m vo
I o
ÄU — ĎÍ « 1 in oá— u— a!
I &
a ' iPá— U —BS
I to tí
H
Tabuľka II
É o o O o o o co o o o 00 O O o czo
> z z z z z z Z z z z z z z z z
x z z z z z z Z z z z z z z z Z
u u u 1
PM PM
u. U 1 JN MM Um f) X
N u u U U u U u U u u u u 1 u
MM
U mM U
1 υ
PM ΓΜ
υ MM o u i)
ro u υ Σ (J JC υ o LL, u oj 2 v u U 2
tí 2 2 O □ 2 u 2 2 O 2 2 O
U V v υ υ U U ô o D
PM υ s 2 2 2 J= U? s υ υ 2 2 — 2 2
tí s o O O O U1 u o 2 2 O O u O O
eo U
RZ 2 *T*
*>x
r* u a
MM MM MM M, MM M, tM« MM T MM MM M.
«Μ (MM MM M MM MM MM MM MM MM MM
PM
MM
U
z
I I
>» ΓΜ ΓΜ 1 PM ΓΜ
c.
kX U U C4 PM ΓΜ n PM C ΰ 1 PM 1 PM PM
Cl. M M, IM u
1 z 1 z U U U U U 1 rz z z ČJ Ô U
Z-. /—x *>x >x z z z z z 1 1 1 z 1 z Z
o u >. Q. C L. CL, CL C k* CL z“x υ 2 /•“x D 2 /•“x υ 2 0) 2 2 MM M U 1 Bulyl El o M CL CL b. M 1 z-*x u Σ 1 Z*X u 2 o 2
c u Z 1 z Z l z Z Z l Z l Z 1 z 1 z Ž 1 z 1 z Z
Π 1 PM PM PM CM PM PM PM o 1 1 1 1 PM
1 O O O O O O O s o o o o o O
o 00 CO 00 00 00 00 00 u u u u u CZ)
Á >» >> >x >x >x >x >·» z >x >x >x >x >x
o c £2 c C c c c 1 c c c c g c
υ t) υ D u u υ ô υ u υ υ CJ u
P“ Γ P _c JC _c u JZ P r“ r «
Cm Cm CL Cl. Cl, CL CL Ol CL. Cm CL CL CL
Ό ž Ž ž Ž z ž ž ž 2 ž Ž Ž Ž ž ž
Xm*» ' SmX 'mm' XM* XM* <✓
ΰ
s 5
ip) CL “
es >* >x >> >1 >, >1 >X >x >% >> >\ >» >» >x 1 —
C c c c c C C C C C c C c c c — .1
·* □ 5J CJ ej 5J aj 1) O t) aj CJ u CJ CJ (J tL
í“ -C J= JZ -C jc r“ x; jz r“ JZ _r“ JC JC
M C. Γ» £L Cl. CL CL CL CL. C- Cm — M Cl — CL -a- xr
υ
M. MM MM M MM MM MM T* MM M MM MM M.
MM M. MM MM M, M, M4 *M. MM MM MM Mm
O O O o O O O O o o O O o O O
MM c o o o o o o o o o o o o o o
L· u u u u u u u u u u u u u u
= mM ΓΊ r~, m
-* ΓΜ rp ^r vo c rp 00 Ch
Z
£ Ο o CO o o (Λ O o o o cn o o o o o o o o o o o o o
> ζ z z z z Z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
κ ζ z Z z z z z z z z Z z z u z z z z z z z z z z z
si υ I ΓΜ υ ΓΜ υ ό 0 čj □ x u u □ •Jm CJ CJ 1 fS MM C i ΓΜ Ej I rs Ej u 1 rs čj rs u 1 o ČJ (J C z u. CJ (J ČJ •M ČJ ČJ u 1 rs U j rs □ Cl Ej u 1 rs C 1 rs ČJ 1 o ČJ ČJ □ ČJ
rn CÍ x s CJ Σ <*·. x U o Σ OJ Σ O t) Σ u Σ x JZ s CJ Σ r**, X u CJ Ξ CJ Σ O CJ Σ CJ Σ CJ Σ CJ Σ x X CJ Σ C, L· CJ CJ Σ
rs υ Σ Ο x jC S U? U o Σ O CJ Σ CJ Σ O CJ Σ O δ (S X u CJ Σ O D Σ O x S li? U w Σ O OJ S CJ Σ O υ Σ O CJ Σ u Σ O δ Cl ČJ CJ Σ O u Σ O x _c X u? CJ υ Σ O CJ Σ
00 V Μ w- M *P< M -r CJ Σ X CJ Σ
r* CJ Σ CJ Σ
Ό CÍ 1 ΓΊ □ 1 ζ υ Σ 1 ζ ό y x c cj 1 z N Ej I z 1 υ Σ 1 z 1 o y x c cj J= x f Z 1 (S U 1 Z I x Ώ CC 1 z 1 O y X c OJ X 1 u Σ O i tT 1 Z 1 N MT Ma U 1 z 1 x X C ka x 1 Z 1 x—\ O y x c o -C X 1 u Σ O 1 m 1 Z CS Ej z S“>. >> 3 CO Ž ΓΊ O uo x c υ _c x 1 Z 1 CS T U 1 z o Σ 1 Z 1 o y x c a JZ X 1 cj Σ O 1 Q 1 «ί rn 1 Z 1 fS U z υ Σ 1 Z O y x c a x a Σ O 1 Q 1 rn 1 Z 1 rs t· U 1 Z 1 z-> CJ Σ 1 Z 1 z—s O y x c oj x o S O 1 Q rn 1 1 rs u ž z-s. OJ Σ 1 Z 1 /*—s O y x c U J= x 1 CJ Σ O Q 1 rn 1 Z «mZ 1 <s u 1 z 1 u Σ z z**\ o y x c CJ x 1 CJ Σ O 1 Q 1 rn 1 Z >—z 1 rs U 1 Z 1 \ CJ Σ 1 Z 1 Z—s o y x c CJ JC x 1 CJ Σ O 1 Q 1 vo rs 1 1 rs CJ 1 Z 1 OJ s Ž 1 Z—M o y x c CJ -C x 1 CJ Σ O 1 Q 1 so rs* 1 z 1 rs MM U 1 z 1 CJ s 1 Z 1 Z“M O y X C υ -C X 1 CJ s o Q 1 vO rí s-z f z ŕs u 1 z 1 CJ s Ž 1 z^> O y x c CJ JZ X 1 CJ s o i Q 1 vo ΓΊ 1 Z ŕs u 1 Z 1 CJ s 1 z o y x c υ x 1 CJ Σ O 1 Q 1 vC rs Z 1 z 1 rs CJ z 1 z-^ CJ Σ 1 Z 1 z— O y X C CJ -C x 1 CJ 5 O 1 Q 1 vO CS Z 1 rs C 1 Z 1 o u 1 o 1 rs X u 1 x c CJ -C x t rs □ i Z 1 >» X £ x 1 Z 1 O y >» c CJ Γ» 1 O Σ O 1 m 1 Z 1 rs CJ 1 Z 1 o y 5*» C CJ CJ s o » Q 1 <z rs* 1 rs •M <J 1 z i o y x c CJ x 1 CJ s o 1 Q i so ΓΊ 1 n CJ 1 Z 1 o y x c CJ 1 CJ s o 1 b 1 vo rs* 1 rs (J 1 Z 1 O y x c CJ X t CJ Σ O 1 Q 1 vO rs* 1 rs u 1 Z 1 O y x c o 1 CJ s o 1 Q 1 rs* CJ s-z MM CJ 1 Z 1 o y x c CJ JZ X CJ s o 1 Q 1 **fr rs* 1 ΓΊ Ej I Z MM 1 o y X c CJ x 1 CJ Σ 1 •Q 1 rn rs*
ΙΛ g ’Τ* SÍ x c υ E x c υ x: X x c cj X 1 X I x c cj X X C o JC X x C CJ x 5 .e x c CJ x >> C CJ M 1 r· 1 x C CJ x: r·, _ x c o x ”x CJ J2 X 1 X 1 x c CJ JC X 1 *T O x c CJ x x c CJ x c CJ _c x x c CJ >·> c CJ -C „ X x c X u i -C X “x, c CJ Ρ» x CJ n x c CJ X x c CJ x x CJ -ľ X x c CJ JZ X 1 1 x c CJ JZ x
β£ o o u ô o u δ o L· x o o CJ δ o u δ o L· δ o u δ o CJ δ o CJ δ o CJ δ o u hJ O o L· δ o u δ o u δ o u δ o u δ o u δ o CJ CJ Σ O O CJ δ o CJ δ o u δ o u δ **> o u δ o CJ δ o u
Νο. vo 1 r* 1 OC 1 o CS 1 CS 1 CS CS 1 m ΓΊ 1 T rs 1 m rs 1 Ό rs 1 r* rs 1 OC rs I Ov Cl 1 O m 1 m 1 rs m 1 m rn 1 T m 1 ΜΊ m 1 vo m 1 r* m 1 x m 1 rn 1
£ CZ) o o o o Vi o o o o o O o CC O o o o o o CZ) o o o O
>- z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
x z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
u t u u 1 CJ QJ CJ t
PM Cl Cl
HM HM
x M *r· x u 1 kwM C MM •MM MM x T* M MM ϋ 1 «Μ MM MM «Μ HM 1 0 1
N (J U u u U u U U u u u (J U CJ CJ CJ CJ (J CJ U CJ (J
PM x u CJ čj 1
n x PM CJ
u CJ 1
C·! Cl PM
D x o QJ X ó QJ MM
2 QJ QJ QJ u js QJ QJ f7 QJ 2 QJ QJ CJ QJ ci Um QJ 2 QJ CJ CJ CJ
ĎS o s 2 2 s 2 2 u 2 O 2 2 5 2 CJ 2 O 2 2 2
— M
o o ΓΜ oj O n ►MM O o QJ QJ ti QJ QJ QJ QJ QJ QJ
CM -J s s 2 Σ JZ QJ tí? 2 QJ 2 2 2 JS U-’ 2 QJ 2 QJ 2 2
a& o U o U O O □ 2 u O 2 MM Am O U O O Ľd u O 2 O 2 O mM O
« d Um x X X MM -M — Am X X — M *r -r « M· MM MM M X X ►m· X
*>»
r» JZ QJ
T* T* *T* x MM x íl) x 2 A “T pp* MM MM mM T*
1 CJ PM 1 cl
M MM HM | PM
J ^Cl u U Cl x d •RM 1 PM 1 Cl 1 cl m· U 1
z CJ z z CJ CJ X x X
1 1 1 1 1 CJ CJ CJ z
/—“N. z * z^s z z 1 1 1 1
A 1 1 1 z z z
JC JZ f-** 1 1
QJ ω >s jC 5 B >% 5c „c >N z-s JS
Cl Cl ΓΜ CJ PM CJ 1 1 1 2 1 z Ld Z z u UJ JS PM JS JS 1
ŕi rj M M X Um n ^CJ PM Cl 1 1 1 1 1 tu X ĽJ ĽÚ z
□ 1 z 1 ϋ 1 z 1 H Um U 1 Z Um 1 O-HN-C O-HN-C u 1 Z 1 /—s >N O. U ž 1 *>» c. U ž 1 /~s >A c.. CJ 1 Z 1 z*-». >, n. »M« υ 1 Z 1 C ž 1 z~s >» U 1 Z 1 z-\ c 1 z 1 *>, Um U ž 1 /•“s >s CI o 52 >s C QJ Z 1 /“x cl o 52 >, PM O c QJ CJ o 52 5c C QJ Z 1 Cl o 52 Z 1 o 52 5*> 1 z 1 Z~N PM O CZ) O-HN-C 1 z 1 Cl o CZ) 1 z 1 PM O CZ) 1 Cl o GO >> C
o o CJ U C O 0 o x: .C JZ R· JS JS c JZ MM C C CJ >» CJ
y 3 Ώ y >% c >·, c u. Om Lm CL 1 Im Om 1 Om 1 ÚJ 1 Ξ 1 5 1 □ 1 Ξ 1 QJ QJ JS Om Ql i QJ 1 QJ QJ JS QJ JZ c OJ JS C c CJ JS c CJ JS CL 1
C oj Ôľ ž 1 o C u jz O- JZ Om QJ f Om 1 QJ z PM O Z 1 Cl O Z 1 PM O Z 1 C4 O Z 1 Cl o z 1 pm O z 1 n O z Cl o Ž 1 r-l O 2 1 vr 1 l QJ 2 S 1 Ť 1 S 1 ^- 1 1 QJ 2 1 1 QJ 2 1 Om 1 U JS Om 1 QJ A MM 1 CJ Om 1 U CJ 2 O
u 2 1 u >> c Zi O Σ 1 2 O 1 S O 1 GO 5c C OJ 52 x, c o 52 >> c QJ 52 >, c u 52 >% o 52 >«. c QJ 52 >> c QJ CZ) c QJ 52 >«, QJ i> 2 O vr 1 U QJ 2 O QJ 2 O 1 u 1 u Q 1 2 O 1 5 1 M* 5 1 ’Ť Q 1 \S
a 1 cl Q 1 Q Q JZ CL -C Cm Cl JZ CL Ξ js CL JS Cm Om ČL CL m S_Z CL ľľL CL m >»z CL Q 1 m m n Sm/
o & H z M; in vr ž Ž ž ž ž z Ž. Ž ž ž z ž z ž ž ž M; ž z Ž
s_z Γ*Ί Cl m -s •mmZ XmZ Ρ*Ί
*>»
c 5a, >N 5a,
m č Ϊ C QJ JS C u JC C QJ
X >N >1 Om >> >N >> >. >y >N >-» >* >> >N >s >N Cl >1 >1 >» >1 Om
c C 1 Um c C c c c C C C c c c C c C i C c C c C 1
QJ z 9· CJ C) CJ 9) CJ u QJ QJ QJ QJ QJ □ QJ u QJ Um U QJ QJ o QJ f--
JZ »“ JS · JZ JZ JS »— P“ JS JS .c JS 1 JS JS JS -C JS 1
|M 2- vr Z o. vr Om Ql O. Sm c. CL 0. a- A A A A o. xŕ 2- 0. Om CL CL vr
T* x QJ <> Um Um
o o o o o o o o o o o o o O o O o o o o O O O o o
M o o o n o o o o o o o o o o r\ o o o o o o o o o o
X u u u u u u u o u u u u u u u u u u u u u u u u u
CN rn vf m Ό r- x □> o CM n VT V-l c r- x □s s n <*) vr m
vr vr vr ’T vT vr VT vr VT iz~, ΜΊ in v-l vp V-, V“, ITi vp o 'V 'Ť n£5
Z — ·-
£ o o o o o o o o o o m o o o o o o o o o CO o o o
z z z z z z z z z z Z z z z z z z z z z z z z z
z z z •T* u z z z z z z z z z z z z z z z z z Z z z z
SJ υ I JN D pi MM U 1 o u t PM U ( CM U 1 CM r* u z M, u ϋ C u D CJ Σ 1 u u 1 w U 1 CM U i CM X u u 1 ΓΜ mím U 1 CM “M mU U 1 o u ΰ (J u •M4 □ ΰ u CM U 1 CM C 1 o či y Σ O 1 U U PI M ΰ rM ΰ n MM či u 1 PM či 1 n či ó či či
<n Bi -C 3 CJ Σ r*. u. U CJ Σ CJ s o QJ Σ CJ Σ O JZ 3 CJ 2 CJ Σ r*i r· u y Σ y Σ O y Σ y Σ O y Σ >% 3
CM y s o y S o Τζ JZ 3 γΊ U. U QJ S o CJ Σ CJ Σ O CJ Σ O u s o CJ Σ O >> .c UJ CJ 2 úľ’ U ϋ Σ O y Σ y Σ O u Σ O u Σ O y Σ O -J Σ O y Σ 3
00 X U s M x CJ Σ M T“ T* MM MM M X T· MM MM M y Σ MM MM MM MM MM
Ρ» y s MM H* OJ Σ M|M >M x CJ Σ MM •M x x MM T MM »W M* y s M MM M •M* -M MM MM
Ό ' 1 ^pl U 1 Z >» x S 1 z 1 /•s cl O co >% c y x CL 1 u s o 1 5 1 so CS Z t n U 1 Z 1 _c 3 1 z 1 CM O CO >» C y jz a 1 U Σ 1 xT □ cn 1 Z CM c 1 z I Z—S >Ί x 3 1 z 1 c» o £ X c y a 1 QJ 2 O 1 δ i so cs' 1 z I CM U ž 1 CJ 2 i Z 1 PI O CO >% e CJ x a u Σ 1 xr 1 QJ Σ O 1 CO z CM MM U 1 Z 1 CJ 2 ž CM O co >> c CJ JZ CL 1 CJ Σ 1 Τ- ι u 1 m 1 Z 1 CM *r U Ž QJ 2 1 Z 1 z—*. CM O co >> e CJ f a 1 o Σ xr 1 QJ Σ O m 1 z. 1 CM X u 1 Z 1 CJ 2 1 Z 1 z*** PI O 00 c CJ JG a 1 QJ M· Á 1 xa- 1 CJ s o 1 m Z 1 CM U 1 Z 1 CJ 2 1 Z 1 z—s PI O 00 >*, c CJ £ 1 CJ Σ 1 Ύ ΰ 1 m 1 Z 1 CM U 1 Z CJ 2 1 Z Z“\ CM O CO >-» c CJ x Cl i CJ Σ 1 XT ϋ 1 m -mZ 1 Z 1 CM U 1 z 1 /> CJ 2 1 z 1 Z“M, CM O CO >s C CJ x a ϋ 1 Q 1 XT ώ 1 z SmZ 1 CM MM U 1 z 1 o CJ Σ 1 z 1 /—S CM O CO >% c CJ a 1 U Q fO 1 z 1 CM X u ž 1 z~*. CJ 2 1 z 1 o P| O CO >» c u -C CL 1 CJ Σ O 1 Q 1 so cs“ SmZ Ž >mZ 1 CM X u 1 z 1 CJ 2 ž 1 o u 1 >·» c CJ x Ql i CJ «Μ O 1 Q 1 XT cn i Z 1 PM U 1 z l z^x CJ S ž t Z^< c< o CO c CJ JZ CZ^ t CJ 2 o 1 Q 1 sO oT 1 Z CM U 1 Z 1 y 2 1 z 1 fS o CO >. c y JZ a. 1 y s o 1 Q 1 so rí X»z 1 Z X»Z ?*Χ >» N e y CQ |44 U z MM I CM O (O >1 C y x: a 1 PM *r U 1 Z MM 1 fM O E? >* c y x a 1 CM 0 1 z 1 O y >» c y ŕ“ a 1 y Σ O 1 xľ 1 o PI T· ΰ u o o 1 m 1 ΓΜ U Z MM 1 PI o CO >> C u x a 1 ΓΜ T- u t z 1 PI o 22 >> c y a 1 pi Um U ž *|M P> o CO y £ 1 CM U ž 1 y 2 1 Z 1 PI o CO >» o X Z CM či 1 Z 1 y Σ 1 z 1 o u y £ 1 y 2 O Q 1 so CM 1 pi či ž 1 y Σ 1 z pi O 00 >-» 3 a 1 z
m t” CÍ >» c y *>. c tl -c _. 0- >> » C bu u 1 JZ cs a- c u JZ a C CJ JZ a >» c CJ a ”>> y a >» c CJ JZ Cm Έ* y £ c CJ -C a *>1 C CJ £ *>·. c CJ £ t a 1 xí >* C CJ £ >*. c CJ C y £ >> C y £ V» c u x: a >» c y £ žž y £ ΰ á 2 1 i rs τι- c y x a c y £ I a 1 xt c y Έ* y x «* y >1 y
O ô o u u Σ O O U o o u o o u o o u o o u O o u o o u o o u o o u o o u o o u o o u o o (J o o (J o o u o o u o o u o o u o o u o o u o o u o o L· o o u
6 Z sO SO 1 r» so 1 00 se 1 Cs \O 1 1 [- 1 CS p* 1 m p- 1 xr r* 1 n P- 1 sO r- 1 r- p- 1 x ΐγ Os P* 1 5c 1 CC 1 cs oc 1 m CC 1 *ΧΤ sc » sn oc sO OC 1 P* oc 1 OC oc 1 □s OC
£ O CO o o o O o o o o O o O o o o o o m O cn o o o
z Z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
x z Z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
N u U u u u u u 1 CJ x u CJ x o t CJ M U 2 U u 1 d u 1 d 2 U 1 O 2 U Um U 2 U Um U D Um U Ľ. u u d U 1 Cl D 1 d HU D u d U 1 d D 1 d □ u 1 d □ d G 1 o UM G G G G G
*n a oj s (*·. Ľ. u u 2 o 2 O o 2 OJ 2 T, .E E T JE E OJ 2 OJ 2 OJ 2 OJ 2 O OJ 2 OJ 2 Tt E OJ 2 r-, u. U OJ 2 OJ 2 O
oí f-, u. U OJ s o OJ s u 2 O OJ 2 O OJ 2 O T JC E OJ 2 O T .c E <*. a. U OJ 2 OJ 2 OJ 2 O OJ 2 O OJ 2 OJ 2 O OJ 2 O OJ 2 O Tt JC E ti? U OJ 2 O OJ 2 OJ 2 O
x -Im 2 I 2 2 Um MM U· MM r •M MM MM M. MM HM 2 OJ 2 2 mm
c* 2 MM M MM T •M OJ 2 2 X 2 ΰ *r Um MM MM MM MM MM Ľ MM MM 2 OJ 2 MM MM
sO 2 1 d U ž 1 OJ Σ ž 1 ci O cn >t 3 a 1 z^ 1 Cl □ 1 z /—s OJ 2 1 z 1 Cl o cn o Σ 1 z 1 Cl D 1 z 1 o s 1 Z 1 d O cn OJ Σ 1 1 3^» G. G Ο- ι O 5Λ Ό U 1 z 1 /—s O s z 1 Cl o CZ) OJ Σ 1 1 D 1 Z 1 z—> OJ 2 1 z 1 CJ o CZ) OJ Σ 1 z. 1 Cl U u 1 z 1 /t OJ 2 Z 1 n O CZ) u 2 Z \»U 1 d U 1 Z 1 Τ» -C e 1 Z 1 d O cn OJ S 1 z d X U 1 z *c 1 o y >» 5 JC Om I OJ 2 1 Q 1 rn CS 1 CJ x u 1 z Tt x: E 1 Z 1 d O CZ) OJ Σ 1 z 1 d MM Um U 1 Z 1 Tt f E 1 Z 1 d O CZ) u Σ I z 1 d C 1 z 1 z**. >v jz E 1 Z 1 d o CZ) OJ Σ 1 z^ 1 d M G ž 1 >» x: ω 1 z 1 d O CZ) OJ Σ 1 z 1 d U 1 Z 1 Jc G. O k. CU 1 Z t d O V) >t 3 X 1 Z rs u 1 z 1 z—s >t Xľ E ž ó y >t c OJ .E Λ 1 z ď X u 1 z 1 z—». >t _c E 1 z 1 o y >> c OJ E Z d u 1 z 1 Tt -C E Z o y >» c OJ .c Cm 1 OJ Σ O 1 ΈΓ 1 1 d c 1 z >t c OJ -C Qm OJ Σ 1 m 1 OJ 2 O 1 OT 1 Z 1 O U OJ Σ 1 z 1 d U i Z 1 Tt E z 1 O y >\ c y E 1 OJ Σ O 1 m 1 Z 1 Cl r U 1 Z 1 U*\ >t E 1 z 1 o y >. c OJ -C Ο- ι OJ 2 O 1 CS 1 z 1 d -U U 1 Z 1 Tt .E E z 1 O y >% c OJ J= Ο- ι OJ Σ O 1 Q 1 rn 1 Z 1 d D ž i 5*t U= E ž 1 O y c OJ JZ cu 1 OJ Σ O 1 Q 1 Of rn 1 Z 1 d X u ž >t x: E 1 Z 1 O y 5c C OJ JC u 1 OJ 2 O 1 Q 1 rn* 1 Z^ 1 d •u u 1 Z 1 z-~s OJ Σ 1 Z O y 5>t C OJ CU i Cl D o u z Cl HU 1 m 1 z 1 d T* c ž 1 OJ 2 1 Z 1 O y 5C G OJ JZ &. Cl u o u Z Cl x 1 rn 1 Z
m Ä T** 3^ c y E 5*t c y E T, c o -C C- Ti c u E T> c OJ n , 1 *4 Tt G y E T c OJ J= O, >t j= — i 5 Z Ž c u E Tt c OJ CU 5*t c OJ -C cu Tt c y E Tt c y E Tt C OJ JZ CU ti 1 •’ď 5»t c y E Tt y u 3k c OJ 5c 5 c y E 5c C y E T c OJ _c Um Tt c u cu Tt c OJ mC Cm Τ» c OJ r“ cu
«u M 5 o u δ o u OJ o o u δ o u o o (J δ o u δ o u Um O o u o o u δ o u δ o u u ri rs - h u ŕ Ξ. δ o u δ o u Hm O o u δ c r ’ u/ δ o u δ o υ OJ 2 o O u δ o u δ o u δ o u δ o u δ o u
No. cn 1 Ot 1 rs θ' 1 rn θ' ι CN »n CN Ό θ' 1 r*· o 1 OC θ' 1 ©s Os i O «Μ CS C i rn 1 x 1 jn 1 1 r* 1 oc w 1 ©S C i o —u 1 1 CS 1 m 1
£ o o o o o C/) o o o o o o o o o o CZ) o o o
> z z z z z Z z z z z z z z z z z z z z z
x z z z z z Z z z z z z z z z z z Z z z z
N u I u AJ Σ 1 u u 1 rs MM U 1 rs MM D 1 rs S u mL U U 1 rs MM υ 1 rs z u 1 o MM Um CJ z u u u 0 D Ό ΰ u 1 rs U 1 d Mm U 1 rs m· c □ U 1 d U rs X u 1 o z CJ ČJ C
m cä ej s AJ Σ AJ Σ O AJ Σ ?» j: 2 AJ Σ AJ Σ r*: U, CJ AJ Σ u Σ O AJ Σ υ Σ O y Σ y Σ 2 y Σ
rs os AJ Σ o AJ 2 z AJ Σ O AJ Σ AJ Σ O JZ 2 f*. u. U AJ Σ AJ Σ O AJ Σ AJ Σ O AJ Σ O y Σ O y Σ y Σ O y Σ *>s 2 tí? U
00 cs s Am z Z Z Z M T MM MM Z MM M* *r •*M y Σ mL
r- M •T* X 3 CQ X Z Z z >X JZ ĽJ T y Σ x ĽU ►mm
Ό ss 1 AJ -C Om AJ Σ í·. ?s (N ' = Z u Λ O u US z 4 4 o ry z c 1 Cl U 1 Z 1 o y c AJ JZ C. 1 U 1 5 1 Φ rn 1 AJ E Om 1 t- 1 d 2 = Tp z z U Ä O u uS Z 4 J? Z IS < 1 s-*- π o γυ Z c 1 AJ JZ Om 1 AJ Í£ ŤV MpM *-* mím 1 y U 5 p , O Z = Λ 4 o ry z = 1 Cl X U 1 z MM Ó u 1 M|M Mm U li X u 1 AJ s AJ E CL 1 AJ O-^ 43 Z*z U, 1 u -í? U 5 p , 2 2 Z 4, o ry Z x C- c 1 AJ JE CL F”x rs MM 40 «Ζ M- , D Ύ U s p . 2 2 Z Λ 4 p ry Z ŕ 1 AJ -C Om i 1 n ™ Pz 4 u 1 < MZ Z i U ς? U 5 p , Oz Z i 4 o ry 2 ŕ 1 cl U 1 Z mXm 1 o y >> c AJ f Om 1 AJ 2 O 1 Q vC CS Cl 0 1 z 1 o y >» c AJ JZ U. 0 1 Φ 1 Cl □ u o o 1 cn 1 rs M MhM U 1 Z Mm ó y >» C AJ JC CL 1 U 1 Φ 1 rs M“ u u o o rn Js u 1 z 1 o y C AJ JZ Om 1 U 1 Φ t rs M* u u o o· 1 cn 1 rs X u 1 z 1 o y c AJ JE Om t AJ Σ O 1 Φ 1 O CS M U u o o 1 rn t Cl T u 1 Z MkM 1 o y c AJ X 1 y 2 o 1 Φ Ó rs U U O O 1 cn f Cl u 1 Z x 1 o y >> c y •C Om 1 y 2 O 1 φ 1 o d D u o o A 1 rs M« D 1 z 1 /“S >> C y JC CL y 2 m 1 y Σ O 1 Φ 1 z ó u y 2 1 Z 1 rs U ž x 1 o y >» c y -C Om y 2 O 1 •φ ó d D u o 2 1 cn 1 rs Mvm D 1 Z MM 1 o y c y -C S· y Q 1 es” 1 Cl G z •T* 1 o y >» c y G O. 1 y Σ o 1 Φ ó CS u u o o 1 en 1 Cl C 1 z 1 o y 5^ C y ČL I y 2 O 1 Φ 1 o Cl u u o o y 2 1 m
m X Φ ~ & ”>% c y JE 1 i Φ c AJ -C Om >» c AJ Ôľ C AJ JE Om Ί>% c AJ JC Om >» c AJ CL >» C AJ Ξ Τϊ c AJ ČL 1 Um 1 φ >\ c AJ JZ Om >x c U >» c AJ JZ Om >\ c AJ £ y 2 >v c y >> c y 1 Um 1 Φ C y CĹ *>s C y JE O. x: je JZ JZ c. c. o re Z Z Λ C y JE O. >·> c y 2
δ o u δ o u δ o u δ o u δ o u mL O o u δ o u δ o CJ Z o o o ŕ~> Vm* O CJ δ o u δ o u «ΜΜ O o u Mm O o CJ δ o u δ o u z o o CJ δ o CJ δ o CJ δ o CJ
Q Z Φ m 1 \O 1 r* 1 oc 1 O\ 1 CS 1 rs 1 rs ci m CS 1 Φ CS 1 •n rs 1 vS CS 1 r- CS 1 90 CS yv CS 1 cn m 1 rs m 1 m m 1
£ O O o o Cô o o o o o o o o o o o o o
>- z z z z z z z z z z z z z z z z z z
κ z z z z z u z z z z z z z z z z z z
n G «Xa U X u RR G G z u 1 CM u U 1 PM G 1 P4 G x u u N G 1 Pl c 1 o x u MM •4m U G mP U RP G RM Mm U G u 1 CM G CM Pm U 1 CM G Pm U QJ Σ
P) tí r·. ĽL U o> Σ cri ĽL U QJ Σ O QJ Σ QJ Σ C*l ĽL u >v -C □ QJ Σ r-. ĽL U QJ Σ QJ Σ O QJ Σ QJ Σ
CM tí u Σ O U Σ y Σ O QJ Σ O y Σ O *>% 2 QJ Σ O y Σ O QJ Σ O *>s G 2 f**. x u v Σ O QJ Σ QJ Σ O QJ Σ O δ IM G QJ Σ O Pi X u
OO g/ X «Μ- X X QJ Σ w X RR x x M X X ba QJ Σ x
X •M MM R* •4« RP R* «M« SJ Σ MM x M MM x X x MM QJ Σ P MM
O tí 1 Pl D 1 Z 1 o y c u G X u Σ O 1 1 o n G u o o o Σ co Pi U 1 Z 1 o y >» c u X 1 QJ Σ O N- 1 o PJ C u o o u Σ n 1 CM R- G 1 z Pm ( O U 1 *r G II «Μ ΰ 1 QJ Σ 1 CM MM Pm U 1 z MM 1 O y >» c Q) X 1 QJ Σ O 1 po 1 O CM Ô u o o QJ Σ t 1 CM G 1 Z Μ» 1 o y >. P 5 r“ X 1 QJ Σ O 1 po t o Pi C u o o u Σ 1 o- 1 Pl T G 1 Z x 1 o y >> c QJ r“ X 1 QJ Σ O 1 po t O PI R U u o o QJ Σ 1 sr 1 CM X U 1 z 1 /X. >x 3 x ž 1 o u CM D 1 >x c QJ G X 1 QJ Σ O 1 tt 1 Z 1 Pl MM •U u 1 Z 1 /—x. >·, C QJ X 1 QJ Σ O 1 Z 1 o y JZ 2 1 z 1 O b. x 1 Z 1 /—X O u 1 CM X u 1 >x c OJ £x o9 PO V íZ' Z x 1 O x 1 Z O u 1 CM R G 1 X» c QJ G °r · y X* (N Z X 1 CM X u 1 z ι I QJ Z~\ -= x QJ 4 Σζ 9o 59 1 CM po (J V J. z? 1 Pl R* G ž ι 1 CJ J= Ä 9 s v 4 Sz 9o 59 1 CM ^tx v 9 Ír 1 Pi Pm U 1 Z ι 1 ‘VS Σζ 9o 59 1 Γ4 * x n (j Yz z ŕ 1 n X u ž ι 1 y z-.. — «2 °r 2 ý 4 Sz 9o 59 1 PI R PÝU V J. Z c 1 Pl G 1 Z ι 1 y <? o- Σ ύς9 ?o 59 1 CM x ro’ CJ Yl 5z = 1 Pl MM G I z ι 1 OJ ej °r S Σζ 9o 59 1 Pi \O “ (N CJ T J. δ. ŕ 1 ΓΜ G 1 z l 1 fij ä ej Σζ 9o 59 1 Pl VO ~ ΓΜ CJ T_L z ŕ 1 Pi •M Pm U 1 Z 1 Z“s >. C QJ JZ X 1 U 1 ΈΤ 1 Z 1 O u QJ Σ 1 Z
m as ’ť' tí >> c υ g x >-» c QJ X Τ» c QJ G X c QJ X >1 C iJ x c QJ X c QJ X c QJ X c QJ G X *>x c QJ G X 1 X 1 xT >x c QJ JZ X >x c QJ x: >» c QJ G X >> c QJ X *>» c QJ X >h c QJ X c QJ X 1 r i 1 •O“ *>X c CJ X
M OS δ o u δ o u -r δ o u δ o u δ o u δ o u δ o u R* δ o u MM δ o u y Σ O O U δ o u δ o u δ o u R·* δ o u δ o u δ o u δ o u δ o u
No. PO l <n PO 1 Ό PO ( r- PO 1 CC r*i 1 o\ PO 1 1 ot 1 CM l co 1 1 vo 1 Ό T 1 C* -ď 1 CC •ΈΤ ( σ\ *ú* 1 υο 1 l/o 1
£ CZ) o o o o o o o o O cn (Si cn o o o o o
z z z z z z z z z z z Z z z z z z z
x z z z z z z z z z z z z z z z z z z
N u 1 d U- u 1 d U* «x« u 1 o ľľl u HM G x u G X u mLm U MR G 03 Σ u o 1 Cl UM U 1 n C 1 Cl u u* G u 1 d Um U 1 d x u 1 o u* G G G G G G
m X >» x x 03 Σ r*l li. u 03 Σ 03 Σ 03 Σ O 03 Σ 03 Σ O *>\ x X 03 Σ O X 03 Σ r. ĽL U 03 Σ 03 Σ
CO OS w Σ O x x ťl U. U υ Σ O U Σ ĽL U V Σ O 03 Σ O x 03 Σ O x X v Σ O 43 Σ O >> x X U? U 43 Σ O 43 Σ 03 Σ
00 x U Um x X U* X X X HM X UM Um R UM R Mm x RR X UM
r- x X x x x T* x 3 X X X X UM M UM RM UM U* x X
Ό Ä d Um U 1 z ι 1 ej z—«s = di Σ 1 U -7 Σ* ?o SV l d UM cí u Yl 2 g* ď G ž ι 1 ó /—> X 03 °Γ-? ° 7 Σ2? Vo 5V Λ tX1 äp z ZX* c Cl uha U 1 z ι 1 aj \ X 03 ‘VS 03 ~L Σ2? °6 SV 1 Cl \e X cí U r j. Z u ÍS- c 1 Cl M· G 1 z ι 1 □ C J= di °r 2 u Λ Σ2? Vo Q V 1 CN ® X CN U Vj. Z Γ sz C Čí X U z 1 z—\ 3U N C 03 CÚ 1 z 1 Z—S O y >» c 03 X X 1 43 Σ O 1 s t rs 1 z d ur UM U 1 z x 1 O y >> c. o 1_ Cm 1 o V) 1 M um U 1 z >> N C 03 X Ž Z-M. o y >> c 03 X Cm 03 Σ O 1 5 1 cs 1 Z 1 d X U 1 z t /—s >. N C 03 X 1 Z 1 O y >% c 03 X Cm 1 03 Σ O 1 x 1 rs %>Z I Z Cl X U 1 z 1 z—\ >» N C 03 X Z 1 z~* O u >> c 03 X cu 03 Σ O 1 Q 1 rs 1 Z 1 Cl X U 1 z >» N C 03 X 1 Z 1 o y >-. c OJ x X l 03 Σ O 1 Q 1 ώ 1 z 1 Cl c 1 z 1 X—\ z—x >> C 03 X Cm 1 03 Σ O 1 S_J 1 Z 1 O u u Σ 1 z 1 z 1 o u 1 Cl x u 1 >» c 03 X X 1 03 šl· šv -5 Cl O tu 1 Cl u ž 1 7? Σ 1 Z 1 zu d O £2 c 03 X 1 03 Σ 1 ^- 1 u 1 m, 1 z 1 z l /“x O u 1 d U 1 >» c 03 X Cm 1 43 i-~ B? ' z V- . CN O r z T Ž ( s—*. o u Cl u 1 >> c 03 X X 1 υ li ~ u α i λ z Ό 1 CN C- r S. S 1 Z 1 Z-«S o u CI U* u 1 >» c 03 X 1 03 §4· šv VAZ cn cľ- ty 5.3 1 z 1 O u 1 d UR C 1 >> C 43 X X 1 43 °=~ U Q i i Z vo , ΓΝ O ' £ 1 d U 1 Z 1 o y >> c 13 X x 1 03 Σ 1 ŕ 1 'O cľ
tn tt t” *z c υ x X >» c «3 X X >> c o x Cm r Um 1 “>» C 03 X Cm C 33 X X c 03 X Cm c 03 X Cm c □ x x Τ» c 03 X Q- c 03 X cu c 3 x 1 X 1 c 03 X Cm *>>*>» x x x x X X rs rs Z z *>» c 03 X c 03 X 1 X 1 c 43 X X >% c 13 X >s C 13 X p*
x o o u Ô o υ X o o L· O o u 03 Σ O O U Ô o υ Ô o u δ o u Um O o u x o o u δ o u δ o u δ o u 03 Σ O O U δ o u δ o u δ o u UM δ o u
No. Cl in 1 CS tn 1 ’ú- tn 1 tn «n 1 Ό in 1 C- <n 1 OC tn 1 C\ tn I o <3 » <3 d o 1 rs 1 T Ό 1 tn >C 1 <3 O 1 d \c 30 \C 1 O c 1
ž O o o o o GO O O O CO 0 O 0 0 O O O
> z z z z z z z z z Z z z z z z z z
K z z z z z z z z z Z z z z z z z z
N 0 x u 04 S 1 U u 1 PM •P* U 1 PM x u 1 PM MM U u 1 (N U 1 CN X u 1 o tM U ϋ Ma U ΰ D u u ϋ u 1 PM U i PM U 1 PM U u 1 PM X u 1 PM -r· U 1 O u 1 n X u 1 PM X u 1 0 r u
en tí 4) S o u 2 14 2 JC 3 44 2 f*·. UL U 44 2 44 2 O 14 2 04 2 O 04 2 >» JC 3
44 S o 04 2 O X 04 2 O 44 2 O JC E tí? u 04 2 O 44 2 44 2 O 44 2 O X 04 2 O 44 2 O 04 2 O 04 2 O JC 3
00 C6 X 04 2 x X X 44 2 *r* MM x MM «Μ kM x X *r* MM 04 2 T- MM X
r- CČ LL 04 2 *r «Μ X MM 04 2 MM M« Um j: 3 MM MM JC 3 x MM 04 2 X x
tí Ž 1 x—x O p ΓΜ •pr* U 1 >» c u JC CL 1 v δ9 rs' ΪΓ z ω 1 04 _C CL 1 5 s a o u 1 7 z p£ A2 1 1 “Z Φ8 z >> t 04 -C CL S 1 ?s> 19 rs 2 ΐ Ž 2 i A o ry z ŕ· C 1 44 JC a. ú * Jm CN 2 s O U m *z J. . υς? 42 1 1 2 Λ o ry z >> c 1 44 JZ CL ύ - Jm PM x 2* O U 1 1 °?Z υς? 4 2 1 1 -s z 2 A o ry z ŕ 1 04 JC CL I 2 X 99 xr Z 1 1 04 <-x •5 04 , s 99 m Λ. rn O r<-> Z >> Xz C 1 44 -C CL i 2- z J 04 z—x ^2 99 m z-. ΓΊ O ry Z X- c 1 44 _C CL 1 1 44 Μ 2 X ου 1 1 xr Z 1 44 z-*» ^2 Q ž Aä rľO ry Z X- C ΓΜ MM U 1 Z /—x 44 2 O 04 2 1 z 1 0 U >x C 04 JC CL 1 Z 1 PM Um U z 1 X—X 44 2 O 14 2 1 z t 0 y >x c 14 3 1 Z S-X PM *r p ž 1 Z^x >x 3 X 0 u 2 1 Z 1 O y >» c 04 JC CL 1 04 2 O xr <z 1 Z XmZ 1 PM X u 1 z t *>x _c 3 O 44 2 Ž 1 x—x O y C 44 £ CL 1 04 2 O 1 m 1 Z t PM U 1 Z 1 x—s 04 2 ž 1 0 y >x C 54 JC a. 1 Z 1 PM U 1 Z i χ—χ 44 2 0 44 2 1 Z X**X 0 y ΰ 3 t 14 2 O 1 CM 1 Z 1 PM MM UM U 1 z 1 χ—χ »% C 04 JC CL 1 Z ó u 14 2 1 Z 1 IS x u 1 w Z = Λ Qm u 1 2 2 O ?S 9 4 xr z—x rn O ry z = S—✓ C 1 UJ O 04 2 1 z 1 0 y >x C 14 JC CL 44 2 p ís 1 u Q U 1 1 'í.Z m 1
m tí >x C 14 -C Cl >» c 04 -C CL >x C 04 3 >» c 04 -C CL c 14 _C cl >x C 04 CL 1 Um 1 ”3- >» c 04 -C CL >» c 04 3 >x C 04 _C CL >x c 14 3 3Š c 14 JC CL Tx c 04 3 1 Um 1 •ď >x u 3 f Um 4 u >x 04 *>x C 04 3 *>. c 14 3 >x C 04 f X < Um 1 tT
Qí δ o u MM O o u δ o u -L. O o u δ o u *0 0 u δ o u δ o u x 0 0 u δ o u δ o u δ o u δ o u δ o u δ o u δ o u x 0 0 u
No. O r* 1 r- 1 CM m c- 1 •ςρ Γ*· i vo r- 1 0 r* 1 r- r* 1 oc r*· 1 O\ r» 56 t 00 t ΓΜ CC 1 m 00 1 ^r oc 1 V-) M 1 Ό 0C i
£ O o (Λ o o o o o to CZ) o o o o CZ) O o o O o o O o
> z z Z z z z z z z Z z z z z Z z z z z z z z z
x z z z z z z z z z Z z z z z z z z z z z z z z
NJ G 0 G G G AM G U u 1 fM U fM «Α U 1 fM U G U 1 fM AR U 1 OJ Z u ó z u G G u 1 fM U 1 fM AM G 1 ΓΜ X u G RM G G y Σ 1 U G u 1 <M □ 1 fM G 1 fM G u 1 CM A O 1 fM M* U 1 fM U υ 1 CM G fM G 1 o G T _c ĽJ
f*1 cä y s f*·. ĽL U y Σ y s υ Σ O y Σ y Σ T JC Ξ 3a _c ώ y Σ Ci U. U y Σ y Σ O y Σ y Σ O y Σ
fM X f*. r» D y Σ O y Σ y s y Σ O y Σ O δ M G y Σ O T JZ UJ y Σ O T JZ ώ LL U y Σ O u Σ O y Σ y Σ O y Σ O X y Σ y Σ O y Σ O υ Σ O T JZ ĽJ
OO y Σ •r *T* •M I M RM I I r Um z z X .a AM RM AP· w I I M *P* n*
r* X y S -r* I mL y Σ Um mL Um Mm z Um T J= UJ x x
•o M f 3 CO O y S 1 Z 1 O y >» c y js Cm 1 y Σ o ' .2. r>i q a Y u T 1 rn Z YÁ z T. *mU a— Ím x u ΰ CL jj i s Σ O <?s Q Ž Ú rn O ry z ŕ S-/ C 1 fM M U 1 • z o- u ύ Σ 20 ?S 34 NT z-*k rn O yU Z ŕ fM U z 1 o y >1 C y X 1 y Σ S 1 rn rf I CM U Z 1 /A X»\ fM X u 1 >> c y JZ CL 1 y Σ O 1 NmZ 1 Z 1 o y c y _c CL Ž 1 Cl X U 1 z s~-\ x u 1 >A c y JZ Cl y Σ O 1 ^r 1 Z 1 o y >·» c y f CL 1 Z \mZ 1 CM D ž 1 z—s X“A CM X u 1 3a c y r* Cm y Σ O 1 NT 1 z 1 o y >% c y x: CL 1 z 1 fM A“ U 1 z 1 z—x x—»» fM X u 1 >A c y JZ Cl i y Σ O 1 1 z 1 o y y X 1 z 1 fM X U 1 Z um 1 O y >% CL O ha CL 1 fM T* G ž 1 zA (M •r D 1 3A c y JZ CL y Σ O 1 m 1 Z Ó y >» c y X 1 z 1 fM X u 1 z 1 za CM X u 1 >A C y JZ CL 1 y Σ O 1 n 1 Z 1 o y >> c y JZ CL 1 Z NmZ ΓΜ C 1 z 1 XN fM AM u 1 T c y JZ CL 1 y Σ I m 1 Z 1 o y za c y JZ CL 1 Z 1 fM X u 1 z 1 x“A Z-N r-l Ά Um U 1 >A C y X i y Σ 1 '«t 1 z ô y 3a C y JZ Cm 1 Z 1 ΓΜ AM u 1 Z Z*A y Σ 1 Z 1 o y S-, j: ĽJ Z 1 CM *Ua U 1 Z 1 xa >A C y x: Sa 1 y Σ O 1 1 Z ó y c y x: CL 1 Z fM D 1 Z xa XA 3A x y X 1 y Σ O 1 <✓ 1 z 1 o y 3A C y 1 Z CM X u 1 Z 1 Z*A. T c y M CL 1 y Σ O 1 1 z ó y >A C y JZ CL 1 Z 1 PI u Z 1 z*-s SA y ČL y Σ O 1 AmZ 1 z ó y 5a O y JC CL 1 z 1 fM U 1 Z 1 O y c y JZ CL 1 U 1 Q 1 A rn 1 (M X u 1 z 1 T c y JZ 1 y Σ O 1 m 1 Z 1 o y c y X 1 Z «SmZ 1 Ol I u 1 z I 1 o u u Σ t fM X u 1 Z 1 T c y j: CL 1 y Σ O 1 Ci· 1 z 1 o y >A C y X 1 1 JN C 1 z 1 /A >A C y -C CL 1 y Σ 1 CL Ž 1 O y >A y X Z
m A? -r ~ X T c □ X T C y A T c y JZ CL T c y JC CL T c y X 1 Ul I NT T c y JZ a. T y JZ CL T C y A 1 CL 1 tT T C y .c CL 1 ĹL T c y JC CL T c y JZ CL T c y JZ CL T c y A T c y JZ CL T c y -C A . T c y ČL 1 íl 1 3a C y ČL T c y JZ SL T c y JZ CL 3a C y JZ A T c y Ôľ T c y X T c y JZ CL
as o o u δ o u -r O O U δ o u δ o u I o o u δ o L· δ o u δ o u u~ o o u δ o u δ o u δ o u δ o u y Σ O O u δ o u δ o u δ o u δ o u δ o u o o u δ o L· δ o L·
No. r- x 1 x x 1 On X 1 C* 1 On i PI ON 1 m Os 1 Sf On i A On i NO On i r* ON 1 CO ON 1 ON ON 1 O rí 1 CM 1 ri CM 1 m c n 1 TT O CM l A O n I NO O n t Γ Q CM 1 X ΓΜ l ON ri 1
£ o o o o o o o o o o o o V) o o o
z z z z z z z z z z z z z z z z
x z z z z z z z z z z z z z z z z
u U 1 u 1 u
CS CS
— CS MM T* — u 1 x — T -CH CS MM mM x MM
N u u ΰ Ú u ú u u u u ú L» u Ú
CS 0 1
CS MM ΰ CS x
u u
CS CS 1
o c*. u. 03 X x o
03 03 03 Σ u 43 03 03 u JZ 03 ĽL? 03
a Σ Σ u Σ O Σ Σ Σ ΰ Σ u Σ
x
es OJ li? 03 Σ 03 Σ 03 03 Σ 03 Σ 03 Σ 03 o (N X 03 Σ 03 Σ ď -C <n ĽL Me 03
x Σ u O O Σ O O O Σ u O O x u O Σ
0© 03 03
X Um x Σ X X X X X X x M* Um Σ MM Um M Um Um
d 43 03
BO mZ •M Σ x x x x x X x X Σ MM MM Um X MM
1 es 1 CS
x •T*
1 u U 1 1
CS 1 CS CS
X z z *T* M
U u /s 1 u U
z z 03 Σ 03 Σ z 1 rs ž ( (
JL z—* 1 1 x Z—S CS CS
03 z z 03 u 03 CS CS n x x
I CS U c 03 JZ S Ž CO- CO- Á 1 Z 1 Z x Σ 1 Z -CH -CH -CH U 1 u ž u 1 z
-Me-I 1 (S X U ó y plienyl phenyl x u 1 z O y T, ylCO-í O y O-HN O-HN Z 1 O z M* 1 o CO-H CO-H
’T ky z C 03 d d C 43 C 43 C 03 y y y y d d
1 -C c. c. 03 -C JZ d d d d Ĺ·
o Λ 1 C- c o Σ .£· £ c. c c c c U JC 33
u ICO- o y iethy iisop iisop 1 2 1 d JZ 43 1 03 Σ d JZ J3 ylphe ylphe ylphe ylphe thylp thylp
d JZ d c 03 X 03 .C Q 1 Ό Q 1 Ό Q 1 Ό o U 03 Q Ό H 5-D 43 JZ 43 U JZ 43 03 E 03 f- C
Ξ Cyclo d* d* d Σ d” O d Q Q Q Q Q Q
VO n 2 z z <✓ z k—Z z Z, ž Z 2,4, z vO d vO d vq ď vq ď \q d“ vq d
*d d d
c c C
43 03 43
in . JZ . __ JZ ~ . . ___ __
a d d d d Dm d d d d d d Cm d d d
c C c c i c c C .1 c c c C 1 c c s
** o 03 43 43 íľ . 03 43 43 U. U 43 43 43 ĽL 41 43 43
.ΓΪ 1 .C _C JZ 1 JZ _rľ JZ I JZ -C
C. CL a- TT CL CL B. 3* D- — CL Dm τ Dm Dm CL
T* *r MM x 43 Σ
o o O o o o o ó o O o O o o O o
«u o o o o o o o o o O o o o o o o
so u u u u u u u u u U u u u u u u
o d m vn o d x Ov d m TJ- ΜΊ
MM «—4 —u f-M MM d d d d d d
d d d d d d d d d d d d d d d
ž
-76Vysvetlivky k názvosloviu zlúčenín uvedených v Tabuľke 1 a 2 Phenyl
Ethyl
Methyl =
Methoxy ~
Chlorophenyl = Dichlororphenyl Dimethoxyphenyl = Diethylphenyl Diisopropylphenyl = Isopropyl =
Ethoxymethylene = fenyl etyl metyl metoxy chlórfenyl dichlórfenyl dimetoxyfenyl dietylfenyl diizopropylfenyl izopropyl etoxymetylén
Príklad 59
Údaje o väzbe receptora sa merali testom väzby, ktorý bol opísaný vyššie, pre nižšie uvedené zlúčeniny.
Výsledky sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3
Údaje o väzbe receptora (hodnoty K,)
Zlúčenina ETa [nM/1] ETb f nM/1]
1-109 0,4 142
1-111 0,3 109
I-347 3,8 155
I-349 3,0 142
I - 307 1,6 10
I - 309 1 12
PV W-2M0

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát karboxylových kyselín vzorca I ,8 r6—c~w— L v ktorom R1 znamená tetrazolyl alebo skupinu vzorca
    II
    C R, kde R má nasledovný význam
    a) zvyšok OR9, kde R9 znamená vodík, katión alkalického kovu, katión kovu alkalických zemín alebo ión fyziologicky prijateľný organický amóniový ión;
    C3-C8-cykloalkylovú skupinu, Ci-C8-alkylovú skupinu; nesubstituovaný alebo substituovaný CH^fenyl;
    nesubstituovanú alebo substituovanú C3-C8-alkenylovú skupinu alebo C3Ce-alkinylovú skupinu;
    nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl;
    b) 5-členný heteroaromatický systém, ktorý je viazaný cez atóm dusíka,
    c) skupinu vzorca <°>k
    II — O— (CH2)p-s-R10 v ktorom k môže nadobúdať hodnoty 0, 1 a 2, p môže nadobúdať hodnoty 1, 2, 3 a 4 a R10 znamená Ci-C4-alkylovú skupinu, C3-C8cykloalkylovú skupinu, C3-C6-alkenylovú skupinu, C3-C6-alkinylovú skupinu alebo nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl.
    d) zvyšok vzorca
    -78II — N-S — R11 H II o
    v ktorom R11 znamená
    Ci-C4-alkylovú skupinu, C3-C6-alkenylovú skupinu, C3-C6-alkinylovú skupinu, Cs-Cg-cykloalkylovú skupinu, pričom tieto zvyšky môžu niesť C-i-C4-alkoxyskupinu, Ci-C4-alkyltioskupinu a/alebo fenylový zvyšok; nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl.
    R2 znamená vodík, hydroxylovú skupinu, NH2, skupinu NH(Ci-C4-alkyl), skupinu N(Ci-C4-alkyl)2, halogén, C-i-C4-alkylovú skupinu, C2-C4alkenylovú skupinu, C2-C4-alkinylovú skupinu, Ci-C4-halogénalkylovú skupinu, Ci-C4-alkoxyskupinu, Ci-C4-halogénalkoxyskupinu alebo C-iC4-alkyltioskupinu, alebo skupina CR2 je viazaná so skupinou CR12 tak, ako je uvedené v definícii substituenta Z, za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu.
    X znamená dusík alebo metínovú skupinu.
    Y znamená dusík alebo metínovú skupinu.
    Z znamená dusík alebo CR12, kde R12 znamená vodíka, halogén alebo Ci-C4-alkylovú skupinu, alebo CR12 tvorí spolu s CR2 alebo CR3 5alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť nesubsituovaný alebo substituovaný a v ktorom môže byť v každom prípade jedna alebo viac metylénových skupín nahradených kyslíkom, sírou, -NH alebo skupinou N(Ci—C4-alkyl);
    R3 znamená vodík, hydroxylovú skupinu, NH2, skupinu NH(Ci-C4-alkyl), skupinu N(Ci—C4-alkyl)2, halogén, Ci-C4-alkylovú skupinu, C2-C4alkenylovú skupinu, C2-C4-alkinylovú skupinu, Ci-C4-halogénalkylovú skupinu, Ci-C4-alkoxyskupinu, C1-C4-halogénalkoxyskupinu, Ci-C4alkyltioskupinu, alebo skupina CR3 je viazaná s CR12 tak, ako je uvedené v definícii Z, za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu;
    -79R6
    R6 a R5 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) znamenajú nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl alebo naftyl alebo fenyl alebo naftyl, ktoré sú navzájom spojené v orto polohách priamou väzbou, metylénovou skupinou, etylénovou skupinou alebo etenylénovou skupinou, atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou SO2, NH alebo N-alkylovou skupinou;
    nesubstituovanú alebo substituovanú C3-C8-cykloalkylovú skupinu; znamená skupinu vzorca
    R7
    R7 v ktorých R13 a R14 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a majú nasledovné významy vodík, pod podmienkou, že R13 a R14 nesmú súčasne znamenať vodík,
    Ci-Ce-alkylová skupina, C3-C8-cykloalkylová skupina, C3-Ce-alkenylová skupina, C3-Ce-alkinylová skupina, benzyl, fenyl alebo naftyl, z ktorých každý je nesubstituovaný alebo substituovaný, alebo R13 a R14 spolu tvoria nesubstituovaný alebo substituovaný C3-C7alkylénový reťazec, ktorý je uzatvorený do kruhu a v ktorom jedna alkylénová skupina môže byť nahradená kyslíkom, sírou alebo dusíkom, alebo R13 a R14 spolu tvoria nesubstituovaný alebo substituovaný C3Cy-alkylénový reťazec alebo C3-C7-alkenylénový reťazec, ktorý je uzatvorený do kruhu a ku ktorému je kondenzovaný nesubstituovaný alebo substituovaný fenylový kruh;
    a R8 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) znamenajú vodík, C-i-C4-alkylovú skupinu;
    znamená vodík;
    -80Ci-C8-alkylovú skupinu, C3-C8-alkenylovú skupinu alebo C3-C8alkinylovú skupinu, fenyl, naftyl, C3-C8-cykloalkylovú skupinu, pričom tieto zvyšky môžu byť nesubstituované alebo substituované;
    R19 znamená Ci-C8-alkylkarbonylovú skupinu, C2-C8-alkenylkarbonylovú skupinu, Cz-Ce-alkinylkarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, C3-C8-cykloalkylkarbonylovú skupinu, fenylkarbonylovú skupinu alebo naftylkarbonyiovú skupinu, pričom uvedené zvyšky môžu byť nesubstituované alebo substituované;
    Ci-C8-alkylsulfonylovú skupinu, C3-C8-alkenyisulfonylovú skupinu alebo C3-C8-alkinylsulfonylovú skupinu, fenylsulfonylovú skupinu alebo naftylsulfonylovú skupinu, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo substituovaná;
    C3-C8-cykloalkylsulfonylovú skupinu;
    R20 znamená vodík, nesubstituovanú alebo substituovanú C-i-C4-alkylovú skupinu
    R21 znamená vodík, Ci-C4-alkylovú skupinu.
    W znamená síru alebo kyslík.
    a fyziologicky prijateľné soli a enantiomérne čisté a diastereoizomérne čisté formy.
  2. 2. Farmaceutický prípravok na orálne, parenterálne použitie, vyznačujúci sa, tým že v jednej dávke obsahuje okrem bežných lekárskych pomocných látok najmenej jeden derivát karboxylovej kyseliny vzorca I podľa nároku 1.
  3. 3. Použitie derivátu karboxylovej kyseliny podľa nároku 1, na liečenie chorôb.
  4. 4. Použitie zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1, ako antagonistu endotelínového receptora.
  5. 5. Použitie derivátu karboxylovej kyseliny vzorca I podľa nároku 1, na výrobu liečiv na liečenie chorôb, pri ktorých sa vyskytujú zvýšené hladiny endotelínu. 6 *
  6. 6. Použitie derivátu karboxylovej kyseliny vzorca I podľa nároku 1, na výrobu liečiv na liečenie chorôb, pri ktorých endotelín prispieva k ich vzniku a/alebo rozvinutiu.
    -81
  7. 7. Použitie derivátu karboxylovej kyseliny vzorca I podľa nároku 1, na liečenie chronického zlyhania srdca, restenózy, vysokého krvného tlaku, pulmonálnej hypertenzie, akútneho/chronického zlyhania obličiek, cerebrálnej ischémie, benígnej hypertrofie prostaty a rakoviny prostaty.
  8. 8. Kombinácia derivátov karboxylových kyselín vzorca I podľa nárokul, a jednej alebo viacerých účinných látok vybraných spomedzi inhibítorov renínangiotenzínového systému, ako sú renínové inhibítory, antagonisty angiotenzínu II, inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE), zmesné ACE/neutrálne endopeptidázové (NEP) inhibítory, beta-blokáty, diuretiká, antagonisty vápnika a látky, ktoré blokujú účinok VEGF.
  9. 9. Použitie zlúčenín vzorca V v ktorom zvyšky R1, R4, R5, R6, R7, R8 a W majú významy uvedené v nároku 1, ako východiskových látok pre syntetizovanie antagonistov endotelínového receptora.
  10. 10. Štruktúrny fragment vzorca v ktorom zvyšky R1, R4, R5, R6, R7, R8 a W majú významy uvedené v nároku 1.
  11. 11. Použitie štruktúrneho fragmentu podľa nároku 10, ako štruktúrnej zložky antagonistu endotelínového receptora.
  12. 12. Antagonista endotelínového receptora, vyznačujúci sa tým, že obsahuje štruktúrny fragment vzorca v ktorom zvyšky R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, W, X, Y a Z majú významy uvedené v nároku 1, viazaný kovalentnou väzbou so skupinou, ktorej mólová hmotnosť je najmenej 30.
  13. 13. Antagonista endotelínového receptora, štruktúrny fragment vzorca vyznačujúci sa tým, že obsahuje ť1 y8
    C —Ci20 2 7
    R R v ktorom zvyšky R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R20, R21, W, X, Y a Z majú významy uvedené v nároku 1, viazaný kovalentnou väzbou cez atóm dusíka so skupinou, ktorej mólová hmotnosť je najmenej 58.
  14. 14. Zlúčenina vzorca la
    -21 _8
    HzN , Y ? H
    C“C“W—C—C *20 *7 _5 2l la v ktorom zvyšky R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R20, R21, W, X, Y a Z majú významy uvedené v nároku 1.
SK459-2000A 1997-10-31 1998-10-16 Novel carboxylic acid derivatives which carry amide side chains, production of said carboxylic acid derivatives and their use as endothelin receptor antagonists SK4592000A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19748238 1997-10-31
DE19752904A DE19752904A1 (de) 1997-10-31 1997-11-28 Neue Carbonsäurederivate, die Amidseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten
DE1998109376 DE19809376A1 (de) 1998-03-05 1998-03-05 Neue Carbonsäurederivate, die Amidseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten
PCT/EP1998/006571 WO1999023078A2 (de) 1997-10-31 1998-10-16 Neue carbonsäurederivate, die amidseitenketten tragen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK4592000A3 true SK4592000A3 (en) 2000-12-11

Family

ID=27217881

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK459-2000A SK4592000A3 (en) 1997-10-31 1998-10-16 Novel carboxylic acid derivatives which carry amide side chains, production of said carboxylic acid derivatives and their use as endothelin receptor antagonists

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6509341B1 (sk)
EP (1) EP1027338A2 (sk)
JP (1) JP2001521927A (sk)
CN (1) CN1278251A (sk)
AU (1) AU2266199A (sk)
BG (1) BG104396A (sk)
BR (1) BR9814951A (sk)
CA (1) CA2307770A1 (sk)
HR (1) HRP980560A2 (sk)
HU (1) HUP0100054A3 (sk)
ID (1) ID24278A (sk)
IL (1) IL135347A0 (sk)
NO (1) NO20002124L (sk)
NZ (1) NZ504316A (sk)
PL (1) PL340871A1 (sk)
SK (1) SK4592000A3 (sk)
TR (1) TR200001182T2 (sk)
WO (1) WO1999023078A2 (sk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19806438A1 (de) * 1998-02-17 1999-08-19 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung
DE19933164A1 (de) * 1999-07-20 2001-01-25 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate mit 5,6 substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin Rezeptorantagonisten
WO2001085693A1 (fr) * 2000-05-11 2001-11-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés n-acyltétrahydroisoquinoline
DE10025728A1 (de) * 2000-05-25 2001-11-29 Basf Ag Neue Carbamate und Harnstoffe, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten
WO2002064573A1 (de) * 2001-02-14 2002-08-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Neue carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten triazinen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten
ES2262567T3 (es) 2001-03-20 2006-12-01 Schwarz Pharma Ag Nuevo uso de una clase peptidica de compuesto para tratamiento del dolor inflamatorio no neuropatico.
DK1243263T3 (da) 2001-03-21 2003-03-17 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Hidtil ukendt anvendelse af en klasse af peptidforbindelser til behandling af allodyni eller andre forskellige typer af kronisk- eller fantomsmerte
CA2562937A1 (en) 2004-04-16 2005-10-27 Schwarz Pharma Ag Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache
EP1604656A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
EP1781276B1 (en) 2004-08-27 2010-06-23 UCB Pharma GmbH Use of peptide compounds for treating bone cancer pain, chemotherapy- and nucleoside-induced pain
SG174050A1 (en) * 2006-04-13 2011-09-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Endothelin receptor antagonists for early stage idiopathic pulmonary fibrosis
TWI397417B (zh) 2006-06-15 2013-06-01 Ucb Pharma Gmbh 具有協同抗驚厥功效之醫藥組成物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4313413A1 (de) * 1993-04-23 1994-10-27 Basf Ag 3-(Het)aryloxy(thio)-Carbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4313412A1 (de) 1993-04-23 1994-10-27 Basf Ag 3-(Het)aryl-Carbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4411225A1 (de) 1994-03-31 1995-10-05 Basf Ag Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel
DE19533023B4 (de) * 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19614534A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001521927A (ja) 2001-11-13
WO1999023078A3 (de) 1999-09-10
NZ504316A (en) 2002-12-20
AU2266199A (en) 1999-05-24
HRP980560A2 (en) 1999-08-31
ID24278A (id) 2000-07-13
US6509341B1 (en) 2003-01-21
BR9814951A (pt) 2000-10-03
TR200001182T2 (tr) 2000-11-21
EP1027338A2 (de) 2000-08-16
NO20002124D0 (no) 2000-04-26
PL340871A1 (en) 2001-03-12
CA2307770A1 (en) 1999-05-14
NO20002124L (no) 2000-04-26
HUP0100054A3 (en) 2002-03-28
WO1999023078A2 (de) 1999-05-14
CN1278251A (zh) 2000-12-27
IL135347A0 (en) 2001-05-20
HUP0100054A1 (hu) 2002-02-28
BG104396A (en) 2001-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2226996T3 (es) Nuevos derivados de acidos carboxilicos, su obtencion y empleo.
SK4592000A3 (en) Novel carboxylic acid derivatives which carry amide side chains, production of said carboxylic acid derivatives and their use as endothelin receptor antagonists
SK127698A3 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and use
SK77799A3 (en) Heterocyclic carboxylic acid derivatives, the production and use thereof as endothelin receptor antagonists
CA2294050A1 (en) New .beta.-amino and .beta.-azidocarboxylic acid derivatives, the production thereof and the use thereof as endothelin receptor antagonists
SK11512000A3 (sk) 5-substituované deriváty pyrimidín-2-yloxy karboxylových kyselín, ich príprava a ich využitie ako antagonistov endotelínu
JP2002505324A (ja) 不斉に置換された新規のカルボン酸誘導体、その製造方法ならびに混合ｅｔａ／ｅｔｂ受容体アンタゴニストとしての使用
GB1572077A (en) Pyrimidine derivatives
SK4932000A3 (en) Heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxlic acid derivatives, method for producing the same and their use as endothelin receptor antagonists
CZ20012186A3 (cs) Nové deriváty beta-amido- a beta-sulfonamidové karboxylové kyseliny, jejich příprava a pouľití jako antagonistů endothelinového receptoru
CZ20001582A3 (cs) Nové deriváty karboxylové kyseliny nesoucí amidový řetězec, způsob přípravy a použití jako antagonistů receptoru endothelínu
ZA200200333B (en) Novel carboxylic acid derivatives with 5,6 substituted pyrimidine ring, the production and utilization thereof as endothelin receptor antagonists.
DE19809376A1 (de) Neue Carbonsäurederivate, die Amidseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten
CA2375666A1 (en) Novel carboxylic acid derivatives comprising aryl-substituted nitrogen heterocycles, their production and their use as endothelin receptor antagonists
CZ454399A3 (cs) Deriváty kyseliny β-amino a Bacidokarboxylové, způsob její výroby a její použití
JP2003534329A (ja) 新規のカルバメート及び尿素、その製造及びエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用
ZA200101975B (en) New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists.
MXPA99011504A (es) Novedosos derivados de acido beta-amino y beta-azido carboxilicos, su preparacion y uso como antagonistas receptores de endotelina
CZ20003219A3 (cs) Nové nesymetricky subtituované deriváty karboxylových kyselin, jejich přípravy a použití jako smíšených antagonistů ETA/ETB receptorů
DE19752904A1 (de) Neue Carbonsäurederivate, die Amidseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten
CZ2001437A3 (cs) Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití
CZ20002963A3 (cs) Nové deriváty karboxylové kyseliny, obsahující 5- substituovaný pyrimidinový kruh, jejich příprava a použiti