SK3382000A3 - A compound having structure of aromatic substituted prostaglandins and its use for the treatment of bone disorders - Google Patents
A compound having structure of aromatic substituted prostaglandins and its use for the treatment of bone disorders Download PDFInfo
- Publication number
- SK3382000A3 SK3382000A3 SK338-2000A SK3382000A SK3382000A3 SK 3382000 A3 SK3382000 A3 SK 3382000A3 SK 3382000 A SK3382000 A SK 3382000A SK 3382000 A3 SK3382000 A3 SK 3382000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- ring
- alkyl
- compounds
- preferred
- aliphatic ring
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 53
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 title claims description 26
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title description 42
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 title description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 23
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- -1 Isopropyl ester Chemical class 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N [O]c1ccccc1F Chemical group [O]c1ccccc1F WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000223783 Glaucoma Species 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015433 Prostaglandin Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010050183 Prostaglandin Receptors Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N prostaglandin F1alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanyl-3-methylbenzene Chemical group CC1=CC=CC([O])=C1 UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKKDXMJZNJHKJ-UHFFFAOYSA-N 1-bis(methylperoxy)phosphoryl-3-(4-chlorophenoxy)-3-methylbutan-2-one Chemical compound COOP(=O)(OOC)CC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KPKKDXMJZNJHKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGUXTQDCAZNJIF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WGUXTQDCAZNJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYWLALGWXOOTOZ-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dioxolan-2-yl)-5-hydroxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound OC1CC2OC(=O)CC2C1C1OCCO1 FYWLALGWXOOTOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(F)C=N1 LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDYWSWDCOWRLOQ-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)SN(CC)CC.F.F.F Chemical compound CCN(CC)SN(CC)CC.F.F.F NDYWSWDCOWRLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- 238000010485 C−C bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- 241000511627 Tipula paludosa Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- CNCNIKCJDFWNSZ-UHFFFAOYSA-N [Ce]C Chemical compound [Ce]C CNCNIKCJDFWNSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H cerium(3+);trisulfate Chemical compound [Ce+3].[Ce+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N hept-5-enoic acid Chemical compound CC=CCCCC(O)=O KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- BUKHSQBUKZIMLB-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;dichloride Chemical compound [Na+].[Cl-].[Cl-].[K+] BUKHSQBUKZIMLB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011809 primate model Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- JGWFUSVYECJQDT-UHFFFAOYSA-N trimethyl(2-trimethylsilyloxyethoxy)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OCCO[Si](C)(C)C JGWFUSVYECJQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Navrhovaný vynález popisuje niektoré nové analógy prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínov. Konkrétne, predw < metom navrhovaného vynálezu sú nové analógy prostaglandínu
F. Navrhovaný vynález ďalej popisuje spôsoby použitia nových analógov prostaglandínu F. Výhodným variantom použitia je liečenie kostných porúch a glaukómov.
Doterajší stav techniky
Prirodzene sa vyskytujúce prostaglandíny (PGA, PGB, PGE, PGF a PGI) sú C-20 nenasýtené mastné kyseliny. PGF;a, prirodzene sa vyskytujúci prostaglandín F u človeka je charakteristický hydroxylovou skupinou na C9 a Cn pozícii alycyklického kruhu a cis dvojitou väzbou medzi C5 a a trans dvojitou väzbou medzi Ci3 a Cn. PGF2a bude mať teda všeobecný vzorec:
Analógy prirodzene sa vyskytujúceho prostaglandínu F sú dobre známe v súčasnom stave techniky. Napríklad pozri U.S. patent č.: 4,024,179, Bindra a Johnson, 17. 5. 1977, nemecký patent č.: DT-0002,460,990, Beck, Lerch, Seeger a Teufel, 1. 6. 1976, U.S. patent č.: 4, 128, 720, Hayashi, Kori a Miyake, 5. 1. 1978, U.S. patent č.: 4,011,262, Hess, Johnson, Bindra, Shaaf, 8. 3. 1977, U.S. patent č.: 3,776,938 Bergstorm a Sjovall, 4. 1. 1973, P.W. Collins a S.W. Djuric Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandins and Prostacyclin Analogs, Chem. Rev. Vol. 93 (1993), str.
1533-1564, G.L. Bundy a F.H. Lincoln Synthesis of 17Phenyl-18,19,20-Trinorprostaglandins: I. The PGi Šerieš, Prostaglandins Vol. 9 No. 1 (1975), str. 1-4, W. Bartman,
G. Beck, U. Lerch, H. Teufel and B. Scholkens Luteolytic Prostaglandins: Synthesis and Biological Activity, Prostaglandins Vol. 17, No. 2 (1979), str. 301-311, C. Iiljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz and U. Hacksell, Derivates of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2a Isopropylester: Potential Antiglaucoma agens, Journal of Medicín Chemistry, Vol. 38 No. 2 (1995), str. 289-304.
Prirodzene sa vyskytujúce prostaglandíny sú známe svojím širokým spektrom farmakologických vlastností. Napríklad bolo zistené, že prostaglandíny: relaxujú hladké svalstvo, čo vedie k vazodilatácii a bronchdilatácii, inhibujú sekréciu kyseliny v tráviacom trakte, inhibujú agregáciu krvných doštičiek, znižujú vnútroočný tlak a indukujú únavu. I keď prirodzene sa vyskytujúce prostaglandíny sú charakteristické svojím špecifickým účinkom prostredníctvom konkrétneho prostaglandínového receptora, nie sú priamo špecifické voči žiadnemu prostaglandínovému receptoru. O prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínoch je známe, že majú nežiadúce vedľajšie účinky, ako sú zápaly alebo podráždenie pokožky, keď sú podané systémovo. Všeobecne sa zdá, že rýchly metabolizmus prostaglandínov a ich nasledujúce uvoľnenie v organizme limituje ich účinok na pomerne malú oblasť. Účinne to zabráni prostaglandínom stimulovať prostaglandínové receptory v celom tele a vyvoláva efekt pozorovaný pri systé3 movom podaní prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínov. Prostaglandíny, hlavne prostaglandíny typu E (PGE), sú známe ako silné stimulátory resorpcie kostí. PGF:ot je tiež dobre známy stimulátor resorpcie kostí, i keď nie taký silný ako PGE;. Tiež bolo zistené, že PGF2a má slabý účinok na formovanie kostí. Je možné, že niektoré účinky PGF2a na resorpciu kostí, formovanie a bunkové delenie môžu byť dané zvýšením endogénnej produkcie PGF2.
Široké spektrum farmakologických charakteristík prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínov a vedlajšie účinky pri systémovom podaní týchto prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínov, núti k snahe pripraviť taký analóg prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínov, ktorý by bol špecifický pre niektorý konkrétny receptor alebo pre skupinu receptorov. Mnoho týchto analógov je známych v súčasnom stave techniky. Napriek tomu, že je známe velké množstvo analógov, ešte stále existuje potreba pripraviť silný prostaglandínový analóg vhodný pre liečenie rady kostných chorôb a porúch.
Podstata vynálezu
Navrhovaný vynález popisuje nový analóg PGF. Konkrétne sa navrhovaný vynález týka látky všeobecného vzorca:
PH
H
Ί .
Kde Ri, R2, R3, R4, X a Z sú definované ďalej.
(II.)
X
Navrhovaný vynález popisuje optické izoméry, diastereoméry a enantioméry látky podlá vyššie uvedeného vzorca a jej farmaceutický prijatelné soli, biohydrolyzovatelné amidy, estery a imidy. Látka podlá navrhovaného vynálezu je použiteľná pre liečenie mnohých porúch alebo chorôb, akými sú kostné poruchy a glaukómy. Navrhovaný vynález ďalej popisuje farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto látky a spôsob liečenia porúch kostí a glaukómov použitím týchto látok alebo prostriedkov obsahujúcich takéto látky.
Definície použitých termínov
Acyl je skupina vhodná pre acyláciu dusíkového atómu do podoby amidu alebo karbamátu alebo atómu kyslíka vytvárajúceho tak esterovú skupinu. Výhodné acylové skupiny sú benzoyl, acetyl, terc.-butyl acetyl, parafenyl benzoyl a trifluóroacetyl. Výhodnejšie sú však acetyl a benzoyl. Najvýhodnejšia skupina je acetyl.
Alkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný nasýtený uhľovodíkový radikál s 1 až 18 atómmi uhlíka, výhodnejšie s 1 až 12 atómmi uhlíka, ešte výhodnejšie s 1 až 6 atómmi uhlíka, najvýhodnejšie s 1 až 4 atómmi uhlíka. Alkylový reťazec môže byť priamy alebo rozvetvený. Výhodný alkylový reťazec bude obsahovať jednu alebo dve vetvy, výhodnejšie však jednu vetvu. Výhodný alkylový reťazec je nasýtený. Nenasýtený alkyl obsahuje jednu alebo dve dvojité väzby a/alebo jednu trojitú väzbu, výhodnejšie však jednu dvojitú väzbu. Alkylový reťazec je nesubstituovaný alebo substituovaný a potom obsahuje od 1 do 4 substituentov. Výhodný alkylový reťazec je nesubstituovaný. Výhodný substituovaný alkylový reťazec je mono-, di alebo trisubstituovaný. Výhodnými substituentmi alkylového reťazca sú halo-, hydroxy- skupiny, aryl (napríklad fenyl, tolyl, alkyloxyfenyl, alkyloxykarbonylfenyl, halofenyl), heterocyklus a heteroaryl.
Aromatický kruh je aromatický uhľovodíkový cyklický radikál. Aromatické kruhy môžu byť monocyklické alebo fúzne bicyklické systémy. Monocyklické aromatické kruhy budú celkovo obsahovať od 5 do 10 atómov, výhodnejšie však od 5 do 7 atómov, najvýhodnejšie od 5 do 6 atómov. Bicyklické aromatické kruhy obsahujú od 8 do 12 atómov, výhodnejšie od 9 do 10 atómov. Aromatické kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentmi na kruh. Výhodnými substituentmi aromatických kruhov sú halo-, kyano- skupiny, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy skupina alebo ich kombinácia. Výhodnejšími substituentmi sú halo skupina alebo haloalkyl. Výhodné aromatické kruhy sú naftyl a fenyl. Najvýhodnejší aromatický kruh je fenyl.
Karbocyklický alifatický kruh je nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový kruh. Karbocyklický alifatický kruh nie je aromatický. Karbocyklické alifatické kruhy môžu byť monocyklické alebo fúzne, spojené môstikom alebo môžu tvoriť spirocyklický systém. Nonocyklické karbocyklické alifatické kruhy budú obsahovať spolu od 4 do 10 atómov, výhodnejšie od 4 do 7 atómov a najvýhodnejšie od 5 do 6 atómov. Bicyklické karbocyklické alifatické kruhy obsahujú od 8 do 12 atómov, výhodnejšie od 9 do 10 atómov v kruhu. Karbocyklické alifatické kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované od 1 do 4 substituentov na kruh. Výhodnými substituentmi karbocyklických alifatických kruhov sú halo-, kyano- skupiny, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy skupina alebo ich kombinácie. Výhodnejšími substituentmi sú halo skupina alebo haloalkyl. Výhodné karbocyklické alifatické kruhy sú cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl. Výhodnejšie karbocyklické alifatické kruhy sú cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl. Najvýhodnejší karbocyklický alifatický kruh je cykloheptyl.
Halo- skupina je radikál tvorený atómom chlóru, brómu, fluóru alebo jódu. Výhodnými halo- skupinami sú chlóro a fluóro radikály, najvýhodnejšie sú fluóro radikály. Haloalkyl je priamy, alebo rozvetvený alebo cyklický uhľovodík substituovaný jedným alebo viacerými halo substituentmi. Výhodný haloalkyl obsahuje 1 až 12, výhodnejšie však 1 až 6 a najvýhodnejšie 1 až 3 atómy uhlíka. Výhodnými halo- substituentmi sú chlóro a fluóro radikály. Najvýhodnejší haloalkyl je trifluórometyl.
Heteroalkyl je nasýtený alebo nenasýtený reťazec obsahujúci uhlík a aspoň jeden heteroatóm. Pričom žiadne dva heteroatómy spolu nesusedia. Heteroalkyl obsahuje 1 až 18, výhodnejšie 1 až 12, alebo 1 až 6 a najvýhodnejšie 1 až 4 atómy (uhlika a heteroatómy). Heteroalkyl môže byť priamy alebo rozvetvený. Výhodný rozvetvený heteroalkylový reťazec bude obsahovať jednu alebo dve vetvy, výhodnejšie však jednu vetvu. Výhodný heteroalkylový reťazec je nasýtený. Nenasýtený heteroalkyl obsahuje jednu alebo viac dvojitých väzieb a/alebo jednu alebo viac trojitých väzieb alebo substituovaný nasýtený radikál obsahujúci od 2 do 8 jednotiek, ktoré predstavujú uhlíkové atómy a jeden alebo dva heteroatómy. Výhodný nenasýtený heteroalkylový reťazec obsahuje jednu alebo dve dvojité väzby a jednu trojitú väzbu, výhodnejšie však jednu dvojitú väzbu. Heteroalkylový reťazec je nesubstituovaný alebo substituovaný a potom obsahuje od 1 do 4 substituentov. Výhodný heteroalkylový reťazec je nesubstituovaný. Výhodný substituovaný heteroalkylový reťazec je mono-, di alebo trisubstituovaný. Výhodnými substituentmi heteroalkylového reťazca sú halo-, hydroxy- skupiny, aryl (napríklad fenyl, tolyl, alkyloxyfenyl, alkyloxykarbonylfenyl, halofenyl), heterocyklus a heteroaryl. Alkylový reťazec môže byť substituovaný napríklad týmito substituentmi je heteroalkyl: alkoxy (napríklad metoxy, etoxy, propo7 xy, butoxy, pentoxy), aryloxy (napríklad fenoxy, chlórfenoxy, tolyloxy, metoxyfenoxy, benzyloxy, alkyloxy karbonylfenoxy, acyloxyfenoxy), acyloxy (napríklad propionyloxy, benzoyloxy, acetoxy), karbamoyloxy, karboxy, merkapto, alkyltio, acyltio, aryltio (napríklad fenyltio, chlórfenyltio, alkylfenyltio, alkoxyfenyltio, benzyltio, alkoxykarbonylfenyltio) , amino (napríklad amino, mono- a di- Ci až C3 alkanylamino, metylfenylamino, metylbenzylamino, Ci až C3 alkanylamido, karbamido, ureido, guanidíno).
Heteroatóm je atóm dusíka, síry alebo kyslíka. Skupina obsahujúca jeden alebo viac heteroatómov môže obsahovať rozdielne heteroatómy.
Heterocyklický alifatický kruh je nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový kruh obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov, pričom žiadne dva heteroatómy spolu nesusedia a žiadny uhlíkový atóm v heterocykle s pripojeným heteroatómom nemá pripojenú žiadnu hydroxylovú, amino alebo tiolovú skupinu. Heterocyklický alifatický kruh nie je aromatický. Heterocyklické alifatické kruhy môžu byť monocyklické alebo fúzne, či spojené môstikom a tak môžu tvoriť bicyklický systém. Monocyklické heterocyklické alifatické kruhy budú spolu obsahovať od 4 do 10 atómov (uhlíkových i heteroatómov), výhodnejšie však od 4 do 7 atómov a najvýhodnejšie od 5 do 6 atómov. Bicyklické heterocyklické alifatické kruhy obsahujú od 8 do 12 atómov, výhodnejšie však od 9 do 10 atómov v kruhu. Heterocyklické alifatické kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentmi na kruh. Výhodnými substituentmi heterocyklických alifatických kruhov sú halo-, kyano- skupiny, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy skupina alebo ich kombinácie. Vhodnejšími substituentmi sú halo skupina alebo haloalkyl. Výhodné heterocyklické alifatické kruhy sú piperizyl, morfolinyl, tetrahydofuranyl, tetrahydropyranyl a piperidyl.
Heteroaromatický kruh je aromatický cyklický systém obsahujúci uhlík a od 1 do 4 heteroatómov v kruhu. Heteroaromatické kruhy môžu byť monocyklické alebo fúzne, bicyklické systémy. Monocyklické heteroaromatické kruhy budú spolu obsahovať od 5 do 10 atómov (uhlíkových i heteroómov), výhodnejšie od 5 do 7 atómov a najvýhodnejšie od 5 do 6 atómov. Bicyklické heteroaromatické kruhy obsahujú od 8 do 12 atómov, výhodnejšie však od 9 do 10 atómov v kruhu. Heteroaromatické cykly môžu byť nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentmi na kruh. Výhodnými substituentmi heteroaromatických kruhov sú halo-, kyano- skupiny, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy skupina alebo ich kombinácie. Výhodnejšími substituentmi sú halo skupina, haloalkyl alebo fenyl. Výhodné heteroaromatické kruhy sú tienyl, tiazolo, purinyl, pirimidyl, pyridyl a furanyl. Výhodnejšími heteroaromatickými kruhmi sú tienyl, pyridyl a furanyl. Najvýhodnejší heteroaromatický kruh je tienyl. Nižší alkyl je alkylový reťazec obsahujúci od 1 do 6, výhodnejšie však od 1 do 4 atómov uhlíka.
Fenyl je monocyklický aromatický kruh, ktorý môže obsahovať od 1 do 4 substituentov. Substituenty môžu byť v pozícii orto, metá alebo para na fenylovom kruhu, alebo v kombináciách. Výhodnými substituentmi fenylu sú halo-, kyano- skupiny, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy skupina alebo ich kombinácie. Výhodnejšími substituentmi sú halo skupina alebo haloalkyl. Výhodná pozícia substituentov na fenyle je orto alebo metá. Najvýhodnejšia pozícia pre substitúciu je orto.
Látky
Navrhovaný vynález popisuje látku všeobecného vzorca:
Kde Ri je CO:OH, C(O)NHOH, CO:R5, CH;OH, S(O);R5, C(O)NHR5, C (O) NHS (O) 2R5 alebo tetrazol, pričom R5 je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh alebo heteroaromatický kruh. Najvýhodnejší R5 je CH3, C2H5, C3H7. Výhodne Ri je CO2H, C(O)NHOH, CO2CH3, CO2C2H5, CO2C3H7, CO2C4H9, CO2C3H7O2 a C (O) NHS (O) 2R5/ výhodnejšie však je Ri CO2H, C(O)NHOH, CO2CH3, CO2C3H5. Najvýhodnejšie Ri je CO2H a CO2CH3.
Vo vyššie uvedenej štruktúre je R; nižší alkyl. Výhodne je R: H alebo CH3. Najvýhodnejšie R2 je H.
Vo vyššie uvedenej štruktúre je X NR..R-, OR;, SR;., S(O)R= alebo S (O).R;, alebo F, pričom R,·, Rt a R3 sú nezávisle H, acyl, alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh a heteroaromatický kruh, kde Rs je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh a heteroaromatický kruh. Výhodné Ré a Rt sú H, CH3 a acyl. Výhodný Re je H, CH3, CH2CH2OH. Výhodný Rg je CH3, CH2CH2OH. Výhodné X je NR^Rt a OR*. Najvýhodnejšie X je OH.
Vo vyššie uvedenej štruktúre sú R3 a Rj nezávisle H, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, ORk, alebo SRi.-., pričom obidva R;, a R- nie sú zároveň H. R,.: je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh a heteroaromatický kruh. R10 obsahuje od 1 do 8 atómov. Výhodné R3 je H a CH3. Výhodné R, je H a CH3. Výhodné Rio je CH3.
Vo vyššie uvedenej štruktúre je Y NRi0< S, S (O) alebo S (O);, pričom Rio je H, acyl, alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh a heteroaromatický kruh. Výhodné Ri0 je H a CH3. Výhodné Y je NH a S.
Vo vyššie uvedenej štruktúre je Z karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh a heteroaromatický kruh. Výhodné Z je monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh a monocyklický heteroaromatický kruh. Výhodnejšie Z je monocyklický aromatický kruh a monocyklický heteroaromatický kruh. Najvýhodnejšie Z je tienyl alebo fenyl.
Navrhovaný vynález popisuje tiež optické izoméry, diastereoméry a enantioméry vyššie uvedenej štruktúry. Teda vo všetkých stereocentrách, pokial stereochémia nie je definovaná (Cn, Cn, C15 a Ci6) , je možné predpokladať obidva epiméry. Výhodné stereovarianty vo všetkých stereocentrách popisovaných látok sú tie, ktoré napodobňujú prirodzene sa vyskytujúci PGF2a.
Zistilo sa, že nové analógy PGF podlá navrhovaného vynálezu sú použitelné pre liečenie kostných porúch, hlavne tých, u ktorých je potrebné značne zvýšiť objem kostí, silu kostí a pevnosť kostí. Je zaujímavé, že látky podlá navrhovaného vynálezu majú nasledujúce výhody pre terapiu kostných porúch: (1) zvýšenie počtu kostných trámcov indukciou tvorby nových kostných trámcov, (2) zväčšenie objemu kostí a sily kostí pri udržaní normálnej miery prestavby kostí a (3) zvýšenie formovania kostí na endosteálnom povrchu bez nárastu kortikálnej poréznosti.
Pre stanovenie a vyhodnotenie farmakologickej aktivity bolo uskutočnené testovanie na pokusných zvieratách radou techník známych v súčasnom stave techniky. Napríklad, vplyv popisovaných látok na kosti môže byť konvenčné demonštrovaný použitím techník určených k testovaniu schopnosti látok podlá navrhovaného vynálezu ovplyvniť objem, silu a hustotu kosti. Príkladom týchto techník môže byť technika ovariektomie krýs.
V tejto technike podstúpia šesťmesačné krysy ovariektómiu, potom sú dva mesiace ponechané v klude a následne im je denne subkuntálne podávaná testovaná látka. Kostná masa alebo hustota môže byť potom meraná dual energy X-ray absorptometriou (DXA) alebo periférnou kvantitatívnou počítačovou tomografiou (pQCT) alebo mikro počítačovou tomografiou (mCT). Alternatívne je možné použiť statickú a dynamickú histomorfometriu pre meranie nárastu objemu kostí alebo ich formovanie.
Farmakologická aktivita pre glaukómy môže byť demonštrovaná použitím techník určených pre testovanie schopnosti popisovaných látok znížiť vnútroočný tlak. Príkladom týchto techník môže byť technika popísaná v C. Iiljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz and Hacksell, Derivates of 17-Phenyl-18, 19,20-trinorptostaglandin Fxa Isopropylester: Potential Antiglaukoma Agents, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38 No. 2 (1995), str. 289-304.
Látky použiteľné v navrhovanom vynáleze môžu byť pripravené technikami konvenčnej organickej syntézy. Najvhodnejší postup syntézy je zobrazený na nasledujúcej všeobecnej reakčnej schéme:
V schéme 1 sú Rx, R:, Rj R<, X, Y a Z rovnaké, ako už boli vyššie definované. Metyl 7(3-(R)-hydroxy-5-oxo-l-cyklopent-l-yl) heptanoát (Sla) ktorý bol použitý ako východiskový materiál pre syntézu podía schémy 1 je bežne komerčne dostupný (napríklad od Sumitomo Chemical Company, Tokyo, Japan alebo Cayman Chemical Company, Ann Arbor, MI).
Vo vyššie uvedenej schéme 1 je metyl 7(3-(R)-hydroxy5-oxo-l-cyklopent-l-yl) heptanoát (Sla) chránený väčšinou ako silyl éter a je vystavený podmienkam vedúcim k 1,4 adičnej reakcii vhodne substituovaného uhlíkového nukleofilu. Napríklad je možné využiť adíciu homo-alyl alkénu pomocou komplexnej zlúčeniny medi. Tieto reakcie vedú k vzniku ketónu typu Slb, ktorý je okamžite redukovaný na alkohol väčšinou pomocou boronového redukčného činidla. Tieto alkoholy môžu byť, keď je to potrebné, počas ďalších reakcií ochránené. Jedná sa o reakcie pri ktorých dochádza k epoxidácii olefínu slabým epoxidačným činidlom, ako je napríklad kyselina chlórperbenzoová tak, aby vznikla látka podlá všeobecného vzorca Sic. Tieto epoxidy potom reagujú s kyslíkovým nukleofilom za rôznych podmienok, zvyčajne však za prítomnosti Lewisových kyselín tak, aby vznikla látka zobrazená všeobecným vzorcom I. Príklady 4 a 5 sa týkajú látky podľa všeobecného vzorca I.
Látky zobrazené všeobecným vzorcom II sú zvyčajne pripravené z látok všeobecného vzorca I reakciou so známym činidlom ovplyvňujúcim esterifikáciou. Napríklad, hydroxylamín transformuje ester funkčne na hydroxámovú kyselinu a LiOH transformuje ester na kyselinu. Príklady 1 až 3 a 13 až 16 sa týkajú látok podľa všeobecného vzorca II.
Pre prípravu látok znázornených všeobecným vzorcom III (pozri príklad 20) sú látky inkubované s celou sadou činidiel, o ktorých je známe, že transformujú sekundárne alkoholy na halidy, étery, amíny, sulfidy a sulfoxidy. Tieto reakcie sú popísané v Jerry March, Advanced Organic Chemistry. Látky zobrazené všeobecným vzorcom III môžu byť následne transformované na Ci pozícii na látky zobrazené všeobecným vzorcom II, použitím v podstate rovnakých techník transformácie látok p'odla všeobecného vzorca I na látky zobrazené všeobecným vzorcom II.
Schéma 2:
Me
S2b
V schéme 2 sú R-±, R_, R; R4, X a Z rovnaké, ako už boli vyššie definované. Corey lakton (S2a) ktorý bol použitý ako východiskový materiál pre schému 2 je bežne komerčne dostupný (napríklad od Sumitomo Chemical Company, Tokyo, Japan alebo od Cayman Chemical Company, Ann Arbor, MI). Látky zobrazené všeobecným vzorcom IV sú pripravené úpravou komerčne dostupného Corey Laktonu (S2a) na pokročilý medziprodukt S2b (táto reakcia je popísaná v príklade 6). Medziprodukt S2b je spojený s β-ketofosfonátom, alebo sú alkoholy vhodným spôsobom ochránené a olefinačná reakcia sa uskutoční tak, že po odstránení ochranných skupín vzniknú látky typu S2c. Tieto látky sú potom redukované na alkénoch a ketóne, aby vznikli látky zobrazené všeobecným vzorcom IV (pozri príklad 12).
Látky zobrazené všeobecným vzorcom V môžu byť pripravené modifikáciou látok S2c vhodným ochránením alkoholov, pripojením R2, pokial je to potrebné, redukciou ketónu a alkénov, následnou manipuláciou s funkčnými skupinami tak, ako je vyššie popísané v schéme 1. Látky zobrazené všeobecným vzorcom V, sú popísané v príkladoch 25, 26 a 28.
Látky zobrazené všeobecným vzorcom VI môžu byť pripravené z látok podľa všeobecného vzorca IV alebo V, reakciou Ciesteru tak, ako popisuje vyššie uvedená schéma 1. Príklady 6 až 11, 17, 18, 22 až 24, 27 a 29 až 31 popisujú látky zobrazené všeobecným vzorcom VI.
Tieto látky sú izolované technikami známymi v súčasnom stave techniky. Jedná sa napríklad o extrakciu, odparenie rozpúšťadla, destiláciu a kryštalizáciu.
Prostriedok
Prostriedok podľa navrhovaného vynálezu obsahuje bezpečné a efektívne množstvo popisovaných látok a farmaceutický prijateľný nosič. Tak, ako je tu používaný termín bezpečné a efektívne množstvo je také množstvo, ktoré je dostatočné pre pozitívne ovplyvnenie liečenej poruchy, ale dostatočne nízke, aby zabránilo vážnym vedľajším účinkom (v rozumnom pomere účinok/riziko), v rámci zváženia lekárov. Bezpečné a efektívne množstvo týchto látok bude kolísať podľa konkrétnych podmienok, veku a fyzickej kondície pacienta ktorý má byť liečený, podľa vážnosti poruchy, trvania liečenia, povahy predchádzajúcej terapie, podľa použitého farmaceutický prijateľného nosiča a podobných faktorov známych a podliehajúcich expertíze každého lekára.
Okrem látok podľa navrhovaného vynálezu obsahuje prostriedok tiež farmaceutický prijatelný nosič. Termín farma16 ceuticky prijateľný nosič tak, ako je tu používaný, popisuje jednu alebo viac kompatibilných pevných alebo kvapalných plnidiel, rozpúšťadiel alebo enkapsulujúcich substancií ktoré sú vhodné pre podanie subjektu. Termín kompatibilný, tak ako je tu používaný, popisuje zložky použité v prostriedku, ktoré sú schopné zmiešať sa s látkami podlá navrhovaného vynálezu a s ďalšími zložkami tak, aby nedochádzalo k žiadnym reakciám, ktoré by znižovali farmaceutickú účinnosť prostriedku vo zvyčajnej situácii. Farmaceutický prijateľný nosič musí byť samozrejme dostatočne čistý a dostatočne netoxický, aby ho bolo možné použiť k aplikácii liečenému subjektu.
Niektoré látky slúžiace ako farmaceutický prijatelné nosiče alebo ich zložky sú sacharidy, celulóza a jej deriváty ako sú karboxymetylcelulózy, etylcelulóza, celulózoacetát, práškový tragant, slad, želatína, mastenec, pevné mazivá ako je kyselina steárová, stearan horečnatý, síran vápenatý, rastlinné oleje ako je arašidový olej, olej z bavlníkových semien, sezamový olej, olivový olej, kukuričný olej, olej z teobromy, zlúčeniny typu polyoylov ako sú propylénglykol, glycerín, sorbitol, manitol, polyetylénglykol, kyselina algínová, emulgátory ako sú Tweeny S, zvlhčovadlá ako sú laurylsulfát sodný, farbivá, parfumové činidlá, excipienty, látky potrebné pre výrobu tabletiek, stabilizátory, antioxidanty, ochranné látky, voda neobsahujúca pyrogény, izotonický fyziologický roztok a roztok fosfátového pufru.
Voľba farmaceutický prijateľného nosiča použitého v kombinácii s látkami podľa navrhovaného vynálezu závisí na spôsobe podávania danej látky. Látky podľa navrhovaného vynálezu môžu byť podávané systémovo. Môžu byť podávané transdermálne, orálne, parenterálne vrátane transdermálnych a podkožných injekcií, povrchovo a/alebo intranasálne.
Vhodné množstvo látok podľa navrhovaného vynálezu, ktoré bude použité pre liečenie, môže byť stanovené štandartnými pokusmi na zvieracom modeli. Týmto modelom môžu byť napríklad normálne alebo ovariektomované potkany, fretky, psy, modely primátov, okrem človeka.
Výhodná jednotka dávky určenej pre injekčné podanie obsahuje sterilný roztok vo vode, alebo vo fyziologickom roztoku, alebo ich zmesi. Vhodné pH takéhoto roztoku by malo byť okolo 7,4. Vhodnými nosičmi pre injekčné podanie alebo chirurgickú implantáciu sú hydrogély s kontrolovaným alebo stabilným uvoľňovaním.
Vhodné farmaceutický prijateľné nosiče pre povrchovú aplikáciu sú určené pre použitie v olejoch, krémoch, géloch a podobne. Pokial má byť látka podávaná perorálne, výhodnou formou sú tabletky, kapsuly a podobne. Farmaceutický prijateľné nosiče vhodné pre prípravu foriem pre orálne podávanie sú velmi dobre známe v súčasnom stave techniky. Ich volba závisí na ďalších parametroch ako je chuť, cena a skladovacia stabilita, ktoré nie sú kritické pre predmet navrhovaného vynálezu a každý odborník ich bez problémov stanoví.
Spôsob použitia
Látky podlá navrhovaného vynálezu sú použiteľné pre liečenie mnohých zdravotných porúch, ako sú napríklad poruchy očí, vysoký tlak, kontrola fertility, neurogénna porucha močového mechúra, gastrointestinálne poruchy, dermatologické choroby a osteroporóza.
Látky podľa navrhovaného vynálezu sú použitelné pre zvýšenie objemu kostí a počtu kostných trámcov počas ich tvorby de novo, zvýšenie kostnej hmoty pri udržiavaní normálnej miery kostného odbúravania a formovania kostí na endosteálnom povrchu bez odstraňovania kosti z existujúceho kortexu. Tieto látky sú teda použitelné pre liečenie a prevenciu kostných porúch.
Výhodné podanie pri liečení kostných porúch je transdermálne alebo intranasálne. Ďalšími možnosťami je podanie rektálne, sublinguálne a orálne.
Rozsah dávok pre látky podľa navrhovaného vynálezu je od 0,01 do 1 000 úg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie od 0,1 do 100 gg/kg telesnej hmotnosti a najvýhodnejšie od 1 do 50 μς/kg telesnej hmotnosti denne. Transdermálne podávanie zaisťuje rovnakú sérovú a plazmatickú hladinu, čo je založené na spôsoboch známych odborníkom v odbore farmakokinetiky a transdermálnych liekových foriem. Plazmatická hladina pre systémovú aplikáciu je v rozsahu od 0,01 do 100 ng/ml, výhodnejšie však od 0,05 do 50 ng/ml a najvýhodnejšie od 0,1 do 10 ng/ml. Zatiaľ čo tieto dávky sú založené na dennom podávaní liečiva, môžu byť použité i hodnoty pre podávanie týždenne aj mesačne ktoré by vyhovovali klinickým požiadavkám.
Dávky sa môžu odlišovať v závislosti od pacienta, ktorý má byť liečený, na liečenej poruche, spôsobe aplikácie atď. tak, aby sa dosiahol maximálny účinok.
Látky podľa navrhovaného vynálezu sú tiež použiteľné pre zníženie vnútroočného tlaku. Sú teda použiteľné pre liečenie glaukómov. Výhodnou aplikáciou je v prípade liečenia glaukómov podanie povrchové.
Nasledujúce nelimitujúce príklady popisujú látky, prostriedky a použitie navrhovaného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Látky boli analyzované JH a 13C NMR, elementárnou analýzou, hmotnostnou spektrometriou, hmotnostnou spektrometriou z vysokým rozlíšením a/alebo IR spektrálnou analýzou.
Zvyčajne boli používané inertné rozpúšťadlá, väčšinou v bezvodej forme. Napríklad tetrahydrofurán bol destilovaný zo sodíka a benzofenónu, diizopropylamín bol destilovaný
I z hydridu vápenatého a všetky ostatné rozpúšťadlá boli použité v zodpovedajúcej kvalite. Chromatografia sa uskutočnila na silikagéli (70 až 230 mesh, Aldrich) alebo (230 až 400 mesh, Merck). Chormatografia na tenkej vrstve sa uskutočnila na sklách pokrytých silikagélom (200 až 300 mesh, Baker) a bola bola vizualizovaná UV, 5 % kyselinou fosfomolybdénovou v etanole, alebo molybdátom amónnym/síranom cerovým v 10 % vodnej H2SO4.
Príklad 1.
Príprava 13,14-dihydro-16, 16-dimetyl-16-(2-fluórofenoxy)16-
lopent-l-enyl) heptanoát: K roztoku metyl-7-(3-(R)-hydroxy5-oxo-l-cyklopenten-l-yl) heptanoátu (1 ekvivalent) v CH2C12 pri teplote -78 °C je pridaný počas 15 minút po kvapkách 2,6 lutidín (1,3 ekvivalentu). K roztoku pri teplote -78 °C je počas 15 minút po kvapkách pridávaný TBDMS Triflát (1,2 ekvivalentu) v CH2CI2. Reakčná zmes sa zahreje postupne na izbovú teplotu a pri tejto teplote je miešaná 15 hodín. Potom je pridaná 10 S vodná HCl tak, aby pH pokleslo na menej ako 5 a fázy sú oddelené. Vodná fáza je extrahovaná CH_C1^ a organické fázy sú spojené. Organická fáza je pre-mytá slanou vodou, vysušená (Na;SO4) a zahustená. Odparok je destilovaný vo vákuu (10 mm Hg), čím vznikne silyl éter.
b. Metyl 7-(5-(4-metyl-pent-3-enyl)-2-hydroxy-4-(l, 1,2,2-tetrametyl-l-silapropoxy) cyklopentyl) heptanoát: Aby sa rozpustil prášok Mg° (2 ekvivalenty) v THF pri izbovej teplote, je pridaný jeden kryštál I2 a 1-bromoizoprén (2 ekvivalenty) po kvapkách počas 10 minút. Reakcia sa stáva exotermickou, preto je látka pridávaná postupne. Keď je pridávanie ukončené, je reakčná zmes postupne počas troch hodín ochladená na izbovú teplotu. Grignardovo činidlo je zriedené THF a je pridané kanylou do fľaše s tromi hrdlami vybavenej mechanickým miešadlom a naplnenej CuBr_ ako dimetylsulf idovým adukt (DMS) (2 ekvivalenty) v roztoku THF/DMS v pomere 1:1a pri teplote -78 °C. Po pridaní
Grignardovho činidla (asi 20 minút) je reakčná zmes miešaná 1 hodinu pri teplote -78 °C. Potom je po kvapkách počas 25 minút pridaný roztok ketónu (1 ekvivalent) v THF a reakčná zmes po 15 minútach miešania je postupne počas dvoch hodín zahrievaná na izbovú teplotu. Reakcia je ukončená pridaním vodného roztoku NH4C1 a nadbytok DMS je odparený. Reakčná zmes je potom rozdelená medzi slanú vodu a CH_C1_ a fázy sú oddelené. Vodná fáza je opäť extrahovaná CH_C1~ a organické fázy sú spojené a vysušené (Na.SO4) . Rozpúšťadlo je odstránené vo vákuu a zvyšok je rozdelený chromatograficky na SiO2 (10 % hexán/etylacetát) tak, aby vznikol ketón vo forme číreho oleja.
Ketón je rozpustený v metanole a ochladený na teplotu -40 °C. Potom je postupne počas 10 minút pridávaný borohyd21 rid sodný (0,9 ekvivalentu). Po ukončení pridávania je reakčná zmes miešaná 13 hodín pri teplote -40 °C a potom 12 hodín pri teplote -78 °C. Reakcia je ukončená pridaním vody. Reakčná zmes je potom rozdelená medzi slanú vodu a CH.-Cl; a fázy sú oddelené. Vodná fáza je opäť extrahovaná CH2C1;· a organické fázy sú spojené a vysušené (Na.SOJ . Rozpúšťadlo je odstránené vo vákuu a zvyšok je rozdelený chromatograficky na SiO2 (30 % etylacetát/hexán) tak, aby vznikol alkohol vo forme bezfarebného oleja.
c. Metyl 7-(2-hydroxy-5-(2-(3,3-dimetyl(2-oxiranyl)etyl)-4(1,1,2,2-tetrametyl-l-silapropoxy) cyklopentyl) heptanoát: Alkohol (1 ekvivalent) je rozpustený v CH2C12 a ochladený na teplotu 0 °C. Potom je po častiach v priebehu 15 minút pridaný bikarbonát sodný a m-CPBA (57 % až 85 % čistota) (3 ekvivalenty). Po pridaní je zmes miešaná 20 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes je naliata do vody a rozdelená medzi slanú vodu a CH2C12 a fázy sú oddelené. Vodná fáza je opäť extrahovaná CH2C12 a organické fázy sú spojené a vysušené (Na2SOJ . Rozpúšťadlo je odstránené vo vákuu a zvyšok je rozdelený chromatograf icky na SiO2 (20 % etylacetát/hexán) tak, aby vznikla dvojica epoxidových diastereomérov.
d. 13,14-dihydro-l6,16-dimetyl-16-(2-fluórofenoxy)-16-tetranor prostaglandín Fi<x metylester: V nádobe s gulatým dnom bol miešaný epoxid (1 ekvivalent) a suchý toluén. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu 0 °C a potom boli pridané 2fluórofenol (1,2 ekvivalentu) a Alumina (1 g na 100 mg fenolu) . Ľadový kúpe! je odstránený a zmes je zahrievaná cez noc v atmosfére dusíka. K monitorovaniu priebehu reakcie bola použitá TLC. Pokial je to potrebné, je pridaný nadbytok fluórofenolu. Reakcia je ukončená pridaním slanej vodou a extrahovaná CH2C12. Organická fáza je premytá trikrát 1 N HCI, slanou vodou, vysušená nad síranom sodným a odpa22 rená. Bez ďalšej purifikácie je k tomuto surovému produktu pridané CH3CN a HF/pyridín (0,1 mmol) a nádoba sa ponechá pri teplote 0 °C. Po troch hodinách pri teplote 0 °C je reakcia ukončená pridaním nasýteného roztoku NaCI. Vodná fáza je extrahovaná trikrát CH2CI2. Organická fáza je spojená a premytá trikrát 1 N HCl, slanou vodou, vysušená (Na^SOJ . Po chromatografii na kolóne (7 : 3, hexán/etyl-acetát) sa získa požadovaný ester.
e. 13,14-dihydro-16,16-dimetyl-l6- (2-fluórofenoxy) tetranor prostaglandín Fia: Do nádoby s guľatým dnom bol pridaný
13,14-dihydro-16,16-dimetyl-16-(2-fluórofenoxy)-16-tetranor prostaglandín Fxa metylester 1 g a roztok THF vo vode (3 : 1, THF : HO) . Zmes je ochladená na teplotu 0 °C a potom je pridané nadbytočné množstvo (2,5 ekvivalentu) hydroxidu lítneho. Ľadový kúpeľ je odstránený a zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote, potom je k reakčnej zmesi pridaný CH;C12 a nasýtená kyselina citrónová, vodná fáza je premytá trikrát CH2CI2 a organické fázy sú spojené, premyté slanou vodou, vysušené (NaiSOJ, zahustené vo vákuu a zvyšok je delený chromatograficky (metylénchlorid, metanol, kyselina octová; 9,6 : 0,4 : 0,015) tak, aby vznikol 13,14-dihydro16,16-dimetyl-16- (2-f luórofenoxy) tetranor prostaglandín Fia.
Použitím techniky podľa príkladu 1 (a použitím správnej východiskovej zlúčeniny), boli získané nasledujúce látky uvedené ďalej ako príklady 2 až 5.
Príklad 2.
13,14-dihydro-16,16-dimetyl-l6-(2-metylfenoxy)16-tetranor prostaglandín Fia:
pH
Príklad 3.
13,14-dihydro-16,16-dimetyl-16- (2, 3-difluórofenoxy) -16-te tranor prostaglandín Fia:
Príklad 4.
13,14-dihydro-16,16-dimetyl-16- (2,5-difluórofenoxy) -16-te tranor prostaglandín Fia metylester:
13,14-dihydro-16,16-dimetyl-16-(3-fluoro-5-trifluórometyl fenoxy)-16-tetranor prostaglandín F:a metylester:
Príklad 6.
Príprava 13,14-dihydro-16,16-dimetyl-16- (4-chlórorofenoxy) 16-tetranor prostaglandinu F-.a:
TMS-diazometén
TBDMSTf
1: KHMDS karboxybutyltrlfenyl fosfónium bromid
a. 6-(2,5-dioxolanyl)-7-hydroxy-2-oxabicyklo(3,3,0)oktan-3on: Do nádoby s guľatým dnom vybavenej magnetickým miešadlom sú vložené 1,2-bis(trimetylsiloxy)etán (1,3 ekvivalentu) obsahujúceho CH2C12 a trimetylsily-trifluórometánsulfonát pri teplote -78 °C. K tejto reakčnej zmesi je počas 20 minút pridávaný roztok podľa vzorca 1 (1 ekvivalent) v
CH^Cl:· Reakčná zmes je inkubovaná za stáleho miešania 1 hodinu pri teplote -78 °C a potom je postupne zahriata počas hodiny na teplotu 25 °C. Reakcia je zastavená pri teplote 0 °C pridaním vody, reakčná zmes je potom extrahovaná trikrát CH2CI2, vysušená (MgSOJ a zahustená vo vákuu tak, aby vznikol surový produkt 2. K premiešavanému roztoku produktu 2 (1 ekvivalent) v metanole je pri teplote 0 °C pridávaná suspenzia metoxidu sodného (1,2 ekvivalentu) v metanole. Reakcia sa uskutočňuje za stáleho miešania 1 hodinu pri teplote 0 °C a potom ešte 1 hodinu zahriata na teplotu 25 °C. Reakcia je neutralizovaná živicovým kyslým iontomeničom ktorý je dôkladne premytý metanolom (5 x). Filtrát je zahustený vo vákuu, hustý roztok je rozdelený chromatogra-ficky za pretlaku na silikagéli roztokom hexán : etylacetát (4 : 1) a 2 % MeOH v CH2C12 tak, aby vznikol produkt 3.
b. 6-(2,5-dioxolanyl-2-oxa-7-(1,1,2,2-tetrametyl-l-silapropoxy) bicyklo(3,3,0) oktan-3-on: Do nádoby s guľatým dnom vybavenej magnetickým miešadlom je vložený roztok látky 3 v CH;C1.. K tomuto roztoku je postupne po kvapkách pri teplote -78 °C pridaný 2,6-lutín (1,9 ekvivalentu) a potom TBDMSOTf (1,8 ekvivalentu). Reakcia sa uskutočňuje za stáleho miešania počas 30 minút pri teplote -78 °C, potom je roztok zahrievaný cez noc na teplotu 25 °C. Reakcia je zastavená pridaním vody. Organická fáza je premytá trikrát vodou, vysušená (MgSOJ, zahustená vo vákuu, čím vznikne žltý olej, ktorý je rozdelený chromatograficky za pretlaku na silikagéli (hexán a potom 1 % metanol v CH2CI2) . Získaný produkt je potom dvakrát premytý IN HCI a 0,1 N HCI (dvakrát), vodou a roztokom soli tak, aby vznikol produkt č.4.
c. Metyl 7-(5-(2,5-dioxolanyl)-2-hydroxy-4-(1,1,2,2-tetrametyl-(1-silapropoxy)cyklopentyl) hept-5-enoát: Do nádoby s guľatým dnom vybavenej magnetickým miešadlom je vložený roztok látky 4 (1 ekvivalent) v bezvodom toluéne. K tomuto roztoku je postupne po kvapkách pri teplote -78 °C pridaný DIBAL (1,24 ekvivalentu). Reakčný roztok je miešaný 2 hodiny a potom je zahriaty na teplotu 0 °C. K reakčnej zmesi je pridaný nasýtený roztok NH4C1 a zmes je zahriata pomaly na teplotu 25 °C. Po nariedení vodou je nerozpustná zrazenina oddelená filtráciou a pevná fáza je premytá dvakrát etylacetátom. Kvapalná fáza je extrahovaná etylacetátom (trikrát) a spojená organická fáza je vysušená (MgSO4), zahustená vo vákuu, čím vznikne produkt č.5. Tento produkt musí byť buď okamžite použitý alebo skladovaný cez noc pri teplote -70 ’C.
K suspenzii (4-karboxybutyl)trifenylfosfónium bromidu (2,2 ekvivalentu) v THF pri teplote 0 °C v atmosfére dusíka je po kvapkách pridávaný roztok KHMDS (0,5 M KHMDS v toluéne, 4,4 ekvivalentu). Výsledná zmes tmavo oranžovej farby je miešaná 1 hodinu pri teplote 25 °C. K vyššie uvedenej reakčnej zmesi je pri teplote -78 °C pridaný roztok látky č.5 (1 ekvivalent) v THF. Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote 25 °C a potom je reakcia ukončená pridaním vody pri teplote 0 °C. pH je upravené 1 N HCl na 3,5 až 4. Vodná fáza je extrahovaná etylacetátom (trikrát) a spojená organická fáza je vysušená (MgSO4), zahustená vo vákuu, čím vznikne hustý roztok obsahujúci surovú kyselinu. K dobre premiešavanému roztoku surovej kyseliny v éteri a metanole pri teplote 0 °C je pridávaný TMS-diazometán dovtedy, kým reakčná zmes získa nažltlú farbu. Pridanie jednej kvapky ladovej kyseliny octovej a chromatografia na tenkej vrstve overí, či už reakcia skončila. Reakčná zmes je zahustená vo vákuu a prečistená chromatograficky za pretlaku na silikagéli, čím vznikne produkt č.6.
d. Metyl 7-(2,4-dihydroxy-5 formylcyklopentyl) hept-5-enoát: Do nádoby s gulatým dnom vybavenej magnetickým miešadlom je vložený roztok ketalu č. 6. K nemu je pridané dostatočné množstvo zmesi zloženej z dvoch dielov acetónu a jedného dielu 1 N HC1 tak, aby bol ketal úplne rozpustený. Tento materiál je potom miešaný dovtedy, kým pôvodná látka prejde úplne do roztoku, teda väčšinou cez noc. Surová zmes obsahujúca produkt č.7 je extrahovaná éterom a éterový extrakt je esterifikovaný in situ s TMS-diazometánom. Umožní to vznik produktu č.8, ktorý je prečistený chromatografiou na kolóne (30 % etylacetát/hexán), alebo je použitý bez ďalšej purifikácie.
e. 1-(dimetoxyfosfono)-3-(4-chlórofenoxy)-3-metyl butan-2on: Do vysušenej nádoby v dusíkovej atmosfére je pridaný bezvodý THF a metyl dimetyl fosfonát (1 ekvivalent). Roztok je ochladený na teplotu -78 °C a po kvapkách je pridávaný roztok nBuLi (1,1 ekvivalentu, 2,5 M roztoku v hexáne) a potom je roztok miešaný 1 hodinu. Po kvapkách je pridávaný ester kyseliny 2-(4-chlórofenoxy)-2-metyl propionovej v THF. Roztok je potom miešaný cez noc a zahrievaný na izbovú teplotu. Reakcia je zastavená pridaním nasýteného roztoku NHjCl, potom je roztok extrahovaný CH2C12 a prečistený chromatograficky za pretlaku (5 % metanol v CH2C12) tak, aby vznikol produkt č.9.
f. 16,16-dimetyl-16-(3-chlórofenoxy)-15-oxo-16-tetranor PGF2a metylester: Do nádoby s guľatým dnom vybavenej magnetickým miešadlom je vložený roztok 3-(2,4-dichlórfenoxy) dimetyl-2-oxo-propylfosfonátu (1,65 ekvivalentu) v DME a vode (30 : 1) . K tomuto roztoku je pridaný bromid lítny (2 ekvivalenty), trietylamín (5,30 ekvivalentu) a metyl 7(2-formyl-3,5-dihydrocyklopentyl) hept-5-enoát (1 ekvivalent) . Roztok je miešaný 24 hodín pri izbovej teplote. K roztoku je potom pridaný éter a zmes je premytá jedenkrát 0,1 N HC1 a slanou vodou. Organická fáza je vysušená (MgSO4), prefiltrovaná a zahustená vo vákuu. Prečistenie sa uskutočňuje chromatograficky na kolóne (metanol/CH2Cl2, 1 : 50) tak, aby vznikol 16,16-dimetyl-16-(3-chlórofenoxy)-15oxo-16-tetranor PGF:a metylester, t.zn., produkt č.10. f. 16,16-dimetyl-16-(3-chlórofenoxy)-15-oxo-16-tetranor
PGF:a metylester: Do vypálenej nádoby z gulatým dnom, vybavenej magnetickým miešadlom, je vložený roztok produktu č. 10 (1,0 ekvivalent) a trichloridu cerného (1,05 ekvivalentu) v metanole. Roztok je miešaný 5 minút pri izbovej teplote, potom je reakčná zmes ochladená na teplotu -10 °C a je pridaný bórhydrid sodný v metanole (10,2 ekvivalentu). Roztok je inkubovaný 3 hodiny za stáleho miešania pri teplote -10 °C. Potom je reakčná zmes zmiešaná s vodou a pH je upravené na ~ 6 pomocou 1 N HCI. Zmes je potom extrahovaná dvakrát etylacetátom a organické fázy sú spojené, vysušené (MgSO4), prefiltrované a zahustené vo vákuu. Prečistenie sa uskutočňuje chromatograficky na kolóne (3 z metanolu v CH;C1. až 5 i metanolu v CH.C1:) tak, aby vznikol 15-(R) alkohol a 15-(S) alkohol. Do vypálenej nádoby s gulatým dnom, vybavenej magnetickým miešadlom, je vložený jeden alebo druhý epimérny alkohol, alebo ich zmes (1,0 ekvivalentu) a paládium alebo uhlík (10 % Pd alebo C) v etylacetáte. Heterogénna zmes je inkubovaná s plynným vodíkom počas 18 hodín. Potom je zmes pref iltrovaná cez Celit a zahustená vo vákuu tak, aby vznikol nasýtený prostaglandín ako metylester. Do nádoby s gulatým dnom, vybavenej magnetickým miešadlom, je vložený tento ester (1 ekvivalent) a monohydrát hydroxidu litného (1,8 ekvivalen-tu) v roztoku voda/THF (50/50). Zmes je miešaná 6 hodín pri izbovej teplote a potom je zriedená vodou a okyslená na pH ~2 až 3 pomocou 1 N HCI. Vodná fáza je trikrát extrahovaná etylacetátom a organické fázy sú spojené. Spojené organické fázy sú vysušené (MgSO4), prefiltrované a zahustené vo vá29 kuu tak, aby vznikol 13,14-dihydro-16,16-dimetyl-16-(4chlórofenoxy)-16-tetranor PGFia.
Použitím techniky podía príkladu 6 (a pri použití správneho východiskového materiálu) , boli získané nasledujúce látky, uvedené ďalej ako príklady 7 až 14.
Príklad 7.
13,14 dihydro-16-metyl-16-(3-chlórofenoxy)-16-tetranor prostaglandín Fia:
Príklad 8.
13,14 dihydro-16-etyl-16-(3-metylfenoxy)-16-tetranor pros-
Príklad 9.
13,14 dihydro-16-izopropyl-16-(3-fluórofenoxy)-16-tetranor prostaglandín Fia:
OH
F
Príklad 10.
13,14 dihydro-16-(hydroxymetyl)-16-fenoxy-16-tetranor pros
Príklad 11.
13,14 dihydro-16-metyl-16-(4-etylfenoxy)-16-tetranor pros taglandín FiOi:
OH
13,14 dihydro-16-metyl-16- (3-chlórofenoxy)-16-tetranor pros taglandín Fia metylester:
Príklad 13.
13,14 dihydro-16-metyl-16-(4-fenylfenoxy)-16-tetranor prostaglandín Fia izopropylester:
13,14 dihydro-16,16-dimetyl-16-(4-fenoxyfenoxy)-16-tetranor prostaglandín F:a izpropylester:
Príprava 13,14 dihydro-16,16-dimetyl-16-(2-fluórofenoxy)16-tetranor prostaglandín F.a 1-hydroxámovej kyseliny:
OH
F
F
Do vypálenej nádoby s guľatým dnom, vybavenej magnetickým miešadlom, je vložený 13,14-dihydro-16,16-dimetyl16-(2-fluórofenoxy)-16-tetranor prostaglandín F;a metylester (príklad 1) v metanole. K tomuto roztoku je pridaný hydroxylamín v metanole (1,25 ekvivalentu). Reakčná zmes je miešaná 18 hodín, potom je k zmesi pridaná 1 N kyselina chlorovodíková a zmes je extrahovaná etylacetátom. Organické fázy sú spojené, premyté slanou vodou, vysušené bezvodým MgSOí, prefiltrované a zahustené pri zníženom tlaku. Zvyšok je delený chromatograficky tak, aby vznikla 13,14dihydro-16,16-dimetyl-16-(2-fluórofenoxy)-16-tetranor prostaglandín F^ 1-hydroxámová kyselina.
Použitím techniky podľa príkladu 15 (a pri použití správneho hydroxylaminu alebo sulfónamidu), boli získané nasledujúce látky a zodpovedajúce medziprodukty uvedené ďalej ako príklady 16 až 18.
Príklad 16.
13,14-dihydro-16-metyl-16-(3-chlórofenoxy)-tetranor prostalandín Fia 1-hydroxámová kyselina:
OH
Príklad 17.
13,14-dihydro-16-metoxymetyl-16-(2,3-difluórofenoxy)-16tetranor prostaglandín Fi<x 1-hydroxámová kyselina:
13,14-dihydro-16-metyl-16-(3-metoxyfenoxy)-tetranor prostaglandín FiOt 1-N -metánsulfonamid:
Príklad 19.
Príprava 13,14-dihydro-15-fluóro-16-(2—fluórofenoxy)-tetranor prostaglandín Fia metylesteru:
Bis-silyl éter podía príkladu 1 je inkubovaný s dietylaminosulfid trifluóridom (ako popisuje Org. React. Vol. 35 (1988) str. 513, J. Org. Chem. Vol. 40 (1975) str. 574 a tam uvedené literárne odkazy) tak, aby po odstránení ochranných skupín ako popisuje príklad 1 vznikol 13,14 dihydro-15-fluóro-16-(2-fluórofenoxy)-tetranor prostaglandín Fi<x metylester.
Použitím techniky podlá príkladu 1 (a použitím správnych modifikácií R2), boli získané nasledujúce látky uvedené ďalej ako príklady 20 až 21.
Príklad 20.
13,14-dihydro-15-metyl-16,16-dimetyl-16-(2-fluórofenoxy)16-tetranor prostaglandín F:a:
PH
Príklad 21.
13,14-dihydro-15-fluóro-16-(2, 3-difluórofenoxy)-16-tetranor prostaglandín FiOt i-hydroxámová kyselina:
OH
tylfenoxy)-tetranor prostaglandín F:a:
Zodpovedajúci bis-silylovaný produkt syntetizovaný podía príkladu 1 je inkubovaný postupne s metánsulfonyl chloridom (1,2 ekvivalentu) a zásadou (1,2 ekvivalentu) (ako je popísané v J.C.S. Chem. Comm. (1975), str. 659-659, E.J. Corey et al., Superoxide Ion as a Synthetically Useful Oxygen Nucleophile Tetrahedron Lett. (1975) str. 31833186 a tam uvedené literárne odkazy) tak, aby vznikol mesylát ako medziprodukt, ktorý je potom inkubovaný s nukleofilom (tiometoxid sodný) (ako popisuje E.J. Corey et al., Total Synthesis of 5-desoxy Leukotrien D. A New and Usefull Equivalent of the 4-Formyl-Trans, Trans-1,3-Butadien Anión, Tetrahedron Lett. (1982) str. 3463-3466 a tam uvedené literárne odkazy, tak, aby vznikol ochránený tioalkylový éter. Následné odstránenie ochranných skupín umožní vznik 13,14-dihydro-15-metyltio-15-dehydroxy-16-metyl16-(2-metylfenoxy)-tetranor prostaglandínu Fxa.
Použitím techniky podía príkladu 22 boli získané nasledujúce látky uvedené ďalej ako príklady 23 až 25.
Príklad 23.
13,14-dihydro-15-metyltio-15-dehydroxy-16-metyl-16- (2-metylfenoxy)-16-tetranor prostaglandín Fxa 1-hydroxámová kyselina:
PH
HC
OH
Príklad 24.
13,14-dihydro-15-metoxy-16,16-dimetyl-16-(2-fluórofenoxy) 16-tetranor prostaglandín Fia 1-hydoxámoná kyselina:
OH
Príklad 25.
13,14-dihydro-15-(etoxy)-15-dehydroxy-16,16-dimetyl-16fenoxy-16-tetranor prostaglandín Fia metylester:
Príklad 26.
13,14-dihydro-15-sulfonylmetyl-15-dehydroxy-16-metyl-16-(2metylfenoxy)-tetranor prostaglandín Fxa metylester:
Metylester podlá príkladu 22 je inkubovaný s oxidačným činidlom, ako popisuje Corey et al., Total Synthesis of 5-desoxy Leukotrien D. A New and Usefull Equivalent of the 4-Formyl-Trans, Trans-1,3-Butadien Anión, Tetrahedron Lett. (1982) str. 3463-3466, Prostaglandins Vol. 24 (1982) str. 801, Y. Girard et al., Synthesis of the
Sulfones of Leukotriens C4, D4 a E/' Tetrahedron Lett. (1982) str. 1023-1026 a tam uvedené literárne odkazy.
Použitím techniky podlá príkladu 26 bola získaná látka uvedená ďalej ako príklad 27.
Príklad 27.
13,14-dihydro-15-sulfoxylmetyl-15-dehydroxy-16-metyl-16-(2metylfenoxy)-16-tetranor prostaglandín FiOt:
OH
13,14-dihydro-15-metyl-15-metylamino-15-dehydroxy-16,16dimetyl-16-(2-fluórofenoxy)-16-tetranor prostaglandín Fia metylester:
PH
Zodpovedajúci medziprodukt z príkladu 2 je kondenzovaný N-metylamínom tak, aby vznikol imín. Po pridaní nukleofilu na báze metyl céru (asi 1,5 ekvivalentu) (príkladom takejto nukleofilnej adície je T. Imamoto et al., Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerum Metal or Organcerium (III) Reagents , J. Org. Chem. Vol. 49, (1984) str. 3904-3912, T. Imamoto et al., Reactions of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of Cerium Chloride, J. Am. Chem. Soc. Vol. 111 (1989) str. 43924398) a tam uvedené literárne odkazy) umožní vznik derivátu aminometylu, ktorý je potom transformovaný na 13,14 dihydro-15-metyl-15-metylamino-15-dehydroxy-16,16-dimetyl-16-(2fluórofenoxy)-16-tetranor prostaglandín Fxa metylester.
Použitím techniky podlá príkladu 28 boli získané látky uvedené ako príklady 29 až 31.
Príklad 29.
13,14-dihydro-l5-metyl-15-metylamino-15-dehydroxy-l6-metyl16-(2-metylfenoxy)-tetranor prostaglandín F:a 1-hydroxámová
Príklad 30.
13,14-dihydro-15-metyl-15-(N,N-dimetylamino)-16-etyl-16-(2fluorofenoxy)-16-tetranor prostaglandín Fxa izopropylester:
Príklad 31.
13,14-dihydro-16-etyl-16-(2,6-difluórofenoxy)-16-tetranor prostaglandín Fia glycerylester:
Príklady prostriedkov a použitia
Nasledujúce nelimitujúce príklady len ilustrujú navrhovaný vynález. Nasledujúce prostriedky a spôsoby použitia nelimitujú navrhovaný vynález, len ukazujú návod skúsenému odborníkovi v odbore pre prípravu týchto látok, prostriedkov a spôsobov použitia podía navrhovaného vynálezu. V každom prípade môžu byť použité aj iné látky ako tie, ktoré sú uvedené v príkladoch, s rovnakým výsledkom. Skúsený odborník vie, že príklady sú len návodom a môžu byť zmenené v závislosti na liečenej poruche a na pacientovi.
Príklad A
Farmaceutický prostriedok vo forme tabletiek bol pripravený konvenčnými technikami ako sú miešanie a priame stláčanie podlá nasledujúceho návodu:
Zložka_Množstvo (mg na tabletku)
Látka podlá príkladu 20 5
Mikrokrystalická celulóza 100
Sodný glykolát škrobu 30
Stearan horečnatý 3
Pokial je vyššie uvedený prostriedok podávaný denne, zvýši podstatne kostný objem u pacientov trpiacich osteoporózou.
Príklad B
Farmaceutický prostriedok v kvapalnej forme bol pripravený konvenčnými technikami podlá nasledujúceho návodu:
Zložka_Množstvo
Látka podlá príkladu 20 5 mg
Fosfátový fyziologický roztok 10 ml
Metyl paraben 0,05 ml
Pokial je vyššie uvedený prostriedok podávaný podkožnou injekciou denne 1,0 ml, zvýši podstatne kostný objem u pacientov trpiacich osteoporózou.
Príklad C
Farmaceutický prostriedok pre povrchovú aplikáciu, určený pre znižovanie vnútroočného tlaku, bol pripravený konvenčnými technikami podlá nasledujúceho návodu:
Zložka
Množstvo (hmotnostné %)
Látka podľa príkladu 42 Dextran 70
Hydroxypropyl metylcelulóza Chlorid sodný Chlorid draselný EDTA disodná Benzalkonium chlorid HC1 alebo NaOH Prečistená voda
0, 004 0,1 0, 3 0,77 0,12 0, 05 0, 01 aby pH bolo 7,2 až 7,5 doplniť do 1 000
I keď sú popísané konkrétne príklady navrhovaného vynálezu, je každému odborníkovi v odbore zrejmé, že je možné uplatniť veľa zmien a modifikácii prostriedkov tu uvedených, bez obmedzenia myšlienky navrhovaného vynálezu. Z nasledujúcich patentových nárokov vyplýva, že všetky takéto modifikácie sú v rámci navrhovaného vynálezu.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Látka štruktúry podľa všeobecného vzorca:kde:a) Ri je CO2H, C(O)NHOH, CO2R5, CH2OH, S(O)2R5, C(O)NHR5, C (O) NHS (O) 2R5 alebo tetrazol, pričom R5 je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh.b) R. je nižší alkyl R:,,c) X je NRôR-, ORs, SR9, S(O)R9, alebo S(O)2R3 alebo F, pričom R,j, R? a Rá sú nezávisle H, acyl, alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh, a kde R9 je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh.d) R3 a R4 sú nezávisle H, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, ORio alebo SRio, pričom obidva R3 a Rq nie sú zároveň H, Ri,:, je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh, Rio obsa-huje od 1 do 8 atómov.e) Z je karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh a akýkoľvek optický izomér, diastereomér, enantiomér vyššie uvedenej štruktúry alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, biohydrolyzovateľný amid, ester alebo imid.
- 2. Látka COjCH3H7.
- 3. Látka
- 4. Látka
- 5. Látka
podľa nároku 1, kde Ri je COjH, C(O)NHOH, podľa nároku 2, kde R. je H alebo CH-,. podľa nároku 3, kde X je OH. podľa nároku 4, kde Z je tienyl alebo fenyl - 6. Látka podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Z je substituované a substituentom je nezávisle haloskupina, alkyl, haloalkyl, kyano, alkoxy, fenyl a fenoxy.
- 7. Látka podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Z je substituované a substituentom je nezávisle buď halo-skupina, alkyl, alebo fenyl.
- 8. Použitie látky podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov pre prípravu liečiv určených pre liečenie kostných porúch u ľudí a iných cicavcov.
- 9. Použitie látky podľa nároku 8, keď kostnou poruchou je osteroporóza.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5825297P | 1997-09-09 | 1997-09-09 | |
| PCT/US1998/018594 WO1999012898A1 (en) | 1997-09-09 | 1998-09-04 | Aromatic c16-c20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as fp agonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3382000A3 true SK3382000A3 (en) | 2000-10-09 |
Family
ID=22015635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK338-2000A SK3382000A3 (en) | 1997-09-09 | 1998-09-04 | A compound having structure of aromatic substituted prostaglandins and its use for the treatment of bone disorders |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6048895A (sk) |
| EP (1) | EP1012137B1 (sk) |
| JP (2) | JP4619531B2 (sk) |
| KR (1) | KR20010023838A (sk) |
| CN (1) | CN1269784A (sk) |
| AR (1) | AR017078A1 (sk) |
| AT (1) | ATE227266T1 (sk) |
| AU (1) | AU731032B2 (sk) |
| BR (1) | BR9812631A (sk) |
| CA (1) | CA2303801C (sk) |
| CO (1) | CO4970733A1 (sk) |
| DE (1) | DE69809268T2 (sk) |
| DK (1) | DK1012137T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0004427A3 (sk) |
| ID (1) | ID24845A (sk) |
| IL (1) | IL134840A0 (sk) |
| NO (1) | NO20001139L (sk) |
| NZ (1) | NZ503738A (sk) |
| PE (1) | PE123099A1 (sk) |
| PL (1) | PL339221A1 (sk) |
| SK (1) | SK3382000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200000673T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999012898A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA988232B (sk) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE221048T1 (de) * | 1996-09-17 | 2002-08-15 | Asahi Glass Co Ltd | Fluorierte prostaglandinderivate und medikamente |
| ATE227266T1 (de) * | 1997-09-09 | 2002-11-15 | Procter & Gamble | Aromatische c16-c20-substituierte tetrahydro- prostaglandine und ihre verwendung als prostaglandin f agonisten |
| WO2000051980A1 (en) * | 1999-03-05 | 2000-09-08 | The Procter & Gamble Company | C16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs |
| ES2202156T3 (es) * | 1999-08-04 | 2004-04-01 | Procter & Gamble | Nuevos analogos de 2-descarboxi-2-fosfinico prostaglandina f. |
| US20020146439A1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-10-10 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using oximyl and hydroxylamino prostaglandins |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
| US20020172693A1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| US20020037914A1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
| KR100437873B1 (ko) * | 2001-05-08 | 2004-06-26 | 연성정밀화학(주) | 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 및 그의 입체특이적출발물질 |
| US6905827B2 (en) * | 2001-06-08 | 2005-06-14 | Expression Diagnostics, Inc. | Methods and compositions for diagnosing or monitoring auto immune and chronic inflammatory diseases |
| EP1812017A2 (en) * | 2004-10-21 | 2007-08-01 | Duke University | Ophthamological drugs |
| US20070254920A1 (en) * | 2006-04-26 | 2007-11-01 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug derivatives of acids using alcohols with homotopic hydroxy groups and methods for their preparation and use |
| US8455513B2 (en) | 2007-01-10 | 2013-06-04 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | 6-aminoisoquinoline compounds |
| US7517912B1 (en) * | 2007-10-31 | 2009-04-14 | Meta Cosmetics, Llc | Prostaglandin analog compositions and methods to treat epithelial-related conditions |
| WO2010039535A1 (en) * | 2008-09-23 | 2010-04-08 | Meta Cosmetics, Llc | Compositions and methods to treat epithelial-related conditions |
| US8450344B2 (en) | 2008-07-25 | 2013-05-28 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds |
| US8623918B2 (en) * | 2008-10-29 | 2014-01-07 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| AU2009340420A1 (en) | 2008-10-29 | 2010-08-26 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US8722739B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US20110293549A1 (en) | 2009-02-03 | 2011-12-01 | Athena Cosmetics, Inc. | Composition, method and kit for enhancing hair |
| CA2760562C (en) | 2009-05-01 | 2016-07-19 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease |
| CN103864653A (zh) * | 2012-12-10 | 2014-06-18 | 韩冰 | 一类降低眼压的化合物及其用途 |
| EP3461484B9 (en) | 2013-03-15 | 2021-06-09 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Dimesylate salts of 4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl)benzyl, their combinations with prostaglandins and the use thereof in the treatment of ocular disorders |
| US9643927B1 (en) | 2015-11-17 | 2017-05-09 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof |
| CN109640966A (zh) | 2016-08-31 | 2019-04-16 | 爱瑞制药公司 | 眼用组合物 |
| KR20190135027A (ko) | 2017-03-31 | 2019-12-05 | 에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 아릴 시클로프로필-아미노-이소퀴놀리닐 아미드 화합물 |
| EP3849555A4 (en) | 2018-09-14 | 2022-05-04 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3776938A (en) * | 1958-05-28 | 1973-12-04 | S Bergstrom | Dihydro-pge1 |
| US4011262A (en) * | 1972-07-13 | 1977-03-08 | Pfizer Inc. | 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins of the two series |
| IL50310A (en) * | 1972-11-08 | 1977-08-31 | Pfizer | Dimethyl ketophosphonates |
| US4024179A (en) * | 1972-11-08 | 1977-05-17 | Pfizer Inc. | Substituted ω-pentanorprostaglandins |
| DD118856A5 (sk) * | 1972-11-08 | 1976-03-20 | ||
| JPS5720305B2 (sk) * | 1973-02-28 | 1982-04-27 | ||
| DE2365101A1 (de) * | 1973-12-21 | 1975-07-10 | Schering Ag | Neue prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2460990A1 (de) * | 1974-12-21 | 1976-07-01 | Hoechst Ag | Neue prostaglandin-analoga und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB1507211A (en) * | 1975-02-14 | 1978-04-12 | Ono Pharmaceutical Co | Prostaglandin analogues |
| GB1506816A (en) * | 1975-03-31 | 1978-04-12 | Upjohn Co | Prostaglandins |
| DE2517771A1 (de) * | 1975-04-18 | 1976-10-28 | Schering Ag | Neue prostaglandin-acetylen-analoga und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4051238A (en) * | 1976-06-03 | 1977-09-27 | The Upjohn Company | Treatment of genital tract diseases of domestic animals with prostaglandins |
| DE2737808A1 (de) * | 1976-08-27 | 1978-03-16 | Pfizer | 2-substituierte aryl-heterocyclische omega-pentanorprostaglandine |
| US4206151A (en) * | 1978-12-21 | 1980-06-03 | American Cyanamid Company | 15-Deoxy-16-hydroxy-16-vinyl or cyclopropyl prostan-1-ols of the E, A and F series |
| JPS5829710A (ja) * | 1981-03-25 | 1983-02-22 | ジ・アツプジヨン・カンパニ− | Ｐｇ類による骨孔症の治療 |
| US4621100A (en) * | 1981-09-25 | 1986-11-04 | The Upjohn Company | Treatment of osteoporosis with prostaglandins |
| CA1324129C (en) * | 1987-04-30 | 1993-11-09 | Ryuzo Ueno | Prostaglandins of the f series |
| US5166178B1 (en) * | 1987-09-18 | 1998-07-21 | R Tech Ueno Ltd | Ocular hypotensive agents |
| EP1224935A3 (en) * | 1988-09-06 | 2003-03-26 | Pharmacia Aktiebolag | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US5321128A (en) * | 1988-09-06 | 1994-06-14 | Kabi Pharmacia Ab | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US5296504A (en) * | 1988-09-06 | 1994-03-22 | Kabi Pharmacia | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| CA2030345C (en) * | 1989-11-22 | 1998-12-08 | Ryuji Ueno | Use of 15-keto-prostaglandin compound for improvement of encephalic function |
| CA2039420C (en) * | 1990-04-04 | 1996-12-10 | Ryuji Ueno | Treatment of cataract with 15-keto-prostaglandin compounds |
| US5302617A (en) * | 1990-04-27 | 1994-04-12 | Kabushikikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyuio | Biochemical treatment with 15-dehydroxy-16-oxoprostaglandin compounds |
| DE4024347A1 (de) * | 1990-07-27 | 1992-01-30 | Schering Ag | Cyclopentanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| US5409911A (en) * | 1992-09-11 | 1995-04-25 | Merck & Co., Inc. | Prostaglandin analog for treating osteoporosis |
| US5688819A (en) * | 1992-09-21 | 1997-11-18 | Allergan | Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
| US5834498A (en) * | 1992-09-21 | 1998-11-10 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US5332730A (en) * | 1992-10-16 | 1994-07-26 | Allergan, Inc. | Azido derivatives of cyclopentane heptanoic or heptenoic acid |
| AU665287B2 (en) * | 1992-12-21 | 1995-12-21 | Alcon Laboratories, Inc. | Prostaglandin combinations in glaucoma therapy |
| US5510383A (en) * | 1993-08-03 | 1996-04-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US5545665A (en) * | 1993-12-28 | 1996-08-13 | Allergan | Cyclopentane(ene) heptenoic or heptanoic acids and derivatives thereof useful as therapeutic agents |
| WO1998021180A1 (en) * | 1995-06-07 | 1998-05-22 | Alcon Laboratories, Inc. | Conformationally rigid aryl- or heteroaryl prostaglandins for use in glaucoma therapy |
| AU7680096A (en) * | 1995-12-22 | 1997-07-17 | Alcon Laboratories, Inc. | Combinations of dp and fp type prostaglandins for lowering iop |
| US5703108A (en) * | 1996-02-28 | 1997-12-30 | Pfizer Inc. | Bone deposition by certain prostaglandin agonists |
| US5741810A (en) * | 1996-02-29 | 1998-04-21 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2- heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| PT857718E (pt) * | 1996-06-10 | 2002-11-29 | Sucampo Ag | Antagonista da endotelina |
| ATE221048T1 (de) * | 1996-09-17 | 2002-08-15 | Asahi Glass Co Ltd | Fluorierte prostaglandinderivate und medikamente |
| WO1998020881A1 (en) * | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Alcon Laboratories, Inc | 15-ketal prostaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US6353000B1 (en) * | 1996-11-12 | 2002-03-05 | Alcon Laboratories, Inc. | 11-halo prostaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| CA2293325C (en) * | 1997-05-09 | 2008-09-02 | The Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | 8-iso-prostaglandins for glaucoma therapy |
| ATE227266T1 (de) * | 1997-09-09 | 2002-11-15 | Procter & Gamble | Aromatische c16-c20-substituierte tetrahydro- prostaglandine und ihre verwendung als prostaglandin f agonisten |
-
1998
- 1998-09-04 AT AT98944783T patent/ATE227266T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-04 BR BR9812631-8A patent/BR9812631A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-09-04 NZ NZ503738A patent/NZ503738A/en unknown
- 1998-09-04 KR KR1020007002513A patent/KR20010023838A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-09-04 WO PCT/US1998/018594 patent/WO1999012898A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-09-04 JP JP2000510710A patent/JP4619531B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-04 TR TR2000/00673T patent/TR200000673T2/xx unknown
- 1998-09-04 EP EP98944783A patent/EP1012137B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-04 US US09/148,538 patent/US6048895A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-04 SK SK338-2000A patent/SK3382000A3/sk unknown
- 1998-09-04 IL IL13484098A patent/IL134840A0/xx unknown
- 1998-09-04 CA CA002303801A patent/CA2303801C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-04 AU AU92240/98A patent/AU731032B2/en not_active Expired
- 1998-09-04 PL PL98339221A patent/PL339221A1/xx unknown
- 1998-09-04 CN CN98808988A patent/CN1269784A/zh active Pending
- 1998-09-04 ID IDW20000641A patent/ID24845A/id unknown
- 1998-09-04 DK DK98944783T patent/DK1012137T3/da active
- 1998-09-04 HU HU0004427A patent/HUP0004427A3/hu unknown
- 1998-09-04 DE DE69809268T patent/DE69809268T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-08 PE PE1998000844A patent/PE123099A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-08 AR ARP980104482A patent/AR017078A1/es unknown
- 1998-09-09 CO CO98051815A patent/CO4970733A1/es unknown
- 1998-09-09 ZA ZA988232A patent/ZA988232B/xx unknown
-
2000
- 2000-03-06 NO NO20001139A patent/NO20001139L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-06-25 JP JP2010145432A patent/JP5330324B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5330324B2 (ja) | 2013-10-30 |
| ZA988232B (en) | 1999-03-09 |
| IL134840A0 (en) | 2001-05-20 |
| PL339221A1 (en) | 2000-12-04 |
| AU731032B2 (en) | 2001-03-22 |
| AU9224098A (en) | 1999-03-29 |
| JP4619531B2 (ja) | 2011-01-26 |
| WO1999012898A1 (en) | 1999-03-18 |
| KR20010023838A (ko) | 2001-03-26 |
| DE69809268T2 (de) | 2003-08-28 |
| CO4970733A1 (es) | 2000-11-07 |
| BR9812631A (pt) | 2000-08-22 |
| TR200000673T2 (tr) | 2000-11-21 |
| NZ503738A (en) | 2001-05-25 |
| JP2010254705A (ja) | 2010-11-11 |
| DE69809268D1 (de) | 2002-12-12 |
| NO20001139L (no) | 2000-05-04 |
| EP1012137B1 (en) | 2002-11-06 |
| US6048895A (en) | 2000-04-11 |
| EP1012137A1 (en) | 2000-06-28 |
| JP2001515885A (ja) | 2001-09-25 |
| AR017078A1 (es) | 2001-08-22 |
| HUP0004427A3 (en) | 2001-09-28 |
| HUP0004427A2 (hu) | 2001-05-28 |
| DK1012137T3 (da) | 2003-03-10 |
| CA2303801A1 (en) | 1999-03-18 |
| ATE227266T1 (de) | 2002-11-15 |
| ID24845A (id) | 2000-08-24 |
| PE123099A1 (es) | 2000-02-02 |
| CN1269784A (zh) | 2000-10-11 |
| NO20001139D0 (no) | 2000-03-06 |
| CA2303801C (en) | 2005-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5330324B2 (ja) | Ｆｐアゴニストとして有用な、芳香族のあるｃ１６〜ｃ２０が置換されたテトラヒドロプロスタグランジン類 | |
| EP1021402B1 (en) | Aromatic c16-c20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as fp agonists | |
| EP1012136B1 (en) | Aromatic c 16?-c 20?-substituted tetrahydro prostaglandins useful as fp agonists | |
| EP1159266B1 (en) | C-16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs | |
| US6444840B1 (en) | C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as FP agonists | |
| EP1066254B1 (en) | C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as fp agonists | |
| MXPA00002433A (en) | Aromatic c16 | |
| CZ2000846A3 (cs) | Látka se strukturou aromatických substituovaných prostaglandidů a jejich použití pro léčbu poruch kostí | |
| CZ20003395A3 (cs) | Nové analogy postaglandinů a jejich použití | |
| CZ2000848A3 (cs) | Sloučenina analogická prostaglandinu F a její použití | |
| CZ2000847A3 (cs) | Látka se strukturou aromatických substituovaných prostaglandinů a její použití pro léčbu poruch kostí | |
| MXPA00002431A (en) | Aromatic c16 |