SK242590A3 - Substituted n-(aryloxyalkyl)heteroaryl piperidines and -piperazines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents
Substituted n-(aryloxyalkyl)heteroaryl piperidines and -piperazines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing same Download PDFInfo
- Publication number
- SK242590A3 SK242590A3 SK2425-90A SK242590A SK242590A3 SK 242590 A3 SK242590 A3 SK 242590A3 SK 242590 A SK242590 A SK 242590A SK 242590 A3 SK242590 A3 SK 242590A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- aryloxyalkyl
- substituted
- ethanone
- heteroarylpiperazine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidínov a -piperazínov. Tieto látky majú antipsychotickú účinnosť a je teda ich možno použiť na liečenie psychóz. Vynález sa rovnako týka spôsobu výroby týchto látok.
Doterajší stav techniky
Liečenie schizofrenických chorôb podávaním neuroleptických látok ako chlórpromazín, haloperidol, sulpirín a chemicky blízkych príbuzných látok je široko použiteľné. Týmto spôsobom je možné potlačiť prejavy choroby, avšak nemožno vyliečiť chorého, takže choroba zvyčajne opäť prepukne pri prerušení liečenia. Je teda zrejmé, že stále existuje potreba vhodnejších látok na liečenie týchto chorôb.
Okrem toho má rad známych látok tohto typu nežiaduce vedľajšie účinky. Častým vedľajším účinkom sú tzv. extrapyramidové príznaky, ako tuhosť svalstva a tras, sklon neustále sa prechádzať, zášklby mimických svalov a mimovoľné pohyby tváre a končatín. Často dochádza tiež k zníženiu krvného tlaku. Je teda zrejmé, že by bolo potrebné nájsť látky s nízkym výskytom týchto nepríjemných vedľajších účinkov.
Okrem toho by bolo žiaduce nájsť látky, ktoré majú iné biologické účinky. Ide napríklad o látky na zmiernenie pocitu bolesti. Bol síce už navrhnutý rad prírodných i syntetických analgetík, avšak ich škála stále ešte nie je dostatočná.
v641 a.doc T
Podstata vynálezu
Vynález prispieva k vyriešeniu hore uvedených problémov tým, že navrhuje zlúčeniny všeobecného vzorca I (R)m
kde
I ,
X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu -NH, alebo -N-R , kde
R2 znamená nižší alkyl, nižší arylalkyl, aryl, cykloalkyl, aroyl, alkanoyl alebo fenylsulfonyl, p znamená celé číslo 1 alebo 2,
Y znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu alebo jódu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, skupinu -NO2 alebo -NH2 v prípade, že p = 1 a alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prípade, že p = 2 a X = atóm kyslíka,
Z znamená -CH- alebo -N-, n znamená celé číslo 2, 3, 4 alebo 5,
R znamená atóm vodíka, alkyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu alebo jódu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej fáze, nitroskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, skupinu OCF3, kyanoskupinu, acylaminoskupinu, trifluórmetyl, trifluóracetyl, aminokarbonyl, niektorú zo skupín v641_a.doc T ?'íl —C—alkyl, C-O-alkyl
OO
IIII
-C-aryl, -C-heteroaryl, alebo
OR3
I
- CH—alkyl kde alkyl znamená nižší alkyl, aryl znamená fenyl alebo skupinu
kde
Ri znamená atóm vodíka, nižší alkyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu, jódu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -NO2, -CN, -CF3 alebo OCF3) heteroaryl znamená skupinu
kde
Q znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupiny -NH alebo -CH = N,
R3 znamená atóm vodíka, nižší alkyl alebo acyl a m znamená celé číslo 1, 2 alebo 3, ako i adičné soli týchto zlúčenín s kyselinami, prijateľné z farmaceutického hľadiska.
v641 a.docT
Vynález tiež navrhuje spôsob výroby týchto zlúčenín, ktoré je možné spracovať na farmaceutické prostriedky pre hore uvedené použitie. Tieto farmaceutické prostriedky obsahujú hore uvedené látky ako svoju účinnú zložku, okrem toho obsahujú bežný farmaceutický nosič.
Zlúčeniny podľa vynálezu je teda možné použiť ako antipsychotické látky a tiež ako analgetiká. Tieto zlúčeniny môžu niesť rad rôznych substituentov a chemických skupín. Pokiaľ je niektorá z týchto skupín označovaná ako „nižšia“, ide o skupiny, ktoré obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka.
Pod pojmom „alkyl“ sa chápe uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom, a to zvyšok nasýtený, napríklad metyl, etyl, izopropyl,
2-butyl, neopentyl alebo n-hexyl.
Pod pojmom „alkoxyskupina“ sa chápe jednoväzobný substituent, obsahujúci alkylovú skupinu, viazanú na kyslík éterovou väzbou, pričom kyslík má ďalšiu voľnú väzbu, ide teda o metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu alebo pentoxyskupinu.
Pod pojmom „alkylénový zvyšok“ sa chápe dvojväzobný zvyšok, a to zvyšok odvodený od nižšieho alkylového zvyšku s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorého obidva terminálne uhľovodíkové atómy majú voľnú väzbu, ide teda o etylén -CH2-CH2-, propylén, -CH2CH2CH2 alebo izopropylén, CH2CH-CH2-.
Pod pojmom „cykloalkyľ sa chápe nasýtený uhľovodíkový zvyšok s aspoň jedným uhlíkovým kruhom od 3 až 10 atómov uhlíka ako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklodecyl a podobne.
Pod pojmom „alkanoyl“ sa chápe alkylkarbonyl s 2 až 11 atómami uhlíka, napríklad skupiny
O O
II II
CH3-C- , CH3-CH2-Ca podobne.
Pod pojmom „karboxylová kyselina“ sa chápe zlúčenina, ktorá je kombináciou karboxylovej skupiny s atómom vodíka alebo alkylovým zvyškom.
V641/94 T
Príkladom môžu byť kyseliny mravčia, octová, propiónová, 2,2-dimetyloctová, hexánová, oktánová, dekánová a podobne.
Pod pojmom „alkanoyľ sa chápe zvyšok, vzniknutý odstránením hydroxylovej funkcie z alkánkyseliny. Týmito zvyškami môžu teda byť napríklad formyl, acetyl, propionyl, 2,2-dimetylacetyl, hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl a podobne.
Pod pojmom „nižší arylalkyľ sa chápu zlúčeniny, v ktorých aryl a nižší alkyl majú hore uvedený význam.
Pod pojmom „nižšia alkyltioskupina“ sa chápe zvyšok typu nižší alkyl -S-.
Pod pojmom „fenylsulfonyľ sa chápe jednoväzobný zvyšok fenyl SO2-.
Pod pojmom „acyľ sa chápe zvyšok vzorca OOO O
II II II II nižší alkyl-C-, CF3 - C aryl - C - alebo heteroaryl - C-.
Ak nie je uvedené inak, znamená pojem „atóm halogénu“ ktorýkoľvek atóm zo skupiny atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.
V priebehu prihlášky zahrňuje chemický vzorec alebo názov vždy všetky geometrické izoméry a stereoizoméry v prípade, že existujú.
Vynález teda zahrňuje zlúčeniny všeobecného vzorca I (R)m
Substituent X vo všeobecnom vzorci I znamená atóm kyslíka, síry alebo niektorú zo skupín -NH- alebo -N-R2. V prípade, že X znamená atóm kyslíka, obsahujú tieto látky 1,2-benzizoxazolové jadro a v prípade, že X znamená atóm v641 a.doc T síry, obsahujú tieto látky 1,2-benzizotiazolové jadro. V prípade, že X je -NHalebo -N-R2, obsahujú tieto látky indazolové jadro.
V prípade, že p = 1, volí sa substituent Y zo skupiny atóm vodíka, nižší alkyl, hydroxyskupina, atóm halogénu, nižšia alkoxyskupina, skupina -CF3, -NO2 alebo -NH2.Substituent Y sa s výhodou nachádza v polohe 5 alebo 6 kruhu. Okrem toho znamená s výhodou atóm vodíka, chlóru alebo fluóru, hlavne fluóru v polohe 6.
V prípade, že p = 2 a X znamená atóm kyslíka, je možné každý zo substituentov Y nezávisle voliť z nižších alkoxyskupín, výhodná je metoxyskupina.
Hodnota n vo vzorci I je 2, 3, 4 alebo 5, s výhodou 2, 3 alebo 4, najvýhodnejšie 3.
V prípade, že X znamená -N-R2, volí sa substituent R2 z nasledujúcich skupín: nižší alkyl, nižší arylalkyl, aryl, cykloalkyl, aroyl, alkanoyl alebo fenylsulfonyl.
Substituent Z môže znamenať skupinu -CH-, v tomto prípade sú zlúčeniny podľa vynálezu heteroarylpiperidínové deriváty alebo atóm dusíka, v tomto prípade ide o heteroarylpiperazínové deriváty. Výhodné zlúčeniny sú heteroarylpiperidínové deriváty.
Uvedené látky môžu obsahovať jeden, dva alebo tri substituenty R. Môže ísť o atóm vodíka, alkyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, karboxyl, atóm chlóru, fluóru, brómu alebo jódu, aminoskupiny, alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, nitroskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, skupinu OCF3, kyanoskupinu, acylaminoskupinu, trifluórmetyl, trifluóracetyl, aminokarbonyl alebo niektorú zo skupín v641_a.doc T
Ο
II
- C - alkyl,
O
II
- C-O-alkyl-,
O
II
- C - aryl
O
II
- C - heteroaryl
OR3
II
- CH-alkyl, alebo kde alkyl znamená nižší alkyl aryl znamená fenyl alebo skupinu
kde
R! znamená atóm vodíka, nižší alkyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm chlóru, fluóru, brómu alebo jódu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo niektoré zo skupín -NO2, CN, -CF3 alebo -OCF3, heteroaryl znamená skupinu
v641 a.doc T kde
Q znamená atóm kyslíka, síry, -NH, -CH=N,
R3 znamená atóm vodíka, nižší alkyl alebo acyl a m znamená 1,2 alebo 3.
V prípade, že uvedené látky obsahujú dva alebo tri substituenty R, je možné každý z nich nezávisle zvoliť z hore uvedených zvyškov. Výhodné významy pre R sú atóm vodíka, alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxyskupina, acyl, alkanoyl, atóm chlóru, fluóru, brómu alebo jódu, alkylaminoskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny-NO2, -CF3, -ocf3,
R3
II II
- C - alkyl alebo - CH - alkyl.
Uvedené látky je možné pripraviť tak, že sa uvedie do reakcie piperidín alebo piperazín všeobecného vzorca 3 (II)
kde jednotlivé substituenty majú hore uvedený význam, za alkylačných podmienok so zlúčeninou všeobecného vzorca 4 (III) (R)m
HAL-(CH2)nO
(4) (III) kde
HAL znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu a ostatné symboly majú hore uvedený význam.
v641 a.docT
Tento postup, ktorý je možné použiť na prípravu piperidínu a piperazínu, bude teraz podrobnejšie popísaný súčasne s použitím alkylačných činidiel.
1. Príprava 3-(1-nesubstituovaných-4-piperazinyl)-1H-indazolov
Zlúčeniny všeobecného vzorca 5
kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam a
kde jednotlivé substituenty majú hore uvedený význam, na použitie pri syntéze indazoyl-substituovaných piperazínov je možné získať nasledujúcim spôsobom:
Zvolí sa substituovaný allylester všeobecného vzorca 7
kde
R5 znamená nižší alkyl a
Hal znamená atóm chlóru, brómu a jódu a v641 a.doc T ostatné symboly majú hore uvedený význam.
Tento ester sa uvedie do reakcie s hydrazínom H2NNH2 za bežných podmienok, reakcia sa typicky vykonáva v nereaktívnom rozpúšťadle, napríklad etanole, metanole alebo toluéne pri teplote miestnosti až teplote varu rozpúšťadla pod spätným chladičom 4 až 16 hodín za vzniku hydrazidu všeobecného vzorca 8
kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam.
Hydrazid všeobecného vzorca 8 sa uvedie do reakcie s fenylsulfonylhalogenidom všeobecného vzorca 9
kde
Hal znamená atóm chlóru alebo brómu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 10
(10) v641 a.doc T kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam.
Reakcia sa typicky vykonáva v bázickom rozpúšťadle, napríklad pyridíne alebo kolidíne pri teplote 0 až 30 °C po dobu 12 až 16 hodín.
Zlúčenina všeobecného vzorca 10 sa uvedie do reakcie s tionylchloridom pri teplote 50 až 79 °C (teplota varu rozpúšťadla pod spätným chladičom) na dobu 2 až 16 hodín za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 11
3··
kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam.
Táto látka sa potom uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca 12 •-4
H (12) kde
R6 znamená nižší alkyl, za podmienok bežnej nukleofilnej reakcie, napríklad v inertnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne (THF), toluéne alebo dietylétere 1 až 16 hodín pri teplote 5 až 50 °C za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 13 v641 a.docT
(13) kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 13 sa potom uvedú do reakcie s kondenzačným činidlom, napríklad meďou, oxidom meďným alebo so zmesou medi a bronzu v rozpúšťadle, napríklad dimetylformamide, dimetylacetamide alebo tetrametylmočovine pri teplote 120 až 177 °C po dobu 1 až 16 hodín za vzniku fenylsulfonylindazolu, substituovaného piperazínom, všeobecného vzorca 14
kde jednotlivé substituentY majú hore uvedený význam.
Piperazínfenylsulfonylindazol, substituovaný kyánovou skupinou sa potom vytvorí reakciou zlúčenín všeobecného vzorca 14 s bežným zdrojom kyánovej skupiny, napríklad s halogénkyanidom ako BrCN alebo CICN za bežných podmienok pre kyanáciu, typicky v inertnom rozpúšťadle ako dimetylsulfoxid (DMSO) alebo chloroform pri teplote miestnosti 12 až 16 hodín za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 15 v641 a.doc T
kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 15 sa potom podrobia redukcii pôsobením hydridu kovu, napríklad lítiumalumíniumhydridu (LiAIH4). Redukcia sa typicky vykonáva za zvyčajných podmienok v rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne alebo dietylétere 6 až 16 hodín pri teplote 35 až 67 °C za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 16
(16) kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam.
Zlúčeninu všeobecného vzorca 16 je možné získať tiež tak, že sa najprv uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca 14 so silnou bázou, napríklad alkoxidom kovu ako metoxidom sodíka, etoxidom sodíka alebo butoxidom sodíka alebo s hydroxidom draselným v tetrahydrofuráne za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 17
kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam.
v641_a.doc T
Reakcia sa typicky vykonáva v polárnom rozpúšťadle, napríklad v metanole alebo etanole pri teplote miestnosti až teplote 50 °C po dobu 1 až 16 hodín.
Zlúčeninu všeobecného vzorca 17 je možné získať tiež redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca 14 lítiumalumíniumhydridom za hore uvedených podmienok.
Zlúčeninu všeobecného vzorca 17 je možné uviesť do reakcie s kyanačným činidlom, ako už bolo uvedené hore, za vzniku piperazinindazolu, substituovaného kyanoskupinou, všeobecného vzorca 18
kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam, a táto látka sa redukuje pôsobením hydridu kovu, ako už bolo hore uvedené, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 16.
Je tiež možné postupovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 18 uvedie do reakcie s vodným roztokom anorganickej kyseliny, napríklad kyseliny sírovej alebo chlorovodíkovej na 2 až 16 hodín pri teplote 50 až 120 °C za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 16.
2. Príprava 3-( 1-nesubstituovaných-4-piperazinyl)-1,2-benzizoxazolov
Prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca 19
v641 a.docT kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam, je možné získať bežným spôsobom, napríklad spôsobom podľa publikácie J. Med. Chem. 1986, 29, 359. Tieto látky sú vhodné na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I.
3. Príprava 3-( 1-nesubstituovaných-4~piperazinyl)-1,2-benzizotiazolov
Zlúčeninu všeobecného vzorca 20
kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam, je možné získať podľa publikácie J. Med. Chem. 1986, 29, 359 a tiež podľa britského patentového spisu č. 2 163 432 A.
4. Príprava 3-( 1-nesubstituovaných-4-piperidinyl)- 1H-indazolov
Zlúčenina všeobecného vzorca 21 alebo 22
(21) alebo
v641 a.docT na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I môže byť pripravená známym spôsobom, napríklad podľa US patentového spisu č. 4 710 573.
5. Príprava 3-( 1-nesubstituovaných-4-piperidinyl)-1,2-benzizoxazolov
Zlúčenina všeobecného vzorca 23
(23) môže byť pripravená napríklad podľa US patentového spisu Č. 4 355 037, ktorý popisuje podrobne výrobu týchto látok. Ďalší popis postupov na výrobu týchto zlúčenín je možné nájsť tiež v US patentovom spise č. 4 327 103 a v publikácii Strupczewski a ďalší, J. Med. Chem. 28, 761 až 769 (1985). Zlúčeniny všeobecného vzorca 23 je možné využiť pri výrobe piperidínov, substituovaných benzizoxazolovým zvyškom.
6. Príprava 3-( 1-nesubstituovaných-4-piperidinyl)~ 1,2-benzizotiazolov
Niektoré 3-(4-piperidinyl)-1,2-benzizotiazoly je možné použiť pri výrobe N(aryloxyalkyl)-heteroarylpiperidínov podľa vynálezu. Napríklad benzizotiazol všeobecného vzorca 24
(24) je možné uviesť do reakcie s hore popísaným alkylačným činidlom za vzniku N(aryloxyalkyl)-heteroarylpiperidínov podľa vynálezu. Zlúčeniny všeobecného vzorca 24 a spôsoby ich výroby sú podrobne popísané v US patentovom spise č. 4 458 076.
7. Príprava alkylačných činidiel v©41 a.docT
Zlúčeniny, ktoré boli popísané v odstavcoch 1 až 6, je možné uviesť do reakcie s alkylačnými činidlami všeobecného vzorca 4 (R)m
HAL-(CH2)nO
(4) kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam, za vzniku N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidínov a piperazínov podľa vynálezu. Uvedené alkylačné činidlá a spôsoby ich výroby sú popísané v US patentovom spise č. 4 366 162. Ďalšie podrobnosti je možné nájsť v uverejnenej Juhoafrickej patentovej prihláške č. ZA 86 14522.
8. Alkylácia heteroarylpiperidínov a piperazínov na zlúčeniny všeobecného vzorca I
Heteroarylpiperidíny a piperazíny, ktoré boli popísané v odstavcoch 1 až 6, je možné uviesť do reakcie s alkylačnými činidlami z odstavca 7 za získania zlúčenín všeobecného vzorca I. Reakciu je možné vykonávať tak, že sa reakčné zložky rozpustia inertnom rozpúšťadle, ako dimetylformamide, acetonitrile alebo butanole a nechajú sa reagovať pri teplote 60 °C až teplote varu rozpúšťadla pod spätným chladičom za prítomnosti látky, ktorá viaže kyselinu, napríklad bázy. Príkladom vhodných báz môžu byť uhličitany alkalických kovov, ako uhličitan draselný alebo sodný alebo hydrogénuhličitan sodný. Reakciu je možné prípadne vykonávať za prítomnosti katalytického množstva jodidu alkalického kovu, napríklad jodidu draselného alebo sodného po dobu, dostatočnú k vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I. Alkylačná reakcia zvyčajne trvá 4 až 16 hodín v závislosti od reaktivity reakčných zložiek. Reakcia môže prebiehať pri teplote 50 až 120 °C, produkty je možné izolovať pridaním vody s následnou extrakciou produktov organickým rozpúšťadlom, nemiešateľným s vodou, premytím, vysušením a odparením organického rozpúšťadla za vzniku voľnej bázy, načo je možné prípadne previesť výsledný produkt na adičnú soľ s kyselinou bežným spôsobom.
v641 a.docT
Ďalej budú uvedené typické príklady zlúčenín, ktoré je možné získať hore uvedeným spôsobom.
-[4-[3-[4-(1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón,
-[4-[3-[4-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón,
-[4-[3-[4-(6-f I uór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyljetanón,
-[4-[4-[4-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]butoxy]-3-metoxyfenyi] etanón,
-[4-[4-[4-(6-f I u ór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl] etanón,
-[4-[2-[4-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]etoxy]-3-metoxyfenyl] etanónfumarát,
-[4-[4-[4-(1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl] etanónfumarát,
-[4-[2-[4-(6-f I uór-1,2-benzizoxazol-3-yl)4 -piperidinyl]etoxy]-3-metoxyfenyl] etanón,
4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-metoxy-alfametylbenzénmetanol,
-[4-[3-[4-(1,2-benzizotiazol-3-yl-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl] etanón,
-[4-[3-[4-(6-f luór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-hydroxyfenyl] etanón,
-[4-[3-[4-(6-f I uór-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl] etanón, _[4-[4-[4-(6-fluór-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl] etanón,
-[4-[3-[4-(1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl] etanón,
-[4-[3-[4-(6-ch lór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl] etanón,
1-[4-[4-[4-(6-chlór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl] etanónfumarát, v641_a.doc T
-[4-[3-[4-(5-f I uór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl] etanón,
6-f luór-3-[1 -[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]-4-piperidinyl]-1,2-benzizoxazol fumarát, [4-[3-[4ľ(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl] fenylmetanón,
1-[4-[4-[4-(1H-indazol-3-yl)-1-piperidinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl] etanón,
-[4-[2-[4-(6-ch lór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]etoxy]-3-metoxyfenyl] etanón,
-[3-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]fenyl] etanón fumarát,
-[4-[3-[4-(6-f I uór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-2-metylfenyl] etanón,
1-[2-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperiXdinyl]propoxy]-5-metylfenyl] etanón,
N-[4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-2-metoxyfenyl] acetamidhemifumarát,
6-chlór-3-(1 -piperazinyl)-1 H-indazol,
-[4-[3-[4-(6-f I uór-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl] etanón,
-[4-[3-[4-(6-f luór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metylfenyl] etanónhemifumarát,
-[4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyljpropoxyjfenyl] etanón,
-[4-[3-[4-(6-ch lór-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl] etanón,
-[4-[4-[4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperazinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl] etanón,
4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-metoxybenzonitril, v641 a.docT
1- [4-[4-[4-(6-fluór-1H-indazol-3-yl)-1-piperidinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl] etanón,
-[4-[3-[4-( 1 -benzoyl-6-fluór-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]propoxy]-3metoxyfenyl] etanón seskvifumarát,
-[4-[4-[4-(6-chlór-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl] etanón,
-[4-[3-[4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperazinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl] etanón hemifumarát,
-[3,5-d ib ró m-4-[3-[4-(6-f luór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyljpropoxy]fenyl] etanón,
-[4-[2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperazinyl]etoxy]-3-metoxyfenyl] etanol,
6-f luór-3-[1 -(3-fenoxypropyl)-4-piperidinyl]-1,2-benzizoxazol,
-[4-[2-[4-(6-chlór-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]etoxy]-3-metoxyfenyl] etanón,
-[4-[3-[4-(6-f lu ór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metylmerkaptofenyl] etanón,
-[4-[4-[4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperidinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl] etanón, 1 -[4-[3-[4-(6-fl uór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl] fenylmetanón,
-[3-bróm-4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]f eny I] etanón,
3-[1 -[3-[4-( 1 -etoxyetyl)-2-metoxyfenoxy]propyl]-4-piperidinyl] -6-f I uór-1,2benzizoxazolhydrochlorid,
3-[1-[3-[4-(1-acetoxyetyl)-2-metoxyfenoxy]propyl]-4-piperidinyl]-6-fluór-1,2benzizoxazolfumarát,
-[4-[3-[4-(6-f luór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl] pentanón,
2- [3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-N-metylbenzén- amínhemifumarát,
3- (1-[3-(4-bróm-2-metoxyfenoxy)propyl]-4-piperidinyl)-6-fluór-1,2-benzizoxazol, v641_a.doc T
-[4-[3-[4-(6-f luór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl] propanón,
4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3metoxybenzamid,
-[4-[3-[4-(6-f I uó r-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3(metylamino)fenyl] etanón a
-[4-[3 -[4-(6-f I uór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-etoxyfenyl] etanón.
Zlúčeniny, získané spôsobom podľa vynálezu je možné použiť na liečenie psychóz vzhľadom k ich schopnosti vyvolať u cicavcov antipsychotickú odpoveď. Antipsychotickú účinnosť je možné stanoviť metódou, pri ktorej sa využíva šplhanie myší podobne, ako bolo popísané v publikáciách P. Protais a ďalší, Psychopharmacol., 50, 1 (1976) a B. Costall, Eur. J. Pharmacol. 50, 39 (1978).
Na pokus boli použité myšie samce CK-1 s hmotnosťou 23 až 27 g, tieto myši boli uložené do klietok po skupinách za bežných laboratórnych podmienok. Potom boli myši jednotlivo uložené do drôtených klietok s plochou podložky 10 x 25 cm a boli tam 1 hodinu nechané kvôli adaptácii na nové prostredie. Potom bol podaný podkožné apomorfín v dávke 1,5 mg/kg, táto dávka za zvyčajných podmienok spôsobí šplhanie, trvajúce 30 minút u všetkých myší. Zlúčeniny, ktoré sú skúšané na antipsychotický účinok, sa podávajú intraperitoneálne alebo perorálne v rôznych intervaloch pred podaním apomorfínu, napríklad 30 minút, 60 minút a podobne v dávke 10 až 60 mg/kg.
Na vyhodnotenie šplhania sa myši trikrát pozorujú po 10, 20 a 30 minútach po podaní apomorfínu, správanie myší sa hodnotí podľa nasledujúcej stupnice:
| Správanie myší | Hodnotenie |
| 4 labky na podložke (myš nešplhá) | 0 |
v641 a.doc T
| 2 labky na stene (myš sa stavia na zadné labky) | 1 |
| 4 labky na stene (myš šplhá) | 2 |
Myši, ktoré šplhajú i pred podaním apomorfínu, je nutné z pokusu vyradiť.
Pri plne vyvinutom šplhaní po apomorfíne visia myši na stene klietky, zvyčajne bez pohybu dlhšie časové obdobie. Na druhej strane šplhanie, ktoré je výsledkom iba stimulácie motoriky, trvá zvyčajne iba niekoľko sekúnd.
Získané hodnotenia sa obyčajne spočítajú, čo znamená, že najvyššie hodnotenie pre myš môže byť 6, celkový výsledok u kontrolnej skupiny, ktorej je podané intraperitoneálne rozpúšťadlo a podkožné apomorfín, sa pokladá za 100 %. V nasledujúcej tabuľke 1 budú uvedené hodnoty ED50 pri 95 % medziach spoľahlivosti, vypočítané analýzou lineárnej regresie pre niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu, kvôli porovnaniu je uvedený výsledok pre štandardnú antipsychotickú zlúčeninu.
Tabuľka 1
| Zlúčenina | EDS0/kg, i.p. |
| 1 -[4-[3-[4-(1 H-indazol-3-yl)-1- piperazinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón | 0,98 |
| 1 -[4-[3-[4-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 piperidinyl]propoxy]-3- metoxyfenyljetanón | 0,67 |
| 1 -[4-[3-[4-(6-f I uór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 piperidinyl]propoxy]-3- metoxyfenyljetanón | 0,095 |
| 1 -[4-[4-[4-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 piperidinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl]étanón | 1,6 |
| 1 -[4-[4-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 piperidinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl]etanón | 0,68 |
| Chlórpromazin (štandard) | 1,3 |
v641_a.doc T
Antipsychotická odpoveď sa vyvolá podaním zlúčenín podľa vynálezu v účinnej dávke perorálne, parenterálne alebo vnútrožilne. Účinná dávka sa pohybuje v rozmedzí 0,01 až 50 mg/kg denne. Dávka sa mení v závislosti od
I ochorenia a od jednotlivca, ktorý liečenie potrebuje. Presná dávka sa teda zvolí v závislostí od rôznych faktorov a stanoví ju ošetrujúci lekár. Uvedené rozmedzie je iba príklad a sú možné i odchýlky od uvedeného množstva.
Niektoré z uvedených látok sú také analgetiká, ktoré majú schopnosť zmierniť pocit bolesti u cicavcov. Analgetická účinnosť sa zvyčajne stanoví na štandardnom pokuse, pri ktorom sa fenyl p-chinónom vyvolávajú bolestivé kŕče u myší podľa publikácie Proc. Soc. Explt. Biol. Med., 95, 729 (1957). V nasledujúcej tabuľke sú uvedené pre podkožné podanie hodnoty ED5o u myší pri tomto pokuse.
Tabuľka 2
| Zlúčenina | EDS0/kg, s.c. |
| 1 -[4-[3-[4-(1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyljpropoxyj- 3-metoxyfenyl]etanón | 0,06 |
| 1 -[4-[3-[4-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón | 0,17 |
| 1 -[4-[3-[4-(6-f I uór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón | 0,03 |
| Propoxyfén (štandard) | 3.9 |
| Pentazocin (štandard) | 1,3 |
Analgetický účinok je možné dosiahnuť podaním účinnej dávky, ktorá sa zvyčajne pohybuje v rozmedzí 0,01 až 100 mg/kg a deň parenterálne, vnútrožilne alebo perorálne. Veľkosť dávky však opäť závisí od rôznych okolností, takže vhodnú dávku vždy stanoví ošetrujúci lekár. Udané rozmedzie je možné v obidvoch smeroch ešte prekročiť.
v641 a.docT
Pri perorálnom podaní môže byť určená látka spracovaná napríklad na kapsule alebo tabletky, pri parenterálnom podaní sa zvyčajne používajú sterilné roztoky alebo suspenzie, v niektorých prípadoch je možné látku podávať tiež vnútrožilne vo forme sterilných roztokov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné podávať tiež vo forme adičných solí, prijateľných z farmaceutického hľadiska, čo je často výhodné vzhľadom k vyššej stálosti, schopnosti kryštalizácie, vyššej rozpustnosti a podobne. Výhodné sú niektoré soli anorganických kyselín, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, sírovej, dusičnej a podobne, soli jednosýtnych karboxylových kyselín, napríklad octovej, propiónovej a podobne, dvojsýtnych karboxylových kyselín, ako maleinovej, kumarovej a podobne a trojsýtnych karboxylových kyselín, ako karboxyjantárovej, citrónovej a podobne.
Účinné množstvá uvedených látok je možné podať perorálne napríklad v inertnom riedidle alebo spolu s požívateľným nosičom. Môže ísť o želatínové kapsule alebo tabletky. Ďalším možným spôsobom spracovania je spracovanie na kvapalné formy, ako sú elixíry, suspenzie alebo sirupy, môže sa tiež použiť žuvacia guma a podobne. Uvedené prostriedky by mali obsahovať aspoň 0,5 % účinnej zložky, zvyčajne obsahujú 4 až 70 % hmotnostných tejto zložky. Účinné množstvo je výhodné podať pokiaľ možno vo forme jednotlivej dávky. Jednotka pre perorálne podanie teda obsahuje s výhodou 1,0 až 300 mg účinnej látky.
Tabletky, pilulky, kapsule a podobne môžu obsahovať ešte nasledujúce pomocné zložky: spojivo, ako mikrokryštalickú celulózu, tragakantovú gumu alebo želatínu, nosič, napríklad škrob alebo laktózu, činidlo, pomáhajúce rozpadu, ako je kyselina algínová, Primogel, kukuričný škrob a podobne, ďalej môže byť prítomná klzná látka ako stearan horečnatý alebo Sterotes, koloidný oxid kremičitý, sladidlo, napríklad sacharóza alebo sacharín a chuťová látka, ako mentol, metylsalicylát alebo pomarančová príchuť. V prípade, že ide o kapsulu, môže byť obsiahnutý ešte kvapalný nosič, napríklad olej. I ďalšie liekové formy môžu obsahovať rôzne materiály, ktoré modifikujú fyzikálne vlastnosti týchto foriem, napríklad povlaky. Je teda možné povliekať tabletky alebo pilulky cukrovým povlakom, šelakom alebo enterosolventnými povlakmi.
vS41_a.doc T
Sirupy môžu obsahovať okrem účinnej látky sacharózu ako sladidlo, konzervačné látky, farbivá a chuťové prísady. Látky pre toto použitie majú byť farmaceutický čisté a netoxické v použitom množstve.
Pre parenterálne podanie sú vhodné hlavne roztoky alebo suspenzie. Tieto liekové formy majú obsahovať aspoň 0,1 % účinnej látky, avšak zvyčajne obsahujú 0,5 až 50 % hmotnostných tejto látky. Množstvo má byť také, aby bolo možné dosiahnuť vhodné dávky pri jednotlivom podaní. Výhodné liekové formy tohto typu obsahujú v jednotlivej dávke 0,5 až 100 mg účinnej látky.
Roztoky alebo suspenzie môžu tiež obsahovať sterilné riedidlá, napríklad vodu pre injekčné podanie, roztok chloridu sodného, stabilizované oleje, polyetylénglykoly, glycerol, propylénglykol alebo ďalšie syntetické rozpúšťadlo, antibakteriálne látky ako benzylalkohol alebo metylparabény, antioxidačné látky, ako kyselinu askorbovú alebo hydrogénsiričitan sodný, chelatačné látky, ako kyselinu etyléndiamíntetraoctovú, pufry, ako acetáty, citráty alebo fosfáty a činidlá na úpravu tlaku, ako chlorid sodný alebo dextróza. Prostriedky na parenterálne podanie môžu byť uložené do ampúl, injekčných striekačiek na jedno použitie alebo liekoviek s obsahom väčšieho počtu dávok zo skla alebo z plastickej hmoty.
V nasledujúcich príkladoch bude osvetlené praktické použitie vynálezu. Príklady však nemajú slúžiť na jeho obmedzenie. Všetky teplotné údaje v príkladovej časti sú uvedené v °C, ak nie je uvedené inak.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Spôsob výroby 1 -[4-[3-[4-(1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]-propoxy]-3metoxyfenyljetanónu
A. Spôsob výroby 2-fenylsulfonylhydrazidu kyseliny 2-brómbenzoovej
K roztoku 132 g hydrazidu kyseliny 2-brómbenzoovej v 1,2 mólu pyridínu, ochladenému na 10 °C v ľadovom kúpeli sa pridá 78,3 ml benzénsulfonylchloridu. Po skončenom pridávaní sa reakčná zmes mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa vleje do zmesi ľadu a kyseliny v641 a.doc T chlorovodíkovej, čím sa vyzráža 135 g žltej pevnej látky. Po prekryštalizovaní z izopropanolu sa získa 125 g 2-fenylsulfonyl hydrazidu kyseliny 2brómbenzoovej s teplotou topenia 154 až 156 °C.
B. Spôsob výroby alfa-chlór-2-brómbenzaldehydfenylsulfonyl-hydrazónu
Zmes 125 g (0,35 mól) fenylsulfonylhydrazidu kyseliny 2-brómbenzoovej a 265 ml tionylchloridu sa mieša 2 hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom. Po 15 minútach varu sa pevná látka celkom rozpustí. Potom sa nechá ochladnúť, načo sa vleje do hexánu. Výsledný pevný podiel vo forme bielej pevnej látky sa oddelí, čím sa získa 124 g alfa-chlór-2-brómbenzaldehydfenylsulfonylhydrazónu s teplotou topenia 120 až 122 °C.
C. Spôsob výroby 1-[[(fenylsulfonyl)hydrazón](2-brómfenyl)-metyl]-4-metylpiperazínu
K roztoku 271,1 g (0,72 mól) alfa-chlór-2-brómbenzaldehydfenylsulfonylhydrazónu v 2 I tetrahydrofuránu sa za miešania pod dusíkom po kvapkách pridá 159,7 g (1,6 mól) N-metylpiperazínu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa nechá stáť pri tej istej teplote ešte 16 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí v ľadovom kúpeli a sfiltruje sa kvôli odstráneniu vzniknutého piperazínhydrochloridu. Filtrát sa odparí na hnedý gumovitý produkt, ktorý sa rozotrie s horúcim acetonitrilom, zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a za studená sa sfiltruje kvôli odstráneniu nežiaduceho vedľajšieho produktu. Filtrát sa potom odparí, čím sa vo forme hnedého gumovitého materiálu získa 392,9 g surového výsledného produktu.
D. Spôsob výroby 3-(4-metyl-1-piperazinyl)-1-fenyl-sulfonyl-1H-indazolu
Zmes 31,0 g (0,08 mól) 1-[[(fenyIsulf°nyl)hydrazón]-(2-brómfenyl)-metyl]-4metylpiperazínu, 3,1 g medeného bronzu, 11,5 g uhličitanu draselného a 500 ml dimetylformamidu sa zahrieva 1,5 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes vleje do vody a vodná suspenzia sa energicky mieša s etylacetátom. Potom sa dvojfázová zmes sfiltruje cez celit a obidve vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje ďalším podielom etylacetátu, extrakty sa zlejú, premyjú s vodou a vysušia síranom horečnatým.
v641 a.docT
Zahustením extraktu sa získa pevná látka, ktorá sa rozotrie s éterom, čím sa získa 19,7 g pevného podielu, ktorý sa nechá prekryštalizovať z izopropanolu, čím sa vo výťažku 60% získa 17,7 g produktu s teplotou topenia 158 až 161 °C. Analytická vzorka bola získaná ďalším prekryštalizovaním z izopropanolu za prítomnosti aktívneho uhlia, čím sa získajú bezfarebné kryštáliky 3-(4-metyl-1-piperazinyl)-1-fenylsulfonyl-1H-indazolu s teplotou topenia 160 až 161 °C.
Analýza pre C18H2oN402S
Vypočítané: 0 60,66 H 5,66 N 15,72%
Nájdené: 0 60,45 H 5,62 N 15,61 %.
E. Spôsob výroby 4-[1 -(fenylsulfonyl)-l H-indazol-3-yl]-1 -piperazínkarbonitrií
K zmesi 237 g (0,67 mól) 3-(4-metyl-1-piperazinyl)-1-fenylsulfonyl-1H-indazolu, 102 g (0,74 mól) uhličitanu draselného a 2000 ml dimetylsulfoxidu sa za miešania a pod dusíkom pridá 72 g (0,68 mól) brómkyánu v roztoku v 525 ml dimetylsulfoxidu. Reakcia sa mieša 5,5 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa vleje do 7 I vody. Vyzrážaný pevný podiel sa oddelí filtráciou a dôkladne premyje vodou, čím sa vo výťažku 68 % získa 168 g produktu. 5,2 g tohto produktu sa nechá dvakrát prekryštalizovať zo zmesi etanolu a vody, čím sa získajú 4 g 4-[1-(fenylsulfonyl)-1H-indazol-3-yl]-1-piperazínkarbonitrilu s teplotou topenia 178 až 180 °C.
Analýza pre Ci8H17N5O2S
Vypočítané: C 58,85 H 4,66 N 19,06%
Nájdené: C 59,01 H 4,63 N 19,09%.
F. Spôsob výroby 3-(1-piperazinyl)-1H-indazolu
K roztoku 163 g (0,44 mól) 4-[1-(fenylsulfonyl)-1H-indazol-3-yl]-1-piperazínkarbonitrilu v 2 I tetrahydrofuránu sa za miešania po kvapkách pridá 0,88 mól lítiumalumíniumhydridu v 880 ml tetrahydrofuránu. Po skončenom pridávaní sa reakčná zmes zahrieva za miešania 6 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa ešte 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a nechá sa stáť v641_a.doc T cez noc pri tej istej teplote. Potom sa reakcia zastaví vodou, ktorá sa pridáva opatrne po kvapkách. Až sa prestane vyvíjať vodík, reakčná zmes sa sfiltruje a filtračný koláč lítnej soli sa dôkladne premyje tetrahydrofuránom. Filtrát sa zleje sfiltrátom z inej reakcie, celkovo ide o použitie 300 g, t. j. 0,82 mól východiskového materiálu. Spojené filtráty sa odparia, čím sa získa 372 g žltej pevnej látky, ktorá sa uvedie do suspenzie vo vode. Bol vykonaný pokus o delenie produktu medzi vodu a dichlórmetán, avšak produkt bol len veľmi málo rozpustný v dichlórmetáne. Z tohto dôvodu bola suspenzia sfiltrovaná cez nálevku, opatrenú sintrom a biely produkt bol usušený, čím sa získalo 121 g pevného podielu. Obidve fázy filtrátu potom boli oddelené a voda bola znova extrahovaná dichlórmetánom. Dichlórmetánové fázy boli zliate, dvakrát premyté vodou, vysušené síranom horečnatým a odparené na 41 g hnedého odparku, ktorý bol rozotrený s dietyléterom a zmes bola sfiltrovaná, čím sa získalo 10 g béžovej pevnej látky s teplotou topenia 139 až 150 °C. NMRspektrum a hmotové spektrum boli v súlade so štruktúrou produktu. Po prekryštalizovaní 10 g materiálu z toluénu sa získalo 7,5 g 3-(1-piperazinyl)-1Hindazolu s teplotou topenia 153 až 155 °C.
G. 3-(4-metyl-1 -piperazinyl)-1 H-indazol
K zmesi 13,5 g (0,038 mól) 3-(4-metyl-1-piperazinyl)-1-fenylsulfonyl-1Hindazolu, 150 ml metanolu a 15,3 ml 25 % roztoku CH3ONa v metanole sa za miešania varí 2,5 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí približne na desatinu svojho objemu, pridá sa voda, čím roztok sčervená. Potom sa roztok extrahuje dichlórmetánom, extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí na 6,6 g ružovej pevnej látky. Po dvojitom prekryštalizovaní zo zmesi toluénu a hexánu sa vo výťažku 52 % získa
4,3 g 3-(4-metyl-1-piperazinyl)-1H-indazolu ako špinavo biela pevná látka s teplotou topenia 111 až 113 °C.
Analýza pre C12H16N4
Vypočítané: C 66,64 H 7,46 N 25,91 %
Nájdené: C 66,83 H 7,42 N 25,69 %.
v641 a.doe T
H. Spôsob výroby 4-(1 H-indazol-3-yl)-1-piperazínkarbonitrilu
K zmesi 5,3 g (0,05 mól) brómkyánu, 7r1 g uhličitanu draselného a 40 ml dimetylsulfoxidu sa za miešania po kvapkách pridá roztok 11,0 g (0,051 mól) 3(4-metyl-1-piperazinyl)-1H-indazolu v 60 ml dimetylsulfoxidu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom sa vleje do vody. Vodná suspenzia sa extrahuje etylacetátom, extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí, čím sa vo výťažku 67 % získa 7,8 g žltej pevnej látky. Tento materiál sa nechá dvakrát prekryštalizovať z toluénu, čím sa získa analyticky čistý 4-(1H-indazol-3-yl)-1-piperazínkarbonitril ako biela pevná látka s teplotou topenia 120 až 122 °C.
Analýza pre C12Hi3N5
Vypočítané: C 63,42 H 5,76 %
Nájdené: C 63,04 H 5,84 %.
I. Spôsob výroby 3-(1-piperazinyl)-1H-indazolu
Zmes 8,0 g (0,04 mól) 4-(1H-indazol-3-yl)-1-piperazínkarbonitrilu a 100 ml 25 % kyseliny sírovej sa mieša 4,5 hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí v ľadovom kúpeli a alkalizuje 50 % hydroxidom sodným, ktorý sa pridáva po kvapkách. Alkalický roztok sa extrahuje etylacetátom, extrakt sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí, čím sa vo výťažku 73 % získa 5,2 g pevnej látky, ktorá sa nechá dvakrát prekryštalizovať z toluénu, čím sa získa 3,0 g 3-(1-piperazinyl)-1Hindazolu s teplotou topenia 153 až 155 °C.
Analýza pre CnH14N4
Vypočítané: C 65,32 H 6,98 N 27,70 %
Nájdené: C 65,21 H 6,99 N 27,80 %.
J. Spôsob výroby 1-[4-[3-[4-(1H-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]-propoxy]-3metoxyfenyljetanónu
Zmes 4,0 g (0,02 mól) 3-(1-piperazinyl)-1H-indazolu, 3,0 g (0,022 mól) uhličitanu draselného, 5,3 g (0,022 mól) 1-[4-(3-chlórpropoxy)-2-metoxyfenyljv641_a.doc T etanónu, niekoľko kryštálikov jodidu draselného a 60 ml dimetylformamidu sa mieša 5 hodín pri teplote 90 °C. Potom sa reakčná zmes vleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí na bielu pevnú látku, ktorá sa rozotrie s dietyléterom a zmes sa sfiltruje, čím sa získa 7,0 g produktu, ktorý sa nechá dvakrát prekryštalizovať z absolútneho etylalkoholu, čím sa vo výťažku 64 % získa 5,3 g analyticky čistého 1-[4-[3-[4(1H-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3-metoxyfenylj etanónu s teplotou topenia 155 až 157 °C.
Analýza pre C23H28N4O3
Vypočítané: C 67,62 H 6,91 N 13,72%
Nájdené: C 67,45 H 6,74 N 13,56%.
Príklad 2
-[4-[3-[4-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón
Zmes 4,8 g (0,02 mól) 3-(4~piperidinyl)-1,2-benzizoxazolhydrochloridu, 5,2 g (0,04 mól) uhličitanu draselného, 5,3 g (0,022 mól) 1-[4-(3-chlórpropoxy)-3metoxyfenylj-etanónu, niekoľko kryštálikov jodidu draselného a 60 ml dimetylformamidu sa mieša 16 hodín pri teplote 90 °C. Reakčná zmes sa vleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom, extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí na hnedý olej, ktorý sa chromatografuje na stĺpci silikagelu (Waters Prep 500) pri použití 2 % etylacetátu v dietylamíne ako eluačného činidla. Odparením príslušných frakcií sa získa 3,9 g produktu ako špinavo biela pevná látka. Prekryštalizovaním z absolútneho etanolu sa vo výťažku 33 % získa 2,6 g hore uvedeného výsledného produktu vo forme bezfarebných ihličkovitých kryštálikov s teplotou topenia 102 až 104 °C.
Analýza pre C24H28N2O4
Vypočítané: C 70,56 H 6,91 N 6,86 %
Nájdené: C 70,73 H 6,93 N 6,85 %.
vS41 a.docT
Príklad 3
-[4-[3-[4-(6-f luór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-propoxy]-3metoxyfenyljetanón
Zmes 5,1 g (0,02 mól) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzizoxazolhydrochloridu,
5,2 g (0,04 mól) uhličitanu draselného, 5,3 g (0,022 mól) 1-[4-(3-chlórpropoxy)3-metoxyfenyl]-etanónu a 60 ml dimetylformamidu sa 16 hodín zahrieva na 90 °C. Potom sa reakčná zmes vleje do vody, vodná zmes sa extrahuje etylacetátom, extrakt sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí na vlhkú pevnú látku, ktorá sa nechá dvakrát prekryštalizovať z etanolu, čím sa vo výťažku 58 % získa 5,0 g výsledného ako béžová pevná látka s teplotou topenia 118 až 120 °C.
Analýza pre C24H27FN2O4
Vypočítané: C 67,60 H 6,38 N 6,57%
Nájdené: C 67,47 H 6,40 N 6,53%.
Príklad 4
-[4-[4-[4-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl]etanón
Zmes 4,3 g (0,018 mól) 3-(4-piperidinyl)-1,2-benzizoxazolhydrochloridu, 5,5 g (0,04 mól) uhličitanu draselného, 5,5 g (0,018 mól) 1-[4-(4-brómbutoxy)-3metoxyfenylj-etanónu a 60 ml dimetylformamidu sa mieša a súčasne zahrieva 16 hodín na teplotu 75 °C. Reakčná zmes sa vleje do vody a zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, Čím sa získa 7,2 g béžovej pevnej látky. Táto pevná látka sa nechá dvakrát prekryštalizovať z etylalkoholu, čím sa vo výťažku 43 % získa 3,3 g hore uvedeného výsledného produktu s teplotou topenia 99 až 101 °C.
Analýza pre C25H30N2O4
Vypočítané: C 71,11 H 7,16 N 6,63%
Nájdené: C 70,76 H 7,24 N 6,58 %.
v641 a.doc T
Príklad 5
-[4-[4-[4-(6-f luór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]butoxy]-3metoxyfenyljetanón
Zmes 5,1 g (0,02 mól) 6-fluór-3-(4-píperidinyl)-1,2Tbenzizoxazolhydrochloridu;
5,2 g (0,04 mól) uhličitanu draselného, 6,6 g (0,022 mól) 1 -[4-(4-brómbutoxy)3-metoxyfenyl]-etanónu a 60 ml dimetylformamidu sa za miešania zahrieva 5 hodín na teplotu 75 °C. Potom sa zmes vleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí na olej, ktorý státím tuhne. Získaný pevný podiel sa rozotrie s hexánom a zmes sa sfiltruje, čím získa 7,7 g voskovitého pevného produktu, ktorý sa chromatografuje na silikageli (Waters Prep 6500) pri použití 5 % dichlórmetánu v metanole. Odparením príslušných frakcií sa získa 5,1 g špinavo bieleho pevného produktu, ktorý sa nechá prekryštalizovať z etylalkoholu, čím sa vo výťažku 35 % získa 3,2 g hore uvedeného výsledného produktu ako jemne bielej ihličky s teplotou topenia 88 až 90 °C.
Analýza pre C25H29FN2O4
Vypočítané: C 68,16 H 6,64 N 6,36%
Nájdené: C 67,96 H 6,49 N 6,29%.
Príklad 6
-[4-[2-[4-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -pi perid iny l]etoxy]-3metoxyfenyljetanónfumarát
Zmes 4,8 g (0,02 mól) 3-(4-piperidinyl)-1,2-benzizoxazolhydrochloridu, 5,2 g (0,04 mól) uhličitanu draselného, 5,0 g (0,022 mól) 1-[4-(2-chlóretoxy)-3metoxyfenylj-etanónu a 90 ml dimetylformamidu sa zahrieva 16 hodín na 90 °C. Potom sa reakčná zmes vleje do vody, vodná zmes sa extrahuje etylacetátom, extrakt sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí na olej, ktorý státím tuhne na béžovú pevnú látku. Tento surový produkt sa nechá dvakrát prekryštalizovať z etanolu, čím sa získa 5,9 g špinavo bielej pevnej látky, ktorá sa rozpustí v etylacetáte a pridá sa 1,2 g 1,1ekvivalentu kyseliny fumarovej. Zmes sa krátko zahreje na parnom kúpeli a v641_a.doc T potom sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Dôjde k usadeniu hnedého oleja, supernatant sa zleje. Kzliatemu materiálu sa pridá éter, čím sa získa 4,0 g bieleho fumarátu. Po prekryštalizovaní zo zmesi etanolu a éteru (2x) sa vo výťažku 17 % získa 1,7 g hore uvedeného produktu s teplotou topenia 127 až
129 °C.
Analýza pre C23H26N2O4. C4H4O4
Vypočítané: C 63,52 H 5,92 N 5,49 %
Nájdené: C 63,00 H 5,87 N 5,42%.
Príklad 7
-[4-[4-[4-(1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl]etanónfumarát
Zmes 4,0 g (0,02 mól) 3-(1-piperazinyl)-1H-indazolu, 3,0 g (0,023 mól) uhličitanu draselného, 5,3 g 1-[4-(4-brómbutoxy)-3-metoxyfenyl]-etanónu a 60 ml dimetylformamidu sa za miešania zahrieva 6 hodín na teplotu 75 °C. Potom sa reakčná zmes vleje do vody, čím sa vytvorí biela zrazenina, ktorá sa oddelí a usuší, čím sa získa 7,2 g surového produktu, ktorý sa nechá dvakrát prekryštalizovať z etylalkoholu, čím sa získa 4,1 g voľnej bázy, ktorá sa prevedie na fumarát pridaním 1,1 g kyseliny fumarovej k výslednému produktu, rozpustenému v acetóne za súčasného zahrievania na teplotu varu pod spätným chladičom. Získa sa 5,0 g fumarátu, ktorý sa nechá prekryštalizovať z etylalkoholu, čím sa vo výťažku 35 % získa 3,8 g hore uvedeného výsledného produktu ako biela pevná látka s teplotou topenia 163 až 165 °C.
Analýza pre C24H30N4O3 . C4H4O4
Vypočítané: C 62,44 H 6,36 N 10,40%
Nájdené: C 62,28 H 6,62 N 10,34%.
Príklad 8
-[4-[2-[4-(6-f luór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperid inyl]etoxy]-3metoxyfenyljetanón
Zmes 5,1 g (0,02 mól) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzizoxazolhydrochloridu,
5,2 g uhličitanu draselného, 5,0 g (1,022 mól) 1-[4-(2-chlóretoxy)-3v641 a.docT metoxyfenylj-etanónu a 90 ml dimetylformamidu sa zahrieva 16 hodín na 90 °C. Potom sa zmes vleje do vody, vodná zmes sa extrahuje etylacetátom, extrakt sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí, čím sa získa
7,4 g žltej pevnej látky. Táto pevná látka sa chromatografuje na silikagéli (Waters Prep LC 500) pri použití 4 % dichlórmetánu v metanole ako eluačné činidlo a príslušné frakcie sa odparia, čím sa získa 4,0 g žltej pevnej látky, ktorá sa nechá prekryštalizovať z etanolu, čím sa vo výťažku 38 % získa 3,1 g hore uvedeného výsledného produktu vo forme bledo žltej vločkovitej pevnej látky s teplotou topenia 132 až 134 °C.
Analýza pre C23H2SFN2O4
Vypočítané: C 66,98 H 6,11 N 6,79%
Nájdené: C 66,90 H 6,20 N 6,74 %.
/ v641 a.docT
Príklad 9 [4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-metoxy-alfametylbenzénmetanol
K roztoku 4,0 g (0,0094 mól) 1-[4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1piperidinyl] propoxy]-3-metoxyfenyl]etanónu v 60 ml zmesi metanolu a tetrahydrofuránu v pomere 1 : 1 sa pridá 0,4 g (0,01 mól) hydroborátu sodného. Po počiatočnom vývoji plynu prejde všetka pevná látka do roztoku. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, po tejto dobe je možné chromatografiou na tenkej vrstve preukázať ešte veľmi malé množstvo východiskového ketónu. Pridá sa ešte 0,1 g hydroborátu sodného a zmes sa mieša ešte pol hodiny. Potom už zmes východiskovú látku neobsahuje. Reakčná zmes sa odparí na špinavo bielu pevnú látku, ktorá sa zriedi vodou a odfiltruje, čím sa získa 3,4 g alkoholu, ktorý sa nechá dvakrát prekryštalizovať s toluénom za prítomnosti aktívneho uhlia, čím sa vo výťažku 67 % získa 2,7 g hore uvedeného produktu ako biela pevná látka s teplotou topenia 136 až 138 °C.
Analýza pre C24H29FN2O4
Vypočítané: C 67,27 H 6,82 N 6,54 %
Nájdené: C 67,59 H 6,89 N 6,47%.
Príklad 10
-[4-[3-[4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón
Zmes 3,0 g (0,0137 mól) 3-(4-piperidinyl)-1,2-benzizotiazolu, 2,3 g (0,0165 mól) uhličitanu draselného, 4,0 g (0,0165 mól) 1-[4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu, 200 mg jodidu draselného a 100 ml acetonitrilu sa mieša 24 hodín pod dusíkom pri teplote varu pod spätným chladičom. Po schladení sa reakcia sfiltruje a filtračný koláč sa premyje acetonitrilom. Filtrát sa odparí na olejovitý zvyšok, ktorý sa delí medzi vodu a etylacetát. Etylacetátový extrakt sa dôkladne premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí na 6,1 g béžového oleja, ktorý státím stuhne. Tento produkt sa rozotrie s dietyléterom a zmes sa sfiltruje, čím sa získa 4,2 g béžovej pevnej látky, ktorá sa nechá v641 b.docT prekryštalizovať z etylalkoholu za získania 3,5 g produktu, z ktorého sa po ďalšom prekryštalizovaní z etanolu za prítomnosti aktívneho uhlia vo výťažku 41 % získa 2,4 g hore uvedeného výsledného produktu s teplotou topenia 93 až 95 °C. .
I
Analýza pre C24H28N2O3S
Vypočítané: C 67,90 H 6,65 N 6,60 %
Nájdené: C 67,89 H 6,61 N 6,59%.
Príklad 11
-[4-[3-[4-(6-f luór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3hydroxyfenyljetanón
A. Spôsob výroby 1-[4-(3-chlórpropoxy)-3-hydroxyfenyl]etanónu
K roztoku 10,0 g (0,041 mól) 1-[4-(3-chlórpropoxy]-3-metoxyfenyl]etanónu v 120 ml metylénchloridu, ochladenému na -50 °C zmesou suchého ľadu a metanolu sa po kvapkách pridá 1M bromidu boritého v 123 ml (0,12 mól) metylénchloridu. Teplota sa udržiava v rozmedzí -40 až -50 °C. Po skončenom pridávaní sa teplota reakčnej zmesi upraví na -30 °C a približne 15 minút po skončenom pridávaní sa chromatografiou na tenkej vrstve kontroluje zloženie reakčnej zmesi. Potom sa pridáva po kvapkách nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného tak, aby teplota neprevýšila 0 °C. Len čo má roztok alkalickú reakciu, oddelí sa organická vrstva, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí na 8,1 g tmavohnedého oleja, ktorý státím tuhne. Pevný podiel sa potom chromatografuje na dvoch stĺpcoch s obsahom oxidu kremičitého (Water Prep 500 LC) pri použití 2 % metanolu v metylénchloride ako eluačného činidla. Po odparení príslušných frakcií sa získa 5,8 g hnedej lepkavej pevnej látky. Táto látka sa nechá prekryštalizovať z izopropyléteru, žltý supernatant izopropyléteru sa zleje z tmavohnedého olejovitého zvyšku, čím sa získa 25 g žltej pevnej látky. Zahustením matečného lúhu sa získa ešte 0,5 g je istej látky s teplotou topenia 110 až 113 °C.
v641 b.doc T
Spôsob výroby 1 -[4-[3-[4-(6-f luór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl] propoxy]-3-hydroxyfenyl]etanónu
Zmes 2,8 g (0,013 mól) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzizoxazolu, 1,1 g hydrogénuhličitanu sodného, niekoľko kryštálikov jodidu draselného, 1-(4-(3chlórpropoxy)-3-hydroxyfenyl]etanón a 100 ml acetonitrilu sa zahrieva 16 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa vleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 5,7 g hustého žltého oleja. Tento olej sa chromatografuje na oxide kremičitom (Water Prep 500 LC) pri použití 7 % metanolu v metylénchloride ako eluačného činidla. Koncentráciou príslušných frakcií sa získa žltý olej, z ktorého sa státím získa 3,5 g bledožltej pevnej látky. Po prekryštalizovaní z etylalkoholu sa vo výťažku 50 % získa 2,7 g výsledného produktu ako bledožltá pevná látka s teplotou topenia 122 až 124 °C.
Analýza pre C23H25FN2O4
Vypočítané: C 66,98 H 6,11 N 6,79%
Nájdené: C 66,97 H 6,20 N 6,69 %.
Príklad 12
1-[4-[3-[4-(6-fluór-1H-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón Zmes 2,3 g (0,01 mól) 6-fluór-3-(1-piperazinyl)-1H-indazolu, 1,5 g uhličitanu draselného, 2,8 g (0,011 mól) 1-[4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu, niekoľko kryštálov jodidu draselného a 60 ml dimetylformamidu sa 16 hodín zahrieva na teplotu 90 °C. Reakčná zmes sa vleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí na 5,0 g žltého oleja, ktorý sa chromatografuje na stĺpci oxidu kremičitého (Water Prep 500 LC) pri použití 7 % metanolu v metylénchloride ako eluačného činidla. Odparením príslušných frakcií sa vo výťažku 46 % získajú 2 g špinavo bielej pevnej látky. Táto látka sa zmieša s 1,0 g produktu za rovnakej predchádzajúcej reakcie a materiál sa nechá prekryštalizovať z toluénu, čím sa získa 2,6 g výsledného produktu ako biela pevná látka v641 b.doc T s teplotou topenia 135 až 137 °C.
Analýza pre C23H27FN4O3
Vypočítané: C 64,77
Nájdené: C 64,66
H 6,38
H 6,21
N 13,14%
N 13,02%:
Príklad 13
-[4-[4-[4-(6-f luór-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl]etanón
Zmes 5,0 g (0,019 mól) 6-fluór-3-(1-piperazinyl)-1H-indazolhydrochloridu, 5,8 g uhličitanu draselného, 6,3 g (0,021 mól) 1-[4-(4-brómbutoxy)-3-metoxyfenyljetanónu a 80 ml dimetylformamidu sa za miešania zahrieva 6 hodín na teplotu 75 °C. Reakčná zmes sa vleje do vody, čím dôjde k vyzrážaniu špinavobielej pevnej látky, ktorá sa usuší na 4,5 g surového produktu, ktorý sa nechá trikrát prekryštalizovať z etanolu za získania 3,0 g špinavobielej pevnej látky, ktorá sa chromatografuje na oxide kremičitom (Waters Prep 500) pri použití 7 % metanolu z metylénchloridu. Odparením príslušných frakcií sa získa 2,3 g špinavobielej pevnej látky, z ktorej sa po prekryštalizovaní z etanolu vo výťažku 26 % získa 1,9 g analyticky čistého výsledného produktu s teplotou topenia 156 až 158 ’C.
Analýza pre C24H29FN4O3
Vypočítané: 0 65,44 H 6,64 N 12,72%
Nájdené: 0 65,38 H 6,49 N 12,60%.
Príklad 14
-[4-[3-[4-( 1 H-indazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón
Zmes 3,0 g (0,015 mól) 3-(4-piperidinyl)-1H-indazolu, 1,6 g uhličitanu draselného, 5,3 g (0,022 mól) 1-[4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxyfenyl]-etanónu, niekoľko kryštálov jodidu draselného a 100 ml acetonitrilu sa mieša 16 hodín a súčasne zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa vleje do vody, čím sa vyzráža biela pevná látka, ktorá sa oddelí a usuší, čím sa získa 5,1 g produktu, z ktorého sa prekryštalizovaním z etanolu získa 3,6 g zlúčeniny, ktorá sa chromatografuje na tenkej vrstve silikagelu pri použití zmesi metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 9 : 1, čím sa vo výťažku v641 b.docT % získa 3,0 g špinavobielej pevnej látky. Po prekryštalizovaní z etanónu sa získa analyticky Čistý výsledný produkt ako biela pevná látka s teplotou topenia
171 až 173 °C.
Analýza pre C24H29N3O3
Vypočítané: C 70,74 H 7,17 N 10,31%
Nájdené: C 70,52 H 7,27 N 10,42%.
Príklad 15
-[4-[3-[4-(6-ch lór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3metoxyfenyljetanón
Zmes 4,7 g (0,02 mól) 6-chlór-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzizoxazolu, 4,8 g (0,02 mól) 1-[4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxyfenyl]-etanónu, 2,8 g uhličitanu draselného, niekoľko kryštálov jodidu draselného a 120 ml acetonitrilu sa zahrieva 16 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes sfiltruje a filtrát sa odparí na zmes pevnej látky a oleja. Odparok sa chromatografuje na oxide kremičitom (Waters Prep 500), ako eluačné činidlo sa použije 5 % metanol v metylénchloride. Príslušné frakcie sa odparia, čím sa získa 3,2 g béžovej pevnej látky, ktorá sa nechá prekryštalizovať z etanolu, čím sa vo výťažku 31 % získa 2,7 g 1-[4-[3-[4-(6-chlór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanónu vo forme béžovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 116 až 118 °C.
Analýza pre C24H27 CIN2O4
Vypočítané: C 65,08 H 6,14 N 6,32 %
Nájdené: C 65,35 H 6,22 N 6,28 %.
Príklad 16
-[4-[4-[4-(6-chlór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -p i p eri d iny l]butoxy]-3metoxyfenyljetanónfumarát
Zmes 4,7 g (0,02 mól) 6-chlór-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzizoxazolu, 6,0 g (0,02 mól) 1-[4-(4-brómbutoxy)-3-metoxyfenyl]-etanónu, 2,8 g uhličitanu draselného a 120 ml acetonitrilu sa zahrieva 16 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes nechá ochladiť, sfiltruje sa a filtrát sa v641 b.docT odparí na 9,9 g hnedého oleja, ktorý sa chromatografuje na stĺpci oxidu kremičitého (Waters Prep 500) pri použití'5 % metanolu v metylénchloride. Odparením príslušných frakcií sa získa 2,3 g špinavo bielej pevnej látky, ktorá sa rozpustí v etanole a roztok sa odparí, výsledná hnedá pevná látka sa zmieša s acetónom a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa vo výťažku 19 % získa 2,2 g bielej pevnej látky, t. j. 1 -[4-[4-[4-(6chlór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl] etanón fumarátu s teplotou topenia 139 až 141 °C.
Analýza pre C25H29CIN2O4. C4H4O4
Vypočítané: C 60,78 H 5,80 N 4,89 %
Nájdené: 0 60,69 H 5,74 N 4,85%.
Príklad 17
-[4-[3-[4-(5-f luór-1,2-benzízoxazol-3-yl)-1 -piperidiny l]propoxy]-3metoxyfenyljetanón
Zmes 2,2 g (0,01 mól) 5-fluór-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzizoxazolu, 2,4 g (0,01 mól) 1-[4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxyfenyl]-etanónu, 1,4 g uhličitanu draselného, niekoľko kryštálikov jodidu draselného a 100 ml acetonitrilu sa mieša a súčasne zahrieva 8 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes vleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí na 4,0 g bielej pevnej látky, ktorá sa chromatografuje vysokotlakovou kvapalnou chromatografiou na silikageli (Waters Prep 500) a ako eluačné činidlo sa použije 5 % metanol v metylénchloride. Odparením príslušných frakcií sa týmto spôsobom vo výťažku 47 % získal-[4-[3-[4-(5-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl] etanónu ako biela kryštalická pevná látka s teplotou topenia 103 až 105 °C.
Analýza pre C24H27 FN2O4
Vypočítané: C 67,59 H 6,38 N 6,57 %
Nájdené: C 67,50 H 6,47 N 6,53 %.
v641 b.doc T
Príklad 18
6-fluór-3-[1-[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]-4-piperidinyl]-1,2-benzizoxazolfumarát
Zmes 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzizoxazolu (2,45 g, 11,1 mmólov), 2,0 g uhličitanu draselného a 3,5 g (17,4 mmól) 3-(2-metoxyfenoxy)propylchloridu v 40 ml acetonitrilu sa zahrieva 4 hodiny na teplotu 90 °C. Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo odparí a pevný podiel sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu. Roztok sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a surový materiál z roztoku sa spojí s 1,2 g surového materiálu, pripraveného rovnakým spôsobom pri použití 0,5 g východiskovej látky. Spojený materiál sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci 49 g silikagélu, ako eluačné činidlo sa použije zmes 0,5 % dietylamínu, 1 % metanolu a 98,5 % dichlórmetánu. Frakcie s obsahom čistého produktu sa zlejú a odparia, čím sa získa 3,68 g svetlého oleja, ktorý sa uvedie do reakcie s 1,14 g (9,8 mmól) kyseliny fumarovej v 14 ml etanolu. Vo výťažku 60 % sa získa 4,01 g kryštálikov výsledného fumarátu s teplotou topenia 169 až 170 °C.
Analýza pre C22H25FN2O3. C4H4O4 Vypočítané: C 62,39 H 5,84 N 5,60 %
Nájdené: C 62,37 H 5,88 N 5,60%.
Príklad 19
-[3-[4-(6-f lu ór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy-4-metoxyfenyl] fenylmetanón
Zmes 2,01 g (9,13 mmól) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzizoxazolu, 2,0 g uhličitanu draselného a 3,93 g (11,3 mmól) 1-[3-(3-chlórpropoxy)-4metoxyfenylj-fenylmetanónu a 50 ml acetonitrilu sa zahrieva 4 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo odparí a odparok sa delí medzi 150 ml vody a 400 ml dichlórmetánu. Dichlórmetánový roztok sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci s obsahom 40 g silikagélu, stĺpec sa vymýva 300 ml dichlórmetánu a potom 850 ml 1 % metanolu v dichlórmetáne. Takto získaný v641_b.doc T materiál má formu bezfarebného oleja, ktorý státím tuhne. Prekryštalizovaním tohto materiálu zo '150 ml etanolu sa vo výťažku 63 % získa 3,7 g hore uvedeného výsledného produktu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 140 až 141 °C. .·
Analýza pre C29H29 FN2O4
Vypočítané: C 71,30 H 5,98 N 5,73%
Nájdené: C 71,09 H 5,98 N 5,73%.
Príklad 20
-[4-[4-[4_(i H-indazol-3-yl)-1 -piperidinyl]butoxy-3-metoxyfenyl] etanón
Zmes 3,2 g (0,016 mmól) 3-(4-piperidinyl)-1H-indazolu, 5,0 g (0,016 mól) 1-[4(4-brómbutoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu, 2,2 g uhličitanu draselného a 100 ml acetonitrilu sa 6 hodín mieša a súčasne zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes vleje do vody, čím vznikne žlto sfarbená pevná látka, ktorá sa oddelí, čím sa získa 5,3 g surového výsledného produktu. Tento surový produkt sa nechá prekryštalizovať najprv z acetonitrilu a potom ešte z etylacetátu, čím sa vo výťažku 45 % získa celkovo 3,0 g 1-[4-[4-[4-(1 Hindazol-3-yl)-1-piperidinyl]butoxy-3-metoxyfenyl]etanónu vo forme bledo žltej pevnej látky s teplotou topenia 133 až 135 °C.
Analýza pre C25H31N3O3
Vypočítané: C 71,23 H 7,41 N 9,97%
Nájdené: C 70,85 H 7,61 N 9,81 %.
Príklad 21
-[4-[2-[4-(6-ch lór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]etoxy-3-metoxyfenyl] etanón
Zmes 4,6 g (0,019 mmól) 6-chlór-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzizoxazolu, 4,3 g (0,019 mól) 1-[4-(2-chlóretoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu, 2,8 g uhličitanu draselného, niekoľko kryštálov jodidu draselného a 120 ml acetonitrilu sa 16 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa rekčná zmes sfiltruje a filtrát sa odparí, čím sa získa 8,0 g surového produktu vo forme žltej v641_b.doc T . . . ι, 43 pevnej látky, ktorá sa chromatografuje na stĺpci oxidu kremičitého (Waters Prep 500 LC), stĺpec sa vymýva 5 % metanolom v metylénchloride. Príslušné frakcie sa odparia, čím sa získa 3,2 g svetložltej pevnej látky, ktorá sa nechá prekryštalizovať z etylacetátu, čím sa vo výťažku 28 % získa 2,3 g 1 -[4-[2-[4-(6chlór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl] etoxy-3-metoxyfenyl] etanónu vo forme bledožltej pevnej látky s teplotou topenia 133 až 135 °C.
Analýza pre C23H25 CIN2O4
Vypočítané: C 64,41 H 5,88 N 6,53 %
Nájdené: C 64,35 H 5,87 N 6,41 %.
Príklad 22
3-(3-brómpropoxy-4-metoxyfenyl)fenylmetanón
Roztok 4,6 g (20 mmól) 3-hydroxy-4-metoxybenzofenónu v 35 ml dimetylformamidu sa spracováva pôsobením 600 mg (25 mmól) hydridu sodíka 20 minút pri teplote 0 °C, potom sa naraz pridá 5 g (24,7 mmól) 1,3dibrómpropánu. Zmes sa 1 hodinu zahrieva na teplotu 90 °C a potom sa mieša ešte 2 hodiny pri teplote miestnosti. Po skončení reakcie sa zmes vleje do 500 ml vody a vzniknutá zmes sa extrahuje 400 ml etylacetátu. Etylacetátový roztok sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a surový olej sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci s obsahom 85 g silikagelu, stĺpec sa vymýva najprv 1,6 I zmesi hexánu a dichlórmetánu v pomere 3:1a potom 1,4 I zmesi hexánu a dichlórmetánu v pomere 3 : 7. Týmto spôsobom sa vo výťažku 66 % získa 4,67 g čistého produktu vo forme oleja, ktorý sa nechá dvakrát prekryštalizovať z 500 ml izopropyléteru, čím sa získa 2,42 g analyticky čistého produktu s teplotou topenia 81 až 83 °C.
Analýza pre Ci7Hi7BrO3
Vypočítané: C 58,47 H 4,91 %
Nájdené: C 58,63 H 4,82%.
v641 b.docT
Príklad 23
-[3-[3-[4-(6-f I uó r-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyljpropoxyjfenyl] etanónfumarát
Zmes 4,53 g (20,5 mmól) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-1,2I benzizoxazolhydrochloridu, 4,5 g uhličitanu draselného a 6,4 g (29 mmól) 1-[3(3-chlórpropoxy)fenyl]etanónu v 60 ml acetonitrilu sa zahrieva 5 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo odparí a odparok sa extrahuje 300 ml dichlórmetánu. Anorganický nerozpustný podiel sa odfiltruje a potom sa dichlórmetánový roztok odparí na malý objem 10 ml a čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci s obsahom 75 g oxidu kremičitého, stĺpec sa premyje najprv 900 ml dichlórmetánu a potom 800 ml 2 % metanolu v dichlórmetáne. Frakcie s obsahom čistého produktu sa zlejú a odparia, čím sa vo výťažku 35 % získa 2,87 g olejovitého produktu, ktorý sa rozpustí v etanole a potom sa pridá roztok s obsahom 841 mg kyseliny fumarovej. Po dvojitom prekryštalizovaní z etanolu sa týmto spôsobom získa 2,53 g výsledného fumarátu ako biela kryštalická pevná látka s teplotou topenia 172 až 174 °C.
Analýza pre C22H25 FN2O3. C4H4O4
Vypočítané: C 63,27 H 5,70 N 5,47 %
Nájdené: C 63,04 H 5,63 N 5,43 %.
Príklad 24
-[4-[3-[4-(6-f luór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy-3-metylfenyl] etanón
Zmes 5,5 g (21,6 mmól) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzizoxazolhydrochloridu, 3,5 g uhličitanu draselného, 4,83 g (17,8 mmól) 1-(4-(3brómpropoxy)-2-metylfenyl] etanónu, 25 ml dimetylformamidu a 75 ml acetonitrilu sa zahrieva 5 hodín na teplotu 120 °C. Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo odparí a odparok sa extrahuje 300 ml dichlórmetánu a získaný roztok sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší a odparí na surový olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou v641_b.doc T na stĺpci s obsahom 80 g silikagelu, stĺpec sa vymýva najprv 1 I dichlórmetánu a potom 1,2 I 1 % metanolu v dichlórmetáne a potom 1,2 I 2% metanolu v dichlórmetáne. Frakcie s obsahom produktu sa zlejú a odparia, čím sa získa 2,91 g pevného produktu, ktorý sa nechá prekryštalizovať z dichlórmetánu a z etanolu, čím sa získa 2,42 g výsledného produktu vo forme špinavo bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 113 až 114 °C.
Analýza pre C24H27FN2O3
Vypočítané: C 70,22 H 6,63 N 6,82 %
Nájdené: C 70,13 H 6,63 N 6,77%.
Príklad 25
1-[3-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propoxy]-5metylfenyljetanón
Zmes 2,87 g (11,23 mmól) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-1,2benzizoxazolhydrochloridu, 2,5 g uhličitanu draselného, 3,74 g (13,8 mmól) 1[2-(3-brómpropoxy)-5-metylfenyl]etanónu v 10 ml dimetylformamidu a 50 ml acetonitrilu sa zahrieva 6 hodín na teplotu 95 °C. Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo čiastočne odparí a zmes sa extrahuje 300 ml dichlórmetánu. Organický roztok sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a potom sa odparí na surový olejovitý produkt, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci s obsahom 60 g oxidu kremičitého, stĺpec sa vymýva 1,2 I 1 % metanolu v dichlórmetáne a potom 600 ml 3 % metanolu v dichlórmetáne. Získaný materiál sa nechá kryštalizovať z malého objemu éteru a hexánu, čím sa vo výťažku 46 % získa 2,13 g hore uvedeného výsledného produktu s teplotou topenia 92 až 93 °C.
Analýza pre C24H27FN2O3
Vypočítané: C 70,22 H 6,63 N 6,82 %
Nájdené: C 70,21 H 6,69 N 6,81 %.
v641_b.doc T
Príklad 26
N-[3-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propoxy]-4metoxyfenyljacetamidhemifumarát
Zmes 3,94 g (15,4 mmól) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-1,2benzizoxazolhydrochloridu, 3,67 g (26,6 mmól) uhličitanu draselného a 5,56 g (18,6 mmól) N-[3-(3-brómpropoxy)-4-metoxyfenyl]acetamidu v 75 ml dimetylformamidu a 100 ml acetonitrilu sa zahrieva 3 hodiny na teplotu 100 °C. Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo odparí a zmes sa extrahuje 500 ml dichlórmetánu. Organický roztok sa premyje 500 ml vodou a 400 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, potom sa vysuší a odparí na surový olejovitý produkt, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci s obsahom 65 g silikagelu, stĺpec sa vymýva 1,2 11 % metanolu v dichlórmetáne a 500 ml 3 % metanolu v dichlórmetáne. Týmto spôsobom sa získa vo výťažku 34,3 % celkovo 2,33 g olejovitého produktu, ktorý sa rozpustí v etanole a pridá sa roztok 661 mg kyseliny fumarovej v etanole. Týmto spôsobom sa získa 2,17 g výsledného hemifumarátu ako špinavo biele kryštáliky s teplotou topenia 205 až 206 °C.
| Analýza pre C24H28FN3O4 . 0,5 C4H4O4 | |
| Vypočítané: C 62,50 H 6,05 | N 8,41 % |
| Nájdené: C 62,30 H 6,05 | N 8,32 %. |
| Príklad 27 | |
| 6-chlór-3-(1 -piperazinyl)-1 H-indazol |
K suspenzii 192,5 g (0,479 mól) 4-(6-chlór-1-fenylsulfonyl-1H-indazol-3-yl)-1piperazínkarbonitrilu v 3,5 I bezvodého tetrahydrofuránu sa po kvapkách v dusíkovej atmosfére pridá 958 ml, 1,0 M roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Po skončenom pridaní sa reakčná zmes 4 hodiny mieša pod dusíkom a súčasne zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí v kúpeli s ľadom a soľou na teplotu 4 °C a prebytok lítiumalumíniumhydridu sa rozloží opatrným pridávaním vody po kvapkách. Potom sa zmes energicky mieša ešte 30 minút, načo sa sfiltruje cez v641 b.doc T sklenenú nálevku, opatrenú hrubým sintrom. Filtračný koláč sa dobre premyje trikrát 500 ml tetrahydrofuránu a potom ešte 2 x 500 ml metanolu a filtrát sa odparí, čím sa získa 151,0 g béžového gumovitého produktu. Rozotrením tohto produktu s dietyléterom sa získa pevná látka, ktorá sa oddelí a suší, čím sa vo výťažku 66 % získa 75,0 g výsledného indazolu. 4,0 g tohto materiálu sa nechá prekryštalizovať z toluénu, čím sa získa 3,2 g materiálu, ktorý sa znova nechá prekryštalizovať z toluénu s prísadou aktívneho uhlia, čím sa vo výťažku 35 % získa 2,1 g svetlo béžového pevného výsledného produktu s teplotou topenia 135 až 137 ’C.
Analýza pre ChH^CINí
Vypočítané: C 55,82 H 5,54 N 23,67 %
Nájdené: C 55,91 H 5,54 N 23,41 %.
Príklad 28
-[4-[3-[4-(6-f I u ór-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón Zmes 3,5 g (0,016 mól) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-1 H-indazolu, 2,2 g uhličitanu draselného, 3,8 g (0,016 mól) 1-[4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxyfenyl]-etanónu a 90 ml acetonitrilu sa za miešania 16 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes vleje do vody a vyzrážaná biela pevná látka sa oddelí, čím sa získa 5,5 g produktu, ktorý sa nechá dvakrát prekryštalizovať z dimetylformamidu, čím sa vo výťažku 44 % získa 3,0 g výsledného produktu ako biela pevná látka s teplotou topenia 202 až 204 ’C. Analýza pre C24H28FN3O3
Vypočítané: C 67,75 H 6,63 N 9,88 %
Nájdené: C 67,59 H 6,61 N 9,96 %.
Príklad 29
-[4-[3-[4-(6-f I uór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperid iny l]-propoxy]-3metylfenyljetanónhemifumarát
3,0 g (11,7 mmól) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzizoxazolhydrochloridu,
3,0 g uhličitanu draselného a 3,19 g 1-[4-(3-brómpropoxy)-3-metylfenyl]v641_b.doc T etanónu v 20 ml dimetylformamidu a 50 ml acetonitrilu sa zahrieva 4 hodiny na 95 °C. Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo odparí na objem 30 ml a materiál sa delí medzi 200 ml vody a 300 ml dichlórmetánu Dichlórmetánový roztok sa oddelí a premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší síranom horečnatým. Roztok sa odparí na surový produkt, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci 60 g silikagelu, stĺpec sa premyje 600 ml 1 % metanolu v dichlórmetáne a potom 600 ml 2 % metanolu v dichlórmetáne. Týmto spôsobom sa získa vo výťažku 43 % celkom 2,07 g produktu vo forme svetlo žltého oleja, tento olej sa rozpustí v etanole a pridá sa roztok 585 mg kyseliny fumarovej v etanole, ochladením na 0 °C sa získa 1,5 g kryštalického fumarátu s teplotou topenia 185 až 187 °C.
Analýza pre C24H27FN2O3.0,5 C4H4O4
| Vypočítané: | C 66,65 | H 6,24 | N 5,98 % |
| Nájdené: | C 66,69 | H 6,23 | N 5,95 %. |
| Príklad 30 |
-[4-[3-[4-(6-f luór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-propoxy]-fenyl]etanón
Zmes 3,27 g (14,8 mmól) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzizoxazolu, 3 g uhličitanu draselného, 4,5 g (17,5 mól) 1-[4-(3-brómpropoxy)fenyl]-etanónu v 60 ml acetonitrilu sa 4 hodiny zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťadlo odparí, získaný odparok sa rozpustí v 300 ml dichlórmetánu, premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší síranom horečnatým. Roztok sa odparí a surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci s obsahom 60 g silikagelu, stĺpec sa vymýva 1 I 1 % metanolu v dichlórmetáne. Frakcie s obsahom výsledného produktu sa spoja, čím sa vo výťažku 48 % získa 2,8 g 1 -[4-[3-[4-(6-f luór-1,2benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propoxy]-fenyl]etanónu s teplotou topenia 111 až112°C.
Analýza pre C23H25FN2O3
Vypočítané: C 69,68 H 6,36 N 7,07 %
Nájdené: C 69,80 H 6,38 N 7,07 %.
v641 b.docT
Príklad 31
-[4-[3-[4-(6-ch lór-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]-propoxy]-3metoxyfenyljetanón
Zmes 3,4 g (0,014 mól) 6-chlór-[3-(1-piperazinyl)-1H-indazolu, 2,5 g (0,018 mól) uhličitanu draselného, 3,8 g (0,016 mól) 1-[4-(3-chlórpropoxy)-3metoxyfenylj-etanónu, 200 mg jodidu draselného a 125 ml acetonitrilu sa mieša 30 hodín po dusíkom pri teplote varu pod spätným chladičom. Zmes sa nechá 40 hodín stáť, potom sa sfiltruje, filtračný koláč sa dobre premyje acetonitrilom a filtrát sa odparí na olejovitú látku, ktorá sa delí medzi vodu a etylacetát. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí na 6,9 g tmavého oleja, ktorý po dvoch dňoch vo vákuu stuhne. Produkt sa čistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou pri použití dvoch stĺpcov silikagelu (Waters Associates Prep LC 500) pri použití 6 % metanolu v metylénchloride, získa sa 4,2 g látky, z ktorej sa prekryštalizovaním z etanolu získa 3,4 g béžového kryštalického lesklého produktu s teplotou topenia 132 až 134 °C.
Analýza pre C23H27CIN4O3
Vypočítané: C 62,37 H 6,14 N 12,65 %
Nájdené: C 62,49 H 6,16 N 12,60%,
Príklad 32 _[4-[4-[4-(i ,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperazinyl]-butoxy]-3-metoxyfenyl]etanón
Zmes 4,0 g (0,0182 mól) 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzizotiazolu, 6,0 g (0,02 mól) 1-[4-(4-brómbutoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu, 3,0 (0,0218 mól) uhličitanu draselného, 200 mg jodidu draselného a 125 ml acetonitrilu sa mieša 5 hodín pod dusíkom pri teplote varu pod spätným chladičom. Väčšina rozpúšťadla sa odparí vo vákuu a výsledný gumovitý odparok sa delí medzi etylacetát a vodu. Organický extrakt sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí, čím sa získa 7,8 g materiálu, ktorý sa čistí preparatívnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou pri použití dvoch stĺpcov silikagelu (Waters Associates Prep LC 500) a 4 % metanolu v metylénchloride ako eluačného v641_b.doc T činidla, čím sa získa 6,5 g vlhkej, špinavobielej pevnej látky, ktorá sa nechá dvakrát prekryštalizovať z toluénu, čím sa vo výťažku 39 % získa 3,1 g hore uvedeného výsledného produktu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 114 až 116 °C.
i !
Analýza pre C24H29N3O3S
Vypočítané: C 65,58 H 6,65 N 9,56 %
Nájdené:
H 6,66
N 9,54 %.
Príklad 33
4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propoxy]-3metoxybenzonitril
Zmes 3,0 g (13,6 mmól) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzizoxazolu, 2,8 g uhličitanu draselného, 4,0 g (14,8 mól) 4-(3-brómpropoxy)-3metoxybenzonitrilu v 70 ml acetonitrilu sa zahrieva 3 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo odparí na rotačnom odparovači. Organický materiál sa odfiltruje. Dichlórmetánový roztok sa odparí na surový olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci s obsahom 55 g silikagelu, stĺpec sa premýva najprv 600 ml dichlórmetánu a potom 600 ml 1 % metanolu v dichlórmetáne. Získaný materiál sa nechá kryštalizovať z malého množstva dichlórmetánu a potom sa nechá prekryštalizovať z 25 ml etanolu, čím sa vo výťažku 68 % získa 3,8 g hore uvedeného výsledného produktu ako biela kryštalická látka s teplotou topenia 107 až 108 °C.
Analýza pre C23H24FN3O3
Vypočítané: C 67,47 H 5,91
Nájdené: C 67,32 H 5,90
N 10,26%
N 10,24%.
Príklad 34 v641 b.doc T
-[4_[4_[4-(6-f luór-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-butoxy]--3-metoxyfenyl]etanón
Zmes 1,9 g (0,0086 mól) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-1H-indazolu, 2,6 g (0,0086 mól) 1-[4-(4-brómbutoxy)-3-metoxyfenyl]-etanónu, 1,2 g uhličitanu draselného a 75 ml acetonitrilu sa za stáleho miešania 6 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes vleje do vody, čím sa z roztoku na dne usadí biela pevná látka, ktorá sa oddelí a usuší, čím sa získa
3,2 g surového produktu. Tento produkt sa nechá prekryštalizovať z etanolu, čím sa vo výťažku 71 % získa 2,7 g 1 -[4-[4-[4-(6-fluór-1 H-indazol-3-yl)-1 piperidinyljbutoxy]-3-metoxyfenyl]etanónu ako lesklá biela vločkovitá pevná látka s teplotou topenia 158 až 160 °C.
| Analýza pre C25H30FN3O3 | |||
| Vypočítané: | C 68,32 | H 6,88 | N 9,56 % |
| Nájdené: | C 68,00 | H 6,93 | N 9,51 %. |
| Príklad 35 |
-[4-[3-[4-(1 -benzoyl-6-f luór-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]-propoxy]--3metoxyfenyljetanónseskvifumarát
Zmes 3,2 g (0,0075 mól) 1 -[4-[3-[4-(6-fluór-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyljpropoxy]--3-metoxyfenyl]etanónu a 15 ml benzoylchloridu sa zahrieva 15 minút v parnom kúpeli. Reakčná zmes sa nechá ochladnúť, pridá sa éter a oddelí sa
4,4 g vzniknutého hydrochloridu ako nerozpustná špinavo biela pevná látka. Táto soľ sa premení na voľnú látku pôsobením vodného roztoku hydroxidu amónneho a extrakciou metylénchloridom sa získa 3,0 g voľnej bázy ako biela pevná látka, ktorá sa rozpustí v etylacetáte, pridá sa 0,72 g, 1,1 ekvivalentu kyseliny fumarovej, zmes sa zahreje na 15 minút v parnom kúpeli a potom sa nechá 4 dni stáť pri teplote miestnosti, čím sa získa 2,0 g špinavobieleho fumarátu, odparením filtrátu sa získa ešte 1,0 g tejto soli. Po prekryštalizovaní z etylacetátu a potom z etanolu sa týmto spôsobom vo výťažku 26 % získa 1,4 g výsledného seskvifumarátu s teplotou topenia 138 až 140 °C.
Analýza pre C30H31FN4O4. 1,5 C4H4O4
Vypočítané: C 61,35 H 5,29 N 7,95 %
Nájdené: C 61,68 H 5,31 N 8,25 %.
v641_b.doc T
Príklad 36
-(4-[4-[4-(6-ch lór-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]-butoxy]--3metoxyfenyljetanón
Zmes 4,0 g (0,017 mól) 6-chlór-[3-(1-piperazinyl]-1H-indazolu, 2,8 g (0,020 mól) uhličitanu draselného, 5,7 g (0,019 mól) 1-[4-(4-brómbutoxy)-3metoxyfenyljetanónu, 100 mg jodidu draselného a 125 ml acetonitrilu sa mieša 18 hodín pod dusíkom pri teplote varu pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa vleje do vody a výsledná špinavo biela pevná látka sa oddelí filtráciou a usuší na 7,0 g produktu, ktorý sa nechá dvakrát prekryštalizovať z toluénu, čím sa získa 5,2 g produktu, ktorý sa ďalej čistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na dvoch stĺpcoch silikagelu (Waters Associates Prep LC 500), ako eluačné činidlo sa použije 5 % metanol z metylénchloridu, čím sa získa 5,3 g lesklých béžových kryštálov, ktoré sa nechajú štyrikrát prekryštalizovať s toluénom za získania 3,1 g bielej pevnej látky, analytická vzorka sa získa prekryštalizovaním z dimetylformamidu, čím sa vo výťažku 32 % získa 2,5 hore uvedeného výsledného produktu vo forme špinavo bielej práškovitej pevnej látky, ktorá má teplotu topenia 189 až 191 °C.
Analýza pre C24H29CIN4O3
Vypočítané: C 63,08 H 6,40 N 12,26 %
Nájdené: C 62,86 H 6,57 N 12,49 %.
Príklad 37
-[4-[3-[4-( 1,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperazinyl]-propoxy]-3metoxyfenyljetanónhemifumarát
Zmes 4,0 g (0,0182 mól) 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzizotiazolu, 3,0 g (0,0218 mól) uhličitanu draselného, 200 mg jodidu draselného, 5,3 g (0,02 mól) 1-(4-(3chlórpropoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu a 125 ml acetonitrilu sa mieša 26 hodín pod dusíkom pri teplote varu pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa sfiltruje a filtračný koláč sa dôkladne premyje acetonitrilom. Filtrát sa odparí na 10,7 g olejovitého odparku, ktorý sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a v641_b.doc T potom sa odparí, čím sa získa 8,0 g tmavého oleja, ktorý sa čistí preparatívnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou pri použití dvoch stĺpcov silikagelu (Waters Associates Prep LC 500) a 3 % metanolu v metylénchloride ako eluačného činidla. Odparením príslušných frakcií sa získa 4,6 g červeného oleja, ktorý státím tuhne. 3,4 g tohto materiálu sa rozpustí v 100 ml etylacetátu a pridá sa 0,95 g kyseliny fumarovej. Zmes sa 1 hodinu mierne varí pod spätným chladičom a potom sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Výsledná béžová pevná látka sa odfiltruje a usuší, čím sa získa 4,0 g produktu, ktorý sa nechá dvakrát prekryštalizovať z etanolu, čím sa vo výťažku 27 % získa 2,7 g hore uvedeného výsledného hemifumarátu vo forme béžového prášku s teplotou topenia 186 až 188 °C.
Analýza pre C23H27N3O3S . 0,5 C4H4O4
Vypočítané: C 62,09 H 6,06 N 8,69 %
Nájdené: C 62,01 H 6,06 N 8,68 %.
Príklad 38
-[3,5-dibróm-4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinylj-propoxy]fenyljetanón
Zmes 2,0 g (9,0 mmól) 6-fluór-3-(4-piperidinyl]-1,2-benzizoxalu, 1,3 g uhličitanu draselného a 2,65 g (9,0 mmól) 1-[4-(3-brómpropoxy)-3,5-dibrómfenyl]-etanónu a 50 ml acetonitrilu sa zahrieva 3 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo odparí a odparok sa extrahuje 150 ml dichlórmetánu. Nerozpustný podiel sa odfiltruje. Dichlórmetánový roztok sa odparí na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci s obsahom 47 g silikagelu, stĺpec sa premýva 300 ml dichlórmetánu a 600 ml 1 % metanolu v dichlórmetáne. Týmto spôsobom sa získa bezfarebný olej, ktorý státím tuhne. Prekryštalizovaním tohto materiálu z etanolu sa vo výťažku 57 % získa 2,93 g hore uvedeného výsledného produktu s teplotou topenia 102 až 103 eC.
Analýza pre C23H23Br2FN2O3
Vypočítané: C 49,84 H 4,18 N 5,05 % v641_b.doc T
Nájdené: C 49,91 H 4,11 N 4,98 %.
Príklad 39
-[4-[2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperazinyl]-etoxy]--3-metoxyfenyl]etanón
Zmes 4,0 g (0,0182 mól) 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzizótiazolu, 4,3 g (0,2 mól) 1[4-(2-chlóretoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu, 3,0 g (0,0218 mól) uhličitanu draselného, 125 ml acetonitrilu a katalytické množstvo jodidu draselného sa za miešania zahrieva 24 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom v dusíkovej atmosfére. Potom sa pridá ešte 1,0 g (0,0072 mól) uhličitanu draselného a 0,4 g (0,0017 mól) alkylačného činidla a reakčná zmes sa ešte 24 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a sfiltruje. Filtračný koláč sa premyje acetonitrilom a filtrát sa odparí na tmavý olej, ktorý sa extrahuje metylénchloridom, organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa síranom horečnatým a odparia, čím sa získa 9,2 g olejovitého produktu, ktorý sa ďalej čistí na dvoch stĺpoch silikagelu (Waters Associates Prep LC 500) vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou pri použití 3 % metanolu v metylénchloride ako eluačného činidla. Týmto spôsobom sa získa 3,8 g mäkkého, béžového gumovitého produktu, ktorý rýchlo tuhne. Tento materiál sa nechá dvakrát prekryštalizovať z etanolu, čím sa vo výťažku 28 % získa
2,1 g hore uvedeného výsledného produktu ako béžovo sfarbená pevná látka s teplotou topenia 98 až 100 °C.
Analýza pre C22H25N3O3S
Vypočítané: C 64,21 H 6,12 N 10,21 %
Nájdené: C 64,05 H 6,09 N 10,12%.
Príklad 40
6-f luór-3-[1 -(3-fenoxypropyl)-4-piperidinyl]-1,2-benzizoxazol
Zmes 4,0 g (0,0182 mól) 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzizoxazolu, 3,0 g (0,0218 mól) uhličitanu draselného, 100 mg jodidu draselného, 3,4 g (0,02 mól)
3-chlórpropoxybenzénu a 125 ml acetonitrilu sa mieša 30 hodín v dusíkovej v641_b.doc T
s. -ľ atmosfére pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes vleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí na 6,2 g vlhkej béžovej pevnej látky, ktorá sa nechá prekryštalizovať z etanolu, čím sa vo výťažku 47 % získa hore uvedený výsledný produkt ako svetlo béžová pevná látka s teplotou topenia 78 až 80 °C.
Analýza pre C21H23FN2O2
Vypočítané: C 71,17 H 6,54 N 7,90 %
Nájdené: C 71,00 H 6,52 N 7,81 %.
Príklad 41
-[4-[2-[4-(6-ch lór-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]-etoxy]--3-metoxyfenyl]etanón
Zmes 2,1 g (0,0089 mól) 6-chlór-[3-(1 -piperazinyl]-1 H-indazolu, 1,5 g (0,0107 mól) uhličitanu draselného, 100 mg jodidu draselného, 2,2 g (0,0098 mól) 1-[4(2-chlóretoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu a 70 ml acetonitrilu sa mieša 48 hodín pod dusíkom pri teplote varu pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa vleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí na 6,0 g svetlo žltého oleja, ktorý sa čistí preparatívnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou pri použití dvoch stĺpcov silikagelu (Waters Associates Prep LC 500) a 5,5 % metanolu v metylénchloride ako eluačného činidla. Odparením príslušných frakcií sa získa 1,6 g špinavo bielej pevnej látky, ktorá sa spojí s ďalším množstvom tej istej látky (celkovo 3,4 g) a materiál sa nechá dvakrát prekryštalizovať z etanolu, čím sa vo výťažku 23 % získa 2,1 g hore uvedeného výsledného produktu ako špinavo biela pevná látka s teplotou topenia 154 až 156 °C.
Analýza pre C22H25CIN4O3
Vypočítané: C 61,61 H 5,88 N 13,06%
Nájdené: C 61,66 H 5,87 N 13,06%.
v641_b.doc T
Príklad 42
-[4-[3-[4-(6-f luór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-propoxy]-3-metoxyfenyl]2,2,2-trifluóretanón
Zmes 1,5 g (0,0067 mól) 6-fluór-3-(4-piperidinyl]-1,2-benzizoxazolu, 2,0 g (0,0067 mól) 1-[4-(3-chlórpropoxy)-3-metoxyfenyl]-2,2,2-trifluóretanónu, 0,88 g uhličitanu draselného, 0,1 g jodidu draselného a 50 m acetonitrilu sa za miešania 16 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčná zmes vleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a potom sa odparí na olej, z ktorého sa vo vysokom vákuu získa 3,2 g voskovitej pevnej látky, ktorá sa chromatografuje preparatívnou kvapalinovou chromatografiou na silikageli za použitia 3 % metanolu v dichlórmetáne ako eluačného činidla. Odparením príslušných frakcií sa vo výťažku 56 % získa 1,8 g hore uvedeného výsledného produktu vo forme pevnej látky s teplotou topenia 94 až 96 °C.
Analýza pre C24H24F4N2O4
Vypočítané: C 60,00 H 5,03 N 5,83 %
Nájdené: C 60,01 H 5,06 N 5,68 %.
Príklad 43
-[4-[3-[4-(6-f I uór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-propoxy]-3metylmerkaptofenyljetanón
Zmes 1,88 g (8,5 mmól) 6-fluór-3-(4-piperidinyl]-1,2-benzizoxazolu, 1,8 g uhličitanu draselného a 2,3 (7,6 mmól) 1-[4-(3-brómpropoxy)-3metylmerkaptofenyljetanónu v 100 ml acetonitrilu sa zahrieva 4 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo odparí, pridá sa 250 ml dichlórmetánu a nerozpustný podiel sa odfiltruje. Dichlórmetánový roztok sa potom odparí na olejovitú kvapalinu, ktorá sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci s obsahom 54 g silikagelu, stĺpec sa premýva najprv 500 ml dichlórmetánu a potom 1,1 11 % metanolu v dichlórmetáne. Čisté frakcie sa zlejú a odparia, čím sa získa bezfarebný olej, ktorý stuhne na 2,4 g špinavo bielej pevnej látky. Tento materiál sa nechá prekryštalizovať zo 100 ml
V641 b.docT etanolu, čím sa získa 2,15 g hore uvedeného výsledného produktu vo forme špinavo bielych ihličkovitých kryštálikov s teplotou topenia 150 až 152 °C.
Analýza pre C24H27FN2O3S
Vypočítané: C 65,14 H 6,15 N 6,33 %
Nájdené: C 65,09 H 6,10 N 6,25 %.
Príklad 44
1-[4-(3-brómpropoxy)-3-brómfenyl]etanón
Zmes 4,5 g (21,2 mmól) 3-bróm-4-hydroxyacetofenónu, 4 g uhličitanu draselného a 7,6 g 1,3-dibrómpropánu v 200 ml acetonitrilu sa za miešania dve hodiny zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo odparí a odparok sa rozpustí v 400 ml dichlórmetánu a roztok sa sfiltruje. Potom sa dichlórmetánový roztok odparí na olejovitú kvapalinu, ktorá sa zmieša s izopropyléterom a zmes sa mieša kvôli vyvolaniu kryštalizácie. Vo výťažku 58 % sa získa 4,1 g pevnej látky, ktorá sa nechá prekryštalizovať z izopropyléteru, čím sa získa 3,5 g hore uvedeného výsledného produktu vo forme lesklých kryštálikov s teplotou topenia 83 až 84 ’C.
Analýza pre CnHi2Br2O2
Vypočítané: C 39,31 H 3,60 %
Nájdené: C 39,80 H 3,55 %
Príklad 45
1-[4-(3-brómpropoxy)-3,5-dibrómfenyl]etanón
Zmes 3,0 g (10,1 mmól) 3,5-bróm-4-hydroxyacetofenónu, 2,8 g (20,3 mmól) uhličitanu draselného, 4,0 g (19,8 mmól) 1,3-dibrómpropánu a 100 ml acetonitrilu sa za miešania zahrieva tri hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťadlo odparí a surový produkt sa extrahuje 150 ml dichlórmetánu a anorganický nerozpustný podiel sa odfiltruje. Potom sa roztok odparí do sucha a produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na 45 g silikagelu, ako eluačné činidlo sa použije zmes hexánu a dichlórmetánu v pomere 1:1.
v641_b.doc T
Získa sa 2,8 g materiálu, ktorý sa nechá dvakrát prekryštalizovať z izopropyléteru, čím sa získa analyticky čistý hore uvedený výsledný produkt s teplotou topenia 87 až 88 °C.
Analýza pre CnHn Br3O2
Vypočítané: C 31,84 H 2,67 %
Nájdené: 0 31,97 H 2,63 %
Príklad 46 _[4-[4-[4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-butoxy]-3-metoxyfenyl]etanón
Zmes 2,6 g (0,0119 mól) 3-(4-piperidinyl]-1,2-benzizotiazolu, 3,6 g (0,0131 mól) 1-[4-(4-brómbutoxy)-3-metoxyfenyl]etanónu, 2,0 g (0,0143 mól) uhličitanu draselného, 200 mg jodidu draselného a 125 ml acetonitrilu sa mieša 18 hodín v dusíkovej atmosfére pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a sfiltruje. Filtračný koláč sa dôkladne premyje čerstvým acetonitrilom a filtrát sa odparí, čím sa získa vlhká hnedá pevná látka. Tento materiál sa zriedi vodou a vzniknutá vodná suspenzia sa extrahuje metylénchloridom. Organický extrakt sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí, čím sa získa 6,5 g tmavo sfarbeného oleja, ktorý sa čistí preparatívnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou pri použití dvoch stĺpov silikagelu (Waters Associates Prep LC 500), ako eluačné činidlo sa použije 5 % metanol v metylénchloride, čím sa získa 4,5 g béžovo sfarbenej pevnej látky. 3,1 g (0,0071 mól) tohto materiálu sa rozpustí v 80 ml absolútneho alkoholu a pridá sa 0,67 g (0,0074 mól) kyseliny šťaveľovej. Potom sa roztok 45 minút mierne varí na parnom kúpeli pod spätným chladičom a potom sa ešte 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Výsledná suspenzia sa zriedi 150 ml bezvodého éteru a ešte 5 minút mieša. Pevný podiel sa oddelí a usuší na 3,1 g svetlo béžovej pevnej látky, táto soľ sa nechá prekryštalizovať z etanolu, čím sa získa 2,8 g čistej soli, ktorá sa prevedie späť na voľnú bázu pridaním 50 % hydroxidu sodného, čím sa získa
2,4 g bázy, ktorá sa okamžite nechá prekryštalizovať z etanolu, čím sa vo výťažku 29 % získa 1,5 g hore uvedeného výsledného produktu vo forme v641 b.doc T béžového prášku s s teplotou topenia 78 až 80 °C.
Analýza pre C25H30N2O3S
Vypočítané: C 68,46
Nájdené: C 68,34
H 6,91
H 6,85
N 6,39 %
N 6,33 %.
Príklad 47 [4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propoxy]-3-metoxyfenyl]fenylmetanón
Zmes 2,2 g (10 mmól) 6-fluór-3-(4-piperidinyl]-1,2-benzizoxazolu, 2,3 g uhličitanu draselného a 3,47 (10 mmól) 1-[4-(3-brómpropoxy)-3metoxyfenyljfenylmetanónu v 100 ml acetonitrilu sa zahrieva 3 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo sčasti odparí a zmes sa extrahuje 200 ml dichlórmetánu. Nerozpustný podiel sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci s obsahom 50 g silikagélu, stĺpec sa vymýva 600 ml dichlórmetánu, 600 ml 1 % metanolu dichlórmetánu a 600 ml 2 % metanolu v dichlórmetáne. Frakcie s obsahom produktu sa zlejú a odparia, čím sa vo výťažku 78 % získa 4,24 g špinavo bielej pevnej látky, ktorá sa nechá prekryštalizovať zo 75 ml etanolu, čím sa získa 3,9 g hore uvedeného výsledného produktu ako Špinavo biela kryštalická pevná látka s teplotou topenia 128 až 130 °C.
Analýza pre C29H29FN2O4
Vypočítané: 0 71,30 H 5,98 N 5,73 %
Nájdené: 0 71,31 H 5,99 N 5,75 %.
Príklad 48
-[3-bróm-4-[3-[4-(6-f luór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinylj-propoxy]fenyljetanón
Zmes 2,1 g (9,5 mmól) 6-fluór-3-(4-piperidinyl]-1,2-benzizoxazolu, 2,0 g uhličitanu draselného, 3,1 (9,2 mmól) 1-[3-bróm-4-(brómpropoxy)fenyl]etanónu v 100 ml acetonitrilu sa zahrieva 3 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo odparí a zmes sa extrahuje 200 v641 b.docT ml dichlórmetánu. Nerozpustný podiel sa odfiltruje. Dichlórmetán sa odparí a surový odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci s obsahom 49 g silikagelu, stĺpec sa premyje 500 ml dichlórmetánu, potom 600 ml 1 % metanolu v dichlórmetáne a 600 ml 3 % metanolu v dichlórmetáne. Vo výťažku 72 % sa získa 3,26 g materiálu, ktorý sa nechá prekryštalizovať zo 40 ml etanolu, čím sa získa 3,0 g hore uvedeného výsledného produktu ako svetlo žltá kryštalická pevná látka s teplotou topenia 126 až 128 °C.
Analýza pre C23H24 BrFN2O3
Vypočítané: C 58,12 H 5,09 N 5,89 %
Nájdené: C 57,64 H 5,35 N 5,55 %.
Príklad 49
3-[1 -[3-[4-(1 -etoxyetyl)-2-metoxyfenoxy]propyl]-4-piperidinyl]-6-f luór-1,2benzizoxazolhydrochlorid
K zmesi 3,8 g (0,089 mól) 4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3yl)-1-piperidinyl] propoxy]-3-metoxy-alfa-metylbenzénmetanolu v 25 ml pyridínu sa pridá 5 ml anhydridu kyseliny octovej. Zmes sa krátko zahreje do rozpustenia pevných látok na parnom kúpeli a potom sa reakčná zmes nechá stáť 16 hodín pri teplote miestnosti. Väčšina pyridínu sa odparí za zníženého tlaku a výsledný olej sa zriedi vodou. Vodný roztok sa alkalizuje zriedeným hydroxidom sodným a potom sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 3,7 g Oacetylového derivátu vo forme bezfarebného oleja. Táto látka sa rozpustí v dietylétere a pridá sa éterový roztok kyseliny chlorovodíkovej, čím sa vyzráža gumovitý hydrochlorid, ktorý sa varí v etylacetáte pod spätným chladičom, čím sa získa 3,4 g kryštalickej soli s teplotou topenia 143 až 145 °C. Táto soľ bola prekryštalizovaná zo zmesi etanolu a dietyléteru a 2,8 g tohto produktu bolo znova prekryštalizované zo zmesi etanolu a dietyléteru, čím sa vo výťažku 48 % získa 1,1 g hore uvedeného výsledného hydrochloridu s teplotou topenia 139 až 141 °C.
Analýza pre C26H23FN2O4. HCI v641 b.docT
| Vypočítané: | C 63,34 | H 6,95 | N 5,68 % |
| Nájdené: | C 63,06 | H 6,80 | N 5,63 % |
| Príklad 50 |
3-[1 -[3-[4-(1 -a cetoxy ety I)-2-m etoxyf e η oxyjpro py l]-4-p ipe rid iny l]-6-f I ύό r-1,2benzizoxazolfumarát
Zmes 4,8 g (0,011 mól) 4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-3metoxy-alfa-metylbenzénmetanolu, 45 ml pyridínu sa krátko zahreje kvôli získaniu roztoku a potom sa pridá 6,3 ml anhydridu kyseliny octovej. Reakčná zmes sa nechá stáť 16 hodín pri teplote miestnosti, potom sa odparí vo vákuu a získaný bezfarebný olej sa rozpustí vodou. Vodný roztok sa alkalizuje nasýteným roztokom uhličitanu draselného a zmes sa extrahuje dietyléterom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí na 5,2 g hustého bezfarebného oleja. 4,8 g tohto oleja sa rozpustí v bezvodom dietylétere a pridá sa 1,2 g (0,01 mól) kyseliny fumarovej. Potom sa zmes mieša ešte 4 hodiny pri teplote miestnosti, načo sa nechá stáť 16 hodín pri tej istej teplote. Výsledný biely 3-(1 -(3-(4-(1 -acetoxyetyl)-2-metoxyfenoxy]propyl]-4piperidín]-6-fluór-1,2-benzizoxazolfumarát sa oddelí, čím sa získa 3,0 g tohto produktu. K filtrátu sa pridá ešte 0,3 g kyseliny fumarovej, čím sa získa ešte 0,9 g toho istého produktu. Obidva podiely sa spoja a nechajú sa dvakrát prekryštalizovať z acetonitrilu, čím sa vo výťažku 43 % získa 2,3 g výsledného produktu s teplotou topenia 150 až 152 °C.
Analýza pre C26H31FN2O3 . C4H4O4
| Vypočítané: | C 61,43 | H 6,01 | N 4,78 % |
| Nájdené: | 0 61,06 | H 5,87 | N 4,73 %. |
| Príklad 51 |
-(4-[3-[4-(6-f I uór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-propoxy]-3metoxyfenyljpentanón
Zmes 2,2 g (0,01 mmól) 6-fluór-3-(4-piperidinyl]-1,2-benzizoxazolu, 3 g uhličitanu draselného a 3,7 (0,0113 mól) 1-[4-(3-brómpropoxy)-3metoxyfenyljpentanónu v 140 ml acetonitrilu sa zahrieva 4 hodiny na teplotu v641 b.docT varu pod spätným chladičom. Na konci reakcie sa zmes ochladí a sfiltruje. Filtrát sa odparí na olejovitú kvapalinu, ktorá sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci s obsahom 55 g silikagelu, stĺpec sa premýva 600 ml 1 % metanolu v dichlórmetáne a potom 400 ml 3 % metanolu v dichlórmetáne. Frakcie s obsahom čistého produktu sa zlejú a odparia, čím sa vo výťažku 91 % získa
4,3 g pevnej látky, ktorá sa nechá prekryštalizovať z 10 ml etanolu, čím sa získa 3,22 g hore uvedeného výsledného produktu s teplotou topenia 79 až 80 °C.
Analýza pre C27H33FN2O4
Vypočítané: 0 69,21 H 7,10 N 5,98 %
Nájdené: C 69,00 H 6,94 N 6,39 %.
Príklad 52
2-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propoxy]-Nmetylbenzénamínhemifumarát
Zmes 2,5 g (0,0114 mól) 6-fluór-3-(4-piperidinyl]-1,2-benzizoxazolu, 1,8 g (0,0130 mól) uhličitanu draselného, 2,4 (0,0120 mól) 4-(3-chlórpropoxy)-2metylamínbenzénu a 100 ml acetonitrilu sa mieša 18 hodín pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a vleje sa do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom a etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí, čím sa získa
4,1 g hnedého oleja, ktorý sa čistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou pri použití dvoch stĺpcov silikagelov (Waters Associates Prep LC 500), ako eluačné činidlo sa použije 4 % metanol v metylénchloride. Odparením príslušných frakcií sa získa 2,45 g béžového oleja, tento produkt sa rozpustí v 50 ml etylacetátu a k roztoku sa pridá 0,78 g kyseliny fumarovej. Potom sa reakčná zmes mieša 45 minút pri miernom vare pod spätným chladičom a potom ešte 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Výsledný produkt sa izoluje filtráciou vo vákuu, čím sa získa 2,5 g bledožltej pevnej látky. Tento surový produkt sa nechá prekryštalizovať z etanolu, čím sa vo výťažku 40 % získa 2,0 g hore uvedeného výsledného hemifumarátu ako béžová kryštalická látka s teplotou topenia 180 až 182 °C.
v641 b.docT
Ô3
Analýza pre C22H26FN3O2. 0,5 C4H4O4
| Vypočítané: | C 65,28 | H 6,40 | N 9,52 % |
| Nájdené: | C 65,08 | H 6,35 | N 9,45 %. |
| Príklad 53 |
3-[1-[3-(4-bróm-2-metoxyfenoxy)propyl]-4-piperidinyl]-6-fluór-1,2-benzizoxazol
Zmes 2,6 g (0,0117 mól) 6-fluór-3-(4-piperidinyl]-1,2-benzizoxazolu, 2,0 g (0,0144 mól) uhličitanu draselného, 3,6 (0,0129 mól) 4-(3-chlórpropoxy)-3metoxybrómbenzénu, 100 ml acetonitrilu a niekoľko kryštálikov jodidu draselného sa mieša v dusíkovej atmosfére 18 hodín pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa ochladená reakčná zmes vleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí, čím sa získa 5,0 g zeleného oleja, ktorý sa čistí preparatívnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou pri použití dvoch stĺpcov silikagelu (Waters Associates Prep LC 500), ako eluačné činidlo sa použije 4 % metanol v metylénchloride. Príslušné frakcie sa spoja a odparia, čím sa získa 3,15 g špinavo bielej pevnej látky Tento materiál sa nechá dvakrát prekryštalizovať z etanolu, čím sa vo výťažku 37 % získa 2,0 g
| hore uvedeného | výsledného | produktu ako | béžovo sfarbená pevná látka |
| s teplotou topenia | 88 až 90 °C. | ||
| Analýza pre 022^ | iBrFN 2O3 | ||
| Vypočítané: | C 57,03 | H 5,22 | N 6,05 % |
| Nájdené: | C 57,04 | H 5,19 | N 6,06 %. |
Príklad 54
-[4-[3-[4-(6-f I uór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-propoxy]-3-metoxyfenyl] propanón
Zmes 2,8 g (15,2 mmól) 6-fluór-3-(4-piperidinyl]-1,2-benzizoxazolu, 3 g uhličitanu draselného a 4,6 (18,2 mmól) 1-[4-(3-brómpropoxy)-3-metoxyfenyljpropanónu v 100 ml acetonitrilu sa zahrieva 2 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Po skončení reakcie sa zmes sfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa extrahuje 300 ml dichlórmetánu. Extrakt sa sfiltruje a v641 b.doc T odparí. Získa sa 6,4 g surového materiálu, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci s obsahom 50 g silikagelu, stĺpec sa premyje 700 ml dichlórmetánu a potom 1 % metanolom v dichlórmetáne (1,4 litra). Získaný materiál, t.j. 2,87 g surového produktu, získaného vo výťažku 51 % sa nechá prekryštalizovať z 25 ml etanolu, čím sa získa 2,13 g hore uvedeného výsledného produktu ako béžovo sfarbená kryštalická pevná látka s teplotou topenia 118 až 119 °C.
Analýza pre C25H29 FN2O4
Vypočítané: C 68,16 H 6,64 N 6,36 %
Nájdené: C 68,32 H 6,63 N 6,29 %.
Príklad 55
4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propoxy]-3metoxybenzamid
Zmes 2,2 g (10,0 mmól) 6-fluór-3-(4-piperidinyl]-1,2-benzizoxazolu, 2,0 g uhličitanu draselného a 2,32 (8,0 mmól) 4-(3-brómpropoxy)-3metoxybenzamidu v 80 ml acetonitrilu sa zahrieva 5 hodín na teplotu varu a pod spätným chladičom. Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo odparí a odparok sa extrahuje dichlórmetánom. Nerozpustný anorganický podiel sa odfiltruje a dichlórmetán sa znova odparí. Získaný surový odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci s obsahom 55 g silikagelu, stĺpec sa premýva najprv 111% metanolu v dichlórmetáne a potom 1 I 2 % metanolu v dichlórmetáne. Vo výťažku 84 % sa získa 2,93 g bielej kryštalickej látky, ktorá sa nechá prekryštalizovať zo 60 ml horúceho etanolu, čím sa získa 2,2 g hore uvedeného výsledného produktu vo forme bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 163 až 164 °C.
Analýza pre C23H26 FN3O4
Vypočítané: C 64,62 H 6,13 N 9,83 %
Nájdené: C 64,20 H 6,06 N 9,71 %.
v641_b.doc T
Príklad 56
-[4-[3-[4-(6-f Iuór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperid inyl]propoxy]-3(metylamino)fenyl]etanón .Zmes 2,3 g (0,0103 mól) 6-fluór-3-(4-piperidinyl]-1,2-benzizoxazolu, 1,4 g (0,0103 mól) uhličitanu draselného, 2,5 (0,0103 mól) 1-[4-(3-chlórpropoxy)-3metylamino) fenyljetanónu, 0,10 g jodidu draselného a 100 ml acetonitrilu sa mieša 23 hodín pod dusíkom pri teplote varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, vleje sa do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa dvakrát premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa na 4,8 g vlhkej hnedej pevnej látky, ktorá sa čistí preparatívnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou pri použití dvoch stĺpcov silikagelu (Waters Associates Prep LC 500) a 4 % metanolu v metylénchloride ako eluačného činidla. Odparením príslušných frakcií sa získa 2,4 g produktu, ktorý sa nechá prekryštalizovať z etanolu, čím sa získa 2,1 g výsledného produktu ako béžovej pevnej látky s teplotu topenia 151 až 153 °C.
| Analýza pre C24H28 FN3O3 | |||
| Vypočítané: | C 67,75 | H 6,63 | N 9,88 % |
| Nájdené: | C 67,83 | H 6,76 | N 9,90 %. |
| Príklad 57 |
-[4-[3-[4-(6-f luór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3etoxyfenyljetanón
Suspenzia 0,28 g (0,0059 mól) hydridu sodíka vo forme 50 % disperzie v oleji v 20 ml dimetylformamidu sa ochladí na ľadovom kúpeli na 4 °C a po kvapkách sa pridá roztok 2,3 g (0,0056 mól) 1-[4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1piperidinyl] propoxy]-3-hydroxyfenyl]-etanónu v 40 ml dimetylformamidu. Po skončenom pridávaní sa zmes mieša pod dusíkom 1 hodinu pri teplote pod 10 °C a potom sa po kvapkách pridá roztok 1,3 g (0,0118 mól) brómetánu v 15 ml dimetylformamidu. Zmes sa ešte 3 hodiny mieša pod dusíkom a súčasne sa nechá otepliť na teplotu miestnosti. Potom sa ochladí v ľadovom kúpeli, pridá v641 b.doc T .t* ‘ sa voda a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí na 3,9 g vlhkej béžovej pevnej látky, ktorá sa rozotrie s etyléterom a roztok sa sfiltruje, čím sa získa 1,5 g materiálu, ktorý sa spojí s 3,5 g toho istého materiálu z inej reakcie a tento produkt sa nechá prekryštalizovať z etanolu, čím sa vó výťažku 57 % získa 3,0 g béžových kryštálikov produktu s teplotou topenia 112 až 114 °C.
Analýza pre C25H29 FN2O4
Vypočítané: C 68,16 H 6,64 N 6,36 %
Nájdené: C 68,10 H 7,03 N 6,35 %.
Príklad 58
1-[4-(3-brómpropoxy)-3-(metylmerkapto)fenyl]etanón
Zmes 5,4 g (0,03 mól) 1-[4-hydroxy-3-(metylmerkapto)fenyl]etanónu, 4,2 g uhličitanu draselného, 8 g (0,039 mól) 1,3-dibrómpropánu v 150 ml acetonitrilu sa zahrieva 3 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Acetonitril sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa extrahuje 250 ml dichlórmetánu. Nerozpustný podiel sa odfiltruje. Potom sa dichlórmetánový roztok odparí do sucha a surový produkt sa čistí na stĺpci s obsahom 100 g silikagelu, ako eluačné činidlo sa použije 1,6 I zmesi hexánu a dichlórmetánu v objemovom pomere 3 : 2. Príslušné frakcie sa zahustia, čím dôjde ku kryštalizácii, vo výťažku 39 % sa získa 3,5 g produktu, ktorý sa nechá prekryštalizovať zo 40 ml etanolu, čím sa získa hore uvedený výsledný produkt v množstve 2,0 g vo forme bielych ihlicovitých kryštálikov s teplotou topenia 120 až 122 °C.
Analýza pre Ci2Hi5BrO2S
Vypočítané: C 47,53 H 4,99 %
Nájdené: C 47,74 H 4,91 %.
v641_b.doc T
Príklad 59
4-(3-brómpropoxy)-3-metoxybenzonitril
Zmes 7,5 g (50 mmól) 4-hydroxy-3-metoxybenzonitrilu, 12,5 g uhličitanu draselnéhó a 15 g (75 mmól) 1,3-dibrómpropánu v 100 ml acetonitrilu sa zahrieva 3 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Z reakčnej zmesi sa odstráni rozpúšťadlo na rotačnom odparovači a surová pevná látka sa extrahuje 500 ml metylénchloridu. Nerozpustný podiel sa odfiltruje, dichlórmetánový roztok sa odparí a získaný materiál sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci s obsahom 105 g silikagelu, ako eluačné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a hexánu v objemovom pomere 2:3a potom dichlórmetán. Týmto spôsobom sa vo výťažku 52 % získa 7,74 g požadovaného výsledného produktu, ktorý sa nechá dvakrát prekryštalizovať z etanolu, čím sa získa analyticky čistý 4-(3brómpropoxy)-3-metoxybenzénnitril s teplotou topenia 99 až 101 °C.
Analýza pre C4H12BrNO2
Vypočítané: C 48,91 H 4,48 N 5,19 %
Nájdené: C 49,49 H 4,47 N 5,21 %.
Príklad 60
1-[4-(3-brómpropoxy)-3-metylfenyl]etanón
Zmes 14,5 g (96 mmól) 4-hydroxy-3-metylacetofenónu, 17,5 g (144 mmól) uhličitanu draselného a 30 g (144 mmól) 1,3-dibrómpropánu v 400 ml acetonitrilu sa zahrieva 6 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo odparí na rotačnom odparovači a surový produkt sa extrahuje 750 ml dichlórmetánu. Nerozpustný anorganický podiel sa odfiltruje a dichlórmetánový roztok sa odparí na 34,5 g surového oleja, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci s obsahom 150 g silikagelu, stĺpec sa premýva 2 I zmesi hexánu a dichlórmetánu v objemovom pomere 7:3a potom 2 I dichlórmetánu. Vo výťažku 56 % sa týmto spôsobom získa 14,6 g materiálu, ktorý sa nechá dvakrát prekryštalizovať z etanolu, čím sa získa analyticky čistý hore uvedený výsledný produkt s teplotou topenia 59 až 61 °C.
V641/94 T
Analýza pre Ci2Hi5BrO2
| Vypočítané: | C 53,15 H 5,58% |
| Nájdené: | C 53,35 H 5,52 %. |
Príklad 61
1-[4-(3-brómpropoxy)-3-metoxyfenyl]-fenylmetanón
Zmes 14 g (61,4 mmól) 1-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)-fenylmetanónu, 13 g (92,1 mmól) uhličitanu draselného a 28 g (86 mmól) 1,3-dibrómpropánu v 400 ml acetonitrilu sa zahrieva 4 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakcia sa sleduje chromatografiou na tenkej vrstve. Po jej skončení sa anorganický podiel odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí na rotačnom odparovači, odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci s obsahom 140 g silikagelu, ako eluačné činidlo sa použije 1,2 I zmesi hexánu a dichlórmetánu v pomere 4:1, čím sa vo výťažku 72 % získa 15,44 g polotuhého materiálu, jeho dvojnásobným prekryštalizovaním z etanolu sa získa 2,84 g výsledného produktu ako biele kryštáliky s teplotou topenia 88 až 89 °C.
Analýza pre 0ι7Ηι7ΒγΟ3
| Vypočítané: | C 58,47 H 4,91 % |
| Nájdené: | C 59,03 H 4,87 %. |
Spôsob podľa vynálezu teda poskytuje skupinu chemických látok s antipsychotickými účinkami, hlavne vhodných na potlačenie negatívnych príznakov schizofrénie. Rad týchto látok má tiež znížený výskyt extrapyramidových vedľajších účinkov u cicavcov.
V641/94 T
Claims (81)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituované N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidíny a -heteroarylpiperazíny všeobecného vzorca I (R)m v ktorom znamená:I 2X atóm kyslíka, síry, skupinu -NH- alebo skupinu - N - R , kde R2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu, kde alkyl má už uvedený význam, arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, aroylovú skupinu vzorca aryl-CO, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 11 atómov uhlíka alebo fenylsulfonylovú skupinu, aryl znamená fenylovú skupinu alebo skupinu v ktorejR1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinu, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -NO2, -CN, -CF3 alebo -OCF3, p znamená číslo 1 alebo 2,V641/94 TY znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinu, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, skupinu -NO2 alebo -NH2 v prípade, že p jé 1, pričomY je alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v prípade, že p je 2 a X je -0-,I IZ znamená -CH- alebo -N-, n znamená číslo 2, 3, 4 alebo 5,R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu, ktoré obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, nitroskupinu, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -OCF3, kyanoskupinu, acylaminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluóracetylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, niektorú zo skupín0 0 0 0II II II II-C-alkyl, -C-O-alkyl, -C-aryl, -C-heteroaryl aleboOR3I-CH-alkyl, v ktorých znamená:acyl nasledujúce skupiny0 0 0 OII II II II-alkyl-C-, CF3-C-, aryl-C-, alebo heteroaryl -C- , kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a aryl má už uvedený význam, a heteroaryl znamená skupinuV641/94 T kdeIQ znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupiny -NH alebo -CH=N,R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo acylovú skupinu uvedenú vyššie a m znamená celé číslo 1, 2 alebo 3,I s tou podmienkou, že Z nie je -N-, ak X je -S- a R je vodík, a farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami odvodené od týchto zlúčenín.
- 2. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -(4-(3-(4-(1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 3. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -(4-(3-(4-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 4. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[3-[4-(6-f I u ór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]-3metoxyfenyljetanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 5. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 _[4_[4_[4_(-| ,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl]etanónV641/94 T alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 6. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým jeI -[4-[4-[4-(6-f I uór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -p iperi d inyljb utoxy]-3metoxyfenyljetanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 7. Substituované N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidíny a -heteroarylpiperazíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom X predstavuje -0-, -S- alebo -NH-.
- 8. Substituované N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidíny a -heteroarylpiperazíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom n je 2, 3 alebo 4, Y je atóm vodíka alebo chlóru alebo fluóru v polohe 6 a p je 1.
- 9. Substituované N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidíny a -heteroarylpiperazíny podľa nároku 8 všeobecného vzorca I, v ktorom R predstavuje atóm vodíka, halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,OII skupinu -C-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka,OII-C-fenylovú skupinu, alebo -CH(OR3). alkylovú skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a m je 2 alebo 3.
- 10. Substituované N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidíny a -heteroarylpiperazíny podľa nároku 8 všeobecného vzorca I, v ktorom n je 3 alebo 4, m je 2 a R predstavujeV641/94 TΟII skupinu -OCH3. alebo -C-CH3.
- 11. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín l všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[2-[4-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidyl]etoxy]-3-metoxyfenyl]etanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 12. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[4-[4-(1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl]etanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 13. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[2-[4-(6-f luór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidyl]etoxy]-3metoxyfenyljetanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 14. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-3-metoxy-alfametylbenzénmetanol alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 15. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[3-[4-(1,2-benzizotíazol-3-yl)-1 -piperidyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 16. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperÍdín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[3-[4-(6-f luór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidyl]propoxy]-3V641/94 T hydroxyfenyljetanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 17. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[3-[4-(6-f I uór-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 18. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[4-[4-(6-f luór-1 H-Índazol-3-yl)-1 -piperazinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl]etanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 19. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[3-[4-(1 H-indazol-3-yl)-1 -piperidyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 20. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[3-[4-(6-ch lór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -p iperidy l]p ro poxy]-3metoxyfenyljetanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 21. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[4-[4-(6-ch lór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidyl]butoxy]-3metoxyfenyljetanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 22. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým jeV641/94 T1 -[4-[3-[4-(5-f I uór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidyl]propoxy]-3metoxyfenyl]etanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 23. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je6-f I uór-3-[1 -[3-(2-metoxyfenoxy)propyl]-4-piperidyl]-1,2-benzizoxazol alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 24. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[3-[4-(6-f I uór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidyl]propoxy]-4-metoxyfenyl] fenyl-metanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 25. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[4-[4-(1 H-indazol-3-yl)-1 -piperidyl]butoxy]-3-metoxyfenyl]etanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 26. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[2-[4-(6-ch I ór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidy l]etoxy]-3metoxyfenyljetanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 27. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[3-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidyl]propoxy]fenyl]etanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 28. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[3-[4-(6-f luór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidyl]propoxy]-2metylfenyljetanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinouV641/94 T odvodená od tejto zlúčeniny.
- 29. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[3-[3-[4-(6-f I uór-1,2-benzizoxazoí-3-yl)-1 -piperidyl]propoxy]-5metylfenyljetanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 30. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým jeN-[3-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-4-metoxyfenyl] acetamid alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 31. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[3-[4-(6-f I u ó r-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperidyl]propoxy]-3-metylfenyl]etanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 32. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[3-[4-(6-f luór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidyl]propoxy]-3metylfenyljetanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 33. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidyl]propoxy}fenyl]etanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 34. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[3-[4-(6-f I uór-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejtoV641/94 T zlúčeniny.
- 35. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[4-[4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperaziňyl]butoxy]-3-metoxyfenyl]etanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 36. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-pipendyl]propoxy]-3-metoxybenzonitril alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 37. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[4-[4-(6-f lu ór-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperidyl]butoxy]-3-metoxyfenyl]etanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 38. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[3-[4-(1 -benzoyl-6-fluór-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]propoxy]-3metoxyfenyljetanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 39. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[4-[4-(6-chlór-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]butoxy]-3-metoxyfenyl]etanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 40. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým jeV641/94 T1 -[4-[3-[4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperazinyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]etanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 41. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[3,5-dibróm-4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidyljpropoxy]fenyljetanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 42. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[2-[4-( 1,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperazinyl]etoxy]-3-metoxyfenyl]etanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 43. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je6-fluór-3-[1-(3-fenoxypropyl)-4-piperidyl]-1,2-benzizoxazol alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 44. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[2-[4-(6-chlór-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]etoxy]-3-metoxyfenyl]etanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 45. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[3-[4-(6-f luór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidyl]propoxy]-3-metoxyfenyl]2,2,2-trifluóretanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 46. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým jeV641/94 T1 -[4-[3-[4-(6-f I u ór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidyl]propoxy]-3metylmerkaptofenyljetanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 47. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[4-[4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperidyl]butoxy]-3-metoxyfenyl]etanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 48. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je [4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-3metoxyfenyljfenylmetanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 49. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[3-bróm-4-[3-[4-(6-f luór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidyljpropoxy]fenyljetanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 50. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je3-[1 -[3-[4-(1 -etoxyetyl)-2-metoxyfenoxy]propyl]-4-piperidyl]-6-fluór-1,2benzizoxazol alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 51. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je3-[1 -[3-[4-(1 -acetoxyetyl)-2-metoxyfenoxy]propyl]-4-piperidyl]-6-f luór-1,2benzizoxazol alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 52. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazínV641/94 T všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[3-[4-(6-f luór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidyl]propoxy]-3metoxyfenyljpentanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 53. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je2- [3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol·3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-N-metylbenzénamín alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 54. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je3- [1-[3-[4-bróm-2-metoxyfenoxy]propyl]-4-piperidyl]-6-fluór-1,2-benzizoxazol alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 55. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroaryIpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca i podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[3-[4-(6-f I u ór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidyl]propoxy]-3-metoxyfenyl] propanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 56. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je [4-[3-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-3-metoxybenzamid alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 57. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[3-[4-(6-f I uór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidyl]propoxy]-3(metylami'no)fenyl] etanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.V641Z94 T
- 58. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín a -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je1 -[4-[3-[4-(6-f luór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidyl]propoxy]-3etoxyfenyljetanón alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou odvodená od tejto zlúčeniny.
- 59. 1-[4-(3-brómpropoxy)-3-metylmerkapto)fenyl]etanón ako medziprodukt postupu prípravy substituovaných N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidínov a heteroarylpiperazínov všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
- 60. 4-(3-brómpropoxy)-3-metoxybenzonÍtril ako medziprodukt postupu prípravy substituovaných N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidínov a -heteroarylpiperazínov všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
- 61. 1-[4-(3-brómpropoxy)-3-metylfenyl]etanón ako medziprodukt postupu prípravy substituovaných N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidínov a -heteroarylpiperazínov všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
- 62. 1-[4-(3-brómpropoxy)-3-metoxyfenyllfenylmetanón ako medziprodukt postupu prípravy substituovaných N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidínov a -heteroarylpiperazínov všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
- 63. 3-(3-brómpropoxy-4-metoxyfenyl]fenylmetanón ako medziprodukt postupu prípravy substituovaných N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidínov a -heteroarylpiperazínov všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
- 64. 6-chlór-3-(1-piperazinyl)-1H-indazol ako medziprodukt postupu prípravy substituovaných N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidínov a -heteroarylpiperazínov všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
- 65. 1-[4-(3-brómpropoxy-3,5-brómfenyl)etanón ako medziprodukt postupu prípravy substituovaných N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidínov a -heteroarylpiperazínov všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
- 66. 1-[4-(3-brómpropoxy-3,5-brómfenyl]etanón ako medziprodukt postupu prípravy substituovaných N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidínov a -heteroarylpiperazínov všeobecného vzorca I podľa nároku 1.V641/94 T82’
- 67. Farmaceutický prostriedok s antipsychotickým a analgetickým účinkom, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje aspoň jeden substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín alebo -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 11 až 16 v kombinácii s vhodnou nosičovou látkou.
- 68. Farmaceutický prostriedok s antipsychotickým a analgetickým účinkom, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje aspoň jeden substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidín alebo -heteroarylpiperazín všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 17 až 58 v kombinácii s vhodnou nosičovou látkou.
- 69. Farmaceutický prostriedok s antipsychotickým a analgetickým účinkom, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden substituovaný N-(aryloxyalkyl) heteroarylpiperidínový alebo -heteroarylpiperazínový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 ako účinnú zložku a farmaceutický prijateľný nosičový materiál.
- 70. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liekov s antipsychotickým a/alebo analgetickým účinkom.
- 71. Použitie zlúčenín podľa niektorého z nárokov 11 až 16 na výrobu liekov s antipsychotickým a/alebo analgetickým účinkom.
- 72. Použitie zlúčenín podľa niektorého z nárokov 17 až 58 na výrobu liekov s antipsychotickým a/alebo analgetickým účinkom.
- 73. Spôsob výroby substituovaných N-(aryloxyalkyl)-heteroarylpiperidínov a -heteroarylpiperazínov všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že saa) do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca IIV641/94 T v ktorom majú X, Y, Z a p už uvedený význam, za alkylačných podmienok so zlúčeninou všeobecného vzorca IIIHal-(CH2)nO (R)m (III) v ktorom R, m a n majú vyššie uvedený význam aHal znamená atóm chlóru alebo brómu,b) prípadne sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinuOII- C - alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená -CH-(OH)alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka,c) prípadne sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu -CH(OR3)-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a R3 je atóm vodíka, s anhydridom príslušnej karboxylovej kyseliny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená alkanoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,V641/94 Td) prípadne sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená hydroxyskupinu, najprv so silnou bázou, ktorej konjugovaná kyselina má hodnotu pKa rovnú alebo väčšiu ako 8,0 (ako je hydroxid sodný alebo uhličitan alkalického kovu) a potom so zlúčeninou všeobecného vzorcaHal - alkyl kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a Hal znamená atóm chlóru alebo brómu, • za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,e) prípadne sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom X znamená skupinu N-R2, kde R2 znamená atóm vodíka, s alkanoylhalogenidom obsahujúcim 1 až 6 atómov uhlíka alebo aroylhalogenidom, kde aroylová skupina má rovnaký vyššie uvedený význam, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom X znamená skupinu NR2, kde R2 znamená alkanoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo aroylovú skupinu definovanú vyššie.
- 74. Spôsob podľa nároku 73, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia v stupni (a) vykonáva v inertnom rozpúšťadle pri teplote 50 °C až pri teplote varu reakčného rozpúšťadla pod spätným chladičom za prítomnosti látky, ktorá c viaže kyselinu.*
- 75. Spôsob podľa nároku 74, vyznačujúci sa tým, že sa ako látka, ktorá viaže kyselinu použije uhličitan alkalického kovu.
- 76. Spôsob podľa nároku 73, vyznačujúci sa tým, že sa redukcia v stupni (b) vykonáva pôsobením bórhydridu sodného.
- 77. Spôsob podľa nároku 73, vyznačujúci sa tým, že sa v stupni (d) ako silná báza použije hydrid sodný.
- 78. Spôsob podľa nároku 73, vyznačujúci sa tým, že sa ako východisková zlúčenina použije zlúčenina všeobecného vzorca II, v ktorom X znamená atóm kyslíka, síry alebo skupinu -NH-, a Y, Z a p majú už hore uvedený význam akoV641/94 T v nároku 1.
- 79. Spôsob podľa nároku 73, vyznačujúci sa tým, že sa ako východisková zlúčenina použije zlúčenina všeobecného vzorca II, v ktorom Y znamená atóm vodíka, chlóru alebo fluóru v 6. polohe, p je 1 a X a Z majú rovnaký význam ako v nároku 1 a zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom n je 2, 3 alebo 4 a R, m a Hal majú rovnaký význam ako v nároku 9.
- 80. Spôsob podľa nároku 73, vyznačujúci sa tým, že sa ako východisková zlúčenina použije zlúčenina všeobecného vzorca III, v ktorom R znamená atóm vodíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,O O 11 11- C - alkyl, - C-fenyl alebo -CH(OR3)-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a R3 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, m je 2 alebo 3 a n a Hal majú rovnaký význam ako v nároku 1.
- 81. Spôsob podľa nároku 73, vyznačujúci sa tým, že sa ako východisková zlúčenina použije zlúčenina všeobecného vzorca III, v ktorom n je 3 alebo 4, m je 2, R je skupina -OCH3 aleboOII-C-CH3, a Hal má rovnaký význam ako v nároku 73.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35441189A | 1989-05-19 | 1989-05-19 | |
| US45679089A | 1989-12-29 | 1989-12-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK242590A3 true SK242590A3 (en) | 1998-11-04 |
| SK279474B6 SK279474B6 (sk) | 1998-11-04 |
Family
ID=26998389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK2425-90A SK279474B6 (sk) | 1989-05-19 | 1990-05-17 | Substituované n-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidíny |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0402644B1 (sk) |
| JP (1) | JPH0662580B2 (sk) |
| KR (1) | KR0157308B1 (sk) |
| CN (2) | CN1086387C (sk) |
| AT (1) | ATE126512T1 (sk) |
| AU (1) | AU640653B2 (sk) |
| CA (1) | CA2017193C (sk) |
| CZ (1) | CZ282385B6 (sk) |
| DD (1) | DD300433A5 (sk) |
| DE (1) | DE69021645T2 (sk) |
| DK (1) | DK0402644T3 (sk) |
| ES (1) | ES2076253T3 (sk) |
| FI (2) | FI104072B (sk) |
| GR (1) | GR3017447T3 (sk) |
| HK (2) | HK1006710A1 (sk) |
| HU (2) | HU218200B (sk) |
| IE (1) | IE68431B1 (sk) |
| IL (1) | IL94425A (sk) |
| NO (1) | NO177301C (sk) |
| NZ (1) | NZ233710A (sk) |
| PL (1) | PL163965B1 (sk) |
| PT (1) | PT94084B (sk) |
| RU (3) | RU2147583C1 (sk) |
| SK (1) | SK279474B6 (sk) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5561128A (en) * | 1989-05-19 | 1996-10-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility |
| US5776963A (en) * | 1989-05-19 | 1998-07-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility |
| US5364866A (en) * | 1989-05-19 | 1994-11-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics |
| DK203990D0 (da) * | 1990-08-24 | 1990-08-24 | Novo Nordisk As | Piperazinylderivater |
| US5177088A (en) * | 1991-04-17 | 1993-01-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles |
| US5328920A (en) * | 1991-04-17 | 1994-07-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted (pyridinylamino)-indoles |
| TW241263B (sk) * | 1991-08-22 | 1995-02-21 | Hoechst Roussel Pharma | |
| IE914218A1 (en) * | 1991-09-11 | 1993-03-24 | Mcneilab Inc | Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines |
| AU672182B2 (en) * | 1991-11-27 | 1996-09-26 | Novo Nordisk A/S | Piperidine derivatives and their use in treating psychosis |
| US5378714A (en) * | 1991-11-27 | 1995-01-03 | Novo Nordisk A/S | Antipsychotic piperidine derivatives |
| WO1993013068A1 (en) * | 1991-12-25 | 1993-07-08 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Tricyclic compound and medicine containing the same |
| AU678186B2 (en) * | 1992-10-23 | 1997-05-22 | Merck Sharp & Dohme Limited | Dopamine receptor subtype ligands |
| CA2146018A1 (en) * | 1992-10-23 | 1994-05-11 | Paul David Leeson | Dopamine receptor subtype ligands |
| DK60793D0 (da) * | 1993-05-26 | 1993-05-26 | Novo Nordisk As | Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK60593D0 (da) * | 1993-05-26 | 1993-05-26 | Novo Nordisk As | Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| GB9318691D0 (en) * | 1993-09-09 | 1993-10-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| AU681695B2 (en) * | 1993-09-15 | 1997-09-04 | Merck Sharp & Dohme Limited | Fused tricyclic heteroaromatic derivatives as dopamine receptor subtype ligands |
| JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
| ES2101646B1 (es) * | 1995-04-12 | 1998-04-01 | Ferrer Int | Nuevo compuesto derivado del cromeno. |
| US5668148A (en) * | 1995-04-20 | 1997-09-16 | Merck & Co., Inc. | Alpha1a adrenergic receptor antagonists |
| JP3057763B2 (ja) * | 1995-06-06 | 2000-07-04 | ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド | 抗精神病薬としてのベンゾイソオキサゾール及びインダゾール誘導体 |
| IL125197A0 (en) * | 1996-01-05 | 1999-03-12 | Hoechst Marion Roussel Inc | 4,5-dihydronaphth (1,2-c) isoxazoles and derivatives thereof having cns activity |
| US5880121A (en) * | 1996-01-05 | 1999-03-09 | Hoechst Marion Roussel Inc. | 4,5-dihydronaphth (1,2-c) isoxazoles and derivatives thereof |
| ES2144355B1 (es) * | 1997-12-30 | 2001-01-01 | Ferrer Int | Compuestos derivados del cromeno. |
| WO2001017993A1 (en) * | 1999-09-09 | 2001-03-15 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Alkylpiperidi nylbenzo [d] isoxazole derivatives having psychotropic activity, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient |
| AU2006201188B2 (en) * | 2001-02-05 | 2007-11-15 | Novartis Ag | New use of iloperidone |
| GB0102841D0 (en) * | 2001-02-05 | 2001-03-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2398434T3 (es) * | 2001-08-31 | 2013-03-19 | Novartis Ag | Isómeros ópticos de un metabolito de iloperidona |
| JP5067998B2 (ja) | 2001-10-30 | 2012-11-07 | ノバルティス アーゲー | イロペリドンおよび星形ポリマーのデポー製剤 |
| US6995144B2 (en) * | 2002-03-14 | 2006-02-07 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same |
| GB0216416D0 (en) | 2002-07-15 | 2002-08-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RS20050195A (en) * | 2002-09-17 | 2007-08-03 | Warner Lambert Company Llc., | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia |
| JP2006508101A (ja) * | 2002-11-08 | 2006-03-09 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | フェニルアルキルおよびピリジルアルキルピペラジン誘導体 |
| US7160888B2 (en) | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
| GB0322994D0 (en) * | 2003-10-01 | 2003-11-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2010519171A (ja) | 2006-02-17 | 2010-06-03 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | ５−ｈｔ６受容体親和性を有する化合物 |
| EP2083811B1 (en) | 2006-11-22 | 2016-10-26 | Clinical Research Associates, LLC | Methods of treating down's syndrome, fragile x syndrome and autism |
| WO2008128166A1 (en) * | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated derivatives of 4-(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidine compounds |
| CN101824030B (zh) * | 2009-03-04 | 2014-06-18 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种伊潘立酮的制备方法 |
| FI2445502T4 (fi) | 2009-06-25 | 2023-01-13 | Heterosyklisiä yhdisteitä neurologisten ja psykologisten häiriöiden hoitamiseksi | |
| EP2479176B1 (en) | 2009-09-19 | 2014-09-17 | Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for preparation of iloperidone and crystallization method thereof |
| CN102030744B (zh) * | 2009-09-30 | 2013-04-17 | 天津药物研究院 | 伊潘立酮晶体、其制备方法及药物组合物 |
| US20120220776A1 (en) * | 2009-11-19 | 2012-08-30 | Symed Labs Limited | Process for the preparation of iloperidone using a novel intermediate |
| WO2011154860A1 (en) * | 2010-06-08 | 2011-12-15 | Alembic Pharmaceuticals Limited | An improved process for preparing iloperidone |
| CN102311430A (zh) * | 2010-06-29 | 2012-01-11 | 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 | 伊潘立酮的新晶态及其制备方法 |
| ITMI20101294A1 (it) * | 2010-07-14 | 2012-01-15 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di iloperidone |
| US9000221B2 (en) | 2010-09-07 | 2015-04-07 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of 4′-[3-[4-(6-Fluoro-1 ,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]propoxy]-3′-methoxyacetophenone and intermediates thereof |
| WO2012063269A2 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing iloperidone |
| EP2640391B1 (en) | 2010-11-15 | 2015-11-11 | Agenebio, Inc. | Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment |
| WO2012123963A2 (en) | 2011-02-24 | 2012-09-20 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A process for preparation of iloperidone and amorphous co- precipitate of iloperidone with pharmaceutically acceptable excipient |
| WO2012153341A1 (en) | 2011-05-12 | 2012-11-15 | Arch Pharmalabs Limited | A process for the preparation of iloperidone and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2012164516A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | Lupin Limited | Process for the preparation of iloperidone |
| ITMI20120511A1 (it) * | 2012-03-29 | 2013-09-30 | Procos Spa | Processo one-pot per la sintesi di iloperidone |
| JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
| NZ722077A (en) | 2013-12-20 | 2021-12-24 | Agenebio Inc | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| CA2990004C (en) | 2015-06-19 | 2024-04-23 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| BR112019012821A2 (pt) | 2016-12-19 | 2019-11-26 | Agenebio Inc | derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo |
| US20180170941A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| BR112020026062B1 (pt) | 2018-06-19 | 2023-04-04 | Agenebio, Inc | Compostos derivados de benzodiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitavel, isômero ou combinação dos mesmos, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e usos dos mesmos para o tratamento de comprometimento cognitivo, câncer cerebral e psicose da doença de parkinson |
| WO2024039886A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4355037A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales |
| US4458076A (en) * | 1983-05-31 | 1984-07-03 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles |
| HU198036B (en) * | 1983-08-22 | 1989-07-28 | Hoechst Roussel Pharma | Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them |
| US4590196A (en) * | 1984-08-23 | 1986-05-20 | Bristol-Myers Company | Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives |
-
1990
- 1990-05-16 DE DE69021645T patent/DE69021645T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-16 EP EP90109208A patent/EP0402644B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-16 AT AT90109208T patent/ATE126512T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-16 DK DK90109208.0T patent/DK0402644T3/da active
- 1990-05-16 ES ES90109208T patent/ES2076253T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-17 SK SK2425-90A patent/SK279474B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-05-17 IL IL9442590A patent/IL94425A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-17 NZ NZ233710A patent/NZ233710A/en unknown
- 1990-05-17 DD DD340772A patent/DD300433A5/de unknown
- 1990-05-17 FI FI902449A patent/FI104072B/fi active IP Right Grant
- 1990-05-17 CZ CS902425A patent/CZ282385B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-05-18 PT PT94084A patent/PT94084B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-18 CA CA002017193A patent/CA2017193C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-18 IE IE180990A patent/IE68431B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-18 KR KR1019900007102A patent/KR0157308B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-05-18 HU HU090/90A patent/HU218200B/hu unknown
- 1990-05-18 PL PL90285247A patent/PL163965B1/pl unknown
- 1990-05-18 JP JP2127090A patent/JPH0662580B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-18 NO NO902214A patent/NO177301C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-05-18 RU RU95115403A patent/RU2147583C1/ru active
- 1990-05-18 RU SU904743876A patent/RU2062776C1/ru active
- 1990-05-19 CN CN90103721A patent/CN1086387C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-23 AU AU55770/90A patent/AU640653B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00576P patent/HU211853A9/hu unknown
- 1995-09-20 GR GR950402573T patent/GR3017447T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-22 HK HK98105870A patent/HK1006710A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-02 FI FI991869A patent/FI19991869A/fi unknown
- 1999-12-20 RU RU99126501/15A patent/RU2239434C2/ru active
-
2000
- 2000-11-06 CN CNB00130979XA patent/CN1223348C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-12-27 HK HK01109127A patent/HK1038316A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK242590A3 (en) | Substituted n-(aryloxyalkyl)heteroaryl piperidines and -piperazines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| RU2127731C1 (ru) | Гетероарилпроизводные и фармацевтическая композиция на их основе | |
| KR100743848B1 (ko) | 헤테로아릴 피페리딘 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| CZ288464B6 (en) | Substituted alkylcarbonyl and arylcarbonyl compounds | |
| CZ288710B6 (cs) | 4-(3-Brompropoxy)-3-methoxybenzonitril |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20100517 |
|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: HMR PHARMA, INC., GREENVILLE, DELAWARE, US Free format text: FORMER OWNER: AVENTIS PHARMACEUTICALS INC., BRIDGEWATER, NJ, US Effective date: 20011228 Owner name: AVENTIS HOLDINGS INC., GREENVILLE, DELAWARE, US Free format text: FORMER OWNER: HMR PHARMA, INC., GREENVILLE, DELAWARE, US Effective date: 20011228 |