SK18452001A3 - Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents
Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK18452001A3 SK18452001A3 SK1845-2001A SK18452001A SK18452001A3 SK 18452001 A3 SK18452001 A3 SK 18452001A3 SK 18452001 A SK18452001 A SK 18452001A SK 18452001 A3 SK18452001 A3 SK 18452001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- amino
- substituted
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka bicyklických heterocyklických zlúčenín, spôsobu ich prípravy, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia na liečbu benigných alebo maligných nádorov, na prevenciu alebo liečbu chorôb dýchacích ciest a pľúc ako aj na liečbu žalúdočného a črevného traktu, žlčovodov a žlčníka.
Podstata vynálezu
Podstatou vynález sú bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I
(O ich tautoméry, stereoizoméry a soli uvedených zlúčenín, najmä fyziologicky prípustné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami; uvedené bicyklické heterocyklické zlúčeniny majú cenné farmakologické vlastnosti, najmä inhibičný účinok na transdukciu signálov sprostredkovaných tyrozínovými kinázami. Vynález sa týka tiež použitia uvedených bicyklických heterocyklických zlúčenín na liečbu chorôb, najmä nádorových ochorení, pľúcnych chorôb a chorôb dýchacích ciest; vynález sa týka tiež prípravy uvedených zlúčenín.
V hore uvedenom všeobecnom vzorci I
Ra znamená vodíkový atóm alebo C-M-alkylovú skupinu,
Rb znamená fenylovú, benzylovú, alebo 1-fenyletylovú skupinu, v ktorých fenylové jadro je substituované zvyškami R1 až R3, pričom
-2R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinu Ci_4-alkyl-, hydroxy-, CM-alkoxy-, C3-6-cykloalkyl-, C4-6-cykloalkoxy-, C2-5-alkenyl- alebo C2-5-alkinyl-, skupinu aryl-, aryloxy-, arylmetyl- alebo arylmetoxy-, skupinu C3-5-alkenyloxy alebo C3.5-alkinyloxy, pričom nenasýtená časť nie je viazaná na atóm kyslíka, skupinu Ci_4-alkylsulfenyl-, Ci_4-alkylsulfinyl-, C-M-alkylsulfonyl-, Ci^-alkylsulfonyloxy-, trifluórmetylsulfenyl-, trifluórmetylsulfinyl- alebo trifluórmetylsulfonyl-, skupinu metyl- alebo metoxy-, substituovanú 1 až 3 atómami fluóru, skupinu etyl- alebo etoxy-, substituovanú 1 až 5 atómami fluóru, skupinu kyano- alebo nitro-, alebo aminoskupinu, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma Cm-alkylovými skupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, alebo
R1 spolu s R2, pokiaľ sú viazané na susedné atómy uhlíka znamenajú skupinu -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH- alebo -CH=N-NH-, a
R3 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, skupinu Ci_4-alkyl-, trifluórmetyl- alebo Ci_4-alkoxy-,
X znamená metínovú skupinu, substituovanú skupinou kyano- alebo atóm dusíka,
A znamená skupinu imino, voliteľne substituovanú C^-alkylovou skupinou,
B znamená karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,
C znamená 1,3-alenylénovú, 1,1- alebo 1,2-vinylénovú skupinu, ktoré môžu byť substituované jednou alebo dvoma metylovými skupinami alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo etinylénovú skupinu, alebo
1,3-butadién-1,4-ylénovú skupinu, voliteľne substituovanú 1 až 4 metylovými skupinami alebo trifluórmetylovou skupinou,
D znamená skupinu alkylénovú, -CO-alkylénovú alebo -SC^-alkylénovú, v ktorých alkylénové časť obsahuje 1 až 8 atómov uhlíka a naviac 1 až 4 atómy vodíka alkylénovej časti môžu byť nahradené atómami fluóru, pričom spojenie -CO-3alkylénovej alebo -SO2-alkylénovej skupiny so susednou skupinou C musí byť cez karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu, skupinu -CO-O-alkylén-, -CO-NR4-alkylén- alebo -SO2-NR4-alkylén-, v ktorých alkylénová časť obsahuje 1 až 8 atómov uhlíka, pričom spojenie so susednou skupinou C musí byť cez karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu, kde
R4 znamená atóm vodíka alebo Ci-4-alkylovú skupinu, alebo, v prípade že D je viazané na atóm uhlíka zvyšku E, znamená tiež väzbu, alebo, v prípade že D je viazane na atóm dusíka zvyšku E, znamená tiež karbonylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu,
E znamená aminoskupinu, Ci4-alkylaminoskupinu alebo di-(Ci4-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej alkylová časť môže byť rovnaká alebo rozdielna, skupinu C24-alkylamino-, v ktorej alkylová časť v polohe β-, γ- alebo δ- vzhľadom na dusíkový atóm aminoskupiny je substituovaná zvyškom R5, pričom
R5 znamená skupinu hydroxy-, Ci4-alkoxy-, amino-, Ci4-alkylamino- alebo di-(Ci-4-alkyl)-amino-, až 7 člennú alkyléniminoskupinu, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo až 7 člennú alkyléniminoskupinu, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, kde jedna metylénová skupina v polohe 4 je nahradená atómom kyslíka alebo atómom síry, skupinou sulfinyl-, sulfonyl-, imino- alebo A/-(Ci4-alkyl)-imino-, skupinu /V-(Ci4-alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-amino-, v ktorej C2-4-alkylová časť v polohe β-, γ- alebo δ- vzhľadom na dusíkový atóm aminoskupiny je substituovaná zvyškom R5, pričom R5 je určené hore, skupinu di-(C2-4-alkyl)-amino, v ktorej obidve C24-alkylové časti sú v polohe β-, γalebo δ- vzhľadom na dusíkový atóm aminoskupiny sú substituované zvyškom R5, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne a R5 je určené hore, skupinu C3-7-cykloalkylamino- alebo C3-7-cykloalkyl-Ci-3-alkylamino-, v ktorých môže byť atóm dusíka ďalej substituovaný ďalšou Ci4-alkylovou skupinou, skupinu amino- alebo Ci4-alkylamino-, v ktorých je atóm dusíka voliteľne substituovaný skupinou tetrahydrofurán-3-yl-, tetrahydropyrán-3-yl-, tetrahydropyrán-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl-, 1-(tetrahydrofurán-3-yl)-piperidín-4-yl-, 1-(tetra-4hydropyrán-3-yl)-piperidín-4-yl-, 1-(tetrahydropyrán-4-yl)-piperidín-4-yl-, 3-pyrolidinyl-, 3-piperidinyl-, 4-piperidinyl-, 3-hexahydroazepinyl- alebo 4-hexahydroazepinyl-, prípadne substituovanými 1 až 3 C-M-alkylovými skupinami, až 7 člennú skupinu alkylénimino-, substituovanú 1 až 4 Ci-2-alkylovými skupinami, ktorá alebo na uhlíkovom atóme kruhu alebo na jednej z alkylových skupín môže byť substituovaná skupinou R5, pričom R5 je určené hore, piperidínovú skupinu, substituovanú skupinou tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranylalebo tetrahydrofuranylmetyl-, až 7 člennú skupinu alkylénimino-, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma Ci-2-alkylovými skupinami, pričom metylénová skupina v polohe 4 je nahradená atómom kyslíka alebo atómom dusíka, skupinou imino- substituovanou zvyškom R6, alebo je nahradená skupinou sulfinyl- alebo sulfonyl, pričom
R6 zn imená atóm vodíka, skupinu Ci^-alkyl-, 2-metoxy-etyl-, 3-metoxypropyl-, C3-7-cykloalkyl-, Ca-ľ-cykloalkyl-Cm-alkyl-, tetrahydrofurán-3-yl-, tetrahydropyrán-3-yl-, tetrahydropyrán-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl-, formy!-, Ci-4-alkylkarbonyl-, CM-alkylsulfonyl-, aminokarbonyl-, CM-alkylaminokarbonyl- alebo di-(Ci^-alkyl)-aminokarbonyl-, imidazolylovú skupinu, voliteľne substituovanú 1 až 3 metylovými skupinami, skupinu Cs-ľ-cykloalkyl-, v ktorej je metylénová skupina nahradená atómom kyslíka alebo atómom síry, zvyškom R6 substituovanou skupinou imino-, skupinou sulfinylalebo skupinou sulfonyl-, pričom R6 je určené hore, alebo D spolu s E znamenajú atóm vodíka, fluóru alebo chlóru, skupinu Οι-4-alkyl-, voliteľne substituovanú 1 až 5 atómami fluóru, skupinu C3-6-cykloalkyl-, skupinu aryl-, heteroaryl-, C3-4-alkylkarbonyl- alebo arylkarbonyl-, skupinu karboxy-, Cm-alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, CM-alkylaminokarbonylalebo di-(Ci_4-alkyl)-aminokarbonyl-, alebo karbonylovú skupinu, ktorá je substituovaná 4 až 7 člennou alkylénimínovou skupinou, pričom v uvedených 6 až 7 členných alkylénimínových skupinách môže byť vždy jedna metylénová skupina v polohe 4 nahradená atómom kyslíka alebo síry, zvyškom R6 substituovanou skupinou imino-, skupinou sulfinyl- alebo skupinou sulfonyl-, pričom R6 je určené hore, a
-5Rc znamená skupinu C4-7-cykloalkyloxy- alebo Ca-z-cykloalkyl-Cí-e-alkoxy-, v ktorých cykloalkylová časť môže byť substituovaná skupinou Ci_3-alkyl-, hydroxy-, Cualkoxy-, amino-, Ci^-alkylamino-, di-(Ci-4-alkyl)-amino-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino-, piperazino-, /V-(Ci-2-alkyl)-piperazino-, hydroxy-Ci.2-alkyl-, CM-alkoxyCi-2-alkyl-, amino-Ci.2-alkyl-, Ci4-alkylamino-Ci.2-alkyl-, di-(CM-alkyl)-amino-Ci.2alkyl-, pyrolidino-Ci-2-alkyl-, piperidino-Ci_2-alkyl-, morfolino-Ci-2-alkyl-, piperazinoCi-2-alkyl- alebo A/-(Ci-2-alkyl)-piperazino-Ci-2-alkyl-, pričom uvedené monosubstituované cykloalkylové časti môžu byť naviac substituované Ci-3-alkylovou skupinou, skupinu tetrahydrofurán-3-yloxy-, tetrahydropyrán-3-yloxy-, tetrahydropyrán-4-yloxyalebo tetrahydrofuranylmetoxy-, skupinu C2-4-alkoxy, ktorá je v polohe β-, γ- alebo δ- vzhľadom na kyslíkový atóm substituovaná skupinou azetidín-1-yl-, 4-metyl-homopiperazino- alebo skupinou 4etyl-homopiperazino-, skupinu 3-pyrolidinyloxy-, 2-pyrolidinyl-Ci_4-alkyloxy-, 3-pyrolidinyl-Ci_4-alkyloxy-, 3piperidinyloxy-, 4-piperidinyloxy-, ž-piperidinyl-C-M-alkyloxy-, 3-piperidinyl-CMalkyloxy-, 4-piperidinyl-CM-alkyloxy-, 3-hexahydro-azepinyloxy-, 4-hexahydroazepinyloxy-, 2-hexahydro-azepinyl-CM-alkyloxy-, 3-hexahydro-azepinyl-Ci4alkyloxy- alebo 4-hexahydro-azepinyl-Cm-alkyloxy-, v ktorej dusíkový atóm v kruhu je substituovaný zvyškom R6, pričom R6 je určený hore, najmä ale také zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Ra, Rb, A až C a X sú určené hore (definícia E je rovnaká ako v patentovom nároku 1 prioritného textu), E znamená skup nu amino-, Ci^-alkylamino- alebo di-(Ci_4-alkyl)-amino-, v ktorej alkylové časti môžu byť rovnaké alebo rôzne, skupinu C2-4-alkylamino-, v ktorej alkylová časť je substituovaná v polohe 2 zvyškom R5, pričom
R5 znamená skupinu hydroxy-, Ci-4-alkoxy-, amino-, Ci_4-alkylamino- alebo di-(Ci-4-alkyl)-amino-, až 7 člennú alkyliminoskupinu, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo až 7 člennú alkyléniminoskupinu, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, kde jedna metylénová skupina v polohe 4 je
-6nahradená atómom kyslíka alebo atómom síry, skupinou sulfinyl-, sulfonyl-, imino- alebo A/-(Cm-alkyl)-imino-, skupinu A/-(Ci_4-alkyl)-A/-(C2~4-alkyl)-amino-, v ktorej C2-4-alkylová časť v polohe 2 je substituovaná zvyškom R5, pričom R5 je určené hore, skupinu di-(C24-alkyl)-amino, v ktorej obidve C2-4-alkylové časti sú v polohe 2 substituované zvyškom R5, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne a R5 je určené hore, skupinu C3-7-cykloalkylamino- alebo C3-7-cykloalkyl-Ci.3-alkylamino-, v ktorých môže byť atóm dusíka ďalej substituovaný ďalšou Ci_4-alkylovou skupinou, skupinu amino- alebo CM-alkylamino-, v ktorých je atóm dusíka substituovaný skupinou 3-pyrolidinyl-, 3-piperidinyl-, 4-piperidiny!-, 3-hexahydro-azepinyl- alebo 4hexahydro-azepinyl, prípadne substituovanými 1 až 3 C-M-alkylovými skupinami, ktoré sú voliteľne substituované 1 až 3 Ci^-alkylovými skupinami, až 7 člennú skupinu alkylénimino-, substituovanú 1 až 4 Ci-2-alkylovými skupinami, ktorá alebo na uhlíkovom atóme kruhu alebo na jednej z alkylových skupín môže byť substituovaná skupinou R5, pričom Rs je určené hore, alebo až 7 člennú skupinu alkylénimino-, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma Ci-2-alkylovými skupinami, pričom metylénová skupina v polohe 4 je nahradená atómom kyslíka alebo atómom dusíka, skupinou imino- substituovanou zvyškom R6, alebo je nahradená skupinou sulfinyl- alebo sulfonyl, pričom
R6 znamená atóm vodíka, skupinu CM-alkyl-, 2-metoxy-etyl-, 3-metoxypropyl-, C3-7-cykloalkyl-, C3-7-cykloalkyl-Ci-4-alkyl-, formyl-, CM-alkylkarbonyl-, C-M-alkylsulfonyl-, aminokarbonyl-, Ci_4-alkylaminokarbonyl- alebo di-(Ci_4alkyl)-aminokarbonyl-, imidazolylovú skupinu, voliteľne substituovanú 1 až 3 metylovými skupinami, skupinu C5-7-cykloalkyl-, v ktorej metylénová skupina je nahradená atómom kyslíka alebo atómom síry, zvyškom R6 substituovanou skupinou imino-, skupinou sulfinylalebo skupinou sulfonyl-, pričom R6 je určené hore, alebo D spolu s E znamenajú atóm vodíka, fluóru alebo chlóru, skupinu Ci-4-alkyl-, voliteľne substituovanú 1 až 5 atómami fluóru, skupinu C3_6-cykloalkyl-, skupinu aryl-, heteroaryl-, C3^-alkylkarbonyl- alebo arylkarbonyl,
-Ί skupinu karboxy-, Ci_4-alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, C-M-alkylaminokarbonylalebo di-(Ci-4-alkyl)-aminokarbonyl-, alebo karbonylovú skupinu, ktorá je substituovaná 4 až 7 člennou alkylénimínovou skupinou, pričom v uvedených 6 až 7 členných alkylénimínových skupinách môže byť vždy metylénová skupina v polohe 4 nahradená atómom kyslíka alebo síry, zvyškom R6 substituovanou skupinou imino-, skupinou sulfinyl- alebo skupinou sulfonyl-, pričom R6 je určené hore, a
Rc znamená skupinu C4-7-cykloalkyloxy- alebo C3-7-cykloalkyl-Ci^-alkoxy-, v ktorých cykloalkylová časť môže byť substituovaná skupinou Ci-3-alkyl-, hydroxy-, Cualkoxy-, amino-, CM-alkylamino-, di-(Ci-4-alkyl)-amino-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino-, piperazino-, /V-(Ci-2-alkyl)-piperazino-, hydroxy-Ci-2-alkyl-, C-M-alkoxyCi-2-alkyl-, amino-Ci-2-alkyl-, Ci-4-alkylamino-Ci-2-alkyl-, di-(Ci-4-alkyl)-amino-Ci-2alkyl-, pyrolidino-Ci-2-alkyl-, piperidino-Ci-2-alkyl-, morfolino-Ci-2-alkyl-, piperazinoCi-2-alkyl- alebo N-(Ci.2-alkyl)-piperazino-Ci-2-alkyl-, pričom uvedené monosubstituované cykloalkylové časti môžu byť naviac substituované Ci_3-alkylovou skupinou, alebo skupinu 3-pyrolidinyloxy-, 2-pyrolidinyl-Ci_4-alkyloxy-, 3-pyrolidinyl-Ci^-alkyloxy-, 3piperidinyloxy-, 4-piperidinyloxy-, 2-piperidinyl-C^-alkyloxy-, 3-piperidinyl-Cmalkyloxy-, 4-piperidinyl-Ci^-alkyloxy-, 3-hexahydro-azepinyloxy-, 4-hexahydroazepinyloxy-, 2-hexahydro-azepinyl-Ci-4-alkyloxy-, 3-hexahydro-azepinyl-Ci^alkyloxy- alebo 4-hexahydro-azepinyl-Ci-4-alkyloxy-, v ktorej dusíkový atóm v kruhu je substituovaný zvyškom R6, pričom R6 je určený hore.
Výrazom zvyšky uvedených arylových častí sa rozumie fenylová skupina, ktorá môže byť monosubstituovaná substituentom R7, mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom R8, alebo monosubstituovaná substituentom R7 a naviac ešte mono- alebo di- substituovaná substituentom R8, a
R7 znamená skupinu kyano-, karboxy-, Ci.4-alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci-4-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci^-alkyl)-aminokarbonyl-, CM-alkylsulfenyl-, Ci-4-alkylsulfinyl-, Ci_4-alkylsulfonyl-, hydroxy-, Ci_4-alkylsulfonyloxy-, trifluórmetyloxy-, nitro-, amino-, CM-alkylamino-, di-(Ci-4-alkyl)-amino-, Ci-4-alkylkarbonylamino-, /V-(Ci-4-alkyl)-Ci-4-alkylkarbonylamino-, Ci-4-alkylsulfonylamino-, A/-(Ci-4-alkyl)-Ci_4-alkylsulfonylarnino-, aminosulfonyl-, Ci^
-8alkylaminosulfonyl- alebo di-(Ci^-alkyl)aminosulfonyl-, alebo karbonylovú skupinu, ktorá je substituovaná 5 až 7 člennou skupinou alkylénimino-, pričom uvedené 6 až 7 členné skupiny alkylénimino- môžu mať metylénovú skupinu v polohe 4 nahradenú atómom kyslíka alebo atómom síry, skupinou sulfinyl-, sulfonyl-, imino- alebo skupinou W-(CM-alkyl)-imino- a
R8 znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinu Cm-alkyl-, trifluórmetyl- alebo C^-alkoxy-, alebo dva zvyšky R8, pokiaľ sú viazané na susedných atómoch uhlíka spolu znamenajú skupinu C3-5-alkylén-, metyléndioxy- alebo 1,3-butadién-1,4-ylén-. Ďalej, výraz zvyšky uvedených heteroarylových skupín znamená 5 člennú heteroaromatickú skupinu, ktorá obsahuje iminoskupinu, atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo iminoskupinu, atóm kyslíka alebo atóm síry a jeden alebo dva atómy dusíka, alebo člennú heteroaromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden, dva alebo tri atómy dusíka, pričom uvedené 5 členné heteroaromatické skupiny môžu byť substituované jednou alebo dvoma metylovými alebo etylovými skupinami a uvedené 6 členné heteroaromatické skupny môžu byť substituované jednou alebo dvoma metylovými skupinami alebo etylovými skupinami, alebo atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinou trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy- alebo etoxy-.
Výhodné zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca I sú tie, v ktorých:
Ra je atóm vodíka,
Rb je fenylová skupina, benzylová skupina alebo 1-fenyletylová skupina, v ktorých je fenylové jadro substituované zvyškom R1 až R3, pričom
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinu C-i_4-alkyl-, hydroxy-, Ci_4-alkoxy-, C3-6-cykloalkyl-, C^-cykloalkoxy-, C2-5-alkenyl- alebo C2-5-alkinyl-, skupinu aryl-, aryloxy-, arylmetyl- alebo arylmetoxy-, metylovú skupinu alebo skupinu metoxy-, substituovanú jedným až troma atómami fluóru, skupinu kyano- alebo nitro- a
-9R3 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, skupinu Ci_4-alkyl-, trifluórmetyl- alebo Ci_4-alkoxy-,
X znamená skupinou kyano substituovanú metínovú skupinu alebo atóm dusíka,
A znamená skupinu imino-,
B znamená karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,
C znamená skupinu 1,3-alenylén-, 1,1- alebo 1,2- vinylén-, skupinu etinylén- alebo skupinu 1,3-butadién-1,4-yl-,
D znamená skupinu alkylén-, -CO-alkylén- alebo -SO2-alkylén-, v ktorých alkylénová časť obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a ďalej 1 až 4 atómy vodíka alkylénovej časti môžu byť nahradené atómami fluóru, pričom spojenie -COalkylénovej alebo -SO2-alkylénovej skupiny so susednou skupinou C musí byť cez karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu, skupinu -CO-O-alkylén-, -CO-NR4-alkylén- alebo -SO2-NR4-alkylén-, v ktorých alkylénová časť obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, pričom spojenie so susednou skupinou C musí byť cez karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu, kde
R4 znamená atóm vodíka alebo CM-alkylovú skupinu, alebo, v prípade že D je viazané na atóm uhlíka zvyšku E, znamená tiež väzbu, alebo, v prípade že D je viazané na atóm dusíka zvyšku E, znamená tiež karbonylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu,
E znamená di-(Ci^-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej alkylová časť môže byť rovnaká alebo rozdielna, skupinu /V-(Ci-4-alkyl)-A/-(C2^-alkyl)-amino-, v ktorej C2-4-alkylová časť v polohe β-, γ- alebo δ- vzhľadom na dusíkový atóm aminoskupiny je substituovaná zvyškom R5, pričom
R5 znamená skupinu hydroxy-, Ci^-alkoxy-, alebo di-(Ci_4-alkyl)-amino-, až 7 člennú alkyléniminoskupinu, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo až 7 člennú alkyléniminoskupinu, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, kde jedna metylénová skupina v polohe 4 je nahradená atómom kyslíka alebo atómom síry, skupinou sulfinyl-, sulfonyl-, alebo A/-(Ci^-alkyl)-imino-,
-10skupinu di-(C2^-alkyl)-amino, v ktorej obidve C2-4-alkylové časti sú v polohe β-, γalebo δ- vzhľadom na dusíkový atóm aminoskupiny sú substituované zvyškom R5, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne a R5 je určené hore, skupinu C3-7-cykloalkylamino- alebo C3-7-cykloalkyl-Ci.3-alkylamino-, v ktorých môže byť atóm dusíka ďalej substituovaný ďalšou Cm-alkylovou skupinou, skupinu Ci^-alkylamino-, v ktorej je atóm dusíka substituovaný skupinou tetrahydrofurán-3-yl-, tetrahydropyrán-3-yl-, tetrahydropyrán-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl-, 1 -(tetrahydrofurán-3-yl)-piperidín-4-yl-, 1 -(tetrahydropyrán-3-yl)pi perid í η-4-y I-, 1 -(tetrahydropyrán-4-yl)-piperidín-4-yl-, N-(C 1.2-alky I )-3-pyrol id iny I-, A/-(Ci_2-alkyl)-3-piperidinyl-, /V-(Ci_2-alkyl)-4-piperidinyl-, A/-(Ci.2-alkyl)-3-hexahydroazepinyl- alebo W-(Ci-2-alkyl)-4-hexahydro-azepinyl-, až 7 člennú skupinu alkylénimino-, substituovanú 1 až 4 metylovými skupinami, ktorá alebo na uhlíkovom atóme kruhu alebo na jednej z metylových skupín môže byť substituovaná skupinou R5, pričom R5 je určené hore, piperidínovú skupinu, substituovanú skupinou tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranyl alebo tetrahydrofuranylmetyl-, až 7 člennú skupinu alkylénimino-, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, pričom metylénová skupina v polohe 4 je nahradená atómom kyslíka alebo atómom síry, skupinou imino- substituovanou zvyškom R6, skupinou sulfinyl- alebo sulfonyl, pričom
R6 znamená skupinu Ci^-alkyl-, 2-metoxy-etyl-, 3-metoxy-propyl-, C3-7cykloalkyl-, C3.7-cykloalkyl-CM-alkyl-, tetrahydrofurán-3-yl-, tetrahydropyrán-
3-yl-, tetrahydropyrán-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl-, formyl-, CM-alkylkarbonyl-, Ci-4-alkylsulfonyl-, aminokarbonyl-, C-M-alkylaminokarbonyl- alebo di-(Ci-4-alkyl)-aminokarbonyl-, skupinu C5-7-cykloalkyl-, v ktorej je metylénová skupina nahradená atómom kyslíka alebo atómom síry, zvyškom R6 substituovanou skupinou imino-, skupinou sulfinylalebo skupinou sulfonyl-, pričom R6 je určené hore, alebo D spolu s E znamenajú atóm vodíka, fluóru alebo chlóru, skupinu CM-alkyl-, voliteľne substituovanú 1 až 5 atómami fluóru, skupinu C3-6-cykloalkyl-, skupinu aryl-, Ci^-alkylkarbonyl- alebo arylkarbonyl-,
-11 skupinu karboxy-, Ο-ι-4-alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci_4-alkylaminokarbonylalebo di-(Ci^-alkyl)-aminokarbonyl-, alebo karbonylovú skupinu, ktorá je substituovaná 4 až 7 člennou alkylénimínovou skupinou, pričom v uvedených 6 až 7 členných alkylénimínových skupinách môže byť vždy jedna metylénová skupina v polohe 4 nahradená atómom kyslíka alebo síry, zvyškom R6 substituovanou skupinou imino-, skupinou sulfinyl- alebo skupinou sulfonyl-, pričom R6 je určené hore, a
Rc znamená skupinu C4-7-cykloalkyloxy- alebo C3.7-cykloalkyl-Ci-6-alkoxy-, v ktorých cykloalkylová časť môže byť substituovaná skupinou Ci_3-alkyl-, hydroxy-, C1-4alkoxy-, di-(Ci^-alkyl)-amino-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino-, /V-(Ci.2-alkyl)piperazino-, hydroxy-Ci-2-alkyl-, Cm-alkoxy-Ci^-alkyl-, di-(Ci-4-alkyl)-amino-Ci_2alkyl-, pyrolidino-Ci-2-alkyl-, piperidino-Ci-2-alkyl-, morfolino-Ci-2-alkyl- alebo N(Ci-2-alkyl)-piperazino-Ci-2-alkyl-, pričom uvedené monosubstituované cykloalkylová časti môžu byť naviac substituované Ci-3-alkylovou skupinou, skupinu tetrahydrofurán-3-yloxy-, tetrahydropyrán-3-yloxy-, tetrahydropyrán-4-yloxyalebo tetrahydrofuranylmetoxy-, skupinu C2-4-alkoxy, ktorá je v polohe β-, γ- alebo δ- vzhľadom na kyslíkový atóm substituovaná skupinou azetidín-1-yl-, 4-metyl-homopiperazino- alebo skupinou 4etyl-homopiperazino-, skupinu 3-pyrolidinyloxy-, 2-pyrolidinyl-Ci4-alkyloxy-, 3-pyrolidinyl-Ci^-alkyloxy-, 3piperidinyloxy-, 4-piperidinyloxy-, 2-piperidinyl-Ci^-alkyloxy-, 3-piperidinyl-Ci_4alkyloxy-, 4-piperidinyl-Ci-4-alkyloxy-, 3-hexahydro-azepinyloxy-, 4-hexahydroazepinyloxy-, 2-hexahydro-azepinyl-CM-alkyloxy-, 3-hexahydro-azepinyl-Ci_4alkyloxy- alebo 4-hexahydro-azepinyl-CM-alkyloxy-, v ktorej dusíkový atóm v kruhu je substituovaný zvyškom R6, pričom R6 je určený hore,
Výrazom zvyšky uvedených arylových častí sa rozumie fenylová skupina, ktorá môže byť monosubstituovaná substituentom R7, mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom R8, alebo monosubstituovaná substituentom R7 a naviac ešte mono- alebo di- substituovaná substituentom R8, a
R7 znamená skupinu kyano-, karboxy-, C-M-alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci-4-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci_4-alkyl)-aminokarbonyl-, C-M-alkylsulfenyl-, Ci-4-alkylsulfinyl-, Ci_4-alkylsulfonyl-, hydroxy-, C-M-alkylsulfonyloxy-, trifluór
-12metyloxy-, nitro-, amino-, Ci^-alkylamino-, di-(Ci^-alkyl)-amino-, C1_4-alkylkarbonylamino-, A/-(CM-alkyl)-CM-alkylkarbonylamino-, Ci^-alkyl-sulfonylamino-, /V-(Ci^-alkyl)-CM-alkylsulfonylamino-, aminosulfonyl-, CM-alkylaminosulfonyl- alebo di-(Ci-4-alkyl)aminosulfonyl- alebo karbonylovú skupinu, ktorá je substituovaná 5 až 7 člennou skupinou alkylénimino-, pričom uvedené 6 až 7 členné skupiny alkylénimino- môžu mať metylénovú skupinu v polohe 4 nahradenú atómom kyslíka alebo atómom síry, skupinou sulfinyl-, sulfonyl-, imino- alebo skupinou /V-(Ci-4-alkyl)-imino- a
R8 znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinu CM-alkyl-, trifluórmetyl- alebo CM-alkoxy-, alebo dva zvyšky R8, pokiaľ sú viazané na susedných atómoch uhlíka znamenajú spolu skupinu C3-5-alkylén-, metyléndioxy- alebo 1,3-butadién-1,4-ylén-, tautoméry uvedených zlúčenín, ich stereoizoméry a ich soli.
Výhodnejšie bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie, v ktorých
Ra je vodíkový atóm,
Rb je fenylová, benzylová alebo 1-fenyletylová skupina, v ktorých fenylové jadro je substituované zvyškami R1 a R2, pričom
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, skupinu metyl-, trifluórmetyl- alebo metoxy-,
X znamená atóm dusíka,
A znamená skupinu imino-,
B znamená karbonylovú skupinu,
C znamená 1,2-vinylénovú skupinu, skupinu etinylén- alebo 1,3-butadién-1,4-ylén-,
D znamená Ci_4-alkylénovú skupinu, alebo, v prípade že D je viazané na atóm uhlíka zvyšku E, znamená tiež väzbu, alebo, v prípade že D je viazané na atóm dusíka zvyšku E, znamená tiež karbonylovú skupinu,
E znamená di-(Ci^-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej alkylová časť môže byť rovnaká alebo rozdielna,
-13skupinu A/-(Ci_4-alkyl)-A/-(C2-4-alkyl)-amino-, v ktorej C2-4-alkylová časť v polohe β-, γ- alebo δ- vzhľadom na dusíkový atóm aminoskupiny je substituovaná zvyškom R5, pričom
R5 znamená skupinu hydroxy-, Ci-3-alkoxy-, alebo di-(Ci.3-alkyl)-amino-, skupinu pyrolidino-, piperidino- alebo morfolino-, skupinu di-(C2-4-alkyl)-amino, v ktorej obidve C2-4-alkylové časti v polohe β-, γ- alebo δ- vzhľadom na dusíkový atóm aminoskupiny sú substituované zvyškom R5, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne a R5 je určené hore, skupinu Ci_4-alkylamino-, v ktorej je atóm dusíka substituovaný skupinou tetrahydrofurán-3-yl-, tetrahydropyrán-3-yl-, tetrahydropyrán-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl-, 1(Ci -2-a I ky I )-py rol id í η-3-yl-, 1 -(Ci_2-al ky I )-piperid í η-3-y I-, 1 -(C i _2-a I kyl )-pi perid í η-4-yl-, 1 -(tetrahydrofurán-3-yl)-piperidín-4-yl-, 1 -(tetrahydropyrán-3-yl)-piperidín-4-yl-, alebo
1-(tetrahydropyrán-4-yl)-piperidín-4-yl-, skupinu C3-5-cykloalkylamino- alebo C3-5-cykloalkyl-Ci-3-alkylamino-, v ktorých je dusíkový atóm substituovaný ďalšou Ci-3-alkylovou skupinou, až 7 člennú skupinu alkylénimino-, substituovanú 1 alebo 2 metylovými skupinami, ktorá alebo na uhlíkovom atóme kruhu alebo na jednej z metylových skupín môže byť substituovaná skupinou R5, pričom R5 je určené hore, piperidínovú skupinu, substituovanú skupinou tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranyl alebo tetrahydrofuranylmetyl-, piperidínovú skupinu, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, pričom metylénová skupina v polohe 4 je nahradená atómom kyslíka alebo atómom síry, skupinou sulfinyl- alebo sulfonyl, alebo skupinou iminosubstituovanou zvyškom R6, pričom
R6 znamená skupinu Ci_3-alkyl-, 2-metoxy-etyl-, 3-metoxy-propyl-, C3-6cykloalkyl-, C3-6-cykloalkyl-Ci-3-alkyl-, tetrahydrofurán-3-yl-, tetrahydropyrán3-yl-, tetrahydropyrán-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl-, Ci-3-alkylkarbonyl-, C1-3alkylsulfonyl-, aminokarbonyl-, Ci-3-alkylaminokarbonyl- alebo di-(Ci_3-alkyl)aminokarbonyl-, alebo D spolu s E znamenajú atóm vodíka, skupinu Ci.3-alkyl-, skupinu aryl-, CM-alkylkarbonyl-, alebo
-14Ci-4-alkoxykarbonyl-,
Rc znamená skupinu C4-7-cykloalkyloxy- alebo C3.7-cykloalkyl-Ci-4-alkoxy-, v ktorých cykloalkylová časť môže byť substituovaná skupinou Ci_3-alkyl-, Ci-3-alkoxy-, skupinu tetrahydrofurán-3-yloxy-, tetrahydropyrán-3-yloxy-, tetrahydropyrán-4-yloxyalebo tetrahydrofuranylmetoxy-, skupinu C2-4-alkoxy, ktorá je v polohe β-, γ- alebo δ- vzhľadom na kyslíkový atóm substituovaná skupinou azetidín-1-yl-, 4-metyl-homopiperazino- alebo skupinou 4etyl-homopiperazino-, skupinu 3-pyrolidinyloxy-, 2-pyrolidinyl-Ci_3-alkyloxy-, 3-pyrolidinyl-Ci_3-alkyloxy-, 3piperidinyloxy-, 4-piperidinyloxy-, 2-piperidinyl-Ci_3-alkyloxy-, 3-piperidinyi-C1_3alkyloxy-, 4-piperidinyl-Ci-3-alkyloxy-1 3-hexahydro-azepinyloxy-, 4-hexahydroazepinyloxy-, 2-hexahydro-azepinyl-Ci.3-alkyloxy-, 3-hexahydro-azepinyl-Ci-3alkyloxy- alebo 4-hexahydro-azepinyl-Ci_3-alkyloxy-, v ktorej dusíkový atóm v kruhu je substituovaný metylovou alebo etylovou skupinou, pričom výrazom zvyšky uvedených arylových častí sa rozumie fenylová skupina, ktorá môže byť mono-, di- alebo tri- substituovaná substituentom R8, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne,
R8 znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinu C-M-alkyl-, trifluórmetyl- alebo Ci_4-alkoxy-, tautoméry uvedených zlúčenín, ich stereoizoméry a ich soli.
Najvýhodnejšie bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie, v ktorých
Ra znamená atóm vodíka,
Rb je fenylová, benzylová alebo 1-fenyletylová skupina, v ktorých fenylové jadro je substituované zvyškami R1 a R2, pričom
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
X znamená atóm dusíka,
A znamená skupinu imino-,
B znamená karbonylovú skupinu,
C znamená 1,2-vinylénovú skupinu, skupinu etinylén- alebo 1,3-butadién-1,4-ylén-,
D znamená Ci-3-alkylénovú skupinu,
-15E znamená di-(Ci^-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej alkylová časti môžu byť rovnaké alebo rozdielne, skupinu metylamino- alebo etylamino-, v ktorých je dusíkový atóm substituovaný skupinou 2-metoxy-etyl-, 1-metoxy-2-propyl-, 2-metoxy-propyl-, 3-metoxy-propyl-, tetrahydrofurán-3-yl-, tetrahydropyrán-4-yl-, tetrahydrofurán-2-ylmetyl-, 1-metylpiperidín-4-yl-, 1-etyl-piperidín-4-yl-, 1-(tetrahydrofurán-3-yl)-piperidín-4-yl-, cyklopropyl- alebo cyklopropylmetyl-, skupinu bis-(2-metoxyetyl)-amino-, skupinu pyrolidino-, piperidino- alebo morfolino-, voliteľne substituované jednou alebo dvoma metylovými skupinami, skupinu piperazino-, ktorá je v polohe 4 substituovaná skupinou metyl-, etyl-, cyklopropyl-, cyklopropylmetyl-, 2-metoxy-etyl-, tetrahydrofurán-3-yl-, tetrahydropyrán-4-yl- alebo tetrahydrofurán-2-ylmetyl-, skupinu tiomorfolino-, S-oxido-tiomorfolino- alebo S,S-dioxido-tiomorfolino-, skupinu 2-(metoxymetyl)pyrolidino-, 2-(etoxymetyl)pyrolidino-, 4-hydroxy-piperidino-, 4-metoxy-piperidino-, 4-etoxy-piperidino-, 4-(tetrahydrofurán-3-yl)-piperidino- alebo 4-morfolino-piperidino-, alebo D spolu s E znamenajú atóm vodíka, skupinu metyl-, fenyl-, metoxykarbonylalebo etoxykarbonyl-, a
Rc znamená skupinu cyklopropylmetoxy-, cyklobutylmetoxy-, cyklopentylmetoxyalebo cyklohexylmetoxy-, skupinu cyklobutyloxy-, cyklopentyloxy- alebo cyklohexyloxy-, skupinu tetrahydrofurán-3-yloxy-, tetrahydropyrán-4-yloxy- alebo tetrahydrofurán-2ylmetoxy-, nerozvetvenú skupinu C2-4-alkoxy, ktorá je na konci substituovaná skupinou azetidín-1 -yl-, 4-metyl-homopiperazino- alebo skupinou 4-etyl-homopiperazino-, skupinu 1-metyl-piperidín-4-yloxy- alebo 1-etyl-piperidín-4-yloxy-, skupinu (1-metyl-piperidín-4-yl)-Ci-3-alkyloxy alebo (1-etyl-piperidín-4-yl)-Ci_3alkyloxy, najmä ale tie zlúčeniny, v ktorých
Ra znamená atóm vodíka,
-16Rb je fenylová alebo 1-fenyletylová skupina, v ktorých fenylová jadro je substituované zvyškami R1 a R2, pričom
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
X znamená atóm dusíka,
A znamená skupinu imino-,
B znamená karbonylovú skupinu,
C znamená 1,2-vinylénovú skupinu, skupinu etinylén- alebo 1,3-butadién-1,4-ylén-,
D znamená metylénovú skupinu,
E znamená skupinu dimetylamino-, dietylamino-, bis-(2-metoxy-etyl)-amino-, Nmetyl-/V-(2-metoxy-etyl)-amino-, A/-etyl-/V-(2-metoxy-etyl)-amino-, /V-metyl-N-cyklopropyl-amino-, /V-metyl-N-cyklopropylmetyl-amino-, A/-metyl-A/-( 1 -metoxy-2-propyl)amino-, A/-metyl-/V-(2-metoxy-propyl)-amino-, /V-metyl-A/-(3-metoxy-propyl)-amino-, A/-metyl-A/-(tetrahydrofurán-3-yl)-amino-, /V-metyl-/V-(tetrahydropyrán-4-yl)-amino-, N-metyl-/V-(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)-amino- alebo /V-metyl-/V-(1 -metyl-piperidín-4yl)-amino-, skupinu pyrolidino-, piperidino- alebo morfolino-, voliteľne substituované jednou alebo dvoma metylovými skupinami, skupinu piperazino-, ktorá je v polohe 4 substituovaná skupinou metyl-, etyl-, cyklopropyl-, cyklopropylmetyl-, 2-metoxy-etyl-, skupinu S-oxido-tiomorfolino-, skupinu 2-(metoxymetyl)-pyrolidino-, 4-hydroxy-piperidino- alebo 4-metoxypiperidino-, alebo D spolu s E znamenajú atóm vodíka, skupinu metyl-, fenyl- alebo etoxykarbonyl-, a
Rc znamená skupinu cyklopropylmetoxy-, cyklobutyloxy- alebo cyklopentyloxy-, tetrahydrofurán-3-yloxy, tetrahydropyrán-4-yloxy alebo tetrahydrofurán-2ylmetoxyskupinu, nerozvetvenú skupinu C2-4-alkoxy-, ktorá je na konci substituovaná skupinou azetidín-1 -yl- alebo 4-metyl-homopiperazino-, skupinu 1-metyl-piperidín-4-yloxy-, alebo (1-metyl-piperidín-4-yl)-Ci-3alkoxy-,
-17tautoméry uvedených zlúčenín, ich stereoizoméry a ich soli.
Ako príklady najvýhodnejších zlúčenín všeobecného vzorca I sa uvádzajú:
a) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[3-(1-metyl-piperidín-4-yl)propyloxy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín,
b) 4-[(3“Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(/V,A/-dietylamino)-1 -oxo-2-butén-1 -yljamino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín a
c) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(morfolín-4-yl)-1 -oxo-2-butén-1 -yl]amino}-7cyklopropylmetoxy-chinazolín, a ich soli.
Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I možno pripraviť napríklad ďalej uvedenými spôsobmi:
a) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II
Ra Rb \/
v ktorom
Ra až Rc, A a X sú určené hore, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
Z1-B-C-D-E (III) v ktorej
B až E sú určené hore,
Z1 znamená vymeniteľnú skupinu ako je atóm halogénu, napríklad atóm chlóru alebo brómu, alebo skupinu hydroxy.
Reakcia sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí metylénchloridu, dimetylformamidu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, benzénu/tetrahydrofuránu alebo dioxánu, vhodne v prítomnosti anorganickej alebo organickej zásady, voliteľne v prítomnosti
-18vodu odnímajúceho činidla, vhodne pri teplote medzi -50 až 150 °C, výhodne pri teplotách medzi -20 a 80 °C.
Reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca III, v ktorej Z1 znamená vymeniteľnú skupinu sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí metylénchloridu, dimetylformamidu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, benzénu/tetrahydrofuránu alebo dioxánu, vhodne v prítomnosti terciárnej organickej zásady ako je trietylamín, pyridín alebo 2dimetylaminopyridín, v prítomnosti A/-etyl-diizopropylamínu (Hiinigova zásada), pričom tieto organické zásady môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá, alebo v prítomnosti anorganickej zásady, napríklad uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo roztoku hydroxidu sodného, vhodne pri teplote medzi -50 až 150 °C, výhodne pri teplotách medzi -20 a 80 °C.
Reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca III, v ktorej Z1 znamená hydroxylovú skupinu sa výhodne uskutoční v prostredí vodu odnímajúceho činidla, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, hexametyldisilazánu, Λ/,Λ/'-dicyklohexylkarbodiimidu, /V,A/'-dicyklohexylkarbodiimidu//V-hydroxysukcínimidu alebo 1-hydroxy-benztriazolu a voliteľne naviac v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu, /V./V-karbonyldiimidazolu alebo trifenylfosfínu/chloridu uhličitého, vhodne v prostredí rozpúšťadla, napríklad v prostredí metylénchloridu, tetrahydrofuránu, dioxánu, toluénu, chlórbenzénu, dimetylsulfoxidu, etylénglykolmonometyléteru, etylénglykoldietyléteru, alebo sulfolánu a voliteľne v prítomnosti urýchľovača reakcie, napríklad 4-dimetylaminopyridínu, vhodne pri teplote medzi -50 až 150 °C, výhodne pri teplotách medzi -20 a 80 °C.
b) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV
(IV) v ktorom
Ra až Rc, A až D a X sú určené hore, a
Z2 znamená vymeniteľnú skupinu ako je atóm halogénu, substituovaná hydroxyalebo sulfonylová skupina, napríklad atóm chlóru alebo brómu, skupinu metánsulfonyloxy- alebo p-toluénsulfonyloxy, so zlúčeninou všeobecného vzorca V
H - E’ (V) v ktorom
E' znamená rovnaký zvyšok ako bol určený pre E, ktorý je viazaný cez atóm dusíka so zvyškom D.
Reakcia sa vhodne uskutoční v prostredí rozpúšťadla, napríklad v prostredí izopropanolu, butanolu, tetrahydrofuránu, dioxánu, toluénu, chlórbenzénu, dimetylformamidu, dimetylsulfoxidu, metylénchloridu, etylénglykolmonometyléteru, etylénglykoldietyléteru alebo sulfolánu, vhodne v prítomnosti anorganickej alebo terciárnej organickej zásady ako je napríklad uhličitan sodný alebo hydroxid draselný, terciárna organická zásada napríklad trietylamín, alebo v prítomnosti /V-etyldiizopropylamínu (Hunigova zásada), pričom tieto organické zásady môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá, voliteľne aj v prítomnosti urýchľovača reakcie ako je halogenid alkalického kovu, vhodne pri teplote medzi -20 až 150 °C, výhodne pri teplotách medzi -10 a 100 °C. Premenu možno uskutočniť tiež bez prítomnosti rozpúšťadla alebo v nadbytku použitej zlúčeniny všeobecného vzorca V.
Keď sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu, ktorá obsahuje skupinu amino-, alkylamino- alebo imino, možno túto zlúčeninu premeniť acyláciou alebo sulfonáciou na zodpovedajúcu acyl- alebo sulfonylovú zlúčeninu všeobecného vzorca I, alebo zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje skupinu amino-, alkylamino- alebo imino, možno premeniť alkyláciou alebo redukčnou alkyláciou na zodpovedajúcu alkylovú zlúčeninu všeobecného vzorca I, alebo
-20zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje karboxylovú alebo hydroxyfosforylovú skupinu, možno esterifikáciou premeniť na zodpovedajúci ester všeobecného vzorca I, alebo zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje karboxylovú alebo esterovú skupinu, možno premeniť reakciou s amínom na zodpovedajúci amid všeobecného vzorca I.
Dodatočná esterifikácia sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí metylénchloridu, dimetylformamidu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, benzénu/tetrahydrofuránu alebo dioxánu, alebo veľmi výhodne v prostredí príslušného alkoholu, voliteľne prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, alebo v prítomnosti vodu odnímajúceho činidla, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, Ν,Νdicyklohexylkarbodiimidu, N,M-dicyklohexylkarbodiimidu//V-hydroxysukcínimidu alebo 1-hydroxy-benztriazolu a voliteľne naviac v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu, Λ/,ΛΓ-karbonyldiimidazolu alebo trifenyl-fosfínu/chloridu uhličitého, vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 80 °C.
Dodatočnú prípravu esteru možno uskutočniť tiež reakciou zlúčeniny, ktorá obsahuje skupinu karboxy alebo hydroxyfosforylovú skupinu, s príslušným alkylhalogenidom.
Dodatočná acylácia alebo sulfonácia sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí metylénchloridu, dimetylformamidu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, benzénu/tetrahydrofuránu alebo dioxánu zodpovedajúcim acyl- alebo sulfonyl- derivátom, voliteľne v prostredí organickej terciárnej zásady alebo v prítomnosti anorganickej zásady, alebo v prítomnosti vodu odnímajúceho činidla, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, Λ/,ΛΓ-dicyklohexylkarbodiimidu, A/,/V-dicyklohexylkarbodiimidu//V-hydroxysukcínimidu alebo 1-hydroxy-benztriazolu a voliteľne naviac v prítomnosti 4-dimetylamino-pyridínu, Λ/,Λ/'-karbonyldiimidazolu alebo trifenyl
-21 fosfínu/chloridu uhličitého, vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 80 °C.
Dodatočná alkylácia sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí metylénchloridu, dimetylformamidu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, benzénu/tetrahydrofuránu alebo dioxánu, zodpovedajúcim alkylačným činidlom, ako je zodpovedajúci alkylhalogenid alebo ester kyseliny sulfónovej, napríklad metyljodidom, etylbromidom, dimetylsulfátom alebo bezylchloridom, voliteľne v prítomnosti organickej terciárnej zásady alebo v prítomnosti anorganickej zásady, vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 100 °C.
Dodatočná redukčná alkylácia sa uskutoční príslušnou karbonylovou zlúčeninou ako je formaldehyd, acetaldehyd, propiónaldehyd, acetón alebo butyraldehyd v prítomnosti komplexného kovového hydridu ako je hydrid bóritosodný, hydrid bórito-lítny, hydrid triacetoxybórito-sodný alebo kyanohydrid bóritosodný, vhodne pri pH 6 až 7 pri teplote miestnosti alebo v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora, napríklad vodíkom v prítomnosti paládia na uhlíku pri tlaku vodíka 0,1 až 0,5 MPa (1 až 5 bar). Metyláciu možno tiež uskutočniť v prítomnosti kyseliny mravčej ako redukčného činidla pri zvýšených teplotách, napríklad pri teplote medzi 60 a 120 °C.
Dodatočná amidácia sa uskutoční reakciou zodpovedajúceho reaktívneho derivátu kyseliny uhličitej s príslušným amínom, voliteľne v prostredí rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí metylénchloridu, dimetylformamidu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, benzénu/tetrahydrofuránu alebo dioxánu, pričom použitý amín môže slúžiť súčasne ako rozpúšťadlo, ďalej voliteľne v prítomnosti organickej terciárnej zásady alebo v prítomnosti anorganickej zásady, so zodpovedajúcou kyselinou uhličitou v prítomnosti vodu odnímajúceho činidla, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, Λ/,ΛΓ-dicyklohexylkarbodiimidu, /V,A/’-dicyklohexylkarbodiimidu//V-hydroxysukcínimidu alebo 1hydroxy-benztriazolu a voliteľne naviac aj v prítomnosti 4-dimetylamino-pyridínu, A/./V-karbonyldiimidazolu alebo trifenyl-fosfínu/chloridu uhličitého, vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 80 °C.
-22V doteraz opísaných premenách možno v priebehu reakcie voliteľne chrániť uvedené reaktívne skupiny, napríklad skupiny hydroxy-, karboxy-, fosfono-, O-alkylfosfono-, amino-, alkylamino- alebo imino- bežnými ochrannými skupinami, ktoré sa po reakcii opäť odštiepia.
Napríklad, ochrannou skupinou pre skupinu hydroxy môže byť skupina trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, metyl-, etyl-, ŕerc-butyl-, trityl-, benzyl- alebo tetrahydropyranyl-, ochrannou skupinou pre skupinu karboxy- môže byť skupina trimetylsilyl-, metyl-, etyl-, ŕerc-butyl-, benzyl- alebo tetrahydropyranyl-, ochranné skupiny pre skupinu fosfono- môžu byť skupina alkyl-, napríklad metyl-, etyl-, izopropyl- alebo η-butyl-, skupina fenyl- alebo benzyl-, ochranné skupiny pre skupinu amino-, alkylamino- alebo imino- môžu byť skupina formyl-, acetyl-, trifluóracetyl-, etoxykarbonyl-, ŕerc-butoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl-, benzyl-, metoxybenzyl- alebo skupina 2,4-dimetoxybenzyl- a ďalej, pre skupinu amino- aj skupina ftalyl-.
Ktorúkoľvek z použitých ochranných skupín možno voliteľne následne odštiepiť, napríklad hydrolýzou vo vodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, v zmesi izopropanolu a vody, kyseliny octovej a vody, tetrahydrofuránu a vody, alebo dioxánu a vody, v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovej, kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny sírovej, alebo v prítomnosti zásad alkalických kovov, napríklad hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, alebo aproticky, napríklad v prítomnosti jódtrimetylsilánu, pri teplotách medzi 0 a 120 °C, výhodne pri teplotách medzi 10 a 100 °C.
Skupiny benzyl, metoxybenzyl alebo benzyloxykarbonyl sa odštiepia napríklad hydrogenolyticky, napríklad vodíkom v prítomnosti katalyzátora ako je paládium na aktívnom uhlí v prostredí vhodného rozpúšťadla, napríklad metanolu, etanolu, octanu etylnatého alebo ľadovej kyseliny octovej, voliteľne s prídavkom kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, pri teplotách medzi 0 a 100 °C, výhodne ale pri teplotách medzi 20 a 60 °C a pod tlakom vodíka približne 0,1 až 0,7 MPa (1 až 7 bar), výhodne ale pod tlakom 0,3 až 0,5 MPa (3 až 5 bar). Skupinu 2,4dimetoxybenzyl možno ale výhodne štiepiť v kyseline trifluóroctovej v prítomnosti anizolu.
-23Skupina terc-butyl- alebo terc-butyloxykarbonyl- sa výhodne odštiepi účinkom kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovej alebo kyseliny chlorovodíkovej, alebo účinkom jódtrimetylsilánu, voliteľne v prostredí rozpúšťadla, napríklad metylénchloridu, dioxánu, metanolu alebo dietyléteru.
Trifluóracetylová skupina sa výhodne odštiepi účinkom kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, voliteľne v prítomnosti rozpúšťadla, napríklad kyseliny octovej, pri teplotách medzi 50 a 120 °C, alebo účinkom roztoku hydroxidu sodného, voliteľne v prítomnosti rozpúšťadla, napríklad tetrahydrofuránu, pri teplotách medzi 0 a 50 °C.
Ftalylová skupina sa výhodne odštiepi v prítomnosti hydrazínu alebo primárneho amínu, napríklad metylamínu, etylaminu alebo n-butylamínu v prostredí rozpúšťadla, napríklad metanolu, etanolu, izopropanolu, toluénu/vody alebo dioxánu, pri teplotách medzi 20 a 50 °C.
Jednu alkylovú skupinu z Ο,Ο'-dialkylfosfónovej skupiny možno odštiepiť jodidom sodným, napríklad v prostredí rozpúšťadla ako je acetón, metyletylketón, acetonitril alebo dimetylformamid, pri teplotách medzi 40 a 150 °C, výhodne ale pri 60 až 100 °C.
Obidve alkylové skupiny z Ο,Ο'-dialkylfosfónovej skupiny možno odštiepiť účinkom jódtrimetylsilánu, brómtrimetylsilánu alebo chlórtrimetylsilánu/jodidu sodného, napríklad, v prostredí rozpúšťadla ako je metylénchlorid, chloroform alebo acetonitril pri teplotách medzi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi, výhodne ale pri 20 až 60 °C.
Už bolo spomenuté, že uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I možno naviac deliť na ich enantioméry a/alebo diastereoméry. Napríklad zmesi cis/trans možno deliť na ich cis a trans izoméry a zlúčeniny s najmenej jedným opticky aktívnym uhlíkovým atómom možno separovať na ich enantioméry.
Pripravenú zmes cis/trans možno tak deliť na jej cis a trans izoméry napríklad chromatograficky; pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa vyskytujú ako racemáty možno deliť spôsobmi ktoré sú v odbore známe (porovnaj N. L. Allinger a E. L. Eliel v Topics in Stereochemistry Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) na ich optické antipódy; zlúčeniny všeobecného vzorca I s najmenej 2 asymetrickými uhlíkovými atómami možno deliť na ich diastereoméry na základe ich
-24rozdielnych fyzikálno-chemických vlastností s použitím známych spôsobov, napríklad chromatograficky a/alebo frakčnou kryštalizáciou a ak sa zlúčeniny pripravili v racemickej forme, možno ich následne deliť na ich enantioméry ako sa uvádza vyššie.
Enantioméry sa výhodne oddeľujú delením v kolónach na chirálnych fázach, alebo rekryštalizáciou z prostredia opticky aktívneho rozpúšťadla, alebo reakciou s opticky aktívnou látkou ktorá s racemickou zlúčeninou tvorí soli alebo deriváty, napríklad estery alebo amidy, najmä s kyselinami a s ich aktivovanými derivátmi alebo ich alkoholmi, a delením získanej diastereomérnej zmesi solí alebo derivátov, napríklad na základe ich rozdielnej rozpustnosti, pričom voľné antipódy možno uvoľniť z ich čistých diastereomérnych solí alebo derivátov účinkom vhodných činidiel. Bežne sa používajú opticky aktívne kyseliny, napríklad D- a L- formy kyseliny vínnej alebo kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny di-o-tolylvínnej, kyseliny jablčnej, kyseliny alfafenyloctovej, kyseliny gáforsulfónovej, kyseliny glutámovej, kyseliny asparágovej alebo kyseliny chĺnovej. Ako opticky aktívny alkohol možno použiť napríklad (+)- alebo (-)- mentol a opticky aktívna acylová skupina v amidoch môže napríklad byť skupina (+)- alebo (-)-mentyloxykarbonylová skupina.
Pripravené zlúčeniny vzorca I možno ďalej premeniť na ich soli, najmä na farmaceutické použitie na ich fyziologicky prípustné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami. Kyseliny, ktoré možno na tento účel použiť zahŕňajú napríklad kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu fumárovú, kyselinu jantárovú, kyselinu mliečnu, kyselinu citrónovú, kyselinu vínnu alebo kyselinu maleínovú.
Ďalej, ak pripravené nové zlúčeniny vzorca I obsahujú skupinu karboxy-, hydroxyfosforyl-, sulfo- alebo 5-tetrazolyl-, možno ich následne, ak sa vyžaduje, premeniť na ich soli s anorganickými alebo organickými zásadami, najmä na farmaceutické použitie na fyziologicky prípustné soli. Zásady, ktoré možno na tento účel použiť zahŕňajú napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginín, cyklohexylamín, etanolamín, dietanolamín a trietanolamín.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov II až V, ktoré sa použijú ako východiskové materiály sú v niektorých prípadoch známe z literatúry alebo ich možno pripraviť spôsobmi, ktoré sú v literatúre známe (pozri Príklad I až VII).
-25Napríklad východiskovú zlúčeninu všeobecného vzorca II možno získať premenou v polohe 4 zodpovedajúco substituovanej 7-fluór-6-nitro-zlúčeniny s príslušným alkoholátom a nasledujúcou redukciou naznačeným spôsobom pripravenej nitrozlúčeniny, alebo východisková zlúčenina všeobecného vzorca IV sa premenou v polohe 4 zodpovedajúco substituovanej 7-fluór-6-nitro-zlúčeniny premení s príslušným alkoholátom na nitrozlúčeninu a nasleduje redukcia získanej nitrozlúčeniny a nakoniec acylácia vhodnou zlúčeninou.
Bolo už uvedené, že zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu a ich fyziologicky prípustné soli majú cenné farmakologické vlastnosti, najmä potláčanie signálnej transdukcie, sprostredkovanej epidermálnym rastovým faktorom - receptorom (Epidermal Growth Factor Receptor, EGF-R), pričom tieto účinky možno dosiahnuť napríklad inhibíciou väzbý ligandu, dimerizáciou receptora alebo samotnej tyrozínovej kinázy. Možné je tiež blokovanie prenosu signálov na ďalej umiestené zložky.
Biologické vlastnosti nových zlúčenín sa študovali ďalej uvedenými spôsobmi.
Inhibíciu EGF-R sprostredkovaného signálneho prenosu možno predviesť napríklad na bunkách, ktoré exprimujú ľudský EGF-R a ktorých prežitie a množenie závisia od stimulácie s EGF alebo TGF-alfa. Použila sa bunková línia myší, závislá od interleukínu-3 (IL-3), ktorá sa geneticky modifikovala, aby exprimovala funkčný ľudský EGF-R. Proliferáciu týchto buniek, známych ako F/L-HERc možno preto stimulovať účinkom alebo myším IL-3 alebo s EGE (pozri T. von Ruden a ďalší, v EMBO J., 7, 2749 až 2756 (1988); J. H. Pierce a ďalší, Science 239. 628 až 631 (1988)).
Použitý východiskový materiál na F/L-HERc bunky bola bunková línia FDCPi, ktorej príprava je opísaná T. M. Dexterom a ďalšími v J. Exp. Med. 152, 1036 až 1047 (1980). Možno ale alternatívne použiť aj iné, na rastovom faktore závislé bunky (pozri napríklad J. H. Pierce a ďalší, Science 239. 628 až 631 (1988); H. Shibuya a ďalší v Celí 70, 57 až 67 (1992); W. S. Alexander a ďalší, EMBO J. 10, 3683 až 3691 (1991)). Na expresiu ľudskej EGF-R cDNA (pozri A. Ullrich a ďalší, Náture 309, 418 až 425 (1984) sa použili rekombinantné retrovírusy podľa opisu T.
-26von Ríidena a ďalších, v EMBO J., 7, 2749 až 2756 (1988) s výnimkou, že na expresiu EGF-R cDNA sa použil retrovírusový vektor LXSN (pozri A. D. Miller a ďalší, BioTechniques 7, 980 až 990 (1989)) a ako vbaľovacia bunka sa použila línia GP+E86 (pozri D. Markowitz a ďalší, J Virol. 62, 1120 až 1124 (1988)).
Pri skúške sa postupovalo nasledovne.
F/L-HERc bunky sa kultivovali v prostredí (médiu) RPMI/1640 (BioWhittaker), doplnenom s 10 % fetálneho teľacieho séra (FCS, Boehringer, Mannheim), 2 mM glutamínu (BioWhittaker), štandardnými antibiotikami a 20 ng.mľ1 ľudského EGF (Promega) v prostredí s 5 % CO2 a pri 37 °C. Pri štúdiu inhibičnej účinnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu sa trojmo kultivovalo 1,5 x 104 buniek na jamku v 96 jamkových platniach v uvedenom prostredí (200 μΙ); proliferácia buniek sa stimulovala alebo EGF (20 ng.mľ1) alebo IL-3 myši. Použitý IL-3 sa získal z kultivačného supernatantu bunkovej línie X63/0 mIL-3 (pozri H. Karasuyma a ďalší, Eur. J. Immunol. 18, 97 až 104 (1988)). Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa rozpustili v 100%-nom dimetylsulfoxide (DMSO) a v rôznom riedení pridali do kultúr; najvyššia koncentrácia DMSO bola 1 %. Kultúry sa kultivovali 48 hodín pri 37 °C.
Na stanovenie inhibičnej účinnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu sa meral pomerný počet buniek v jednotkách optickej hustoty (O.D.) pomocou zariadenia Celí Titer 96™ AQueous Non-Radiactive Celí Proliferation Assay (Promega). Pomerný počet buniek sa vyjadril ako percento vzhľadom na kontrolnú vzorku (F/HERc bunky bez inhibítora) a ako koncentrácia účinnej látky, ktorá inhibuje množenie buniek na 50 % (IC50). Získali sa nasledujúce výsledky:
| Zlúčenina (Príklad číslo) | Inhibícia EGF-závislej proliferácie IC50 [nM] |
| 1 | <0,35 |
| 2(3) | 0,35 |
| 1(7) | <0,5 |
| 3 | 5 |
| 3(1) | 0,2 |
-27Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu inhibujú teda signálnu transdukciu cez tyrozinové kinázy, ako bolo ukázané napríklad na ľudských EGFreceptoroch a sú teda prospešné na liečbu patofyziologických procesov, ktoré sú spôsobené zvýšenou funkciou tyrozínových kináz. Sú to napríklad benigné alebo maligné nádory, najmä nádory epiteliálneho a neuroepiteliálneho pôvodu, metastázovanie ako aj abnormálna proliferácia vaskulárnch endoteliálnych buniek (neoangiogenéza).
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú užitočné tiež na prevenciu a liečbu chorôb dýchacích ciest a pľúc, ktoré sú spojené so zvýšenou alebo zmenenou produkciou hlienu, spôsobenou stimuláciou tyrozínovými kinázami, napríklad pri zápalových ochoreniach dýchacích ciest ako je chronická bronchitída, chronická obštruktívna bronchitída, astma, bronchiektáza, alergický alebo nealergický zápal nosovej sliznice alebo sinusitída, cystická fibróza, a1-antitrypsínová nedostatočnosť, alebo kašeľ, emfyzém pľúc, fibróza pľúc a hyperaktívne vzduchovody.
Uvedené zlúčeniny sú vhodné tiež na liečbu chorôb gastrointestinálneho traktu, žlčovodov a žlčníka, ktoré sú v spojení s narušenou aktivitou tyrozínových kináz, ako možno zisťovať pri chronických zápalových zmenách napríklad pri zápale žlčníka, Crohnovej chorobe, ulceratívnej kolitíde a v prípade vredov vgastrointestinálnom trakte alebo pri takých chorobách gastrointestinálneho traktu, ktoré sú v spojení s zvýšenými sekréciami ako je Ménétriérova choroba, syndróm sekretujúceho adenómu a poklesu proteínu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prípustné soli možno ďalej použiť na liečbu ďalších ochorení, ktoré sú spôsobené poruchou funkcie tyrozínových kináz, napríklad epidermálnej hyperproliferácie (psoriázy), zápalových procesov, chorôb imunitného systému, hyperproliferácie hematopoéznych buniek a podobne.
Pre svoje biologické vlastnosti možno zlúčeniny podľa tohto vynálezu použiť samostatne alebo v spojení s inými farmakologicky účinnými zlúčeninami napríklad v nádorovej terapii v monoterapii alebo v spojení s inými protinádorovými terapeutickými látkami napríklad v kombinácii s topoizomerázovými inhibitormi (napríklad s etoposidom), inhibítormi mitózy (napríklad s vinblastinom), so zlúčeninami, ktoré vstupujú do interakcie s nukleovými kyselinami (napríklad cis
-28platinom, cyklofosfamidom, adriamycínom), s hormonálnymi antagonistami (napríklad tamixifénom), s inhibítormi metabolických procesov (napríklad s 5-FU a podobnými), s cytokínmi (napríklad interferónmi), s protilátkami a s podobnými látkami. V liečbe ochorení dýchacieho traktu možno použiť zlúčeniny podľa tohto vynálezu samostatne, alebo v kombinácii s látkami, ktoré majú sekretolytické, broncholytické a/alebo protizápalové účinky. V liečbe chorôb v oblasti gastrointestinálneho traktu možno uvedené zlúčeniny podávať tiež samostatne alebo v spojení napríklad s látkami, ktoré vplývajú na pohyblivosť alebo sekréciu. Naznačené kombinácie účinných látok možno podávať alebo simultánne alebo následne.
Uvedené zlúčeniny možno podávať samostatne alebo v spojení s ďalšími účinnými látkami intravenózne, subkutánne, intramuskulárne, intraperitoneálne, intranazálne, inhaláciou alebo transdermálne, alebo perorálne, pričom na Inhaláciu sú veľmi vhodné aerosólové formulácie.
Na farmaceutické aplikácie sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu všeobecne použijú v dávkach, ktoré predstavujú u teplokrvných stavovcov, najmä u ľudí 0,01 až 100 mg na 1 kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,1 až 15 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Uvedené zlúčeniny sa na podávanie formulujú s jedným alebo viacerými bežnými nosičmi a/alebo riedidlami, napríklad s kukuričný škrobom, laktózou, tretinovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou, stearenom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, vodou, vodou/-etanolom, vodou/glycerolom, vodou/sorbitolom, vodou/polyetylénglykolom, propylénglykolom, stearylalkoholom, karboxymetylcelulózou alebo s tukovými látkami ako je stužený tuk, alebo s vhodnými zmesami uvedených látok. Formulácie sú vo forme bežných galenických prostriedkov ako sú obyčajné alebo povlečené tablety, kapsuly, prášky, suspenzie, roztoky, spreje alebo čapíky.
Ďalej uvedené príklady bližšie objasňujú vynález a neznamenajú jeho obmedzenie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava východiskových zlúčenín
-29Priprava 1 6-Amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[3-(1-metyl-piperidín-4-yl)propyloxy]-chinazolín
4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[3-(1-metyl-piperidín-4-yl)-propyloxy]-6-nitro-chinazolín (1,00 g) sa rozpustil v 16 ml vody, 35 ml etanolu a 1,3 ml ľadovej kyseliny octovej a roztok sa zahrial k varu. Potom sa za miešania pridalo 540 mg práškového železa. Reakčná zmes sa ešte približne 35 minút zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa potom zriedila 15 ml etanolu; roztokom hydroxidu sodného (cn3oh = 15 mol.dm'3) sa reakcia zmesi upravila na zásaditú a po pridaní 20 g Extralutu sa zmes asi 20 minút miešala. Vylúčená zrazenina sa oddelila odsávaním a premyla 200 ml teplého etanolu. Filtrát sa skoncentroval, zmiešal s približne 30 ml vody a 3 x extrahoval vždy s 70 ml metylénchloridu/metanolu (9:1). Spojené extrakty sa sušili nad bezvodým síranom sodným a odparili, pričom sa získal béžovo sfarbený tuhý zvyšok. Výťažok produktu bol 716 mg (76 % teoretického výťažku).
Teplota topenia produktu: 191 až 198 °C. Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = = 470,472 [M+Hf.
Obdobným postupom ako v Príprave 1 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 6-Amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[2-(1 -metyl-piperidín-4-yl)etoxy]-chinazolín Teplota topenia produktu: 197 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 456, 458 [M+Hf.
(2) 6-Amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[(1-metyl-piperidín-4-yl)metoxy]-chinazolín Teplota topenia produktu: 207 až 208 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 442, 444 [M+Hf.
(3) 6-Amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[(1-metyl-piperidín-4-yl)oxy]-chinazolín Teplota topenia produktu: 170 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 428, 430 [M+Hf.
(4) 6-Amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklopropyl-metoxy-chinazolín Teplota topenia produktu: 209 °C.
Rf hodnota:0,68 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej).
(5) 6-Amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklobutyloxy-chinazolín
Rf hodnota:0,32 (gél kyseliny kremičitej, cyklohexán/etylester kyseliny octovej (3:4)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 359, 361 [M+Hf.
(6) 6-Amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklopentyloxy-chinazolín
Rf hodnota:0,33 (gél kyseliny kremičitej, cyklohexán/etylester kyseliny octovej (1:1)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 373, 375 [M+H]+.
(7) 6-Amino-4-[(/?)-(1-fenyl-etyl)amino]-7-cyklobutyloxy-chinazolín
Rf hodnota.0,28 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 335 [M+H]+.
(8) 6-Amino-4-[(R)-(1-fenyl-etyl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolin
Rf hodnota:0,54 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 335 [M+H]+.
(9) 6-Amino-4-[(R)-(1-fenyl-etyl)amino]-7-cyklopentyloxy-chinazolín
Rf hodnota:0,20 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 349 [M+Hj+.
(10) 6-Amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[3-(1 -metylpiperidín-4-yl)propylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota:0,12 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90:10:0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 444, 446 [M+H]+.
(11) 6-Amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[3-(tetrahydrofurán-2-yl)metoxyjchinazolín
Rf hodnota:0,55 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)). Hmotnostné spektrum (ESP): m/z = 387, 389 [M-H]'.
(12) 6-Amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[(S)-(tetrahydrofurán-3-yl)oxy]-chinazolín
Rf hodnota:0,27 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)). Hmotnostné spektrum (ESP): m/z = 373, 375 [M-H]’.
(13) 6-Amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[(tetrahydropyrán-4-yl)oxy]-chinazolín Rf hodnota:0,41 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)). Hmotnostné spektrum (ESP): m/z = 387, 389 [M-H].
(14) 6-Amino-4-[(R)-(1-fenyl-etyl)amino]-7-[2-(azetidín-1-yl)-etoxy]-chinazolín
Rf hodnota:0,37 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90:10:0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 364 [M+H]+.
(15) 6-Amino-4-[(R)-(1 -fenyl-etyl)amino]-7-[2-(4-metyl-perhydro-1,4-diazepín-1 -y I)etoxyj-chinazolín
Rf hodnota:0,10 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90:10:0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 421 [M+H]+.
(16) 6-Amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[3-(4-metyl-perhydro-1,4-diazepín-1 yl)-propyloxy]-chinazolín
Rf hodnota.0,09 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90:10:0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 459, 461 [M+Hf.
(17) 6-Amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[3-(azetidín-1-yl)-propyloxy]chinazolín Rf hodnota:0,11 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90:10:0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 402, 404 [M+H]+.
Príprava 2
4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[3-(1-metyl-piperidín-4-yl)propyloxy]-6-nitro-chinazolín
Do roztoku 1,45 g 3-(1-metyl-piperidín-4-yl)propán-1-olu v 40 ml tetrahydrofuránu sa pridalo 360 mg hydridu sodného. Vytvorená biela suspenzia sa 15 minút miešala pri 65 °C, ochladila a zmiešala s 1,45 g 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-fluór-6nitro-chinazolínu, pričom sa zmes náhle sfarbila do tmavočervená. Reakčná zmes sa potom 10 minút miešala pri teplote miestnosti a potom 45 minút pri 65 °C. Ak premena nie je úplná, pridá sa ešte raz 150 mg hydridu sodného a zmes sa mieša ďalších 45 minút pri 65 °C. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo na rotačnej odparke a hnedý zvyšok sa rozmiešal s 50 ml ľadovej vody. Vodná fáza sa extrahovala metylénchloridom. Spojené extrakty sa premyli vodou, sušili nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovali. Surový produkt sa chromatograficky čistil na stĺpci gélu kyseliny kremičitej s použitím zmesi rozpúšťadiel metylénchloridu/metanolu/koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (90:10:0,1) ako elučného činidla. Výťažok produktu bol 1,30 g (65% teoretického výťažku).
Rf hodnota:0,28 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90:10:0,1)).
Hmotnostne spektrum (ESľ): m/z = 500, 502 [M+H]+.
Obdobným postupom ako v Príprave 2 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[2-(1-metyl-piperidín-4-yl)etoxy]-6-nitro-chinazolín Teplota topenia produktu: 152 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 486,488 [M+H]+.
(2) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[(1-metyl-piperidín-4-yl)metoxy]-6-nitro-chinazolín Teplota topenia produktu: 205 až 207 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 472, 474 [M+H]+.
(3) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[2-(1-metyl-piperidín-4-yl)oxy]-6-nitro-chinazolín Teplota topenia produktu: 219 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 458, 460 [M+H]*.
(4) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-6-nitro-chinazolín (Zlúčenina sa pripravila v prostredí dimetylformamidu s ŕerc-butylátom draslíka ako zásadou.)
Teplota topenia produktu: 211 až 213 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 389, 391 [M+H]*.
(5) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklobutyloxy-6-nitro-chinazolín (Zlúčenina sa pripravila v prostredí dimetylformamidu s ŕerc-butylátom draslíka ako zásadou.)
Teplota topenia produktu: 235 °C.
(6) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklopentyloxy-6-nitro-chinazolín (Zlúčenina sa pripravila v prostredí dimetylformamidu s ŕerc-butylátom draslíka ako zásadou)
Teplota topenia produktu: 230 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 403, 405 [M+H]*.
(7) ) 4-[(R)-(1 -Fenyl-etyl)amino]-7-cyklobutyloxy-6-nitro-chinazolín (Zlúčenina sa pripravila v prostredí dimetylformamidu s ŕerc-butylátom draslíka ako zásadou.)
Teplota topenia produktu: 108 až 110 °C.
Rf hodnota: 0,54 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej).
(8) 4-[(R)-(1-Fenyl-etyl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-6-nitro-chinazolín (Zlúčenina sa pripravila v prostredí dimetylformamidu s ŕerc-butylátom draslíka ako zásadou.)
Teplota topenia produktu: 155 °C.
-34Rf hodnota: 0,24 (gél kyseliny kremičitej, cyklohexán/etylester kyseliny octovej (1:D).
(9) 4-[(R)-(1-Fenyl-etyl)amino]-7-cyklopentyloxy-6-nitro-chínazolín (Zlúčenina sa pripravila v prostredí dimetylformamidu s ŕerc-butylátom draslíka ako zásadou.)
Teplota topenia produktu: 108 až 110 °C.
Rf hodnota: 0,24 (gél kyseliny kremičitej, petroléter/etylester kyseliny octovej (1:1)).
(10) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)aminoj-6-nitro-7-[3-(1-metylpiperidín-4-yl)propyloxyjchinazolín
Rf hodnota: 0,30 (gél kyseliny kremičitej,metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90:10:0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 474,476 [M+H]+.
(11) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[3-(tetrahydrofurán-2-yl)metoxy]-6-nitrochinazolín (Zlúčenina sa pripravila v prostredí dimetylformamidu s ŕerc-butylátom draslíka ako zásadou.)
Rf hodnota: 0,47 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 417,419 [M-H]’.
(12) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[(S)-(tetrahydrofurán-3-yl)oxy]-6-nitrochinazolín (Zlúčenina sa pripravila v prostredí dimetylformamidu s ŕerc-butylátom draslíka ako zásadou.)
Rf hodnota: 0,45 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 403,405 [M-H]'.
(13) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[(tetrahydropyrán-4-yl)-oxy]-6-nitro-chinazolín (Zlúčenina sa pripravila v prostredí dimetylformamidu s ŕerc-butylátom draslíka ako zásadou.)
Rf hodnota: 0,41 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 417,419 [M-H]-.
(14) 4-[(R)-(1-Fenyl-etyl)amino]-7-[2-(tetrahydropyrán-2-yloxy)etoxy]-6-nitrochinazolín
Rf hodnota: 0,12 (gél kyseliny kremičitej, cyklohexán/etylester kyseliny octovej (1:1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 439 [M+Hf.
(15) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-{3-[(íerc-butyldimetylsilyl)oxy]propyloxy}-6nitro-chinazolín (Zlúčenina sa pripravila v prostredí dimetylformamidu s terc-butylátom draslíka ako zásadou.)
Rf hodnota: 0,87 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90:10:0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 507, 509 [M+H]*.
Príprava 3
4-[(R)-(1-Fenyl-etyl)amino]-6-nitro-7-fluór-chinazolín
Do 108,8 g 4-chlór-6-nitro-7-fluór-chinazolínu v 800 ml metylénchloridu sa za chladenia a po kvapkách pridá roztok 74 ml (/?)-(1-fenyl-etyl)amínu v 100 ml dioxánu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa premyje trepaním s vodou. Organická fáza sa potom suší a skoncentruje. Zvyšok sa chromatograficky čistí na stĺpci gélu kyseliny kremičitej s použitím petroléteru/etylesteru kyeliny octovej (1:1) ako elučného činidla.
Výťažok produktu bol 52,9 g (35 % teoretického výťažku). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 313 [M+H]+.
Príprava 4 4-[(R)-(1-Fenyl-etyl)amino]-7-[2-(azetidín-1-yl)-etoxy]-6-nitro-chinazolín
-36Do 600 mg 4-[(R)-(1-fenyl-etyl)amino]-7-[metánsulfonyl-oxy-etoxy]-6-nitrochinazolinu a 0,34 ml azetidínu v 5 ml acetonitrilu sa pridalo 221 mg vysušeného uhličitanu draselného a 50 mg jodidu sodného. Reakčná zmes sa miešala a zahrievala na 70 °C. Po hodine sa pridal ďalší podiel acetonitrilu (3 ml) a zmes sa miešala ďalších 40 hodín pri 70 °C. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu oddestilovalo, zvyšok sa zmiešal s ľadovou vodou a vylúčená zrazenina sa oddelila odsávaním a sušila. Vodná fáza sa extrahovala metylénchloridom a extrakt sa skoncentroval. Spojené surové produkty sa za účelom čistenia rozpustili v etylesteri kyseliny octovej a do roztoku sa pridalo malé množstvo gélu kyseliny kremičitej a 120 mg aktívneho uhlia. Suspenzia sa filtrovala, filtrát sa skoncentroval, pričom sa získal v nadpise uvedený produkt ako žltá živica.
Výťažok produktu bol 518 mg (95 % teoretického výťažku).
Rf hodnota: 0,40 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90:10:0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 394 [M+H]+.
Obdobným postupom ako v Príprave 4 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 4-[(R)-(1-Fenyl-etyl)amino]-7-[2-(4-metyl-perhydro-1,4-diazepín-1-yl)-etoxy]-6nitro-chinazolín
Rf hodnota: 0,30 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90:10:0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 451 [M+H]+.
(2) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[3-(4-metyl-perhydro-1,4-diazepín-1 -yI)-propyIoxy]-6-nitro-chinazolín
Rf hodnota: 0,34 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (80:20:0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 489,491 [M+H]+.
(3) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[3-(azetidín-1-yl)-propyloxy]-6-nitro-chinazolín
Rf hodnota: 0,23 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90:10:0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 432, 434 [M+Hf.
Príprava 5 4-[(R)-(1-Fenyl-etyl)amino]-7-[2-(metánsulfonyloxy)-etoxy]-6-nitro-chinazolín
Do 8,08 g 4-[(/?)-(1-fenyl-etyl)amino]-7-(2-hydroxy-etoxy)-6-nitro-chinazolínu a 4,53 g etyldiizopropylamínu v 90 ml metylénchloridu sa za súčasného chladenia v ľadovom kúpeli po kvapkách pridal roztok 1,79 ml chloridu kyseliny metánsulfónovej v 10 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa približne hodinu miešala pri teplote miestnosti, pričom sa pridal ďalší podiel 0,4 ml chloridu kyseliny metánsulfónovej v 0,5 ml etyldiizopropylamínu až do úplnej premeny. Reakčná zmes sa potom zmiešala s ľadovou vodou a nasýteným roztokom uhličitanu sodného, organická fáza sa oddelila, premyla vodou, sušila nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovala. Tmavý, živici podobný zvyšok sa rozmiešal s malým množstvom ŕerc-butylmetyléteru, vykryštalizoval sa produkt, ktorý sa oddelil odsávaním a vysušil v exsikátore.
Výťažok produktu bol 9,72 g (99 % teoretického výťažku). Teplota topenia produktu: 128 až 134 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 431 [M-H]'.
Obdobným postupom ako v Príprave 5 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[3-(metánsulfonyloxy)propyloxy]-6-nitro-chinazolín
Rf hodnota: 0,75 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90:10:0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 471, 473 [M+H]+.
Príprava 6 4-[(/?)-(1-Fenyl-etyl)amino]-7-(2-hydroxy-etoxy)-6-nitro-chinazolín
-38Do 8,05 g 4-[(R)-(1-fenyl-etyl)amino]-7-[2-(tetrahydropyrán-2-yloxy)-etoxy]-6nitro-chinazolínu v 120 ml metanolu sa pridali 2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa 1,5 hodiny miešala pri 50 °C. Reakčná zmes sa potom neutralizovala koncentrovaným roztokom uhličitanu sodného a skoncentrovala. Tuhý odparok sa rozmiešal v etylesteri kyseliny octovej. Roztok sa premyl vodou a nasýteným roztokom uhličitanu sodného, sušil bezvodým síranom horečnatým a skoncentroval. Žltastý odparok sa rozmiešal v 20 ml ŕerc-butylmetyléteru, oddelil na filtri s odsávaním a vysušil v exsikátore.
Výťažok produktu bol 4,53 g (91 % teoretického výťažku). Teplota topenia produktu: 192 až 194 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 353 [M-H].
Príprava 7 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-(3-hydroxy-propyloxy)-6-nitro-chinazolín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7{3-[(ŕerc-butyldimetylsilyl)oxy]-propyloxy}-6-nitro-chinazolínu odštiepením ochrannej silylovej skupiny reakciou s tetrabutylamóniumfluoridom v prostredí tetrahydrofuránu.
Výťažok produktu bol 94 % teoretického výťažku.
Rf hodnota: 0,61 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90:10:0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 391, 393 [M-H]'.
Príprava konečných produktov
Príklad 1 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[3-(1-metyl-piperidín-4-yl)propyloxy]-6-[(vinylkarbonyl)aminoj-chinazolín
Do roztoku 300 mg 6-amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[3-(1-metyl-piperidín-4yl)propyloxy]-chinazolínu v 7 ml dichlórmetánu sa pridalo 0,28 ml trietylamínu.
-39Reakčná zmes sa ochladila na približne -10 °C na kúpeli z ľadu a soli. Do reakčnej zmesi sa potom po kvapkách v priebehu 10 minút pridalo 59 μΙ chloridu kyseliny akrylovej v 1 ml tetrahydrofuránu. Chladiaci kúpeľ sa odložil a zmes sa ešte 15 minút miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom naliala do vody s ľadom, pridali sa 2 až 3 ml roztoku hydroxidu sodného (cnsoh = 2 mol.dm3), pričom sa vylúčila svetlá zrazenina. Zrazenina sa oddelila odsávaním na filtri, premyla studenou vodou a rozpustila v dichlórmetáne. Roztok sa sušil bezvodým síranom sodným a skoncentroval. Živicový surový produkt sa čistil chromatograficky na stĺpci gélu kyseliny kremičitej s použitím metylénchloridu/metanolu/koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (91:10:0,1) ako elučným činidlom.
Výťažok produktu bol 118 mg (35 % teoretického výťažku).
Rf hodnota: 0,35 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90:10:0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 524, 526 [M+H]+.
Obdobným postupom ako v Príklade 1 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[2-(1-metylpiperidín-4-yl)etoxy]-6-[(vinylkarbonyl)aminoj-chinazolín
Teplota topenia produktu bola 129 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 510, 512 [M+H]+.
(2) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[(1-metyl-piperidín-4-yl)metoxy]-6-[(vinylkarbonyl)aminoj-chinazolín
Teplota topenia produktu bola 174 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 496, 498 [M+Hf.
(3) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[(1-metyl-piperidín-4-yl)oxy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin
Teplota topenia produktu bola 166 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 482, 484 [M+H]+.
(4) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[(1-metyl-piperidín-4-yl)oxy]-6-[(1-oxo-2-butén-1-yl)aminoj-chinazolín
Teplota topenia produktu bola 166 °C.
Rf hodnota: 0,67 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (40:10:0,5)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 496,498 [M+Hf.
(5) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[(1-metylpiperidín-4-yl)metoxy]-6-[(1-oxo-2-butén-1-yl)aminoj-chinazolín
Rf hodnota: 0,45 (oxid hlinitý, aktivita III; etylester kyseliny octovej/metanol (4:1)). Hmotnostné spektrum (Eľ): m/z = 509 [M].
(6) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[3-(1-metyl-piperidín-4-yl)propyloxy]-6-[(3-etoxykarbonyl-1-oxo-2-propén-1-yl)amino]-chinazolín
Rf hodnota: 0,28 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90:10:0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 596, 598 [M+H]+.
(7) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[3-(1-metyl-piperidin-4-yl)propyloxy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín
Rf hodnota: 0,33 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90:10:0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 498, 500 [M+H]+.
(8) 4-[(/?)-(1 -Fenyl-etyl)amino]-7-[2-(azetidín-1 -yl)-etoxy]-6-[(vinylakarbonyl)amino]chinazolín
Rf hodnota: 0,60 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90:10:0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 416 [M-H]‘.
(9) 4-[(/?)-(1-Fenyl-etyl)amino]-7-[2-(4-metyl-perhydro-1,4-diazepín-1-yl)-etoxy]-6[(vinylakarbonyl)amino]-chinazolín
Rf hodnota: 0,37 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90:10:0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESI’): m/z = 473 [M-H]’.
(10) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[3-(4-metyl-perhydro-1,4-diazepín-1-yl)-propyloxy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín
Rf hodnota: 0,29 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90:10:0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 513, 515 [M+H]+.
(11) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[3-(azetidín-1-yl)-propyloxy]-6-[(vinylkarbonyl)aminoj-chinazolín
Rf hodnota: 0,39 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90:10:0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 454, 456 [M-H]'.
Príklad 2 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[3-(1-metyl-piperidín-4-yl)propyloxy]-6-[(1-oxo-2,4-hexadién-1-yl)amino]-chinazolín
Do roztoku kyseliny sorbovej (31 mg) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa za chladenia v ľadovom kúpeli pridalo 40 μΙ izobutylesteru kyseliny chlórmravčej a následne 45 μΙ /V-metylmorfolínu. Biela suspenzia sa minútu miešala, potom sa pridal roztok 100 mg 6-amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[3-(1-metyl-piperidín-4-yl)propyloxyj-chinazolínu v 1,5 ml pyridínu. Chladiaci kúpeľ sa odložil a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti, Reakčná zmes sa potom naliala na 20 ml ľadu s vodou, zmes sa 30 minút miešala a niekoľkými kvapkami roztoku hydroxidu sodného (cNaoH = 2 mol.dm'3) sa upravilo pH na hodnotu 9 až 10. Vodná fáza sa extrahovala metylénchloridom, spojené organické fázy sa sušili nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovali. Živičnatý produkt sa čistil chromatografiou na stĺpci oxidu hlinitého (s aktivitou III) s použitím metylénchloridu/metanolu (99,5:0,5) ako elučného činidla.
-42Výťažok produktu bol 62 mg (52 % teoretického výťažku).
Rf hodnota: 0,29 (oxid hlinitý, aktivita III; metylénchlorid/metanol (98:2)). Hmotnostné spektrum (El): m/z = 563, 565 [M].
Obdobným postupom ako v Príklade 2 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[3-(1-metyl-piperidín-4-yl)propyloxy]-6-[(1-oxo-2-butén1 -yl)amino]-chinazolín
Rf hodnota: 0,26 (oxid hlinitý, aktivita III; metylénchlorid/metanol (98:2)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 538, 540 [M+H]*.
(2) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[3-(1-metyl-piperidín-4-yl)propyloxy]-6-[(3-fenyl-1-oxo-
2-propén-1-yl)amino]-chinazolín
Rf hodnota: 0,26 (oxid hlinitý, aktivita III; metylénchlorid/metanol (98:2)). Hmotnostné spektrum (El): m/z = 599, 601 [M]+.
(3) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[3-(1-metyl-piperidín-4-yl)propyloxy]-6-[(1-oxo-2-butín1 -yl)amino]-chinazolín
Rf hodnota: 0,40 (oxid hlinitý, aktivita III; metylénchlorid/metanol (98:2)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 536, 538 [M+H]+.
Príklad 3 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(/\/J/V-dietylamino)-1-oxo-2-butén-1-yl]amino}-7cyklopropylmetoxy-chinazolín
Do roztoku 640 mg kyseliny 4-bróm-buténovej v 10 ml metylénchloridu sa pri teplote miestnosti pridalo 0,67 ml oxalylchloridu a jedna kvapka dimetylformamidu. Reakčná zmes sa približne pol hodiny miešala pri teplote miestnosti do ukončenia vývoja plynu. Vzniklý chlorid kyseliny sa zbavil rozpúšťadla v rotačnej vákuovej odparke. Zvyšok sa ako surový produkt rozpustil v 10 ml metylénchloridu a za chladenia v ľadovom kúpeli sa po kvapkách pridal do zmesi 1,00 g 6-amino-[(3chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolínu a 1,60 ml Hunigovej
-43zásady v 50 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa 1,5 hodiny miešala v chladiacom kúpeli a ešte ďalšie 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 2,90 ml dietylamínu a zmes sa pri teplote miestnosti miešala 2 dni. Zmes sa potom filtrovala, filtrát sa skoncentroval. Zvyšok v banke sa čistil chromatograficky na stĺpci gélu kyseliny kremičitej s použitím etylesteru kyseliny octovej/metanolu (19:1) ako elučného činidla.
Výťažok produktu bol 550 mg (40 % teoretického výťažku).
Teplota topenia produktu bola 114 °C. Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 498, 500 [M+H]+.
Obdobným postupom ako v Príklade 3 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(morfolín-4-yl)-1 -oxo-2-butén-1 -yl]amino}-7cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,53 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 510, 512 [M-H]‘.
(2) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(4-etyl-piperazín-4-yl)-1 -oxo-2-butén-1 -yl]amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,44 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (9:1:0,1)).
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 538, 540 [M]’.
(3) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(2,6-dimetyl-morfolín-4-yl)-1-oxo-2-butén-1yl]amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Teplota topenia produktu bola 160 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 540, 542 [M+H]+.
(4) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(dimetylamino)-1 -oxo-2-butén-1 -yl]amino}-7cyklopropylmetoxy-chinazolín
Teplota topenia produktu bola 137 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 470, 472 [M+H]+.
(5) 4-[(3-Chlór-4-fl uórfenyl )ami ηο]-6-{[4-( 1 -oxidotiomorfolín-4-yl)-1 -oxo-2-butén-1 -y I]amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Teplota topenia produktu bola 239 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 544, 546 [M+Hf.
(6) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(morfolín-4-yl)-1-oxo-2-butén-1-yl]amino}-7cyklobutyloxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,45 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 512, 514 [M+Hf.
(7) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(morfolín-4-yl)-1 -oxo-2-butén-1 -yl]amino}-7cyklopentyloxy-chinazolín
Teplota topenia produktu bola 143 °C.
Rf hodnota: 0,45 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)).
(8) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(dietylamino)-1 -oxo-2-butén-1 -yl]amino}-7cyklobutyloxy-chinazolín
Teplota topenia produktu bola 111 °C.
Rf hodnota: 0,21 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)).
(9) 4-[(3-Chlór-4-f luórfenyl)amino]-6-{[4-(d iety lamino)-1 -oxo-2-butén-1 -yl]amino}-7cyklopentyloxy-chinazolín
Teplota topenia produktu bola 105 °C.
Rf hodnota: 0,23 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)).
(10) 4-[(R)-(1-Fenyl-etyl)amino]-6-{[4-(morfolín-4-yl)-1-oxo-2-butén-1-yl]amino}-7cyklobutyloxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,33 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 488 [M+Hf.
(11) 4-[(R)-(1-Fenyl-etyl)amino]-6-{[4-(morfolín-4-yl)-1-oxo-2-butén-1-yl]amino}-7cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,37 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 488 [M+H]+.
(12) 4-[(R)-(1-Fenyl-etyl)amino]-6-{[4-(morfolín-4-yl)-1-oxo-2-butén-1-yl]amino}-7cyklopentyloxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,35 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 502 [M+H]+.
(13) 4-[(/?)-( 1 -Fenyl-etyl)amino]-6-{[4-(dietylamino)-1 -oxo-2-butén-1 -yl]amino}-7cyklobutyloxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,26 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (4:1)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 474 [M+H]+.
(14) 4-[(R)-(1-Fenyl-etyl)amino]-6-([4-(dietylamino)-1-oxo-2-butén-1-yl]amino}-7cyklopentyloxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,31 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (4:1)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 488 [M+H]+.
(15) 4-[(/?)-(1 -Fenyl-etyl)amino]-6-{[4-(dietylamino)-1 -oxo-2-butén-1 -yl]amino}-7cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,15 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 474 [M+H]+.
(16) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[/V-metyl-/V-(1 -metyl-piperidín-4-yl)aminoj1 -oxo-2-butén-1 -yl}-amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,28 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol/vodný roztok amoniaku (80:20:2)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 553, 555 [M+H]+.
(17) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[(R)-2-metoxy-metyl-pyrolidin-1 -yl]-1 -oxo-
2-butén-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,33 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)).
-46Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 540, 542 [M+H]+.
(18) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[(S)-2-metoxy-metyl-pyrolidín-1 -yl]-1 -oxo-
2-butén-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Teplota topenia produktu bola 120 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 540, 542 [M+H]+.
(19) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-metoxy-etyl)-amino]-1 -οχο-2-butén-
1-yl}-amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,51 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 558, 560 [M+H]+.
(20) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[/V-etyl-/V-(2-metoxyetyl)-amino]-1-oxo-2butén-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,33 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 528, 530 [M+Hf.
(21) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)aminoj-6-{[4-(piperidín-1-yl)-1-oxo-2-butén-1-yl]-amino}-
7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,22 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 510, 512 [M+H]+.
(22) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(2-metyl-piperidín-1 -yl)-1 -oxo-2-butén-1 yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,21 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 524, 526 [M+H]+.
(23) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(pyrolidín-1-yl)-1-oxo-2-butén-1-yl]-amino}7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,10 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 496, 498 [M+H]+.
(24) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(4-cyklopropyImetyl-piperazíη-1 -yI)-1 -oxo2-butén-1-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Teplota topenia produktu bola 117 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 565, 567 [M+H]+.
(25) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(2-metyl-pyrolidín-1 -y I)-1 -oxo-2-butén-1 -y I]amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Teplota topenia produktu bola 108 až 110 °C.
Rf hodnota: 0,27 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)).
(26) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[N-metyl-/V-(tetrahydropyrán-4-yl)-amino]1 -oxo-2-butén-1 -yl}-amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,29 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 538, 540 [M+H]+.
(27) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(c/s-2,6-dimetyl-piperidín-1 -yl)-1 -oxo-2butén-1-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,27 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 536, 538 [M-H]'.
(28) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(2,5-dimetyl-pyrolidín-1 -yl)-1 -οχο-2-butén1-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,36 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 522, 524 [M-H]'.
(29) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(dietylamino)-1 -oxo-2-butén-1 -yl]-amino}-7[(tetrahydrofurán-2-yl)metoxy]-chinazolín
Rf hodnota: 0,35 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (9:1:0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 526, 528 [M-H]’.
(30) 4-[(3-Chlór-4-fluó rfeny l)ami no]-6-{[4-(d ietylam ino)-1 -οχο-2-butén-1 -y l]-am ino}-7[(S)-(tetrahydrofurán-3-yl)oxy]-chinazolín
Teplota topenia produktu bola 119 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 512, 514 [M-H]'.
(31) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(4-dietylamino-metyl-piperidín-1-yl)-1-oxo-
2-butén-1-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,20 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 593, 595 [M-H]’.
(32) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(A/-metyl-/V-cyklopropylmetyl-amino)-1-oxo-
2-butén-1-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,73 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 510, 512 [M+Hf.
(33) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[/V-metyl-/V-(2-metoxypropyl)-amino]-1oxo-2-butén-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (Použitý /V-metyl-/V-(2-metoxypropyl)amín sa získal premenou chloridu kyseliny 2metoxypropiónovej s metylamínom a následnou redukciou hydridom hlinito-lítnym.) Teplota topenia produktu bola 123 až 125 °C.
Rf hodnota: 0,66 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)).
(34) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[/V-metyl-/V-(3-metoxypropyl)-amino]-1oxo-2-butén-1-yl)-amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,66 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 528, 530 [M+H]+.
(35) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-(4-metoxy-piperidín-1 -yI)-1 -oxo-2-butén-1 yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Teplota topenia produktu bola 129 až 130 °C.
Rf hodnota: 0,20 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 538, 540 [M-H]‘.
(36) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-(4-hydroxy-piperidín-1 -yl)-1 -oxo-2-butén-1 yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Rf hodnota: 0,30 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (9:1:0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 524, 526 [M-H]’.
(37) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-(dietylamino)-1 -oxo-2-butén-1 -yl]-amino}7-[(tetrahydropyrán-4-yl)oxy]-chinazolín
Rf hodnota: 0,47 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol (9:1)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 528,530 [M-H]-.
(38) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[/V-metyl-/\/-(tetrahydrofurán-2-yl-metyl)amino]-1-oxo-2-butén-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Teplota topenia produktu bola od 145 °C (rozklad).
Rf hodnota: 0,23 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol (15:1)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 540, 542 [M+H]*.
(39) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[N-metyl-/V-(tetrahydrofurán-3-yl)-amino]-1oxo-2-butén-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (Použitý A/-metyl-/V-(3-tetrahydrofuranyl)-amín sa získal premenou kyseliny tetrahydrofurán-3-uhličitej s difenylesterom-azidom kyseliny fosforečnej v prostredí benzylakoholu a následnou redukciou vytvoreného 3-(benzyloxykarbonylamino)tetrahydrofuránu hydridom hlinito-lítnym.)
Teplota topenia produktu bola 157 až 159 °C.
Rf hodnota: 0,23 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol (15:1)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 526, 528 [M+H]+.
(40) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[/V-metyl-/V-(1-metoxy-2-propyl)-amino]-1oxo-2-butén-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín (použitý /V-metyl-/V-(1-metoxy-2-propyl)-amín sa pripravil redukčnou amináciou metoxyacetónu hydrochloridom metylamínu a hydridom triacetoxybórhydridom sodným v prítomnosti octanu sodného.)
Rf hodnota: 0,38 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)). Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 528,530 [M+H]+.
Podobnými spôsobmi, aké sa uvádzajú v Príkladoch a ďalšími spôsobmi, známymi z literatúry možno pripraviť ďalej uvedené zlúčeniny.
(1) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[/V,/V-dimetyl-amino)-1 -oxo-2-butén-1 -yl]amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(2) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(A/,A/-dibutyl-amino)-1 -oxo-2-butén-1 -yl]amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolin;
(3) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(piperidín-1-yl)-1-oxo-2-butén-1-yl]-amino}-7cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(4) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(2,6-dimetyl-morfolín-4-yl)-1-oxo-2-butén-1yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(5) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(4-metyl-piperazín-1 -yl)-1 -oxo-2-butén-1 -yIJamir.oJ-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(6) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(4-cyklopropylmetyl-piperazín-1 -yl)-1 -oxo-2butén-1-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(7) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(4-cyklopropyl-piperazín-1 -yI)-1 -οχο-2-butén-
1- yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(8) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(4-metylsulfonyl-piperazín-1 -y I )-1 -oxo-2butén-1-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(9) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(4-acetyl-piperazín-1 -yl)-1 -oxo-2-butén-1 -yl]amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(10) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{4-[A/,/\/-dimetylamino)karbonyl]-piperazín1 -y I}-1 -oxo-2-butén-1 -yl)-amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(11) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(pyrolidín-1-yl)-1-oxo-2-butén-1-yl]-amino}7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(12) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(/V-cyklopropyl-/V-metylamino)-1 -oxo-2butén-1-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(13) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(/\/-cyklopropyl-metyl-/V-metylamino)-1-oxo-
2- butén-1-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolin;
(14) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(/V,A/-dimetylamino)-1-oxo-2-butín-1-yl]aminoj-ľ-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(15) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(/V,A/-dietylamino)-1-oxo-2-butín-1-yl]amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(16) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(piperidín-1-yl)-1-oxo-2-butín-1-yl]-amino}7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(17) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(morfolín-1-yl)-1-oxo-2-butín-1-yl]-amino}-7cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(18) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(4-metyl-piperazín-1 -yI)-1 -oxo-2-butín-1 -yI]amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(19) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(4-metylsulfonyl-piperizín-1-yl)-1-oxo-2butín-1-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(20) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(rnorfolín-4-yl)-1 -oxo-2-butén-1 -yl]-amino}7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(21) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({2-[(/V,/V-dimetylamino-propán-1-yl)-aminoJ-
1,4-dioxo-2-butén-1-yl}-amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(22) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({2-[(A/,/V-dietylamino)metyl]-1 -oxo-2-propén-1 yl}-amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(23) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(2-metoxymetylpyrolidín-1 -yl)-1 -oxo-2butén-1-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(24) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[A/,A/-bis(2-metoxyetyl)amino]-1-oxo-2butén-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(25) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-((4-[A/-(2-metoxyetyl)-/\/-metylamino]-1-oxo-2butén-1-yl}-amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(26) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1 -oxo-2-butén-1 -yl]amino}-7-cyklobutylmetoxy-chinazolín;
(27) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-oxo-2-butén-1-yl]amino}-7-cyklopentylmetoxy-chinazolín;
(28) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(/V,/V-dimetylamino)-1 -oxo-2-butén-1 -yl]amino}-7-cyklohexylmetoxy-chinazolín;
(29) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(A/JA/-dimetylamino)-1 -oxo-2-butén-1 -y I]amino}-7-(2-cyklopropyl-etoxy)-chinazolín;
(30) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(/V,/V-dimetylamino)-1-oxo-2-biitén-1-yl]amino}-7-(3-cyklopropyl-propyloxy)-chinazolín;
(31) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[4-(tetrahydrofurán-3-yl)-piperidín-1 -yl]-1 oxo-2-butén-1-yl}amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(32) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[4-(morfolín-4-yl)-piperidín-1 -yl]-1 -oxo-2butén-1-yl}amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(33) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[4-(tetrahydrofurán-3-yl)-piperazín-1 -yl]-1 oxo-2-butén-1-yl}amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(34) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[4-(tetrahydrofurán-2-yl-metyl)-piperazín-1yl]-1 -oxo-2-butén-1 -yl}amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(35) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{/V-metyl-/V-[(tetrahydrofurán-3-yl)-piperidín4-yl]-amino}-1-oxo-2-butén-1-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(36) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[(S)-2-metoxymetyl-pyrolidín-1 -yI]-1 -oxo-2butén-1-yl}amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(37) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[(R)-2-metoxymetyl-pyrolidín-1 -yl]-1 -oxo-2butén-1-yl}amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(38) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-metoxyetyl)-amino]-1-oxo-2-butén-
1-yl}amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(39) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[/V-metyl-/V-(2-metoxyetyl)-amino]-1-oxo-2butén-1-yl}amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(40) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[(S)-N-metyl-/V-(1-metoxy-2-propyl)-amino]-
1- oxo-2-butén-1-yl}amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(41) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[(R)-N-metyl-/V-(1-metoxy-2-propyl)-amino]1 -oxo-2-butén-1 -yl}amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(42) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-((4-[N-metyl-/V-(1-metoxy-2-propyl)-amino]-1oxo-2-butén-1-yl}amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(43) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[/V-metyl-/\/-(2-rnetoxypiOpyl)-amino]-1-oxo-
2- butén-1-yl}amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(44) 4-[(3-chlór-4-fluóiíenyl)amino]-6-({4-[A/-metyl-A/-(3-metoxypropyl)-amino]-1-oxo2-butén-1-yl}amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolin;
(45) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[/V-metyl-A/-(tetrahydrofurán-3-yl)-amino]-1oxo-2-butén-1-yl}amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(46) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[(S)-A/-metyl-A/-(tetrahydrofurán-3-yl)amino]-1 -oxo-2-butén-1 -yl)amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(47) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[(f?)-/V-metyl-A/-(tetrahydrofurán-3-yl)amino]-1-oxo-2-butén-1-yl}amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(48) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[/V-metyl-/V-(tetrahydropyrán-4-yl)-amino]-1oxo-2-butén-1-yl}amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(49) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[/V-metyl-/V-(tetrahydiOpyrán-4-yl)-amino]-1oxo-2-butén-1-yl}amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(50) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(4-cyklopropyl-piperazín-1-yl)-1-oxo-2butén-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(51) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(4-cyklopropylmetyl-piperazín-1 -yl)-1 -oxo2-butén-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(52) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(/V-cyklopropyl-/V-metyl-amino)-1-oxo-2butén-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(53) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(/V-cyklopropylmetyl-/V-metyl-amino)-1-oxo2-butén-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(54) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[N-metyl-A/-(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)amino]-1-oxo-2-butén-1-yl}amino)-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín;
(55) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[(F?)-A/-metyl-A/-(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)amino]-1-oxo-2-butén-1-yl}amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(56) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-([4-[(S)-A/-metyl-/V-(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)amino]-1 -oxo-2-butén-1 -yl}amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(57) 4-[(3-ch lór-4-f luórfenyl )a mino]-6-{[4-(pyrolid í n-1 -yl)-1 -oxo-2-butén-1 -yljamino}7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(58) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(2-metylpyrolidín-1-yl))-1-oxo-2-butén-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(59) 4-[(3-ch lór-4-fl uórfenyl)ami ηο]-6-{[4-(2,5-d imety I pyrolid í η-1 -yl)-1 -oxo-2-butén-1 yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(60) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(piperidín-1 -yl)-1 -oxo-2-butén-1 -yljamino}7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(61) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(2-metyl-piperidín-1-yl)-1-oxo-2-butén-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(62) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(2,6-dimetyl-piperidín-1-yl)-1-oxo-2-butén-
1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(63) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(4-hydroxy-pyrolidín-1-yl)-1-oxo-2-butén-1yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(64) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(4-metoxy-piperidín-1-yl)-1-oxo-2-butén-1yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(65) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[4-(2-metoxy-etyl)-piperazín-1-yl)-1-oxo-2butén-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(66) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(3-metyl-morfolín-4-yl)-1 -oxo-2-butén-1 -yI]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(67) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(3,5-dimetyl-morfolín-4-yl)-1 -oxo-2-butén-1 yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolín;
(68) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[/V-metyl-/V-(2-metoxyetyl)-amino]-1-oxo-2butén-1-yl}amino)-7-(tetrahydrofurán-3-yl-oxy)-chinazolín;
(69) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[/V-metyl-N-(2-metoxyetyl)-amino]-1-oxo-2butén-1-yl}amino)-7-(tetrahydropyrán-4-yl-oxy)-chinazolín;
(70) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[/V-metyl-/V-(2-metoxyetyl)-amino]-1-oxo-2butén-1-yl}amino)-7-(tetrahydrofurán-2-yl-metoxy)-chinazolín;
(71) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[3-(azetidín-1 -yl)propyloxy]-6-[(vinylkarbonyl)aminoj-chinazolín;
(72) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[3-(4-metyl-homopiperazín-1-yl)propyloxy]-6[(vinylkarbonyl)aminoj-chinazolín.
Príklad 4
Dražé
-55Dražé s obsahom 75 mg účinnej látky.
Jedno dražé obsahuje:
účinná látka fosforečnan vápenatý kukuričný škrob polyvinylpyrolidón hydroxypropylmetyl celulóza stearan horečnatý spolu
75,0 mg
93,0 mg
35.5 mg
10,0 mg
15,0 mg
1.5 mg
230,0 mg
Príprava
Účinná látka sa zmiešala s fosforečnanom vápenatým, kukuričným škrobom, polyvinylpyrolidónom, hydroxypropylmetylcelulózou a polovinou uvedeného množstva stearanu horečnatého. Pomocou tabletovacieho lisu sa pripravili výlisky s priemerom približne 13 mm. Výlisky sa potom rozotierali vo vhodnom zariadení až prepadli sitom s otvormi 1,5 mm. Získaný granulát sa zmiešal s ostávajúcim množstvom stearanu horečnatého a lisoval sa na vyžadovaný tvar tabletovacím lisom.
Hmotnosť jadra s účinnou látkou bola 230 mg, razidlo 9 mm, vydutý tvar.
Uvedeným spôsobom získané jadrá dražé a poťahovali filmom, ktorý v podstate pozostával z hydroxypropylmetylcelulózy. Hotové dražé s filmom sa leštilo včelím voskom.
Hmotnosť dražé: 245 mg.
Príklad 5
Tablety s 100 mg účinnej látky
Zloženie:
tableta obsahuje účinná látka mliečny cukor kukuričný škrob
100,0 mg
80,0 mg
34,0 mg
-56polyvinylpyrolidón stearan horečnatý spolu
4,0 mg
2,0 mg
220,0 mg
Príprava
Zmiešali sa účinná látka, mliečny cukor a škrob a zmes sa súčasne zvlhčila vodným roztokom polyvinylpyrolidónu. Preosiatím vlhkej hmoty (sito s otvormi 2,0 mm) a vysušení v etážovej sušiarni pri 50 °C sa zmes znova preosiala (sito s otvormi 1,5 mm) a zmiešala s mastivom. Hotová zmes sa spracovala tabletovaním.
Hmotnosť tablety bola 220 mg. Priemer tablety 10 mm, tablety s dvojstrannou fazetou a na jednej strane s ryhou.
Príklad 6
Tablety s 150 mg účinnej látky
Zloženie:
tableta obsahuje
| účinná látka | 150,0 mg |
| práškový mliečny cukor | 89,0 mg |
| kukuričný škrob | 40,0 mg |
| koloidná kyselina kremičitá | 10,0 mg |
| polyvinylpyrolidón | 10,0 mg |
| stearan horečnatý | 1.0 ma |
| spolu | 300,0 mg |
Príprava
Zmes účinnej látky, kukuričného škrobu, mliečneho cukru a kyseliny kremičitej sa zvlhčila vodným roztokom polyvinypyrolidónu a pretlačila sitom s otvormi 1,5 mm. Vysušený (45 °C) granulát sa ešte raz preosial rovnakým sitom a zmiešal s uvedeným množstvom stearanu horečnatého. Z pripravenej zmesi sa lisovali tablety.
Hmotnosť tablety : 300 mg. Razidlo 10 mm, plochý tvar.
-57Príklad 7
Tobolky z tvrdej želatíny s 150 mg účinnej látky
Jedna tobolka obsahuje:
účinná látka 150,0mg kukuričný škrob (sušený) 180,0mg mliečny cukor (práškový) 87,0 mg stearan horečnatý 3.0 mg spolu približne 420,0mg
Príprava
Účinná látka sa zmiešala s pomocnými látkami, preosiala sitom s otvormi 0,75 mm a vo vhodnom zariadení sa zhomogenizovala. Výsledná zmes sa plnila do toboliek z tvrdej želatíny (veľkosť 1).
Hmotnosť náplne tobolky približne 420 mg. Obal z tvrdej želatíny, veľkosť 1.
Príklad 8
Čapíky s 150 mg účinnej látky
Jeden čapík obsahuje
| účinná látka | 150,0 mg |
| polyetylénglykol 1500 | 550,0 mg |
| polyetylénglykol 6000 | 460,0 mg |
| polyoxyetylénsorbitolmonostearát | 840,0 ma |
| spolu | 2 000 mg |
Príprava
Po roztopení čapíkovej hmoty sa do taveniny homogénne rozmiešala účinná látka a tavenina sa nalievala do vopred ochladených čapíkových foriem.
Príklad 9
Suspenzia s 50 mg účinnej látky
-58100 ml suspenzie obsahuje účinná látka sodná soľ karboxymetylcelulózy metylester kyseliny p-hydroxybenzoovej propylester kyseliny p-hydroxybenzoovej trstinový cukor glycerol roztok sorbitolu, 70%-ný príchuť destilovaná voda do
1,00 g
0,10 g
0,05 g
0,01 g
10,0 g
5,0 g
20,0 g
0,30 g
100 ml
Príprava
Destilovaná voda sa zohreje na 70 °C. V teplej vode sa za miešania rozpustí metylester kyseliny p-hydroxybenzoovej a propylester kyseliny p-hydroxybenzoovej, glycerol a sodná soľ karboxymetylcelulózy. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa účinná látka a miešaním sa homogénne disperguje. Po pridaní a rozpustení cukru, roztoku sorbitolu a príchute sa suspenzia odvzdušní miešaním vo vákuu.
ml suspenzie obsahuje 50 mg účinnej látky.
Príklad 10
Ampulky s 10 mg účinnej látky
Zloženie účinná látka 10,0 mg kyselina chlorovodíková (chci = 0,01 mol.dm'3) podľa potreby dvakrát destilovaná voda do 2,0 ml
Príprava
Účinná látka sa rozpustí v potrebnom objeme kyseliny chlorovodíkovej (chci = 0,01 mol.dm'3), pridá sa toľko kuchynskej soli aby bol roztok izotonický, roztok sa sterilizuje filtráciou a plní do 2 ml ampuliek.
-59Príklad 11
Ampulky s 50 mg účinnej látky účinná látka 50,0 mg kyselina chlorovodíková (chci = 0,01 mol.dm’3) podľa potreby dvakrát destilovaná voda do 10,0 ml
Príprava
Účinná látka sa rozpustí v potrebnom objeme kyseliny chlorovodíkovej (chci = 0,01 mol.dm'3), pridá sa toľko kuchynskej soli aby bol roztok izotonický, roztok sa sterilizuje filtráciou a plní do 10 ml ampuliek.
Príklad 12
Tobolky na práškovú inhaláciu s 5 mg účinnej látky
Jedna tobolka obsahuje účinná látka 5,0 mg laktóza na inhalačné účely 15,0 mg spolu 20,0 mg
Príprava
Účinná látka sa zmieša s laktózou na inhalačné účely. Zmes sa pomocou dávkovacieho zariadenia plní do toboliek (hmotnosť prázdnej tobolky bola približne 50 mg).
Hmotnosť tobolky 70,0 mg, veľkosť tobolky 3.
Príklad 13
Inhalačný roztok do ručného rozprašovača s 2,5 mg účinnej látky
Na jeden zdvih: účinná látka benzalkóniumchlorid
2,500 mg
0,001 mg
-60kyselina chlorovodíková (Chci = 1 mol.dm·3) podľa potreby etanol/voda (50/50) do 15,000 mg
Príprava
Účinná látka a benzalkónium chlorid s rozpustí v etanole/vode (50/50). pH hodnota roztoku sa upraví roztokom kyseliny chlorovodíkovej (chci = 1 mol.dm3). Roztok sa upraveným pH sa filtruje a plní do vhodných zásobníkov pre ručné inhalačné rozprašovače.
Náplň zásobníka 4,5 g.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I \/ (D v ktoromRa znamená vodíkový atóm alebo Ci-4-alkylovú skupinu,Rb znamená fenylovú, benzylovú, alebo 1-fenyletylovú skupinu, v ktorých fenylové jadro je substituované zvyškami R1 až R3, pričomR1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinu Ci-4-alkyl-, hydroxy-, CM-alkoxy-, C3-6-cykloalkyl-, C4-6-cykloalkoxy, C2-5-alkenyl- alebo C2-5-alkinyl-, skupinu aryl-, aryloxy-, arylmetyl- alebo arylmetoxy-, skupinu C3-5-alkenyloxy alebo C3-5-alkinyloxy, pričom nenasýtená časť nie je viazaná na atóm kyslíka, skupinu Ci-4-alkylsulfenyl-, Ci^-alkylsulfinyl-, Ci^-alkylsulfonyl-, Ci^-alkylsulfonyloxy-, trifluórmetylsulfenyl-, trifluórmetylsulfinyl- alebo trifluórmetylsulfonyl-, skupinu metyl- alebo metoxy-, substituovanú 1 až 3 atómami fluóru, skupinu etyl- alebo etoxy-, substituovanú 1 až 5 atómami fluóru, skupinu kyano- alebo nitro-, alebo aminoskupinu, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma Ci_4-al kýlovým i skupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, aleboR1 spolu s R2, pokiaľ sú viazané na susedné atómy uhlíka, znamenajú skupinu -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH- alebo -CH=N-NH-, aR3 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, skupinu Ci_4-alkyl-, trifluórmetyl- alebo C-M-alkoxy-,-62X znamená metínovú skupinu, substituovanú skupinou kyano- alebo atóm dusíka,A znamená skupinu imino, voliteľne substituovanú Ci-4-alkylovou skupinou,B znamená karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,C znamená 1,3-alenylénovú, 1,1- alebo 1,2-vinylénovú skupinu, ktoré môžu byť substituované jednou alebo dvoma metylovými skupinami alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo etinylénovú skupinu, alebo1,3-butadién-1,4-ylénovú skupinu, voliteľne substituovanú 1 až 4 metylovými skupinami alebo trifluórmetylovou skupinou,D znamená skupinu alkylénovú, -CO-alkylénovú alebo -SO2-alkylénovú, v ktorých alkylénová časť obsahuje 1 až 8 atómov uhlíka a naviac 1 až 4 atómy vodíka alkylénovej časti môžu byť nahradené atómami fluóru, pričom spojenie -COalkylénovej alebo -SO2-alkylénovej skupiny so susednou skupinou C musí byť cez karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu, skupinu -CO-O-alkylén-, -CO-NR4-alkylén- alebo -SO2-NR4-alkylén-, v ktorých alkylénová časť obsahuje 1 až 8 atómov uhlíka, pričom spojenie so susednou skupinou C musí byť cez karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu, kdeR4 znamená atóm vodíka alebo Ci_4-alkylovú skupinu, alebo, v prípade že D je viazané na atóm uhlíka zvyšku E, znamená tiež väzbu, alebo, v prípade že D je viazané na atóm dusíka zvyšku E, znamená tiež karbonylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu,E znamená skupinu amino-, skupinu Ci-4-alkylamino alebo skupinu di-(Ci_4-alkyl)amino-, v ktorej alkylová časť môže byť rovnaká alebo rozdielna, skupinu C2-4-alkylamino-, v ktorej alkylová časť v polohe β-, γ- alebo δ- vzhľadom na dusíkový atóm aminoskupiny je substituovaná zvyškom R5, pričomR5 znamená skupinu hydroxy-, Cm-alkoxy-, amino-, CM-alkylamino- alebo di-(Ci-4-alkyl)-amino-,4 až 7 člennú alkylénimínovú skupinu, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo6 až 7 člennú alkylénimínovú skupinu, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, kde jedna metylénová skupina v polohe 4 je-63nahradená atómom kyslíka alebo atómom síry, skupinou sulfinyl-, sulfonyl-, imino- alebo Ä/-(Ci-4-alkyl)-imino-, skupinu A/-(Ci^-alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-amino-, v ktorej C2-4-alkylová časť v polohe β-, γ- alebo δ- vzhľadom na dusíkový atóm aminoskupiny je substituovaná zvyškom R5, pričom R5 je určené hore, skupinu di-(C2-4-alkyl)-amino-, v ktorej obidve C2-4-alkylové časti sú v polohe β-, γalebo δ- vzhľadom na dusíkový atóm aminoskupiny substituované zvyškom R5, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne a R5 je určené hore, skupinu C3-7-cykloalkylamino- alebo C3-7-cykloalkyl-Ci-3-alkylamino-, v ktorých môže byť atóm dusíka ďalej substituovaný ďalšou C^-alkylovou skupinou, skupinu amino- alebo C-M-alkylamino-, v ktorých je atóm dusíka voliteľne substituovaný skupinou tetrahydrofurán-3-yl-, tetrahydropyrán-3-yl-, tetrahydropyrán-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl-, 1 -(tetrahydrofurán-3-yl)-piperidín-4-yl-, 1 -(tetrahydropyrán-3-yl)piperidín-4-yl-, 1-(tetrahydropyrán-4-yl)piperidín-4-yl-, 3-pyrolidinyl-, 3piperidinyl-, 4-piperidinyl-, 3-hexahydro-azepinyl- alebo 4-hexahydro-azepinyl, prípadne substituovanými 1 až 3 Ci_4-alkylovými skupinami,4 až 7 člennú skupinu alkylénimino-, substituovanú 1 až 4 Ci-2-alkylovými skupinami, ktorá alebo na uhlíkovom atóme kruhu alebo na jednej z alkylových skupín môže byť substituovaná skupinou R5, pričom R5 je určené hore, piperidínovú skupinu, substituovanú skupinou tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranyl alebo tetrahydrofuranylmetyl-,6 až 7 člennú skupinu alkylénimino-, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma Ci-2-alkylovými skupinami, pričom metylénová skupina v polohe 4 je nahradená atómom kyslíka alebo atómom dusíka, skupinou imino- substituovanou zvyškom R6, alebo je nahradená skupinou sulfinyl- alebo sulfonyl, pričomR6 znamená atóm vodíka, skupinu CM-alkyl-, 2-metoxy-etyl-, 3-metoxypropyl-, C3-7-cykloalkyl-, C3.7-cykloalkyl-Ci^-alkyl-, tetrahydrofurán-3-yl-, tetrahydropyrán-3-yl-, tetrahydropyrán-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl-, formyl-, Ci-4-alkylkarbonyl-, Ci-4-alkylsulfonyl-, aminokarbonyl-, Ci_4-alkylaminokarbonyl- alebo di-(C-|.4-alkyl)-aminokarbonyl-, imidazolylovú skupinu, voliteľne substituovanú 1 až 3 metylovými skupinami,-64skupinu C5-7-cykloalkyl-, v ktorej je metylénová skupina nahradená atómom kyslíka alebo atómom síry, zvyškom R6 substituovanou skupinou imino-, skupinou sulfinylalebo skupinou sulfonyl-, pričom R6 je určené hore, alebo D spolu s E znamenajú atóm vodíka, fluóru alebo chlóru, skupinu Ci^-alkyl-, voliteľne substituovanú 1 až 5 atómami fluóru, skupinu C3-6-cykloalkyl-, skupinu aryl-, heteroaryl-, C3^-alkylkarbonyl- alebo arylkarbonyl, skupinu karboxy-, Ci-4-alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, C-M-alkylaminokarbonylalebo di-(Ci_4-alkyl)-aminokarbonyl-, alebo karbonylovú skupinu, ktorá je substituovaná 4 až 7 člennou alkyléniminovou skupinou, pričom v uvedených 6 až 7 členných alkylénimínových skupinách môže byť vždy jedna metylénová skupina v polohe 4 nahradená atómom kyslíka alebo síry, zvyškom R6 substituovanou skupinou imino-, skupinou sulfinyl- alebo skupinou sulfonyl-, pričom R6 je určené hore, aRc znamená skupinu C4-7-cykloalkyloxy- alebo C3-7-cykloalkyl-Ci^-alkoxy-, v ktorých cykloalkylová časť môže byť substituovaná skupinou C-i-3-alkyl-, hydroxy-, Cmalkoxy-, amino-, CM-alkylamino-, di-(CM-alkyl)-amino-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino-, piperazino-, A/-(Ci-2-alkyl)-piperazino-, hydroxy-Ci-2-alkyl-, Ci_4-alkoxyCi-2-alkyl-, amino-Ci.2-alkyl-, Ci-4-alkylamino-Ci-2-alkyl-, di-(CM-alkyl)-amino-Ci.2alkyl-, pyrolidino-Ci.2-alkyl-, piperidino-Ci-2-alkyl-, morfolino-Ci.2-alkyl-, piperazinoCi_2-alkyl- alebo /V-(Ci.2-alkyl)-piperazino-Ci.2-alkyl-, pričom uvedené monosubstituované cykloalkylové časti môžu byť naviac substituované Ci-3-alkylovou skupinou, skupinu tetrahydrofurán-3-yloxy-, tetrahydropyrán-3-yloxy-, tetrahydropyrán-4-yloxyalebo tetrahydrofuranylmetoxy-, skupinu C2-4-alkoxy, ktorá je v polohe β-, γ- alebo δ- vzhľadom na kyslíkový atóm substituovaná skupinou azetidín-1-yl-, 4-metyl-homopiperazino- alebo skupinou 4etyl-homopiperazino-, skupinu 3-pyrolidinyloxy-, 2-pyrolidinyl-C-l_4-alkyloxy-, 3-pyrolidinyl-Ci_4-alkyloxy-, 3piperidinyloxy-, 4-piperidinyloxy-, 2-piperidinyl-Ci_4-alkyloxy-, 3-piperidinyl-Ci^alkyloxy-, 4-piperidinyl-Ci^-alkyloxy-, 3-hexahydro-azepinyloxy-, 4-hexahydroazepinyloxy-, 2-hexahydro-azepinyl-CM-alkyloxy-, 3-hexahydro-azepinyl-CM-65alkyloxy- alebo 4-hexahydro-azepinyl-Ci^-alkyloxy-, v ktorej dusíkový atóm v kruhu je substituovaný zvyškom R6, pričom R6 je určený hore, pričom výrazom zvyšky uvedených arylových častí sa rozumie fenylová skupina, ktorá môže byť monosubstituovaná substituentom R7, mono-, di- alebo tri- substituovaná substituentom R8, alebo monosubstituovaná substituentom R7 a naviac ešte monoalebo di- substituovaná substituentom R8, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, aR7 znamená skupinu kyano-, karboxy-, C^-alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, C-M-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci^-alkyl)-aminokarbonyl-, CM-alkylsulfenyl-, C-M-alkylsulfinyl-, C-i-4-alkylsulfonyl-, hydroxy-, Ci4-alkylsulfonyloxy-, trifluórmetyloxy-, nitro-, amino-, Ci-4-alkylamino-, di-(CM-alkyl)-amino-, CM-alkylkarbonylamino-, A/-(CM-alkyl)-Cm-alkylkarbonylamino-, Ci^-alkylsulfonylamino-, A/-(Ci^-alkyl)-Ci^-alkylsulfonylamino-, aminosulfonyl-, Cm-alkylaminosulfonyl-'alebo di-(C-i-4-alkyl)aminosulfonyl- alebo karbonylovú skupinu, ktorá je substituovaná 5 až 7 člennou skupinou alkylénimino-, pričom uvedené 6 až 7 členné skupiny alkylénimino- môžu mať metylénovú skupinu v polohe 4 nahradenú atómom kyslíka alebo atómom síry, skupinou sulfinyl-, sulfonyl-, imino- alebo skupinou A/-(Cm-alkyl)-imino- aR8 znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinu Ci^-alkyl-, trifluórmetyl- alebo C^-alkoxy-, alebo dva zvyšky R8, pokiaľ sú viazané na susediacich atómoch uhlíka spolu znamenajú skupinu C3-5-alkylén-, metyléndioxy- alebo 1,3-butadién-1,4-ylén-. a výraz zvyšky uvedených heteroarylových skupín znamená 5 člennú heteroaromatickú skupinu, ktorá obsahuje iminoskupinu, atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo iminoskupinu, atóm kyslíka alebo atóm síry a jeden alebo dva atómy dusíka, alebo6 člennú heteroaromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden, dva alebo tri atómy dusíka, pričom uvedené 5 členné heteroaromatické skupiny môžu byť substituované jednou alebo dvoma metylovými alebo etylovými skupinami a uvedené 6 členné heteroaromatické skupiny môžu byť substituované jednou alebo dvoma metylovými-66skupinami alebo etylovými skupinami, alebo atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinou trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy- alebo etoxy-, ich tautoméry, ich stereoméry a ich soli.
- 2. Bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorýchRa je atóm vodíka,Rb je fe ylová skupina, benzylová skupina alebo 1-fenyletylová skupina, v ktorých je fenylové jadro substituované zvyškom R1 až R3, pričomR1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinu Ci_4-alkyl-, hydroxy-, CM-alkoxy-, C3-6-cykloalkyl-, C4-6-cykloalkoxy-, C2-5-alkenyl- alebo C2-s-alkinyl-, skupinu aryl-, aryloxy-, arylmetyl- alebo arylmetoxy-, metylovú skupinu alebo skupinu metoxy-, substituovanú jedným až troma atómami fluóru, skupinu kyano- alebo nitro-, aR3 je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, skupinu Ci_4-alkyl-, trifluórmetyl- alebo C^-alkoxy-,X znamená kyanoskupinou substituovanú metínovú skupinu alebo atóm dusíka,A znamená skupinu imino-,B znamená karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,C znamená skupinu 1,3-alenylén-, 1,1- alebo 1,2- vinylén-, skupinu etinylén- alebo skupinu 1,3-butadién-1,4-yl-,D znamená skupinu alkylén-, -CO-alkylén- alebo -SO2-alkylén-, v ktorých alkylénová časť obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a ďalej 1 až 4 atómy vodíka alkylénovej časti môžu byť nahradené atómami fluóru, pričom spojenie -COalkylénovej alebo -SO2-alkylénovej skupiny so susednou skupinou C musí byť cez karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu, skupinu -CO-O-alkylén-, -CO-NR4-alkylén- alebo -SO2-NR4-alkylén-, v ktorých alkylénová časť obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, pričom spojenie so susednou skupinou C musí byť cez karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu, kde-67R4 znamená atóm vodíka alebo C-M-alkylovú skupinu, alebo, v prípade že D je viazané na atóm uhlíka zvyšku E, znamená tiež väzbu, alebo, v prípade že D je viazane na atóm dusíka zvyšku E, znamená tiež karbonylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu,E znamená di-(Ci^-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej alkylové časti môžu byť rovnaké alebo rozdielne, skupinu A/-(Ci_4-alkyl)-/\/-(C2-4-alkyl)-amino-, v ktorej C2-4-alkylová časť v polohe β-, γ- alebo δ- vzhľadom na dusíkový atóm aminoskupiny je substituovaná zvyškom R5, pričomR5 znamená skupinu hydroxy-, Ci-4-alkoxy-, alebo di-(Ci^-alkyl)-amino-,4 až 7 člennú alkyléniminoskupinu, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, alebo6 až 7 člennú alkyléniminoskupinu, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, kde jedna metylénová skupina v polohe 4 je nahradená atómom kyslíka alebo atómom síry, skupinou sulfinyl-, sulfonyl-, alebo /V-(Ci^-alkyl)-imino-, skupinu di-(C2-4-alkyl)-amino, v ktorej obidve C2-4-alkylové časti v polohe β-, γ- alebo δ- vzhľadom na dusíkový atóm aminoskupiny sú substituované zvyškom R5, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne a R5 je určené hore, skupinu C3-7-cykloalkylamino- alebo C3-7-cykloalkyl-Ci-3-alkylamino-, v ktorých môže byť atóm dusíka ďalej substituovaný ďalšou C^-alkylovou skupinou, skupinu Ci-4-alkylamino-, v ktorej je atóm dusíka substituovaný skupinou tetrahydrofurán-3-yl-, tetrahydropyrán-3-yl-, tetrahydropyrán-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl-, 1 -(tetrahydrofurán-3-yl)-piperidín-4-yl-, 1 -(tetrahydropyrán-3-yl)-piperidín-4yl-, 1-(tetrahydropyrán-4-yl)-piperidín-4-yl-, /V-(Ci_2-alkyl)-3-pyrolidinyl-, /V-(Ci_2alkyl)-3-piperidinyl-, /V-(Ci_2-alkyl)-4-piperidinyl-, /V-(Ci.2-alkyl)-3-hexahydro-azepinylalebo A/-(Ci_2-alkyl)-4-hexahydro-azepinyl,4 až 7 člennú skupinu alkylénimino-, substituovanú 1 až 4 metylovými skupinami, ktorá alebo na uhlíkovom atóme kruhu alebo na jednej z metylových skupín môže byť substituovaná skupinou R5, pričom R5 je určené hore, piperidínovú skupinu, substituovanú skupinou tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranyl alebo tetrahydrofuranylmetyl-,-686 až 7 člennú skupinu alkylénimino-, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, pričom metylénová skupina v polohe 4 je nahradená atómom kyslíka alebo atómom síry, skupinou imino- substituovanou zvyškom R6, skupinou sulfinyl- alebo sulfonyl, pričomR6 znamená skupinu Ci_4-alkyl-, 2-metoxy-etyl-, 3-metoxy-propyl-, C3.7-cykloalkyl-, C3.7-cykloalkyl-CM-alkyl-, tetrahydrofurán-3-yl-, tetrahydropyrán-3-yl-, tetrahydropyrán-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl-, formyl-, C-M-alkylkarbonyl-, Ci-4-alkylsulfonyl-, aminokarbonyl-, Ci-4-alkylaminokarbonyl- alebo di-(Ci_4alkyl)-aminokarbonyl-, skupinu C5-7-cykloalkyl-, v ktorej je metylénová skupina nahradená atómom kyslíka alebo atómom síry, zvyškom R6 substituovanou skupinou imino-, skupinou sulfinylalebo skupinou sulfonyl-, pričom R6 je určené hore, alebo D spolu s E znamenajú atóm vodíka, fluóru alebo chlóru, skupinu Οι-4-alkyl-, voliteľne substituovanú 1 až 5 atómami fluóru, skupinu C3.6-cykloalkyl-, skupinu aryl-, CM-alkylkarbonyl- alebo arylkarbonyl-, skupinu karboxy-, CM-alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, C-M-alkylaminokarbonylalebo di-(Ci_4-alkyl)-aminokarbonyl-, alebo karbonylovú skupinu, ktorá je substituovaná 4 až 7 člennou alkylénimínovou skupinou, pričom v uvedených 6 až 7 členných alkylénimínových skupinách môže byť vždy jedna metylénová skupina v polohe 4 nahradená atómom kyslíka alebo síry, zvyškom R6 substituovanou skupinou imino-, skupinou sulfinyl- alebo skupinou sulfonyl-, pričom R6 je určené hore, aRc znamená skupinu C4-7-cykloalkyloxy- alebo C3.7-cykloalkyl-C1.6-alkoxy-, v ktorých cykloalkylová časť môže byť substituovaná skupinou Ci.3-alkyl-, hydroxy-, Cualkoxy-, di-(CM-alkyl)-amino-, pyrolidino-, piperidino-, morfolino-, N-ÍCj^-alkyl)piperazino-, hydroxy-Ci-2-alkyl-, Ci^-alkoxy-Ci.2-alkyl-, di-(Ci^-alkyl)-amino-Ci_2alkyl-, pyrolidino-Ci_2-alkyl-, piperidino-Ci-2-alkyl-, morfolino-Ci.2-alkyl- alebo /V-(Ci-2alkyl)-piperazino-Ci-2-alkyl-, pričom uvedené monosubstituované cykloalkylová časti môžu byť naviac substituované Ci.3-alkylovou skupinou, skupinu tetrahydrofurán-3-yloxy-, tetrahydropyrán-3-yloxy-, tetrahydropyrán-4-yloxyalebo tetrahydrofuranylmetoxy-,-69skupinu C2-4-alkoxy, ktorá je v polohe β-, γ- alebo δ- vzhľadom na kyslíkový atóm substituovaná skupinou azetidín-1-yl-, 4-metyl-homopiperazino- alebo skupinou 4etyl-homopiperazino-, skupinu 3-pyrolidinyloxy-, 2-pyrolidinyl-CM-alkyloxy-, 3-pyrolidinyl-Ci_4-alkyloxy-, 3piperidinyloxy-, 4-piperidinyloxy-, 2-piperidinyl-Ci^-alkyloxy-, 3-piperidinyl-CM-alkyloxy-, 4-piperidinyI-Ci-4-alkyloxy-I 3-hexahydro-azepinyloxy-, 4-hexahydro-azepinyloxy-, 2-hexahydro-azepinyl-Ci_4-alkyloxy-, 3-hexahydro-azepinyl-Ci^-alkyloxyalebo 4-hexahydro-azepinyl-CM-alkyloxy-, v ktorej dusíkový atóm v kruhu je substituovaný zvyškom R6, pričom R6 je určený hore, a výrazom zvyšky uvedených arylových častí sa rozumie fenylová skupina, ktorá môže byť monosubstituovaná substituentom R7, mono-, di- alebo tri- substituovaná substituentom R8, alebo monosubstituovaná substituentom R7 a naviac ešte monoalebo di- substituovaná substituentom R8, aR7 znamená skupinu kyano-, karboxy-, C-M-alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, Ci-4-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci-4-alkyl)-aminokarbonyl-, Ci_4-alkylsulfenyl-, Ci_4-alkylsulfinyl-, Ci^-alkylsulfonyl-, hydroxy-, C^-alkylsulfonyloxy-, trifluórmetyloxy-, nitro-, amino-, Cm-alkylamino-, di-(CM-alkyl)-amino-, Ci_4-alkylkarbonylamino-, /V-(Ci-4-alkyl)-Ci-4-alkylkarbonylamino-, CM-alkylsulfonylamino-, /V-(Cm-alkyl)-Ci4-alkylsulfonylamino-, aminosulfonyl-, Ci-4-alkylaminosulfonyl- alebo di-(Ci-4-alkyl)aminosulfonyl-, alebo karbonylovú skupinu, ktorá je substituovaná 5 až 7 člennou skupinou alkylénimino-, pričom uvedené 6 až 7 členné skupiny alkylénimino- môžu mať metylénovú skupinu v polohe 4 nahradenú atómom kyslíka alebo atómom síry, skupinou sulfinyl-, sulfonyl-, imino- alebo skupinou A/-(Ci_4-alkyl)-imino- aR8 znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinu Ci^-alkyl-, trifluórmetyl- alebo Ci-4-alkoxy-, alebo dva zvyšky R8, pokiaľ sú viazané na susediacich atómoch uhlíka znamenajú spolu skupinu C3-5-alkylén-, metyléndioxy- alebo 1,3-butadién-1,4-ylén-, ich tautoméry, ich stereoizoméry a ich soli.
- 3. Bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorýchRa je vodíkový atóm,Rb je fenylová, benzylová alebo 1-fenyletylová skupina, v ktorých fenylové jadro je substituované zvyškami R1 a R2, pričomR1 a R2 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, skupinu metyl-, trifluórmetyl- alebo metoxy-,X znamená atóm dusíka,A znamená skupinu imino-,B znamená karbonylovú skupinu,C znamená 1,2-vinylénovú skupinu, skupinu etinylén- alebo 1,3-butadién-1,4-ylén-,D znamená Ci_4-alkylénovú skupinu, alebo, v prípade že D je viazané na atóm uhlíka zvyšku E, znamená tiež väzbu, alebo, v prípade že D je viazané na atóm dusíka zvyšku E, znamená tiež karbonylovú skupinu,E znamená di-(CM-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej alkylová časť môže byť rovnaká alebo rozdielna, skupinu /V-(Ci-4-alkyl)-A/-(C2-4-alkyl)-amino-, v ktorej C2-4-alkylová časť v polohe β-, γ- alebo δ- vzhľadom na dusíkový atóm aminoskupiny je substituovaná zvyškom R5, pričomR5 znamená skupinu hydroxy-, Ci.3-alkoxy-, alebo di-(Ci-3-alkyl)-amino-, skupinu pyrolidino-, piperidino- alebo morfolino-, skupinu di-(C2-4-alkyl)-amino, v ktorej obidve C2^-alkylové časti sú v polohe β-, γalebo δ- vzhľadom na dusíkový atóm aminoskupiny substituované zvyškom R5, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne a R5 je určené hore, skupinu Ci-4-alkylamino-, v ktorej je atóm dusíka substituovaný skupinou tetrahydrofurán-3-yl-, tetrahydropyrán-3-yl-, tetrahydropyrán-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl-, 1(Ci .2-alky I )-pyrol id í η-3-yl-, 1 -(C 1 -2-a Ikyl )-pí perid í η-3-yl-, 1 -(C 1 _2-alkyl )-pipe rid í η-4-y I-, 1 -(tetrahydrofurán-3-yl)-piperidíη-4-yl-, 1 -(tetrahydropyrán-3-yl)-piperidín-4-yl- alebo1-(tetrahydropyrán-4-yl)-piperidín-4-yl·, skupinu C3.5-cykloalkylamino- alebo C3.5-cykloalkyl-Ci-3-alkylamino-, v ktorých je dusíkový atóm substituovaný ďalšou Ci.3-alkylovou skupinou,-71 5 až 7 člennú skupinu alkylénimino-, substituovanú 1 alebo 2 metylovými skupinami, ktorá alebo na uhlíkovom atóme kruhu alebo na jednej z metylových skupín môže byť substituovaná skupinou R5, pričom R5 je určené hore, piperidínovú skupinu, substituovanú skupinou tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranyl alebo tetrahydrofuranylmetyl-, piperidínovú skupinu, voliteľne substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, pričom metylénová skupina v polohe 4 je nahradená atómom kyslíka alebo atómom síry, skupinou sulfinyl- alebo sulfonyl, alebo skupinou iminosubstituovanou zvyškom R6, pričomR6 znamená skupinu Ci_3-alkyl-, 2-metoxy-etyl-, 3-metoxy-propyl-, C3.6cykloalkyl-, C3^-cykloalkyl-Ci-3-alkyl-, tetrahydrofurán-3-yl-, tetrahydropyrán-3-yl-, tetrahydropyrán-4-yl-, tetrahydrofuranylmetyl-, Ci-3-alkylkarbonyl-, C1-3alkylsulfonyl-, aminokarbonyl-, Ci.3-alkylaminokarbonyl- alebo di-(Ci_3-alkyl)aminokarbonyl-, alebo D spolu s E znamenajú atóm vodíka, skupinu Ci-3-alkyl-, skupinu aryl-, Ci^-alkylkarbonyl-, aleboCi-4-alkoxykarbonyl-,Rc znamená skupinu C4-7-cykloalkyloxy- alebo C3.7-cykloalkyl-Ci^-alkoxy-, v ktorých cykloalkylová časť môže byť substituovaná skupinou Ci_3-alkyl- alebo Ci-3-alkoxy-, skupinu tetrahydrofurán-3-yloxy-, tetrahydropyrán-3-yloxy-, tetrahydropyrán-4-yloxyalebo tetrahydrofuranylmetoxy-, skupinu C2-4-alkoxy, ktorá je v polohe β-, γ- alebo δ- vzhľadom na kyslíkový atóm substituovaná skupinou azetidín-1-yl-, 4-metyl-homopiperazino- alebo skupinou 4etyl-homopiperazino-, skupinu 3-pyrolidinyloxy-, 2-pyrolidinyl-Ci.3-alkyloxy-, 3-pyrolidinyl-Ci_3-alkyloxy-, 3piperidinyloxy-, 4-piperidinyloxy-, 2-piperidinyl-Ci.3-alkyloxy-, 3-piperidinyl-Ci.3alkyloxy-, 4-piperidinyl-Ci.3-alkyloxy-, 3-hexahydro-azepinyloxy-, 4-hexahydroazepinyloxy-, 2-hexahydro-azepinyl-Ci-3-alkyloxy-, 3-hexahydro-azepinyl-Ci-3alkyloxy- alebo 4-hexahydro-azepinyl-Ci-3-alkyloxy-, v ktorej dusíkový atóm v kruhu je substituovaný metylovou alebo etylovou skupinou, pričom-72výrazom zvyšky uvedených arylových častí sa rozumie fenylová skupina, ktorá môže byť mono-, di- alebo tri- substituovaná substituentom R8, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne,R8 znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinu Ci^-alkyl-, trifluórmetyl- alebo C-M-alkoxy-, ich tautoméry, ich stereoizoméry a ich soli.
- 4. Bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorýchRa znamená atóm vodíka,Rb je fenylová, benzylová alebo 1-fenyletylová skupina, v ktorých fenylové jadro je substituované zvyškami R1 a R2, pričomR1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,X znamená atóm dusíka,A znamená skupinu imino-,B znamená karbonylovú skupinu,C znamená 1,2-vinylénovú skupinu, skupinu etinylén- alebo 1,3-butadién-1,4-ylén-,D znamená Ci.3-alkylénovú skupinu,E znamená di-(Ci_4-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej alkylové časti môžu byť rovnaké alebo rozdielne, skupinu metylamino- alebo etylamino-, v ktorých je dusíkový atóm substituovaný skupinou 2-metoxy-etyl-, 1-metoxy-2-propyl-, 2-metoxy-propyl-, 3-metoxy-propyl-, tetrahydrofurán-3-yl-, tetrahydropyrán-4-yl-, tetrahydrofurán-2-ylmetyl-, 1-metylpiperidín-4-yl-, 1-etyl-piperidín-4-yl-, 1-(tetrahydrofurán-3-yl)-piperidín-4-yl-, cyklopropyl- alebo cyklopropylmetyl-, skupinu bis-(2-metoxyetyl)-amino-, skupinu pyrolidino-, piperidino- alebo morfolino-, voliteľne substituované jednou alebo dvoma metylovými skupinami, skupinu piperazino-, ktorá je v polohe 4 substituovaná skupinou metyl-, etyl-, cyklopropyl-, cyklopropylmetyl-, 2-metoxy-etyl-, tetrahydrofurán-3-yl-, tetrahydropyrán-4-yl- alebo tetrahydrofurán-2-ylmetyl-,-73skupinu tiomorfolino-, S-oxido-tiomorfolino- alebo S.S-dioxido-tiomorfolino-, skupinu 2-(metoxymetyl)pyrolidino-, 2-(etoxymetyl)pyrolidino-, 4-hydroxy-piperidino-,4-metoxy-piperidino-, 4-etoxy-piperidino-, 4-(tetrahydrofurán-3-yl)-piperidino- alebo 4-morfolino-piperidino-, alebo D spolu s E znamenajú atóm vodíka, skupinu metyl-, fenyl-, metoxykarbonylalebo etoxykarbonyl-, aRc znamená skupinu cyklopropylmetoxy-, cyklobutylmetoxy-, cyklopentylmetoxyalebo cyklohexylmetoxy-, skupinu cyklobutyloxy-, cyklopentyloxy- alebo cyklohexyloxy-, skupinu tetrahydrofurán-3-yloxy-, tetrahydropyrán-4-yloxy- alebo tetrahydrofurán-2ylmetoxy-, nerozvetvenú skupinu C2-4-alkoxy, ktorá je na konci substituovaná skupinou azetidín-1 -yl-, 4-metyl-homopiperazino- alebo skupinou 4-etyl-homopiperazino-, skupinu 1-metyl-piperidín-4-yloxy- alebo 1-etyl-piperidín-4-yloxy-, skupinu (1-metyl-piperidín-4-yl)-Ci.3-alkyloxy alebo (1-etyl-piperidín-4-yl)-Ci_3alkyloxy, ich tautoméry, ich stereoméry a soli.
- 5. Bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorýchRa znamená atóm vodíka,Rb je fenylová alebo 1-fenyletylová skupina, v ktorých fenylové jadro je substituované zvyškami R1 a R2, pričomR1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,X znamená atóm dusíka,A znamená skupinu imino-,B znamená karbonylovú skupinu,C znamená 1,2-vinylénovú skupinu, skupinu etinylén- alebo 1,3-butadién-1,4-ylén-,D znamená metylénovú skupinu,E znamená skupinu dimetylamino-, dietylamino-, bis-(2-metoxy-etyl)-amino-, NmetyI-/V-(2-metoxy-etyl)-amino-, /V-etyl-/V-(2-metoxy-etyl)-amino-, A/-metyl-/V-cyklo-74propyl-amino-, /V-metyl-N-cyklopropylmetyl-amino-, /V-metyl-A/-( 1 -metoxy-2-propyl)amino-, /V-metyl-A/-(2-metoxy-propyl)-amino-, N-metyl-/V-(3-metoxy-propyl)-amino-, /V-metyl-A/-(tetrahydrofurán-3-yl)-amino-, A/-metyl-A/-(tetrahydropyrán-4-yl)-amino-, N-metyl-/V-(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)-amino- alebo /V-metyl-A/-(1 -metyl-piperidín-4yl)-amino-, skupinu pyrolidino-, piperidino- alebo morfolino-, voliteľne substituované jednou alebo dvoma metylovými skupinami, skupinu piperazino-, ktorá je v polohe 4 substituovaná skupinou metyl-, etyl-, cyklopropyl-, cyklopropylmetyl-, 2-metoxy-etyl-, skupinu S-oxido-tiomorfolino-, skupinu 2-(metoxymetyl)-pyrolidino-, 4-hydroxy-piperidino- alebo 4-metoxypiperidino-, alebo D spolu s E znamenajú atóm vodíka, skupinu metyl-, fenyl- alebo etoxykarbonyl-, aRc znamená skupinu cyklopropylmetoxy-, cyklobutyloxy- alebo cyklopentyloxyskupinu tetrahydrofurán-3-yloxy-, tetrahydropyrán-4-yloxy- alebo tetrahydrofurán-2ylmetoxy-, nerozvetvenú skupinu C2-4-alkoxy-, ktorá je na konci substituovaná skupinou azetidin-1 -yl- alebo 4-metyl-homopiperazino-, skupinu 1-metyl-piperidín-4-yloxy-, alebo (1-metyl-piperidín-4-yl)-Ci.3-alkoxy-, ich tautoméry, ich stereoizoméry a ich soli.
- 6. Bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 vybraté zo skupiny zahrnujúcej:a) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[3-(1-metyl-piperidin-4-yl)propyloxy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín,b) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(/VI/V-dietylamino)-1-oxo-2-butén-1-yl]amino}7-cyklopropylmetoxy-chinazolín ac) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(morfolín-4-yl)-1-oxo-2-butén-1-yl]amino}-7cyklopropylmetoxy-chinazolín a ich soli.
- 7. Fyziologicky prípustné soli bicyklických heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca I podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 6 s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami.
- 8. Spôsob prípravy bicyklických heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, žea) zlúčenina všeobecného vzorca II \/ (II) v ktoromRa až Rc, A a X sú určené v nárokoch 1 až 6, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca IIIZ1-B-C-D-E (Hl) v ktorejB až E sú určené v nárokoch 1 až 6, a Z1 znamená vymeniteľnú skupinu,b) zlúčenina všeobecného vzorca IV v ktoromRa až Rc, A až D a X sú určené v nárokoch 1 až 6, a (IV)-76Z2 znamená vymeniteľnú skupinu reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca VH - E' (V) v ktoromE' znamená zvyšok ako bol určený pre E v nárokoch 1 až 6, ktorý je viazaný cez atóm dusíka so zvyškom D, aak sa to vyžaduje, pripravenú zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje skupinu amino-, alkylamino- alebo skupinu imino- možno premeniť acyláciou alebo sulfonáciou na príslušné acyl- alebo sulfonyl- zlúčeniny všeobecného vzorca I, a/alebo pripravenú zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje skupinu amino-, alkylamino- alebo skupinu imino- možno alkyláciou alebo redukčnou alkyláciou premeniť na príslušnú alkylzlúčeninu všeobecného vzorca I, a/alebo pripravenú zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje skupinu karboxy- alebo skupinu hydroxyfosforyl- možno esterifikáciou premeniť na príslušný ester všeobecného vzorca I, a/alebo pripravenú zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje skupinu karboxy- alebo esterovú skupinu možno premenou so zodpovedajúcim amínom premeniť na príslušný amid všeobecného vzorca I, a/alebo v prípade potreby možno pri opísaných premenách použitú ochrannú skupinu opäť odštiepiť, a/alebo ak sa vyžaduje, pripravenú zlúčeninu všeobecného vzorca I možno deliť na jej stereoizoméry, a/alebo pripravenú zlúčeninu všeobecného vzorca I možno premeniť na jej soľ, najmä na farmaceutické použitie na fyziologicky prípustnú soľ.
- 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje bicyklickú heterocyklickú zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 6, alebo jej fýziologicky prípustnú soľ podľa nároku 7, voliteľne popri jednom alebo viacerých nosičoch a/alebo riedidlách.
- 10. Použitie bicyklických heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca I podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 7 na výrobu lieku na liečenie benigných alebo maligných nádorov, na prevenciu alebo liečenie chorôb dýchacích ciest a pľúc ako aj na liečbu žalúdočného a črevného traktu, žlčovodov a žlčníka.
- 11. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m, že sa nechemickou cestou zapracuje bicyklická heterocyklická zlúčenina podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 7 do jedného alebo viacerých nosičov a/alebo riedidiel.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1999128281 DE19928281A1 (de) | 1999-06-21 | 1999-06-21 | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US14664499P | 1999-07-30 | 1999-07-30 | |
| DE2000123085 DE10023085A1 (de) | 2000-05-11 | 2000-05-11 | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| PCT/EP2000/005547 WO2000078735A1 (de) | 1999-06-21 | 2000-06-16 | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK18452001A3 true SK18452001A3 (sk) | 2002-04-04 |
| SK287010B6 SK287010B6 (sk) | 2009-09-07 |
Family
ID=27213849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1845-2001A SK287010B6 (sk) | 1999-06-21 | 2000-06-16 | Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7220750B2 (sk) |
| EP (2) | EP1194418A1 (sk) |
| JP (1) | JP3686610B2 (sk) |
| KR (1) | KR100709909B1 (sk) |
| CN (1) | CN1166645C (sk) |
| AU (1) | AU775285B2 (sk) |
| BG (1) | BG65890B1 (sk) |
| CA (1) | CA2375259C (sk) |
| CZ (1) | CZ302365B6 (sk) |
| DK (1) | DK1731511T3 (sk) |
| EA (1) | EA004981B1 (sk) |
| EE (1) | EE04748B1 (sk) |
| ES (1) | ES2552813T3 (sk) |
| HK (1) | HK1044769B (sk) |
| HU (1) | HUP0201900A3 (sk) |
| IL (2) | IL147133A0 (sk) |
| ME (1) | MEP45508A (sk) |
| MX (1) | MXPA01012899A (sk) |
| NO (1) | NO322094B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ516633A (sk) |
| PT (1) | PT1731511E (sk) |
| SK (1) | SK287010B6 (sk) |
| TR (1) | TR200103692T2 (sk) |
| UA (1) | UA71976C2 (sk) |
| WO (1) | WO2000078735A1 (sk) |
| YU (1) | YU90901A (sk) |
Families Citing this family (101)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA01012899A (es) * | 1999-06-21 | 2002-07-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion. |
| DE10042060A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| US20030158196A1 (en) * | 2002-02-16 | 2003-08-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors |
| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| DE10063435A1 (de) * | 2000-12-20 | 2002-07-04 | Boehringer Ingelheim Pharma | Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| NZ528216A (en) * | 2001-02-24 | 2006-12-22 | Boehringer Ingelheim Pharma | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US6706699B2 (en) | 2001-06-21 | 2004-03-16 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Quinolines and uses thereof |
| DE10204462A1 (de) * | 2002-02-05 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse |
| TW200813014A (en) | 2002-03-28 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
| DE10217689A1 (de) * | 2002-04-19 | 2003-11-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US20040044014A1 (en) | 2002-04-19 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof |
| DE10221018A1 (de) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
| DE10230751A1 (de) * | 2002-07-09 | 2004-01-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern |
| US20040048887A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors |
| JP4703183B2 (ja) | 2002-07-15 | 2011-06-15 | シンフォニー エボルーション， インク． | 受容体型キナーゼモジュレーターおよびその使用方法 |
| US7407955B2 (en) * | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7495005B2 (en) * | 2002-08-22 | 2009-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| US7482337B2 (en) | 2002-11-08 | 2009-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10254304A1 (de) * | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7223749B2 (en) * | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| US20050043233A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
| US7566707B2 (en) * | 2003-06-18 | 2009-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
| EP1660479A1 (en) * | 2003-07-29 | 2006-05-31 | Astrazeneca AB | Piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
| CA2538884C (en) * | 2003-09-16 | 2010-09-21 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
| WO2005026156A1 (en) * | 2003-09-16 | 2005-03-24 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| CN1882569B (zh) | 2003-09-19 | 2010-09-29 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
| US20070037837A1 (en) * | 2003-09-19 | 2007-02-15 | Hennequin Laurent Francois A | Quinazoline derivatives |
| AU2004276055A1 (en) * | 2003-09-25 | 2005-04-07 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| ES2651730T3 (es) * | 2003-09-26 | 2018-01-29 | Exelixis, Inc. | Moduladores c-Met y métodos de uso |
| US7456189B2 (en) | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
| DE10345875A1 (de) * | 2003-09-30 | 2005-04-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10349113A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
| DE10355304A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US20050203088A1 (en) * | 2004-01-09 | 2005-09-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicament combinations based on scopine- or tropene acid esters with EGFR-kinase inhibitors |
| US7632840B2 (en) | 2004-02-03 | 2009-12-15 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds for the treatment of hyperproliferative disorders |
| US7501426B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004009039A1 (de) * | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US7179809B2 (en) * | 2004-04-10 | 2007-02-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DK1746999T3 (da) | 2004-05-06 | 2012-01-23 | Warner Lambert Co | 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amider |
| US7439370B2 (en) | 2004-05-10 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides |
| DE102004030502A1 (de) * | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
| DE102004043944A1 (de) * | 2004-09-11 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004044221A1 (de) * | 2004-09-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004054054A1 (de) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
| CA2592900A1 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
| US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| WO2006081741A1 (fr) * | 2005-02-05 | 2006-08-10 | Piaoyang Sun | Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances |
| CA2599210A1 (en) | 2005-02-26 | 2006-08-31 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| KR100832594B1 (ko) * | 2005-11-08 | 2008-05-27 | 한미약품 주식회사 | 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법 |
| SI1948180T1 (sl) * | 2005-11-11 | 2013-06-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kombinacijsko zdravljenje raka, ki obsega EGFR/HER2 inhibitorje |
| JP5688877B2 (ja) | 2005-11-11 | 2015-03-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 癌疾患の治療用キナゾリン誘導体 |
| US7960546B2 (en) | 2006-01-26 | 2011-06-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives |
| EP1852108A1 (en) * | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| NO347644B1 (no) | 2006-05-04 | 2024-02-12 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorfer |
| PE20110235A1 (es) * | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| JP2010500326A (ja) | 2006-08-08 | 2010-01-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糖尿病の治療のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン |
| ATE552835T1 (de) | 2006-09-18 | 2012-04-15 | Boehringer Ingelheim Int | Verfahren zur behandlung von tumoren mit egfr- mutationen |
| EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
| KR20090116782A (ko) | 2007-02-06 | 2009-11-11 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 바이사이클릭 헤테로사이클, 당해 화합물을 함유하는 약물, 이의 용도 및 이의 제조방법 |
| RS52573B (en) | 2008-02-07 | 2013-04-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | SPIROCYCLIC HETEROCYCLES, THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THIS UNIT, THEIR APPLICATION AND THE PROCEDURE FOR THEIR MANUFACTURING |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| WO2009138781A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Astrazeneca Ab | Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy}quinazoline |
| UY31867A (es) | 2008-06-06 | 2010-01-29 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992 |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| EP2313397B1 (de) | 2008-08-08 | 2016-04-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| KR20110067096A (ko) | 2008-09-10 | 2011-06-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법 |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| KR101703941B1 (ko) | 2008-11-10 | 2017-02-07 | 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 | 티로신 키나아제 억제제로서의 접합 이환 및 삼환 피리미딘 화합물 |
| NZ592924A (en) | 2008-12-23 | 2014-05-30 | Boehringer Ingelheim Int | Salt forms of a xanthine derivative |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| CN102388024A (zh) | 2009-01-16 | 2012-03-21 | 埃克塞里艾克西斯公司 | N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的苹果酸盐及其用于癌症治疗的结晶型 |
| DK2451445T3 (da) | 2009-07-06 | 2019-06-24 | Boehringer Ingelheim Int | Fremgangsmåde til at tørre bibw2992, dets salte og faste farmaceutiske formuleringer omfattende denne aktive ingrediens |
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| EA034869B1 (ru) | 2009-11-27 | 2020-03-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин |
| WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
| KR20130093012A (ko) | 2010-06-24 | 2013-08-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| US8828391B2 (en) | 2011-05-17 | 2014-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer |
| EP3517539B1 (en) | 2011-07-15 | 2022-12-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| JP6224084B2 (ja) | 2012-05-14 | 2017-11-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体 |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| EP2875020B1 (en) | 2012-07-19 | 2017-09-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for the preparation of a fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one |
| CN103804308A (zh) * | 2012-11-06 | 2014-05-21 | 天津药物研究院 | 7-取代环己基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
| CN103965175B (zh) * | 2013-02-05 | 2017-12-22 | 齐鲁制药有限公司 | 4‑(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法及应用 |
| WO2014177038A1 (en) | 2013-04-28 | 2014-11-06 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Aminoquinazoline derivatives and their salts and methods of use thereof |
| US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
| JP6615109B2 (ja) | 2014-02-28 | 2019-12-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用 |
| WO2017141271A1 (en) * | 2016-02-17 | 2017-08-24 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable pharmaceutical composition of afatinib |
| EP4233840A3 (en) | 2016-06-10 | 2023-10-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations of linagliptin and metformin |
| BR112021005513A2 (pt) | 2018-09-25 | 2021-06-22 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | derivados de quinazolina como inibidor de tirosina quinase, composições, métodos de fabricação e uso dos mesmos |
| CN109096208B (zh) * | 2018-10-10 | 2021-11-19 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9300059D0 (en) * | 1992-01-20 | 1993-03-03 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9401182D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Inst Of Cancer The Research | Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect |
| DK0817775T3 (da) | 1995-03-30 | 2001-11-19 | Pfizer | Quinazolinderivater |
| GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| EA001428B1 (ru) | 1995-07-06 | 2001-02-26 | Новартис Аг | Пирролопиримидины и фармацевтические композиции, включающие эти соединения |
| GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
| GB9603095D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| IL120302A0 (en) | 1996-03-27 | 1997-06-10 | Pfizer | Use of alpha1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia |
| BR9708640B1 (pt) * | 1996-04-12 | 2013-06-11 | inibidores irreversÍveis de tirosina-cinases e composiÇço farmacÊutica compreendendo os mesmo. | |
| GB9718972D0 (en) * | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| UA73073C2 (uk) * | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
| ZA986732B (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
| ZA986729B (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
| TW436485B (en) * | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
| US6251912B1 (en) * | 1997-08-01 | 2001-06-26 | American Cyanamid Company | Substituted quinazoline derivatives |
| RS49779B (sr) | 1998-01-12 | 2008-06-05 | Glaxo Group Limited, | Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze |
| US6297258B1 (en) * | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
| US6262088B1 (en) | 1998-11-19 | 2001-07-17 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants |
| DE19911366A1 (de) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| NZ513802A (en) * | 1999-02-27 | 2001-09-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases |
| DE19911509A1 (de) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| MXPA01012899A (es) * | 1999-06-21 | 2002-07-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion. |
| US20060063752A1 (en) * | 2000-03-14 | 2006-03-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
| BR0109828A (pt) * | 2000-04-07 | 2002-12-17 | Astrazeneca Ab | Composto, processo para a prepapação do mesmo ou de um sal deste, composição farmacêutica, uso do composto ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável, e, método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento |
| EP1280798B1 (de) | 2000-04-08 | 2007-01-03 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| US6627634B2 (en) * | 2000-04-08 | 2003-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
| EP1295872A4 (en) * | 2000-06-02 | 2007-05-16 | Shionogi & Co | ANTAGONIST MEDICINAL PRODUCT FOR PGD2 / TXA2 RECEPTORS |
| DE10042060A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6653305B2 (en) * | 2000-08-26 | 2003-11-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
| US6656946B2 (en) * | 2000-08-26 | 2003-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
| US6617329B2 (en) * | 2000-08-26 | 2003-09-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines and their use as medicaments |
| DE10042059A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10042058A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10042062A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung |
| DE10042064A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US20020082270A1 (en) * | 2000-08-26 | 2002-06-27 | Frank Himmelsbach | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
| US6740651B2 (en) * | 2000-08-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
| US6403580B1 (en) * | 2000-08-26 | 2002-06-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| ATE369894T1 (de) | 2000-11-22 | 2007-09-15 | Novartis Pharma Gmbh | Kombination enthaltend ein mittel zur verminderung von vegf-aktivität und ein mittel zur verminderung von egf-aktivität |
| US7019012B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| DE10063435A1 (de) | 2000-12-20 | 2002-07-04 | Boehringer Ingelheim Pharma | Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10204462A1 (de) * | 2002-02-05 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse |
| TW200813014A (en) * | 2002-03-28 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| NZ536114A (en) | 2002-03-30 | 2007-11-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | 4-(N-phenylamino)-quinazolines / quinolines as tyrosine kinase inhibitors |
| US6924285B2 (en) * | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
| DE10217689A1 (de) | 2002-04-19 | 2003-11-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US20040044014A1 (en) * | 2002-04-19 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof |
| US20030225079A1 (en) * | 2002-05-11 | 2003-12-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy |
| DE10221018A1 (de) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
| PE20040945A1 (es) * | 2003-02-05 | 2004-12-14 | Warner Lambert Co | Preparacion de quinazolinas substituidas |
| DE10307165A1 (de) | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US7223749B2 (en) * | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| US20050043233A1 (en) | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
| DE10326186A1 (de) | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US7456189B2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
| DE10345875A1 (de) | 2003-09-30 | 2005-04-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10349113A1 (de) * | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
| US20060058311A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| SI1948180T1 (sl) | 2005-11-11 | 2013-06-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kombinacijsko zdravljenje raka, ki obsega EGFR/HER2 inhibitorje |
| JP5688877B2 (ja) * | 2005-11-11 | 2015-03-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 癌疾患の治療用キナゾリン誘導体 |
| US7960546B2 (en) | 2006-01-26 | 2011-06-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives |
| ATE552835T1 (de) * | 2006-09-18 | 2012-04-15 | Boehringer Ingelheim Int | Verfahren zur behandlung von tumoren mit egfr- mutationen |
| UY31867A (es) | 2008-06-06 | 2010-01-29 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992 |
| WO2010081817A1 (en) | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating colorectal cancer |
| DK2451445T3 (da) | 2009-07-06 | 2019-06-24 | Boehringer Ingelheim Int | Fremgangsmåde til at tørre bibw2992, dets salte og faste farmaceutiske formuleringer omfattende denne aktive ingrediens |
| WO2011069962A1 (en) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer |
-
2000
- 2000-06-16 MX MXPA01012899A patent/MXPA01012899A/es active IP Right Grant
- 2000-06-16 HU HU0201900A patent/HUP0201900A3/hu unknown
- 2000-06-16 JP JP2001504901A patent/JP3686610B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 CN CNB00809201XA patent/CN1166645C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 PT PT61169868T patent/PT1731511E/pt unknown
- 2000-06-16 YU YU90901A patent/YU90901A/sh unknown
- 2000-06-16 EP EP00936888A patent/EP1194418A1/de not_active Ceased
- 2000-06-16 CZ CZ20014497A patent/CZ302365B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 DK DK06116986.8T patent/DK1731511T3/en active
- 2000-06-16 EE EEP200100695A patent/EE04748B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 NZ NZ516633A patent/NZ516633A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 IL IL14713300A patent/IL147133A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-16 EP EP06116986.8A patent/EP1731511B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 TR TR2001/03692T patent/TR200103692T2/xx unknown
- 2000-06-16 ME MEP-455/08A patent/MEP45508A/xx unknown
- 2000-06-16 KR KR1020017016457A patent/KR100709909B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-06-16 UA UA2002010488A patent/UA71976C2/uk unknown
- 2000-06-16 CA CA002375259A patent/CA2375259C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 AU AU52214/00A patent/AU775285B2/en active Active
- 2000-06-16 WO PCT/EP2000/005547 patent/WO2000078735A1/de active IP Right Grant
- 2000-06-16 SK SK1845-2001A patent/SK287010B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 EA EA200200008A patent/EA004981B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-06-16 ES ES06116986.8T patent/ES2552813T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-12-07 BG BG106189A patent/BG65890B1/bg active Active
- 2001-12-10 US US10/016,280 patent/US7220750B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 IL IL147133A patent/IL147133A/en unknown
- 2001-12-18 NO NO20016185A patent/NO322094B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-27 HK HK02106291.1A patent/HK1044769B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-12 US US11/734,350 patent/US20070185091A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-11-24 US US12/624,875 patent/US20100069414A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-09-05 US US13/603,476 patent/US8722694B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK18452001A3 (sk) | Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| US6627634B2 (en) | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them | |
| EP1280798B1 (de) | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP1315718B1 (de) | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung | |
| JP4834282B2 (ja) | 二環式複素環、それを含む医薬組成物、その使用及びその製造方法 | |
| EP1315720B1 (de) | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US20020049197A1 (en) | Aminoquinazolines and their use as medicaments | |
| CZ302721B6 (cs) | Chinazolinové deriváty | |
| JP2002539199A (ja) | 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、及び製法 | |
| DE19928281A1 (de) | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| PL212659B1 (pl) | Bicykliczne heterocykle, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki i ich zastosowanie | |
| DE10023085A1 (de) | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE10040525A1 (de) | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE19954816A1 (de) | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20150616 |