SK282272B6 - Deriváty kyseliny glutárovej, spôsob ich prípravy a medziprodukt tohto postupu - Google Patents
Deriváty kyseliny glutárovej, spôsob ich prípravy a medziprodukt tohto postupu Download PDFInfo
- Publication number
- SK282272B6 SK282272B6 SK5685-90A SK568590A SK282272B6 SK 282272 B6 SK282272 B6 SK 282272B6 SK 568590 A SK568590 A SK 568590A SK 282272 B6 SK282272 B6 SK 282272B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- substantially pure
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 150000002310 glutaric acid derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 claims description 5
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N pentanediamide Chemical class NC(=O)CCCC(N)=O RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- NXLACVVNHYIYJN-KBPBESRZSA-N (1s)-1-phenyl-n-[(1s)-1-phenylethyl]ethanamine Chemical compound C1([C@H](C)N[C@@H](C)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 NXLACVVNHYIYJN-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- -1 fiimarates Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXDNMJXYSBKADX-JTQLQIEISA-N 1-[(2s)-2-(aminomethyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@H](CN)CC1(C(O)=O)CCCC1 LXDNMJXYSBKADX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NOOYFQLPKUQDNE-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)prop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C(=C)CBr NOOYFQLPKUQDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 150000002668 lysine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- BIQQWYDMMXATOL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-2-carboxypropyl)cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical class NCC(C(O)=O)CC1(C(O)=O)CCCC1 BIQQWYDMMXATOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJXONRRJRVVCJK-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(CC1(CCCC1)C(=O)O)CN)=O Chemical compound C(C)OC(C(CC1(CCCC1)C(=O)O)CN)=O XJXONRRJRVVCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUAYXSIOKJBQST-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C(CC1(CCCC1)C(=O)O)CN Chemical compound COC(=O)C(CC1(CCCC1)C(=O)O)CN RUAYXSIOKJBQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- MTCMFVTVXAOHNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(bromomethyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)CBr MTCMFVTVXAOHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N potassium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [K+].CC(C)[N-]C(C)C ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- USPANWSKDHOBOZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(aminomethyl)prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(=C)CN USPANWSKDHOBOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRAYORBDRLQTCX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound BrCC(C)C(=O)OC(C)(C)C RRAYORBDRLQTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Opticky v podstate čisté 2(S)-stereoizomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II), alebo ich solí, v ktorých R znamená alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka alebo -CH2CH2Si(CH3)3 a * je asymetrické centrum s (S)-stereochemickým usporiadaním, spôsob ich výroby reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom R má uvedený význam, so soľou cyklopentánkarboxylovej kyseliny a vzniknutý produkt sa prípadne podrobí katalytickej hydrogenácii alebo sa prevedie na soľ. Opísané zlúčeniny sú medziproduktmi pri výrobe zlúčenín s antihypertenzným účinkom.ŕ
Description
Vynález sa týka spôsobu výroby derivátov kyseliny glutárovej, zvlášť 2(S)-stereoizomémej formy derivátov kyseliny 2-aminometyl-3-(l -karboxycyklopentyl)-propánovej a ich medziproduktov, vynález sa rovnako týka týchto derivátov.
Doterajší stav techniky
V európskej patentovej prihláške č. 89308740.3 sa opisuje rad derivátov glutaramidov, substituovaných cykloalkylovými skupinami ako antihypertenzívne látky, ktoré je možné použiť pri liečbe rôznych ochorení srdca a ciev vrátane zvýšeného krvného tlaku a srdcového zlyhania, pričom výhodné látky majú konfiguráciu 2(S)- v glutaramidovom fragmente molekuly. Tieto látky je možné získať z opticky čistých prekurzorov s požadovanou konfiguráciou, tieto prekurzory je možné získať frakčnou kryštalizáciou zodpovedajúcich racemických medziproduktov s konfiguráciou 2(R,S)-.
Nové zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť ako medziprodukty na výrobu niektorých výhodných zlúčenín, uvedených v zmienenej európskej patentovej prihláške. Tým sa tiež otvárajú nové postupy na výrobu uvedených zlúčenín, ktoré sú lacnejšie a ľahšie sa uskutočňujú.
Nové zlúčeniny podľa vynálezu sa stali dostupnejšími na základe neočakávaného zistenia, že požadovaný fragment kyseliny 2-(S)-glutárovej je možné vyrobiť v pomerne skorom stupni postupu syntézou asymetrických látok. V tomto stupni sa teda získa v podstate čistý 2(S)-stereoizomémy medziprodukt, takže odpadá skôr nutný kryštalizačný stupeň na odstránenie zodpovedajúceho 2(R)-stereoizoméru.
Podstata vynálezu
Vynález sa teda týka
a) opticky v podstate čistých 2(S)-stereoizomémych foriem zlúčenín všeobecného vzorca (I)
CjHs^LCHj
kde
R znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo -CH2CH2Si(CH3)3 a * znamená asymetrické centrum s (S)-konfiguráciami, ako i adičné soli týchto zlúčenín s kyselinami a ich soli s bázami,
b) opticky v podstate čistých 2(S)-stereoizomémych foriem zlúčenín všeobecného vzorca (II) h2n ro2c
(H), kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený vo všeobecnom vzorci (I), ako i adičných solí týchto zlúčenín a ich solí s bázami,
c) spôsobu výroby v podstate opticky čistých 2(S)-stereoizomémych foriem zlúčenín všeobecného vzorca (I), ich adičných solí s kyselinami alebo ich solí s bázami tak, že sa
i) uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (III) c6h5<s),ch3
(III).
kde R má význam uvedený vo vzorci (I), so soľou všeobecného vzorca (IV)
COO' L (IV), kde M1 a M2, rovnaké alebo rôzne so soľou skupiny Li+, Na+ a K+, v aprotickom rozpúšťadle pri teplote -10 °C alebo nižšej, načo sa ii) reakčná zmes okysličí pri teplote -10 °C alebo nižšej a prípadne sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) prevedie na adičnú soľ s kyselinou alebo na soľ s bázou,
d) spôsobu výroby v podstate opticky čistej 2(S)-stereoizomémej formy zlúčenín všeobecného vzorca (II), jej adičnej soli s kyselinou alebo jej soli s bázou, tak, že sa podrobí katalytickej hydrogenácii v podstate opticky čistá 2(S)-stereoizoméma forma zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej adičné soli s kyselinou alebo soli s bázou prípadne sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca (II) prevedie na svoju adičnú soľ s kyselinou alebo na svoju soľ s vhodnou bázou.
Vo všeobecných vzorcoch (I) a (III) znamená substituent „CňH3“ fenylový zvyšok.
Alkylové zvyšky obsahujúce 3 alebo 4 atómy uhlíka môžu byť priame alebo rozvetvené.
Pod pojmom „v podstate opticky čistý“ sa rozumie, že zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) a (II), ich adičné soli s kyselinami a ich soli s bázami obsahujúce menej než 10 %, výhodne menej než 5 % konfigurácie 2(R)-stereoizoméru.
Príkladom vhodných adičných solí zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (II) s kyselinami môžu byť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sírany alebo hydrogensírany, fosfáty alebo hydrogenfosfáty, acetáty, maleáty, fiimaráty, laktáty, tetráty, citráty, glukonáty, benzoáty, metánsulfonáty, benzénsulfonáty a p-toluénsulfonáty.
Príkladom vhodných solí zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (II) s bázami sú soli s alkalickými kovmi, kovy alkalických zemín, trialkylamóniové soli aN-alkylmorfoliniové soli.
V uvedených definíciách zlúčenín všeobecných vzorcov (I), (II) a (III) znamená R výhodne alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka.
Najvýhodnejšie významy substituentov R sú metyl, etyl alebo terc-butyl.
Najvýhodnejšou soľou zlúčenín všeobecných vzorcov (I) a (II) s bázami je sodná soľ.
V definícii zlúčenín všeobecného vzorca (IV) znamená výhodne M1 i M2 ión Li+.
Jednotlivé typy zlúčenín podľa vynálezu je možné získať nasledujúcim spôsobom:
l.V podstate opticky čistá 2(S)-stereoizoméma forma zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa získa asymetrickou syntézou, pri ktorej sa obvykle soľ všeobecného vzorca (IV) získa buď deprotonáciou kyseliny cyklopentánkarboxylovej in situ pri použití aspoň dvoch ekvivalentov vhodnej silnej bázy alebo deprotonáciou vhodnej soli kyseliny cyklopentánkarboxylovej s bázou, napríklad litnej, sodnej alebo draselnej soli s použitím aspoň jedného ekvivalentu vhodnej silnej bázy. Príkladom vhodnej silnej bázy na toto použitie môže byť diizopropylamid draslíka, hexametyldisilazid lítia a výhodne diizopropylamid lítia.
Vo výhodnom uskutočnení sa soľ všeobecného vzorca (IV) získa deprotonáciou kyseliny cyklopentánkarboxylovej in situ pri použití aspoň dvoch ekvivalentov lítiumdiizopropylamidu. Deprotonácia sa uskutočňuje v inertnej atmosfére pri teplote -70 °C až teplote miestnosti vo vhodnom aprotickom organickom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne. Akrylát všeobecného vzorca (III) sa potom uvedie do reakcie so soľou všeobecného vzorca (IV) pri počiatočnej teplote -80 až -10 °C, výhodne -70 °C až -15 °C, načo sa po určitom čase miešania pri teplote -15 °C reakcia zastaví okysličením reakčnej zmesi.
Toto okysličenie sa výhodne uskutočňuje tak, že sa reakčná zmes vleje pri teplote približne -15 °C do vodného roztoku príslušnej kyseliny, chladeného zmesou vody a ľadovej drti.
Na okysličenie je možné použiť akúkoľvek vhodnú anorganickú alebo organickú kyselinu, ako kyselinu chlorovodíkovú, sírovú, citrónovú alebo octovú. Najvýhodnejšia je kyselina chlorovodíková.
Produkt všeobecného vzorca (I) je potom potrebné izolovať a čistiť obvyklým spôsobom, napríklad pomocou extrakcie a/alebo chromatografie.
Týmto postupom neočakávane možno získať produkt všeobecného vzorca (I) v podstate v čistej 2(S)-forme, ktorá typicky obsahuje 5 % alebo menšie množstvo zodpovedajúceho 2(R)-stereoizoméru.
Východiskové látky všeobecného vzorca (III), ktoré sú potrebné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné získať bežnými postupmi, ako je uvedené v schéme I:
lotu 60 °C a akrylát všeobecného vzorca (III) sa potom izoluje obvyklým spôsobom.
2-Brómmetylpropenoáty všeobecného vzorca (V) sa buď všeobecne dodávajú, alebo je možné ich získať bežným spôsobom.
Chirálna zložka vzorca (VI) môže byť získaná podľa publikácie C.G.Overberger, N.P.Marullo a R.G.Hiskey, J.A.C.S.,83,1374(1961).
2. V podstate opticky čistú 2(S)-stcreoizomému formu zlúčeniny vzorca (II) je možné získať katalytickou hydrogenáciou zodpovedajúcej, opticky v podstate čistej 2(S)-stereoizomémej forme zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej adičnej soli s kyselinou alebo jej soli s bázou. Týmto spôsobom sa zbavia ochrannej skupiny aminoskupiny odstránením metylbenzylových skupín, zavedením pomocou zlúčeniny vzorca (VI), čím sa získa vhodnejší syntetický medziprodukt vzorca (II).
Katalytická hydrogenácia sa najvýhodnejšie uskutočňuje pri použití vhodnej soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s bázou, aby sa čo najviac znížila možnosť súčasnej tvorby laktámu po odstránení ochrannej skupiny z aminoskupiny. Z tohto dôvodu sa tiež zlúčenina všeobecného vzorca (III) výhodne izoluje a skladuje vo forme vhodnej soli s bázou.
Pri typickom uskutočňovaní postupu sa najprv prevedie zlúčenina všeobecného vzorca (I) na vhodnú soľ s bázou, napríklad soľ s alkalickým kovom, kovom alkalických zemín, trialkylamóniovú alebo N-alkylmorfoliniovú soľ a potom sa podrobia redukcii katalytickou hydrogenáciou vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v alkanole s 1 až 4 atómami uhlíka alebo v jeho vodnom roztoku.
Katalytická hydrogenácia sa výhodne uskutočňuje pri použití sodnej soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a hydroxidu paládia na aktívnom uhli ako katalyzátora pri teplote miestnosti v etanole.
Soľ všeobecného vzorca (II) s bázou je potom možné izolovať a čistiť bežným spôsobom.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo (II) je možné previesť na adičnú soľ s kyselinou alebo na soľ s bázou tak, že sa zmiešajú roztoky s obsahom ekvimolámeho množstva príslušnej zlúčeniny a vhodné kyseliny na báze. Soľ sa môže vyzrážať z roztoku a potom sa oddelí filtráciou, alebo je možné ju izolovať odparením rozpúšťadla.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) a (II), ich adičné soli s kyselinami a ich soli s bázami, získané spôsobom podľa vynálezu je možné použiť na prípravu výhodných zlúčenín podľa európskej patentovej prihlášky č. 89308740.3 napríklad tak, že sa
i) prevedie zlúčenina všeobecného vzorca (I), jej adičná soľ s kyselinou alebo soľ s bázou na príslušný glutaramidový derivát, aminoskupina sa zbaví ochrannej skupiny katalytickou hydrogenáciou a výsledná primárna aminoskupina sa uvedie do reakcie s príslušným derivátom lyzínu a ii) aminoskupina solí zlúčenín všeobecného vzorca (II) s bázou sa uvedie do reakcie s príslušným derivátom lyzínu za tvorby príslušného derivátu glutaramidu.
Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi.
(III) kde R má význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I).
Pri typickom postupe sa pridá (S,S)-a, a'-dimetyldibenzylamín vzorca (VI) do schladenej zmesi 2-brómmetylpropenoátu vzorca (V) a uhličitanu draselného v acetonitrile. Zmes sa zahrieva približne 18 hodín na tep3
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hemihydrát sodnej soli terc-butylesteru kyseliny 2(S)-aminometyl-3-(l-karboxycyklopentyl)propánovej
a) Terc-butylester kyseliny 2-[(S,S)-a,a'-dimetylbenzylj-aminometylpropénovej
Do miešaného roztoku 29,4 g, 0,133 molu terc-butylesteru kyseliny 2-(brómmetyl)propánovej v 140 ml acetonitrilu, chladeného ľadom sa pridá 22,9 g, 0,166 molu bezvodého uhličitanu draselného a potom sa po kvapkách pridá roztok 34,3 g, 0,152 molu (S,S)- α,α'-dimetylbenzylamínu, získaného podľa publikácie G. G. Overberger a ďalší, J.A.C.S., 83, 1374 (1961), v 150 ml acetonitrilu. Výsledná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote 60 °C a potom sa odparí vo vákuu. Odparok sa delí medzi 200 ml dietyléteru a 100 ml vody, éterová fáza sa oddelí a vodná fáza sa ďalej extrahuje 3 x 200 ml dietyléteru.
Eterové extrakty sa zlejú, premyjú sa 5 x 100 ml vody, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým, sfiltrujú a odparia vo vákuu na bledožltý olej. Tento olej sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití 0 až 2 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Frakcie s obsahom produktu sa zlejú a odparia sa vo vákuu, čim sa vo výťažku 83 % získa 40,5 g výsledného produktu.
[«1589= -59,3 °(c='l, metanol).
Analýza pre C24H3|NO2 vypočítané C 78,86, H 8,55, N 3,83 % nájdené C 78,63, H 8,58, N 3,59 %.
b) Monohydrát terc-butylesteru kyseliny 2-(S)-[(S,S)-a-a'-dimetyldibenzyl]-aminometyl-3-( 1 -karboxycyklopentyl)-propánovej
Roztok 2,5 m, 34,4 ml, 0,086 molu n-butyllítia v hexáne sa po kvapkách pridá v bezvodej dusíkovej atmosfére do miešaného roztoku 8,70 g, 0,86 molu diizopropylamínu v 200 ml bezvodého tetrahydrofuránu pri teplote -30 °C. Výsledný roztok sa nechá na 15 minút otepliť na °C, potom sa znovu ochladí na -40 °C a potom sa po kvapkách pridá roztok 4,68 g, 0,041 molu kyseliny cyklopentánkarboxylovej v 65 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa schladí na -70 °C. Potom sa po kvapkách pridá roztok 15,0 g, 0,041 molu produktu zo stupňa a) v 35 ml bezvodého tetrahydrofuránu, teplota sa udržuje ešte 30 minút na -70 °C, potom sa nechá zmes otepliť na -15 °C a na tejto teplote sa udržuje dve hodiny.
Výsledný bledožltý roztok sa vleje do miešanej, ľadom chladenej zmesi 200 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej a 200 ml dietyléteru. Eterové fázy sa oddelia a vodná fáza sa ďalej extrahuje 3 x 200 ml dietyléteru. Eterové extrakty sa zlejú a postupne sa premyjú 5 x 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, načo sa vysušia bezvodým síranom horečnatým. Organické extrakty sa sfiltrujú a odparia vo vákuu, čím sa získa žltý olej, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití 0 až 25 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Príslušné frakcie sa zlejú a odparia vo vákuu, čím sa vo výťažku 80 % získa 16, 3 g produktu.
[a]589 = -19,9 °(c = 1, metanol). Analýza pre C3oH41N04H20 vypočítané C 72,40, H 8,71, N 2,81 % nájdené C 72,62, H 8,48, N 2,79 %.
’N-NMR (300 MHz) spektroskopia preukázala, že produkt je približne na 95 % opticky čistý 2(S)-stereoizomér.
c) Hemihydrát sodnej soli terc-butylesteru kyseliny 2(S)-aminometyl-3 -(1 -karboxycyklopenty l)propáno vej
Roztok 10,0 g 0,020 molu produktu zo stupňa b) v 100 ml etanolu sa zmieša s 19,9 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného a výsledný roztok sa odparí vo vysokom vákuu pri teplote miestnosti. Získa sa gumovitá látka, ktorá sa rozpustí v 150 ml etanolu a hydrogénu pri použití 1,0 g 20 % hydroxidu paládia na aktívnom uhlí pri tlaku 414 kPa a teplote miestnosti 18 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez vrstvu materiálu na báze celulózy pri použití látok, uľahčujúcich filtráciu a filtrát sa odparí vo vysokom vákuu pri teplote miestnosti. Zvyšné rozpúšťadlá sa odparia azeotrópnou destiláciou s 3 x 50 ml dichlórmetanolu, čím sa vo výťažku 95 % získa 5,79 g požadovaného produktu ako biela voskovitá pevná látka. [a]5g9 = -3,0 °(c = 1, metanol).
Analýza pre C14H24NO4Na.0,5H2C) vypočítané C 55,61, H 8,33, N 4,63 % nájdené C 55,81, H 8,28, N 4,34%
Príklad 2
Etylester kyseliny 2(S)-[(S,S)-a,a'-dimetyldibenzyl]aminometyl-3-( 1 -karboxycyklopentyl)propánovej
a) Etylester kyseliny 2-[(S,S)-a,a'-dimetyldibenzyl]-aminometylpropánovej
Syntéza sa uskutočňuje podobným spôsobom ako v príklade la) pri použití roztoku 10,0 g 0,052 molu etylesteru kyseliny 2-(brómmetyl)propénovej v 60 ml acetonitrilu, 8,9 g, 0,065 molu bezvodého uhličitanu draselného a roztoku 12,8 g, 0,057 molu (S,S)- α,α'-dimetyldibenzylamínu v 40 ml acetonitrilu.
Získaný surový olej bol čistený chromatografiou na silikagéli pri použití 0 až 10 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa po spojení a odparení príslušných frakcií vo výťažku 96 % získa 16,8 g produktu.
[α]589 = -62,5°(c=l, metanol).
Analýza pre C22H27NO2 vypočítané C 78,30, H 8,07, N 4,15 % nájdené C 78,25, H 8,10, N 4,29%
b) Etylester kyseliny 2(S)-[(S,S)-a,a'-dimetyldibenzyl]-aminomety 1-3 -(1 -karaboxycyklopentyl)propánovej
Syntéza sa uskutočňuje podobným spôsobom ako vpríldade lb) pri použití 17,4 ml, 0,0435 molu 2,5 M roztoku n-butyllítia v hexáne, roztoku 4,4 g, 0,0435 molu diizopropylamínu v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu, roztoku 2,41 g, 0,021 molu kyseliny cyklopentánkarboxylovej v 35 ml bezvodého tetrahydrofuránu a roztoku 7,0 g, 0,021 molu produktu zo stupňa a) v 15 ml bezvodého tetrahydrofuránu.
Surový gumovitý produkt bol čistený chromatografiou na silikagéli pri použití 0 až 10 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím bol po zliati a odparení príslušných frakcii vo výťažku 52 % v množstve 4,9 g získaný požadovaný výsledný produkt.
[a]589 = -13,2 °(C = 1, metanol).
Analýza pre C28H37NO4 vypočítané C 74,47, H 8,26, N 3,10 % nájdené C 74,16, H 8,18, N 3,27%.
’H-NMR (300 MHz) spektroskopia preukázala, že produktom je približne na 95 % opticky čistý 2(S)-stereoizomér.
Príklad 3
Metylester kyseliny 2(S)-[(S,S)-a,a'-dimetyldibenzylJ-aminometyl-3-( 1 -karboxycyklopentyl)propánovej
a) Metylester kyseliny 2-[(S,S)-a,a'-dimetyldibenzyl]· -aminometylpropánovej
Syntéza sa uskutočňuje obdobným spôsobom ako v príklade la) pri použití roztoku 5,8 g, 0,032 molu metylesteru kyseliny 2-(brômmetyl)propénovej v 40 ml acetonitrilu, 5,52 g, 0,040 molu bezvodého uhličitanu draselného a 8,1 g , 0,036 molu (S,S)-a,a'-dimetyldibenzylamínu v 40 ml acetonitrilu.
Získaný surový olej bol čistený chromatografiou na silikagéli pri použiti 0 až 10 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa po spojení a odparení frakcií s obsahom produktu na výťažku 94 % v množstve 9,7 g získa požadovaný produkt.
[a] 589 = -69,7° (c=l, metanol).
Analýza pre C21H25NO2 vypočítané C 77,99, H 7,91, N 4,33 % nájdené C 78,19, H 8,00, N 4,45 %.
b) Metylester kyseliny 2(S)-[(S,S)-a,a'-dimetyldibenzyl]-aminometyl-3-( 1 -karboxycyklopentyl)propánovej
Syntéza sa uskutočňuje obdobným spôsobom ako v príklade lb) pri použití 17,4 ml, 0,0435 molu 2,5 M roztoku n-butylítia a hexánu, roztoku 4,4 g, 0,0435 molu diizopropylamínu v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu roztoku 2,41 g, 0,021 molu kyseliny cyklopentánkarboxylovej v 35 ml bezvodého tetrahydrofuránu v roztoku 6,79 g, 0,021 molu produktu zo stupňa a) v 15 ml bezvodého tetrahydrofuránu.
Získaný surový olej sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití 0 až 30 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa po spojení a odparení príslušných frakcií vo výťažku 84 % získa, 7,77 g výsledného produktu. [a]589 = -10,8 °(c=l, metanol).
Analýza pre C27H35NO4 vypočítané C 74,12, H 8,06, N 3,20 % nájdené C 73,61, H 8,01, N 3,21%.
’H-NMR (300 MHz) spektroskopia ukázala, že ide o približne na 95 % opticky čistý 2(S)-steroizomér.
Claims (14)
1. Opticky v podstate čistá 2(S)-stereoizoméma forma zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
C6H5^S)-CHj (I), v ktorom znamená:
R alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu - CH2CH2Si(CH3)3 a * znamená centrum asymetrie so stereochemickým usporiadaním (S), a soli odvodené od tejto zlúčeniny, pričom termín „v podstate čistá“ znamená, že zlúčenina všeobecného vzorca (1) alebo jej sof obsahuje menej než 10 % zodpovedajúceho 2(R)-stereoizoméru.
2. Opticky v podstate čistá 2(S)- stereoizoméma forma zlúčeniny všeobecného vzorca (II):
(II), v ktorom znamená:
R alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu -CH2CH2Si(CH3)3 a * znamená centrum asymetrie so stereochemickým usporiadaním (S), a soli odvodené od tejto zlúčeniny, pričom termín „v podstate čistá“ znamená, že zlúčenina všeobecného vzorca (II) alebo jej soľ obsahuje menej než 10 % zodpovedajúceho 2(R)-stereoizoméru.
3. Spôsob prípravy opticky v podstate čistej 2(S)-stereoizomémej formy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1:
C6H5<?2'CH3 (I), v ktorom znamená:
R alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu - CH2CH2Si(CH3)3 a * znamená centrum asymetrie so stereochemickým usporiadaním (S), alebo solí odvodených od tejto zlúčeniny, pričom termín „v podstate čistá“ znamená, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej soľ obsahuje menej než 10 % zodpovedajúceho
2(R)-stereoizoméru, vyznačujúci sa tým, že sa do reakcie uvedie zlúčenina všeobecného vzorca (III):
SK 282272 Β6
C6Hs<S)-CH3 pričom potom nasleduje okysličenie takto získanej reakčnej zmesi pri uvedenej teplote -10 °C alebo nižšej a potom sa prípadne prevedie takto získaný produkt na svoju soľ za vzniku opticky v podstate čistej 2(S)-stereoizomémej formy zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
C6h5<s>,ch3 v ktorom má R rovnaký význam ako je uvedené pri zlúčenine všeobecného vzorca (I), so soľou všeobecného vzorca (IV):
COO’ (IV), v ktorom znamenajú:
M1 a M2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, katióny zo súboru zahrnujúceho Li+, Na+ a K+, v aprotickom organickom rozpúšťadle pri teplote -10 °C alebo nižšej, pričom potom nasleduje okysličenie takto získanej reakčnej zmesi pri uvedenej teplote - 10 °C alebo nižšej a potom sa prípadne prevedie takto získaný produkt na svoju soľ.
4. Spôsob prípravy opticky v podstate čistej 2(S)-stereoizomémej formy zlúčeniny všeobecného vzorca (II) podľa nároku 2:
(II), v ktorom znamená:
R alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu - CH2CH2Si(CH3)3 a * znamená centrum asymetrie so stereochemickým usporiadaním (S), alebo solí odvodených od tejto zlúčeniny, pričom termín „v podstate čistá“ znamená, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej soľ obsahuje menej než 10 % zodpovedajúceho 2(R)-stereoizoméru, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje :
(a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III):
C6H5<S^CHj v ktorom má R rovnaký význam ako bolo uvedené pri zlúčenine všeobecného vzorca (II), so soľou všeobecného vzorca (IV): (IV), v ktorom znamenajú:
M1 a M2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, katióny zo súboru zahrnujúceho Li+, Na+ a K+, v aprotickom organickom rozpúšťadle pri teplote -10 °C alebo nižšej, (I), alebo soli odvodené od tejto zlúčeniny, v ktorej R a * majú rovnaký význam ako bolo uvedené pri zlúčenine všeobecného vzorca (II), a potom sa (b) takto získaný produkt v stupni (a) katalytický hydrogenuje, pričom po tomto postupe prípadne nasleduje prevedenie produktu získaného v stupni (b) na svoju soľ, čím sa získa opticky v podstate čistá 2(S)-stereoizoméma forma zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo soľ tejto zlúčeniny, pričom termín „v podstate čistá“ znamená, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo (II) alebo ich soli obsahujú menej než 10 % zodpovedajúceho 2(R)-stereoizoméru.
5. Spôsob prípravy opticky v podstate čistej formy 2(S)-stereoizomémej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo soli tejto zlúčeniny podľa nároku 4, pričom termín „v podstate čistá“ znamená, že zlúčenina všeobecného vzorca (II) alebo jej soľ obsahuje menej než 10 % zodpovedajúceho 2(R)-stereoizoméru, vyznačujúci sa tým, že sa katalytický hydrogenuje opticky v podstate čistá forma 2(S)-stereoizomémej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo soľ tejto zlúčeniny, definovaná v nároku 4, pričom potom prípadne nasleduje konverzia tohto produktu na soľ.
6. Spôsob podľa nároku 3 alebo 4, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako východisková látka použije zlúčenina všeobecného vzorca (IV), v ktorom M1 a M2 sú oba Li+.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa soľ všeobecného vzorca (IV) získa deprotonáciou cyklopentánkarboxylovej kyseliny lítiumdiizopropylamidom, pričom ako aprotické organické rozpúšťadlo sa použije tetrahydroforán.
8. Spôsob podľa nároku 4 alebo 5, vyznačujúci sa t ý m , že sa katalytická hydrogenácia uskutočňuje s použitím bázickej solí zlúčeniny všeobecného vzorca (I)·
9. Spôsob podľa nároku 4, 5 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že sa katalytická hydrogenácia uskutočňuje s použitím hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí ako katalyzátora.
10. Spôsob podľa nárokov 3až9, vyznačujúci sa tým,že sa použijú východiskové zlúčeniny, v ktorých R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.
11. Spôsob podľa nárokov 3ažl0, vyznačujúci sa t ý m , že soľou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) je adičná soľ s kyselinou alebo výhodne bázická soľ.
12. Zlúčenina všeobecného vzorca (III):
SK 282272 Β6
C«H5<?2'CH3 (ΠΙ), v ktorom znamená:
R alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu - CH2CH2Si(CH3)3> ako medziprodukt postupu prípravy zlúčeniny (I) alebo (II) podľa nárokov 3 alebo 4.
13. Zlúčenina podľa nároku 1, 2 alebo 12, v ktorej R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.
14. Zlúčenina podľa nárokov 1 alebo 2, kde soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) je adičná soľ s kyselinou alebo výhodne bázická soľ.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898925933A GB8925933D0 (en) | 1989-11-16 | 1989-11-16 | Glutaric acid derivatives and preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK282272B6 true SK282272B6 (sk) | 2001-12-03 |
| SK568590A3 SK568590A3 (en) | 2001-12-03 |
Family
ID=10666416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5685-90A SK568590A3 (en) | 1989-11-16 | 1990-11-16 | Glutaric acid derivatives and method for the preparation thereof, and intermediate product of said method |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5087732A (sk) |
| EP (1) | EP0432898B1 (sk) |
| JP (1) | JPH03176460A (sk) |
| KR (1) | KR940005958B1 (sk) |
| CN (2) | CN1028361C (sk) |
| AT (1) | ATE104270T1 (sk) |
| AU (1) | AU623814B2 (sk) |
| BR (1) | BR9005746A (sk) |
| CA (1) | CA2029785C (sk) |
| CZ (1) | CZ284374B6 (sk) |
| DE (1) | DE69008130T2 (sk) |
| DK (1) | DK0432898T3 (sk) |
| EG (1) | EG19319A (sk) |
| ES (1) | ES2062410T3 (sk) |
| FI (1) | FI107148B (sk) |
| GB (1) | GB8925933D0 (sk) |
| HU (1) | HU207711B (sk) |
| IE (1) | IE63684B1 (sk) |
| IL (1) | IL96299A (sk) |
| MX (1) | MX23335A (sk) |
| MY (1) | MY104782A (sk) |
| NO (1) | NO179072C (sk) |
| NZ (1) | NZ236080A (sk) |
| PH (1) | PH27369A (sk) |
| PL (2) | PL164543B1 (sk) |
| PT (1) | PT95889B (sk) |
| RU (1) | RU2002734C1 (sk) |
| SK (1) | SK568590A3 (sk) |
| ZA (1) | ZA909161B (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5208236A (en) * | 1992-09-23 | 1993-05-04 | Schering Corporation | N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use |
| FR2890069B1 (fr) * | 2005-08-31 | 2011-03-04 | Senn Chemicals Internat | Intermediaires de synthese pour la preparation de b2-aminoacides et leurs procedes de preparation |
| ES2400484T3 (es) * | 2010-04-15 | 2013-04-10 | Indena S.P.A. | Un proceso para la preparación de derivados de isoserina |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| KR880007441A (ko) * | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
| GB8820844D0 (en) * | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
-
1989
- 1989-11-16 GB GB898925933A patent/GB8925933D0/en active Pending
-
1990
- 1990-10-26 US US07/604,845 patent/US5087732A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-09 IL IL96299A patent/IL96299A/xx active IP Right Grant
- 1990-11-12 EG EG67590A patent/EG19319A/xx active
- 1990-11-13 CA CA002029785A patent/CA2029785C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 BR BR909005746A patent/BR9005746A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-11-13 DE DE69008130T patent/DE69008130T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 ES ES90312347T patent/ES2062410T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-13 EP EP90312347A patent/EP0432898B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-13 AT AT90312347T patent/ATE104270T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 DK DK90312347.9T patent/DK0432898T3/da active
- 1990-11-14 NZ NZ236080A patent/NZ236080A/en unknown
- 1990-11-14 PL PL90287759A patent/PL164543B1/pl unknown
- 1990-11-14 PT PT95889A patent/PT95889B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 PL PL90299211A patent/PL164610B1/pl unknown
- 1990-11-14 MX MX2333590A patent/MX23335A/es unknown
- 1990-11-15 NO NO904961A patent/NO179072C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 RU SU904831690A patent/RU2002734C1/ru active
- 1990-11-15 ZA ZA909161A patent/ZA909161B/xx unknown
- 1990-11-15 IE IE412190A patent/IE63684B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 FI FI905664A patent/FI107148B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 AU AU66684/90A patent/AU623814B2/en not_active Ceased
- 1990-11-15 KR KR1019900018469A patent/KR940005958B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 CN CN90109184A patent/CN1028361C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-16 MY MYPI90002027A patent/MY104782A/en unknown
- 1990-11-16 JP JP2311242A patent/JPH03176460A/ja active Granted
- 1990-11-16 HU HU907179A patent/HU207711B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 CZ CS905685A patent/CZ284374B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 PH PH41560A patent/PH27369A/en unknown
- 1990-11-16 SK SK5685-90A patent/SK568590A3/sk unknown
-
1994
- 1994-07-07 CN CN94108400A patent/CN1051991C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3687103T2 (de) | Verfahren zur herstellung von n-(1(s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-l-alanyl-l-proline. | |
| EP1230240A2 (en) | Process and intermediates for the preparation of imidazolidinone alpha v integrin antagonists | |
| JP2008545683A (ja) | （置換された）（ｒ）−又は（ｓ）−マンデル酸の動的分割のための方法 | |
| US4297282A (en) | Resolution of mercaptopropionic acids | |
| WO2012004210A1 (en) | Process and intermediates for preparation of an active ingredient | |
| JPH03236359A (ja) | 環状アミノ酸抗けいれん性化合物の改良製法 | |
| SK282272B6 (sk) | Deriváty kyseliny glutárovej, spôsob ich prípravy a medziprodukt tohto postupu | |
| EP0252353B1 (de) | 4-Benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetamid, dessen Herstellung und Verwendung | |
| EP0216324B1 (de) | 4-Alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-essigsäurealkyl- bzw. -benzylester sowie deren Herstellung | |
| JP2515568B2 (ja) | 新規なチアゾリジン誘導体 | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| US5260467A (en) | Glutaric acid derivatives and preparation thereof | |
| EP1501516B1 (en) | A process for the preparation of benazepril hydrochloride | |
| US4411836A (en) | Racemization of an α-methyl-β-acylthiopropionic acid | |
| US5157138A (en) | Glutaric acid derivatives and preparation thereof | |
| AU724816B2 (en) | Process for the preparation of chiral, nonracemic(4-aryl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetic acids | |
| JPS62132846A (ja) | ４−アミノブタン酸誘導体及びその製法 | |
| US4918187A (en) | [2,5-Dihydro 5-phenyl-2-oxo-3-furanyl]amines | |
| US5028704A (en) | (2,5-dihydro 5-phenyl-2-oxo-3-furanyl)amines, methods of manufacture, and use thereof in the production of angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| JPH02275879A (ja) | エチル―１，４―ジヒドロ―５―イソプロポキシ―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフェニル）―１，６―ナフチリジン―３―カルボキシレートおよび［２―（ｎ―メチル―ｎ―フェニルメチルアミノ）エチル］―１．４―ジヒドロ―５―イソプロポキシ―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフェニル）―１，６―ナフチリジン―３―カルボキシレートの光学異性体の製造方法 | |
| MXPA01004227A (es) | Procedimiento para la preparacion de 4-((2'-5'-diamino-6'-halopirimidin- 4'-il)amino)- ciclopent-2- enilmetanoles | |
| WO2008038122A2 (en) | Processes for the preparation of 7-substituted 3,3-dimethyl-4-amino-piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives | |
| HUT73189A (en) | Process for producing amino- and amino-methyl-tetraline derivatives |