SK281699B6

SK281699B6 - Spôsob prípravy diacereínu

Info

Publication number: SK281699B6
Application number: SK44-95A
Authority: SK
Inventors: Napoli Guido Di
Original assignee: Laboratoire Medidom S. A.
Priority date: 1993-07-30
Filing date: 1995-01-12
Publication date: 2001-07-10
Also published as: EP0636602B1; JP3850458B2; ATE165335T1; CA2141247C; ITMI931741A1; HUT73498A; ITMI931741A0; CZ9095A3; US5670695A; HU9500188D0; DE69409722T2; DE69409722D1; ES2115814T3; DK0636602T3; HU221980B1; CZ286702B6; SK4495A3; JPH0753462A; EP0636602A1; IT1264545B1

Abstract

Opisuje sa spôsob prípravy 1,8-diacetoxy-3-karboxyantrachinónu, známeho tiež ako diacereín, cez acetyláciu aloínu, oxidáciu acetylovaného produktu a čistenie surového diacereínu získaného pomocou kryštalizácie z 2-metoxyetanolu alebo N,N-dimetylacetamidu, prípadne rozpúšťaním príslušnej soli s trietylamínom v dichlórmetáne s nasledujúcim odstránením nerozpustného zvyšku.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy 1,8-diacetoxy-3-karboxyantrachinónu, známeho tiež ako diacereín vzorca (I).

(I)

Diacereín je zlúčenina majúca antiartritickú aktivitu, dostupná pod rôznymi ochrannými známkami, napr. Artrodar^R (The Merck Index, 11. vyd., 1989, Merck and Co., Inc., Rahaway, N.J., USA 2939).

Doterajší stav techniky

Francúzsky patentový spis č. 2,508,798-Bl a belgický patentový spis č. 875,945 opisujú prípravu diacereínu cez rozpúšťanie kyseliny l,8-dihydroxy-antrachinón-3-karboxylovej v prebytku acetanhydridu, za prítomnosti kyseliny sírovej ako katalyzátora.

Kyselina l,8-dihydroxyantrachinón-3-karboxylová sa vyskytuje buď voľná alebo ako glukozid v niektorých rastlinách, napr. v listoch senný. Tiež sa pripraví z diacetátu kyseliny chryzofánovej (The Merck Index, 11. vydanie., 1989, Merck and Co., Inc. Rahaway, N.J., USA, 8175 a 2263) a oxidáciou príslušného 3-hydroxymetylderivátu, t. j. l,8-dihydroxy-3-hydroxymetylantrachinónu (aloa-emodín), s oxidom chrómovým („Sostanze farmaceutiche“, preklad do taliančiny a revízia R. Longo, OEMF, Miláno, 1988, str. 596 z „Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen“, A. Kleemann, J. Engel, George Thieme Verlag, Stuttgart-New York, 1982 - 1987).

Ale diacereín získaný pomocou uvedených postupov podľa známeho stavu techniky obsahuje ako vedľajší produkt významné množstvá uvedeného aloa-emodínového derivátu, ktorý má mutagénnu aktivitu aj v množstvách tak nízkych, ako je 70 ppm.

Z týchto dôvodov existuje potreba postupu, ktorý bude produkovať diacereín vo vysokých výťažkoch a najmä zbavený uvedených nečistôt.

Podstata vynálezu

Teraz bol nájdený nový spôsob prípravy 1,8-diacetoxy-3-karboxyanthrachinónu, ktorý je možné výhodne použiť namiesto dosiaľ známych metód.

Uvedený spôsob zahrnuje:

a) acctyláciu aloínu vzorca (II)

spracovaním s acetylačným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle za vzniku acetylovaného produktu vzorca (III),

b) spracovanie acetylovaného produktu vzorca (III) s oxidačným činidlom za získania surového diacereínu,

c) čistenie surového diacereínu.

Aloín, prírodná látka izolovaná z rôznych druhov aloy, obsahuje takmer výlučne barbaloín, (ΙΟ-β-glukopyranozyl-1,8-dihydroxy-3-hydroxymetyl-antracen-9-ón). Vzhľadom na to, že účinkuje ako preháňadlo, používa sa na uvedený účel najmä vo veterinárnej praxi.

Aloín použitý v predloženom vynáleze je komerčne dostupný produkt.

Acetylačné a oxidačné činidlá v predloženom spôsobe môžu byť zvolené z činidiel, ktoré sú známe odborníkom v odbore; oxidačné činidlo musí byť také, ktoré je schopné oxidovať primáme alkoholy na karboxylové kyseliny. Na tento účel je tu citovaný vyčerpávajúci text v odbore organickej chémie, ako je „Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structures“, Jerry March, John Wiley and Sons, 3. vyd., 1985, (najmä odst. 0 - 22 a 0 - 23, str. 346 a 347, odst. 9 - 22, str. 1084).

Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je acetylačným činidlom acetanhydrid.

Acylačné činidlo môže byť v stechiometrickom pomere k aloínu alebo v prebytku stechiometrického pomeru a v tomto prípade môže byť napr. použité ako reakčné rozpúšťadlo.

Pri acetylácii môžu byť použité rôzne organické rozpúšťadlá ako riedidlá s podmienkou, že sú inertné, ako napr. dichlórmetán, alebo v každom prípade kompatibilné s reakčnými podmienkami, ako je ľadová kyselina octová.

V predloženom vynáleze sa výhodne používa acetanhydrid ako rozpúšťadlo, lebo jeho cena je prijateľne nízka. Acetylácia s acetanhydridom sa všeobecne uskutočňuje za prítomnosti báz (octan sodný, aromatické amíny, ako je pyridín, alifatické amíny, ako je trietylamín) alebo kyselín ako je kyselina sírová ako katalyzátora.

Výhodnejšie sa v predloženom vynáleze používa octan sodný, všeobecne v množstvách, ktoré sa menia od 1 % do 10 mol. vztiahnuté na acetylovaný substrát.

V predloženom vynáleze sa acetylácia uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od + 30 °C do + 150 °C a ak je použitý acetanhydrid ako rozpúšťadlo, výhodne pri teplote varu reakčnej zmesi (138 až 139 °C).

Výber „oxidačného systému“ - tento výraz, ako je tu používaný, zahrnuje oxidačné činidlo a reakčné médium spoločne - je kritický, lebo je treba nežiaduce reakcie, ako je hydrolýza acetátových skupín, znížiť na minimum.

Výhodným oxidačným systémom v predloženom spôsobe je oxid chrómový v ľadovej kyseline octovej.

V predloženom spôsobe, keď sa použije oxid chrómový v ľadovej kyseline octovej, pohybuje sa pracovná teplota v rozmedzí od 0 °C do + 100 °C a výhodnejšie od +20 °C do + 70 °C.

SK 281699 Β6

Oxid chrómový sa výhodne použije v množstvách v rozmedzí od 5 do 15 mól/mól východiskového aloínu a výhodnejšie od 7 do 9 mól/mól východiskového aloínu.

Pri obzvlášť výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu sa oxidačný stupeň prevádza po acetylácii, bez izolácie acetylovaného medziproduktu.

Výhodnejšie sa reakčná zmes z acetylácie filtruje a pridáva pri teplote od + 60 °C do 70 °C k zmesi pripravenej zmiešaním vody (v množstve nepresahujúcom stechiometrické množstvo acetanhydridu prítomného v reakčnom médiu, typicky asi polovica stechiometrického množstva acetanhydridu) s oxidom chrómovým a ľadovou kyselinou octovou. Typicky sa asi po 3 hodinách pri + 60 °C až + 70 °C reakčná zmes ochladí na + 20 °C až + 25 °C, udržuje sa pri tejto teplote aspoň 6 hodín, diacereín sa získa odstredením, premyje sa vodnými roztokmi kyseliny octovej a suší sa.

Čistenie surového diacereínu podľa predloženého spôsobu sa vyznačuje tým, že sa uskutočňuje pomocou aspoň jedného kryštalizačného stupňa z rozpúšťadla vybraného z 2-metoxyetanolu a N,N-dimetylacetamidu.

Teraz bolo neočakávane zistené, že použitím týchto rozpúšťadiel je možné významne znížiť obsah aloe-emodínu pod 70 ppm. Toto je veľmi zaujímavý výsledok, pretože aloe-emodín je nečistota považovaná za mutagénnu. Čistenie diacereínu prípadne zahrnuje stupeň tvorby soli, prevedený spracovaním diacereínu s alifatickým terciámym amínom, napr. trietylamínom, v organickom rozpúšťadle schopnom rozpustiť diacereínovú soľ s uvedenou organickou bázou, napr. v halogenovanom uhľovodíkovom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.

Trietylamín sa výhodne používa v množstvách od 1 do 1,3 mólov/mól čisteného diacereínu a v každom prípade v množstvách adekvátnych na úplné rozpustenie diacereínu.

Získaný roztok diacereínovej soli sa filtruje, čím sa odstráni nerozpustný zvyšok a príslušná kyselina sa vyzráža okyslením vodného média a oddelí sa.

V predloženom postupe sa tvorba soli diacereínu a oddelenie uskutočňuje výhodne pri teplote od + 15 °C do + 30 °C. Okyslenie sa výhodne uskutočňuje pridaním organického roztoku diacereínovej soli k vodnej zmesi kyseliny octovej a kyseliny chlorovodíkovej, kde sa diacereín vyzráža pri tejto pracovnej teplote.

Typicky sa filtrovaný organický roztok obsahujúci trietylaminovú soľ diacereínu pridá k vodnej koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej v množstve adekvátnom na zrážanie diacereínu, potom sa vyzrážaný diacereín oddelí, premyje sa zriedenou kyselinou octovou a vodou a suší sa.

Surový diacereín z oxidačného stupňa sa typicky suší až na obsah vody nižší než 1 %.

Pred kryštalizačnými stupňami sa diacereín vhodne suší do straty sušiacej hodnoty pod 0,5 %.

Podľa obzvlášť výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu sa surový diacereín z oxidačného stupňa najprv podrobí uvedenému stupňu tvorby soli jeho spracovaním s trietylamínom v dichlórmetáne ako halogenovanom rozpúšťadle, potom kryštalizácii z 2-metoxyetanolu a nakoniec kryštalizácii z bezvodého N,N-dimetylacetamidu.

Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu sa čistenie prevádza podrobením diacereínu trom po sebe idúcim kryštalizáciám z bezvodého N,N-dimetylacetamidu, prípadne v zmesi s acetanhydridom a potom sa kryštalizuje z etanolu.

Kryštalizáciou z etanolu sa zníži pod 1500 ppm obsah dimetylacetamidu v čistenom diacereíne.

Výhodnejšie sa tri po sebe idúce kryštalizácie z N,N-dimetylacetamidu uskutočňujú s použitím zmesí bezvodého

Ν,Ν-dimetylacetamidu a acetanhydridu v pomere 400 : 6 hmotn./hmotn. Etanol má výhodne obsah vlhkosti maximálne 5 %.

Typicky má bezvodý Ν,Ν-dimetylacetamid obsah vody nižší než 0,2 %.

Ν,Ν-dimetylacetamid s obsahom vody medzi 0,2 a 3 % môže byť spracovaný s acetanhydridom (6,6 kg na liter vody) pri teplote miestnosti, pred zahrievaním zmesi rozpúšťadlo/diacereín, ako je to vyžadované v kryštalizačnom stupni.

V uvedených kryštalizačných stupňoch je diacereín typicky rozpustený vo vybranom rozpúšťadle zahriatím zmesi rozpúšťadlo/diacereín (všeobecne na teploty asi + 75 °C až + 125 °C), potom sa vyzráža ochladením takto získaného roztoku (všeobecne na teploty asi 0 °C až + 5 °C).

Predložený spôsob podľa vynálezu poskytuje vysoké výťažky vysoko čistého diacereínu, ktorý môže byť priamo použitý na prípravu farmaceutických prípravkov. Obzvlášť je možné pomocou uvedeného čistenia diacereínu znížiť obsah mutagénu aloe-emodínu na hodnoty pod 20 ppm.

Nasledujúce príklady sú mienené ako ilustratívne a nijako vynález neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Aloín

Aloín, ktorý bol použitý ako východiskový materiál, bol nezapáchajúci žltozelený prášok, ktorý tmavol pri vystavení svetlu.

Jeho chemicko-fyzikálne vlastnosti sú uvedené ďalej: Rozpustnosť takmer úplne rozpustný vo vode (1 : 130), v alkohole (1:20), rozpustný v acetóne.

Identifikácia: IR spektrum v nujole zodpovedá spektru referenčnej vzorky.

Strata sušením: pri 60 °C počas 3 hodín 3 % z max. počiatočnej hmotnosti.

Obsah síry v popole: hodnotené na 1 g produktu, 0,2 % max. Kyslosť: produkt bol zmiešaný so 100 ml vody a filtrovaný cez papierový filter. Meralo sa pH filtrátu. Prijateľné hodnoty: od 4,5 do 5,5.

Látky nerozpustné vo vode: 1 g (W = hmotnosť) skúšaného produktu a 5 ml vody sa zmieša v trecej miske, k výslednej zmesi sa pridá 15 ml vody a v miešaní sa pokračuje. Zmes sa prevedie do 250 ml kadičky a kvantitatívne sa zriedi so 100 ml vody. Zmes sa 2 hodiny mieša pri 25 °C, potom sa sfiltruje cez zvážený filter (T = tara) a zvyšok sa suší za vákua pri 70 °C 3 hodiny. Výsledný produkt sa ochladí a opäť sa zváži (G = hrubá hmotnosť suchého produktu). Nerozpustný zvyšok v percentách sa Stanovi podľa nasledujúceho vzorca:

G-T

--------- x 100

W

Prijateľné hodnoty: 1,5 % max.

Obsah a- a β-barbaloínu:

Skúška: HPLC systém obsahujúci kolónu Hypersil^R50DS (250 x 4,6 mm), eluent: voda-acetonitril 80 : 20 obj./obj., prietoková rýchlosť: 2 ml/min., detekcia: 295 nm.

Boli pripravené nasledujúce roztoky:

A) Presne navážené 0,2 g skúšaného produktu sa zriedi s metanolom na 20 ml. 2 ml výsledného roztoku sa zriedi na ml s tým istým rozpúšťadlom (test rozpúšťania).

SK 281699 Β6

B) Presne navážených 0,15 g α-barbaloínu sa zriedi na 20 ml s metanolom. 2 ml výsledného roztoku sa zriedia na 20 ml s tým istým rozpúšťadlom.

pl roztoku A, prípadne roztoku B sa vstrekuje do HPLC kolóny.

Faktory ozvy a- a β-barbaloínu boli považované za identické.

A_so x 100 x 100 Faktory ozvy =-------------------W_a x A x (100-M)

A_sx 100% α-barbaloínu =----------------FxW_s

A_sx 100% β-barbaloínu =--------------------,

FxW_s kde

A_so = priemer plôch roztoku B, W_S1 = štandardná hmotnosť vzorky (mg), A = štandardná plocha vzorky, M = štandardná vlhkosť vzorky, A_s = plocha piku skúšanej vzorky, F = faktor ozvy,

W_s = hmotnosť skúšanej vzorky.

Prijateľné hodnoty: 90 % min. ako súčet a- a β-barbaloínu, stanovené na báze bezvodého produktu.

Príklad 1

i) Príprava surového diacereínu

Do sklom vyloženého 1500 1 reaktora sa vloží 75 kg aloínu, 7,5 kg bezvodého octanu sodného a 708,8 kg acetanhydridu.

Zmes sa zahreje na teplotu refluxu (138 °C) a udržuje sa na tejto teplote 20 min. Potom sa ochladí na 40 °C a filtruje sa cez tlakový filter. Roztok sa zhromaždí v 3000 1 reaktore, ktorý je vyložený sklom. 1500 1 reaktor a filter sa premyjú so 488,8 kg acetánhydridu a premývacia voda sa zhromaždí v uvedenom 3000 1 reaktore.

Pri udržiavaní teploty na 60 °C až 70 °C sa roztok mieša počas viac ako 3 až 3,5 h s roztokom pripraveným nasledovne: do sklom vyloženého 1500 1 reaktora sa vloží deionizovaná voda (81,32 kg) a pri teplote max. 30 °C sa pridá oxid chrómový (135,54 kg) a ľadová kyselina octová (1137,5 kg). Po ukončení pridávania sa teplota udržiava pri 60 °C až 70 °C počas 3 hod., potom sa zníži na 20 až 25 °C a udržiava sa na tejto hodnote aspoň 6 hod. Produkt sa odstredí pod prúdom dusíka a kryštalizačné lúhy sa zhromaždia vo vhodnom zásobníku. Produkt sa premýva 50 % kyselinou octovou (150 kg) a premývacie vody sa zhromaždia s kryštalizačnými lúhmi. Produkt sa opäť dvakrát premyje 1 % roztokom kyseliny octovej (vždy 1050 kg) a premývacie vody sa zavedú do čistiaceho zariadenia. Produkt sa vyberie z odstredivky a suší sa vzduchom pri 70 °C až 80 °C.

Touto metódou bol priemerný výťažok diacereínu 52,5 kg. Získaný produkt bol mikrokryštalický prášok bez pachu, s obsahom vody nižším než 1 % (metóda Karla Fischera).

ii) Predbežné čistenie surového diacereínu

Do sklom vyloženého 1500 1 reaktora sa vloží surový diaccreín (100 kg) a dichlórmetán (626,7 kg) (môže byť použitý obchodne dostupný alebo regenerovaný dichlórmetán).

Pri udržiavaní teploty pri 18 až 22 °C sa pridá trietylamín (26,33 kg), aby sa dosiahla pH hodnota 8 a úplné rozpustenie.

Výsledný roztok sa filtruje do sklom vyloženého 3000 1 reaktora, do ktorého bola vopred vložená deionizovaná voda (212 kg) a 80 % kyselina octová (108 kg) pri udržiavaní teploty pri 18 až 22 °C. 1500 1 reaktor a filter sa premyjú s dichlórmetánom (83,33 kg) a roztok sa zhromaždí v 3000 1 reaktore. Pridá sa približne 32 % (hmotn.) vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (6,67 kg) a výsledná zmes sa mieša 2 hod. pri 18 °C až 22 °C. Produkt sa odstredí a kryštalizačné lúhy sa zhromaždia vo vhodnom zásobníku. Produkt sa opakovane premyje s 80 % kyselinou octovou (200 kg) a potom s veľkým množstvom deionizovanej vody tak, že je zabezpečené odstránenie chloridových iónov z premývacej vody.

Získaný produkt sa suší vzduchom pri 70 až 80 °C.

Strata produktu sušením bola nižšia než 0,5 %. Pri tejto metóde čistenia bol priemerný výťažok diacereínu 85 kg.

iii) Čistenie diacereínu s Metyl Cellosolvom^R

Do sklom vyloženého 1500 1 reaktora sa vloží diacereín opísaný pod ii) (130 kg) a Metyl Cellosolve® (698,15 kg) (ochranná známka 2-metoxyetanolu) buď čerstvý alebo regenerovaný. Zmes sa zahrieva na teplotu refluxu počas 3 hodín. Potom sa ochladí na + 5 °C a udržiava sa na tejto teplote 1 hodinu.

Produkt sa odstredí a kryštalizačné lúhy sa zhromaždia vo vhodnom zásobníku. Produkt sa premyje s Metyl Cellosolvom^R (216,7 kg) a potom s veľkým množstvom deionizovanej vody. Získaný produkt sa suší vzduchom pri 70 až 80 °C.

Strata produktu sušením bola 0,5 % max.

Touto metódou čistenia bol priemerný výťažok diacereínu 121,5 kg.

iv) Čistenie diacereínu s dimetylacetamidom

Do sklom vyloženého 1500 1 reaktora sa vloží diacereín čistený, ako bolo opísané pod iii) (120 kg) a bezvodý dimetylacetamid (242,4 kg), buď čerstvý alebo regenerovaný. Regenerovaný dimetylacetamid obsahujúci 0,2 až 3 % vody môže byť použitý, ak sa pridá so 6,6 kg acetanhydridu/liter vody a zmes dimetylacetamid-diacereín sa udržiava za miešania počas 1 hod pri 25 až 30 °C pred zvýšením teploty na 110 °C.

Zmes sa zahreje na 110 °C a udržiava sa pri tejto teplote počas 30 min. Po ochladení na 0 °C sa získaný produkt odstredí a kryštalizačné lúhy sa zhromaždia vo vhodnom zásobníku. Produkt sa premyje s dimetylacetamidom (19,2 kg) a potom s deionizovanou vodou (684 kg). Výsledný produkt sa vloží do reaktora vyloženého sklom (2000 1) spolu s deionizovanou vodou (1714,2 kg). Produkt sa mieša 1 hod pri teplote miestnosti, odstredí sa a premyje sa šesťkrát s deionizovanou vodou (vždy po 68,52 kg).

Získaný produkt bol sušený vzduchom pri 70 až 80 °C.

Pri tejto kryštalizačnej metóde bol priemerný výťažok diacereínu 112 kg.

Štruktúra získaného produktu bola stanovená nasledujúcimi analytickými údajmi:

A) IR spektrum:

IR spektrum diacereínu dispergovaného v KBr ukazuje:

- série pásov v rozmedzí medzi 3300 a 2400 cm¹, ktoré je možné priradiť valenčným vibráciám-OH karboxylovej skupiny,

- série pásov v rozmedzí medzi 3100 a 3000 cm¹, ktoré možno priradiť vibráciám aromatických CH skupín,

SK 281699 Β6

- pás pri 2930 cm'¹ priraditeľný vibrácii CH₃ skupín,

- pás pri 1769 cm¹ priraditeľný dvom karboxylovým skupinám acetátových skupín,

- dva piky pri 1690 a 1679 cm'¹ priraditeľné vibráciám karbonylových skupín benzochinónového kruhu a karboxylovej skupiny,

- pás v rozmedzí medzi 1210 a 1025 cm'¹ priraditeľný acetátovej skupine,

- signál pri 1369 cm'¹ priraditeľný asymetrickej deformácii CH₃ skupín,

- pás pri 1450 cm’¹ priraditeľný asymetrickej deformácii uvedených skupín.

B) 'H-NMR spektrum:

Spektrum bolo merané v deuterovanom dimetylsulfoxide (de-DMSO) a má:

- adsorpciu medzi 8,6 a 7,6 δ (ppm) (5H) priraditeľnú aromatickým vodíkom,

- veľmi široký signál pri asi 4,40 δ (ppm) (1 H) priraditeľný protónu karboxylovej funkcie,

- singlet pri 2,40 δ (ppm) priraditeľný 6 protónom dvoch CH₃ skupín acetylových skupín.

C) Elementárna analýza:

Nájdené hodnoty zodpovedajú teoretickým: nájdené 61,83% C, 3,34% H vypočítané 61,95 % C, 3,26 % H.

Príklad 2

i) Surový diacereín sa pripraví, ako je opísané v príklade 1

i) a bol čistený nasledovne:

ii) Prvé čistenie diacereinu:

Do 1500 1 sklom vyloženej nádoby sa vloží 100 kg surového diacereinu, 400 kg primárneho (čerstvého a bezvodého) alebo regenerovaného dimetylacetamidu a 6 kg acetanhydridu. Ak sa použije regenerovaný dimetylacetamid s vlhkosťou medzi 0,3 % a 2 %, pridá sa 6,6 kg acetanhydridu na každý kg vody obsiahnutej v dimetylacetamide. Mieša sa 30 min. pri 25 až 30 °C, zahreje sa na 100 °C a udržiava sa táto teplota počas 15 minút. Ochladí sa na 0 až 2 °C, udržiava sa na tejto teplote 2 hodiny a produkt sa odstredí, kryštalizačné vody sa zhromaždia vo vhodnom zásobníku. Premyje sa so 60 kg chladného primárneho alebo regenerovaného dimetylacetamidu s maximálnou vlhkosťou 5 %, potom starostlivo s deionizovanou vodou, aby sa čo najviac odstránil dimetylacetamid.

Takto získaný produkt sa suší horúcim vzduchom pri 70 až 80 °C.

Priemerný výťažok : 79 kg.

Regenerácia dimetylacetamidu z kryštalizačných vôd a premývacích vôd.

Do sklom vyloženej nádoby sa vložia kryštalizačné vody a premývacie vody. Destiluje sa za vákua (15 až 50 mmHg), pri teplote 50 až 80 °C. Takto získaný dimetylacetamid, po analytickej kontrole môže byť použitý na nasledujúcu prípravu alebo sa môže skladovať.

iii) Druhé čistenie diacereinu 100 kg diacereinu z prvého čistenia sa opäť kryštalizuje z dimetylacetamidu, ako je opísané v odseku ii). Produkt sa suší horúcim vzduchom pri 70 až 80 °C.

Priemerný výťažok; 90 kg.

Dimetylacetamid môže byť regenerovaný z kryštalizačných vôd a premývacích vôd, ako je opísané.

iv) Tretie čistenie diacereinu

Do 1500 1 sklom vyloženého reaktora sa vloží 100 kg diacereinu čisteného podľa druhej metódy čistenia (stupeň iii) tohto príkladu), 400 kg primárneho alebo regenerovaného dimetylacetamidu a 6 kg acetanhydridu. Ak sa použije dimetylacetamid s vlhkosťou medzi 0,3 % a 2 %, pridá sa 6,6 kg acetanhydridu na každý kg vody, obsiahnutej v dimetylacetamide. Mieša sa 50 minút pri 25 až 30 °C a na tejto teplote sa udržiava počas 15 minút. Odfiltruje sa cez tlakový filter, zariadenie sa premyje s 37,5 kg primárneho alebo regenerovaného dimetylacetamidu. Ochladí sa na 0 až 2 °C, udržiava sa na tejto teplote 2 hodiny a produkt sa odstredí, kryštalizačné vody sa zhromaždia vo vhodnom zásobníku. Suší sa až do odstránenia väčšiny vody a starostlivo sa premyje s deionizovanou vodou, aby sa čo najviac odstránil dimetylacetamid.

Takto získaný produkt sa suší za vákua pri 60 až 65 °C alebo sa použije na spracovanie s etylalkoholom.

Priemerný výťažok: 95,5 kg.

v) Spracovanie s etylalkoholom

Toto spracovanie sa vykonáva na odstránenie väčšiny dimetylacetamidu obsiahnutého v diacereíne.

Do 1500 1 sklom vyloženej nádoby sa vloží diacereín pochádzajúci z tretieho čistenia (stupeň iv) tohto príkladu a získaný zo 100 kg diacereinu pochádzajúceho z druhého čistenia stupeň (iii) tohto príkladu a 350 kg filtrovaného primárneho alebo regenerovaného etylalkoholu s maximálnou vlhkosťou 5 %, zahreje sa na teplotu refluxu a udržiava sa pri tejto teplote počas 1 hodiny. Ochladí sa na 0 až 2 °C, udržiava sa na tejto teplote 1 hodinu, odstredí sa produkt a suší sa do odstránenia väčšiny vlhkosti. Starostlivo sa premyje s deionizovanou vodou na odstránenie väčšiny etylalkoholu.

Takto získaný produkt sa suší horúcim vzduchom pri 70 až 80 °C.

Priemerný výťažok: 95 kg.

Regenerácia etylalkoholu z odstredených kryštalizačných vôd.

Do vhodnej nádoby sa vložia odstredené kryštalizačné vody a etylalkohol sa destiluje za atmosférického tlaku až do teploty 80 °C. Takto destilovaný etylalkohol, po analytickej kontrole, môže byť použitý na nasledujúce prípravy alebo skladovaný.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy l,8-diacetoxy-3-karboxyantrachinónu vzorca (I) vyznačujúci sa ciu aloínu vzorca (II) t ý m , že zahrnuje a) acetylá- spracovaním s acetylačným činidlom v inertnom rozpúšťadle, za prítomnosti bázy alebo kyseliny ako katalyzátora na získanie príslušného acetylovaného produktu vzorca (III), (III)

b) spracovanie acetylovaného produktu (III) s oxidačným činidlom, na získanie surového diacereínu,

c) čistenie surového diacereínu, pričom sa čistenie surového diacereínu uskutočňuje pomocou stupňa čistenia vybraného zo skupiny zahrnujúcej kryštalizáciu z 2-metoxyetanolu a kryštalizáciu z Ν,Ν-dimetylacetamidu a prípadne pomocou stupňa tvorby soli, ktorý zahrnuje rozpúšťanie diacereínu v halogénovanom uhľovodíkovom rozpúšťadle pri jeho prevedení na soľ s trietylamínom, odstránenie nerozpustného zvyšku, vyzrážanie diacereínu vo vodnom kyslom prostredí, regeneráciu a sušenie vyzrážaného diacereínu.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že surový diacereín z oxidačného stupňa b) sa najprv čistí pomocou uvedeného stupňa tvorby soli s použitím dichlórmetánu ako halogénovaného rozpúšťadla, potom pomocou kryštalizácie z 2-metoxyetanolu a nakoniec pomocou kryštalizácie z bezvodého Ν,Ν-dimetylacetamidu.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa dichlórmetán použije ako halogénované rozpúšťadlo, trietylamín sa použije v množstvách v rozmedzí od 1 do 1,3 mólu na mól diacereínu, stupeň tvorby soli sa uskutočňuje pri teplote od +15 °C do +30 °C, zrážanie diacereínu vo vodnom kyslom prostredí sa uskutočňuje prídavkom koncentrovaného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že acetylačným činidlom je acetanhydrid, acetylácia sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od 30 °C do 150 °C za prítomnosti báz alebo kyselín ako katalyzátorov a oxidačným činidlom je oxid chrómový použitý v ľadovej kyseline octovej pri teplote 0 °C až + 100 °C.
5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že acetylačným činidlom je prebytok acetanhydridu použitý ako riedidlo, za prítomnosti octanu sodného, a reakčná teplota je teplota varu reakčnej zmesi.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že sa množstvo octanu sodného pohybuje od 1 % do 10 % mol. vztiahnuté na aloín.
7. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že oxid chrómový sa použije v množstve od 5 do 15 mól/mól východiskového aloínu.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že oxid chrómový sa použije v množstve v rozmedzí od 7 do 9 mól/mól východiskového aloínu a reakčná teplota sa pohybuje v rozmedzí od 20 °C do + 70 °C.
9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že oxidácia reakčnej zmesi sa uskutočňuje na reakčnej zmesi prichádzajúcej z acetylačného stupňa, bez izolácie acetylovaného medziproduktu.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že reakčná zmes prichádzajúca z acetylácie sa filtruje a mieša pri teplote od +60 °C do +70 °C so zmesou pripravenou zmiešaním vody, v množstve nepresahujúcom stechiometrické množstvo acetanhydridu prítomného v reakčnom prostredí, s oxidom chrómovým a ľadovou kyselinou octovou.
11. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že čistenie sa uskutočňuje podrobením diacereínu trom po sebe idúcim kryštalizáciám z bezvodého Ν,Ν-dimetylacetamidu, prípadne v zmesi s acetanhydridom.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že tri postupné kryštalizácie z Ν,Ν-dimetylacetamidu sa uskutočňujú s použitím zmesí bezvodého Ν,Ν-dimetylacetamidu a acetanhydridu v pomere 400 : 6 hmotn./hmotn. a sú nasledované kryštalizáciou z etanolu s maximálnym obsahom vlhkosti 5 %.