SK17152001A3

SK17152001A3 - Antilipemické kompozície obsahujúce inhibítory HMG-CoA reduktázy a karnitíny

Info

Publication number: SK17152001A3
Application number: SK1715-2001A
Authority: SK
Inventors: Arduino Arduini; Alessandro Peschechera; Paolo Carminati
Original assignee: Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche S. P. A.
Priority date: 1999-06-08
Filing date: 2000-06-05
Publication date: 2002-03-05
Also published as: MXPA01012644A; AU782188B2; WO2000074675A1; HUP0201597A2; AU5969700A; PL197899B1; KR100725263B1; SK285900B6; KR20020025066A; PL352106A1; JP2003501385A; CZ20014218A3; CA2375378C; CA2375378A1; HUP0201597A3

Description

Antilipemické kompozície obsahujúce inhibítory HMG-CoA reduktázy a karnitíny

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka farmaceutickej kompozície pre liečenie chorôb spôsobených poruchami lipidového metabolizmu, a predovšetkým farmaceutickej kompozície obsahujúcej statín a L-karnitín alebo jeden z jeho alkanoyl derivátov, výhodných pre prevenciu a liečenie toxických vedľajších účinkov indukovaných statínom.

Súčasný stav techniky

V rozvinutých krajinách sú veľmi časté kardiovaskulárne ochorenia na podklade porúch lipidového metabolizmu.

V Taliansku, napríklad, predstavujú viac ako 40 % úmrtnosti (Capocaccia R., Farchi G., Pratí S. a spol.: La mortalita in Italia nelľanno 1989. Rapporto ISTISAN 1992/22). Vedomosti o vzťahu medzi cholesterolom a kardiovaskulárnym ochorením je založené na epidemiologických štúdiách, ktoré boli uskutočnené nedávno. Záver týchto štúdií naznačuje, že vývoj závažnej koronárnej aterosklerózy je tesne spojená s hladinami sérového cholesterolu (McGill H.C. Jr. a spol.: The International Atherosclerosis Project. Lab. Invest. 18: 463653, 1968; Keys A: Seven Countries: Death and Coronary Heart Disease. Harvard University Press, Cambridge, 1980).

V prípadoch hyperlipidémie vždy prvým opatrením je úprava návykov konzumácie jedla cestou vhodnej diéty.

V dôsledku rozšírenej intolerancie na prísny diétny režim sa však vždy nedostavia dobré výsledky, a to v prípadoch veľmi závažnej hypercholesterolémie alebo pre prítomnosť genetického typu rezistencie.

Pre dosiahnutie želateľných výsledkov v týchto prípadoch, čo znamená návrat k normálnym hodnotám koncentrácie triglyceridov a cholesterolu, je potrebné siahnuť po farmakologickom liečení pomocou liekov znižujúcich lipidy. Táto kategória zahrňuje lieky, ktoré prednostne znižujú hladiny cholesterolu a lieky, ktoré prednostne znižujú koncentrácie triglyceridov.

Lieky znižujúce cholesterol sú statíny, probucol a rezíny, medzi lieky znižujúce triglyceridy patria kyselina nikotínová a omega-3 mastné kyseliny.

Statíny (simvastatin, lovastatin, pravastatin, fluvastatin a podobné) sú inhibítory hydroxymetylglutaryl koenzým A (HMG-CoA) reduktázy. Inhibíciou tohoto enzýmu sa znižuje syntéza cholesterolu v pečeni (Lancet 1994; 334: 1383-1389). Pre kompenzáciu zníženého cholesterolu v bunkách, pečeňové bunky syntetizujú viac receptorov pre lipoproteiny LDL a VLDL, ktoré sú tak vo zvýšenej miere odstraňované z krvi.

Statíny okrem toho spôsobujú nižšiu absorbciu cholestrolu z potravy v tenkom čreve a znižujú výdaj apoproteinu B prítomného v nízkodenzitných lipoproteínoch (LDL).

Statíny sú tolerované lepšie ako iné cholesterol znižujúce látky, ale majú určité nedostatky: najčastejšie vedľajšie účinky spôsobené užívaním týchto liekov sú poruchy gastrointestinálneho traktu, kožná vyrážka a bolesť hlavy.

Veľa pacientov sa sťažuje na poruchy spánku (E.J. Schaffer, N. Engl. J. Med., 319: 1222, 1988; Lancet, 339:547, 29 February 1992) a u pacientov, ktorí užívali statíny v dávke 40 mg/kg (Schweiz, Med. Wochenschr., 1991 Jun 29; 121(26): 977-83) boli pozorované tiež významné zvýšenia aktivity pečeňových transamináz (GOT a GPT) a CK pri porovnaní s bazálnymi hodnotami.

Okrem	toho	pacienti	liečení	simvastatinom	vykazujú
vediaj šie	účinky	akými sú	myopatia,	rabdomyolýza,	bolesti
svalov a	zvýšenie CK v	sére a	zvýšenie LDL	aktivity

(Dedlypere J. P. a Vermeulen A. (1991), Ann. Intern. Med. 114:342; Bizzarro N. a spol., (1992), Clin. Chem. 38: 1504).

EP 0383432 popisuje kombináciu inhibítora HMG-CoA reduktázy a ko'enzýmu A pre liečenie myopatie kostrových svalov spôsobenej statínmi.

Zistilo sa, že statíny spôsobujú u pacientov zníženie počtu úmrtí v dôsledku kardiovaskulárnych ochorení, ale na druhej strane, zvýšenie úmrtnosti v dôsledku nádorov alebo úrazov (Davey-Smith G., Song F., Sheldon T.A., Cholesterol lowering and mortality: the importance of considering initial level at risk. BMJ 1993; 306: 1367-1373; Ravnshov U., Cholesterol lowering trials in coronary heart disease: frequency od citation and outcome. BMJ 1992, 305: 15-19). Mladé potkany liečené rôznymi látkami znižujúcimi cholesterol (simvastatin, lovastatin a pravastatin) vykazujú znaky myopatie, zvlášť pri použití vysokých dávok simvastatinu (Reijneveld J.C. a spol., 1976, Pediatr. Res. 39: 1028-1035). Okrem toho Bhuiyan a spol. (Bhuiyan J. a Seccombe D.W., 1996, Lipids 31: 867-870) dokázali, že podávanie lovastatinu králikom spôsobuje významné zníženie L-karnitínu v pečeni a kostrových svaloch.

Výsledky pokusov na zvieratách a u ľudí predpokladajú, že pre zníženie hladín cholesterolu, by farmakologické liečenie statínmi malo byť použité len u pacientov s vysokým rizikom srdcových ochorení v krátkom čase (JAMA, 1996, 275: 55-60).

Rovnako na zníženie triglyceridov a cholesterolu sú dobre známe účinky mnohých alkanoyl karnitínov, predovšetkým L-karnitínu. US patent 4,268,524 popisuje terapeutický spôsob

ZMENENÝ LIST pre zvýšenie hladín vysokodenzitných lipoproteínov (HDL) tak, že dochádza selektívne k zníženiu pomeru LDL+VLDL : HDL v plazme u pacientov s rizikom kardiovaskulárneho ochorenia, u ktorých je tento pomer abnormálne vysoký. Tento spôsob zahrňuje denné podávanie 5 až 50 mg/kg alkanoyl karnitinu, alebo jednej z jej farmakologicky prijateľných soli.

Medzinárodná patentová prihláška WO99/01126 popisuje použitie alkanoyl L-karnitinu v kombinácii so statínmi pre liečenie chorôb porúch lipidového metabolizmu. WO99/01126 neuvádza, alebo nepredpokladá, že L-karnitín alebo alkanoyl L-karnitíny vykazujú ochranný účinok na statínom indukované vedľajšie účinky.

WO99/01126 neuvádza, alebo nepredpokladá, že L-karnitín alebo alkanoyl L-karnitíny vykazujú ochranný účinok na statínom indukované vedľajšie účinky.

Clin. Ter. 140 (Suppl.): 17-22, 1992 popisuje použitie L-karnitínu a nízkych dávok statínu (10 mg/kg), čo je menej ako hranica, pri ktorej statíny spôsobujú nežiadúce toxické vedľajšie účinky.

Clin. Ter. 140 (Suppl.): 17-22, 1992 nepredpokladá a ani neuvádza použitie alkanoyl karnitinu spolu s vysokými dávkami statínu, a ani nepredpokladá použitie karnitinu spolu s vysokými dávkami statínov, čím by sa predišlo nežiadúcim toxickým vedľajším účinkom.

Japonská patentová žiadosť č. 62126126 popisuje výživovú kompozíciu tvorenú spojením L-karnitínu, triglyceridov a zdrojom dusíka, ktorá je schopná zvýšiť liečebný účinok u rôznych ochorení spôsobených hyperlipemiou a poruchami pečene. Japonská patentová žiadosť č. 62126126 nepredpokladá a ani nepopisuje použitie alkanoyl karnitinu spolu s vysokými dávkami statínu, a tiež nepredpokladá použitie karnitinu spolu s vysokými dávkami statínu, čím by sa predišlo nežiadúcim toxickým vedľajším účinkom.

Podstata vynálezu

Neočakávane sa zistilo, že koordinované užívanie, tento výraz bude ďalej presne definovaný, L-karnitínu alebo alkanoyl L-karnitínu, v ktorom priame alebo rozvetvené alkanoyly majú 2 až 6 atómov uhlíka, alebo jedna z ich farmakologicky prijateľných solí a statín vytvárajú ochranný účinok voči statínom indukovaným toxickým alebo vedľajším účinkom.

Je dobre známa neprítomnosť vedľajších účinkov Lkarnitínu a alkanoyl L-karnitínov a ochranný účinok, ktorý vykazujú tieto zlúčeniny na statínom indukované toxické účinky, čo umožňuje používanie statínov vo vyšších koncentráciách, ako sú bežne podávané (10 až 20 mg/deň).

Koordinované použitie podlá predkladaného vynálezu je predovšetkým užitočné a bezpečné pre liečenie hypercholesterolemických a/alebo hypertriglyceridemických pacientov s vysokým rizikom kardiovaskulárneho ochorenia v krátkom a strednom čase, alebo dlhodobo.

Vďaka ochrannému účinku L-karnitínu alebo alkanoyl Lkarnitínom, sa zistilo, že v skutočnosti je možné používať vyššie dávky statínov, ako sa bežne používa pri liečení ľudí, a dávka L-karnitínu alebo alkanoyl L-karnitínov môže byť 100 až 3 000 mg/deň.

Podľa vynálezu, význam „koordinované užívanie vyššie uvedených zlúčenín znamená, bez rozdielu buď, (i) spoločné podávanie, napríklad podstatne simultánne podávanie L-karnitínu alebo jedného z vyššie uvedených alkanoyl L-karnitínov, alebo jednu z ich farmakologicky prijateľných solí a statínu, alebo (ii) podávanie kompozície obsahujúcej vyššie uvedené zložky v kombinácii a v zmesi, doplnené o vehikulum. Spoločné podávanie znamená tiež vyrobené balenie, obsahujúce rôzne formy L-karnitínu alebo jedného z jeho vyššie uvedených alkanoyl L-karnitínov, alebo jednej z ich farmakologicky prijateľných soli a statínu, doplnené o návody pre koordinovaný simultánny príjem aktívnych zložiek podľa dávkovacieho režimu určeného lekárom prvého kontaktu na základe stavu pacienta.

Predkladaný vynález preto pokrýva tak súčasné podávanie L-karnitínu alebo jedného z vyššie uvedených alkanoyl Lkarnitínov, alebo jednu z ich farmakologicky prijateľných solí a statínu, ako aj farmaceutické kompozície obsahujúce zmes dvoch aktívnych zložiek, ktoré môžu byť podávané orálne, alebo parenterálne.

Predmet predkladaného vynálezu tiež zahrňuje použitie terapeuticky aktívneho množstva statínu a detoxikačného množstva L-karnitínu alebo alkanoyl L-karnitínu, v ktorom priamy alebo rozvetvený alkanoyl má 2 až 6 atómov uhlíka, alebo jednej z ich farmakologicky prijateľných solí pre prípravu liečivej látky užitočnej pre liečenie ochorení spôsobených poruchami lipidového metabolizmu, vyznačujúce sa tým, že liečivá látka vykazuje zníženie statínom indukovaných toxických alebo vedlajších účinkov.

Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je použitie detoxikačného množstva L-karnitínu alebo alkanoyl L-karnitínu, v ktorom priamy alebo rozvetvený alkanoyl má 2 až 6 atómov uhlíka, alebo jednej z ich farmakologicky prijateľných solí pre prípravu liečivej látky užitočnej pre liečenie statínom indukovaných toxických alebo vedlajších účinkov.

Popísaný vynález tiež zahrňuje použitie L-karnitínu alebo alkanoyl L-karnitínu, v ktorom priamy alebo rozvetvený alkanoyl má 2 až 6 atómov uhlíka, alebo jednej z ich farmakologicky prijateľných solí pre prípravu liečivej látky užitočnej pre statínom indukovaných toxických alebo vedlajších účinkov.

Statín je výhodne vybratý zo skupiny lovastatin, simvastatin, pravastatín a fluvastatín, kým alkanoyl Lkarnitín je výhodne vybratý zo skupiny acetyl L-karnitín, propionyl L-karnitín, butyryl L-karnitín, valeryl L-karnitín a izovaleryl L-karnitín alebo z jednej z ich farmakologicky prijatelných solí.

Výhodnejším statínom je simvastatin a výhodnejším alkanoyl L-karnitínom je propionyl L-karnitín alebo jedna z jeho farmakologicky prijatelných solí.

Najvýhodnejším statínom je simvastatin a najvýhodnejším karnitínom je L-karnitín alebo jedna z jeho farmakologicky prijatelných solí.

Farmakologicky prijateľná sol aklanoyl L-karnitínu je ktorákoľvek jeho sol s kyselinou, ktorá nevyvoláva toxické alebo vedľajšie účinky. Tieto kyseliny sú dobre známe farmakológom a odborníkom vo farmaceutickej výrobe.

Príkladmi farmaceutický prijateľných solí alkanoyl Lkarnitínov, neobmedzene, sú chlorid, bromid, orotát, kyslý aspartát, kyslý citrát, kyslý fosforečnan, fumarát a kyslý fumarát, maleát a kyslý maleát, sliznan, kyslý šťavelan, kyslý síran, glukózo fosforečnan, vínan a kyslý vínan.

Kombinácia podľa vynálezu umožňuje liečenie ochorení spôsobených poruchami lipidového metabolizmu, použitím vyšších dávok statínov, čím sa dosiahne lepší terapeutický účinok.

Kombinácia podľa vynálezu tiež prispieva k liečeniu a predĺženiu života liečených pacientov, medzi iným, vďaka zvýšenému terapeutickému úspechu, v dôsledku dodržania rozvrhu liečebného protokolu počas dlhého obdobia bez toho, aby sa prerušilo liečenie pre toxické alebo vedľajšie účinky statínov.

Ochranný účinok L-karnitínu alebo alkanoyl L-karnitínu na toxické alebo vedľajšie účinky statinov boli potvrdené výsledkami pokusných štúdii, ktoré sú uvedené nižšie.

Hoci sa uvádza v príkladoch len L- karnitín, treba však rozumieť, že táto ochrana sa vzťahuje aj na vyššie vymenované alkanoyl L-karnitíny a ich farmakologicky prijateľné soli.

Simvastatin

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Boli použité potkany kmeňa Wistar, samci, vo veku 23 dní s hmotnosťou 45 až 50 g. Zvieratá boli umiestnené do polykarbonátových klietok, 5 zvierat v klietke a boli chované pri konštantnej teplote 22 ± 2 °C a relatívnej vlhkosti 55 ± 15 %, so svetelným cyklom 12 hodín. Zvieratá príjmali 4RF21 peletovanú diétu (Mucedola) a pitnú vodu ad libitum.

Kontrolnú skupinu tvorilo 14 zvierat, skupiny liečené simvastatinom v rôznych dávkach a skupiny simvastatin plus Lkarnitín tvorilo 10 zvierat podľa nasledujúceho protokolu: Kontrolné zvieratá (bez liečenia)

Simvastatin 70 mg/kg Simvastatin 140 mg/kg 210 mg/kg mg/kg + L-karnitín 400 mg/kg 140 mg/kg + L-karnitín 400 mg/kg 210 mg/kg + L-karnitín 400 mg/kg

L-karnitín bol podávaný orálne intragastrickou sondou, dvakrát denne (2 x 200 mg/kg) v suspenzii 0,5 % karboxymetylcelulózy (CMC) skupinám liečených statínom, alebo vo vode, keď bol podávaný samotne.

Simvastatin bol podávaný orálne v suspenzii 0,5 % karboxymetylcelulózy (CMC) (10 ml/kg).

Podávanie trvalo 9 dní.

hodin po poslednom podaní boli zvieratá anestetizované a vzorky krvi boli odobraté zo sublinquálnej žily.

Krv bola centrifugovaná pri 400 rpm počas 30 minút a takto získané sérum bolo použité pre stanovenie CK, GOT, GPT a cholesterolu.

Analýza CK, GOT, GPT a cholesterolu sa uskutočnila v Cobas Mira S (Roche) automatickom analyzátore použitím Roche diagnostických kitov.

Keďže aktivita enzýmu v plazme ukázala vysoko nerovnomernú distribúciu, rozhodli sme sa analyzovať výsledky pomocou neparametrického Mann-Whitneyho U-testu; výsledky tohoto hodnotenia sú vyjadrené ako hodnoty mediánu spolu s príslušnými rozsahmi.

Získané výsledky sú uvedené v Tabuľke 1.

TABUĽKA 1

		GOT U/L	GPT U/L	CK U/L	cholesterol mg/dl
Kontrola	medián	140,73	45, 94	1056,12	73, 18
	rozsah	96,4-196,4	40,3-57,4	477,7-1616,4	60,3-80,7
Simvastatin	medián	125,68	50, 65	971,51	71,35
70 mg/kg	rozsah	98,8-237,1	41,1-73,6	396,8-1754,2	44,6-87,1
Simvastatin	medián	198,97***	69,18***	1308,92	56,72
140 mg/kg	rozsah	139,0-293,8	40,7-98,7	417,8-1836,1	44,2-81,3
Simvastatin	medián	686,69***	93,71**	1784,32*	46,54***
210 mg/kg	rozsah	172,3-5288,8	35,5-494,9	8808-4887,0	35,9-66,1
Simvastatin 70 mg/kg +	medián	123,14	50,42	709,29	74,95
L-karnitin 200 mg/kg	rozsah	100,4-204,4	37,8-76,6	442,0-1840,1	56, 7-119, 4
Simvastatin 140 mg/kg +	medián	209,45	57,49	762,53*	57,21
L-karnitín 200 mg/kg	rozsah	112,3-373,6	42,3-138,0	350,2-1455,7	33,2-75,3
Simvastatin 210 mg/kg +	medián	435,11	77,80	741,65*	40,06
L-karnitin 200 mg/kg	rozsah	134,0-2422,7	51,8-494,9	535,2-2425,0	31,3-66,5

Mann-Whitney U test:

- významnosť rozdielov: ★★★ = p<0,002; *★ = p<0,02;

* = p<0,05;

- významnosť rozdielov skupín liečených statínom (samotným) bola počítaná oproti kontrolnej skupine;

- významnosť rozdielov skupín liečených statínom v kombinácii s L-karnitínom bola počítaná oproti skupine liečenej len samotným statínom.

Výsledky v Tabuľke 1 naznačujú, že podávanie simvastatinu v najvyššej dávke (210 mg/kg) spôsobilo v plazme podstatný a významný vzostup GOT (p<0.002), GPT (p<0.002) a CK (p<0.05) pri porovnaní s kontrolnými zvieratami. Pri nižšej dávke (140 mg/kg) podávanie simvastatinu spôsobilo zvýšenie aktivity všetkých testovaných enzýmov, štatistická priekaznosť bola pre GOT (p<0.002) a GPT (p<0.02).

Najnižšia koncentrácia simvastatinu (70 mg/kg) významne neovplyvnila aktivitu testovaných enzýmov.

Hladina cholesterolu bola významne znížená len pri použití najvyššej dávky simvastatinu.

Podanie L-karnitínu skupinám zvierat liečených simvastatinom spôsobila zníženie aktivity CK v plazme pri porovnaní so skupinou liečenou samotným simvastatinom. Podávanie Lkarnitínu bolo štatisticky významne účinné pri znížení zvýšenej aktivity CK spôsobenej simvastatinom v dáv-kach 140 a 210 mg/kg (Tabulka 1).

Liečenie simvastatinom v najnižšej dávke (70 mg/kg) v kombinácii s L-karnitínom redukovalo aktivitu CK v plazme pri porovnaní s podávaním samotného simvastatinu v tej istej dávke, avšak tento pokles nebol štatisticky priekazny.

Výsledky týchto štúdií poskytujú dostatočný dôkaz o ochrannom účinku L-karnitínu a alkanoyl L-karnitínov voči toxickým a vedľajším účinkom statínov, čo predstavuje základ predkladaného vynálezu.

V druhom pokuse, ktorý mal rovnakú schému ako prvý, jediným rozdielom bolo podávanie L-karnitínu v pitnej vode. Dosiahli sa porovnateľné výsledky.

Ďalšie uskutočnenie popísaného vynálezu predstavuje koordinované používanie L-karnitínu alebo jedného z jeho alkanoylových derivátov, alebo ich farmakologicky prijateľných soli a statínu podľa vyššie uvedených definícii, pri liečení zvierat, ako sú napríklad, dobytok a predovšetkým domácich miláčikov. V tomto konkrétnom použití, L-karnitín, alebo jeden z jeho derivátov, môže byť v pevnej forme, ako je napríklad fumarát, vínan alebo sliznan, rozpustený v pitnej vode, alebo v dávkovo merateľnej kvapalnej forme.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje detoxikačné množstvo L-karnitínu alebo alkanoyl L-karnitínu, ktorého lineárny alebo rozvetvený alkanoyl má 2 až 6 atómov uhlíka, alebo jednu z ich farmakologicky prijateľných solí, a terapeuticky účinné množstvo inhibítora HMG-CoA reduktázy v dávke vyššej ako 20 mg/deň.
2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že inhibítor HMG-CoA reduktázy je vybratý zo skupiny lovastatin, simvastatin, pravastatin a fluvastatin, výhodným je simvastatin.
3. Kompozícia podľa nárokov 2, vyznačuj úca sa tým, že inhibítor HMG-CoA reduktázy je simvastatin.
4. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že alkanoyl L-karnitín je vybratý zo skupiny acetyl Lkarnitín, propionyl L-karnitín, butyryl L-karnitín, valeryl L-karnitín a izovaleryl L-karnitín.
5. Kompozícia podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že alkanoyl L-karnitín je propionyl L-karnitín.
6. Kompozícia podlá nárokov 1 a buď nárokov 2 alebo 3, vyznačujúca sa tým, že je prítomný L-karnitín.
7. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že farmakologicky prijateľná sol L-karnitínu alebo alkanoyl L-karnitínov je vybratá zo skupiny chlorid, bromid, r /ŕ orotát, kyslý aspartát, kyslý citrát, kyslý fosforečnan,, fumarát a kyslý fumarát, maleát a kyslý maleát, sliznan, kyslý šťavelan, kyslý síran, glukózo fosforečnan, vínan a kyslý vínan.
8. Použitie terapeuticky účinného inhibítora HMG-CoA reduktázy v množstve viac ako 20 mg/deň a detoxikačného množstva L-karnitínu alebo alkanoyl L-karnitínu, v ktorom lineárny alebo rozvetvený alkanoyl má 2 až 6 atómov uhlíka, alebo jednej z ich farmakologicky prijateľných solí pre prípravu liečivej látky užitočnej pre liečenie chorôb spôsobených poruchami lipidového metabolizmu.
9. Použitie L-karnitínu alebo alkanoyl L-karnitínu, v ktorom lineárny alebo rozvetvený alkanoyl má 2 až 6 atómov uhlíka, alebo jednej z ich farmakologicky prijateľných solí pre prípravu liečivej látky užitočnej pre liečenie toxických alebo vedľajších účinkov indukovaných inhibítorom HMG-CoA reduktázy.
10. Použitie podlá nároku 8 alebo 9, vyznačuj úce sa t ý m, že inhibítor HMG-CoA reduktázy je vybratý zo skupiny lovastatín, simvastatin, pravastatin a fluvastatín, výhodným je simvastatin.
11. Použitie podlá nároku 8 alebo 9, vyznačuj úce sa t ý m, že alkanoyl L-karnitín je vybratý zo skupiny acetyl L-karnitín, propionyl L-karnitín, butyryl L-karnitín, valeryl L-karnitín a izovaleryl L-karnitín, výhodným je propionyl L-karnitín.
12. Použitie podľa nároku 8 alebo 9, vyznačuj úce sa t ý m, že alkanoyl L-karnitín je propionyl L-karnitín.

/r
13. Použitie podľa nároku 8 alebo 9, vyznačujúce sa t ý m, že je prítomný L-karnitín.
14. Použitie podľa nároku 8 alebo 9, vyznačujúce sa t ý m, že farmakologicky prijateľná soľ L-karnitínu alebo alkanoyl L-karnitínov je vybratá zo skupiny chlorid, bromid, orotát, kyslý aspartát, kyslý citrát, kyslý fosforečnan, fumarát a kyslý fumarát, maleát a kyslý maleát, sliznan, kyslý šťavelan, kyslý síran, glukózo fosforečnan, vínan a kyslý vínan.
15. Koordinované použitie terapeuticky účinného množstva, viac ako 20 mg/deň, inhibítora HMG-CoA reduktázy vybratého zo skupiny lovastatin, simvastatin, pravastatin a fluvastatin a detoxikačného množstva L-karnitínu alebo alkanoyl Lkarnitínu, v ktorom lineárny alebo rozvetvený alkanoyl má 2 až 6 atómov uhlíka, alebo jednej z ich farmakologicky prijateľných solí, pre zníženie inhibítorom HMG-CoA reduktázy indukovanej toxicity a pri zachovaní terapeutickej účinnosti inhibítora HMG-CoA reduktázy.
16. Použitie podľa nároku 14, vyznačujúce sa tým, že podanie je postupné.
17. Použitie podľa nároku 14, vyznačujúce sa tým, že podanie je v podstate súčasné.
18. Výrobok obsahujúci farmaceutickú kompozíciu podľa nároku 1, doplnený návodmi pre koordinované, súčasné podávanie liekov, alebo pre ich príjem podľa vopred určeného dávkovacieho režimu.