[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SK281327B6 - Stereoselektívny spôsob výroby nukleozidových analógov a salicyláty nukleozidových analógov - Google Patents

Stereoselektívny spôsob výroby nukleozidových analógov a salicyláty nukleozidových analógov Download PDF

Info

Publication number
SK281327B6
SK281327B6 SK1355-96A SK135596A SK281327B6 SK 281327 B6 SK281327 B6 SK 281327B6 SK 135596 A SK135596 A SK 135596A SK 281327 B6 SK281327 B6 SK 281327B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
process according
purine
group
iva
Prior art date
Application number
SK1355-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK135596A3 (en
Inventor
Malcolm Leithead Hill
Andrew Jonathan Whitehead
Roy Hornby
Peter Hallet
Michael David Goodyear
Owen P. Dwyer
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27267157&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK281327(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB9408112A external-priority patent/GB9408112D0/en
Priority claimed from GB9408091A external-priority patent/GB9408091D0/en
Priority claimed from GB9408103A external-priority patent/GB9408103D0/en
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of SK135596A3 publication Critical patent/SK135596A3/sk
Publication of SK281327B6 publication Critical patent/SK281327B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Treatment Of Water By Oxidation Or Reduction (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Stereoselektívny spôsob výroby nukleozidových analógov všeobecného vzorca (I), pri ktorom sa purínová alebo pyrimidínová báza alebo jej analóg nechá reagovať s medziproduktom všeobecného vzorca (IVa) alebo (IVb), pričom reakcia s purínovou alebo pyrimidínovou bázou alebo jej analógom sa vykonáva bez pridania Lewisovej kyseliny ako katalyzátora; salicyláty zlúčenín všeobecného vzorca (I). Výsledné produkty je možné použiť ako protivírusovú látku.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka stereoselektívneho spôsobu výroby cisnukleozidových analógov a derivátov týchto látok.
Doterajší stav techniky
Nukleozidy a ich analógy a deriváty tvoria dôležitú skupinu účinných látok, používaných na liečebné účely. V rade nukleozidových analógov bolo napríklad dokázané, že majú protivírusový účinok proti retrovírusom, napríklad vírusu ľudskej imunitnej nedostatočnosti, HIV, vírusu hepatitídy B, HBV a proti ľudskému T-lymfotropnému vírusu HTLV podľa WO 89/04662 a EP 0349242 A2.
Špecifický 4-amino-1 -(2R-hydroxymetyl- [ 1.3 Joxatiolan-5S-yl)-1 W-pyrimidín-2-ón vzorca
uvádzaný ako 3TC alebo lamivudín a jeho farmaceutický prijateľné deriváty, opísané v medzinárodnej patentovej prihláške PCT GB91/00706, zverejnenej pod č. WO91/17159 bol opísaný ako látka s protivírusovým účinkom, zvlášť proti retrovírom, napríklad proti vírusu ľudskej imunodeficiencie HIV, ktorý vyvoláva ochorenie AIDS (WO91/17159) a proti vírusu hepatitídy B, HBV (EP 0474119).
Väčšina nukleozidov a nukleozidových analógov a derivátov obsahuje najmenej dva stredy chirality, ktoré sú ďalej vo vzorci (A) označené hviezdičkami, tieto látky preto existujú vo forme dvoch párov optických izomérov, to znamená vo forme dvoch látok s konfiguráciou cis a dvoch látok s konfiguráciou trans. Zvyčajne však majú biologickú účinnosť len ich cú-izoméry. Z tohto dôvodu je zvyčajne vyvíjaná snaha navrhnúť všeobecný stereoselektívny syntetický postup na výrobu cís-nukleozidových analógov. Tieto látky je možné vyjadriť všeobecným vzorcom (A) purínová alebo pyrimidínová báza
(A)
Rôzne enantioméme formy toho istého cís-nukleozidového analógu však môžu mať veľmi odlišnú protivírusovú účinnosť, ako bolo opísané v publikácii M. M. Mansuri a ďalší, Preparation of The Geometrie Isomers of DDC, DDA, D4C a D4T As Potential Anti-HIV Agents, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1(1), str. 65 až 68, 1991. Z tohto dôvodu je dôležité mať k dispozícii všeobecný a hospodárny stereoselektívny spôsob výroby enantiomérov biologicky účinných c/.s-nukleozidových analógov.
Vo zverejnenej medzinárodnej patentovej prihláške č. WO92/2P669 sa opisuje diastereoselektívny spôsob výroby opticky aktívnych cís-nukleozidových analógov a derivátov všeobecného vzorca (ľ) r1och3
(ľ), kde
W znamená S, S=O, SO2 alebo O,
X znamená S, S=O, SO2 alebo O,
R1 znamená atóm vodíka alebo acyl a
R2 znamená určenú purínovú alebo pyrimidínovú bázu alebo jej analóg, alebo derivát, postup spočíva v tom, že sa nechá reagovať požadovaná purínová alebo pyrimidínová báza alebo jej analóg s medziproduktom všeobecného vzorca (Ha) alebo (Ilb) R3 i® xx (Ha)(Ilb) kde
W a X majú uvedený význam,
R3 znamená substituovaný karbonyl alebo karbonylový derivát a
L znamená odštiepiteľnú skupinu, s použitím Lewisovej kyseliny všeobecného vzorca (III)
R6
I
R® - Si - R® (III)
I
R7 kde
R5, R6 a R7 nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka, prípadne substituovaný atómom fluóru, brómu, chlóru alebo jódu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aryloxyskupinou so 6 až 20 atómami uhlíka, aralkyl so 7 až 20 atómami uhlíka, prípadne substituovaný atómom halogénu, alkylovým zvyškom alebo alkoxyskupinou vždy s 1 až 20 atómami uhlíka, aryl so 6 až 20 atómami uhlíka, prípadne substituovaný atómom fluóru, brómu, chlóru, jódu alebo alkylovou skupinou, alebo alkoxyskupinou vždy s 1 až 20 atómami uhlíka, trialkylsilyl, atóm fluóru, brómu, chlóru alebo jódu a
R8 znamená atóm fluóru, brómu, chlóru alebo jódu, sulfonátovú esterovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, prípadne substituovanú atómom fluóru, brómu, chlóru alebo jódu, alkylesterovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, prípadne substituovanú atómom fluóru, brómu, chlóru alebo jódu, alebo polyvalentnými halogenidmi, trisubstituované silylové skupiny všeobecného vzorca (R5)(R6)(R7)Si, kde Rs, R6 a R7 majú uvedený význam, nasýtený alebo nenasýtený selenenylaryl so 6 až 20 atómami uhlíka, substituovaný alebo nesubstituovaný arylsulfenyl so 6 až 20 atómami uhlíka, substituovaný alebo nesubstituovaný alkoxyalkyl so 6 až 20 atómami uhlíka alebo trialkylsiloxyskupinu.
Spôsob podľa medzinárodnej prihlášky W092/20669 opisuje stereošpeciflcky riadenú syntézu racemického cis-nukleozidového analógu z ekvimolámej zmesi zlúčenín Ila
SK 281327 Β6 a Ilb za vzniku daného enantioméru požadovaného cisnukleozidového analógu s vysokou optickou čistotou v prípade, že východiskovou látkou je opticky čistá zlúčenina vzorca (Ha) alebo (Ilb). Uvedený postup je však viazaný na použitie Lewisovej kyseliny vzorca (ΙΠ).
S použitím Lewisovej kyseliny uvedeného typu je však spojený rad nevýhod. Tieto látky sú vysoko reaktívne a nestále a ich použitie je preto spojené s rizikom. Okrem toho sú tieto látky nákladné a jedovaté. Tieto výhody zvlášť vyniknú pri uskutočňovaní postupu vo veľkom meradle, najmä pri výrobe nukleozidových analógov v priemyselnom meradle.
Teraz bolo zistené, že pri vhodnej voľbe odštiepiteľnej skupiny L v medziproduktoch vzorca (Ha) a (Ilb) je možné reakciu s purínovou alebo pyrimidínovou bázou alebo s analógmi týchto báz úspešne uskutočniť aj bez použitia Lewisovej kyseliny ako katalyzátora a zvlášť bez použitia Lewisovej kyseliny všeobecného vzorca (III).
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvorí diastereoselektívny spôsob výroby cw-nukleozidových analógov a derivátov všeobecného vzorca (I)
kde
W znamená S, S=O, SO2 alebo O,
X znamená S, S=O, SO2 alebo O,
Y znamená R3 alebo R'OCH2, pričom R1 znamená atóm vodíka alebo acyl,
R2 znamená purínovú alebo pyrimidínovú bázu alebo jej analóg,
R3 znamená substituovaný karbonyl alebo karbonylový derivát, pričom sa purinová alebo pyrimidínová báza alebo jej analóg nechá reagovať s medziproduktom všeobecného vzorca (IVa) alebo (IVb)
(IVa) kde
R3 má uvedený význam a
G znamená atóm halogénu, kyanoskupinu alebo skupinu R9SO2-, kde R9 znamená alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma atómami halogénu alebo prípadne substituovaný fenyl, pričom reakcia s purínovou alebo pyrimidínovou bázou alebo jej analógom sa uskutočňuje bez pridania Lewisovej kyseliny ako katalyzátora a voliteľne sa skupina R3 redukuje na skupinu R'OCH2.
Vo výhodnom uskutočnení teda vynález navrhuje stereoselektívny spôsob výroby cw-nukleozidových analógov a derivátov všeobecného vzorca (I) v uvedenom význame, postup spočíva v tom, že sa uskutoční glykozylácia purínovej alebo pyrimidínovej bázy alebo jej derivátu, alebo analógu pôsobením medziproduktu všeobecného vzorca (IVa) alebo (IVb), pričom táto glykozylačná reakcia sa uskutoční bez pridania Lewisovej kyseliny všeobecného vzorca (III)
Re
I
R5-Si-R8
I
R7 (III), kde
R5, R6 a R7 nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka, prípadne substituovaný atómom fluóru, brómu, chlóru alebo jódu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aryloxyskupinou so 6 až 20 atómami uhlíka, aralkyl so 7 až 20 atómami uhlíka, prípadne substituovaný atómom halogénu, alkylovým zvyškom alebo alkoxyskupinou vždy s 1 až 20 atómami uhlíka, aryl so 6 až 20 atómami uhlíka, pripadne substituovaný atómom fluóru, brómu, chlóru, jódu alebo alkylovou skupinou, alebo alkoxyskupinou vždy s 1 až 20 atómami uhlíka, trialkylsily 1, atóm fluóru, brómu, chlóru alebo jódu a
R8 znamená atóm fluóru, brómu, chlóru alebo jódu, sulfonátovú esterovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, prípadne substituovanú atómom fluóru, brómu, chlóru alebo jódu, alkylesterovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, prípadne substituovanú atómom fluóru, brómu, chlóru alebo jódu, alebo polyvalentnými halogenidmi, trisubstituované silylové skupiny všeobecného vzorca (R5)(R6)(R7)Si, kde R5, R6 a R7 majú uvedený význam, nasýtený alebo nenasýtený selenenylaryl so 6 až 20 atómami uhlíka, substituovaný alebo nesubstituovaný arylsulfenyl so 6 až 20 atómami uhlíka, substituovaný alebo nesubstituovaný alkoxyalkyl so 6 až 20 atómami uhlíka alebo trialkylsiloxyskupinu.
Je zrejmé, že v prípade, že sa glykozylácia uskutoční s použitím ekvimolámeho množstva medziproduktov všeobecného vzorca (IVa) a (IVb), ziska sa racemická zmes cú-nukleozidových analógov. Je však výhodné uskutočňovať glykozyláciu s použitím opticky čistej zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa) alebo (IVb) a získať tak požadovaný cí's-nukleozidový analóg s vysokou optickou čistotou.
Nukleozid je v priebehu prihlášky definovaný ako zlúčenina, tvorená purínovou alebo pyrimidínovou bázou, viazanou na cukor pcntózu.
Nukleozidový analóg alebo derivát je zlúčenina, tvorená 1,3-oxatiolanom, 1,3-dioxolanom alebo 1,3-ditiolanom, viazaným na purínovú alebo pyrimidínovú bázu alebo jej analóg, prípadne modifikovaný akýmkoľvek z nasledujúcich spôsobov alebo kombináciou týchto spôsobov: ide o modifikácie väzieb, napríklad pridaním substituenta (ako 5-fluórcytozín) alebo nahradením jednej skupiny izosterickou skupinou (napríklad 7-deazaadenín), o modifikácie cukru, napríklad substitúciu hydroxylových skupín akýmkoľvek substituentom alebo o zmenu miesta väzby cukru na báze (napríklad môže byť pyrimidínová báza, zvyčajne viazaná na cukor v polohe N-l, napríklad viazaná v polohe N-3 alebo C-6 a puríny, zvyčajne viazané v polohe N-9 môžu byť napríklad viazané v polohe N-7).
Purínovou alebo pyrimidínovou bázou sa v priebehu prihlášky rozumie báza, vyskytujúca sa v prírodných nukleozidoch. Analógom je báza, ktorá napodobňuje prírodnú bázu svojou štruktúrou (druhom atómov a ich usporiadaním), ale má niektoré funkčné vlastnosti navyše alebo jej niektoré funkčné vlastnosti v porovnaní s prírodnými bázami chýbajú. Analógy zahrnujú zlúčeniny získané tak, že sa skupina CH nahradí atómom dusíka (napríklad 5-azapyrimidíny, ako 5-azacytozín) alebo naopak (napríklad 7-deazapuríny, ako 7-deazaadenin alebo 7-deazaguanín), alebo sa uskutočnia obe tieto zmeny (napríklad 7-deaza-8-azapuríny). Deriváty týchto báz alebo analógov sú látky, v
SK 281327 Β6 ktorých sú pridané substituenty na kruhu, alebo sú tieto substituenty odstránené, alebo sú modifikované bežnými substituentmi, ktoré sú v danej oblasti techniky známe, ako sú atóm halogénu, hydroxylová skupina, aminoskupina alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka Takéto purínové alebo pyrimidínové bázy a ich analógy a deriváty sú v danej oblasti techniky dobre známe.
Atómom halogénu sa v priebehu prihlášky rozumie atóm brómu, chlóru, fluóru alebo jódu.
Alkylový zvyšok je nasýtený uhľovodíkový zvyšok s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom, alebo môže ísť o zmes týchto zvyškov.
Prípadne substituovaný fenylový zvyšok je nesubstituovaný fenyl alebo fenyl substituovaný najmenej jedným substituentom zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupina, aminoskupina, atóm halogénu alebo kyanoskupina.
R2 výhodne znamená pyrimidínovú bázu a zvlášť cytozín alebo 5-fluórcytozín.
R3 znamená karbonyl, viazaný na atóm vodíka, hydroxyskupinu, trialkylsilyl, trialkylsiloxyskupinu, alkyl s 1 až 30 atómami uhlíka aralkyl so 7 až 30 atómami uhlíka alkoxyskupinu s 1 až 30 atómami uhlíka sekundárny alebo terciámy alkylamín s 1 až 30 atómami uhlíka alkyltioskupinu, aryl so 6 až 20 atómami uhlíka alkenyl s 2 až 20 atómami uhlíka alkinyl s 2 až 20 atómami uhlíka alebo 1,2-dikarbonyl, napríklad skupinu
O o II II CH3 - c - c prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovou skupinou so 6 až 20 atómami uhlíka alebo R3 znamená zvyšok anhydridu, napríklad skupinu
O o
II II
CH3-C-0-Cprípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovou skupinou so 6 až 20 atómami uhlíka alebo R3 znamená azometín, viazaný atómom dusíka na vodík, alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 20 atómami uhlíka a atómom uhlíka na atóm vodíka, alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, alebo
R3 znamená tiokarbonyl C=S, substituovaný hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka alebo tiolovou skupinou s 1 až 20 atómami uhlíka.
Výhodne znamená R3 skupinu -C(=0)0R4, kde R4 znamená prípadne substituovaný alkyl, ďalším výhodným významom pre R4 je chirálna pomocná skupina.
Pod pojmom „chirálna pomocná skupina“ sa rozumie asymetrická molekula, použitá na uľahčenie chemického delenia racemickej zmesi. Takáto molekula môže obsahovať jeden stred chirality, napríklad ide o a-metylbenzylamín alebo väčší počet takýchto stredov, ako v prípade mentolu. Účelom použitia chirálnej pomocnej látky, vstavanej do východiskovej látky, je jednoduché oddelenie zložiek výslednej diastereomémej zmesi, tieto látky boli opísané napríklad v publikácii J. Jacques a ďalší, Enantiomers, Racemates and Resolutions, str. 251 až 369, John Wiley and Sons, New York, 1981.
Chirálna pomocná skupina vo význame R4 sa výhodne volí zo skupiny (d)-mentyl, (l)-mentyl, (d)-8-fenylmentyl, (l)-8-fenylmentyl, (+)-norefedrín a (-)-norefedrín. Výhodným významom pre R4 je zvlášť (l)-mentyl alebo (d)-mentyl, najvýhodnejší je (l)-mentyl.
Výhodným významom pre W je atóm kyslíka, výhodným významom pre X je atóm síry.
G výhodne znamená atóm halogénu, napríklad chlóru, brómu alebo jódu, zvlášť chlóru.
Medziprodukty všeobecného vzorca (IVa) a (IVb) je možné izolovať, je však možné ich vytvoriť priamo v reakčnej zmesi.
Medziprodukty všeobecného vzorca (IVa) a (IVb) je možné ľahko získať zo zodpovedajúcich írans-alkoholov všeobecného vzorca (Va) alebo (Vb) w ^0H R3-fwy0H r3iiuÝ' *x!
(Va)(Vb) kde R3, W a X majú uvedený význam, alebo z epimémych c/s-alkoholov všeobecného vzorca (Vc) alebo (Vd)
(Vc)(Vd) pôsobením reakčného činidla, vhodného na zavádzanie požadovanej skupiny G.
Vhodné reakčné činidlo na zavedenie skupiny G zahrnuje známe látky, napríklad halogenačné činidlo, ako oxalylbromid. Výhodnými halogenačnými činidlami sú činidlá Vilsmeierovho typu, ktoré jc možné ľahko vytvoriť in situ reakciou Ν,Ν-disubstituovaného amidu, napríklad dimetylformamidu DMF a haiogenačného činidla, napríklad oxalylhalogenidu, ako oxalylchloridu, ďalej tionylhalogenidu, ako tionylchloridu, halogenidu fosforu, ako chloridu fosforitého alebo oxalylchloridu fosforečného, alkyl- alebo fenylsulfonylhalogenidu alebo anhydridu. Halogenačná reakcia sa vykonáva za bežných podmienok.
Medziprodukt vzorca (IVa) alebo (IVb) sa nechá reagovať so silylovanou purínovou alebo pyrimidínovou bázou, bežne v organickom rozpúšťadle, napríklad uhľovodíku, ako toluéne, halogénovanom uhľovodíku, ako dichlórmetáne, v nitrile, napríklad acetonitrile, v amide, ako dimetylformamide, v esteri, napríklad etylacetáte, v éteri, napríklad v tetrahydrofuráne alebo v ketóne, ako acetóne alebo tiež v zmesi týchto látok, výhodne pri vyššej teplote, napríklad pri teplote varu zvoleného rozpúšťadla pod spätným chladičom.
Silylované purínové a pyrimidínové bázy je možné pripraviť spôsobom podľa medzinárodnej patentovej prihlášky č. WO92/20669, napríklad tak, že sa nechá reagovať purínová alebo pyrimidínová báza so silylačným činidlom, napríklad s íerc-butyldimetylsilyltriflátom, 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazánom, trimetylsilyltriflátom alebo trimetylsilylchloridom, v prítomnosti katalyzátora kyslej alebo alkalickej povahy podľa potreby. Vhodné postupy sú ďalej podrobne opísané v príkladovej časti.
cŕs-Nukleozidové analógy, získané reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s purínovou alebo pyrimidínovou bázou alebo jej analógom je potom možné redukovať za vzniku špecifického stereoizoméru všeobecného vzorca (I). Príslušné redukčné činidlá môže voliť každý odborník, ide napríklad o redukčné činidlá typu hydridu, ako lítiumalumíniumhydrid, hydroborát lítia alebo hydroborát sodíka. Bolo dokázané, že s použitím hydroborátu sodného v prítomnosti fosfátového alebo borátového tlmivého roztoku, napríklad hydrogenfosforečnanu draselného je možné udržať stereointegritu produktu.
Pri uskutočňovaní spôsobu podľa vynálezu, rovnako ako v prípade uskutočňovania spôsobu podľa medzinárodnej patentovej prihlášky č. WO 92/20669 sa výsledný produkt typicky získa vo forme roztoku v polárnom rozpúšťadle, napríklad vo vodnom rozpúšťadle. Táto skutočnosť vedie k tomu, že v prípade, že produkty všeobecného vzorca (I) sú v molámom prostredí vysoko rozpustné, je ich účinná izolácia z tohto prostredia ťažká. Teraz bolo dokázané, že účinnú izoláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) z takéhoto roztoku je možné dosiahnuť tvorbou soli s malou rozpustnosťou vo vode. V prípade potreby je potom možné takúto soľ opäť premeniť na voľnú zásadu alebo na inú soľ bežným spôsobom. Bolo tiež zistené, že zvlášť salicylát je vhodnou soľou na použitie pri izolácii.
Posledným stupňom spôsobu podľa vynálezu je teda izolačný stupeň, v ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) izoluje vo forme svojej vo vode nerozpustnej soli, zvlášť vo forme salicylátu.
Salicyláty zlúčenín všeobecného vzorca (I) síce patria do rozsahu farmaceutický prijateľných derivátov, ktoré boli opísané v EP 382 526 a vo zverejnenej medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 91/17159, nie sú však v týchto spisoch špecificky uvedené. Ide teda o nové soli, ktoré tvoria tiež súčasť podstaty vynálezu.
Súčasť podstaty vynálezu teda tvoria salicyláty zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich hydráty.
Bolo dokázané, že najmä pri tvorbe salicylátu 4-amino-1 -(2R-hydroxymety 1- [ 1.3]-oxatiolan-5 S-y 1)-1 H-pyrimidín-2-ónu (lamivudín, 3TC) je možné dosiahnuť veľké výhody pri izolácii výsledného produktu z roztoku v polárnych rozpúšťadlách.
Vo výhodnom uskutočnení sa teda vynález týka salicylátu 4-amino-l-(2R-hydroxymetyl-[1.3]-oxatiolan-5S-yl)-l/f-pyrimidín-2-ónu alebo jeho hydrátov.
Salicylát lamivudínu je farmaceutický prijateľná soľ a jej hydráty je možné použiť ako protivírusové látky spôsobom, opísaným vo zverejnenej medzinárodnej prihláške č. WO 91/17159.
Spôsobom, uvedeným v uvedenej prihláške je možné spracovať salicylát lamivudínu alebo jeho hydráty na farmaceutické prostriedky.
Salicyláty zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť tak, že sa roztok, obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca (I), nechá reagovať s kyselinou salicylovou. Vhodným rozpúšťadlom je napríklad voda a ďalšie poláme organické rozpúšťadlá, ako étery, napríklad tetrahydrofúrán alebo dioxán a tiež alkoholy, napríklad metanol a etanol alebo zmesi týchto látok, zvlášť zmesi organického rozpúšťadla a vody.
Salicyláty je v prípade potreby možné ľahko premeniť na zodpovedajúce voľné bázy pôsobením zásady, vhodnou zásadou je terciámy amín, napríklad trietylamín.
Ďalšie vhodné vo vode nerozpustné soli a spôsoby ich výroby a ich premeny na voľné bázy môže ľahko navrhnúť každý odborník.
Medziprodukty, a to alkoholy všeobecného vzorca (Va) a (Vb) a epiméme cŕs-alkoholy vzorca (Vc) a (Vd) je možné pripraviť spôsobom, opísaným v patentovej prihláške č. WO 92/20669, napríklad redukciou zodpovedajúcich karbonylových zlúčenín alebo kondenzáciou aldehydu všeobecného vzorca (R3-CHO) alebo jeho derivátu s hydroxyacetaldehydom alebo merkaptoacetaldehydom alebo jeho vhodným derivátom. Ďalšie podrobnosti, týkajúce sa prípravy týchto alkoholov, budú opísané v príkladovej časti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Va) a (Vb) sú kľúčovými medziproduktmi na výrobu enantioméme čistých cisnukleozidových analógov alebo derivátov spôsobom podľa vynálezu. Vo výslednom cŕs-nukleozidovom analógu alebo deriváte všeobecného vzorca (I) je zachovaná absolútna stereochémia skupín R3, W a X v zlúčeninách vzorca (Va) alebo (Vb).
Reakcie na výrobu alkoholov všeobecného vzorca (Va) a (Vb) a ich cŕs-epimérov vzorca (Vc) a (Vd) typicky vedú k tvorbe zmesí izomérov. V prípade, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (Va) alebo (Vb) izolujú kryštalizáciou zo zmesi enantiomérov a/alebo ich cŕs-stereoizomérov, môže byť výťažok obmedzený v závislosti od podielu požadovaného izoméru vzorca (Va) alebo (Vb) v príslušnom roztoku.
Teraz bolo zistené, že kryštalizácia trans-izomérov vzorca (Va) a (Vb) prebieha výhodnejšie než kryštalizácia zodpovedajúcich cŕs-izomérov vzorca (Vc) a (Vd). V prípade, že R3 znamená achirálnu skupinu, je možné zo zmesí cis a trans izomérov (Va), (Vb), (Vc) a (Vd) vykryštalizovať zmes transizomérov vzorca (Va) a (Vb) v pomere 1:1.
Znamená to, že ako ďalšie uskutočnenie navrhuje vynález spôsob zvýšenia výťažku trans-izomérov vzorca (Va) a (Vb) zo zmesi trans a cŕs-izomérov, postup spočíva v tom, že sa na zmes trans a cis izomérov aspoň čiastočne v roztoku pôsobí činidlom, schopným uskutočniť vzájomnú premenu izomérov bez úplného potlačenia kryštalizácie trans-izomérov.
Ďalej bolo zistené, že v prípade, že R3 znamená chirálnu skupinu, je možné selektívne kryštalizovať jeden z trans-izomérov vzorca (Va) alebo (Vb) zo zmesi stereoizomérov.
Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (Va), v ktorých R3 znamená skupinu -C(=O)R4, v ktorej R4 znamená 1-mentyl, môžu selektívne kryštalizovať zo zmesi stereoizomérov, zvlášť zo zmesi, obsahujúcej alkoholy vzorca (Va) a (Vb) a epiméme cŕs-alkoholy vzorca (Vc) a (Vd).
Podobne zlúčeniny všeobecného vzorca (Vb), v ktorých R3 znamená skupinu -C(=O)R4, v ktorej R4 znamená a-mentyl, môžu selektívne kryštalizovať zo zmesi stereoizomérov, zvlášť zo zmesi, obsahujúcej alkoholy vzorca (Va), (Vb) a epiméme cŕs-alkoholy vzorca (Vc) a (Vd).
V ďalšom výhodnom uskutočnení sa teda vynález týka spôsobu zvýšenia výťažku jedného z enantiomérov vzorca (Va) alebo (Vb) zo zmesi izomérov, postup spočíva v tom, že sa na zmes izomérov, aspoň čiastočne v roztoku, pôsobí činidlom, schopným vyvolať vzájomnú premenu izomérov bez úplného potlačenia kryštalizácie požadovaného enantioméru vzorca (Va) alebo (Vb).
Činidlom, schopným uskutočniť premenu izomérov bez úplného potlačenia kryštalizácie trans-izomérov je napríklad alkohol, ako metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, íerc-butanol a tiež organické zásady, zvlášť terciáme amíny, napríklad pyridín a trietylamín a Hunigova zásada. Výhodným činidlom na toto použitie je trietylamín.
Vzájomnú premenu izomérov je možné uskutočniť v akomkoľvek vhodnom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťa5
SK 281327 Β6 diel, ktoré nereagujú iným spôsobom s alkoholmi všeobecného vzorca (Va) alebo (Vb) alebo s ich crs-izomérmi za podmienok koncentrácie a teploty pre kryštalizáciu požadovaného izoméru zo zmesi izomérov a ktoré nespôsobujú významnejšiu degradáciu požadovaného izoméru alebo izomérov. Vhodným rozpúšťadlom sú napríklad alifatické a aromatické uhľovodíky, étery, estery a chlórované uhľovodíky. Vzájomná premena sa môže uskutočniť pri teplote v rozmedzí -20 až 120 °C, výhodne -10 až 80 °C, napríklad 0 až 50 °C.
Je zrejmé, že voľba rozpúšťadla, teplota, činidlo na vzájomnú premenu a zvlášť množstvo tohto činidla sa najvhodnejšie uskutoční vo forme integrovaných pokusov, v závislosti od povahy prítomných skupín R3, X a W. Ale v prípade, že sa ako činidlo na vzájomnú premenu izomérov použije organická zásada, je výhodné množstvo tejto zásady zvyčajne nižšie než 2 moláme ekvivalenty, vztiahnuté na celkové množstvo všetkých izomérov všeobecného vzorca (Va) a (Vb) v spracovaní zmesi.
Ďalšie údaje o výhodných reakčných podmienkach sú zrejmé z príkladovej časti prihlášky.
Vzájomnú premenu izomérov je možné uskutočniť oddelene od prípravy zmesi izomérov, je však výhodné uskutočniť oba tieto stupne súčasne.
Vzájomnú premenu jednotlivých izomérov je možné využiť aj na zvýšenie izomémej čistoty už izolovaných zlúčenín všeobecného vzorca (Va) alebo (Vb).
Vzájomnou premenou v uvedenom zmysle je možné zvýšiť výťažok izolovaného požadovaného izoméru vzorca (Va) alebo (Vb) na viac než 50 % teoretického množstva (vo vzťahu k tvorbe všetkých stereoizomérov), typicky až na 60 až 90 % teoretického množstva. Je však možné dosiahnuť aj výťažky, ktoré sa blížia 100 % teoretického množstva.
Zvlášť výhodné uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu, pri ktorom sa používa L-mentol ako chirálna pomocná látka, je znázornené v nasledujúcej schéme 1 a potom podrobne opísané v nasledujúcich príkladoch.
Schéma 1
nebolo izolované
Praktické uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu. Všetky teplotné údaje v príkladovej časti sú uvedené v °C. Skratka DMSO znamená dimetylsulfoxid.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
4-Amino-l-(2R-hydroxymetyl-[1.3]oxatiolan-5S-yl)-l/7-pyrimidín-2-ón
a) 2S-Izopropyl-5R-metyl-lR-cyklohexylester kyseliny (2R,5R)-5-hydroxy-[1.3]oxatiolan-2-karboxylovej
Zmes 25 g 1-metylglyoxylát hydrátu a 2,5 ml kyseliny octovej v 125 ml toluénu sa mieša a súčasne varí pod spätným chladičom. Potom sa voda odstráni azeotrópnou destiláciou s použitím Dean-Starkovho prístroja. Výsledný roztok 1-metylglyoxylátu sa zahustí destiláciou za zníženého tlaku, odoberie sa približne 70 ml destilátu a potom sa roztok ochladí na 20 až 25 °C. Objem sa upraví na 75 ml pridaním približne 15 ml toluénu, potom sa pridá ešte 8,25 g ditiandiolu a zmes sa približne 1 hodinu varí pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladí na teplotu približne 80 °C a vyčerí sa filtráciou. Filtrát sa ochladí na teplotu 0 až 5 °C a potom sa v priebehu 1,25-hodiny pri teplote 0 až 5 °C pridá roztok 1,5 ml trietylamínu v 150 ml hexánu. Výsledná suspenzia sa ešte približne 6 hodín mieša pri teplote 0 až 5 °C a potom sa produkt izoluje filtráciou. Potom sa produkt ešte premyje 2 x 50 ml zmesi toluénu a hexánu 1 : 3, potom sa suší vo vákuu pri teplote 40 až 45 °C až do dosiahnutia stálej hmotnosti.
b) 2S-Izopropyl-5R-metyl-lR-cyklohexylester kyseliny (2R,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2/7-pyrimidín-1 -yl)-[ 1.3]oxatiolan-2-karboxylovej
Roztok 2S-izopropyl-5R-metyl-lR-cyklohexylesteru kyseliny (2R,5S)-5-chlór-[1.3]oxatiolan-2-karboxylovej sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
Roztok 300 g 2S-izopropyl-5R-metyl-lR-cyklohexylesteru kyseliny (2R,5R)-5-hydroxy-[1.3]oxatiolan-2-karboxylovej v 3000 ml dichlórmetánu s obsahom 0,7 ml kyseliny metánsulfónovej sa spracováva pridaním 85 ml dimetylformamidu, ochladeného na 8 °C a 80 ml tionylchloridu, tieto látky sa pridajú v priebehu 10 minút. Výsledný roztok sa ešte 1,5-hodiny mieša pri teplote 10 až 15 °C a potom sa v priebehu približne 1,5-hodiny zahustí destiláciou za atmosférického tlaku, odoberie sa približne 2,1 1 destilátu. Potom sa roztok ochladí na 20 až 25 °C.
Roztok silylcytozínu sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Suspenzia 115,5 g cytozínu, 0,7 ml kyseliny metánsulfónovej a 242 ml hexametyldisilazanu sa varí v 290 ml toluénu pod spätným chladičom až do vzniku číreho roztoku, približne 1,5-hodiny.
K roztoku silylcytozínu sa pridá 145 ml trietylamínu, roztok 2S-izopropyl-5R-metyl-lR-cyklohexylesteru kyseliny (2R,5S)-5-chlór-[1.3]oxatiolan-2-karboxylovej, ktorý sa potom pridá, sa udržuje na miernom vare pod spätným chladičom a premyje sa 300 ml dichlórmetánu. Výsledná zmes sa zahrieva 4 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa pridá k zmesi 73 ml trietylamínu a 1200 ml vody, udržovanej na teplotu 30 až 35 °C, v priebehu 1,5-hodiny. Výsledná suspenzia sa mieša približne 45 minút a potom sa v priebehu približne 10 minút pri teplote 30 až 35 °C pridá 1200 ml hexánu. Suspenzia sa mieša cez noc pri teplote miestnosti sa potom sa prefiltruje. Tuhý podiel sa premyje 2 x 600 ml vody a 2 x 600 ml izopropyl
SK 281327 Β6 acetátu a potom sa suší vo vákuu pri teplote 40 až 45 °C do stálej hmotnosti.
’HNMR (D.-DMSO) S. 0.75 (3H.d); 0.89(0). 0.8(m). O.91(d),
1.0-1.2(m) (9H); (9H,m); 1,43, 1.50 1.67 (2Η,π>): 1.8-2.0 (2H,m); 3.14 (1H.dd): 3.55 (IH.dd): 4 69 (IH.dt); 5.70 (1H.S); 5.80 (1 H,d), 6.38 (1 H.dd), 7.28 (brä). 7.33 (brs) (2H); 7.97 (1 H,d)
c) 4-Amino-l-(2R-hydroxymetyl)-[l ,3]oxatiolan-5S-yl)-l/f-pyrimidín-2-ón-monosalicylát
Roztok 137 g hydrogenfosforečnanu draselného v 150 ml vody sa mieša pri teplote približne 20 °C a pridá sa 100 g 2S-izopropyl-5R-metyl-lR-cyklohexylesteru kyseliny (2R.5R)-5-(4-amino-2-oxo-2ŕ/-pyrimidín-l-yl)-[1.3]oxatiolan-2-karboxylovej. Potom sa pridá 750 ml IMS (priemyselný metylovaný alkohol) a suspenzia sa ešte 10 minút mieša. Potom sa v priebehu 70 minút pridá roztok 20 g hydroborátu sodného v 200 ml vody s obsahom 2 ml roztoku hydroxidu sodného s koncentráciou 25 % hmotnostných, pričom teplota sa udržuje v rozmedzí 15 až 30 °C. Pridávací lievik sa prepláchne 50 ml vody a zmes sa mieša pri teplote 15 až 30 °C tak dlho, až je podľa výsledkov HPLC reakcia ukončená (150 minút). Potom sa zmes nechá ochladiť a spodná vrstva sa odloží. Zvyšná organická fáza sa upraví na pH 4 až 4,5 pridaním 27 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a súčasne sa teplota udržuje v rozmedzí 20 až 25 °C. Pridávací lievik sa prepláchne 20 ml vody a pH roztoku sa upraví na 6,8 až 7,2 pridaním 110 ml 2 M roztoku hydroxidu sodného. Potom sa pridávací lievik prepláchne 20 ml vody, reakčná zmes sa prenesie do destilačnej nádoby, premyje sa 50 ml vody a roztok sa varí pod spätným chladičom. Potom sa roztok zahustí na približne 6,45 objemov za atmosférického tlaku, potom sa ochladí na teplotu 20 až 25 °C.
Mentol sa odstráni extrakciou 500 ml a potom 2 x x 200 ml toluénu, vodná fáza sa zriedi 255 ml vody, pridá sa 36 g kyseliny salicylovej a zmes sa premyje 40 ml vody. Potom sa zmes zahrieva až do vzniku roztoku (pri teplote 71 °C), potom sa ochladí na 58 °C. Potom sa roztok naočkuje malým množstvom lamivudínsalicylátu, potom sa na približne 4 hodiny ochladí na teplotu 5 až 10 °C. Potom sa suspenzia ešte 1 hodinu mieša pri uvedenej teplote, potom sa prefiltruje. Produkt sa premyje 1 x 100 ml a potom 2 x 200 ml vody a potom sa suší vo vákuu pri teplote 45 až 50 °C až do stálej hmotnosti.
’HNMR (D.-DMSO) Sa 3.11 (dd), 3.45 (dd) (2H); 3.77 (2H,m); 5.20 (1H,m); 5.82 (1H,d); 6.22 (1H,m); 6.81 (2H,m); 7.4B(1H,m); 7.62 (2H.br); 7.80 (1 H.dd}; 7.82 (1 H,d),
d) 4-Amino-l-(2R-hydroxymetyl)-[l ,3]oxatiolan-5S-yl)-1 //-pyrimidín-2-ón
66,7 g 4-amino-l-(2R-hydroxymetyl)-[1.3]oxatiolan-5S-yl)-lŕf-pyrimidín-2-ón-monosalicylát sa mieša so 470 ml IMS a súčasne zahrieva na teplotu 70 až 75 °C až do vzniku roztoku. Roztok sa prefiltruje do kryštalizačnej nádoby a potom sa ešte premyje 170 ml IMS. Pridá sa 26 ml trietylamínu a roztok sa destiluje tak dlho, až sa získa 280 ml koncentrátu. Potom sa roztok 20 minút chladí na 70 °C a potom sa v priebehu 2,25-hodín pridá 600 ml izopropylacetátu s teplotou 60 °C, pričom teplota sa udržuje na hodnote vyššej než 55 °C. Zmes sa chladí cez noc na teplotu miestnosti, potom sa ochladí na 8 až 10 °C a ešte jednu hodinu sa mieša. Produkt sa izoluje filtráciou (na filter sa prenesie spolu s 30 ml izopropylacetátu), premyje sa x 130 ml izopropylacetátu a suší sa vo vákuu pri teplote 40 až 45 °C do stálej hmotnosti.
’HNMR (DrOMSO) 3.10 (1H.dd); 3.39 (1H,dd); 3.72 (2H.m); 5.15 (1H.t); 5.29 (1H,t); 5.72 (1H,d); 6.19 (1H,dd); 7.17 (1H, brs); 7.22 (1H,brs); 7.80 (1H,d).

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    L Stereoselektívny spôsob výroby nukleozidových analógov všeobecného vzorca (I) kde
    W znamená S, S=O, SO2 alebo O,
    X znamená S, S=O, SO2 alebo O,
    Y znamená R3 alebo R’OCH2, pričom R1 znamená atóm vodíka alebo acyl,
    R2 znamená purínovú alebo pyrimidínovú bázu alebo jej analóg,
    R3 znamená substituovaný karbonyl alebo karbonylový derivát, pričom sa purínová alebo pyrimidínová báza alebo jej analóg nechá reagovať s medziproduktom všeobecného vzorca (IVa) alebo (IVb) (IVa) (ivb) kde
    R3 má uvedený význam a
    G znamená atóm halogénu, kyanoskupinu alebo skupinu R’SO2-, kde R9 znamená alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma atómami halogénu alebo prípadne substituovaný fenyl, vyznačujúci sa tým, že reakcia s purinovou alebo pyrimidínovou bázou alebo jej analógom sa uskutočňuje bez pridania Lewisovej kyseliny ako katalyzátora a prípadne sa skupina R3 redukuje na skupinu r’och2.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa redukcia uskutočňuje s použitím hydroborátu sodného v prítomnosti boritanového alebo fosfátového tlmivého roztoku.
  3. 3. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že R2 znamená pyrimidínovú bázu.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že R2 znamená cytozín alebo 5-fluórcytozín.
  5. 5. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v y značujúci sa tým, že R3 znamená skupinu -C(=O)OR4, kde R4 znamená alkyl, prípadne substituovaný.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že R4 znamená chirálnu pomocnú skupinu.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že R4 sa volí zo skupiny (d)-mentyl, (l)-mentyl, (d)-8-fenylmentyl, (l)-8-fenylmentyl, (+)-norefedrín a (-)-norefedrín.
  8. 8. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 7, v y značujúci sa tým, že W znamená atóm kyslíka a X znamená atóm síry.
    SK 281327 Β6
  9. 9. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 8, v y značujúci sa tým, že G znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu.
  10. 10. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 9, v y značujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) izoluje ako soľ, nerozpustná vo vode.
  11. 11. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 10, v y značujúci sa tým, že zlúčeninou všeobecného vzorca (I) je 4-amino-l-(2R-hydroxymetyl)-[1.3]oxatiolan-5S-yl)-lH-pyrimidín-2-ón alebo jeho salicylát.
  12. 12. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 11, v y značujúci sa tým, že sa medziprodukty všeobecného vzorca (IVa) a (IVb) vytvoria zo zodpovedajúcich trans-alkoholov všeobecných vzorcov (Va) a (Vb)
    OH (Va) (Vb) kde
    R3, W a X majú význam, uvedený v nároku 1, alebo z epimémych cw-alkoholov reakciou s reakčným činidlom, schopným zaviesť skupinu G, ktorá je vybraná zo skupiny obsahujúcej oxalylhalogenidy, tionylhalogenidy, halogenidy fosforu, alkyl- alebo fenylsulfonylhalogenidy, alebo anhydridy a reakčné činidlá Vilsmeierovho typu.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že sa medziprodukty všeobecných vzorcov (IVa) a (ľVb) vytvoria in situ.
  14. 14. Salicylát nukleozidových analógov všeobecného vzorca (1) alebo jeho hydrát.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 14, ktorou je 4-amino-l-(2R-hydroxymetyl)-[1.3]oxatiolan-5S-yl)-IH-pyrimidín-2-ón-salicylát a jeho hydráty.
SK1355-96A 1994-04-23 1995-04-21 Stereoselektívny spôsob výroby nukleozidových analógov a salicyláty nukleozidových analógov SK281327B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9408112A GB9408112D0 (en) 1994-04-23 1994-04-23 Process
GB9408091A GB9408091D0 (en) 1994-04-23 1994-04-23 Process
GB9408103A GB9408103D0 (en) 1994-04-23 1994-04-23 Chemical compounds
PCT/EP1995/001503 WO1995029174A1 (en) 1994-04-23 1995-04-21 Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK135596A3 SK135596A3 (en) 1997-07-09
SK281327B6 true SK281327B6 (sk) 2001-02-12

Family

ID=27267157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1355-96A SK281327B6 (sk) 1994-04-23 1995-04-21 Stereoselektívny spôsob výroby nukleozidových analógov a salicyláty nukleozidových analógov

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6051709A (sk)
EP (1) EP0757684B1 (sk)
JP (2) JP4056558B2 (sk)
KR (1) KR100241842B1 (sk)
CN (2) CN1290841C (sk)
AP (1) AP704A (sk)
AT (1) ATE181326T1 (sk)
AU (1) AU696612B2 (sk)
BG (1) BG62810B1 (sk)
BR (1) BR9507499A (sk)
CZ (1) CZ293827B6 (sk)
DE (1) DE69510347T2 (sk)
DK (1) DK0757684T3 (sk)
EE (1) EE03442B1 (sk)
ES (1) ES2133769T3 (sk)
FI (1) FI120401B (sk)
GR (1) GR3031043T3 (sk)
HK (1) HK1004221A1 (sk)
HU (1) HU218044B (sk)
IL (1) IL113432A (sk)
IS (1) IS1844B (sk)
NO (2) NO307179B1 (sk)
NZ (1) NZ285396A (sk)
PL (1) PL180090B1 (sk)
RO (2) RO118714B1 (sk)
RU (1) RU2158736C2 (sk)
SK (1) SK281327B6 (sk)
TW (1) TW487704B (sk)
UA (1) UA43362C2 (sk)
WO (1) WO1995029174A1 (sk)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5684164A (en) * 1988-04-11 1997-11-04 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
BR9510327A (pt) * 1994-10-22 1998-11-10 Chong Kun Dang Corp Derivados de nucleosídeos e seu processo de preparo
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
US6113920A (en) * 1996-10-31 2000-09-05 Glaxo Wellcome Inc. Pharmaceutical compositions
RU2244712C2 (ru) * 1998-08-12 2005-01-20 Гайлид Сайенсиз, Инк. Способ получения 1,3-оксатиоланового нуклеозида, способ получения производного 1,3-оксатиоланил-5-она
GB9820417D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
US6432966B2 (en) 1999-10-29 2002-08-13 Smithkline Beecham Corporation Antiviral combinations
AU2002335489B2 (en) 2001-03-01 2008-06-05 Abbott Laboratories Polymorphic and other crystalline forms of cis-FTC
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
WO2003027106A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-03 Cadila Healthcar Limited Process for the preparation of crystalline polymorph ii of lamivudine
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
US20050187913A1 (en) 2003-05-06 2005-08-25 Yoram Nelken Web-based customer service interface
CN101307048B (zh) 2007-05-18 2011-03-23 上海迪赛诺医药发展有限公司 立体选择性制备拉米夫定的方法
US20100190982A1 (en) * 2007-09-17 2010-07-29 Janardhana Rao Vascuri Process for the preparation of lamivudine form i
EP2048151A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-15 Cilag AG Method for producing nucleosides by direct glycosylation of the nucleoside base
BRPI0820222A2 (pt) * 2007-11-29 2015-06-16 Ranbaxy Lab Ltd Forma i cristalina estável de lamivudina e processo de preparação
WO2009069011A1 (en) 2007-11-29 2009-06-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
US20100311961A1 (en) * 2007-11-29 2010-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process and intermediates for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes, especially lamivudine
US8350030B2 (en) * 2007-12-07 2013-01-08 Matrix Laboratories Limited Process for producing 5-fluoro-1-(2R, 5S)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
CN101391997B (zh) * 2008-09-18 2010-12-22 江苏科本医药化学有限公司 一种恩曲他滨中间体的合成方法
CN101362752B (zh) * 2008-09-18 2011-12-28 浙江教育学院 一种拉米夫定中间体的合成方法
WO2010082128A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of cis-nucleoside derivative
KR101474570B1 (ko) 2009-04-13 2014-12-19 주식회사 대희화학 라미부딘의 신규한 중간체 및 이의 제조방법
CN101544632B (zh) * 2009-04-24 2011-09-07 湖南千金湘江药业股份有限公司 拉米夫定非对映选择合成方法
DK2488516T3 (en) 2009-10-14 2015-05-26 Mylan Lab Ltd Method of producing lamivudine and novel salts in the preparation thereof
HRP20240168T1 (hr) 2010-01-27 2024-04-26 Viiv Healthcare Company Kombinacije dolutegravira i lamivudina za liječenje hiv infekcije
US20120295930A1 (en) 2010-02-03 2012-11-22 Shankar Rama Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
CN102167696B (zh) * 2010-02-25 2013-09-18 南京正大天晴制药有限公司 拉米夫定草酸盐及其制备方法
WO2011107920A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited A process for stereoselective synthesis of 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
CN101830893A (zh) * 2010-05-31 2010-09-15 安徽一帆香料有限公司 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备工艺
CN102399213A (zh) * 2010-09-08 2012-04-04 重庆医药工业研究院有限责任公司 拉米夫定单邻苯二甲酸盐及其合成方法
WO2012062835A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Novel pharmaceutical compositions
WO2012137227A2 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Laurus Labs Private Limited Solid forms of antiretroviral compounds, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof
CN102796088B (zh) * 2012-05-21 2015-06-10 湖南千金湘江药业股份有限公司 一种拉米夫定的制备方法
CN103450166A (zh) * 2012-05-31 2013-12-18 上海迪赛诺药业有限公司 制备核苷化合物的方法
CN103864835A (zh) * 2013-03-26 2014-06-18 安徽贝克联合制药有限公司 一种提高拉米夫定中间体立体选择性制备方法
CN103288806A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 山东大学 一种曲沙他滨的合成方法
CN103694231A (zh) * 2013-11-28 2014-04-02 安徽一帆香料有限公司 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备方法
US9571109B2 (en) * 2015-03-27 2017-02-14 International Business Machines Corporation Voltage controlled oscillator runaway prevention
CN106146481A (zh) * 2015-04-07 2016-11-23 江苏普信制药有限公司 一种核苷类似物的制备方法
CN105037340B (zh) * 2015-07-14 2018-08-10 福建广生堂药业股份有限公司 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5684164A (en) * 1988-04-11 1997-11-04 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
WO1994014802A1 (en) * 1989-02-08 1994-07-07 Biochem Pharma Inc. Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
DE19875016I2 (de) 1991-05-16 2004-07-01 Glaxo Group Ltd Nukleosidanalogen enthaltende Antiviren-Zubereitungen.
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues

Also Published As

Publication number Publication date
EP0757684A1 (en) 1997-02-12
BG62810B1 (bg) 2000-08-31
EE03442B1 (et) 2001-06-15
NO964487D0 (no) 1996-10-22
FI964251A0 (fi) 1996-10-22
TW487704B (en) 2002-05-21
AU696612B2 (en) 1998-09-17
CN1290841C (zh) 2006-12-20
US6329522B1 (en) 2001-12-11
ATE181326T1 (de) 1999-07-15
NO313096B1 (no) 2002-08-12
KR100241842B1 (ko) 2000-03-02
RO118714B1 (ro) 2003-09-30
IL113432A0 (en) 1995-07-31
BG100916A (en) 1997-07-31
NO307179B1 (no) 2000-02-21
AP9600871A0 (en) 1996-10-31
US6051709A (en) 2000-04-18
FI120401B (fi) 2009-10-15
RU2158736C2 (ru) 2000-11-10
HU9602925D0 (en) 1996-12-30
AP704A (en) 1998-12-04
DE69510347D1 (de) 1999-07-22
PL180090B1 (pl) 2000-12-29
NO964487L (no) 1996-12-17
WO1995029174A1 (en) 1995-11-02
CZ293827B6 (cs) 2004-08-18
CN1500782A (zh) 2004-06-02
CZ309696A3 (en) 1997-04-16
NO995646L (no) 1999-11-17
FI964251A (fi) 1996-10-22
GR3031043T3 (en) 1999-12-31
BR9507499A (pt) 1997-09-23
PL316904A1 (en) 1997-02-17
NO995646D0 (no) 1999-11-17
DK0757684T3 (da) 2000-01-17
HUT76296A (en) 1997-07-28
NZ285396A (en) 1998-10-28
IL113432A (en) 2000-11-21
RO117916B1 (ro) 2002-09-30
CN1149871A (zh) 1997-05-14
EE9600134A (et) 1997-04-15
HU218044B (hu) 2000-05-28
IS4366A (is) 1996-09-27
EP0757684B1 (en) 1999-06-16
CN1151146C (zh) 2004-05-26
IS1844B (is) 2003-01-30
DE69510347T2 (de) 1999-11-18
HK1004221A1 (en) 1998-11-20
JP4056558B2 (ja) 2008-03-05
ES2133769T3 (es) 1999-09-16
JP2007217425A (ja) 2007-08-30
AU2447195A (en) 1995-11-16
SK135596A3 (en) 1997-07-09
UA43362C2 (uk) 2001-12-17
JPH10502615A (ja) 1998-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281327B6 (sk) Stereoselektívny spôsob výroby nukleozidových analógov a salicyláty nukleozidových analógov
EP0515156B1 (en) Processes for the diastereo-selective synthesis of nucleosides
CZ293942B6 (cs) Způsob zvýšení výtěžku jednoho z enanciomerů alkoholů
EP2225232B1 (en) Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
NZ267379A (en) Process for production of cis-2-carboxylic or thiocarboxylic acid nucleoside analogues using a bicyclic intermediate
MXPA96004880A (en) Procedure for the diasteros synthesiselectives of nucleus analogs
CA2188306C (en) Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20150421