[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SK15732003A3 - Farmaceutické kompozície zahrnujúce liečivá s nízkou rozpustnosťou a/alebo liečivá citlivé na kyselinu a neutralizované kyslé polyméry - Google Patents

Farmaceutické kompozície zahrnujúce liečivá s nízkou rozpustnosťou a/alebo liečivá citlivé na kyselinu a neutralizované kyslé polyméry Download PDF

Info

Publication number
SK15732003A3
SK15732003A3 SK1573-2003A SK15732003A SK15732003A3 SK 15732003 A3 SK15732003 A3 SK 15732003A3 SK 15732003 A SK15732003 A SK 15732003A SK 15732003 A3 SK15732003 A3 SK 15732003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
phenyl
carbon atoms
amino
optionally
Prior art date
Application number
SK1573-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Marshall David Crew
Dwayne Thomas Friesen
Rodney James Ketner
Ravi Mysore Shanker
James Blair West
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK15732003A3 publication Critical patent/SK15732003A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7024—Esters of saccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/717—Celluloses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka farmaceutických kompozícií, ktoré zahrňujú liečivá a neutralizované kyslé polyméry, ktoré majú zlepšené chemické a fyzikálne vlastnosti.
Doterajší stav techniky
V prípade liečiva s nízkou rozpustnosťou je často potrebné zvýšiť koncentráciu tohto liečiva vo vode a jeho biologickú dostupnosť. Zvýšenie buď rýchlosti rozpúšťania daného liečiva alebo maximálnej koncentrácie liečiva, ktorá sa dosiahne vo vodnom prostredí použitia, môže zvýšiť absorpciu, a tým biologickú dostupnosť daného liečiva. Ďalej sa môže biologická dostupnosť liečiva rovnako zvýšiť znížením rýchlosti, ktorou dochádza k poklesu z uvedenej maximálnej koncentrácie liečiva na rovnovážnu koncentráciu.
Vytvorenie disperzie liečiva a polyméru môže viesť k zvýšeniu koncentrácie liečiva v prostredí použitia. Tak napríklad vo zverejnenej európskej patentovej prihláške číslo EP 0 901 786 (Curatolo a spolupracovníci) je opísané vytváranie farmaceutických sprejovo sušených amorfných disperzií ťažko rozpustných liečiv a polyméru, ktorým bol acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy. Uvedené sprejovo sušené disperzie opísané v citovanej európskej patentovej prihláške Curatola a spolupracovníkov zaisťujú lepšie koncentrácie liečiva vo vode v porovnaní s disperziami vytvorenými inými metódami a v porovnaní so samotným kryštalickým liečivom.
241 /B
Podobne i ďalší autori potvrdili možnosť zvýšenia koncentrácie liečiva vo vode, ktoré možno dosiahnuť dispergáciou daného liečiva v polyméri. Nakamichi a spolupracovníci v patente Spojených štátov amerických číslo US 5,456,923 opísali pevné disperzie vytvorené extrudovaním liečiv s nízkou rozpustnosťou a rôznych polymérov, vrátane okrem iného acetát-sukcinátu hydroxypropylmetylcelulózy a ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy, pričom na uvedené extrudovanie sa používa extrudér s dvoma závitovkami.
Avšak dispergácia liečiva s nízkou rozpustnosťou v polyméri stále predstavuje výzvu. Jedným z možných problémov v tejto oblasti je, že dané liečivo a/alebo disperzia nemusí byť fyzikálne stabilná. Amorfné liečivo sa môže oddeľovať od disperzného polyméru, a to buď vo forme liečivom obohatenej amorfnej fázy alebo ako kryštalická fáza, čím dochádza k redukcii miery zvýšenia koncentrácie liečiva zaistenej danou disperziou.
Rovnako sa zistilo, že niektoré liečivá nie sú v prostredí niektorých disperzných polymérov chemicky stabilné. Konkrétne sa zistilo, že v prípade disperzií obsahujúcich niektoré liečivá a kyslé polyméry dochádza v priebehu času k chemickej degradácii liečiva v disperzii, čo vedie k poklesu účinnosti a zvýšeniu obsahu nežiaducich nečistôt.
Anderson a spolupracovníci v patente Spojených štátov amerických číslo US 5,508,276 opísali enterickú duloxetínovú peletu zahrňujúcu jadro pozostávajúce zduloxetínu, prípadnú separačnú vrstvu a enterosolventnú vrstvu zahrňujúcu acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy (HPMCAS). Uvedený HPMCAS sa môže čiastočne neutralizovať, aby tvoril hladkú, koherentnú enterosolventnú vrstvu.
Hodges a spolupracovníci v patente Spojených štátov amerických číslo US 5,225,202 opísali enterosolventnú kompozíciu, ktorá obsahuje liečivo citlivé na prostredie s nízkym pH, ktorého hodnota je nižšia ako 3. Uvedená kompozícia je opatrená enterosolventným povlakom, ktorý je vytvorený z neutralizovaného acetát-ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy, zmäkčovadla a antiadherentu.
241/B
V publikácii Takeuchi a spolupracovníci, Spherical Solid Dispersion Containing Amorphous Tolbutamide Embedded in Enteric Coating Polymers or Colloidal Silica Prepared by Spray-Drying Technique, Chem. Pharm. Bull., 1987, 35, 3800 - 3806, sú opísané pevné amorfné disperzie tolbutamidu a enterosolventného polyméru. Uvedené liečivo a polymér sa najprv rozpustia v roztoku amoniaku s koncentráciou 2 hmotn. % za vzniku amónnych solí, avšak v priebehu procesu sprejového sušenia sa premieňajú na svoje pôvodné formy.
Avšak stále existuje požiadavka na farmaceutické kompozície zahrňujúce liečivá s nízkou rozpustnosťou a polyméry, ktoré by mali zvýšenú fyzikálnu stabilitu, chemickú stabilitu a/alebo ktoré by zaisťovali lepšie zvýšenie koncentrácie a biologickú dostupnosť liečiva.
Podstata vynálezu
Jedným aspektom predloženého vynálezu sú farmaceutické kompozície zahrňujúce zmes liečiva s nízkou rozpustnosťou vo forme so zlepšenou rozpustnosťou a neutralizovaný kyslý enterosolventný polymér, pričom uvedená kompozícia zaisťuje zvýšenú koncentráciu uvedeného liečiva s nízkou rozpustnosťou v prostredí použitia v porovnaní s porovnávacou kompozíciou, ktorá zahrňuje ekvivalentné množstvo uvedeného liečiva s nízkou rozpustnosťou a neobsahuje polymér na zvýšenie koncentrácie.
Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je uvedenou zmesou pevná amorfná disperzia uvedeného liečiva s nízkou rozpustnosťou a uvedeného neutralizovaného kyslého enterosolventného polyméru.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je stupeň neutralizácie uvedeného neutralizovaného kyslého enterosolventného polyméru aspoň 0,1, výhodne aspoň 0,5, výhodnejšie aspoň 0,9 a ešte výhodnejšie približne 1.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu zahrňuje uvedený neutralizovaný kyslý enterosolventný polymér protiión vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo sodíka, draslíka, vápnika, horčíka, hliníka, amónia, železa a
241/B amínu.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu uvedený neutralizovaný kyslý enterosolventný polymér zahrňuje zmes polymérov.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je uvedený neutralizovaný kyslý enterosolventný polymér celulózový a výhodne je vybraný zo skupiny zahrňujúcej acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, sukcinát hydroxyetylmetylcelulózy, acetát-sukcinát hydroxyetylcelulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-sukcinát hydroxyetylmetylcelulózy, acetátftalát hydroxyetylmetylcelulózy, acetát-ftalát celulózy, acetát-ftalát metylcelulózy, acetát-ftalát etylcelulózy, acetát-ftalát hydroxypropylcelulózy, acetát-ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-ftalát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, acetát-sukcinát-ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, sukcinát-ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, ftalát-propionát celulózy, butyrát-ftalát hydroxypropylcelulózy, acetát-trimelitát celulózy, acetát-trimelitát metylcelulózy, acetát-trimelitát etylcelulózy, acetát-trimelitát hydroxypropylcelulózy, acetáttrimelitát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-trimelitát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, propionát-trimelitát celulózy, butyrát-trimelitát celulózy, acetáttereftalát celulózy, acetát-izoftalát celulózy, acetát-pyridíndikarboxylát celulózy, kyselinu salicylovú - acetát celulózy, kyselinu hydroxypropylsalicylovú - acetát celulózy, kyselinu etylbenzoovú - acetát celulózy, kyselinu hydroxypropyletylbenzoovú - acetát celulózy, kyselinu etylftalovú - acetát celulózy, kyselinu etylnikotínovú - acetát celulózy, kyselinu etylpikolínovú - acetát celulózy a karboxymetyletylcelulózu. Výhodnejší je neutralizovaný kyslý enterosolventný polymér podľa tohto vynálezu vybraný zo skupiny zahrňujúcej acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-ftalát celulózy, acetát-trimelitát celulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy a karboxymetyletylcelulózu.
V ďalšom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedeným neutralizovaným kyslým enterosolventným polymérom neutralizovaná forma polyméru vybraného zo skupiny zahrňujúcej vinylové polyméry funkcionalizované karboxylovou kyselinou, polymetakryláty funkcionalizované
241/B karboxylovou kyselinou a polyakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je teplota skleného prechodu neutralizovaného kyslého enterosolventného polyméru aspoň 40 °C.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je neutralizovaný kyslý enterosolventný polymér iónovo sieťovaný, pričom výhodne je uvedený neutralizovaný kyslý enterosolventný polymér iónovo sieťovaný viacväzbovými katiónovými látkami. Výhodne je táto viacväzbová katiónová látka vybraná zo skupiny zahrňujúcej vápnik, horčík, hliník, železnatý katión, železitý katión a diamín.
V ďalšom výhodnom uskutočnení kompozícia podľa predloženého vynálezu dälej zahrňuje bázu. Uvedená báza je výhodne vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid horečnatý, hydroxid hlinitý, amoniak, hydroxid amónny, octan amónny, octan sodný, octan draselný, octan vápenatý, octan horečnatý, citran sodný, fosforečnan sodný, hydrogénfosforečnan sodný, etyléndiamín, monoetanolamín, dietanolamín, trietanolamín, citran draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný, octan sodný, polyakryláty funkcionalizované amínom a sodnú soľ kyseliny polyakrylovej. Vo výhodnom uskutočnení tvorí uvedená báza aspoň 5 hmotn. % kompozície podľa tohto vynálezu.
V ďalšom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je rozpustnosť daného liečiva vo vodnom roztoku v neprítomnosti uvedeného polyméru nižšia ako 1 mg/ml, výhodne nižšia ako 0,1 mg/ml, a to pri akomkoľvek pH v rozmedzí od približne 1 do približne 8,
V ďalšom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu má pomer dávky k rozpustnosti vo vode pre uvedené liečivo hodnotu aspoň 10 ml.
V ďalšom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedené liečivo s nízkou rozpustnosťou citlivé na kyselinu. Vo výhodnom uskutočnení toto liečivo citlivé na kyselinu obsahuje aspoň jednu funkčnú skupinu vybranú zo skupiny zahrňujúcej sulfonylmočoviny, hydroxámové kyseliny, hydroxyamidy,
241/B karbamáty, acetaly, hydroxymočoviny, estery a amidy. Vo výhodnom uskutočnení je uvedené liečivo citlivé na kyselinu vybrané zo skupiny zahrňujúcej [4(R)-karbamoyl-1(S)-3-fluórbenzyl-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyljamid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej; [1-benzyl-4-(4,4-difluór-1 -hydroxycyklohexyl)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoylbutyl]amid kyseliny chinoxalín-2karboxylovej; (+)-N-{3-[3-(4-fluórfenoxy)fenyl]-2-cyklopentén-1-yl}-Nhydroxymočovinu; omeprazol; etopozid; famotidín; erytromycín; chinapril; lanzoprazol a progabid.
V ďalšom výhodnom uskutočnení zaisťuje kompozícia podľa tohto vynálezu zvýšenú chemickú stabilitu uvedeného liečiva v porovnaní s druhou kompozíciou, ktorá zahrňuje disperziu ekvivalentného množstva rovnakého liečiva s nízkou rozpustnosťou a neneutralizovanú formu uvedeného neutralizovaného kyslého enterosolventného polyméru. Výhodne zaisťuje kompozícia podľa tohto vynálezu pri skladovaní pri teplote 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 % relatívny stupeň zlepšenia stability uvedeného liečiva s hodnotou aspoň 1,25, výhodne aspoň 3, výhodnejšie aspoň 10.
V ďalšom výhodnom uskutočnení zaisťuje kompozícia podľa tohto vynálezu maximálnu koncentráciu uvedeného liečiva v uvedenom prostredí použitia, ktorá je aspoň 1,25-násobkom maximálnej koncentrácie liečiva v uvedenom prostredí použitia, ktorú je schopná zaistiť uvedená porovnávacia kompozícia.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je neutralizovaný kyslý enterosolventný polymér prítomný v kompozícii v dostatočnom množstve, aby táto zaistila v uvedenom prostredí použitia vytvorenie takej veľkosti plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času, ktorá je aspoň 1,25-násobkom, výhodne aspoň 2-násobkom zodpovedajúcej plochy pod krivkou, ktorú poskytne uvedená porovnávacia kompozícia, pričom uvedená plocha pod krivkou zodpovedá časovému úseku aspoň 90 minút, ktorý sa nachádza medzi dobou od pridania uvedenej kompozície do uvedeného prostredia použitia do približne 270 minút po pridaní uvedenej kompozície do uvedeného prostredia použitia.
241/B
Ί
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je neutralizovaný kyslý enterosolventný polymér prítomný v kompozícii v dostatočnom množstve, aby táto zaistila relatívnu biologickú dostupnosť, ktorá je aspoň 1,25-násobkom biologickej dostupnosti zaistenej uvedenou porovnávacou kompozíciou.
V ďalšom výhodnom uskutočnení kompozícia podľa tohto vynálezu ďalej zahrňuje druhý polymér na zvýšenie koncentrácie.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu sú farmaceutické kompozície zahrňujúce pevnú amorfnú disperziu liečiva citlivého na kyselinu a neutralizovaný kyslý disperzný polymér, pričom uvedená kompozícia zaisťuje zvýšenú chemickú stabilitu uvedeného liečiva v porovnaní s porovnávacou kompozíciou, ktorá zahrňuje disperziu ekvivalentného množstva uvedeného liečiva a neneutralizované formy uvedeného kyslého polyméru. Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je stupeň neutralizácie uvedeného neutralizovaného kyslého polyméru aspoň 0,1, výhodne aspoň 0,5, výhodnejšie aspoň 0,9 a ešte výhodnejšie približne 1.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu zahrňuje uvedený neutralizovaný kyslý disperzný polymér protiión vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo sodíka, draslíka, vápnika, horčíka, hliníka, amónia, železa a amínu.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu uvedený neutralizovaný kyslý disperzný polymér zahrňuje zmes polymérov.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je uvedený neutralizovaný kyslý disperzný polymér celulózový a výhodne je vybraný zo skupiny zahrňujúcej acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, sukcinát hydroxyetylmetylcelulózy, acetát-sukcinát hydroxyetylcelulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-sukcinát hydroxyetylmetylcelulózy, acetátftalát hydroxyetylmetylcelulózy, acetát-ftalát celulózy, acetát-ftalát metylcelulózy, acetát-ftalát etylcelulózy, acetát-ftalát hydroxypropylcelulózy, acetát-ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-ftalát-sukcinát
241/B hydroxypropylcelulózy, acetát-sukcínát-ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, sukcinát-ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, ftalát-propionát celulózy, butyrátftalát hydroxypropylcelulózy, acetát-trimelitát celulózy, acetát-trimelitát metylcelulózy, acetát-trimelitát etylcelulózy, acetát-trimelitát hydroxypropylcelulózy, acetát-trimelitát hydroxypropylmetylcelulózy, acetáttrimelitát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, propionát-trimelitát celulózy, butyráttrimelitát celulózy, acetát-tereftalát celulózy, acetát-izoftalát celulózy, acetátpyridíndikarboxylát celulózy, kyselinu salicylovú - acetát celulózy, kyselinu hydroxypropylsalicylovú - acetát celulózy, kyselinu etylbenzoovú - acetát celulózy, kyselinu hydroxypropyletylbenzoovú - acetát celulózy, kyselinu etylftalovú - acetát celulózy, kyselinu etylnikotínovú - acetát celulózy, kyselinu etylpikolínovú - acetát celulózy, karboxymetyletylcelulózu, karboxymetylcelulózu a karboxyetylcelulózu. Výhodnejšie je neutralizovaným kyslým polymérom podľa tohto vynálezu neutralizovaná forma polyméru vybraného zo skupiny zahrňujúcej acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-ftalát celulózy, acetát-trimelitát celulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, karboxymetylcelulózu a karboxymetyletylcelulózu.
V ďalšom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedeným neutralizovaným kyslým disperzným polymérom neutralizovaná forma polyméru vybraného zo skupiny zahrňujúcej vinylové polyméry funkcionalizované karboxylovou kyselinou, polymetakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou a polyakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je teplota skleného prechodu neutralizovaného kyslého disperzného polyméru aspoň 40 °C.
V ďalšom výhodnom uskutočnení kompozícia podľa predloženého vynálezu ďalej zahrňuje bázu. Výhodne uvedená kompozícia zahrňuje fyzickú zmes uvedenej disperzie a uvedenej bázy. Už uvedená báza je výhodne vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid horečnatý, hydroxid hlinitý, amoniak, hydroxid amónny, octan amónny, octan sodný, octan draselný, octan vápenatý, octan horečnatý, citran sodný, fosforečnan sodný, hydrogénfosforečnan sodný, etyléndiamín,
241/B monoetanolamín, dietanolamín, trietanolamín, cítran draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný, octan sodný, polyakryláty funkcionalizované amínom a sodnú soľ kyseliny polyakrylovej. Vo výhodnom uskutočnení tvorí uvedená báza aspoň 5 hmotn. % kompozície podľa tohto vynálezu.
V ďalšom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je pH uvedenej disperzie väčšie ako 5.
V ďalšom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je rozpustnosť daného liečiva citlivého na kyselinu vo vodnom roztoku v neprítomnosti uvedeného neutralizovaného kyslého polyméru nižšia ako 1 mg/ml, výhodne nižšia ako 0,1 mg/ml, a to pri akomkoľvek pH v rozmedzí od približne 1 do približne 8.
V ďalšom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu má pomer dávky k rozpustnosti vo vode pre uvedené liečivo citlivé na kyselinu hodnotu aspoň 10 ml.
V ďalšom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu uvedené liečivo citlivé na kyselinu obsahuje aspoň jednu funkčnú skupinu vybranú zo skupiny zahrňujúcej sulfonylmočoviny, hydroxámové kyseliny, hydroxyamidy, karbamáty, acetaly, hydroxymočoviny, estery a amidy.
Vo výhodnom uskutočnení je uvedené liečivo citlivé na kyselinu vybrané zo skupiny zahrňujúcej [4(R)-karbamoyl-1(S)-3-fluórbenzyl-2(S),7-dihydroxy-7metyloktyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej; [1-benzyl-4-(4,4-difluór-1 hydroxycyklohexyl)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoylbutyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej; (+)-N-{3-[3-(4-fluórfenoxy)fenyl]-2-cyklopentén-1-yl}N-hydroxymočovinu; omeprazol; etopozid; famotidín; erytromycín; chinapril; lanzoprazol; a progabid.
V ďalšom výhodnom uskutočnení zaisťuje kompozícia podľa tohto vynálezu pri skladovaní pri teplote 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 % relatívny stupeň zlepšenia stability uvedeného liečiva s hodnotou aspoň 1,25, výhodne aspoň 3, výhodnejšie aspoň 10.
241/B
V ďalšom výhodnom uskutočnení je uvedeným neutralizovaným kyslým polymérom polymér na zvýšenie koncentrácie, ktorý je v kompozícii prítomný v množstve dostatočnom na zaistenie maximálnej koncentrácie uvedeného liečiva citlivého na kyselinu v prostredí použitia, ktorá je aspoň 1,25-násobkom maximálnej koncentrácie liečiva v uvedenom prostredí použitia, ktorú je schopná zaistiť druhá porovnávacia kompozícia, ktorá zahrňuje ekvivalentné množstvo uvedeného liečiva citlivého na kyselinu, ktorá však neobsahuje polymér na zvýšenie koncentrácie.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je neutralizovaným kyslým polymérom polymér na zvýšenie koncentrácie, pričom tento polymér je prítomný v kompozícii v dostatočnom množstve, aby táto zaistila v prostredí použitia vytvorenie takej veľkosti plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času, ktorá je aspoň 1,25-násobkom, výhodne aspoň 2-násobkom zodpovedajúcej plochy pod krivkou, ktorú poskytne uvedená porovnávacia kompozícia, ktorá zahrňuje ekvivalentné množstvo uvedeného liečiva citlivého na kyselinu, ktorá však neobsahuje polymér na zvýšenie koncentrácie, pričom uvedená plocha pod krivkou zodpovedá časovému úseku aspoň 90 minút, ktorý sa nachádza medzi dobou od pridania uvedenej kompozície do uvedeného prostredia použitia do približne 270 minút po pridaní uvedenej kompozície do uvedeného prostredia použitia.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je neutralizovaným kyslým polymérom polymér na zvýšenie koncentrácie, ktorý je prítomný v dostatočnom množstve, aby uvedená disperzia zaistila relatívnu biologickú dostupnosť, ktorá je aspoň 1,25-násobkom biologickej dostupnosti zaistenej uvedenou druhou porovnávacou kompozíciou, ktorá zahrňuje ekvivalentné množstvo uvedeného liečiva citlivého na kyselinu, ktorá však neobsahuje polymér na zvýšenie koncentrácie.
V ďalšom výhodnom uskutočnení kompozícia podľa tohto vynálezu ďalej zahrňuje druhý polymér, ktorým je polymér na zvýšenie koncentrácie.
241/B
Ďalším aspektom predloženého vynálezu sú spôsoby liečby živočícha zahrňujúce podávanie terapeuticky účinného množstva vyššie opísaných kompozícií živočíchovi, ktorý potrebuje takúto liečbu.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu sú spôsoby prípravy pevnej farmaceutickej kompozície, ktoré zahrňujú nasledujúce stupne:
(a) neutralizáciu kyslého enterosolventného polyméru za vzniku neutralizovaného kyslého enterosolventného polyméru; a (b) zmiešanie liečiva s nízkou rozpustnosťou s uvedeným neutralizovaným kyslým enterosolventným polymérom, pričom uvedený neutralizovaný kyslý enterosolventný polymér je v uvedenej kompozícii prítomný v dostatočnom množstve, aby tento slúžil na zvýšenie koncentrácie.
Vo výhodnom uskutočnení stupeň (a) ďalej zahrňuje stupne:
(1) rozpustenie uvedeného kyslého enterosolventného polyméru v rozpúšťadle za vzniku roztoku a (2) pridanie bázy do uvedeného roztoku.
V ďalšom výhodnom uskutočnení sa ako liečivo s nízkou rozpustnosťou, tak uvedený kyslý enterosolventný polymér rozpúšťajú v spoločnom rozpúšťadle za vzniku roztoku. Výhodne uvedený spôsob ďalej zahrňuje stupeň, v ktorom sa k uvedenému roztoku pridáva báza. Vo výhodnom uskutočnení sa rozpúšťadlo odstraňuje z uvedeného roztoku, čím vzniká pevná amorfná disperzia.
V ďalšom výhodnom uskutočnení sa kyslý enterosolventný polymér neutralizuje pred zmiešaním s uvedeným liečivom. V alternatívnom prípade sa kyslý enterosolventný polymér kombinuje s uvedeným liečivom pred neutralizáciou tohto kyslého enterosolventného polyméru.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sa liečivo a uvedený neutralizovaný kyslý enterosolventný polymér spolu zmiešajú za vzniku pevnej amorfnej disperzie.
241, B
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu liečivo aspoň čiastočne neutralizuje uvedený polymér.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu sú spôsoby prípravy farmaceutickej kompozície, ktoré zahrňujú nasledujúce stupne:
(a) neutralizáciu kyslého polyméru za vzniku neutralizovaného kyslého polyméru; a (b) vytvorenie pevnej amorfnej disperzie z liečiva citlivého na kyselinu a uvedeného neutralizovaného kyslého polyméru, pričom uvedená disperzia zaisťuje zvýšenú chemickú stabilitu v porovnaní s porovnávacou kompozíciou, ktorá je tvorená ekvivalentným množstvom uvedeného liečiva citlivého na kyselinu a neneutralizovanej formy uvedeného neutralizovaného kyslého polyméru.
Vo výhodnom uskutočnení tohto spôsobu sa uvedený kyslý polymér neutralizuje pred zmiešaním s uvedeným liečivom citlivým na kyselinu. V alternatívnom prípade sa uvedený kyslý polymér a uvedené liečivo spolu kombinujú pred neutralizáciou uvedeného kyslého polyméru.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu sú spôsoby prípravy farmaceutickej kompozície, ktoré zahrňujú nasledujúce stupne:
(a) vytvorenie pevnej amorfnej disperzie liečiva citlivého na kyselinu a kyslého polyméru; a (b) neutralizáciu uvedeného kyslého polyméru po vytvorení uvedenej disperzie.
Vo výhodnom uskutočnení sa uvedený kyslý polymér neutralizuje zmiešaním uvedenej disperzie s bázou.
Pri vývoji predloženého vynálezu sa zistilo, že neutralizované kyslé enterosolventné polyméry poskytujú niekoľko výhod oproti bežne používaným neneutralizovaným kyslým enterosolventným polymérom. Kompozície vytvorené z neutralizovaných enterosolventných polymérov a liečiv majú sklon byť fyzikálne a chemicky stabilnejšie ako podobné kompozície, pri ktorých príprave sa používajú neneutralizované polyméry. Uvedené kompozície tak
241/B môžu zaisťovať zvýšenú stálosť účinku liečiva a zvýšenie koncentrácie liečiva po podaní do prostredia použitia po tom, ako sa skladovali za bežných podmienok. Okrem toho môžu neutralizované kyslé enterosolventné polyméry rovnako zaisťovať väčšie zvýšenie koncentrácie liečiva a rýchlejšie rozpustenie liečiva, čo môže viesť k zvýšeniu biologickej dostupnosti daného liečiva s nízkou rozpustnosťou.
Použitie kyslých disperzných polymérov v spojení s liečivami s nízkou rozpustnosťou je často výhodné, pretože takéto polyméry často zaistia väčšie zvýšenie koncentrácie liečiva ako sa dosiahne pri použití nekyslých polymérov. Avšak sa zistilo, že problémom pri vytváraní disperzií z liečiv citlivých na kyselinu je skutočnosť, že v prípade niektorých disperzií nie je liečivo obsiahnuté v danej disperzii s časom stabilné. Zistilo sa, že liečivá citlivé na kyselinu, ktoré sú dispergované v kyslom polyméri, ako je acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy alebo acetát-ftalát celulózy, ktoré oba obsahujú karboxylovú funkčnú skupinu, majú sklon časom chemicky degradovať. Predpokladá sa, že kyslé iónové skupiny prítomné v danom kyslom polyméri buď katalyzujú degradáciu daného liečiva alebo priamo reagujú s daným liečivom. K takýmto reakciám môže dochádzať vďaka kyslému prostrediu, ktoré je vytvorené vďaka prítomnosti karboxylových skupín (napríklad vďaka vysokej aktivite vodíkového iónu) alebo vďaka priamym interakciám daného liečiva a karboxylových skupín.
Hore opísaný problém sa vo všetkých prípadoch, bez ohľadu na konkrétny mechanizmus degradácie, podstatne zredukoval alebo úplne odstránil vytvorením disperzií s použitím neutralizovaných foriem inak kyslého disperzného polyméru. Predložený vynález tak umožňuje realizovať výhody spojené s vytvorením disperzií málo rozpustných liečiv citlivých na kyselinu, a to prostredníctvom zvýšenia chemickej stability uvedeného liečiva citlivého na kyselinu v danej disperzii pri súčasnom zachovaní väčšieho zvýšenia koncentrácie, ktoré je zistené pri použití kyslých disperzných polymérov.
241/B
Ako je detailnejšie opísané nižšie, môže sa výraz prostredie použitia” týkať buď in vivo prostredia gastrointestinálneho (Gl) traktu živočícha, hlavne človeka, alebo in vitro prostredia testovacieho roztoku, ako je fosfátom pufrovaný živočíšny roztok (PBS) alebo roztok MFD (Model Fasted Duodenal).
Kompozície podľa tohto vynálezu sa môžu podávať v rôznych dávkových formách, ktorých skupina zahrňuje ako dávkové formy s okamžitým uvoľnením liečiva, tak dávkové formy s riadeným uvoľňovaním liečiva, pričom skupina dávkových foriem s riadeným uvoľňovaním liečiva zahrňuje ako formy s oneskoreným uvoľňovaním liečiva, tak formy s trvalým uvoľňovaním liečiva. Kompozície podľa predloženého vynálezu môžu obsahovať zmesi polymérov.
Vyššie opísané a ďalšie aspekty tohto vynálezu, ako i charakteristické rysy a výhody spojené s týmto vynálezom budú viac jasné z nasledujúceho podrobného opisu predmetu tohto vynálezu.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu zahrňujú zmesi liečiva a neutralizovaného kyslého polyméru. Predložený vynález má uplatnenie kedykoľvek je potrebné zvýšiť koncentráciu liečiva s nízkou rozpustnosťou vo vode a hlavne nachádza uplatnenie v prípadoch, kedy je dané liečivo citlivé na kyselinu.
V prvom uskutočnení predloženého vynálezu zahrňuje kompozícia zmes liečiva s nízkou rozpustnosťou a neutralizovaného enterosolventného polyméru. Kompozície pripravené z neutraiizovaných kyslých enterosolventných polymérov zaisťujú zvýšenú fyzikálnu a/alebo chemickú stabilitu, väčšie zvýšenie koncentrácie a zlepšené rozpúšťacie vlastnosti v porovnaní s podobnými kompozíciami, pri ktorých príprave sa používa neneutralizovaná forma daného kyslého enterosolventného polyméru. Predložený vynález tak má uplatnenie v spojení s akýmkoľvek liečivom s nízkou rozpustnosťou a/alebo kompozíciou, pre ktorú môže byť výhodné využiť zvýšenú fyzikálnu alebo chemickú stabilitu, väčšie zvýšenie koncentrácie a/alebo lepšie rozpúšťanie.
Pri prvom uskutočnení predloženého vynálezu sa dané liečivo a neutralizovaný kyslý enterosolventný polymér môžu spolu miešať akýmkoľvek
241/B bežne používaným spôsobom tak, aby prišlo k vytvoreniu pomerne homogénnej zmesi. Uvedené liečivo a uvedený polymér môžu existovať vo forme oblasti bohatej na liečivo a oblasti bohatej na polymér, alebo môžu existovať spolu vo forme homogénneho pevného roztoku alebo môžu existovať v akejkoľvek forme medzi uvedenými formami. Hore opísanú zmes je možné vytvoriť akýmkoľvek bežne používaným spôsobom, ako je miesenie, mletie alebo granulácia. Výhodnou zmesou je molekulárna disperzia.
V druhom uskutočnení tohto vynálezu zahrňuje kompozícia disperziu liečiva bohatého na kyselinu a neutralizovaného kyslého polyméru. Disperzie podľa predloženého vynálezu vytvorené z neutralizovaných kyslých polymérov zvyšujú chemickú stabilitu liečiv citlivých na kyselinu v porovnaní s disperziami rovnakého liečiva v neneutralizovanej kyslej forme daného polyméru. Disperzie podľa tohto druhého uskutočnenia predloženého vynálezu simultánne zaisťujú zvýšenú chemickú stabilitu a zvýšenú koncentráciu liečiva v prostredí použitia, a tým i zvýšenú biologickú dostupnosť liečiva. Uvedené disperzie sa môžu používať na zabránenie degradácie liečiva vplyvom interakcií s disperznými polymérmi, inými kyslými disperznými látkami alebo inými kyslými excipientmi prítomnými v danej kompozícii.
Vhodné liečivá, hlavne liečivá citlivé na kyselinu, kyslé polyméry a spôsoby prípravy rôznych kompozícií zahrňujúcich liečivo s nízkou rozpustnosťou a kyslý polymér sú podrobnejšie opísané v ďalšom texte.
Liečivo
Výraz liečivo” sa v tomto texte používa vo svojom bežnom význame a označuje zlúčeninu majúcu pri jej podaní živočíchovi, hlavne človeku, priaznivé profylaktické a/alebo terapeutické vlastnosti. Uvedeným liečivom je liečivo s nízkou rozpustnosťou, čím sa chápe, že dané liečivo môže byť buď ”v podstate nerozpustné vo vode, čo znamená, že uvedené liečivo sa len minimálne rozpúšťa vo vode pri fyziologicky relevantnom pH (napr. v rozmedzí pH od 1 do 8), pričom táto rozpustnosť je menej ako 0,01 mg/ml, alebo môže
241/B byť dané liečivo ťažko rozpustné vo vode, čo znamená, že jeho rozpustnosť vo vode je až približne 1 až 2 mg/ml, alebo uvedené liečivo môže mať nízku až strednú rozpustnosť vo vode, ktorá sa pohybuje v rozmedzí od približne 1 mg/ml do približne 20 až 40 mg/ml. Všeobecne možno povedať, že uvedené liečivo má pomer dávky k rozpustnosti vo vode väčší ako 10 ml, zvyčajne väčší ako 100 ml, pričom rozpustnosť liečiva (udávaná v mg/ml) je minimálna hodnota pozorovaná v akomkoľvek fyziologicky relevantnom vodnom roztoku (napr. v roztoku s pH v rozmedzí od 1 do 8), vrátane USP simulovaných gastrických a intestinálnych pufrov, a dávka liečiva sa udáva v miligramoch. Pomer dávky k rozpustnosti vo vode je teda možné vypočítať ako podiel dávky (v miligramoch) a rozpustnosti (v miligramoch/mililiter).
Dané liečivo sa musí formulovať takým spôsobom, ktorý je schopný zaistiť počiatočné zvýšenie koncentrácie liečiva, ktorá je vyššia ako rovnovážna koncentrácia liečiva v prostredí použitia (t.j. presýtená koncentrácia liečiva). Predpokladá sa, že polyméry podľa predloženého vynálezu nemajú schopnosť zvyšovať rozpustnosť daného liečiva v prostredí použitia. Namiesto toho však polyméry podľa tohto vynálezu inhibujú alebo znižujú rýchlosť, akou dochádza k poklesu z počiatočnej zvýšenej koncentrácie liečiva na rovnovážnu koncentráciu liečiva. Uvedené liečivo sa môže formulovať vo forme pevnej amorfnej disperzie liečiva a polyméru tak, že táto disperzia zaisťuje počiatočnú koncentráciu liečiva v prostredí použitia, ktorá je vyššia ako rovnovážna koncentrácia liečiva v uvedenom prostredí použitia.
V alternatívnom prípade sa môže dané liečivo formulovať do formy so zlepšenou rozpustnosťou. Skupina foriem so zlepšenou rozpustnosťou zahrňuje kryštalické a vysoko rozpustné soľné formy liečiva, vysokoenergetické kryštalické formy liečiva (ako sú polymorfy), amorfné liečivo, zmes liečiva a rozpúšťacieho činidla a liečivo predrozpustené v roztoku. Príklady takýchto foriem so zlepšenou rozpustnosťou sú podrobnejšie opísané v súbežne prejednávanej patentovej prihláške Spojených štátov amerických s názvom Pharmaceutical Compositions Providing Enhanced Drug Concentrations”, sériové číslo USSN 09/742,785, ktorá bola podaná dňa 20. decembra 2000 a
241/B ktorá nárokuje právo prednosti predbežnej prihlášky patentu Spojených štátov amerických sériového čísla USSN 60/171,841 zo dňa 23. decembra 1999, ktorých obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
V ďalšom alternatívnom uskutočnení môže byť uvedeným liečivom bázické liečivo, ktoré sa ľahko rozpúšťa v žalúdočných šťavách. Po vstupe do črevných štiav sa môže dočasne dosiahnuť taká koncentrácia liečiva, ktorá prevyšuje rovnovážnu koncentráciu liečiva v črevných šťavách. Takéto bázické liečivá sú opísané v súbežne prejednávanej patentovej prihláške Spojených štátov amerických sériové číslo USSN 09/495,438, ktorá bola podaná dňa 31. januára 2000 a ktorá nárokuje právo prednosti predbežnej prihlášky patentu Spojených štátov amerických sériového čísla USSN 60/119,283 zo dňa 9. februára 1999, ktorej obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Skupina výhodných tried liečiv na použitie podľa tohto vynálezu zahrňuje antihypertenzíva, ataraktiká, činidlá proti zrážanlivosti krvi, antikonvulziva, činidlá na zníženie hladiny krvného cukru, činidlá na zníženie prekrvenia, antihistaminiká, antitusiká, antineoplastiká, beta-blokátory, protizápaiové činidlá, antipsychotické činidlá, kognitívne enhancery, činidlá na zníženie hladiny cholesterolu, antiobezitné činidlá, činidlá ovplyvňujúce autoimunitné poruchy, činidlá proti impotencii, antibakteriálne a antifungálne činidlá, hypnotiká, činidlá proti Parkinsonovej chorobe, činidlá proti Alzheimerovej chorobe, antibiotiká, antidepresíva, antivirotiká, antiaterosklerotiká, inhibítory glykogénfosforylázy a inhibítory transportného proteínu prenášajúceho estery cholesterolu.
Konkrétne príklady hore uvedených a ďalších tried liečiv a terapeutických činidiel, ktoré je možné dodávať do organizmu s využitím predloženého vynálezu, sú uvedené v nasledujúcom texte. Všetky nižšie uvedené názvy konkrétnych liečiv v sebe pre účely tohto vynálezu zahrňujú neutrálnu formu daného liečiva, farmaceutický prijateľné soli daného liečiva, ako i prekurzory daného liečiva. Ako konkrétny príklad antihypertenzíva možno uviesť prazosín, nifedipín, amlodipínbezylát, trimazosín a doxazosin; ako konkrétny príklad činidla na zníženie hladiny krvného cukru možno uviesť glipizid a
241/B chlórpropamid; ako konkrétny príklad činidla proti impotencii možno uviesť sildenafil a sildenafilcitrát; ako konkrétny príklad antineoplastika možno uviesť chlórambucil, lomustín a echinomycín; konkrétnym príkladom antineoplastika imidazolového typu je tubulazol; konkrétnym príkladom antihypercholesterolemika je vápenatá soľ atorvastatínu; konkrétnym príkladom anxiolytika je hydrochlorid hydroxyzínu a hydrochlorid doxepínu; ako konkrétny príklad protizápalového činidla je možné uviesť betametazon, prednisolon, aspirín, piroxicam, valdecoxib, carprofen, celecoxib, flurbiprofén a (+)-N-{4-[3(4-fluór-fenoxy)fenoxy]-2-cyklopentén-1-yl}-N-hydroxymočovinu; konkrétnym príkladom barbiturátu je fenobarbital; ako konkrétny príklad antivirotika možno uviesť acyklovir, nelfinavir a virazol; ako konkrétny príklad vitamínu/nutričného činidla je možné uviesť retinol a vitamín E; ako konkrétny príklad beta-blokátora je možné uviesť timolol a nadolol; konkrétnym príkladom emetika je apomorfín; ako konkrétny príklad diuretika je možné uviesť chlórtalidon a spironolakton; konkrétnym príkladom antikoagulantu je dikumarol; ako konkrétny príklad kardiotonika možno uviesť digoxín a digitoxín; ako konkrétny príklad androgénu je možné uviesť 17-metyltestosterón a testosterón; konkrétnym príkladom minerálneho kortikoidu je dezoxykortíkosterón; konkrétnym príkladom steroidného hypnotika/anestetika je alfaxalon; ako konkrétny príklad anabolického činidla je možné uviesť fluoxymesteron a metánstenolon; ako konkrétny príklad antidepresíva možno uviesť sulpirid, [3,6-dimetyl-2-(2,4,6trimetylfenoxy)pyridín-4-yl]-(1-etylpropyl)amín, 3,5-dimetyl-4-(3'-pentoxy)-2(2',4',6'-trimetylfenoxy)pyridín, pyroxidín, fluoxetin, paroxetín, venlafaxín a sertralín; ako konkrétny príklad antibiotika je možné uviesť indanyl - sodnú soľ karbenicilínu, hydrochlorid bakampicilínu, troleandomycín, hyklát doxycylínu, ampicilin a penicilín G; ako konkrétny príklad činidla proti infekcii je možné uviesť benzalkoniumchlorid a chlórhexídín; ako konkrétny príklad koronárneho vazodilatátora možno uviesť nitroglycerín a míoflazín; konkrétnym príkladom hypnotika je etomidat; ako konkrétny príklad inhibítora karbónanhydrázy možno uviesť acetazolamid a chlórzolamid; ako konkrétny príklad antifungálneho činidla je možné uviesť ekonazol, terkonazol, flukonazol, voríkonazol a griseofulvín; konkrétnym príkladom antiprotozoálneho činidla je metronidazol;
241/B ako konkrétny príklad antelmintika je možné uviesť tiabendazol, oxfendazol a morantel; ako konkrétny príklad antihistaminika je možné uviesť astemizol, levokabastín, cetirizín, dekarboetoxyloratadín a cinarizín; ako konkrétny príklad antipsychotika je možné uviesť ziprazidón, olanzepín, hydrochlorid tiotixénu, fluspirilen, risperidon a penfluridol; ako konkrétny príklad gastrointestinálneho činidla je možné uviesť loperamid a cisaprid; ako konkrétny príklad antagonistu serotonínu je možné uviesť ketánserín a mianserín; konkrétnym príkladom anestetika je lidokaín; konkrétnym príkladom hypoglykemického činidla je acetohexamid; konkrétnym príkladom antiemetika je dimenhydrinát; konkrétnym príkladom antibakteriálneho činidla je kotrimoxazol; konkrétnym príkladom dopaminergického činidla je L-DOPA; konkrétnym príkladom činidla proti Alzheimerovej chorobe je THA a donepezil; konkrétnym príkladom protivredového činidla/antagonistu H2 je famotidín; ako konkrétny príklad sedatíva/hypnotika je možné uviesť chlórdiazepoxid a triazolam; konkrétnym príkladom vazodilatátora je alprostadil; konkrétnym príkladom inhibítora krvných doštičiek je prostacyklín; ako konkrétny príklad inhibítora ACE/antihypertenzíva je možné uviesť kyselinu enalaprilovú a lizinopril; ako konkrétny príklad tetracyklínového antibiotika je možné uviesť oxytetracyklín a minocyklín; ako konkrétny príklad makrolidového antibiotika možno uviesť erytromycín, klaritromycín a spiramycín; konkrétnym príkladom azalidového antibiotika je azitromycín; ako konkrétny príklad inhibítora glykogénfosforylázy je možné uviesť [R-(R*S*)]-5-chlór-N-[2-hydroxy-3-{metoxymetylamino}-3-oxo-1(fenylmetyl)propyl-l H-indol-2-karboxamid a [(1 S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3((3R,4S)-dihydroxypyrolidín-1-yl)-3-oxypropyl]amid kyseliny 5-chlór-1 H-indol-2karboxylovej; a ako konkrétny príklad inhibítora transportného proteínu prenášajúceho estery cholesterolu (CETP) je možné uviesť etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, izopropylester kyseliny [2R,4S]4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2Hchinolín-1-karboxylovej a izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5bistrifluórmetyl-benzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro32 241/B
2H-chinolín-1-karboxylovej.
Použitie tohto vynálezu sa neobmedzuje na žiadnu konkrétnu triedu inhibítorov transportného proteínu prenášajúceho estery cholesterolu (CETP). Naopak, predložený vynález možno všeobecne použiť v spojení s inhibítormi CETP, ako celou triedou liečiv, pričom je možné pozorovať, že v uvedenej triede liečiv sú pomerne hojne zastúpené liečivá s nízkou rozpustnosťou. Zlúčeniny, ktoré sa môžu použiť podľa predloženého vynálezu, možno nájsť v mnohých patentoch a zverejnených patentových prihláškach, ktorých skupina zahrňuje nasledujúce dokumenty DE 19741400 A1; DE 19741399 A1; WO 9914215 A1; WO 9914174; DE 19709125 A1; DE 19704244 A1; DE 19704243 A1; EP 818448 A1; WO 9804528 A2; DE 19627431 A1; DE 19627430 A1; DE 19627419 A1; EP 796846 A1; DE 19832159; DE 818197; DE 19741051; WO 9941237 A1; WO 9914204 A1; WO 9835937 A1; JP 11049743; WO 200018721; WO 200018723; WO 200018724; WO 200017164; WO 200017165; WO 200017166; EP 992496; a EP 987251, pričom obsah všetkých týchto dokumentov je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Predložený vynález je vhodný na využitie spolu s inhibítormi CETP, ktoré majú dostatočne nízku rozpustnosť vo vode, nízku biologickú dostupnosť alebo pomalú rýchlosť absorpcie, takže je žiaduce zvýšiť ich koncentráciu vo vodnom prostredí, v ktorom sa používajú. Preto má predložený vynález uplatnenie kedykoľvek je žiaduce zvýšiť koncentráciu inhibítora CETP vo vodnom prostredí použitia. Označením, že inhibítor CETP je ”v podstate nerozpustný vo vode” sa chápe, že daný inhibítor CETP má minimálnu rozpustnosť vo vode pri fyziologicky relevantnom pH (napr. pri pH od 1 do 8) a teplote približne 22 °C nižšiu ako približne 0,01 mg/ml (alebo 10 pg/ml). (Pokiaľ nie je uvedené inak, sú všetky odkazy na rozpustnosť vo vode uvádzané v tomto texte stanovené pri teplote približne 22 °C.) Kompozície podľa predloženého vynálezu majú väčšie využitie s klesajúcou rozpustnosťou inhibítorov CETP, a preto sú výhodné pre inhibítory CETP, ktorých rozpustnosť je nižšia ako približne 2 pg/ml a ešte výhodnejšie pre CETP inhibítory, ktorých rozpustnosť je nižšia ako približne 0,5 pg/ml. Mnoho inhibítorov CETP má dokonca ešte nižšiu rozpustnosť (niektoré
241/B dokonca nižšiu ako 0,1 pg/ml), a preto je potrebné dramaticky zvýšiť ich koncentráciu za účelom dosiahnutia dostatočnej biologickej dostupnosti po ich orálnom podaní, a tým i za účelom dosiahnutia účinných koncentrácií týchto inhibítorov v plazme pri praktických veľkostiach dávok.
Všeobecne možno povedať, že uvedený inhibítor CETP má pomer dávky k rozpustnosti vo vode väčší ako približne 100 ml, pričom rozpustnosťou (udávanou v mg/ml) sa chápe minimálna hodnota pozorovaná v akomkoľvek fyziologicky relevantnom vodnom roztoku (napr. v roztoku s pH v rozmedzí od 1 do 8), vrátane USP simulovaných gastrických a intestinálnych pufrov, a dávka sa udáva v miligramoch. Ako už bolo uvedené vyššie, kompozície podľa predloženého vynálezu majú väčšie uplatnenie s klesajúcou rozpustnosťou inhibítora CETP, a teda s rastúcou veľkosťou dávky daného inhibítora CETP. Preto sa kompozície podľa predloženého vynálezu výhodne využívajú pri zvyšujúcej sa hodnote pomeru dávky k rozpustnosti, a teda sú výhodné na použitie pri pomere dávky k rozpustnosti vyššom ako 1 000 ml a ešte výhodnejšie pre použitie pri pomere dávky k rozpustnosti vyššom ako približne 5 000 ml. Pomer dávky k rozpustnosti vo vode možno vypočítať ako podiel dávky (v miligramoch) a rozpustnosti (v miligramoch/mililiter).
V prípade mnohých inhibítorov CETP je ich dodanie do organizmu orálnou cestou obzvlášť ťažké, pretože ich rozpustnosť vo vode je extrémne nízka, a to zvyčajne nižšia ako 2 pg/ml, často dokonca nižšia ako 0,1 pg/ml. Takto nízke rozpustnosti sú priamym dôsledkom zvláštnych štruktúrnych vlastností zlúčenín, ktoré sa viažu k CETP, a ktoré teda pôsobia ako inhibítory CETP. Uvedená nízka rozpustnosť je primárne spôsobená hydrofóbnou povahou inhibítorov CETP. Clog P, ktorý je definovaný ako dekadický logaritmus pomeru rozpustnosti liečiva v oktanole k rozpustnosti liečiva vo vode, je všeobecne akceptovaným meradlom hydrofobicity. Všeobecne možno povedať, že hodnoty Clog P inhibítorov CETP sú vyššie ako 4 a často sú vyššie ako 5 až 7. Preto teda hydrofóbna povaha inhibítorov CETP ako celej triedy zlúčenín, ako i ich nerozpustnosť, predstavujú výzvu na vyvinutie možnosti účinného orálneho podávania tejto triedy zlúčenín. Dosiahnutie terapeuticky
241/B účinnej hladiny liečiva v krvi pri orálnom podaní praktického množstva liečiva zvyčajne vyžaduje veľké zvýšenie koncentrácie liečiva v gastrointestinálnej tekutine, ktoré sa prejaví vo veľkom zvýšení biologickej dostupnosti daného liečiva. Uvedené zvýšenie koncentrácie liečiva v gastrointestinálnej tekutine za účelom dosiahnutia požadovanej hladiny liečiva v krvi musí byť zvyčajne aspoň približne 10-násobné, často aspoň približne 50-násobné a niekedy dokonca aspoň približne 200-násobné. Celkom neočakávane sa preukázalo, že disperzie podľa predloženého vynálezu zaisťujú vyššie uvedené požadované zvýšenie koncentrácie a biologickej dostupnosti daného liečiva.
Na rozdiel od doterajšieho poznania, určitý stupeň zvýšenia koncentrácie vo vode a biologickej dostupnosti sa uplatňuje s klesajúcou rozpustnosťou a rastúcou hydrofobicitou inhibítorov CETP. Skutočne sa pri vývoji tohto vynálezu identifikovala podtrieda takých inhibítorov CETP, ktoré sú v podstate nerozpustné vo vode, sú vysoko hydrofóbne a sú charakteristické súborom určitých fyzikálnych vlastností. Táto podtrieda inhibítorov CETP vykazuje dramatické zvýšenie koncentrácie daného inhibitora CETP vo vode, a tým i jeho biologickej dostupnosti pri formulácii uvedeného inhibitora s použitím kompozícií podľa predloženého vynálezu.
Prvou vlastnosťou tejto podtriedy v podstate nerozpustných, hydrofóbnych inhibítorov CETP je ich extrémne nízka rozpustnosť vo vode. Extrémne nízkou rozpustnosťou vo vode sa chápe, že minimálna rozpustnosť vo vode pri fyziologicky relevantnom pH (napr. pri pH od 1 do 8) je nižšia ako približne 10 pg/ml, výhodne nižšia ako približne 1 pg/ml.
Druhou vlastnosťou tejto podtriedy inhibítorov CETP je veľmi vysoká hodnota pomeru dávky k rozpustnosti. Extrémne nízka rozpustnosť často vedie pri orálnom podaní liečiva bežným spôsobom k veľmi zlej alebo pomalej absorpcii liečiva z tekutiny obsiahnutej v gastrointestinálnom trakte. V prípade liečiv s extrémne nízkou rozpustnosťou sa veľmi zlá absorpcia zvyčajne stáva progresívne ťažšia s narastajúcou dávkou (t.j. s narastajúcim množstvom orálne podaného liečiva). Druhou vlastnosťou tejto podtriedy v podstate nerozpustných, hydrofóbnych inhibítorov CETP teda je veľmi vysoká hodnota
241/B pomeru dávky (v miligramoch) k rozpustnosti (v miligramoch/mililiter). Výrazom veľmi vysoká hodnota pomeru dávky k rozpustnosti” sa chápe, že uvedený pomer dávky k rozpustnosti má hodnotu aspoň 1 000 ml, výhodne aspoň 5 000 ml a výhodnejšie aspoň 10 000 ml.
Treťou vlastnosťou tejto podtriedy v podstate nerozpustných, hydrofóbnych inhibítorov CETP je ich extrémna hydrofobicita. Extrémnou hydrofobicitou sa chápe, že hodnota Clog P pre dané liečivo je aspoň 4,0, výhodne je táto hodnota aspoň 5,0 a ešte výhodnejšie je táto hodnota 5,5.
Štvrtou vlastnosťou tejto podtriedy v podstate nerozpustných inhibítorov CETP je nízka teplota topenia. Všeobecne majú liečivá spadajúce do tejto podtriedy teplotu topenia približne 150 °C alebo nižšiu, výhodne 140 °C alebo nižšiu.
Primáme majú inhibítory CETP spadajúce do uvedenej podtriedy v dôsledku niektorej alebo všetkých vyššie uvedených vlastností veľmi nízku absolútnu biologickú dostupnosť. Konkrétne je možné uviesť, že absolútna biologická dostupnosť liečiv z tejto podtriedy pri ich orálnom podaní v nedispergovanom stave je nižšia ako približne 10 % a častejšie nižšia ako približne 5 %.
Čo sa chemickej štruktúry špecifických inhibítorov CETP týka, jedna trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená oxy-substituovanými 4-karboxyamino-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolínmi všeobecného vzorca (I):
241/B kde:
RM je atóm vodíka, skupina Yh skupina W|-X|, skupina Wi-Yi;
kde:
W| predstavuje karbonylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu, sulfinylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu,
Ä! predstavuje skupinu -O-Y|, skupinu -S-Y|, skupinu -N(H)-Y| alebo skupinu -N-(Yi)2;
Yi vo všetkých prípadoch nezávisle predstavuje skupinu Z| alebo celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 10-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, sa môžu prípadne nahradiť jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne monoalebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Zi;
Z| predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 8-členný kruh, ktorý pripadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne
241/B obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedená skupina Z| môže byť prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru,
Ri.3 je atóm vodíka alebo skupina Q|, kde:
Qi predstavuje celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 6-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu
241/B uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Vi;
Vi predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 8-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, pričom uvedená skupina V| môže byť prípadne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karbamoylovú skupinu, mono-N- alebo di-N,N-alkylkarbamoylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-Nalebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej
241/B skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka alebo alkenylových skupín obsahujúcich od 2 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka alebo alkenylových skupín obsahujúcich od 2 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru,
Ri-4 predstavuje skupinu Qm alebo skupinu VM;
kde:
Qi_i predstavuje celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 6-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Vm;
241/B
Vm predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 6-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 2 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedená skupina VM môže byť prípadne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaná oxoskupinou, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť pripadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru;
Ri.3 musí obsahovať skupinu Vi alebo
Ri.4 musí obsahovať skupinu Vm; a
Ri_5, R|.6i Ri.7 a R|.s sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, hydroxylovú skupinu a oxoskupinu, pričom uvedená oxoskupina je substituovaná skupinou T| alebo čiastočne nasýteným, celkom nasýteným alebo celkom nenasýteným 1- až 12-členným lineárnym alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, sa môžu prípadne nahradiť jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle od seba zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže
241/B byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Ti;
kde:
T| predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 8-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedená skupina T| môže byť prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu,
241/B karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru, a farmaceutický prijateľnými soľami, enantiomérmi alebo stereoizomérmi uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a spôsoby ich prípravy sú opísané v patente Spojených štátov amerických číslo US 6,140,342, v patente Spojených štátov amerických číslo US 6,362,198 a vo zverejnenej európskej patentovej prihláške číslo EP 0 987 251, pričom obsah všetkých týchto dokumentov je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibítor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorými konkrétne sú:
etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-dichlórbenzyl)metoxykarbonylamino]-6,7dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1 -karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-dinitrobenzyl)metcxykarbonylamino]-6,7dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1 -karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(2,6-dichlórpyridín-4-ylmetyl)metoxykarbonylamino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylaminoj6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1 -karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]6- metoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]7- metoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej,
241/B izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)etoxykarbonylamino]6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej,
2,2,2-trifluóretylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonylamino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1 -karboxylovej, propylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, terc-butylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]2-metyl-6-trifluórmetoxy-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, metylester kyseliny [2R,4S]-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-(1 -butyryl-6,7-dimetoxy2-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-4-yl)karbámovej, metylester kyseliny [2R,4S]-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-(1-butyl-6,7-dimetoxy-2metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-4-yl)karbámovej, a hydrochlorid metylesteru kyseliny [2R,4S]-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-[1-(2etylbutyl)-6,7-dimetoxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-4-yl]karbámovej.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená 4-karboxyamino-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolínmi všeobecného vzorca (II):
241/B kde:
Rím je atóm vodíka, skupina Υμ, skupina Wn-Xn, skupina Wn-YN;
kde:
Wii predstavuje karbonylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu, sulfinylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu,
Xn predstavuje skupinu -Ο-Υμ, skupinu -S-Υμ, skupinu -Ν(Η)-Υμ alebo skupinu -N-(Y||)2,
Yii vo všetkých prípadoch nezávisle predstavuje skupinu Zn alebo celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 10-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, sa môžu prípadne nahradiť jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť pripadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne monoalebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Zn;
Zn predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 12-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne
241/B obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedená skupina Zn môže byť pripadne mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru,
Rii-3 je atóm vodíka alebo skupina Qh, kde:
Qu predstavuje celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 6-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu
241/B uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou V»;
Vn predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 12-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, pričom uvedená skupina Vn môže byť prípadne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxamoylovú skupinu, mono-N- alebo di-N,Nalkylkarboxamoylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu
241/B obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka alebo alkenylových skupín obsahujúcich od 2 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka alebo uvedená alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka alebo alkenylová skupina obsahujúca od 2 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru,
Rii.4 predstavuje skupinu Qim alebo skupinu Vim;
kde:
Qim predstavuje celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 6-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť pripadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlika môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť pripadne monosubstituovaný skupinou Vim;
241/B
V||.i predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 6-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 2 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedená skupina Vim môže byť prípadne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkýlovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaná oxoskupinou, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru;
Rii_3 musí obsahovať skupinu Vn alebo
Rii_4 musí obsahovať skupinu V|M; a
Rh-5, Rii-s, Rh-7 a R||-8sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, väzbu, nitroskupinu a atóm halogénu, pričom uvedená väzba je substituovaná skupinou Tu alebo čiastočne nasýteným, celkom nasýteným alebo celkom nenasýteným 1- až 12-členným lineárnym alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom, v ktorom atómy uhlíka sa môžu prípadne nahradiť jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle od seba zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný
241/B oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Tu;
kde:
Tu predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 12-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedená skupina Tu môže byť prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu
241/B v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru, s tou podmienkou, že:
aspoň jeden zo substituentov Rn.5, Rn-6, Rii-z a Rn.8 nepredstavuje atóm vodíka a neviaže sa k chinolínovej skupine cez oxyskupinu;
a farmaceutický prijateľnými solárni, enantiomérmi alebo stereoizomérmi uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a spôsoby ich prípravy sú opísané v patente Spojených štátov amerických číslo US 6,147,090, v prihláške patentu Spojených štátov amerických číslo USSN 09/671,400 podanej dňa 27. septembra 2000 a vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 00/17166, pričom obsah všetkých týchto dokumentov je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibítor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (II), ktorými konkrétne sú:
etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]2-metyl-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1 -karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylaminoj7-chlór-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1 -karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]6-chlór-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1 -karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]2,6,7-trimetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej,
241/B etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]6,7-dietyl-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]6-etyl-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, a izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonylamino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená 4-karboxyamino-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolínmi všeobecného vzorca (III):
kde:
Rum je atóm vodíka, skupina Ym, skupina Wm-Xm, skupina Wm-Ym;
kde:
Win predstavuje karbonylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu, sulfinylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu,
Xin predstavuje skupinu -Ο-Ym, skupinu -S-Ym, skupinu -N(H)-Ym alebo skupinu -N-(Ym)2,
241/B
Υιιι vo všetkých prípadoch nezávisle predstavuje skupinu Zm alebo celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 10-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, sa môžu prípadne nahradiť jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne monoalebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Zm;
Zm predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 12-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedená skupina Zm môže byť prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu,
241/B alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru,
Riii_3 je atóm vodíka alebo skupina Qm, kde:
Qm predstavuje celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 6-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne
241/B monosubstituovaný skupinou Vm;
Vm predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 12-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, pričom uvedená skupina Vm môže byť prípadne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxamoylovú skupinu, mono-N- alebo di-N,Nalkylkarboxamoylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka alebo alkenylových skupín obsahujúcich od 2 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N32 241/B alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka alebo uvedená alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka alebo alkenylová skupina obsahujúca od 2 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru,
Rih-4 predstavuje skupinu Qm^ alebo skupinu V||M;
kde:
Qih-1 predstavuje celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 6-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť pripadne nahradené jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Vhm;
Vm-ι predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 6-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 2 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedená skupina Vhm môže byť pripadne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka,
241/B mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaná oxoskupinou, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru;
Riii_3 musí obsahovať skupinu Vm alebo
Riii-4 musí obsahovať skupinu Vhm; a
Riii-5 a Riii-6 alebo Rm.6 a Rm.7 a/alebo Rm.7 a Rm-a sú spolu spojené a tvoria aspoň jeden 4- až 8-členný kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo celkom nenasýtený a môže prípadne obsahovať 1 až 3 heteroatómy vybrané nezávisle od seba zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedený kruh alebo uvedené kruhy tvorené skupinami Rm-s a Rm.5 alebo Rm-6 a Rm.7 a/alebo Rm-7 a Rm-β môžu byť prípadne nezávisle od seba mono-, di- alebo trisubstituované substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahujúcou od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovou skupinou obsahujúcou od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou,
241/B karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,Nalkylaminoskupinou obsahujúcou v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómy fluóru;
s tou podmienkou, že:
pokiaľ skupiny Rm.5, Rm.6, Rm.7 a/alebo Rm.8 nepredstavujú aspoň jeden kruh, každá z týchto skupín je vybraná nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka a alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom uvedená alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru;
a farmaceutický prijateľnými soľami, enantiomérmi alebo stereoizomérmi uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a spôsoby ich prípravy sú opísané v patente Spojených štátov amerických číslo US 6,147,090, v patente Spojených štátov amerických číslo US 6,310,075 a v európskej patentovej prihláške číslo 99307240.4 podanej dňa 14. septembra 1999, pričom obsah všetkých týchto dokumentov je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibítor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (III), ktorými konkrétne sú:
etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]2-metyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyklopenta[g]-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [6R,8S]-8-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]6-metyl-3,6,7,8-tetrahydro-1H-2-tia-5-azacyklopenta[b]naftalén-5-karboxylovej,
241/B etylester kyseliny [6R,8S]-8-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]6- metyl-3,6,7,8-tetrahydro-2H-furo-[2,3-g]chinolín-5-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]2-metyl-3,4,6,8-tetrahydro-2H-furo-[3,4-g]chinolín-1 -karboxylovej, propylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-metyl-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-benzo[g]chinolín-1 -karboxylovej, etylester kyseliny [7R,9S]-9-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]7- metyl-1,2,3,7,8,9-hexahydro-6-azacyklopenta[a]naftalén-6-karboxylovej, a etylester kyseliny [6S,8R]-6-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]8- metyl-1,2,3,6,7,8-hexahydro-9-azacyklopenta[a]naftalén-9-karboxylovej.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená 4-karboxyamino-2-substituovanými-1,2,3,4tetrahydrochinolínmi všeobecného vzorca (IV):
kde:
Riv-i je atóm vodíka, skupina Ytv, skupina Wiv-Xiv, skupina W|V-Yiv, kde:
Wiv predstavuje karbonylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu, sulfinylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu,
241/B
Χιν predstavuje skupinu -0-Y|V, skupinu -S-Υιν, skupinu -N(H)-Ytv alebo skupinu -N-(Y|V)2l
Yiv vo všetkých prípadoch nezávisle predstavuje skupinu Ztv alebo celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 10-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, sa môžu prípadne nahradiť jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť pripadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne monoalebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Živ;
Z|V predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 8-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedená skupina ZiV môže byť prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu
241/B obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru,
Riv-2 predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 6-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, dialebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou; alebo Riv-2 je čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 7-členný kruh, ktorý môže prípadne obsahovať
241/B alebo 2 heteroatómy vybrané nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený kruh, ktorý predstavuje skupina R|V-2, môže byť prípadne viazaný cez alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, pričom uvedený kruh, ktorý predstavuje skupina R|V,2, môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, alkenylovou skupinou obsahujúcou od 2 do 6 atómov uhlíka, alkylovou skupinou obsahujúcou od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahujúcou od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovou skupinou obsahujúcou od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N.N-alkylaminoskupinou obsahujúcou v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, oxoskupinu a alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, s tou podmienkou, že R|V.2 nepredstavuje metylovú skupinu;
Riv-3 je atóm vodíka alebo skupina Qiv, kde:
Qiv predstavuje celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 6-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený
241/B atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Viv;
Viv predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 8-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedená skupina Viv môže byť prípadne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxamoylovú skupinu, mono-Nalebo di-N,N-alkylkarboxamoylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka alebo alkenylových skupín obsahujúcich od 2 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo
241/B trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom uvedená alkylová skupina obsahujúca od do 6 atómov uhlíka alebo alkenylová skupina obsahujúca od 2 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru,
RiV.4 predstavuje skupinu QiV-i alebo skupinu V|V-i;
kde:
Qiv-i predstavuje celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 6-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou V(V-i;
Viv-i predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 6-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedená skupina Viv.i
241/B môže byť prípadne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť pripadne monosubstituovaná oxoskupinou, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru;
Riv_3 musí obsahovať skupinu Vn alebo
Rjv-4 musí obsahovať skupinu V|V-i; a
Riv-5, Riv-6, Riv-7 a Riv-8 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, väzbu, nitroskupinu a atóm halogénu, pričom uvedená väzba je substituovaná skupinou Tiv alebo čiastočne nasýteným, celkom nasýteným alebo celkom nenasýteným 1- až 12-členným lineárnym alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom, v ktorom atómy uhlíka sa môžu prípadne nahradiť jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle od seba zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou T|V;
241/B kde:
Τιν predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 8-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedená skupina T|V môže byť prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkýlovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť pripadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne
241/B substituovaná 1 až 9 atómami fluóru; a kde
Riv-5 a Riv-6 alebo Riv-6 a Riv-7 a/alebo Riv-7 a Riv-e môžu byť rovnako spolu spojené a tvoriť aspoň jeden 4- až 8-členný kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo celkom nenasýtený a môže prípadne obsahovať 1 až 3 heteroatómy vybrané nezávisle od seba zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedený kruh alebo uvedené kruhy vytvorené skupinami Riv-s a Riv-6 alebo R|V-6 a R|V.7 a/alebo Riv-7 a Riv-8 môžu byť prípadne nezávisle od seba mono-, di- alebo trisubstituované substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituované hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahujúcou od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovou skupinou obsahujúcou od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,Nalkylaminoskupinou obsahujúcou v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómy fluóru;
s tou podmienkou, že:
241/B pokiaľ Riv-2 predstavuje karboxylovú skupinu alebo alkylkarboxylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka, nepredstavuje skupina R|V-i atóm vodíka, a farmaceutický prijateľnými soľami, enantiomérmi alebo stereoizomérmi uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a spôsoby ich prípravy sú opísané v patente Spojených štátov amerických číslo US 6,197,786, v prihláške patentu Spojených štátov amerických číslo USSN 09/685,300 zo dňa 10. októbra 2000 a vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 00/17164, pričom obsah všetkých týchto dokumentov je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibítor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (IV), ktorými konkrétne sú:
izopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonylamino]-2-izopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1karboxylovej, izopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonylamino]-6-chlór-2-cyklopropyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1 -karboxylovej, izopropylester kyseliny [2S,4S]-2-cyklopropyl-4-[(3,5-dichlórbenzyl)metoxykarbonylamino]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, terc-butylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1karboxylovej, izopropylester kyseliny [2R,4R]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1karboxylovej,
241/B izopropylester kyseliny [2S,4SJ-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxy karbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifIuórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1karboxylovej, izopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxy karbonylamino]-2-cyklobutyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1karboxylovej, izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxy karbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, izopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxy karbonylamino]-2-metoxymetyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1karboxylovej,
2-hydroxyetylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxy karbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino] 2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4Sj-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino] 2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, propylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonyl amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, a propylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonyl amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej.
241/B
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená 4-aminosubstituovanými-2-substituovanými-1,2,3,4tetrahydrochinolínmi všeobecného vzorca (V):
(V) kde
Rv-i je skupina Yv, skupina Wv-Xv alebo skupina Wv-Yv;
kde
Wv predstavuje karbonylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu, sulfinylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu;
Xv predstavuje skupinu -O-Yv, skupinu -S-Yv, skupinu -N(H)-YV aiebo skupinu -N-(Yv)2;
Yv vo všetkých prípadoch nezávisle predstavuje skupinu Zv alebo celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 10-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, sa môžu prípadne nahradiť jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne
241/B monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne monoalebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Zv;
Zv predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 8-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedená skupina Zv môže byť prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, amínoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, amínoskupinu, nitroskupinu,
241/B kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru,
Rv-2 predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 6-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlika, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, dialebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou; alebo RV-2 je čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 7-členný kruh, ktorý môže prípadne obsahovať 1 alebo 2 heteroatómy vybrané nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený kruh, ktorý predstavuje skupina Rv-2, môže byť prípadne viazaný cez alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, pričom uvedený kruh, ktorý predstavuje skupina RV-2, môže byť pripadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, alkenylovou skupinou obsahujúcou od 2 do 6 atómov uhlíka, alkylovou skupinou obsahujúcou od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahujúcou od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovou skupinou obsahujúcou od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti od 1 do 6
241/B atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinou obsahujúcou v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, oxoskupinu a alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka,
Rv-3 je atóm vodíka alebo skupina Qv, kde
Qv predstavuje celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 6-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť pripadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Vy;
Vv predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 8-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom
241/B nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedená skupina Vv môže byť prípadne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxamoylovú skupinu, mono-Nalebo di-N,N-alkylkarboxamoylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka alebo alkenylových skupín obsahujúcich od 2 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom uvedená alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka alebo alkenylová skupina obsahujúca od 2 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru,
241/B
Rv-4 predstavuje kyanoskupinu, formylovú skupinu, skupinu WV-iQv-i, skupinu
Wv-Wv-i, skupinu alkylénVv_·, obsahujúcu v alkylénovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka alebo skupinu VV-2, kde
WV-i predstavuje karbonylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu, skupinu SO alebo skupinu SO2,
Qv-i predstavuje celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 6-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Vv.i;
Vv-i predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 6-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 2 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedená skupina VV-i môže byť prípadne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny
241/B zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, oxoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-Nalebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaná oxoskupinou, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru;
VV-2 predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 5- až 7-členný kruh obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedená skupina Vv_2 môže byť prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka, hydroxylovú skupinu, oxoskupinu, pričom uvedená alkylová skupina obsahujúca 1 alebo 2 atómy uhlíka môže byť prípadne substituovaná 1 až 5 atómami fluóru;
pričom skupina Rv-4 neobsahuje oxykarbonylovú skupinu viazanú priamo k dusíku C4;
buď Rv-3 musí obsahovať skupinu Vv alebo
Rv-4 musí obsahovať skupinu Vv.i; a
241/B
Rv-5, Rv-6, Rv-7 a Rv-8 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, väzbu, nitroskupinu a atóm halogénu, pričom uvedená väzba je substituovaná skupinou Tv alebo čiastočne nasýteným, celkom nasýteným alebo celkom nenasýteným 1- až 12-členným lineárnym alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom, v ktorom atómy uhlíka sa môžu prípadne nahradiť jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle od seba zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Tv;
kde
Tv predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 12-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedená skupina Tv môže byť prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu
241/B obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru; a kde
Rv-5 a Rv-6 alebo Rv-s a RV-7 a/alebo RV-7 a RV-s môžu byť rovnako spolu spojené a tvoriť aspoň jeden 4- až 8-členný kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo celkom nenasýtený a ktorý môže prípadne obsahovať 1 až 3 heteroatómy vybrané nezávisle od seba zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedený kruh alebo uvedené kruhy tvorené skupinami Rv-s a Rv-6 alebo Rv-6 a Rv-7 a/alebo Rv-7 a Rv-s môžu byť prípadne nezávisle od seba mono-, di- alebo trisubstituované substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyisuifonylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1
241/B do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahujúcou od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovou skupinou obsahujúcou od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinou. nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,Nalkylaminoskupinou obsahujúcou v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru;
a farmaceutický prijateľnými soľami, enantiomérmi alebo stereoizomérmi uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) a spôsoby ich prípravy sú opísané v patente Spojených štátov amerických číslo US 6,140,343, v prihláške patentu Spojených štátov amerických číslo USSN 09/671,221 zo dňa 27. októbra 2000 a vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 00/17165, pričom obsah všetkých týchto dokumentov je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (V), ktorými konkrétne sú:
izopropylester kyseliny [2S,4Sj-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)formylamino]-2cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, propylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)formylamino]-2cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, terc-butylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)amino]-2cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1 -karboxylovej,
241/B izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)amino]-2 etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)amino]-2-metyl
6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, izopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[1-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)ureido]-2 cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)amino]-2-etyl-6 trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, izopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)amino]-2 metoxymetyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, propylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)amino]-2 cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)amino]-2 cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)formylamino]-2 etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)formylamino]-2-metyl-6 tnfluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1 -karboxylovej, izopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)amino]-2 cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)formylamino]-2-etyl-6 trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)formylamino]-2 cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)formylamino]-2 metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylovej, a
241/B izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)amino]-2metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená cykloalkanopyridínmi všeobecného vzorca (VI):
kde
Avi predstavuje arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná až piatimi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, acylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 7 atómov uhlíka, a skupinu všeobecného vzorca -BNRVi.3Rvi-4 kde
Rvi-3 a Rvi-4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, fenylovú skupinu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
Dvi predstavuje arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná fenylovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxylovou skupinou alebo zvyšok všeobecného vzorca Rvi-s-Lvi-,
241/B
R,
VI-7
Vl-8 'VI-6
R, alebo Rvi-9-Tvi-Vvi-Xvi, kde
Rvi-5, Rvi-6 a Rvi-9 predstavujú nezávisle od seba cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka alebo 5- až 7-členný, prípadne benzokondenzovaný, nasýtený alebo nenasýtený, mono, bi- alebo tricyklický heterocyklus obsahujúci až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, pričom uvedené kruhy môžu byť prípadne substituované, v prípade kruhov obsahujúcich atóm dusíka rovnako prostredníctvom dusíkovej funkčnej skupiny, až piatimi rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú acylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkyltiolovú skupinu, alkylalkoxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka substituovanú trifluórmetylovou skupinou, alebo prípadne benzokondenzovaný, aromatický 5- až 7-členný heterocyklus
241/B obsahujúci až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka a/alebo skupinu všeobecného vzorca BORvi-10, -SRvi-11, -SO2RV1-12 alebo BNRV|. nRvi-14, kde
Rvi-1 o, Rvi-11 a Rvi-12 predstavujú nezávisle od seba arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná až 2 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej fenylovú skupinu, atóm halogénu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
Rvi-13 a Rvi-14 sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam ako vyššie opísané skupiny Rvi-3 a Rvi-4, alebo
Rvi-5 a/alebo Rvi-6 predstavujú zvyšok vzorca
Rvi-7 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu a
Rvi-8 predstavuje atóm vodíka, halogén, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka alebo zvyšok všeobecného vzorca
-NRv|-15RvI-16.
kde
241/B
Rvi-15 a Rvi-16sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam ako vyššie opísané skupiny Rvi^a Rvi-4, alebo
Rvi-7 a Rvi-8 spolu tvoria zvyšok vzorca =0 alebo =NRVM7, kde
Rvi-17 predstavuje atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo acylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka,
Lvi predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 8 atómov uhlíka a uvedené skupiny môžu byť prípadne substituované až dvoma hydroxylovými skupinami,
Tvi a Xvi sú rovnaké alebo sa od seba odlišujú a predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, alebo
Tvi alebo XVi predstavujú väzbu,
VV| predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca BNRvms, kde
Rvi-18 predstavuje atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu,
Evi predstavuje cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahujúcou od 3 do 8 atómov uhlíka alebo hydroxyiovou skupinou, alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť pripadne substituovaná atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou,
Rvi-i a Rvi-2 spolu tvoria lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu až 7 atómov uhlíka, ktorá musí byť substituovaná
241/B karbonylovou skupinou a/alebo zvyškom vzorca (CH2)a
CH
- OR alebo U nVI-19
OH
kde a a b sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú čísla 1, 2 alebo 3,
Rvi-19 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 7 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú silylalkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka a fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahrňujúceho atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylová skupinu a fenylovú skupinu alebo tetrazolom substituovanú fenylovú skupinu a alkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná skupinou všeobecného vzorca BORvi-22, kde
Rvi-22 predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú acylovú skupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka alebo benzylovú skupinu, alebo
241/B
Rvi-19 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej lineárnu alebo rozvetvenú acylovú skupinu obsahujúcu až 20 atómov uhlíka a benzoylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu a trifluórmetoxylovú skupinu, a lineárnu alebo rozvetvenú fluóracylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka,
Rvi-20 a Rvi-21 sú zhodné alebo rozdielne a predstavujú atóm vodíka, fenylovú skupinu alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, alebo
Rvi-2o a Rvi-21 spolu tvoria 3- až 6-členný karbocyklický kruh, pričom takto vytvorený kruh môže byť prípadne substituovaný, prípadne i geminálne, až 6 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nitrilovú skupinu, atóm halogénu, karboxylovú skupinu, nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, cykloalkylovú alebo cykloalkyloxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje od 3 do 7 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu, alkoxylovú skupinu a alkyltiolovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná až dvoma rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, benzyloxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, benzoylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú, oxyacylovú alebo karboxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 4 atómy uhlíka a/alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxylovou skupinou a/alebo uvedené karbocyklické kruhy môžu byť prípadne substituované, i geminálne, až 5 rovnakými alebo rozdielnymi
241/B substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej fenylovú skupinu, benzoylovú skupinu, tiofenylovú skupinu a sulfonylbenzylovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxylovou skupinou alebo nitroskupinou a/alebo substituentom všeobecného vzorca
skupinou -SO2-C6H5i skupinou -(CO)dNRvi-23Rvi-24 alebo skupinou =0, kde c je číslo 1, 2, 3 alebo 4, d je číslo O alebo 1,
Rvi-23 a Rvi-24SÚ rovnaké alebo sa od seba odlišujú a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, benzylovú skupinu a fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná až 2 rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, fenylovú skupinu a nitroskupinu a/alebo uvedené vytvorené karbocyklické kruhy môžu byť prípadne substituované spiroviazaným zvyškom všeobecného vzorca
241/B
R, <
kde
WV| predstavuje buď atóm kyslíka alebo atóm síry,
Yvi a Y'vi spolu tvoria 2- až 6-člennú lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu, e je číslo 1,2,3, 4, 5, 6 alebo 7, f je číslo 1 alebo 2,
Rvi-25, Rvi-26, Rvi-27, Rvi-28, Rvi-29, Rvi-3o a Rvi-31 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, atóm halogénu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, alebo
Rvi-25 a Rvi-26 alebo Rvi-27 a Rvi-28 spolu tvoria lineárne alebo rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce až 6 atómov uhlíka, alebo
Rvi-25 a Rvi-26 alebo Rvi-27 a Rvi-28 spolu tvoria skupinu všeobecného vzorca
241/B wv|— oh2
WV1—(CH2)g kde
Wvi má vyššie uvedený význam, g je číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7,
Rvi-32 a Rvi-33spolu tvoria 3- až 7-členný heterocyklus, ktorý obsahuje atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupinu SO, SO2 alebo BNRvi34, kde
Rvi-34 predstavuje atóm vodíka, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkýlovú skupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, a soli a N-oxidy uvedenej skupiny s výnimkou 5(6H)chinolónov, 3-benzoyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimetyl-4-fenylovej skupiny, a farmaceutický prijateľnými solárni, enantiomérmi alebo stereoizomérmi uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) a spôsoby ich prípravy sú opísané v európskej patentovej prihláške číslo EP 0 818 448, v patente Spojených štátov amerických čislo US 6,207,671 a v patente Spojených štátov amerických číslo US 6,069,148, pričom obsah všetkých týchto dokumentov je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
241/B
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibítor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (VI), ktorými konkrétne sú:
2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-7,7-dimetyl-3-(4-trifluórmetylbenzoyl)-4,6,7,8tetrahydro-1 H-chinolín-5-ón,
2- cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-7,7-dimetyl-3-(4-trifluórmetylbenzoyl)-7,8-dihydro6H-chinolín-5-ón, [2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxy-7,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolín3- yl]-(4-trifluórmetylfenyl)metanón, [5-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-7,7-dimetyl516.7.8- tetrahydrochinolín-3-yl]-(4-trifluórmetylfenyl)metanón, [5-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-7,7-dimetyl5.6.7.8- tetrahydrochinolín-3-yl]-(4-trifluórmetylfenyl)metanol,
5-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4trifluórmetylfenyl)metyl]-7,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolín, a
2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4-trifluórmetylfenyl)metyl]-7,7-dimetyl5.6.7.8- tetrahydrochinolín-5-ol.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená substituovanými pyridinmi všeobecného vzorca (Vil):
(VII)
241/B kde
Rvii-2 a Rvh-6 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu, fluórovanú alkylovú skupinu, fluórovanú aralkylovú skupinu, chlórfluórovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu a alkoxykarbonylovú skupinu, s tou podmienkou, že aspoň jedna zo skupín Rvii-2 a Rvh-6 predstavuje fluórovanú alkylovú skupinu, chlórfluórovanú alkylovú skupinu alebo alkoxyalkylovú skupinu,
Rvii-3 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, amidoskupinu, arylkarbonylovú skupinu, heteroarylkarbonylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu, skupinu -CHO, skupinu -CO2RV11-7, kde
Rvh-7 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu a kyanoalkylovú skupinu, a skupinu ^Vll-15a θ ^Vll-16a
H kde
Rvn-i5a je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, atóm vodíka, atóm halogénu, alkyltiolovú skupinu, alkenyltiolovú skupinu, alkinyltiolovú skupinu, aryltiolovú skupinu, heteroaryltiolovú skupinu, heterocyklyltiolovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkenoxylovú skupinu, alkinoxylovú skupinu, aryloxylovú
241/B skupinu, heteroaryloxylovú skupinu a heterocyklyloxylovú skupinu a
Rvn-i6a je vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, halogénalkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, arylalkoxylovú skupinu, trialkylsilyloxylovú skupinu,
Rvh-4 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, cykloalkenylalkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu, cykloalkylalkenylovú skupinu, cykloalkenylalkenylovú skupinu, aralkenylovú skupinu, heteroarylalkenylovú skupinu, heterocyklylalkenylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkenoxylovú skupinu, alkinoxylovú skupinu, aryloxylovú skupinu, heteroaryloxylovú skupinu, heterocyklyloxylovú skupinu, alkanoyloxylovú skupinu, alkenoyloxylovú skupinu, alkinoyloxylovú skupinu, aryloyloxylovú skupinu, heteroaroyloxylovú skupinu, heterocyklyloyloxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, alkenoxykarbonylovú skupinu, alkinoxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, heteroaryloxykarbonylovú skupinu, heterocyklyloxykarbonylovú skupinu, tiolovú skupinu, alkyltiolovú skupinu, alkenyltiolovú skupinu, alkinyltiolovú skupinu, aryltiolovú skupinu, heteroaryltiolovú skupinu, heterocyklyltiolovú skupinu, cykloalkyltiolovú skupinu, cykloalkenyltiolovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, alkenyltioalkylovú skupinu, alkinyltioalkylovú skupinu, aryltioalkylovú skupinu, heteroaryltioalkylovú skupinu, heterocyklyltioalkylovú skupinu, alkyltioalkenylovú skupinu, alkenyltioalkenylovú skupinu, alkinyltioalkenylovú skupinu,
241/B aryltioalkenylovú skupinu, heteroaryltioalkenylovú skupinu, heterocyklyltioalkenylovú skupinu, alkylaminoskupinu, alkenylaminoskupinu, alkinylaminoskupinu, arylaminoskupinu, heteroarylaminoskupinu, heterocyklylaminoskupinu, aryldialkylaminoskupinu, diarylaminoskupinu, diheteroarylaminoskupinu, alkylarylaminoskupinu, alkylheteroarylaminoskupinu, arylheteroarylaminoskupinu, trialkylsilylovú skupinu, trialkenylsilylovú skupinu, triarylsilylovú skupinu, skupinu -CO(O)N(Rvii-8aRvii-8b), kde
Rvii-ea θ Rvu-8b sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu, skupinu -SO2Rvh-9, kde
Rvii-9 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu, skupinu -OP(O) (ORVn-ioa) (ORvinob), kde
Rvii--ioa a Rvn-iob sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu, a skupinu -OP(S) (ORVn-11a) (ORVii-nb), kde
Rvii-iia a Rvii-iw sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu,
Rvii-5 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkenoxylovú skupinu, alkinoxylovú skupinu,
241/B aryloxylovú skupinu, heteroaryloxylovú skupinu, heterocyklyloxylovú skupinu, alkylkarbonyloxyalkylovú skupinu, alkenylkarbonyloxyalkylovú skupinu, alkinylkarbonyloxyalkylovú skupinu, arylkarbonyloxyalkylovú skupinu, heteroarylkarbonyloxyalkylovú skupinu, heterocyklylkarbonyloxyalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, cykloalkenylalkylovú skupinu, aralkylová skupinu, heteroarylalkylová skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu, cykloalkylalkenylovú skupinu, cykloalkenylalkenylovú skupinu, aralkenylovú skupinu, heteroarylalkenylovú skupinu, heterocyklylalkenylovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, cykloalkyltioalkylovú skupinu, alkenyltioalkylovú skupinu, alkinyltioalkylovú skupinu, aryltioalkylovú skupinu, heteroaryltioalkylovú skupinu, heterocyklyltioalkylovú alkyltioalkenylovú skupinu, alkinyltioalkenylovú skupinu, heteroaryltioalkenylovú skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, alkenyltioalkenylovú aryltioalkenylovú heterocyklyltioalkenylovú alkoxyalkylovú skupinu, alkenoxyalkylovú skupinu, alkinoxyalkylovú heteroaryloxyalkylovú alkoxyalkenylovú alkinoxyalkenylovú skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, heterocyklyloxyalkylovú skupinu, alkenoxyalkenylovú skupinu, aryloxyalkenylovú skupinu, heteroaryloxyalkenylovú heterocyklyloxyalkenylovú skupinu, kyanoskupinu, hydroxymetylovú skupinu, skupinu -CO2Rvii-i4, v ktorej je Rvn-14 vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu,
Vll-15b
Vll-16b skupinu
241/B kde
Rvn-i5b je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, atóm vodíka, atóm halogénu, alkyltiolovú skupinu, alkenyltiolovú skupinu, alkinyltiolovú skupinu, aryltiolovú skupinu, heteroaryltiolovú skupinu, heterocyklyltiolovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkenoxylovú skupinu, aikinoxylovú skupinu, aryloxylovú skupinu, heteroaryloxylovú skupinu, heterocyklyloxylovú skupinu, aroyloxylovú skupinu a alkylsulfonyloxylovú skupinu, a
Rvn-i6b je vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, arylalkoxylovú skupinu a trialkylsilyloxylovú skupinu, || y^VII-17
-CH2-S-C-Nx ^VII-18 skupinu kde
Rvh-17 a Rvii-18 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu, skupinu
O θ ^VII-19
241/B
Rvii-19 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, skupinu -SRvn-20. skupinu -ORvii-21 a skupinu BRvn.22CO2Rvn.23, kde
Rvii-20 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, aminoalkyiovú skupinu, aminoalkenylovú skupinu, aminoalkinylovú skupinu, aminoarylovú skupinu, aminoheteroarylovú skupinu, aminoheterocyklylovú skupinu, alkylheteroarylaminoskupinu, arylheteroarylaminoskupinu,
Rvii-21 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu,
Rvii-22 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkylénovú skupinu a arylénovú skupinu a
Rvii-23 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu,
O
II
- C - NH -RV||.24 skupinu kde
Rvii-24 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu,
241/B arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aralkenylovú skupinu a aralkinylovú skupinu,
C =N
- C -^VII-25 skupinu kde
Rvii-25 je heterocyklylidenyl, y^Vll-26
- CH, - N \
^VII-27 skupinu kde
Rvii-26 a Rvii-27 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu, c-nh2 skupinu,
O R
O s íl / v·28
II || -ch2-s-c-nx c - c - NH2 skupiny RVII.29
241/B skupinu kde
Rvh-28 a Rvii-29 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu,
O O
- C -P - R j 1 vll-30 ^Vll-31 skupinu kde
Rvii-3o a Rvii-31 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej alkoxylovú skupinu, alkenoxylovú skupinu, alkinoxylovú skupinu, aryloxylovú skupinu, heteroaryloxylovú skupinu a heterocyklyloxylovú skupinu, a
- C - S - Ry||-33 skupinu kde
Rvii-32 a Rvii-33 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu,
241/B
Η ι_ skupinu C Ν - °Η r skupinu C=C-SI(RVii-36)3 kde
Rvii-36 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu,
VII-37
R,
VI1-38 skupinu kde
Rvii-37 3 Rvii-38 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu,
VII-39
-N = C skupinu
VII-40 kde
241/B
Rvii-39 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkoxylovú skupinu, alkenoxylovú skupinu, alkinoxylovú skupinu, aryloxylovú skupinu, heteroaryloxylovú skupinu, heterocyklyloxylovú skupinu, alkyltiolovú skupinu, alkenyltiolovú skupinu, alkinyltiolovú skupinu, aryltiolovú skupinu, heteroaryltiolovú skupinu a heterocyklyltiolovú skupinu a
Rvii-4o je vybraná zo skupiny zahrňujúcej halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkinylovú skupinu, halogénarylovú skupinu, halogénheteroarylovú skupinu, halogénheterocyklylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, heterocyklylalkoxylovú skupinu, heterocyklylalkenoxylovú skupinu, heterocyklylalkinoxylovú skupinu, alkyltiolovú skupinu, alkenyltiolovú skupinu, alkinyltiolovú skupinu, aryltiolovú skupinu, heteroaryltiolovú skupinu a heterocyklyltiolovú skupinu, skupinu -N=Rvn-4i, kde
Rvii-41 predstavuje heterocyklylidenylovú skupinu,
O
II ^^VII-42 ' θ ' ^VII-43 skupinu kde
Rvii-42 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu, a
Rvii-43 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, cykloalkylovú
241/B skupinu, cykloalkenylovú skupinu, haiogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkinylovú skupinu, halogénarylovú skupinu, halogénheteroarylovú skupinu a halogénheterocyklylovú skupinu,
O
II
- NH - C - NH - RU|M4 skupinu kde
Rvh-44 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu, skupinu -N=S=O; skupinu -N=C=S; skupinu -N=C=O; skupinu -N3; skupinu -SRvh-45, kde
Rvii-45 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, haiogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkinylovú skupinu, halogénarylovú skupinu, halogénheteroarylovú skupinu, halogénheterocyklylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, cykloalkenylalkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu, cykloalkylalkenylovú skupinu, cykloalkenylalkenylovú skupinu, aralkenylovú skupinu, heteroarylalkenylovú skupinu, heterocyklylalkenylovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, alkenyltioalkylovú skupinu, alkinyltioalkylovú skupinu, aryltioalkylovú skupinu, heteroaryltioalkylovú skupinu, heterocyklyltioalkylovú skupinu,
241/B alkyltioalkenylovú skupinu, alkenyltioalkenylovú skupinu, alkinyltioalkenylovú skupinu, aryltioalkenylovú skupinu, heteroaryltioalkenylovú skupinu, heterocyklyltioalkenylovú skupinu, aminokarbonylalkylovú skupinu, aminokarbonylalkenylovú skupinu, aminokarbonylalkinylovú skupinu, aminokarbonylarylovú skupinu, aminokarbonylheteroarylovú skupinu, aminokarbonylheterocyklylovú skupinu, skupinu -SRVii-46 a skupinu -CH2Rvii-47, kde
Rvii-46 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkýlovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylová skupinu a heterocyklylovú skupinu a
Rvii-47 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkýlovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu, a
-S-CH \
^VII-49 skupinu kde
Rvii-48 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkýlovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu a
Rvii-49 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkoxylovú skupinu, alkenoxylovú skupinu, alkinoxylovú skupinu, aryloxylovú skupinu, heteroaryloxylovú halogénalkylovú halogénalkinylovú skupinu, heterocyklyloxylovú skupinu, skupinu, halogénalkenylovú skupinu, skupinu, halogénarylovú skupinu,
241/B halogénheteroarylovú skupinu a halogénheterocyklylovú skupinu,
- S - C - RV||.5O skupinu kde
Rvii-5o je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkenoxylovú skupinu, alkinoxylovú skupinu, aryloxylovú skupinu, heteroaryloxylovú skupinu a heterocyklyloxylovú skupinu,
O íl . . S ^VII-51 skupinu kde
Rvii-51 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkinylovú skupinu, halogénarylovú skupinu, halogénheteroarylovú skupinu a halogénheterocyklylovú skupinu, a
241/B
Ο
II ' RVII-53
Ο skupinu kde
Rvii-53 ίθ vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu, s tou podmienkou, že pokiaľ je Rvii-s vybraná zo skupiny zahrňujúcej heterocyklylalkylovú skupinu a heterocyklylalkenylovú skupinu, nie je heterocyklylovým zvyškom v zodpovedajúcej heterocyklylalkylovej skupine alebo heterocyklylalkenylovej skupine δ-laktón, a s tou podmienkou, že pokiaľ Rvii-4 predstavuje arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heterocyklylovú skupinu, a jedna zo skupín Rvii-2 a Rvii-6 predstavuje trifluórmetylovú skupinu, potom druhá zo skupín Rvii-2 a Rvii-6 predstavuje difluórmetylovú skupinu, a farmaceutický prijateľnými soľami, enantiomérmi alebo stereoizomérmi uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Vil) a spôsoby ich prípravy sú opísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 99/41237, ktorej obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedeným inhibítorom CETP všeobecného vzorca (VII) 5,5-ditiobis[2-difluórmetyi-4-(2metylpropyl)-6-(trifluórmetyl)-3-pyridínkarboxylát].
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená substituovanými bifenylmi všeobecného vzorca (VIII):
241/B
kde
Ανιιι predstavuje arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná až 3 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, acylovú alebo alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 7 atómov uhlíka, skupinu všeobecného vzorca -NRvih-iRviii-2, kde
Rviii-1 a Rviii-2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, fenylovú skupinu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
Dviii predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou,
Evin a Lvm sú buď rovnaké alebo rozdielne a predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahujúcou od 3 do 8 atómov uhlíka alebo predstavujú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka, alebo
Evm má vyššie uvedený význam a
241/B
Lvm v tomto prípade predstavuje arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná až 3 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, acylovú alebo alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 7 atómov uhlíka, skupinu všeobecného vzorca -NRvm-3Rviii4, kde
Rvhi-3 a Rviii-4 sú rovnaké alebo rozdielne a majú význam opísaný vyššie pre skupiny Rvun a Rviii-2. alebo
Evin predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná až 3 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, acylovú alebo alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 7 atómov uhlíka, skupinu všeobecného vzorca -NRviii-5Rviii-6, kde
Rviii-5 a Rviii-6 sú rovnaké alebo rozdielne a majú význam opísaný vyššie pre skupiny RViu-i a Rviii-2, a
Lvm v tomto prípade predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka alebo cykloalkyloxylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka,
Tvm predstavuje zvyšok všeobecného vzorca
241/B γ alebo Rviii-9\/Rviii-io Rv„i-7 Rv, kde
Rviii-7 a Rvm-ssú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka alebo predstavujú 5- až 7-člennú aromatickú, prípadne benzokondenzovanú, heterocyklickú zlúčeninu obsahujúcu až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, ktoré môžu byť prípadne substituované až 3 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, acylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxylovú skupinu alebo tiofenylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxylovou skupinou a/alebo sú uvedené kruhy substituované skupinou všeobecného vzorca -NRvm11 Rvill-12, kde
Rvm-11 a Rvih-12 sú rovnaké alebo rozdielne a majú význam opísaný vyššie pre skupiny Rvhm a Rvhi-2,
Xviii predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná až dvoma hydroxylovými skupinami,
241/B
Rviii-9 predstavuje atóm vodíka a
Rvm-10 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, merkaptoskupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu obsahujúcu až 5 atómov uhlíka a zvyšok všeobecného vzorca -NRvm-i3Rviu-i4.
kde
Rvih-13 a Rvih-14 sú rovnaké alebo rozdielne a majú význam opísaný vyššie pre skupiny Rvm-1 a Rviii-2- alebo
Rvih-9 a Rvm-10 spolu s atómom uhlíka tvoria karbonylovú skupinu, a farmaceutický prijateľnými solárni, enantiomérmi alebo stereoizomérmi uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) a spôsoby ich prípravy sú opísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 98/04528, ktorej obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená substituovanými 1,2,4-triazolmi všeobecného vzorca (IX):
1X-1
N-N
N ‘R
IX-3
R,
IX-2 (IX) kde
Rix-i je vybraná zo skupiny zahrňujúcej vyššiu alkylovú skupinu, vyššiu alkenylovú skupinu, vyššiu alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, aryltioalkylovú skupinu a cykloalkylalkylovú
241/B skupinu,
Rix-2 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu a cykfoalkenylovú skupinu, pričom skupina R|X.2 môže byť v substituovateľných polohách prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, alkyltiolovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, atóm halogénu, aryloxylovú skupinu, aralkyloxylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aminosuifonylovú skupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu, a
Rix-3 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridoskupinu, skupinu -SH a atóm halogénu, s tou podmienkou, že skupina R|X.2 nemôže predstavovať fenylovú skupinu alebo 4-metylfenylovú skupinu, pokiaľ skupina R|X.i predstavuje vyššiu alkylovú skupinu a skupina R]X.3 je BSH, a farmaceutický prijateľnými soľami alebo tautomérmi uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) a spôsoby ich prípravy sú opísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 99/41204, ktorej obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibítor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (IX), ktorými konkrétne sú:
2.4- dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(2-fluórfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(2-metylfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(3-chlórfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
241/B
2.4- dihydro-4-(2-metoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihyd ro-4-(3-metylfenyl)-5-tridecyl-3H-'! ,2,4-triazol-3-tión,
4-cyklohexyl-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4-tnazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(3-pyridyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-tnazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(2-etoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(2,6-dimetylfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(4-fenoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
4-(2-chlórfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(4-metoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-5-tridecyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-5-tridecyl-4-(3-fluórfenyl)-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
4-(3-chlór-4-metylfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(2-metyltiofenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
4-(4-benzyloxyfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(2-naftyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-5-tridecyl-4-(4-trifluórmetylfenyl)-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(1-naftyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(3-metyltiofenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(4-metyltiofenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión, 2I4-dihydro-4-(3l4-dimetoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(2,5-dimetoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(2-metoxy-5-chlórfenyl)-5-tridecyl·3H-·1,2,4’triazol-3-tión,
4-(4-aminosulfonylfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
241/B
2.4- dihydro-5-dodecyl-4-(3-metoxyfenyl)-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-5-tetradecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-5-undecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión, a
2.4- díhydro-(4-metoxyfenyl)-5-pentadecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená heterotetrahydrochinolínmi všeobecného vzorca (X):
kde
Αχ predstavuje cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka alebo 5- až 7-členný nasýtený, čiastočne nasýtený alebo nenasýtený, prípadne benzokondenzovaný, heterocyklický kruh obsahujúci až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, ktorý je v prípade nasýteného heterocyklického kruhu viazaný k dusíkovej funkčnej skupine, prípadne je premostený cez túto skupinu, pričom vyššie uvedené aromatické systémy môžu byť prípadne substituované až 5 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, acylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 7 atómov uhlíka, a skupinu všeobecného vzorca BNRx.3Rx-4,
241/B kde
Rx.3 a Rx-4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, fenylovú skupinu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, alebo
Ax predstavuje zvyšok vzorca
o.
Dx predstavuje arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná fenylovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxylovou skupinou alebo zvyšok všeobecného vzorca Rx.5-Lx-,
X-6 alebo Rx-9-ΤχΛ/χ-Χχ, kde
Rx-5, Rx-6 a Rx-9 predstavujú nezávisle od seba cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu
241/B
100 obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka alebo 5- až 7-členný, prípadne benzokondenzovaný, nasýtený alebo nenasýtený, mono, bi- alebo tricyklický heterocyklus zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, pričom uvedené kruhy môžu byť prípadne substituované, v prípade kruhov obsahujúcich atóm dusíka rovnako prostredníctvom dusíkovej funkčnej skupiny, až piatimi rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, karbonylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú acylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkyltiolovú skupinu, alkylalkoxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka substituovanú trifluórmetylovou skupinou, alebo prípadne benzokondenzovaný, aromatický 5- až 7-členný heterocyklus obsahujúci až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka a/alebo skupinu všeobecného vzorca BORx.10, -SRx-n, -SO2RX-12 alebo BNRx.13Rx.14, kde
Rx-10, Rx-11 a Rx-12 predstavujú nezávisle od seba arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná až 2 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej fenylovú skupinu, atóm halogénu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
Rx-13 a Rx.14 sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam ako vyššie opísané skupiny Rx_3 a Rx.4 alebo
241/B
101
RX-5 a/alebo Rx.6 predstavujú zvyšok vzorca
alebo
RX-7 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu a
RX-8 predstavuje atóm vodíka, halogén, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka alebo zvyšok všeobecného vzorca
-BNRX.15RX.16, kde
Rx-15 a Rx-16 sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam ako vyššie opísané skupiny Rx.3a Rx.4, alebo
RX-7 a RX-8 spolu tvoria zvyšok vzorca =0 alebo =NRX.17, kde
Rx-π predstavuje atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo acylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka,
Lx predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 8 atómov uhlíka a uvedené skupiny môžu byť prípadne substituované až dvoma hydroxylovými skupinami, 32 241/B
102
TxaXx sú rovnaké alebo sa od seba odlišujú a predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, alebo
Tx alebo Xx predstavujú väzbu,
Vx predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca BNRx.18, kde
RX--is predstavuje atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu,
Ex predstavuje cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahujúcou od 3 do 8 atómov uhlíka alebo hydroxylovou skupinou, alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou,
Rx-ι a RX-2 spolu tvoria lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu až 7 atómov uhlíka, ktorá musí byť substituovaná karbonylovou skupinou a/alebo zvyškom vzorca
OH (CH2)a—CH2
1,3 o-CH2 Ος7 —ORx.19 alebo 1>2 f (CRX-20RX-2l)b kde
241/B
103 a a b sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú čísla 1, 2 alebo 3,
Rx-19 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 7 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú silylalkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka a fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahrňujúceho atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu a fenylovú skupinu alebo tetrazolom substituovanú fenylovú skupinu a alkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná skupinou všeobecného vzorca BORX_22, kde
Rx-22 predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú acylovú skupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka alebo benzylovú skupinu, alebo
Rx.19 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej lineárnu alebo rozvetvenú acylovú skupinu obsahujúcu až 20 atómov uhlíka a benzoylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu a trifluórmetoxylovú skupinu, a lineárnu alebo rozvetvenú fluóracylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka,
Rx-20 a Rx-21 sú zhodné alebo rozdielne a predstavujú atóm vodíka, fenylovú skupinu alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, alebo
241/B
104
Rx.2o a RX-2i spolu tvoria 3- až 6-členný karbocyklický kruh, pričom takto vytvorený kruh môže byť prípadne substituovaný, prípadne i geminálne, až 6 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nitrilovú skupinu, atóm halogénu, karboxylovú skupinu, nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, cykloalkylovú alebo cykloalkyloxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje od 3 do 7 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu, alkoxylovú skupinu a alkyltiolovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná až dvoma rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, benzyloxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, benzoylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú, oxyacylovú alebo karbonylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 4 atómy uhlíka a/alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxylovou skupinou a/alebo uvedené karbocyklické kruhy môžu byť prípadne substituované, i geminálne, až 5 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej fenylovú skupinu, benzoylovú skupinu, tiofenylovú skupinu a sulfonylbenzylovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxylovou skupinou alebo nitroskupinou a/alebo substituentom všeobecného vzorca
241/B
105 skupinou -SO2-C6H5i skupinou -(CO)dNRx.23Rx.24 alebo skupinou =0, kde c je číslo 1, 2, 3 alebo 4, d je číslo O alebo 1,
Rx-23 a Rx-24 sú rovnaké alebo sa od seba odlišujú a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, benzylovú skupinu a fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná až 2 rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, fenylovú skupinu a nitroskupinu a/alebo uvedené vytvorené karbocyklické kruhy môžu byť prípadne substituované spiroviazaným zvyškom všeobecného vzorca
kde
241/B
106
Wx predstavuje buď atóm kyslíka alebo atóm síry,
Yx a Y x spolu tvoria 2- až 6-člennú lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu, e je číslo 1,2,3, 4, 5, 6 alebo 7, f je číslo 1 alebo 2,
Rx-25, Rx-26, Rx-27, Rx-28, Rx-29, Rx-3o a Rx.3i sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, atóm halogénu a lineárnu alebo rozvetvenú alkýlovú alebo alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, alebo
Rx-25 a Rx-26 alebo Rx.27 a Rx-28 spolu tvoria lineárne alebo rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce až 6 atómov uhlíka alebo
Rx-25 a Rx-26 alebo Rx.27 a Rx-28 spolu tvoria skupinu všeobecného vzorca Wx- CH2 Wx— <CH2)„ kde
Wx má vyššie uvedený význam, g je číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7,
Rx -32 a RX-33 spolu tvoria 3- až 7-členný heterocyklus, ktorý obsahuje atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupinu SO, SO2 alebo BNRX.
34,
241/B
107
Rx.34 predstavuje atóm vodíka, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, a farmaceutický prijateľnými soľami, enantiomérmi alebo stereoizomérmi alebo N-oxidmi uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (X) a spôsoby ich prípravy sú opísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 99/14215, ktorej obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (X), ktorými konkrétne sú:
2-cyklopentyl-5-hydroxy-7,7-dimetyl-4-(3-tienyl)-3-(4-trifluórmetylbenzoyl)5,6,7,8-tetrahydrochinolín,
2-cyklopentyl-3-[fluór-(4-trifluórmetylfenyl)metyl]-5-hydroxy-7,7-dimetyl-4-(3tienyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolín, a
2-cyklopentyl-5-hydroxy-7,7-dimetyl-4-(3-tienyl)-3-(trifluórmetylbenzyl)-5,6,7,8tetrahydrochinolín.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená tetrahydronaftalénmi a ich analógmi všeobecného vzorca (XI):
241/B
108 kde
Αχι kde
Αχι predstavuje cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka alebo 5- až 7-členný nasýtený, čiastočne nasýtený alebo nenasýtený, prípadne benzokondenzovaný, heterocyklický kruh obsahujúci až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, ktorý je v prípade nasýteného heterocyklického kruhu viazaný k dusíkovej funkčnej skupine, prípadne je premostený cez túto skupinu, pričom vyššie uvedené aromatické systémy môžu byť prípadne substituované až 5 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, acylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 7 atómov uhlíka, a skupinu všeobecného vzorca NRX|.3RXl-4, kde
Rxi.3 a RXi-4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, fenylovú skupinu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, predstavuje arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná fenylovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxylovou skupinou alebo zvyšok všeobecného vzorca Rxi_5-LXi-,
R.
R.
‘XI-8
241/B
109 alebo Rxi-9-ΤχιΛ/χι-Χχι, kde
Rxi-5, Rxi-θ a RX|.g predstavujú nezávisle od seba cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka alebo 5- až 7-členný, pripadne benzokondenzovaný, nasýtený alebo nenasýtený, mono, bi- alebo tricyklický heterocyklus zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, pričom uvedené kruhy môžu byť prípadne substituované, v prípade kruhov obsahujúcich atóm dusíka rovnako prostredníctvom dusíkovej funkčnej skupiny, až piatimi rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, karbonylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú acylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkyltiolovú skupinu, alkylalkoxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka substituovanú trifluórmetylovou skupinou, alebo prípadne benzokondenzovaný, aromatický 5- až 7-členný heterocyklus obsahujúci až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka a/alebo skupinu všeobecného vzorca -ORxmo, -SRXM1, -SO2RX|.12 alebo NRxi.13Rxi.14, kde
Rxi-10, Rxi-11 a Rxi-12 predstavujú nezávisle od seba arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná až 2 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny
241/B
110 zahrňujúcej fenylovú skupinu, atóm halogénu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
Rxi-13 a Rxi.14 sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam ako vyššie opísané skupiny RX|.3 a Rxm alebo
Rxi.s a/alebo RX|.6 predstavujú zvyšok vzorca
alebo
Fsc
JOO
RXi-7 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu a
Rx,.8 predstavuje atóm vodíka, halogén, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka alebo zvyšok všeobecného vzorca
-NRxi.15Rxi.i6, kde
Rxi-15 a Rxm6Sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam ako vyššie opísané skupiny RXi_3 a Rxi-4, alebo
Rxi.7 a Rxi.8 spolu tvoria zvyšok vzorca =0 alebo =NRxi-17, kde
Rxi-17 predstavuje atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo acylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka,
241/B
111
Lxi predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až atómov uhlíka a uvedené skupiny môžu byť prípadne substituované až dvoma hydroxylovými skupinami,
Τχι a Χχι sú rovnaké alebo sa od seba odlišujú a predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, alebo
Τχι alebo Χχι predstavujú väzbu,
VXi predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca -NRxne, kde
Rxm8 predstavuje atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu,
Ex, predstavuje cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahujúcou od 3 do 8 atómov uhlíka alebo hydroxylovou skupinou, alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou,
Rxm a RXi-2 spolu tvoria lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu až 7 atómov uhlíka, ktorá musí byť substituovaná karbonylovou skupinou a/alebo zvyškom vzorca (CH2)a-CH2
OH
241/B
112 kde a a b sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú čísla 1, 2 alebo 3,
Rxi-19 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 7 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú silylalkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka a fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahrňujúceho atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu a fenylovú skupinu alebo tetrazolom substituovanú fenylovú skupinu a alkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná skupinou všeobecného vzorca -ORxi.22, kde
Rxi-22 predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú acylovú skupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka alebo benzylovú skupinu, alebo
Rxi-19 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej lineárnu alebo rozvetvenú acylovú skupinu obsahujúcu až 20 atómov uhlíka a benzoylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu a trifluórmetoxylovú skupinu, a lineárnu alebo rozvetvenú fluóracylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka,
Rxi-20 θ Rxi-21 sú zhodné alebo rozdielne a predstavujú atóm vodíka, fenylovú skupinu alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, alebo
241/B
113
Rxi-2o a Rxi-21 spolu tvoria 3- až 6-členný karbocyklický kruh, pričom takto vytvorený kruh môže byť prípadne substituovaný, prípadne i geminálne, až 6 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nitrilovú skupinu, atóm halogénu, karboxylovú skupinu, nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, cykloalkylovú alebo cykloalkyloxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje od 3 do 7 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu, alkoxylovú skupinu a alkyltiolovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná až dvoma rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, benzyloxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, benzoylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú, oxyacylovú alebo karbonylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 4 atómy uhlíka a/alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxylovou skupinou a/alebo uvedené karbocyklické kruhy môžu byť prípadne substituované, i geminálne, až 5 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej fenylovú skupinu, benzoylovú skupinu, tiofenylovú skupinu a sulfonylbenzylovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxylovou skupinou alebo nitroskupinou a/alebo substituentom všeobecného vzorca
241/B
114 skupinou -SO2-C6H5, skupinou -(CO)dNRxi.23Rxi.24 alebo skupinou =0, kde c je číslo 1, 2, 3 alebo 4, d je číslo O alebo 1,
Rxi-23 a Rxi-24 sú rovnaké alebo sa od seba odlišujú a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, benzylovú skupinu a fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná až 2 rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, fenylovú skupinu a nitroskupinu a/alebo uvedené vytvorené karbocyklické kruhy môžu byť prípadne substituované spiroviazaným zvyškom všeobecného vzorca
kde
Wxi predstavuje buď atóm kyslíka alebo atóm síry,
Yxi a Υ'χι spolu tvoria 2- až 6-člennú lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu,
241/B
115 e je číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7, f je číslo 1 alebo 2,
Rxi-25, Rxi-26, Rxi-27, Rxi-28, Rxi-29, Rxi-30 a Rxi-31 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, atóm halogénu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, alebo
Rxi-25 a Rxi-26 alebo Rxi-27a RX|.28 spolu tvoria lineárne alebo rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce až 6 atómov uhlíka alebo
Rxi-25 a RXi-2e alebo RXi-27a RX|.28 spolu tvoria skupinu všeobecného vzorca wxl— ch2 W,.-(CH2)g kde
WX| má vyššie uvedený význam, g je číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7,
Rxi-32 a Rxi-33 spolu tvoria 3- až 7-členný heterocyklus, ktorý obsahuje atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupinu SO, SO2 alebo BNRx|.34, kde
Rxi-34 predstavuje atóm vodíka, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 4
241/B
116 atómy uhlíka, a stereoizomérmi, zmesami stereoizomérov a soľami uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) a spôsoby ich prípravy sú opísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 99/14174, ktorej obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená 2-aryl-substituovanými pyridínmi všeobecného vzorca (XII):
(XII) kde
Αχ,, a Εχιι sú rovnaké alebo sa od seba odlišujú a predstavujú arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná až 5 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, nitroskupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, acylovú, hydroxyalkylovú alebo alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 7 atómov uhlíka a skupinu všeobecného vzorca -NRXu_iRxh_2, kde
Rxim a Rxh-2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, fenylovú skupinu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
241/B
117
Dxh predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou,
Lxn predstavuje cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahujúcou od 3 do 8 atómov uhlíka alebo hydroxylovou skupinou,
Txn predstavuje zvyšok všeobecného vzorca Rxn-3-Χχιι- alebo ΚΧΙΙ-5\^/Κχι|.6 ^XII-4 kde
Rxii-3 a Rxii-4 sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka alebo predstavujú 5- až 7-člennú aromatickú, prípadne benzokondenzovanú, heterocyklickú zlúčeninu obsahujúcu až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, pričom tieto skupiny môžu byť prípadne substituované až 3 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, nitroskupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, acylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxylovú skupinu alebo tiofenylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxylovou skupinou a/alebo sú uvedené kruhy substituované skupinou všeobecného vzorca -NRxn.yRxn-s,
241/B
118 kde
Rxii-7 a Rxh-8 sú rovnaké alebo rozdielne a majú význam opísaný vyššie pre skupiny RX|M a Rxh.2,
Xxn predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 10 atómov uhlíka, pričom každá z týchto skupín môže byť prípadne substituovaná až dvoma hydroxylovými skupinami alebo atómami halogénu,
Rxii-5 predstavuje atóm vodíka a
Rxii-6 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, merkaptoskupinu, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu obsahujúcu až 5 atómov uhlíka alebo zvyšok všeobecného vzorca -BNRxn.9Rxu.10, kde
Rxii-9 a RximoSú rovnaké alebo rozdielne a majú význam opísaný vyššie pre skupiny Rxn-1 a Rxh-2, alebo
Rxii-5 a Rxh-6 spolu s atómom uhlíka tvoria karbonylovú skupinu, a farmaceutický prijateľnými soľami, enantiomérmi alebo stereoizomérmi uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) a spôsoby ich prípravy sú opísané vo zverejnenej európskej patentovej prihláške číslo EP 0 796 846, v patente Spojených štátov amerických číslo US 6,127,383 a v patente Spojených štátov amerických číslo US 5,925,645, ktorých obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibítor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (XII), ktorými konkrétne sú:
241/B
119
4,6-bis-(p-fluórfenyl)-2-izopropyl-3-[(p-trifluórmetylfenyl)-(fluór)metyl]-5-(1 hydroxyetyl)pyridín,
2.4- bis-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-5-[4-(trifluórmetylfenyl)-fluórmetyl]-3hydroxymetyl)pyridín, a
2.4- bis-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-5-[2-(3-trifluórmetylfenyl)vinyl]-3hydroxymetyl)pyridín.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená zlúčeninami všeobecného vzorca (XIII):
kde
Rxm predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 10 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 10 atómov uhlíka, halogenovanú nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná, cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu v cykloalkylovej časti od 3 do 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti od 1 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná, arylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, arylalkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, alebo 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu
241/B
120 obsahujúcu 1 až 3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, ktorá môže byť substituovaná,
Χχιιι-1, Χχιιι-2, Χχιιι-3. Χχιιι-4 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, halogenovanú nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, nižšiu alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, acylovú skupinu a arylovú skupinu,
Yxm predstavuje skupinu -CO- alebo skupinu BSO2-, a
Ζχιιι predstavuje atóm vodíka alebo skupinu chrániacu merkaptoskupinu, a farmaceutický prijateľnými soľami, enantiomérmi, stereoizomérmi, hydrátmi alebo solvátmi uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) a spôsoby ich prípravy sú opísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 98/35937, ktorej obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibítor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (XIII), ktorými konkrétne sú:
N,N'-(ditiodi-2,1-fenylén)bis[2,2-dimetylpropánamid],
N,N'-(ditiodi-2,1-fenylén)bis[1-metylcyklohexánkarboxamid],
N,N'-(ditiodi-2,1-fenylén)bis[1-(3-metylbutyl)cyklopentánkarboxamid],
N,N'-(ditiodi-2,1-fenylén)bis[1-(3-metylbutyl)cyklohexánkarboxamid],
N,N'-(ditiodi-2,1-fenylén)bis[1-(2-etylbutyl)cyklohexánkarboxamid],
N,N '-(ditiodi-2,1 -fenylén)bistricyklo[3,3,1,13,7]dekán-1-karboxamid,
2-metyl-, S-[2[[[1-(2-etylbutyl)cyklohexyl]karbonyl]amino]fenyl]ester kyseliny propántioovej,
241/B
121
2,2-dimetyl, -S-[2-[[[1-(2-etylbutyl)cyklohexyl]karbonyl]amino]fenyl]ester kyseliny propántioovej, a
S-[2-[[[1 -(2-etylbutyl)cyklohexyl]karbonyl]amino]fenyl]ester kyseliny etántioovej.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená polycyklickými aryl- a heteroarylterciárnymi heteroalkylamínmi všeobecného vzorca (XIV):
.r 'XXV-1
II xrv-2
XIV-7 'XIV-2 Rxrv16\.
R.
xrv-e vXIV~4 'χιν 'xxv-i
[ (CRxiv-3®) nxívl N
XIV-2
Ζχΐν /
VCIV-15
XV Z &CIV-Í ff w _ ^17-13-¾^ 4\ ^PxXV-3 ^XIV-IO ^XIV;4 ^XTV-12 -ΚΧΐν-2
NCTV-11 (XIV) kde
Πχιν je celé číslo od 0 do 5,
241/B
122
Rxiv-i je vybraná zo skupiny zahrňujúcej haiogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu a halogénalkenylovú skupinu,
Χχιν je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm vodíka, atóm fluóru, atóm síry, skupinu S(O), skupinu NH, skupinu N(OH), N(alkyl)ovú skupinu a N(alkoxy)lovú skupinu,
Rxiv-16 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridoskupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, alkenyloxyalkylovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, aryltioalkylovú skupinu, aralkoxyalkylovú skupinu, heteroaralkoxyalkylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, cykloalkylalkenylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, cykloalkenylalkylovú skupinu, haiogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogéncykloalkylovú skupinu, halogéncykloalkenylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, halogénalkenyloxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkoxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkenyloxyalkylovú skupinu, perhalogénarylovú skupinu, perhalogénaralkylovú skupinu, perhalogénaryloxyalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, monokarboalkoxyalkylovú skupinu, monokarboalkoxylovú skupinu, dikarboalkoxyalkylovú skupinu, monokarboxamidoskupinu, monokyanoalkylovú skupinu, dikyanoalkylovú skupinu, karboalkoxykyanoalkylovú skupinu, acylovú skupinu, aroylovú skupinu, heteroaroylovú skupinu, heteroaryloxyalkylovú skupinu, dialkoxyfosfonoalkylovú skupinu, trialkylsilylovú skupinu a spojovaciu skupinu vybranú zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú jednoduchú väzbu a lineárnu spojovaciu skupinu obsahujúcu od 1 do 4 vzájomne susediacich atómov viazaných k miestu väzby aromatického substituentu, ktorý je vybraný zo súboru zahrňujúceho skupinu RXiv-4, skupinu Rxiv-β. skupinu
241/B
123
Rxív-g a skupinu Rxiv-13, a to za vzniku heterocyklylového kruhu obsahujúceho od 5 do 10 navzájom susediacich atómov, avšak stou podmienkou, že uvedenou spojovacou skupinou nie je kovaientná jednoduchá väzba v prípade, že skupina Rxiv-2 predstavuje alkylovú skupinu a skupina Rxiv-is nie je prítomná, pokiaľ skupina X predstavuje atóm vodíka alebo atóm fluóru,
Dxiv-i, Dxiv-2, Jxiv-i, Jxiv-2 a Κχιν-ι sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry a kovalentnú väzbu, a to za podmienky, že nie viac ako jedna zo skupín Dx,v-i, Dxiv-2, Jxiv-i, Jxiv-2 a Κχιν-ι predstavuje kovalentnú väzbu, nie viac ako jedna zo skupín Dxiv-1. Dxiv-2, Jxiv-1, Jxiv-2 a KX|V-1 predstavuje atóm kyslíka, nie viac ako jedna zo skupín DX|V-i. Dxiv-2. Jxiv-1. Jxiv-2 a Κχιν-ι predstavuje atóm síry, jedna zo skupín DXiv-i, Dxiv-2, Jxiv-1, Jxiv-2 a KX|V-i musia predstavovať kovalentnú väzbu, pokiaľ dve zo skupín DX|V-i, Dxiv-2, Jxiv-1, Jxiv-2 a Κχιν-ι predstavujú atóm kyslíka a atóm síry, a nie viac ako štyri zo skupín DX|V.i, Dxiv-2, Jxiv-1, Jxiv-2 a KX|V-i predstavujú atóm dusíka,
Dxiv-3, Dxiv-4, Jxiv-3, Jxiv-4 a Κχιν-2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry a kovalentnú väzbu, a to za podmienky, že nie viac ako jedna zo skupín Dxiv-3, Dxiv-4, Jxiv-3, Jxiv-4 a KXiv-2 predstavuje kovalentnú väzbu, nie viac ako jedna zo skupín Dxiv-3, Dxiv-4, Jxiv-3, Jxiv-4 a Κχ(ν-2 predstavuje atóm kyslíka, nie viac ako jedna zo skupín DX|V-3, DXiv-4, Jxiv-3, Jxiv-4 a Κχιν-2 predstavuje atóm síry, jedna zo skupín Dxiv-3, DXiv-4, Jxiv-3, Jxiv-4 a KXiv-2 musia predstavovať kovalentnú väzbu, pokiaľ dve zo skupín DXiv-3, Dxiv-4, Jxiv-3, Jxiv-4 a Κχιν-2 predstavujú atóm kyslíka a atóm síry, a nie viac ako štyri zo skupín DXiv-3, Dxiv-4, Jxiv-3, Jxiv-4 a Κχιν-2 predstavujú atóm dusíka,
Rxiv-2 je nezávisle vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, aminoskupinu, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aralkoxyalkylovú skupinu, aryloxyalkylovú
241/B
124 skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, heteroaryloxyalkyl, alkenyloxyalkyl, alkyltioalkyl, aralkyltioalkylovú skupinu, aryltioalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylová skupinu, cykloalkylalkenylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, cykloalkenylalkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogéncykloalkylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogéncykloalkenylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, halogénalkenyloxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkoxylovú skupinu, halogéncykloalkoxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkenyloxyalkylovú skupinu, perhalogénarylovú skupinu, perhalogénaralkylovú skupinu, perhalogénaryloxyalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, heteroaryltioalkylovú skupinu, heteroaralkyltioalkylovú skupinu, monokarboalkoxyalkylovú skupinu, dikarboalkoxyalkylovú skupinu, monokyanoalkylovú skupinu, dikyanoalkylovú skupinu, karboalkoxykyanoalkylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, aikylsulfonylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu, halogénalkylsulfinylovú skupinu, halogénalkylsulfonylovú skupinu, arylsulfinylovú skupinu, arylsulfinylalkylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylalkylovú skupinu, aralkylsulfinylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu, cykloalkylsulfinylovú skupinu, cykloalkylsulfonylovú skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovú skupinu, cykloalkylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylsulfinylovú skupinu, heteroarylsulfonylovú skupinu, heteroarylsulfinylalkyiovú skupinu, aralkylsulfinylalkylovú skupinu, aralkylsulfonylalkylovú skupinu, karboxylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, karboalkoxylovú skupinu, karboxamidovú skupinu, karboxamidoalkylovú skupinu, karboaralkoxylovú skupinu, dialkoxyfosfónovú skupinu, diaralkoxyfosfónovú skupinu, díalkoxyfosfonoalkylovú skupinu a diaralkoxyfosfonoalkylovú skupinu,
241/B
125
Rxiv-2 a Rxiv-3 sú spolu spojené za vzniku lineárnej spojovacej skupiny vybranej zo súboru zahrňujúceho kovalentnú jednoduchú väzbu a skupinu obsahujúcu od 1 do 6 vzájomne susediacich atómov, a to za vzniku kruhu vybraného zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 vzájomne susediacich atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov a heterocyklylovú skupinu obsahujúcu od 4 do 8 vzájomne susediacich členov,
Rxiv-3 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, aryloxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylovú skupinu, sulfhydrylovú skupinu, acylamidoskupinu, alkoxylovú skupinu, alkyltiolovú skupinu, aryltiolovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, heteroaryltiolovú skupinu, aralkyltiolovú skupinu, aralkoxyalkylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu, aroylovú skupinu, heteroaroylovú skupinu, aralkyltioalkylovú skupinu, heteroaralkyltioalkylovú skupinu, heteroaryloxyalkylovú skupinu, alkenyloxyalkylovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, aryltioalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, cykloalkylalkenylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, cykloalkenylalkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogéncykloalkyiovú skupinu, halogéncykloalkenylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, halogénalkenyloxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkoxylovú skupinu, halogéncykloalkoxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkenyloxyalkylovú skupinu, perhalogénarylovú skupinu, perhalogénaralkylovú skupinu, perhalogénaryloxyalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, heteroaryltioalkylovú
241/B
126 skupinu, monokarboalkoxyalkylovú skupinu, dikarboalkoxyalkylovú skupinu, monokyanoalkylovú skupinu, dikyanoalkylovú skupinu, karboalkoxykyanoalkylovú skupinu, alkylsuifinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, halogénalkylsulfinylovú skupinu, halogénalkylsulfonylovú skupinu, arylsulfinylovú skupinu, arylsulfinylalkylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylalkylovú skupinu, aralkylsulfinylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu, cykloalkylsulfinylovú skupinu, cykloalkylsulfonylovú skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovú skupinu, cykloalkylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylsulfinylovú skupinu, heteroarylsulfonylovú skupinu, heteroarylsulfinylalkylovú skupinu, aralkyisulfinylalkylovú skupinu, aralkylsulfonylalkylovú skupinu, karboxylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, karboalkoxylovú skupinu, karboxamidovú skupinu, karboxamidoalkylovú skupinu, karboaralkoxylovú skupinu, dialkoxyfosfónovú skupinu, diaralkoxyfosfónovú skupinu, dialkoxyfosfonoalkylovú skupinu a diaralkoxyfosfonoalkylovú skupinu,
Yxiv je vybraná zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú jednoduchú väzbu, skupinu (C(Rxiv-i4>2)qxiv, v ktorej qxiv je celé číslo 1 alebo 2, a skupinu (CH(Rxiv-i4))gxiv-Wxiv-(CH(RxiV.i4))pxiv, v ktorej gxiv a ρχιν sú celé čísla, ktoré nezávisle od seba nadobúdajú hodnoty 0 alebo 1,
Rxiv-14 je nezávisle vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, aryloxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, acylovú skupinu, aroylovú skupinu, heteroaroylovú skupinu, heteroaryloxyalkylovú skupinu, sulfhydrylovú skupinu, acylamidoskupinu, alkoxylovú skupinu, alkyltiolovú skupinu, aryltiolovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, aralkoxyalkylalkoxylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu, aralkyltioalkylovú skupinu, heteroaralkoxytioalkylovú skupinu,
241/B
127 alkoxyalkylovú skupinu, heteroaryloxyalkylovú skupinu, alkenyloxyalkylovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, aryltioalkylovú cykloalkylalkenylovú cykloalkenylalkylovú halogénalkenylovú halogéncykloalkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogéncykloalkylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, halogénalkenyloxyalkylovú halogéncykloalkoxylovú skupinu, halogéncykloalkoxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkenyloxyalkylovú skupinu, perhalogénarylovú skupinu, perhalogénaralkylovú skupinu, perhalogénaryloxyalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, heteroaryltioalkylovú skupinu, heteroaralkyltioalkylovú skupinu, monokarboalkoxyalkylovú skupinu, dikarboalkoxyalkylovú skupinu, monokyanoalkylovú skupinu, dikyanoalkylovú skupinu, karboalkoxykyanoalkylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, halogénalkylsulfinylovú skupinu, halogénalkylsulfonylovú skupinu, arylsulfinylovú skupinu, arylsulfinylalkylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylalkylovú skupinu, aralkylsulfinylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu, cykloalkylsulfinylovú skupinu, cykloaíkylsulfonylovú skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovú skupinu, cykloalkylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylsulfinylovú skupinu, heteroarylsulfonylovú skupinu, heteroarylsulfinylalkylovú skupinu, aralkylsulfinylalkylovú skupinu, aralkylsulfonylalkylovú skupinu, karboxylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, karboalkoxylovú skupinu, karboxamidovú karboaralkoxylovú diaralkoxyfosfónovú skupinu, karboxamidoalkylovú skupinu, skupinu, dialkoxyfosfónovú skupinu, skupinu, dialkoxyfosfonoalkylovú skupinu, diaralkoxyfosfonoalkylovú skupinu, spojovaciu skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho skupinu s reťazcom s dĺžkou od 3 do 6 atómov, ktorá je viazaná k miestu väzby skupiny Rxív.g alebo Rxiv-π, a to za vzniku kruhu vybraného zo skupiny zahrňujúcej cykloalkenylový kruh
241/B
128 obsahujúci od 5 do 8 vzájomne susediacich členov a heterocyklylový kruh obsahujúci od 5 do 8 vzájomne susediacich členov a spojovaciu skupinu, a spojovaciu skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho skupinu s reťazcom s dĺžkou od 2 do 5 atómov, ktorá je viazaná k miestu väzby skupiny Rxiv-9 alebo RX|V-8> 3 to za vzniku heterocyklylovej skupiny obsahujúcej od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, s tou podmienkou, že pokiaľ skupina Υχιν predstavuje kovalentnú väzbu, nie je skupina RX|V. 14 viazaná k skupine Υχιν, pokiaľ sú skupiny Rxív-u a RX|V-i4 viazané k rôznym atómom, sú tieto spolu spojené za vzniku skupiny vybranej zo súboru zahrňujúceho kovalentnú väzbu, alkylénovú skupinu, halogénalkylénovú skupinu a spojovaciu skupinu obsahujúcu od 2 do 5 atómov, ktorá je viazaná tak, aby vznikol kruh vybraný zo skupiny zahrňujúcej nasýtenú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov a heterocyklylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, pokiaľ sú skupiny RXiv-i4 a Rxiv-i4 viazané k rovnakému atómu, sú tieto spolu spojené za vzniku skupiny vybranej zo súboru zahrňujúceho oxoskupinu, tiónovú skupinu, alkylénovú skupinu, halogénalkylénovú skupinu a spojovaciu skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho skupinu obsahujúcu reťazec s dĺžkou od 3 do 7 atómov, ktorý je viazaný tak, aby vznikol kruh vybraný zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 4 do 8 vzájomne susediacich členov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu od 4 do 8 vzájomne susediacich členov a heterocyklylovú skupinu obsahujúcu od 4 do 8 vzájomne susediacich členov,
WXiv je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, skupinu C(O), skupinu C(S), skupinu C(O)N(RxiV.14), skupinu C(S)N(RxiV.14), skupinu (RXivi4)NC(O), skupinu (RXiv-i4)NC(S), atóm síry, skupinu S(O), skupinu S(O)2, skupinu S(O)2N(RXiv-i4), skupinu (RXiv-i4)NS(O)2 a skupinu N(RX|V 14), s tou podmienkou, že skupina RXiv-i4 nepredstavuje atóm halogénu
241/B
129 alebo kyanoskupinu,
Ζχιν je nezávisle vybraná zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú väzbu, skupinu (C(Rxiv-i5)2)qxiv-2, v ktorej qxiv-2 je celé číslo 1 alebo 2, (CH(Rxiv-i5))jxiyW(CH(RXiv-i5))kxiv, v ktorej jXiv a κχιν sú celé čísla, ktoré nezávisle od seba nadobúdajú hodnoty 0 a 1, stou podmienkou, že pokiaľ skupina ZX|V predstavuje kovalentnú jednoduchú väzbu, skupina Rxiv-15 sa neviaže k skupine Ζχιν,
Rxiv-15 je, pokiaľ ZX|V predstavuje skupinu (C(RXiv-i5)2)qxiv, v ktorej qX,v je celé číslo 1 alebo 2, nezávisle vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, aryloxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, acylovú skupinu, aroylovú skupinu, heteroaroylovú skupinu, heteroaryloxyalkylovú skupinu, sulfhydrylovú skupinu, acylamidovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkyltiolovú skupinu, aryltiolovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, aralkoxyalkylovú alkylsulfonylalkylovú heteroaralkyltioalkylovú heteroaryloxyalkylovú alkylsulfinylalkylovú aralkyltioalkylovú alkoxyalkylovú alkenyloxyalkylovú skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, aryltioalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, cykloalkylalkenylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, cykloalkenylalkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogéncykloalkylovú halogéncykloalkenylovú skupinu, halogénalkoxylovú halogénalkoxyalkylovú skupinu, halogénalkenyloxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkoxylovú skupinu, halogéncykloalkoxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkenyloxyalkylovú skupinu, perhalogénarylovú skupinu, perhalogénaralkylovú skupinu, perhalogénaryloxyalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, heteroaryltioalkylovú
241/B
130 skupinu, heteroaralkyltioalkylovú skupinu, monokarboalkoxyalkylovú skupinu, dikarboalkoxyalkylovú skupinu, monokyanoalkylovú skupinu, dikyanoalkylovú skupinu, karboalkoxykyanoalkylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, halogénalkylsulfinylovú skupinu, halogénalkylsulfonylovú skupinu, arylsulfinylovú skupinu, arylsulfinylalkylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylalkylovú skupinu, aralkylsulfinylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu, cykloalkylsulfinylovú skupinu, cykloalkylsulfonylovú skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovú skupinu, cykloalkylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylsulfinylovú skupinu, heteroarylsulfonylovú skupinu, heteroarylsulfinylalkylovú aralkylsulfinylalkylovú skupinu, aralkylsulfonylalkylovú skupinu, skupinu, karboxylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, karboalkoxylovú skupinu, karboxamidovú skupinu, karboaralkoxylovú skupinu, diaralkoxyfosfónovú skupinu, karboxamidoalkylovú skupinu, dialkoxyfosfónovú skupinu, dialkoxyfosfonoalkylovú skupinu, diaralkoxyfosfonoalkylovú skupinu, spojovaciu skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov, ktorá je viazaná k miestu viazania skupiny Rxiv-4 alebo RXiv-s. a to za vzniku kruhu vybraného zo skupiny zahrňujúcej cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov a heterocyklylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, a spojovaciu skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho skupinu obsahujúcu od 2 do 5 atómov, ktorá je viazaná k miestu viazania skupiny RXiv-g alebo Rxiv-13, a to za vzniku heterocyklylovej skupiny obsahujúcej od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, pokiaľ sú skupiny Rxiv-15 a RXiv-is viazané k rôznym atómom, sú tieto spolu spojené za vzniku skupiny vybranej zo súboru zahrňujúceho kovalentnú väzbu, alkylénovú skupinu, halogénalkylénovú skupinu a spojovaciu skupinu obsahujúcu od 2 do 5 atómov, ktorá je viazaná tak, aby vznikol kruh vybraný zo skupiny zahrňujúcej nasýtenú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, cykloalkenylovú
241/B
131 skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov a heterocyklylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, pokiaľ sú skupiny Rxiv-15 θ Rxiv-15 viazané k rovnakému atómu, sú tieto spolu spojené za vzniku skupiny vybranej zo súboru zahrňujúcej oxoskupinu, tiónovú skupinu, alkylénovú skupinu, halogénalkylénovú skupinu a spojovaciu skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho skupinu obsahujúcu reťazec s dĺžkou od 3 do 7 atómov, ktorá je viazaná tak, aby vznikol kruh vybraný zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 4 do 8 vzájomne susediacich členov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu od 4 do 8 vzájomne susediacich členov a heterocyklylovú skupinu obsahujúcu od 4 do 8 vzájomne susediacich členov,
Rxiv-15 je, pokiaľ ZX|V predstavuje skupinu (CH(RXiv-i5))jXiv-W-(CH(RX|V. is)kxiv, V ktorej jXiv a rxiv nezávisle od seba nadobúdajú hodnoty 0 alebo 1, nezávisle vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, aryloxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, acylovú skupinu, aroylovú skupinu, heteroaroylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, heteroaryloxyalkylovú skupinu, acylamidoskupinu, alkoxylovú skupinu, alkyltiolovú skupinu, aryltiolovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, heteroaryloxyalkylovú skupinu, aralkoxyalkylovú skupinu, heteroaralkoxyalkylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, alkenyloxyalkylovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, aryltioalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, cykloalkylalkenylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, cykloalkenylalkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogéncykloalkylovú skupinu, halogéncykloalkenylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, halogénalkenyloxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkoxylovú skupinu, halogéncykloalkoxyalkylovú skupinu,
241/B
132 halogéncykloalkenyloxyalkylovú skupinu, perhalogénarylovú skupinu, perhalogénaralkylovú skupinu, perhalogénaryloxyalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, heteroaryltioalkylovú skupinu, heteroaralkyltioalkylovú skupinu, monokarboalkoxyalkylovú skupinu, dikarboalkoxyalkylovú skupinu, monokyanoalkylovú skupinu, dikyanoalkylovú skupinu, karboalkoxykyanoalkylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, halogénalkylsulfinylovú skupinu, halogénalkylsulfonylovú skupinu, arylsulfinyiovú skupinu, arylsulfinylalkylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylalkylovú skupinu, aralkylsulfinylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu, cykloaikylsulfinylovú skupinu, cykloalkylsulfonylovú skupinu, cykioalkylsulfinylalkylovú skupinu, cykloalkylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylsulfinylovú skupinu, heteroarylsulfonylovú skupinu, heteroarylsulfinylalkylovú skupinu, aralkylsulfinylalkyiovú skupinu, aralkylsulfonylalkylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, karboalkoxylovú skupinu, karboxamidovú skupinu, karboxamidoalkylovú skupinu, karboaralkoxylovú skupinu, dialkoxyfosfonoaikylovú skupinu, diaralkoxyfosfonoalkylovú skupinu, spojovaciu skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho lineárnu skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov, ktorá je viazaná k miestu viazania skupiny Rxiv-4 alebo Rxiv-β, a to za vzniku kruhu vybraného zo skupiny zahrňujúcej cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov a heterocyklylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, a spojovaciu skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho lineárnu skupinu obsahujúcu od 2 do 5 atómov, ktorá je viazaná k miestu viazania skupiny Rxiv-9 alebo Rxiv-η, a to za vzniku heterocyklylovej skupiny obsahujúcej od 5 do 8 vzájomne susediacich členov,
Rxiv-4, RxiV-5, RxiV-6, RxiV-7, RxiV-8, RxiV-9, RxiV-10, RxiV-11, RxiV-12 a RxiV-13 SÚ nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej perhalogénaryloxylovú skupinu, alkanoylalkylovú skupinu, alkanoylalkoxylovú skupinu, alkanoyloxylovú skupinu, N-aryl-N32 241/B
133 alkylaminoskupinu, heterocyklylalkoxylovú skupinu, heterocyklyltiolovú skupinu, hydroxyalkoxylovú skupinu, karboxamidoalkoxylovú skupinu, alkoxykarbonylalkoxylovú skupinu, alkoxykarbonylalkenyloxylovú skupinu, aralkanoylalkoxylovú skupinu, aralkenoylovú skupinu, Nalkylkarboxamidovú skupinu, N-halogénalkylkarboxamidovú skupinu, Ncykloalkylkarboxamidovú skupinu, N-arylkarboxamidoalkoxylovú skupinu, cykloalkylkarbonylovú skupinu, kyanoalkoxylovú skupinu, heterocyklylkarbonylovú skupinu, hydridovú skupinu, karboxylovú skupinu, heteroaralkyltiolovú skupinu, heteroaralkoxylovú skupinu, cykloalkylaminoskupinu, acylalkylovú skupinu, acylalkoxylovú skupinu, aroylalkoxylovú skupinu, heterocyklyloxylovú skupinu, aralkylarylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aralkenylovú skupinu, aralkinylovú skupinu,
heterocyklylovú skupinu, perhalogénaralkylovú skupinu,
aralkylsulfonylovú skupinu, aralkylsulfonylalkylovú skupinu,
aralkylsulfinylovú skupinu, aralkylsulfinylalkylovú skupinu,
halogéncykloalkylovú skupinu, halogéncykloalkenylovú skupinu,
cykloalkylsulfinylovú skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovú skupinu,
cykloalkylsulfonylovú skupinu, cykloalkylsulfonylalkylovú skupinu,
heteroarylaminoskupinu, N-heteroarylamino-N-alkylaminoskupinu, heteroarylaminoalkylovú skupinu, halogénalkyltiolovú skupinu, alkanoyloxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, heteroaralkoxylovú skupinu, cykloalkoxylovú skupinu, cykloalkenyloxylovú skupinu, cykloalkoxyalkylovú skupinu, cykloalkylalkoxylovú skupinu, cykloalkenyloxyalkylovú skupinu, cykloalkyléndioxylovú skupinu, halogéncykloalkoxylovú skupinu, halogéncykloalkoxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkenyloxylovú skupinu, halogéncykloalkenyloxyalkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, tiolovú skupinu, nitroskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu, alkyltiolovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, arylaminoskupinu, aralkylaminoskupinu, aryltiolovú skupinu, aryltioalkylovú skupinu, heteroaralkoxyalkylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu,
241/B
134 arylsulfinylalkylovú skupinu, aryisulfonylalkylovú skupinu, heteroarylsulfinylalkylovú skupinu, heteroarylsulfonylalkylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu, halogénalkylsulfinylalkylovú skupinu, halogénalkylsulfonylalkylovú skupinu, alkylsulfónamidoskupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu, amidosulfonylovú skupinu, monoalkylamidosulfonylovú skupinu, dialkylamidosulfonylovú skupinu, monoarylamidosulfonylovú skupinu, arylsulfónamidoskupinu, diarylamidosulfonylovú skupinu, monoalkylmonoarylamidosulfonylovú skupinu, arylsulfinylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, heteroaryltiolovú skupinu, heteroarylsulfinylovú skupinu, heteroarylsulfonylovú skupinu, heterocyklylsulfonylovú skupinu, heterocyklyltiolovú skupinu, alkanoylovú skupinu, alkenoylovú skupinu, aroylovú skupinu, heteroaroylovú skupinu, aralkanoylovú skupinu, heteroaralkanoylovú skupinu, halogénalkanoylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alkenyloxylovú skupinu, alkenyloxyalkylovú skupinu, alkyléndioxylovú skupinu, halogénalkyléndioxylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkanoylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, nižšiu cykloalkylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkenylalkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu, hydroxyhalogénalkylovú skupinu, hydroxyaralkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, hydroxyheteroaralkylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroaralkinylovú skupinu, aryloxylovú skupinu, aralkoxylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, nasýtenú heterocyklylovú skupinu, čiastočne nasýtenú heterocyklylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroaryloxylovú skupinu, heteroaryloxyalkylovú skupinu, arylalkenylovú skupinu, heteroarylalkenylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, karboalkoxylovú skupinu, alkoxykarboxamidoskupinu, alkylamidokarbonylamidoskupinu, arylamidokarbonylamidoskupinu, karboalkoxyalkylovú skupinu, karboalkoxyalkenylovú skupinu, karboaralkoxylovú skupinu, karboxamidovú skupinu,
241/B
135 karboxamidoalkylovú skupinu, kyanoskupinu, karbohalogénalkoxylovú skupinu, fosfónovú skupinu, fosfonoalkylovú skupinu, diaralkoxyfosfónovú skupinu a diaralkoxyfosfonoalkylovú skupinu, s tou podmienkou, že zlúčenina obsahuje od 1 do 5 nehydridových substituentov kruhu, ktoré sú vybrané zo súboru zahrňujúceho skupiny Rxiv-5, Rxiv-6, Rxiv-7 a Rxiv-8, zlúčenina obsahuje od 1 do 5 nehydridových substituentov kruhu, ktoré sú vybrané zo súboru zahrňujúceho skupiny RxiV-9, RxiV-10, RxiV-11, RxiV-12 θ RxiV-13, θ RxiV-4, RxiV-5, RxiV-6, RxiV-7· RxiV-8, Rxiv-9, Rxiv-io, Rxiv-ii, Rxiv-12 a Rxiv-13 sú nezávisle od seba vybrané tak, aby sa zachovala štvorväzba uhlíka, trojväzba dusíka, dvojväzba síry a dvojväzba kyslíka,
Rxiv-4 a Rxiv-5, Rxiv-5 a Rxiv-6, Rxiv-6 a Rxiv-7, Rxiv-7 a Rxiv-8> Rxiv-8 a Rxiv-9, Rxiv-9 a Rxiv-10, Rxiv-10 a Rxiv-n, Rxiv-11 a Rxiv-12 a Rxiv-12 a Rxiv-13 sú nezávisle od seba vybrané tak, aby tvorili spojovacie páry, pričom uvedený spojovací pár je spojený tak, že tvorí lineárnu skupinu obsahujúcu od 3 do 6 vzájomne susediacich atómov, ktoré spájajú miesta viazania uvedeného spojovacieho páru za vzniku kruhu vybraného zo skupiny zahrňujúcej cykloalkenylový kruh obsahujúci od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, a čiastočne nasýtený heterocyklylový kruh obsahujúci od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, heteroarylový kruh obsahujúci od 5 do 6 vzájomne susediacich členov a arylovú skupinu, s tou podmienkou, že daná zlúčenina neobsahuje súčasne viac ako jeden spojovací pár tvorený skupinami RXiv-4 a Rxiv-5, Rxív-s a Rxív-e, Rxiv-6 a Rxiv-7, Rxiv-7 a Rxiv-8, a dälej, že daná zlúčenina neobsahuje súčasne viac ako jeden spojovací pár tvorený skupinami Rxiv-9 a Rxiv-10, Rxiv-10 a Rxiv-11, Rxiv-11 a Rxiv-12 a Rxiv-12 a Rxiv-13,
Rxiv-4 a Rxiv-g, Rxiv-4 a Rxiv-13, Rxív-s a Rxiv-9 a Rxiv-β a Rxiv-13 sú nezávisle od seba vybrané tak, aby tvorili spojovací pár, pričom uvedený spojovací pár je spojený tak, že tvorí lineárnu skupinu, ktorá vytvára kruh vybraný zo skupiny zahrňujúcej čiastočne nasýtený heterocyklylový kruh obsahujúci od 5 do 8 vzájomne susediacich členov a heteroarylový kruh obsahujúci
241/B
136 od 5 do 6 vzájomne susediacich členov, stou podmienkou, že daná zlúčenina neobsahuje súčasne viac ako jeden spojovací pár tvorený skupinami Rxiv-4 a Rxiv-9, Rxiv-4 a Rxív-n, Rxív-s a Rxiv-9 a Rxív-s a Rxiv-13, a farmaceutický prijateľnými formami týchto zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) a spôsoby ich prípravy sú opísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 00/18721, ktorej obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibítor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (XIV), ktorými konkrétne sú:
241/B
137
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]
1,1,1 -trif I u ó r-2-ρ ropa nol,
3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifl uór-2-ρ ropanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -t rif luór-2-ρ ropan o I,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifl uór-2-propanol,
3-[[3-(4-metylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]rnetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]
1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-[3-(1 .l^^-tetrafluóretoxyjfenoxyjfenyljfJO-tl.V^-tetrafluóretoxyjfenyllmetyllaminoJ-l ,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
241/B
138
3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór
2- propanol,
3- [[3-[3-(N,N-dimetylamino)fenoxy]fenyl][[3-(1,1 ^^-tetrafluóretoxyjfenyljmetyljaminoj-l ,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyl)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1, 1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[[3,5-dimetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyltio)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -t rif I uór-2-ρ ropa n o I,
3-[[[3-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[[3,5-difluórfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1, 1-trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[(cyklohexylmetoxy)fenyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
241/B
139
3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -tr ifl uór-2-propanol,
3-[[[3-(3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -tr ifl uór-2-propa n ol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretylmetyl)]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór
2- propanol,
3- [[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-(4-metylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
241/B
140
3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2propanol,
3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2 propanol,
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]-metyl]amino]
1,1,1 -trif I uó r-2-propa n o I,
3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-[3-(N,N-dimetylamino)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyl)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-dimetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyltio)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trif I u ó r-2-ρ ro pa n o I,
3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-difluórfenyl]metoxy]fenyl]amino]1,1,1 -trif I uór-2-propa n o i,
241/B
141
3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[cyklohexylmetoxy]fenyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]·
1,1,1 -trif Iu ó r-2-ρ ropa n ol,
3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]rnetyl]amino]1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]rrietyl]arriino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]arnino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1· trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór
2- propanol,
3- [[3-(4-metylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
241/B
142
3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trif I u ór-2-p ro pa no I,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl] amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyí]amino]-1,1,1 -trifluór
2- propanol,
3- [[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifiuór-2-propanol,
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-[3-(N,N-dimetylamino)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trif I uór-2-prop a nol,
3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyl)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -t rif i uór-2-prop a nol,
241/B
143
3-[[[3-(heptaf!uórpropyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-dimetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyltio)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -triflu ór-2-propanol,
3-[[[3-(heptafiuórpropyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-difluórfenyl]metoxy]fenyl]amino]1,1,1 -trif Iu ór-2-propanol,
3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl][3-[cyklohexylmetoxy]fenyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]arnino]
1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]1,1, 1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif I u ó r-2-ρ ropanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-(2-fuiyl)fenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
241/B
144
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-metylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -t rif I u ó r-2-ρ ropano í,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy]fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1, 1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]
1,1,1 -t rif I u ó r-2-ρ ropa no I,
3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(fenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]rnetyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2propanol,
241/B
145
3-[[3-[3-(N,N-dimetylamino)fenoxy]fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyl]metoxy]fenyl] amino]-1,1,1 -trifl uór-2-propanol,
3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyl)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -t rif I uór-2-propanol,
3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-dirnetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3-trifluórmetyltio)fenyl]metoxy]fenyl] amino]-1,1,1 -trif I u ór-2-ρ ropanol,
3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-difluórfenyl]metoxy]fenyl]amino]
1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[cyklohexylmetoxy]fenyl]amino]-1,1,1· trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -triftuór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif luór-2-propa n ol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
241/B
146
3-[ [3-(3-izop ropy Ife noxy)fe ny I] [ [2-f I uór-4-(trif I uórmety l)feny I] mety I] a m í n o] -1,1,1 trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amirio]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-metylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trif I uór-2-propa n ol,
3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy]fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]
1,1,1 -trifluór-2-propa nol,
3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1· trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
241/B
147
3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(fenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-[3-(N,N-dimetylamino)fenoxy]fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyl]metoxy]fenyi] amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyl)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-dimetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyltio)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-difluórfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[cyklohexylmetoxy]fenyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif I u ór-2-p ropa nol,
3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
241/B
148
3-[[[3-(3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]aminoj-1,1,1 -trifluór-2-propanol, a
3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -triflu ór-2-propanoI.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená N-alifatickými-N-aromatickými-terciárnymi heteroalkylamínmi všeobecného vzorca (XV):
kde:
nxv je celé číslo 1 alebo 2,
Αχν a QXv sú nezávisle od seba vybrané zo súboru zahrňujúceho skupinu -CH2(CRxv-37RxV-38)vXV-(CRxV-33RxV-34)uXV-Txv-(CRxv-35RxV-36)wXV-H, skupinu AQ-1
241/B
149
R.
XV-6
(AQ-1) a
Κχν-ιο ·/ uXV-3 ^V-ll -JXV-3'
-KZ ^XV-2 RXV-31 JXV-4
RvuXV-32
R.
®XV-1
Οχν7Τ8χν-12
XV-9 ^XV-1 ®XV-2 / \ ^XV-13 skupinu AQ-2 (AQ-2), s tou podmienkou, že aspoň jedna zo skupín AXv a Qxv musí predstavovať skupinu vzorca AQ-1 a jedna zo skupín Αχν a QXv sa musí vybrať zo súboru zahrňujúceho skupinu AQ-2 a skupinu -CH2(CRXv37RXV-38)vXV-(CRxV-33RxV-34)uXV-Txv-(CRxV-35RxV-36)wXV-H,
Txv je vybraná zo skupiny zahrňujúcej jednoduchú kovalentnú väzbu, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S(O), skupinu S(O)2, skupinu C(RXV33)=C(RXv-35) a skupinu OC, vXv je celé číslo 0 alebo 1 za predpokladu, že Vxv sa rovná 1, pokiaľ ktorákoľvek zo skupín RXV-33, Rxv-34, Rxv-35 a RXv-36 predstavuje arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu,
241/B
150 uxv a wxv sú nezávisle od seba celé čísla od 0 do 6,
Αχν-i predstavuje skupinu C(RXv-30),
Dxv-1, Dxv-2, Jxv-1, Jxv-2 a Κχν-ι sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry a kovalentnú väzbu, s podmienkou, že nie viac ako jedna zo skupín Dxv-i, Dxv-2, Jxv-i, Jxv-2 a KXV-i predstavuje kovalentnú väzbu, nie viac ako jedna zo skupín DXv-i, Dxv-2, Jxv-1, Jxv-2 a KXV-i predstavuje atóm kyslíka, nie viac ako jedna zo skupín Dxv-i, DXv-2, Jxv-1, Jxv-2 a Κχν-ι predstavuje atóm síry, jedna zo skupín DXV-i, Dxv-2, Jxv-1, Jxv-2 a KXV-i musia byť kovalentná väzba, pokiaľ dve zo skupín DXV-i, Dxv.2, JXv-i. Jxv-2 a KXv-i predstavujú atóm kyslíka a atóm síry, a nie viac ako štyri zo skupín DXV-i, Dxv-2, Jxv-i, Jxv-2 a KXV-i predstavujú atóm dusíka,
Βχν-ι, Βχν-2, Dxv-3, Dxv-4, Jxv-3, Jxv-4 a Κχν.2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm uhlíka, skupinu C(RXv-3o), atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry a kovalentnú väzbu, s podmienkou, že nie viac ako päť zo skupín BXv-i, Βχν-2, DXv-3, DXv-4, Jxv-3, Jxv-4 a Κχν-2 predstavujú kovalentnú väzbu, nie viac ako dve zo skupín Βχν-ι, BXv-2, DXv-3, DXv-4, Jxv-3, Jxv-4 a Κχν-2 predstavujú atóm kyslíka, nie viac ako dve zo skupín Βχν-ι, Βχν-2, Dxv-3, DXv-4, JXv-3, Jxv-4 a KXV-2 predstavujú atóm síry, nie viac ako dve zo skupín BXV-1, Bxv-2, DXv-3, DXV-4, Jxv-3, Jxv-4 a KXV-2 predstavujú simultánne atóm kyslíka a atóm síry a nie viac ako dve zo skupín BXV-i, Βχν-2, Dxv-3, DXV-4, Jxv-3, Jxv-4 a KXV-2 predstavujú atóm dusíka,
Βχν-ι a Dxv-3, Dxv-3 θ Jxv-3, Jxv-3 a Κχν-2, Κχν-2 a JXv-4, Jxv-4 a DXv-4 a DXv-4 a BXv-2 sú nezávisle od seba vybrané tak, aby spolu tvorili dvojice spojovacích párov, ktoré sú súčasťou kruhu, pričom uvedený spojovací pár je vybraný zo súboru zahrňujúceho skupinu C(Rxv-33)=C(RXv-35) a skupinu N=N s tou podmienkou, že skupina AQ-2 musí predstavovať kruh obsahujúci aspoň 5 vzájomne susediacich členov, nie viac ako dva z uvedených spojovacích párov predstavujú simultánne skupinu C(Rxv-33)=C(Rxv-35) a
241/B
151 nie viac ako jeden z uvedených spojovacích párov predstavuje skupinu N=N, pokiaľ ostatnými spojovacími pármi nie sú skupina C(Rxv. 33)=C(Rxv-35), atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry,
Rxv-i je vybraná zo skupiny zahrňujúcej halogénalkylovú skupinu a halogénalkoxymetylovú skupinu,
Rxv-2 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, arylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxylovú perhalogénarylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, skupinu, perhalogénaralkylovú skupinu, perhalogénaryloxyalkylovú skupinu a heteroarylovú skupinu,
Rxv-3 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, arylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu a halogénalkoxyalkylovú skupinu,
Yxv je vybraná zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú jednoduchú väzbu, skupinu (CH2)q, v ktorej q je celé číslo 1 alebo 2 a skupinu (CH2)j-O(CH2)k, v ktorej j a k sú nezávisle od seba celé čísla 0 alebo 1,
Zxv je vybraná zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú jednoduchú väzbu, skupinu (CH2)q, v ktorej q je celé číslo 1 alebo 2 a skupinu (CH2)j-O(CH2)k, v ktorej j a k sú nezávisle od seba celé čísla 0 alebo 1,
Rxv-4, Rxv-8. Rxv-9 a Rxv-13 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu a alkylovú skupinu,
Rxv-3o je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, alkylaminoskupinu, alkyltiolovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu a halogénalkoxyalkylovú skupinu s tou podmienkou, že Rxv.3o je vybraná tak, aby sa zachovala štvorväzba uhlíka, trojväzba dusíka, dvojväzba síry a dvojväzba kyslíka,
241/B
152
Rxv.3o pokiaľ je viazaná k skupine Αχν-i, tvorí lineárnu spojovaciu skupinu vo vnútri kruhu, ktorá spája atóm uhlíka Αχν-ι v mieste naviazania skupiny Rxv-3o s miestom naviazania skupiny vybranej zo súboru zahrňujúceho skupinu Rxv-io. skupinu Rxv-11, skupinu Rxv-12, skupinu Rxv-31 a skupinu Rxv-32, pričom uvedená lineárna spojovacia skupina vo vnútri kruhu je vybraná zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú jednoduchú väzbu a spojovaciu skupinu obsahujúcu od 1 do 6 vzájomne susediacich atómov, a to tak, aby tvorila kruh vybraný zo súboru zahrňujúceho cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 vzájomne susediacich členov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 10 vzájomne susediacich členov a heterocyklylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 10 vzájomne susediacich členov,
Rxv-3o pokiaľ je viazaná k skupine Αχν-i, tvorí rozvetvenú spojovaciu skupinu vo vnútri kruhu, ktorá spája atóm uhlíka Αχν-i v mieste naviazania skupiny Rxv-3o s miestami naviazania jednotlivých členov párov substituentov vybraných zo súboru zahrňujúceho nasledujúce páry: Rxv-ιοθ Rxv-11, Rxv10 a Rxv-31, Rxv-10 a Rxv-32, Rxv-10 3 Rxv-12, Rxv-11 a Rxv-31, Rxv-11 a Rxv-32, Rxv-11 a Rxv-12, Rxv-31 a Rxv-32, Rxv-31 a Rxv-12 a Rxv-32 a Rxv-12, pričom uvedená lineárna spojovacia skupina vo vnútri kruhu je vybraná tak, aby tvorila dva kruhy vybrané zo súboru zahrňujúceho cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 vzájomne susediacich členov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 10 vzájomne susediacich členov a heterocyklylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 10 vzájomne susediacich členov,
RxV-4, RxV-5, RxV-6, RxV-7, RxV-8, RxV-9, RxV-10, RXV-11, RxV-12, RxV-13, RxV-31, RxV-32, Rxv-33, Rxv-34, Rxv-35 a RXv-36 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, karboxylovú skupinu, heteroaralkyltiolovú skupinu, heteroaralkoxylovú skupinu, cykloalkylaminoskupinu, acylalkylovú skupinu, acylalkoxylovú skupinu, aroylalkoxylovú skupinu, heterocyklyloxylovú skupinu, aralkylarylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aralkenylovú skupinu, aralkinylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu,
241/B
153
perhalogénaralkylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu,
aralkylsulfonylalkylovú skupinu, aralkylsulfinylovú skupinu,
aralkylsulfinylalkylovú skupinu, halogéncykloalkylovú skupinu,
halogéncykloalkenylovú skupinu, cykloalkylsulfinylovú skupinu,
cykloalkylsulfinylalkylovú skupinu, cykloalkylsulfonylovú skupinu,
cykloalkylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylaminoskupinu, N-
heteroarylamino-N-alkylaminoskupínu, heteroarylaminoalkylovú skupinu,
halogénalkyltiolovú skupinu, alkanoyloxylovú skupinu, alkoxylovú
skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu,
heteroaralkoxylovú skupinu, cykloalkoxylovú skupinu,
cykloalkenyloxylovú j skupinu, cykloalkoxyalkylovú skupinu,
cykloalkylalkoxylovú skupinu, cykloalkyléndioxylovú skupinu, cykloalkenyloxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkoxylovú skupinu, halogéncykloalkoxyalkylovú skupinu, halogéncykloaikenyloxylovú skupinu, halogéncykloalkenyloxyalkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, tiolovú skupinu, nitroskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu, alkyltiolovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, arylaminoskupinu, aralkylaminoskupinu, aryltiolovú skupinu, aryltioalkylovú skupinu, heteroaralkoxyalkylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, arylsulfinylalkylovú skupinu, arylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylsulfinylalkylovú skupinu, heteroarylsulfonylalkylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu, halogénalkylsulfinylalkylovú skupinu, halogénalkylsulfonylalkylovú skupinu, alkylsulfónamidoskupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu, amidosulfonylovú skupinu, monoalkylamidosulfonylovú skupinu, dialkylamidosulfonylovú skupinu, monoarylamidosulfonylovú skupinu, arylsulfónamidoskupinu, diarylamidosulfonylovú skupinu, monoalkylmonoarylamidosulfonylovú skupinu, arylsulfinylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, heteroaryltiolovú skupinu, heteroarylsulfinylovú skupinu, heteroarylsulfonylovú skupinu, heterocyklylsulfonylovú skupinu, heterocyklyltiolovú skupinu, alkanoylovú skupinu, alkenoylovú skupinu,
241/B
154 aroylovú skupinu, heteroaroylovú skupinu, aralkanoylovú skupinu, heteroaralkanoylovú skupinu, halogénalkanoylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alkenyloxylovú skupinu, alkenyloxyalkylovú skupinu, alkyléndioxylovú skupinu, halogénalkyléndioxylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkanoylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, nižšiu cykloalkylalkylová skupinu, nižšiu cykloalkenylalkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu, hydroxyhalogénalkylovú skupinu, hydroxyaralkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, hydroxy heteroaralkylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroaralkinylovú skupinu, aryloxylovú skupinu, aralkoxylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, nasýtenú heterocyklylovú skupinu, čiastočne nasýtenú heterocyklylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroaryloxylovú skupinu, heteroaryloxyalkylovú skupinu, arylalkenylovú skupinu, heteroarylalkenylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, karboalkoxylovú skupinu, alkoxykarboxamidovú skupinu, alkylamidokarbonylamidovú skupinu, alkylamidokarbonylamidovú skupinu, karboalkoxyalkylovú skupinu, karboalkoxyalkenylovú skupinu, karboaralkoxylovú skupinu, karboxamidovú skupinu, karboxamidoalkylovú skupinu, kyanoskupinu, karbohalogénalkoxylovú skupinu, fosfónovú skupinu, fosfonoalkylovú skupinu, diaralkoxyfosfónovú skupinu a diaralkoxyfosfonoalkylovú skupinu s podmienkou, že skupiny RXV-4, Rxv-s, Rxv-e, Rxv-7, Rxv-β, Rxv-g, Rxv-10, Rxv-11, RxV-12, RxV-13, RxV-31, RxV-32, RxV-33, RxV-34, RxV-35 3 RxV-36 SÚ všetky nezávisle od seba vybrané tak, aby sa zachovala štvorväzba uhlíka, trojväzba dusíka, dvojväzba síry a dvojväzba kyslíka, pričom nie viac ako tri zo skupín Rxv-33 a Rxv-34 sú simultánne vybrané z inej skupiny ako je skupina pozostávajúca z hydridovej skupiny a atómu halogénu a nie viac ako tri zo skupín Rxv-35 a Rxv-36 sú simultánne vybrané z inej skupiny ako je skupina pozostávajúca z hydridovej skupiny a atómu halogénu,
241/B
155
Rxv-9, Rxv-io, Rxv-ii, Rxv-12, Rxv-13. Rxv-31 a Rxv-32 sú nezávisle od seba vybrané tak, aby predstavovali oxoskupinu stou podmienkou, že skupiny BXV-i, Βχν-2, Dxv-3, Dxv.4, JXv-3, JXv-4 a Κχν-2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu uhlíka a atómu síry a nie viac ako dve zo skupín RXv-9, Rxv-10, Rxv-n> Rxv-12. Rxv-13, Rxv-31 a RXv-32 simultánne predstavujú oxoskupinu, pričom skupiny Rxv.g, Rxv-10, Rxv-11, Rxv-12. Rxv13, Rxv-31 a Rxv-32 sú nezávisle od seba vybrané tak, aby sa zachovala štvorväzba uhlíka, trojväzba dusíka, dvojväzba síry a dvojväzba kyslíka,
Rxv-4 a RXv-5, Rxv-5 a RXv-6, Rxv-6 a RXv-7, Rxv-z a RXv-e, Rxv-9 a Rxv-10, Rxv-10 a Rxv-11, Rxv-11 a RXv-3i, Rxv-31 a RXv-32, Rxv-32 a RXv-i2 θ Rxv-12 a RXv-i3SÚ nezávisle vybrané tak, aby tvorili spojovacie páry, pričom uvedený spojovací pár je spojený tak, že tvorí lineárnu skupinu obsahujúcu od 3 do 6 vzájomne susediacich atómov, ktoré spájajú miesta viazania uvedeného spojovacieho páru za vzniku kruhu vybraného zo skupiny zahrňujúcej cykloalkenylový kruh obsahujúci od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, čiastočne nasýtený heterocyklylový kruh obsahujúci od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, heteroarylový kruh obsahujúci od 5 do 6 vzájomne susediacich členov a arylovú skupinu, s tou podmienkou, že daná zlúčenina neobsahuje súčasne viac ako jeden spojovací pár tvorený skupinami RXV-4 a RXV-5, Rxv-s a RXV.6, RXv-e a RXv-z, RXv-7 a Rxv-8 a ďalej daná zlúčenina neobsahuje súčasne viac ako jeden spojovací pár tvorený skupinami RXV-9 a RXv-w, Rxv-10 a RXv-n, Rxv-11 a Rxv-31, Rxv-31 a RXv-32, Rxv-32 a RXv-i2 a Rxv-12 a RXv-i3,
Rxv-9 a RXv-h, Rxv-9 a Rxv-12, Rxv-9 a Rxv-13, Rxv-9 a Rxv-31, Rxv-9 a Rxv-32, Rxv-10 a Rxv-12, Rxv-10 a Rxv -13, Rxv -10 a Rxv-31, Rxv-10 a Rxv-32, Rxv-11 a Rxv-12, Rxv11 a Rxv-13, Rxv-11 a Rxv-32, Rxv-12 a Rxv-31, Rxv-13 a Rxv-31 a Rxv-13 a Rxv-32 sú nezávisle vybrané tak, aby tvorili spojovacie páry, pričom uvedený spojovací pár je spojený tak, že tvorí lineárnu skupinu vybranú zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú jednoduchú väzbu a skupinu obsahujúcu od 1 do 3 vzájomne susediacich atómov, a to za vzniku kruhu vybraného zo súboru zahrňujúceho cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8
241/B
156 vzájomne susediacich členov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, nasýtenú heterocyklylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov a čiastočne nasýtenú heterocyklylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, heteroarylový kruh obsahujúci od 5 do 6 vzájomne susediacich členov, s tou podmienkou, že daná zlúčenina neobsahuje súčasne viac ako jeden z uvedených spojovacích párov,
Rxv-37 a Rxv-38 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, tiolovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, alkylaminoskupinu, alkyltiolovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu a halogénalkoxyalkylovú skupinu, a farmaceutický prijateľnými formami týchto zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) a spôsoby ich prípravy sú opísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 00/18723, ktorej obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom vyhotovení predloženého vynálezu je uvedený inhibítor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (XV), ktorými konkrétne sú:
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl](cyklohexylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl](cyklopentylmetyl)amino]-1,1,1 -trifluór-2propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl](cyklopropylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetyl)cyklohexylmetyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
241/B
157
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][(3-pentafluóretyl)cyklohexylmetyl)amino]1,1,1 -trif I u ó r-2-p ropan o I,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetoxy)cyklohexylmetyl)amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)cyklohexylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl](cyklohexylmetyl)amino]-1,1,1 -trifluór-2propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl](cyklopentylmetyl)amino]-1,1,1 -trifl u ór-2propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl](cyklopropylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetyl)cyklohexylmetyl]amino]1,1, 1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl]](3-pentafluóretyl)cyklohexylmetyl]amino]1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetoxy)cyklohexylmetyl]amino]1,1,1 -trifl uór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)cyklohexylmetyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl](cyklohexylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl](cyklopentylmetyl)amino]-1,1,1 -trif I u ór-2propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl](cyklopropylmetyl)amino]-1,1,1 -trif I uór-2propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][(3-trifluórrnetyl)cyklohexylrnetyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
241/B
158
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][(3-pentafluóretyl)cyklohexylmetyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetoxy)cyklohexylmetyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)cyklohexylmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl](cyklohexylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl](cyklopentylmetyl)annino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl](cyklopropylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetyl)cyklohexylmetyl]amirio]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][(3-pentafluóretyl)cyklohexylmetyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetoxy)cyklohexylmetyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)cyklohexylmetyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl](cyklohexylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, 3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl](cyklopentylmetyl)amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, 3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl](cyklopropylmetyl)amíno]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetyl)cyklohexylmetyl]amino]-1,1,1-trifluór2- propanol,
3- [[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][(3-pentafluóretyl)cyklohexylmetyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetoxy)cyklohexylmetyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
241/B
159
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)cyklohexylmetyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxybenzyloxy)fenyl](cyklohexylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxybenzyloxy)fenyl](cyklopentylmetyl)amino]-1,1,1 -trifluór-2 propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxybenzyloxy)fenyl](cyklopropylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2 propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxybenzyloxy)fenyl][(3-trifluórmetyl)cyklohexylmetyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxybenzyloxy)fenyl][(3-pentafluóretyl)cyklohexylmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxybenzyloxy)fenyl][(3-trifluórmetoxy)cyklohexylmetyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxybenzyloxy)fenyl][3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)cyklohexylmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetylbenzyloxy)fenyl](cyklohexylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetylbenzyloxy)fenyl](cyklopentylmetyl)amino]-1,1,1 -trifluór-2propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetylbenzyloxy)fenyl](cyklopropylmetyl)amino]-1,1,1 -trifluór-2propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetylbenzyloxy)fenyl][(3-trifluórmetyl)cyklohexylmetyl]amino]1,1,1 -trif I u ór-2-ρ ro p a n ol,
3-[[3-(3-trifluórmetylbenzyloxy)fenyl][(3-pentafluóretyl)cyklohexylmetyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
241/B
160
3-[[3-(3-trifluórmetylbenzyloxy)fenyl][(3-trifluórmetoxy)cykiohexylmetyl]amino]1,1,1-trífluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifiuórmetylbenzyloxy)fenyl][3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)cyklohexylmetyl] amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetyl)fenyl]metyl](cyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyl]metyl](cyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetoxy)fenyl]metyl](cyklohexyl)amino]-1, 1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl](cyklohexyl)amino]-1,1,1 -trifluór-2propanol,
3-[[[(3-trifluórmetyl)fenyl]metyl](4-metylcyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyl]metyl](4-metylcyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[[(3-trifluórmetoxy)fenyl]metyl](4-metylcyklohexyl)amino]-1,1,1 -trifluór-2propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl](4-metylcyklohexyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetyl)fenyl]metyl](3-trifluórmetylcyklohexyl)amino]-1,1,1-trifIuór-2propanol,
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyl]metyl](3-trifluórmetylcyklohexyl)amino]-1,1,1 -trifluór2- propanol,
3- [[[(3-trifluórmetoxy)fenyl]metyl](3-trifluórmetylcyklohexyl)amíno]-1,1,1 -trifluór2- propanol,
3- [ [[3-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl](3-trifluórmetylcyklohexyl)amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-trif!uórmetyl)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)cyklohexyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
241/B
161
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)cyklohexyl]amino]1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetoxy)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-rnetylfenoxy)cyklohexyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[3-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)cyklohexyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetyl)fenyl]metyl](3-fenoxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyl]metyl](3-fenoxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[[(3-trifluórmetoxy)fenyl]metyl](3-fenoxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl](3-fenoxycyklohexyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetyl)fenyl]metyl](3-izopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyl]metyl](3-izopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluór2- propanol,
3- [[[(3-trifluórmetoxy)fenyl]metyl](3-izopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluór2- propanol,
3- [[[3-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl](3-izopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetyl)fenyl]metyl](3-cyklopentyloxycyklohexyl)amino]-1,1,1trifiuór-2-propanol,
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyl]metyl](3-cyklopentyloxycyklohexyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
241/B
162
3-[[[(3-trifluórmetoxy)fenyl]metyl](3-cyklopentyloxycyklohexyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl](3-cyklopentyloxycyklohexyl)amino]1,1,1 -trif I u ór-2-propa n o I,
3-[[[(2-trifluórmetyl)pyrid-6-yl]metyl](3-izopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[(2-trifluórmetyl)pyrid-6-yl]metyl](3-cyklopentyloxycyklohexyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[(2-trifluórmetyl)pyrid-6-yl]metyl](3-fenoxycyklohexyl)amino]-1,1,1 -trif I u ó r-2 propanol,
3-[[[(2-trifluórmetyl)pyrid-6-yl]metyl](3-trifluórmetylcyklohexyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[(2-trifluórmetyl)pyrid-6-yl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)cyklohexyl]amino]
1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[(2-trifluórmetyl)pyrid-6-yl]metyl][3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)cyklohexyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[(2-trifluórmetyl)pyrid-6-yl]metyl](3-pentafluóretylcyklohexyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[(2-trifluórmetyl)pyrid-6-yl]metyl](3-trifluórmetoxycyklohexyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)propyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)propyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetoxy)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)propyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
241/B
163
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)propyl]amino]-1,1,1 -trif luór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)-2,2-difluórpropyl]amino]-1,1,1 -trif luó r-2-ρ ropa nol,
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)-2,2-difluórpropyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetoxy)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)-2,2-difluórpropyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)-2,2difluórpropyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-(izopropoxy)propyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-(izopropoxy)propyl]amino]-1,1,1 -trifl uór-2propanol,
3-[[[(3-trifluórmetoxy)fenyl]metyl][3-(izopropoxy)propyl]amino]-1,1,1 -trif I u ó r-2propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-(izopropoxy)propyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol, a
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-(fenoxy)propyl]amino]-1,1,1-trifluór2-propanol.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená chirálnymi (R)-halogenovanými-l-substituovanými amino(n+1)alkanolmi všeobecného vzorca (XVI):
24 VB
164
R.
XVI-16 'xvi ?
-ľ 'XVI-1 'XVI-2 ^XVIR.
R.
R· ľ/
J.
XVI-1
XVI -4 ^XVI-1
R.
XVI-6
XVI-1 <r.
.R.
XVI-2 \^°XV>2 R·
XVI-15' ‘XVI-7
XVI-8 ,4-xvi ^XVI-9 / _ I RXVI-10
-N °χνιτ (CH)^ \
Ύ 'XVI-3 ,KXVI-2 Rxvi-ll
XVI-3
R,
XVI-14
XVI-4
R.
XVI-13 \
R.
XVI-12 (XVI) kde:
ηχνι je celé číslo od 1 do 4,
Xxvi predstavuje oxyskupínu,
Rxvi-i je vybraná zo skupiny zahrňujúcej halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkoxymetylovú skupinu a halogénalkenyloxymetylovú skupinu s tou podmienkou, že skupina Rxvm má podlá Cahn-Ingold-Prelogovho stereochemického systému vyššiu prioritu ako skupina RXvi-2 a skupina (CHRxvi-3)n-N(AXvi)Qxvi, v ktorej Αχνι predstavuje skupinu všeobecného vzorca (XVI-(II)) a Q predstavuje skupinu všeobecného vzorca (XVI-(III)):
241/B
165 'XVI-6 RXVI-5\^ ^/^XVI-1 /XRXVI-7 UXVI-1 ^XVI-ľ
XVI-2
1\ >^DXVI-2
R 7 \ KXVI-4 d
Ev
XVI-8
R,
XVI-15 ✓ “XVI / \ (XVI-II)
R.
XVI-10
XVI-14
•XVI-----n iv
XVI-II (XVI-III)
Rxvi-16 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, alkylovú skupinu, acylovú skupinu, aroylovú skupinu, heteroaroylovú skupinu, trialkylsilylovú skupinu a spojovaciu skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho kovalentnú jednoduchú väzbu a lineárnu spojovaciu skupinu obsahujúcu v reťazci od 1 do 4 atómov, ktorá je viazaná k miestu viazania aromatického substituentu vybraného zo skupiny zahrňujúcej skupiny RXVi-4, Rxvi-s, Rxvi-g a Rxvi-13, za vzniku heterocyklylového kruhu obsahujúceho od 5 do 10 vzájomne susediacich členov,
241/B
166
Dxvi-1, Dxvi-2, Jxvi-i, Jxvi-2 θ Κχνι-ι sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry a kovalentnú väzbu s podmienkou, že nie viac ako jedna zo skupín DXvi-i, Dxvi-2, Jxvi-i, Jxvi-2 a Κχνι.ι predstavuje kovalentnú väzbu, nie viac ako jedna zo skupín DXVi-i, DXVi-2, Jxvi-i, Jxvi-2 a KXVi-i predstavuje atóm kyslíka, nie viac ako jedna zo skupín Dxvm, Dxvi-2, Jxvi-i, Jxvi-2 a Κχνι-ι predstavuje atóm síry, jedna zo skupín DXVi-i, Dxvi-2, Jxvi-i, Jxvi-2 a KXVi-i musia predstavovať kovalentnú väzbu, pokiaľ dve zo skupín DXVi-i, DXV|.2, Jxvi-i, Jxvi-2 a Κχνι-ι predstavujú atóm kyslíka a atóm síry, a nie viac ako štyri zo skupín DXVi-i. Dxvi-2, Jxvi-1, Jxvi-2 a Κχνι-ι predstavujú atóm dusíka,
Dxvi-3, Dxvi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 a Κχνι-2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry a kovalentnú väzbu s podmienkou, že nie viac ako jedna z týchto skupín predstavuje kovalentnú väzbu, nie viac ako jedna zo skupín DXVi-3, Dxvi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 a Κχνι-2 predstavuje atóm kyslíka, nie viac ako jedna zo skupín Dxvi-3, Dxvi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 a Κχνι-2 predstavuje atóm síry, nie viac ako dve zo skupín Dxvi-3. DXVi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 a KXVi-2 predstavujú atóm kyslíka a atóm síry, jedna zo skupín DXVi-3, Dxvi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 a KXVi-2 musí predstavovať kovalentnú väzbu, pokiaľ dve zo skupín DXvi-3. Dxvi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 a KXvi-2 predstavujú atóm kyslíka a atóm síry, a nie viac ako štyri zo skupín Dxvi-3, DXVi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 a KXvi-2 predstavujú atóm dusíka,
Rxvi-2 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkenyloxyalkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogéncykloalkylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, halogénalkenyloxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkoxylovú skupinu, halogéncykloalkoxyalkylovú skupinu, perhalogénarylovú skupinu, perhalogénaralkylovú skupinu, perhalogénaryloxyalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, dikyanoalkylovú skupinu a karboalkoxykyanoalkylovú skupinu s tou
241/B
167 podmienkou, že skupina RXVi-2 má podľa Cahn-Ingold-Prelogovho stereochemického systému nižšiu prioritu ako skupina RXVm a skupina (C H RXvi-3)n-N(AXvi)Qxvi,
Rxvi-3 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, acylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, alkenyloxyalkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, halogénalkenyloxyalkylovú skupinu, monokyanoalkylovú skupinu, dikyanoalkylovú skupinu, karboxamidovú skupinu a karboxamidoalkylovú skupinu s tou podmienkou, že skupina (CHRXvi-3)n-N(AXVi)Qxvi má podľa Cahn-Ingold-Prelogovho stereochemického systému nižšiu prioritu ako skupina RXvi-i a vyššiu prioritu ako skupina RXVi-2,
Yxvi je vybraná zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú jednoduchú väzbu, skupinu (C(RXV|.14)2)q, v ktorej je q celé číslo 1 alebo 2, a skupinu (CH(Rxvi-i4))g-Wxvi-(CH(Rxvi.i4))p, v ktorej g a p sú nezávisle od seba celé čísla 0 alebo 1,
Rxvi-14 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, hydroxyal kýlovú skupinu, acylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, halogénalkenyloxyalkylovú skupinu, monokarboalkoxyalkylovú skupinu, monokyanoalkylovú skupinu, dikyanoalkylovú skupinu, karboalkoxykyanoalkylovú skupinu, karboalkoxylovú skupinu, karboxamidovú skupinu a karboxamidoalkylovú skupinu,
Ζχν, je vybraná zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú jednoduchú väzbu, skupinu (C(RXvM5)2)q, v ktorej q je celé číslo 1 alebo 2, a skupinu (CH(Rxvi-i5))j-WXvi-(CH(Rxvi.15))k, v ktorej j a k sú nezávisle od seba celé
241/B
168 čísla O alebo 1,
Wxvi je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, skupinu C(O), skupinu C(S), skupinu C(O)N(RXVi-i4), skupinu C(S)N(RXvi-i4), skupinu (Rxvii4)NC(O), skupinu (Rxvi-14)NC(S), atóm síry, skupinu S(O), skupinu S(O)2, skupinu S(O)2N(Rxvi-i4), skupinu (Rxvi-14)NS(O)2 a skupinu N(Rxvi14), s tou podmienkou, že skupina Rxvi-14 nepredstavuje kyanoskupinu,
Rxvi-15 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, kyanoskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, acylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, halogénalkenyloxyalkylovú skupinu, monokarboalkoxyalkylovú skupinu, monokyanoalkylovú skupinu, dikyanoalkylovú skupinu, karboalkoxykyanoalkylovú skupinu, karboalkoxylovú skupinu, karboxamidovú skupinu a karboxamidoalkylovú skupinu,
RxVI-4, RxVI-5> RxVI-6, RxVI-7, Rxvi-8. RxVI-9, Rxvi-10, R:
XVI-11 >
RxVI-12 3 Rxvi-13 SÚ cykloalkylsulfinylovú cykloalkylsulfonylovú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, karboxylovú skupinu, heteroaralkyltiolovú skupinu, heteroaralkoxylovú skupinu, cykloalkylaminoskupinu, acylalkylovú skupinu, acylalkoxylovú skupinu, aroylalkoxylovú skupinu, heterocyklyloxylovú skupinu, aralkylarylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aralkenylovú skupinu, aralkinylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, perhalogénaralkylovú skupinu, araikylsulfonylovú skupinu, aralkylsulfonylalkylovú skupinu, aralkylsulfinylovú skupinu, aralkylsulfinylalkylovú skupinu, halogéncykloalkylovú skupinu, halogéncykloalkenylovú skupinu, skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovú skupinu, skupinu, cykloalkylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylaminoskupinu, N-heteroarylamino-N-alkylaminoskupinu, heteroaralkylovú skupinu, heteroarylaminoalkylovú skupinu, halogénalkyltiolovú skupinu, alkanoyloxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu,
241/B
169 heteroaralkoxylovú skupinu, cykloalkoxylovú skupinu, cykloalkenyloxylovú skupinu, cykloalkoxyalkylovú skupinu, cykloalkylalkoxylovú skupinu, cykloalkenyloxyalkylovú skupinu, cykloalkyléndioxylovú skupinu, halogéncykloalkoxylovú skupinu, halogéncykloalkoxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkenyloxylovú skupinu, halogéncykloalkenyloxyalkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, tiolovú skupinu, nitroskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu, alkyltiolovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, arylaminoskupinu, aralkylaminoskupinu, aryltiolovú skupinu, aryltioalkylovú skupinu, heteroaralkoxyalkylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, arylsulfinylalkylovú skupinu, arylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylsulfinylalkylovú skupinu, heteroarylsulfonylalkylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu, halogénalkylsulfinylalkylovú skupinu, halogénalkylsulfonylalkylovú skupinu, alkylsulfónamidoskupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu, amidosulfonylovú skupinu, monoalkylamidosulfonylovú skupinu, dialkylamidosulfonylovú skupinu, monoarylamidosulfonylovú skupinu, arylsulfónamidoskupinu, diarylamidosulfonylovú skupinu, monoalkylmonoarylamidosulfonylovú skupinu, arylsulfinylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, heteroaryltiolovú skupinu, heteroarylsulfinylovú skupinu, heteroarylsulfonylovú skupinu, heterocyklylsulfonylovú skupinu, heterocyklyltiolovú skupinu, alkanoylovú skupinu, alkenoylovú skupinu, aroylovú skupinu, heteroaroylovú skupinu, aralkanoylovú skupinu, heteroaralkanoylovú skupinu, halogénalkanoylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alkenyloxylovú skupinu, alkenyloxyalkylovú skupinu, alkyléndioxylovú skupinu, halogénalkyléndioxylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkanoylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, nižšiu cykloalkylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkenylalkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu, hydroxyhalogénalkylovú skupinu,
241/B
170 hydroxyaralkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, hydroxyheteroaralkylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroaralkinylovú skupinu, aryloxylovú skupinu, aralkoxylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, nasýtenú heterocyklylovú skupinu, čiastočne nasýtenú heterocyklylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroaryloxylovú skupinu, heteroaryloxyalkylovú skupinu, arylalkenylovú skupinu, heteroarylalkenylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, karboalkoxylovú skupinu, alkoxykarboxamidovú skupinu, alkylamidokarbonylamidovú skupinu, arylamidokarbonylamidovú skupinu, karboalkoxyalkylovú skupinu, karboalkoxyalkenylovú skupinu, karboaralkoxylovú skupinu, karboxamidovú skupinu, karboxamidoalkylovú skupinu, kyanoskupinu, karbohalogénalkoxylovú skupinu, fosfónovú skupinu, fosfonoalkylovú skupinu, diaralkoxyfosfónovú skupinu a diaralkoxyfosfonoalkylovú skupinu s tou podmienkou, že skupiny Rxvm, Rxvi-s, Rxvi-ε, Rxvi-7, Rxvi-e, Rxvi-9, Rxvi-10, Rxvi-11, Rxvi-12 a Rxvi-13 sú nezávisle od seba vybrané tak, aby sa zachovala štvorväzba uhlíka, trojväzba dusíka, dvojväzba síry a dvojväzba kyslíka,
Rxvi-4a Rxvi-5, Rxvi-5 a Rxvi-6, Rxvi-6 a Rxvi-7, Rxvi-7 a Rxvi-β, Rxvi-9a Rxvi-10. Rxvi-10 a Rxvi-11, Rxvi-11 a Rxvi-12, Rxvi-12 a Rxvm 3 sú nezávisle vybrané tak, aby tvorili spojovacie páry, pričom uvedený spojovací pár je spojený tak, že tvorí lineárnu skupinu obsahujúcu od 3 do 6 vzájomne susediacich atómov, ktoré spájajú miesta viazania uvedeného spojovacieho páru za vzniku kruhu vybraného zo skupiny zahrňujúcej cykloalkenylový kruh obsahujúci od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, čiastočne nasýtený heterocyklylový kruh obsahujúci od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, heteroarylový kruh obsahujúci od 5 do 6 vzájomne susediacich členov a arylovú skupinu, s tou podmienkou, že daná zlúčenina neobsahuje súčasne viac ako jeden spojovací pár tvorený skupinami Rxvm a Rxvi-s. Rxvi-5 3 Rxvi-6, Rxvi-6 a Rxvi-7 θ Rxvi-7 a Rxvi-8 a ďalej daná zlúčenina neobsahuje súčasne viac ako jeden spojovací pár tvorený skupinami Rxvi-9 a Rxvi-10, Rxvi-10 a Rxvi-11, Rxvi-11 a Rxvi-12 a Rxvi-12 a Rxvi-13,
241/B
171
Rxvi-4 a Rxvi-9, Rxvi-4 a Rxvi-13. Rxvi-8 a Rxvi-9 a Rxvi-8 a Rxvi-13 sú nezávisle vybrané tak, aby tvorili spojovacie páry, pričom uvedený spojovací pár je spojený tak, že tvorí lineárnu skupinu, ktorá vytvára kruh vybraný zo skupiny zahrňujúcej čiastočne nasýtený heterocyklylový kruh obsahujúci od 5 do 8 vzájomne susediacich členov a heteroarylový kruh obsahujúci od 5 do 6 vzájomne susediacich členov a arylovú skupinu, s tou podmienkou, že daná zlúčenina neobsahuje súčasne viac ako jeden spojovací pár tvorený skupinami RXVi-4 a Rxvi-g, Rxvi-4 a Rxvi-13. Rxvi-s a Rxvi-9 a Rxvi-s a Rxvi-13, a farmaceutický prijateľnými formami týchto zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) a spôsoby ich prípravy sú opísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 00/18724, ktorej obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom vyhotovení predloženého vynálezu je uvedený inhibítor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (XVI), ktorými konkrétne sú:
(2R)-3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifl uór-2-propa n ol, (2R)-3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifl u ó r-2-propa n ol, (2R)-3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyljamino]-1,1,1 -trif I u ór-2-propa nol, (2R)-3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif I uór-2-propa nol,
241/B
172 (2R)-3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trif I u ór-2-ρ rop ano I, (2R)-3-[[3-(4-metylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]
1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl] amino]-1,1,1 -trifluór-2-ρ ropanol, (2R)-3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif luór-2-ρ ropanol, (2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy) -fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif luó r-2-ρ ropanol, (2R)-3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]mefyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]-metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif I uór-2-ρ ropa nol, (2R)-3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]
1,1,1 -trifl u ó r-2-ρ rop a nol, (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifl uór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]-metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimetylamino)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl] metyl]amíno]-1,1,1 -trifluór-2-ρ rop a nol,
241/B
173 (2 R)-3-[ [[3-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trif I uór-2-ρ ropa nol, (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyl)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -triflu ór-2-ρ ropanol, (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[[3,5-dimetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -t rif I u ó r-2-ρ ropa nol, (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[[3-trifluórmetyltio]fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[[3,5-difluórfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2 R)-3-[ [[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[cyklohexylmetoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]· amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifl u ór-2-ρ ro pa nol, (2R)-3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)-fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)-fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
241/B
174 (2R)-3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)-fenyl]metyl]amino]1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]arriino]-1,1,1trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-metylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-fiuór-5-brómfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trif I u ó r-2-p rop a n ol, (2R)-3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif I uór-2-ρ ropa nol, (2R)-3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
241/B
175 (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)-fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifiuór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol, (2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimetylamino)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyl]metoxy]fenyl] amino]-1,1,1 -trif I u ór-2-ρ ropanol, (2R)-3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyl)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-dimetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyltio)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-difluórfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[cyklohexylmetoxy]fenyl]arriino]-1,1,1 trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifl u ór-2-ρ ropanol, (2R)-3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trif Iu ór-2-propa n o I, (2R)-3-[[[3-(3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
241/B
176 (2R)-3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -t rif luór-2-ρ ropanol, (2R)-3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif luór-2-ρ ro p a nol, (2R)-3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trif I uó r-2-p ropa n ol, (2R)-3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trif I uó r-2-ρ ropan ol, (2R)-3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trif I uó r-2-ρ rop a n o I, (2R)-3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -f rif I uó r-2-ρ ropa n ol, (2R)-3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-metylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif I uó r-2-ρ ro panol, (2R)-3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]-metyl]amino]
1,1,1 -trif I uór-2-ρ ropan o I, (2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
241/B
177 (2R)-3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)feny!]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2 propanol, (2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimetylamino)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl] amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyl)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-dimetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyltio)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-difluórfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trif l uó r-2-ρ ropa no l, (2R)-3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl][3-[cyklohexylmetoxy]fenyl]amino]1,1,1 -trifl uór-2-ρ ropa nol, (2R)-3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][3-[heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifl uór-2-prop a n o I,
241/B
178 (2R)-3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl] amino]-1,1,1 -trif I u ó r-2-ρ ropa n ol, (2R)-3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif I u ó r-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif I u ó r-2-ρ ropan ol, (2R)-3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trif I u ór-2-ρ rop a n o I, (2R)-3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-3-propanol, (2R)-3-[[3-(4-metylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)feriyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
241/B
179 (2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifl uó r-2-propa n ol, (2R)-3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)-fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-t-butylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)-fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)-fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifl u ó r-2-p ropa n ol, (2R)-3-[[3-(fenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimetylaminofenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif I uó r-2-propa n ol, (2R)-3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyl]metoxy]fenyljamino]-1,1,1 -trif I u ó r-3-ρ rop an o I, (2R)-3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyl)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trif I uór-2-prop a n ol, (2R)-3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-dimetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -t rif lu ór-2-ρ ropa n ol, (2R)-3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyltio)fenyl]metoxy] fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
241/B
180 (2R)-3-[[[2-fluór-5-(trifiuórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-difluórfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifl uór-2-propanol, (2R)-3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[cyklohexylmetoxyfenyl]amino]1,1,1 -t rif I uór-2-propan o I, (2R)-3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif luó r-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif I u ór-2-ρ rop anol, (2R)-3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif I uó r-2-ρ ropan ol, (2R)-3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif I uór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)-fenyl]metyl]amino]
1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifl uór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
241/B
181 (2R)-3-[[3-(4-metylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trif I uó r-2-ρ ropan o I, (2R)-3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif luór-2-propanol, (2 R)-3-[[3-[3-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy]fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif I uó r-2-ρ ropa nol, (2R)-3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trif Iu ór-2-propanol, (2R)'3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]
1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trif luó r-2-ρ rop ano I, (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluó r-2-ρ ropan ol, (2R)-3-[[3-(fenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimetylamino)fenoxy]fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifl uó r-2-propa n ol, (2R)-3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyl]metoxy] fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
241/B
182 (3R)-3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyl)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trif I u ó r-2-ρ ropan ol, (2R)-3-[[[2~fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-dimetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyltio)feriyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-difluórfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[cyklohexylmetoxy]fenyl]aminoj1,1,1 -t r if I uó r-2-ρ ropa nol, (2R)-3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyljmetyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifl uór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(3-trifluórmetyltio)fenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, a (2R)-3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená chinolínmi všeobecného vzorca (XVII):
241/B
183
kde:
Αχνιι predstavuje arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná až piatimi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, acylovú, hydroxyalkylovú a alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 7 atómov uhlíka, a skupinu -NRxvimRxvii-s, kde:
Rxvii-4 a Rxvii-5 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, fenylovú skupinu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
DXvii predstavuje arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť pripadne substituovaná fenylovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxylovou skupinou alebo zvyšok vzorca RXvn-6—LXVu—,
alebo Rx v 11 -1 o—T χνιι—VXvi i—Χχνι i—,
241/B
184 kde:
Rxvii-6. Rxvii-7, Rxvii-10 predstavujú nezávisle od seba skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka a 5- až 7-členný, prípadne benzokondenzovaný, nasýtený alebo nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický heterocyklus obsahujúci až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, pričom uvedené kruhy môžu byť prípadne substituované, v prípade kruhov obsahujúcich atóm dusíka rovnako prostredníctvom dusíkovej funkčnej skupiny, až piatimi rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú acylovú, alkylovú, alkyltiolovú, alkylalkoxylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka substituovanú trifluórmetylovou skupinou, alebo prípadne benzokondenzovaný, aromatický 5- až 7-členný heterocyklus obsahujúci až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka a/alebo skupinu všeobecného vzorca -ORxvn-n, -SRxvn-12, -SO2Rxvn-i3 alebo -NRxvh-uRxvii-is.
kde:
Rxvii-11, Rxvii-12 a Rxvii-13 predstavujú nezávisle od seba arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná až 2 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej fenylovú skupinu, atóm halogénu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu
241/B
185 obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
Rxvii-i4 a Rxvims sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam ako vyššie opísané skupiny RXVh-4 a Rxvit-s; alebo
Rxvii-6 a/alebo Rxvh-7 predstavujú zvyšok vzorca:
alebo
Rxvii-8 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu a
Rxvii-9 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka alebo zvyšok všeobecného vzorca NRXvh-i6Rxvii-17;
Rxvn-16 3 Rxvii-17 sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam ako vyššie opísané skupiny RXvii-4 a Rxvii-5, alebo
Rxvh-8 a Rxvh-9 spolu tvoria zvyšok vzorca =0 alebo =NRXvn-i8,
Rxvii-18 predstavuje atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo acylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, l_xvn predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 8 atómov uhlíka a uvedené skupiny môžu byť prípadne substituované až dvoma hydroxylovými skupinami,
Τχνιι a XXV|| sú rovnaké alebo sa od seba odlišujú a predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu až 8
241/B
186 atómov uhlíka, alebo Τχνκ a Χχνιι predstavujú väzbu,
Vxvn predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca -NRxvn-19,
Rxvii-19 predstavuje atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu,
Εχνιι predstavuje cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahujúcou od 3 do 8 atómov uhlíka alebo hydroxylovou skupinou, alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou,
Rxvh-1 a Rxvii-2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu od 3 do 8 atómov uhlíka, atóm vodíka, nitroskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, lineárnu alebo rozvetvenú acylovú, alkoxykarbonylovú alebo alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka a skupinu NRxvi.-2oRxvn-2i,
Rxvn-2oa Rxvii-21 sú zhodné alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, fenylovú skupinu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, a/alebo
Rxvii-i a/alebo Rxvii-2 je vybraná zo súboru zahrňujúceho lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka,
241/B
187 ktorá môže byť prípadne substituovaná až piatimi rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho atóm halogénu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, nitroskupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, acylovú, hydroxyalkylovú, alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 7 atómov uhlíka a skupinu NRXVh-22Rxvii-23,
Rxvii-22 a Rxvii-23 sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú atóm vodíka, fenylovú skupinu alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, a/alebo
Rxvii-i a Rxvii-2 spolu tvoria lineárnu alebo rozvetvenú alkénovú alebo alkánovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, ktoré môžu byť prípadne substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, hydroxyiovou skupinou alebo lineárnou alebo rozvetvenou alkoxylovou skupinou obsahujúcou až 5 atómov uhlíka,
Rxvii-3 predstavuje atóm vodíka, lineárnu alebo rozvetvenú acylovú skupinu obsahujúcu až 20 atómov uhlíka, benzoylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou alebo trifluórmetoxylovou skupinou, lineárnu alebo rozvetvenú fluóracylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka a 7 atómov fluóru, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 7 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná hydroxyiovou skupinou, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná fenylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná atómom halogénu, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxylovou skupinou alebo fenylovú skupinu alebo tetrazolom substituovanú fenylovú skupinu a/alebo alkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná skupinou všeobecného vzorca -ORxvn-24,
Rxvii-24 je lineárna alebo rozvetvená acylová skupina obsahujúca až 4 atómy uhlíka alebo benzylová skupina,
241/B
188 a farmaceutický prijateľnými formami týchto zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII) a spôsoby ich prípravy sú opísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 98/39299, ktorej obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená 4-fenyltetrahydrochinolínmi všeobecného vzorca (XVIII):
(XVIII) kde:
Αχνιιι predstavuje fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná až dvoma rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu, z ktorých každá obsahuje až 3 atómy uhlíka,
Dxvm predstavuje skupinu vzorca:
RXVIII-6 RXVIIľ-7' ,RXVIII-5 alebo Rxviii-8-CH2-O-CH2-;
241/B
189
Rxviii-5 a Rxviii-6 spolu tvoria skupinu =0; alebo
Rxviii-5 predstavuje atóm vodíka a skupina Rxvin-6 predstavuje atóm halogénu alebo atóm vodíka, alebo
Rxviii-5 a Rxviii-6 predstavujú atóm vodíka,
Rxvih-7 a Rxviii-8 sú rovnaké alebo sa od seba odlišujú a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu a pyridylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované až 4 rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, skupinu SO2-CH3 a skupinu NRxvw-gRxviii-io,
Rxvm-g a Rxvm-10 sú rovnaké alebo sa od seba odlišujú a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 3 atómy uhlíka,
Εχνιιι predstavuje cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka,
Rxvm-i predstavuje hydroxylovú skupinu,
Rxviii-2 predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
Rxviii-3 a Rxviii-4 sú rovnaké alebo sa od seba odlišujú a predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 3 atómy uhlíka, alebo
Rxviii-3 a Rxviii-4 spolu tvoria alkenylénovú skupinu obsahujúcu od 2 do 4 atómov uhlíka, a N-oxidmi a farmaceutický prijateľnými formami týchto zlúčenín.
241/B
190
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII) a spôsoby ich prípravy sú opísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 99/15504 a v patente Spojených štátov amerických číslo US 6,291,477, ktorých obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Predložený vynález je obzvlášť vhodný na použitie v spojení s liečivami citlivými na kyselinu, ktoré chemicky reagujú s kyslými látkami alebo ktoré sú iným spôsobom nestabilné v prítomnosti kyslých látok, vrátane kyslých disperzných polymérov. Liečivá citlivé na kyselinu často ako časť svojej molekulárnej štruktúry obsahujú funkčné skupiny, ktoré sú reaktívne v kyslom prostredí, ako sú sulfonylmočoviny, hydroxámové kyseliny, hydroxyamidy, karbamáty, acetaly, hydroxymočoviny, estery a amidy. Liečivá, ktoré obsahujú takéto funkčné skupiny, môžu byť v prítomnosti kyslých látok náchylné k takým reakciám, ako je hydrolýza, laktonizácia alebo transesterifikácia.
Liečivá citlivé na kyselinu možno identifikovať experimentálne pomocou stanovenia, či dané liečivo chemicky reaguje alebo degraduje, pokiaľ sa disperguje v kyslom polyméri. Tu používaný výraz liečivo citlivé na kyselinu konkrétne označuje liečivo, ktoré, pokiaľ sa disperguje v porovnávacej kyslej disperzii”, degraduje pri skladovaní za regulovaných dozrievacích podmienok, a to buď pri dlhodobom skladovaní za normálnych podmienok alebo pri krátkodobom skladovaní pri zvýšenej teplote a relatívnej vlhkosti. Porovnávacou kyslou disperziou, ktorá sa používa na stanovenie, či je dané liečivo citlivé na kyselinu, je nižšie opísaná disperzia liečiva a neneutralizovaného kyslého polyméru.
V alternatívnom prípade sa podľa tohto vynálezu na stanovenie, či je dané liečivo citlivé na kyselinu, používa iný test, pri ktorom sa liečivo pridá do kyslého vodného roztoku a zostavuje sa graf závislosti čistoty alebo účinnosti liečiva od času. Uvedený kyslý roztok by mal mať pH v rozmedzí od 1 do 4. Liečivá, ktoré sú citlivé na kyselinu, sú liečivá, ktoré degradujú (dôkazom čoho je pokles čistoty alebo účinnosti daného liečiva) z aspoň 1 % v priebehu 24 hodín po pridaní liečiva do uvedeného kyslého roztoku. Pokiaľ dané liečivo degraduje z 1 % v priebehu 6 až 24 hodín, toto liečivo sa označí ako mierne
241/B
191 citlivé na kyselinu. Pokiaľ liečivo degraduje z 1 % v priebehu 1 až 6 hodín, sa toto liečivo označí ako stredne citlivé na kyselinu”. Pokiaľ liečivo degraduje z 1 % v priebehu menej ako 1 hodiny, sa toto liečivo označí ako vysoko citlivé na kyselinu”. Predložený vynález potom má zvláštne uplatnenie v spojení s liečivami, ktoré sú mierne citlivé na kyselinu, stredne citlivé na kyselinu a vysoko citlivé na kyselinu.
Ako príklad liečiva citlivého na kyselinu možno uviesť (+)-N-{3-[3-(4fluórfenoxy)fenyl]-2-cyklopentén-1-yl}-N-hydroxymočovinu; omeprazol;
etopozid; famotidín; erytromycín; chinapril; lansoprazol; a progabid; ako i inhibítory CCR1, ako je [4(R)-karbamoyl-1(S)-3-fluórbenzyl-2(S),7-dihydroxy-7metyloktyljamid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej a [1-benzyl-4-(4,4-difluór-1hydroxycyklohexyl)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoylbutyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej.
Predložený vynález je ďalej vhodný na zlepšenie vlastnej (inherentnej) rýchlosti rozpustenia liečiv vybraných z nižšie uvedených zlúčenín. Vlastná (inherentná) rýchlosť rozpustenia sa definuje ako rýchlosť rozpustenia čistej farmaceutický aktívnej zložky pri zachovaní konštantných podmienok, ako je merný povrch, rýchlosť miešania, pH a iónová sila rozpúšťacieho média. Vlastná rýchlosť rozpúšťania je ďalej definovaná tak, že sa jedná o hodnotu nameranú vo vode pri teplote 37 °C, a to pomocou rozpúšťacej aparatúry USP II opatrenej Woodovým prístrojom (pozri publikácia Wood, J. H.; Syarto, J. E. a Lettermann, H., J. Pharm. Sci., 1965, 54, 1068) pri miešaní rýchlosťou 50 otáčok za minútu. Vlastná (inherentná) rýchlosť rozpúšťania sa uvádza ako množstvo liečiva v miligramoch, ktoré sa rozpustí za minútu z jednotky merného povrchu, a preto je jednotkou vlastnej rýchlosti rozpúšťania mg/min.cm2.
Kompozície a spôsoby podľa predloženého vynálezu sú obzvlášť vhodné pre zlúčeniny, ktorých vlastná rýchlosť rozpúšťania je výhodne nižšia ako 0,1 mg/min.cm2, výhodne nižšia ako 0,05 mg/min.cm2.
241/B
192
Čo sa týka chemickej štruktúry špecifických inhibítorov CCR1, jedna trieda inhibítorov CCR1, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená derivátmi kyseliny dihydroxyhexánovej všeobecného vzorca (CCR1-I);
CCR1-I
kde:
Ri predstavuje heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi vybranými nezávisle od seba zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi atómami fluóru, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu ako v alkoxylovej, tak v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, HO-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej častí od 1 do 6 atómov uhlíka, a!kyl-O-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)-O- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-(CO)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-, H(0=C)-aíkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(O=C)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka,
241/B
193 alkyl(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkylaminoskupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu [alkyl]2N-(C=O)~ obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, H2N(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=O)-NH obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[NH]alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[N-alkyl]alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-Sobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(S—O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-SO2-, H2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka,
241/B
194 heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka a heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka,
R2 predstavuje skupinu fenyl-(CH2)m-, skupinu naftyl-(CH2)m-, skupinu cykloalkyl-(CH2)m- obsahujúcu v cykloalkylovej časti od 3 do 10 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alebo skupinu heteroaryl-(CH2)m- obsahujúcu v heteroarylovej časti od 2 do 9 atómov uhlíka, pričom uvedená fenylová časť, naftylová časť, cykloalkylová časť obsahujúce od 3 do 10 atómov uhlíka alebo heteroarylová časť obsahujúca od 2 do 9 atómov uhlíka uvedenej skupiny fenyl-(CH2)m-, skupiny naftyl-(CH2)m-, skupiny cykloalkyl-(CH2)mobsahujúce v cykloalkylovej časti od 3 do 10 atómov uhlíka, skupiny heteroaryl-(CH2)m- obsahujúcej v heteroarylovej časti od 2 do 9 atómov uhlíka môžu byť prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi vybranými nezávisle od seba zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu ako v alkoxylovej, tak v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu HO(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, HO-(C=0)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-O-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(C=O)-O- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-, H(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(O=C)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(O=C)alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej častí od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkylaminoskupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6
241/B
195 atómov uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2aminoalkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu [alkyl)2N-(C=O)obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, H2N(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=O)-NH obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[NH] alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[N-alkyl]alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-Sobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(S=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-SO2-, H2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN-S02-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxylovú skupinu, benzyloxylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka a heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka,
241/B
196
R3 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 10 atómov uhlíka, skupinu cykloalkyl-(CH2)n- obsahujúcu v cykloalkylovej časti od 3 do 10 atómov uhlíka, skupinu heterocykloalkyl-(CH2)nobsahujúcu v heterocykloalkylovej časti od 2 do 9 atómov uhlíka, skupinu heteroaryl-(CH2)n- obsahujúcu v heteroarylovej časti od 2 do 9 atómov uhlíka alebo skupinu aryl-(CH2)n-; kde n je celé číslo od 0 do 6;
pričom uvedená alkylová skupina obsahujúca od 1 do 10 atómov uhlíka v skupine R3 môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi (výhodne jedným až tromi substituentmi) vybranými nezávisle od seba zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu ako v alkoxylovej, tak v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, HO-(C=O)alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-O-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)-O- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-(CO)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-, H(0=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(O=C)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(O=C)-aíkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkylaminoskupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka,
241/B
197 [alkyl]2aminoalkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkylNH-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu [aIkyl32N-(C=O)- obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, H2N(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-(C=O)alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=O)-NH obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[NH]alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[N-alkyl]alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-Sobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(S=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-SO2-, H2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka a heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka, pričom ktorákoľvek z jednoduchých väzieb medzi atómami uhlíka v uvedenej alkylovej skupine obsahujúcej od 1 do 10 atómov uhlíka môže byť nahradená dvojitou väzbou medzi atómami uhlíka,
241/B
198 pričom uvedená cykloalkylová časť obsahujúca od 3 do 10 atómov uhlíka v prípade, keď skupina R3 predstavuje skupinu cykloalkyl-(CH2)nobsahujúcu v cykloalkylovej časti od 3 do 10 atómov uhlíka môže byť prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu ako v alkoxylovej, tak v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, HO-(C=O)alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-O-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)-O- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-(C=O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-, H(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(O=C)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkylaminoskupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2aminoalkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkylNH-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu
241/B
199 [alkyl]2N-(C=O)- obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, H2N(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-(C=O)alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=O)-NH obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[NH]alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[N-alkyl]alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-Sobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(S=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-SO2-, H2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-S02-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka a heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka, pričom uvedená heterocykloalkylová časť obsahujúca od 2 do 9 atómov uhlíka v prípade, keď skupina R3 predstavuje skupinu heterocykloalkyl(CH2)n- obsahujúcu v heterocykloalkylovej časti od 2 do 9 atómov uhlíka, môže obsahovať od jedného do troch heteroatómov vybraných nezávisle od seba zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry, atóm kyslíka, skupinu >S(=O), skupinu >SO2 a skupinu >NR6, pričom uvedená
241/B
200 heterocykloalkylová časť obsahujúca od 2 do 9 atómov uhlíka uvedenej skupiny heterocykloalkyl-(CH2)n- obsahujúcej v heterocykloalkylovej časti od 2 do 9 atómov uhlíka môže byť pripadne substituovaná na ktoromkoľvek atóme uhlíka, ktorý je súčasťou kruhu a ktorý môže niest ešte ďalší substituent (výhodne jedným až tromi substituentmi na jeden kruh) substituentom vybraným nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu ako v alkoxylovej, tak v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu HO(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, HO-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-O-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(C=O)-O- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(0=C)-, H(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(O=C)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(O=C)alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, nitroskupinu, amínoskupinu, alkylamino-skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2 amínoskupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylaminoaikylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2aminoalkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu [alkyl]2N-(C=O)32 241/B
201 obsahujúcu v oboch alkylových Častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, H2N(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN(C=0)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=O)-NH obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[NH]alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[N-alkyl]alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-Sobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(S=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-SO2-, H2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka a heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka, pričom uvedená heteroarylová časť obsahujúca od 2 do 9 atómov uhlíka v prípade, keď skupina R3 predstavuje skupinu heteroaryl-(CH2)nobsahujúcu v heteroarylovej časti od 2 do 9 atómov uhlíka, môže obsahovať od jedného do troch heteroatómov vybraných nezávisle od seba zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry, atóm kyslíka, pričom uvedená heteroarylová časť obsahujúca od 2 do 9 atómov uhlíka
241/B
202 uvedenej skupiny heteroaryl-(CH2)n- obsahujúcej v heteroarylovej časti od 2 do 9 atómov uhlíka môže byť prípadne substituovaná na ktoromkoľvek atóme uhlíka, ktorý je súčasťou kruhu a ktorý môže niesť ešte ďalší substituent (výhodne jeden až tri substituenty na jeden kruh) substituentom vybraným nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu ako v alkoxylovej, tak v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu HO(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, HO-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, aikyl-0-(C=0)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(C=O)-O- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-, H(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(O=C)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(O=C)alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2aminoskupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2aminoalkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu [alkyl]2N-(C=O)obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka,
241/B
203
H2N(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=O)-NH obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[NH]alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[N-alkyl]alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-Sobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(S=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-SO2-, H2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, a!kyl-HN-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka a heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka, pričom uvedenou aryl-(CH2)n- skupinou v skupine R3 je prípadne substituovaná fenylová alebo naftylová skupina, pričom uvedená fenylová alebo naftylová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu,
241/B
204 hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu ako v alkoxylovej, tak v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, HO-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-O-(C=O)alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)-O- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-(CO)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-, H(O=C)alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(O=C)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2aminoskupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2aminoalkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu [alkyl]2N-(C=O)obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, H2N(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=O)-NH obsahujúcu
241/B
205 v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[NH]alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[N-alkyl]alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-Sobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(S=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-SO2-, H2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka a heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka, alebo skupina R3 a atóm uhlíka, ku ktorému je viazaná, tvorí päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh, pričom ktorýkoľvek atóm uhlíka uvedeného päťčlenného kruhu môže byť prípadne substituovaný substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu ako v alkoxylovej, tak v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, HO-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-O-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch
241/B
206 alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)-Oobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-(C=O)-Oalkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-, H(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(O=C)obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(O=C)alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkylaminoskupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2aminoalkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu [alkyl]2N-(C=O)obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, H2N(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=O)-NH obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[NH]alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[N-alkyl]alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-Sobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(S=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka,
241/B
207 skupinu H2N-SO2-, H2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN-S02-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SC>3obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka a heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka, pričom jedna z väzieb medzi atómami uhlíka uvedeného päť- až sedemčlenného karbocyklického kruhu môže byť prípadne prikondenzovaná k prípadne substituovanému fenylovému kruhu, pričom uvedené substituenty môžu byť nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu ako v alkoxylovej, tak v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, HO-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-O-(C=O)alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)-O- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-(C=O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-, H(O=C)alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(O=C)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, a!kyl(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2aminoskupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6
241/B
208 atómov uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2aminoalkyiovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu [alkyl]2N-(C=O)obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, H2N(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-(C=0)-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=O)-NH obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[NH]-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[N-alkyl]alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-Sobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(S=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-SO2-, H2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-SO2-alkyIovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka a heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka,
241/B
209
R4 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkoxy(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu cykloalkyl-(CH2)q- obsahujúcu v cykloalkylovej časti od 3 do 10 atómov uhlíka, skupinu heterocykloalkyl-(Cneobsahujúcu v heterocykloalkylovej časti od 2 do 9 atómov uhlíka, skupinu heteroaryl-(CH2)q- obsahujúcu v heteroarylovej časti od 2 do 9 atómov uhlíka, skupinu fenyl-(CH2)q- alebo skupinu naftyl-(CH2)q-; kde uvedená heterocykloalkylová časť obsahujúca od 2 do 9 atómov uhlíka, heteroarylová časť obsahujúca od 2 do 9 atómov uhlíka, fenylová časť a naftylová časť môžu byť prípadne substituované jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu ako v alkoxylovej, tak v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, HO-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-O-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)-Oobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-(C=O)-Oalkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-, H(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(O=C)obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(O=C)alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkylaminoskupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6
241/B
210 atómov uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2aminoalkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu [alkyl]2N-(C=O)obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, H2N(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=O)-NH obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[NH]alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[N-alkyl]alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-Sobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(S=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-SO2-, H2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SChobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka a heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka,
241/B
211
R5 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka alebo aminoskupinu, alebo
R4 a R5 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu ako v alkoxylovej, tak v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, HO-(C=O)alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-O-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)-O- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-(CO)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-, H(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(O=C)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkylaminoskupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkylNH-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu [alkyl]2N-(C=O)- obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6
241/B
212 atómov uhlíka, H2N(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-(C=O)alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=O)-NH obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[NH]alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[N-alkyl]alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-Sobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(S=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-SO2-, H2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka a heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka,
Rg predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkoxy-(CH2)g- obsahujúcu v alkoxylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkoxy(C=O)-(CH2)g- obsahujúcu v alkoxylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(SO2)-(CH2)g- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu aryloxy-(CH2)g- obsahujúcu v aryloxylovej časti od 6 do 10 atómov uhlíka, skupinu aryloxy(C=O)(CH2)g- obsahujúcu v aryloxylovej časti od 6 do 10 atómov uhlíka alebo skupinu aryl-(SO2)-(CH2)g- obsahujúcu v arylovej časti od 6 do 10 atómov uhlíka,
241/B
213 je celé číslo od 0 do 4, je celé číslo od 0 do 4, je celé číslo od 0 do 6, s tou podmienkou, že pokiaľ jedna zo skupín R4 alebo R5 predstavuje atóm vodíka a druhá zo skupín R4 alebo R5 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, skupina R2 predstavuje cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka alebo izopropylovú skupinu a skupina R3 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 5 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, metylvinylovú skupinu, dimetylvinylovú skupinu, halovinylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 3 atómov uhlíka alebo aminoalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, potom R1 musí predstavovať inú skupinu ako je indol-5-ylová skupina, 6-azaindol2-ylová skupina, 2,3-dichlór-pyrol-5-ylová skupina, 4-hydroxychinolín-3ylová skupina, 2-hydroxychinoxalín-3-ylová skupina, 6-azaindolín-3-ylová skupina alebo prípadne substituovaná indol-2 alebo 3-ylová skupina, a farmaceutický prijateľnými soľami týchto zlúčenín.
Pokiaľ nie je uvedené inak, môžu tu byť uvádzané alkylové alebo alkenylové skupiny, ako i alkylové časti ostatných skupín (ako je napríklad alkoxylová skupina) lineárne alebo rozvetvené a ďalej môžu byť i cyklické (ako je to napríklad v prípade cyklopropylovej skupiny, cyklobutylovej skupiny, cyklopentylovej skupiny, cyklohexylovej skupiny alebo cykloheptylovej skupiny) alebo tieto skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené a obsahovať cyklické časti. Takéto alkylové a alkoxylové skupiny môžu byť substituované jedným, dvoma alebo tromi atómami halogénu a/alebo hydroxylovými skupinami, výhodne atómami fluóru.
Pokiaľ nie je uvedené inak, zahrňuje výraz atóm halogénu” atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.
241/B
214
Výrazom cykloalkylová skupina obsahujúca od 3 do 10 atómov uhlíka” sa v tomto texte chápu cykloalkylové skupiny obsahujúce až dve miesta nenasýtenosti, ako je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklohexenylová skupina, 1,3-cyklohexadiénová skupina, cykloheptylová skupina, cykloheptenylová skupina, bicyklo[3.2.1]oktánová skupina, norbornanylová skupina a podobne.
Výrazom heterocykloalkylová skupina obsahujúca od 2 do 9 atómov uhlíka” sa v tomto texte chápe pyrolidinylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, dihydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, pyranylová skupina, tiopyranylová skupina, aziridinylová skupina, oxiranylová skupina, metyléndioxylová skupina, chromenylová skupina, izoxazolidinylová skupina, 1,3-oxazolidín-3-ylová skupina, izotiazolidinylová skupina, 1,3-tiazolidín-3-ylová skupina, 1,2-pyrazolidín-2-ylová skupina, 1,3-pyrazolidín-1 -ylová skupina, piperidinylová skupina, tiomorfolinylová skupina, 1,2-tetrahydrotiazín-2-ylová skupina, 1,3-tetrahydrotiazín-3-ylová skupina, tetrahydrotiadiazinylová skupina, morfolinylová skupina, 1,2-tetrahydrodiazín-2-ylová skupina, 1,3tetrahydrodiazín-1-ylová skupina, tetrahydroazepinylová skupina, piperazinylová skupina, chromanylová skupina a podobne. Odborníkovi v danej oblasti techniky je zrejmé, že väzba uvedených heterocykloalkylových kruhov obsahujúcich od 2 do 9 atómov uhlíka je sprostredkovaná atómom uhlíka alebo atómom dusíka v sp3 hybridizácii.
Výrazom heteroarylová skupina obsahujúca od 2 do 9 atómov uhlíka” sa v tomto texte chápe furylová skupina, tienylová skupina, tiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, izotiazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, pyrolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, imidazolylová skupina, 1,3,5-oxadiazolylová skupina, 1,2,4oxadiazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,3,5-tiadiazolylová skupina, 1,2,3-tiadiazolylová skupina, 1,2,4-tiadiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina,
1,2,4-triazinylová skupina, 1,2,3-triazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina,
241/B
215 pyrazolo[3,4-b]pyridinylová skupina, cinolinylová skupina, pteridinylová skupina, purinylová skupina, 6,7-dihydro-5H-[1 jpyridinylová skupina, benzo[b]tiofenylová skupina, 5,6,7,8-tetrahydrochinolín-3-ylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzotiazolylová skupina, benzizotiazolylová skupina, benzizoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, tianaftenylová skupina, izotianaftenylová skupina, benzofuranylová skupina, izobenzofuranylová skupina, izoindolylová skupina, indolylová skupina, indolizinylová skupina, indazolylová skupina, izochinolylová skupina, chinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina, benzoxazinylová skupina a podobne. Odborníkovi v danej oblasti techniky je zrejmé, že väzba uvedených heterocykloalkylových kruhov obsahujúcich od 2 do 9 atómov uhlíka je sprostredkovaná atómom uhlíka alebo atómom dusíka v sp3 hybridizácii.
Výrazom aryl” alebo arylová skupina” sa v tomto texte chápe fenylová skupina alebo naftylová skupina.
Výrazmi chránený amín” a chránená aminoskupina” sa v tomto texte chápe aminoskupina, v ktorej je jeden atóm vodíka nahradený chrániacou skupinou (P). Na ochránenie aminoskupiny je podľa tohto vynálezu možné použiť akúkoľvek vhodnú chrániacu skupinu. Skupina vhodných chrániacich skupín zahrňuje karbobenzyloxylovú skupinu, terc-butoxykarbonylovú skupinu (BOC) a 9-fluorenylmetylénoxykarbonylovú skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (CCR1-I) a spôsoby ich prípravy sú opísané v prihláške patentu Spojených štátov amerických číslo USSN 09/380,269 zo dňa 5. februára 1998, v prihláške patentu Spojených štátov amerických číslo USSN 09/403,218 zo dňa 18. januára 1999, vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 98/38167 a vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 99/40061, pričom obsah všetkých týchto dokumentov je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibítor CCR-1 vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (CCR1-I), ktorými konkrétne sú.
241/B
216 [4(R)-karbamoyl-1(S)-(3-chlórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, (1 (S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyl)amid kyseliny 7,8 difluórchinolín-3-karboxylovej, (1 (S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyl)amid kyseliny 6,7,8 trifluórchinolín-3-karboxylovej, [4(R)-karbamoyl-1(S)-(3-fluórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, (1(S)-benzyl-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-metyloktyl)amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, [4(R)-karbamoyl-1(S)-(2-chlórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, [1(S)-(2-fluórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-metyloktyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, [4(R)-karbamoyl-1(S)-(2-fluórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, [1(S)-(3,4-difluórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-metyloktyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, [4(R)-karbamoyl-1(S)-(3,4-difluórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, (4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-metyl-1(S)-naftalén-1-ylmetyloktyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, (1 (S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyl)amid kyseliny 7,8 difluórchinolín-3-karboxylovej, (1 (S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyl)amid kyseliny 8 fluórchinolín-3-karboxylovej,
241/B
217 [4(R)-karbamoyl-7-fluór-1-(3(S)-fluórbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, [4(R)-karbarnoyl-1-(2(S)-fluórbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4(S)-(2,6-dimetyltetrahydropyrán-4-yl)-2(S)hydroxybutyljamid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, (1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, (1(S)-benzyl-5-cyklohexyl-2(S)-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylpentyl)amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, (1(S)-cyklohexylmetyl-2(S)-ľiydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyl)amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, [1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy-4-metylcyklohexyl)butyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, [1 (S)-benzyl-4(S)-(4,4-difluór-1 -hydroxy cyklohexyl)-2(S)-hydroxy-4-hydroxykarbamoylbutyljamid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4(S)-(4,4-difluórcyklohexyl)-2(S)-hydroxybutyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, (1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)amid kyseliny chinoxalin-3-karboxylovej, (4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-1(S)-tiofén-2-ylmetyloktyl)amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylovej, (1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-chlór-2(S)-hydroxyokt-6-enyl)amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, (1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej,
N-1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)-5,6-dichlórnikotínamid,
241/B
218 (4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-1(S)-tiazol-4(R)-ylmetyloktyl)amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, (1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid kyseliny benzotiazol-2-karboxylovej, a (1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej.
V ďalšom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu možno štruktúru uvedenej zlúčeniny CCR-1 vystihnúť všeobecným vzorcom (la-1):
v ktorom majú jednotlivé substituenty hore opísaný význam.
Pri výhodnom spôsobe prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (la-1) sa vykonáva sled reakcií podľa schémy 1. Význam jednotlivých substituentov na uvedenej schéme je zhodný so substituentmi v zlúčenine (CCR-I) a ďalej:
R7 predstavuje hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná jednou, dvoma alebo tromi alkylovými skupinami obsahujúcimi od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovými skupinami alebo atómami halogénu,
241/B
219
Ra predstavuje hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu,
Rg predstavuje fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka alebo heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka, pričom uvedená fenylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca od 3 do 10 atómov uhlíka alebo heteroarylová skupina obsahujúca od 2 do 9 atómov uhlíka môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi, ktoré sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, kyanoskupinu a alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka,
P je chrániaca skupina,
X je hydroxylová skupina alebo atóm halogénu, a q je 0, 1, 2, 3 alebo 4.
241/B
220
Schéma 1
R?
241/B
221
V stupni 1 na schéme 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI-1) redukuje za tepla pomocou redukčného činidla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Vld-1). V jednom z možných uskutočnení je uvedeným redukčným činidlom triizopropoxid hlinitý a izopropylalkohol. Vo výhodnom uskutočnení sa teplota pri tejto reakcii udržiava na vyššej hodnote ako je teplota miestnosti, výhodnejšie v rozmedzí od približne 60 °C do približne 82 °C. Vzniknutý alkohol je možné izolovať buď ochladením reakčnej zmesi na teplotu miestnosti, zriedením ďalším podielom izopropylalkoholu a izoláciou vzniknutého kryštalického materiálu alebo ochladením reakčnej zmesi na teplotu miestnosti, pridaním 1-molárnej kyseliny chlorovodíkovej a vody a izoláciou vzniknutého kryštalického materiálu.
Stupeň 2 na schéme 1 zahrňuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca R7-SO2-X a zlúčeniny všeobecného vzorca (Vld-1) v prítomnosti bázy za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Vle-1). Na vykonanie tejto reakcie je vhodná akákoľvek amínová báza, vrátane pyridínu, trietylamínu, N-metylmorfolínu a diizopropyletylamínu. V jednom z uskutočnení je zlúčeninou všeobecného vzorca R7-SO2-R8 kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, kyselina sírová a metánsulfonylchlorid. V inom uskutočnení je možné premenu hydroxydioxánu všeobecného vzorca (Vld-1) na dioxánoxazolidinón všeobecného vzorca (Vle-1) dosiahnuť reakciou hydroxydioxánu všeobecného vzorca (Vld-1) s metánsulfonylchloridom a trietylamínom v tetrahydrofuránovom roztoku a zahrievaním tejto zmesi za účelom vyvolania cyklizácie in situ vzniknutého mesylátu, pri ktorej vzniká uvedený oxazolidinón.
V stupni 3 na schéme 1 je možné pripraviť zlúčeninu všeobecného vzorca (Vlf-1), a to zahrievaním zlúčeniny všeobecného vzorca (Vle-1). Uvedenú reakciu je možné vykonať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (Vle-1) rozpustí v rozpúšťadle, ako je pyridín, N-metylimidazol a vzniknutá zmes sa niekoľko hodín zahrieva na teplotu v rozmedzí od približne 50 °C do približne 100 °C, výhodne na teplotu približne 80 °C. Mesylát všeobecného vzorca (Vlf1) je možné regenerovať zo zmesi extrakciou do organického rozpúšťadla, ako
241/B
222 je etylacetát, a odstránením amínových rozpúšťadiel extrakciou roztoku vodnou kyselinou.
Stupeň 4 na schéme 1 opisuje reakciu hydrochloridu hydroxylamínu, zlúčeniny všeobecného vzorca R7-SO2-X a zlúčeniny všeobecného vzorca (Vlf1) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Vlg-1). V jednom z uskutočnení je zlúčeninou R7-SO2-X kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, kyselina sírová alebo metánsulfonylchlorid. Uvedená reakcia môže prebiehať v rozpúšťadle, ako je metanol. V jednom z možných uskutočnení prebieha uvedená reakcia v metanole s kyselinou p-toluénsulfónovou po dobu od 8 do 24 hodín pri teplote varu rozpúšťadla. Vzniknutý nitrilioxazolidinón obsahuje malé množstvo zodpovedajúceho etylesteru, ktorý sa neizoluje, pretože sa v ďalších stupňoch rovnako prevádza na požadovaný laktón.
Stupeň 5 na schéme 1 zahrňuje a) hydrolýzu zlúčeniny všeobecného vzorca (Vlg-1) vodným roztokom v prítomnosti bázy, b) ochránenie aminoskupiny takto vzniknutej zlúčeniny a c) cyklizáciu takto pripravenej zlúčeniny pôsobením tepla v prítomnosti kyslého katalyzátora. V jednom z možných uskutočnení sa zlúčenina všeobecného vzorca (Vlg-1) hydrolyzuje pomocou hydroxidu sodného. Hodnota pH reakčnej zmesi sa upraví na približne 10 a k zmesi sa pridá tetrahydrofurán a BOC-dikarbonát. Týmto postupom dochádza k vzniku chránenej hydroxykyseliny, ktorú je možné zahrievať v 10 %-nej kyseline octovej a toluéne za vzniku chráneného aminolaktónu všeobecného vzorca (V-1).
Zlúčeninu všeobecného vzorca (V-1) je možné pripraviť tiež podľa schémy 2.
241/B
223
Schéma 2
χΝΗ (γ.!) P
Vstupní 1 na schéme 2 môže zlúčenina všeobecného vzorca (VI-1) reagovať s ozónom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Vla-1). Zlúčenina všeobecného vzorca (VI-1) môže byť prítomná v rozpúšťadle, ako je etylacetát, a do reakčnej zmesi sa prebublávaním pri teplote nižšej ako je teplota miestnosti, výhodne pri teplote -15 °C, zavádza ozón, a to až do okamihu, keď
241/B
224 dôjde k zreagovaniu v podstate všetkého východiskového dioxánketónu. Prebytok ozónu je možné odstrániť prebublávaním roztoku dusíkom. Surová zmes obsahujúca ketónester sa môže izolovať po reakcii s vodným roztokom hydrogénsiričitanu sodného za účelom odstránenia peroxidov.
V alternatívnom prípade sa môže zlúčenina všeobecného vzorca (Vla-1) vstupní 1 schémy 2 pripraviť reakciou kyseliny chlórnej a zlúčeniny všeobecného vzorca (VI-1). Pri tomto type oxidačnej reakcie zvyčajne vznikajú okrem zlúčeniny všeobecného vzorca (Vla-1) ako vedľajšie produkty chlórované formy zlúčeniny všeobecného vzorca (Vla-1). Uvedená oxidačná reakcia sa vykonáva miešaním zlúčeniny všeobecného vzorca (VI-1) v rozpúšťadle, ako je kyselina octová a/alebo acetón, a pridaním chlórnanu sodného, pričom sa udržiava nízka teplota reakčnej zmesi, ktorá je výhodne nižšia ako 0 °C alebo sa pohybuje okolo teploty 0 °C.
Kvôli konverzii uvedených vedľajších produktov, ktorými sú chlórované formy zlúčeniny všeobecného vzorca (Vla-1), na zlúčeninu všeobecného vzorca (V-1) sa môžu tieto zlúčeniny vzniknuté pri oxidácii kyselinou chlórnou pripadne hydrogenovať reakciou s vodíkom v prítomnosti katalyzátora. Uvedená hydrogenácia môže zahrňovať pridanie uvedených produktov oxidácie kyselinou chlórnou do systému rozpúšťadiel, ktorý je tvorený tetrahydrofuránom a vodou, a následné pridanie katalyzátora, ktorým je paládium na uhlí (Pd/C). Výsledná zmes reaguje v pretlaku vodíka a pri zvýšenej teplote. V jednom z možných uskutočnení je tlak vodíka približne 552 kilopascalov (80 psi) a reakčná teplota sa udržiava v rozmedzí od približne 60 °C do približne 70 °C až do okamihu, keď sa reakcia v podstate skončí.
V stupni 2 na schéme 2 je možné pripraviť zlúčeninu všeobecného vzorca (Vlb-1), a to reakciou silylačného činidla a zlúčeniny všeobecného vzorca (Vla-1) a následnou reakciou takto vzniknutej zlúčeniny s redukčným činidlom. V jednom z možných uskutočnení je uvedeným redukčným činidlom N-selektrid. Vínom uskutočnení je uvedeným silylačným činidlom 1,1,1,3,3,3hexametyldisilazan. Uvedená redukčná reakcia môže prebiehať pri teplote nižšej ako približne 0 °C, výhodne pri teplote nižšej ako približne -20 °C a ešte
241/B
225 výhodnejšie pri teplote nižšej ako približne 50 °C. Okrem toho môže byť redukčné činidlo v zmesi prítomné v miernom nadbytku.
Vstupní 3 na schéme 2 vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (V-1) zahrievaním zlúčeniny všeobecného vzorca (Vlb-1) v prítomnosti kyslého katalyzátora, ako je kyselina octová. V jednom z možných uskutočnení tejto reakcie dochádza k cyklizácii tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (Vlb-1) pridá do zmesi rozpúšťadiel, ako je zmes toluénu a 10 %-nej kyseliny octovej, a vzniknutá zmes sa 8 až 16 hodín zahrieva na teplotu varu použitého rozpúšťadla. Týmto postupom sa po spracovaní surového produktu získava požadovaný laktón vo forme pevnej kryštalickej látky.
Jeden zo spôsobov prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (VI-1) spočíva v reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (VII-1)
(VII-1) s Grignardovým činidlom, ktoré sa pripravuje in situ pridaním 2-(2-brómetyl)[1,3]dioxánu k zmesi obsahujúcej horčík a zlúčeninu všeobecného vzorca (VII1). V jednom uskutočnení uvedená zmes dälej zahrňuje metylmagnéziumchlorid a/alebo metylmagnéziumbromid v rozpúšťadle. Akúkoľvek vzniknutú exotermickú reakciu je možné regulovať rýchlosťou pridávania brómu do reakčnej zmesi.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (VII-1) je možné pripraviť adíciou hydrochloridu Ν,Ο-dimetylhydroxylamínu a zlúčeniny všeobecného vzorca (VIIID
241/B
226
Túto adičnú reakciu je možné pripraviť postupom zahrňujúcim použitie zmesného anhydridu. Pri jednom z možných postupov zahrňujúcich použitie zmesného anhydridu sa zlúčenina všeobecného vzorca (VIII-1) zmieša s dichlórmetánom a do vzniknutej zmesi sa postupne pridá N-metylmorfolín a izobutylchlórmravčan. V oddelenej zmesi sa k suspenzii hydrochloridu N,Odimetylhydroxylamínu pridá N-metylmorfolín. Uvedené dve reakčné zmesi sa spolu spoja a výsledná zmes sa rozloží roztokom kyseliny citrónovej vo vode. Uvedený postup sa výhodne vykonáva pri teplote nižšej ako približne 20 °C, výhodnejšie pri teplote nižšej ako približne 0 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V-1) je možné použiť na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (IVa1 -1) podľa schémy 3.
Schéma 3
241/B
227
V stupni 1 podľa schémy 3 je možné pripraviť zlúčeninu všeobecného vzorca (IVa1-1) reakciou 4-halogén-2-metyl-2-buténu a zlúčeniny všeobecného vzorca (V-1) v prítomnosti bázy. Ako príklad vhodných báz je v tejto súvislosti možné uviesť lítiumdialkylamidy, ako je lítium-N-izopropyl-N-cyklohexylamid, lítiumbis(trimetylsilyl)amid, lítiumdiizopropylamid a hydrid draselný. Skupina vhodných rozpúšťadiel zahrňuje aprotické polárne rozpúšťadlá, ako sú étery (ako je tetrahydrofurán, glym alebo dioxán), benzén alebo toluén, výhodne tetrahydrofurán. Uvedená reakcia sa vykonáva pri teplote od približne -78 °C do približne 0 °C, výhodne pri teplote približne -78 °C. V jednom uskutočnení sa alkylácia laktónu všeobecného vzorca (V-1) vykonáva reakciou laktónu všeobecného vzorca (V-1) s lítiumbis(trimetylsilyl) amidom a dimetylalylbromidom v tetrahydrofuráne pri teplote od približne -78 °C do približne -50 °C. Reakčná doba sa pohybuje od niekoľkých hodín alebo, v prípade, že sa do reakčnej zmesi pridáva aditívum, ako je dimetylimidazolidinón, môže reakcia prebehnúť za niekoľko minút.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa1-1) je možné použiť na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (la-1) podľa schémy 4:
241/B
228
Schéma 4
V stupni 1 na schéme 4 sa pripravuje zlúčenina všeobecného vzorca (Illa1-1), a to reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa1-1) s kyselinou fosforečnou. Vo výhodnom uskutočnení sa uvedená reakcia vykonáva v akomkoľvek vhodnom rozpúšťadle, ako sú nealkoholické rozpúšťadlá. Skupina dvoch výhodne používaných rozpúšťadiel zahrňuje tetrahydrofurán a
241/B
229 dichlóretán. Uvedená reakcia môže prebiehať pri akejkoľvek vhodnej teplote, výhodne pri teplote v rozmedzí od približne -25 °C do približne 120 °C, výhodnejšie pri teplote od približne 15 °C do približne 40 °C. Reakčná doba je závislá od teploty a meradla reakcie a od mnohých ďalších faktorov, avšak zvyčajne sa reakčná doba pohybuje od približne 2 hodín do približne 14 hodín.
Stupeň 2 na schéme 4 znázorňuje adíciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Illa1-1) a zlúčeniny všeobecného vzorca R-i-CO-X za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Ila1-1). Táto adičná reakcia sa zvyčajne vykonáva pri teplote od približne - 30 °C do približne 80 °C, výhodne pri teplote od približne 0 °C do približne 25 °C. K uvedenej adičnej reakcii môže dôjsť v prítomnosti adičného činidla, ktoré aktivuje kyselinovú funkčnú skupinu. Ako príklad adičného činidla je možné uviesť dicyklohexylkarbodiimid/hydroxybenzotriazol (DCC/HBT), N-3-dimetylaminopropyl-N'-etylkarbodiimid (EDC/HBT), 2-etyloxy1-etoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolín (EEDQ), karbonyldiimidazol (CDI) a dietylfosforylkyanid. Uvedená adícia sa vykonáva v inertnom rozpúšťadle, výhodne v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, acetonitril, dichlórmetán, chloroform alebo Ν,Ν-dimetylformamid. Výhodným rozpúšťadlom je tetrahydrofurán. V jednom uskutočnení tejto reakcie sa kyselina chinoxalínová zmieša s CDI v bezvodom tetrahydrofuráne a vzniknutá zmes sa zahrieva za vzniku acylimidazolu. K uvedenému acylimidazolu sa pri teplote miestnosti pridá zlúčenina všeobecného vzorca (Illa1-1) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Ila1-1).
Stupeň 3 na schéme 4 zahrňuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Ila1-1) s amínom všeobecného vzorca NHR4R5 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (la-1). V jednom uskutočnení tohto reakčného stupňa je uvedeným amínom amoniak, a to buď bezvodý v organickom rozpúšťadle alebo vo forme vodného roztoku hydroxidu amónneho pridaného do polárneho rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí od približne -10 °C do približne 35 °C, výhodne pri teplote približne 30 °C. Skupina vhodných rozpúšťadiel zahrňuje alkoholy, ako je metanol, etanol alebo rôzne izoméry butanolu; étery, ako je tetrahydrofurán, glym alebo dioxán; alebo ich zmesi, vrátane vodných zmesí.
241/B
230
Výhodným rozpúšťadlom je metanol. V jednom z možných uskutočnení sa zlúčenina všeobecného vzorca (Iia1-1) rozpustí v metanole, ktorý bol vopred nasýtený plynným amoniakom. V inom uskutočnení sa k zlúčenine všeobecného vzorca (Ila1-1) v metanole pridá pri teplote miestnosti hydroxid amónny v tetrahydrofuráne.
Schéma 5 predstavuje alternatívny spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (la-1) zo zlúčenín všeobecného vzorca (IVa1-1).
241/B
231
Schéma 5
241/B
232
V stupni 1 schémy 5 reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (IVa1 -1) so zlúčeninou všeobecného vzorca R9-SO2-X za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa2-1). V tomto stupni sa môže vykonať akákoľvek vhodná reakcia na odštiepenie chrániacej skupiny za kyslých podmienok. Ako jeden z príkladov možno opísať prípad, keď sa prebytok hydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej v etylacetáte pridá pri teplote miestnosti k zlúčenine všeobecného vzorca (IVa11). Skupina vhodných rozpúšťadiel zahrňuje etylacetát, alkoholy, tetrahydrofurán a zmesi týchto rozpúšťadiel. Uvedenú reakciu je možné vykonať pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote. V bežnom prípade sa reakcia v podstate skončí v priebehu dvoch až dvanástich hodín. Vzniknutú zlúčeninu všeobecného vzorca (IVa2-1) je možné nechať skryštalizovať a izolovať z reakčnej zmesi a je možné ju ďalej prečistiť za účelom odstránenia nečistôt pomocou prekryštalizovania z horúceho etylacetátu.
V stupni 2 na schéme 5 je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (IVa21) adovať so zlúčeninou všeobecného vzorca RrCO-X za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Illa2-1). Táto adičná reakcia sa zvyčajne vykonáva pri teplote v rozmedzí od približne -30 °C do približne 80 °C, výhodne pri teplote od približne 0 °C do približne 25 °C. K uvedenej adičnej reakcii môže dôjsť v prítomnosti adičného činidla, ktoré aktivuje kyselinovú funkčnú skupinu. Ako príklad adičného činidla je možné uviesť dicyklohexylkarbodiimid/ hydroxybenzotriazol (DCC/HBT), N-3-dimetylaminopropyl-N'-etylkarbodiimid (EDC/HBT), 2-etyloxy-1-etoxykarbonyl-1,2-dihydrochinol ín (EEDQ), karbonyldiimidazol (CDI)/dimetylaminopyridín (DMAP) a dietylfosforylkyanid. Uvedená adícia sa vykonáva v inertnom rozpúšťadle, výhodne v aprotíckom rozpúšťadle, ako je acetonitril, dichlórmetán, chloroform alebo N,Ndimetylformamid. Výhodným rozpúšťadlom je dichlórmetán. V jednom uskutočnení tejto reakcie sa kyselina chinoxalínová zmieša s dichlórmetánom, oxalylchloridom a katalytickým množstvom Ν,Ν-dimetylformamidu za vzniku komplexu chloridu kyseliny. K uvedenému komplexu chloridu kyseliny sa pri teplote v rozmedzí od približne 0 °C do približne 25 °C pridá najprv zlúčenina
241/B
233 všeobecného vzorca (IVa2-1) a trietylamín za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Illa2-1).
Stupeň 3 na schéme 5 zahrňuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Illa2-1) s kyselinou trifluóroctovou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Ila2-1). V jednom z možných uskutočnení sa hydratácia pomocou kyseliny trifluóroctovej vykonáva v dichlórmetánovom roztoku pri teplote miestnosti. Uvedená hydratácia môže pri teplote miestnosti trvať niekoľko hodín. K reakčnému roztoku je možné za účelom urýchlenia reakcie pridať katalytické množstvo kyseliny sírovej.
Stupeň 4 na schéme 5 zahrňuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Ila2-1) s amínom všeobecného vzorca NHR4R5 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (la-1). V jednom uskutočnení tohto reakčného stupňa je uvedeným amínom amoniak, a to buď bezvodý v organickom rozpúšťadle alebo vo forme vodného roztoku hydroxidu amónneho pridaného do polárneho rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí od približne -10 °C do približne 35 °C, výhodne pri teplote približne 30 °C. Skupina vhodných rozpúšťadiel zahrňuje alkoholy, ako je metanol, etanol alebo rôzne izoméry butanolu; étery, ako je tetrahydrofurán, glym alebo dioxán, alebo ich zmesi vrátane vodných zmesí. Výhodným rozpúšťadlom je metanol. V jednom z možných uskutočnení sa zlúčenina všeobecného vzorca (Ila2-1) rozpustí v metanole, ktorý bol vopred nasýtený plynným amoniakom. Vínom uskutočnení sa k zlúčenine všeobecného vzorca (Ila2-1) v metanole pridá pri teplote miestnosti hydroxid amónny v tetrahydrofuráne.
Neutrálizované kyslé polyméry
Polyméry vhodné na použitie v kompozíciách podľa tohto vynálezu by mali byť farmaceutický prijateľné a mali by mať aspoň nejakú rozpustnosť vo vodnom roztoku pri relevantných hodnotách pH (napr. pri pH od 1 do 8). Rozpustnosť uvedeného polyméru vo vode by mala byť aspoň 0,1 mg/ml pri aspoň časti rozmedzia pH od 1 do 8. Uvedený polymér slúži na zvýšenie
241/B
234 koncentrácie”, ako je podrobne opísané nižšie.
Hoci sa v tomto texte diskutuje o špecifických polyméroch, ktoré sú vhodné na použitie v kompozíciách podľa predloženého vynálezu, môžu sa vhodne použiť podľa tohto vynálezu rovnako zmesi týchto polymérov. Výraz polymér teda v tomto texte v sebe zahrňuje okrem jednotlivých druhov polymérov i ich zmesi.
Výrazom kyslý polymér sa v tomto texte chápe polymér, ktorý obsahuje významné množstvo kyslých skupín. Všeobecne toto významné množstvo kyslých skupín zodpovedá alebo je väčšie ako približne 0,1 miliekvivalentu kyslých skupín na gram polyméru. Výraz kyslé skupiny” v sebe zahrňuje akékoľvek funkčné skupiny, ktoré sú dostatočne kyslé a ktoré pri kontakte alebo rozpustení vo vode sú aspoň čiastočne schopné fungovať ako donor vodíkového katiónu molekuly vody, a tým zvyšovať koncentráciu vodíkových iónov. Uvedená definícia zahrňuje akúkoľvek funkčnú skupinu alebo substituent”, ako sa táto funkčná skupina označuje, pokiaľ je kovalentné viazaná k polyméru, ktorej pKa je menšie ako približne 10. Označenie ”pKa sa v tomto texte použilo v tradičnom význame, pričom sa jedná o hodnotu záporného logaritmu ionizačnej konštanty kyseliny. Hodnota pKa je ovplyvnená takými faktormi, ako je druh rozpúšťadla, teplota, obsah vody a iónová sila média alebo matrica, v ktorom sa daná kyselina nachádza. Pokiaľ nie je uvedené inak, predpokladá sa, že daná hodnota pKa sa zmerala v destilovanej vode pri teplote 25 °C. Pretože zvyčajne platí, že o čo je polymér kyslejší, o to užitočnejší je predložený vynález, tento vynález je výhodný na použitie v spojení s polymérmi s funkčnými skupinami, ktorých pKa je menšie ako približne 7 a ešte výhodnejšie v spojení s polymérmi s funkčnými skupinami, ktorých pKa je menšie ako približne 6. Ako príklady tried funkčných skupín, ktoré sú zahrnuté v hore uvedenom opise, je možné uviesť karboxylové kyseliny, tiokarboxylové kyseliny, fosfáty, fenolové skupiny a sulfonáty. Uvedené funkčné skupiny môžu tvoriť primárnu štruktúru daného polyméru, ako je to v prípade polyakrylovej kyseliny, avšak zvyčajne sú kovalentné viazané k základnému reťazcu polyméru a označujú sa teda výrazom substituent”.
241/B
235
Výrazom neutralizovaný kyslý polymér” sa v tomto texte chápe kyslý polymér, v ktorom bolo významné množstvo kyslých skupín” alebo kyslých substituentov zneutralizované”, čo znamená, že sa dané skupiny nachádzajú vo svojich deprotonizovaných formách. Stupeň neutralizácie” alfa polyméru substituovaného monoprotickými kyselinami (ako sú karboxylové kyseliny) sa definuje ako podiel kyslých skupín obsiahnutých v polyméri, ktoré sú zneutralizované, t.j. deprotonizované pomocou bázy. Stupeň, do ktorého sú kyslé skupiny prítomné v danom polyméri zneutralizované pomocou bázy, je závislý (1) od pomeru počtu miliekvivalentov bázy na gram polyméru a počtu miliekvivalentov kyslých skupín na gram polyméru a (2) od pomeru hodnôt pKa bázy a daného kyslého polyméru. Pokiaľ je pKa danej bázy oveľa vyššie ako pKa kyslých skupín v danom kyslom polyméri (t.j. že pomer pKa bázy a pKa polyméru je > 2), potom každý miliekvivalent bázy zneutralizuje približne jeden miliekvivalent kyseliny. To znamená, že pokiaľ 0,5 miliekvivalentu silnej bázy na gram polyméru sa pridá ku kyslému polyméru s 1,0 miliekvivalentom kyslých skupín na gram polyméru, potom sa hodnota stupňa neutralizácie rovná približne 0,5.
Pokiaľ sa na neutralizáciu polyméru použije pomerne slabá báza, ktorej pKa má približne rovnakú hodnotu ako pKa kyslých skupín obsiahnutých v uvedenom polyméri (napr. pokiaľ je bázou sodná soľ alifatickej karboxylovej kyseliny, ako je propionát sodný, a uvedenými kyslými skupinami prítomnými v polyméri sú alifatické karboxylové kyseliny, ako je sukcinát), musí sa kvôli dosiahnutiu rovnakého rozsahu neutralizácie k polyméru pridať viac bázy. To znamená, že pokiaľ 1,0 miliekvivalent bázy na gram polyméru, ktorej pKa je približne rovnaké ako pKa polyméru, pridá sa ku kyslému polyméru s 1,0 miliekvivalentom kyslých skupín na gram polyméru, potom sa hodnota stupňa neutralizácie rovnako približne rovná 0,5.
Pokiaľ je stupeň neutralizácie alfa menší ako 0,9, môže sa aproximovaf nasledujúcou reakciou:
241/B
236
-báza pKa, báza-pKa, polymér ^polymér j + gpka.báza - pKa, polymér kde Ebáza je počet miliekvivalentov bázy na gram polyméru, Ep0|ymér je počet miliekvivalentov kyslých skupín (obsiahnutých v polyméri) na gram polyméru a pKa,báza a pKapoiymer sú hodnoty pKa bázy, resp. polyméru. Je potrebné poznamenať, že pokiaľ je hodnota alfa vypočítaná podľa tejto rovnice väčšia ako 1, môže sa stupeň neutralizácie pokladať v podstate za rovný 1, čo znamená, že v podstate všetky kyslé skupiny obsiahnuté v polyméru sú zneutralizované.
V alternatívnom prípade je možné stupeň neutralizácie merať experimentálne. Hoci nie je presne aplikovateľná na organické roztoky alebo pevné disperzie, možno na vzťah efektívnej hodnoty pH vodného roztoku alebo hydratovanej disperzie k stupňu neutralizácie použiť Henderson-Hasselbachovu rovnicu. Podľa tejto rovnice je efektívna hodnota pH daného roztoku alebo hydratovanej disperzie daná rovnicou:
pH = pKa, polymér Ιθ9 [(1 - Ot)/íx]
Podľa ďalšej alternatívy je možné stupeň neutralizácie stanoviť experimentálne pomocou spektroskopickej analýzy alebo pomocou termických metód, ako je diferenčná skanovacia kalorimetria (DSC). Napríklad pri použití DSC sa konverzia kyslého celulózového polyméru, ako je HPMCAS, na sodnú alebo vápenatú soľ prejaví merateľným zvýšením teploty skleného prechodu (Tg) samotného polyméru alebo disperzie liečivo/polymér. Uvedená zmena fyzikálnej vlastnosti, ako je teplota skleného prechodu, sa môže použiť na stanovenie stupňa neutralizácie.
Aby sa kyslý polymér pokladal za neutralizovaný kyslý polymér”, musí sa stupeň neutralizácie alfa zvyčajne rovnať aspoň približne 0,001 (alebo
241/B
237
0,1 %), výhodne približne 0,01 (1 %) a ešte výhodnejšie aspoň približne 0,1 (10 %).Takto malé hodnoty stupňa neutralizácie môžu byť prijateľné, pretože veľmi často pri malom zvýšení stupňa neutralizácie dochádza k dramatickej zmene efektívnej hodnoty pH daného polyméru. Avšak ešte výhodnejšie sú ešte vyššie hodnoty stupňa neutralizácie. Preto je teda alfa výhodne aspoň 0,5 (čo znamená, že aspoň 50 % kyslých skupín sa zneutralizuje) a ešte výhodnejšie aspoň 0,9 (čo znamená, že aspoň 90 % kyslých skupín sa zneutralizuje).
Často sú chemicky najstabilnejšie kompozície vytvorené v prípadoch, keď je približne 100 % kyslých skupín obsiahnutých v danom polyméri zneutralizovaných, to znamená, že stupeň neutralizácie alfa sa rovná približne 1,0. V niektorých prípadoch dochádza k vytvoreniu stabilnej disperzie v prítomnosti nadbytku bázy. Avšak, v prípade liečiv citlivých na kyselinu, ktorá je rovnako citlivá na bázu, je často výhodné, aby stupeň neutralizácie alfa sa rovnal približne 1,0, pretože v tomto prípade sa minimalizuje ako množstvo prítomnej kyseliny, tak množstvo prítomnej bázy. Alternatívne metóda zahrňuje použitie nadbytku slabej bázy (keď pKa danej bázy je približne rovnaké ako pKa kyslých skupín prítomných v danom polyméri), takže alfa sa rovná približne 1,0. Výhoda použitia slabej bázy spočíva vtom, že i prítomnosť nadbytku bázy nespôsobuje nadmernú bazicitu disperzie.
V prípade disperzie zahrňujúcej liečivo citlivé na kyselinu je ďalším alternatívnym spôsobom stanovenie, či významná časť kyslých skupín je zneutralizovaná, dispergácia uvedeného liečiva citlivého na kyselinu v neutralizovanom kyslom polyméri a porovnanie chemickej stability liečiva v uvedenej disperzii s chemickou stabilitou rovnakého liečiva v porovnávacej kompozícii vytvorenej z rovnakého množstva liečiva dispergovaného v uvedenom kyslom polyméri (v jeho neneutralizovanej forme). Významná časť kyslých skupín prítomných v kyslom polyméri je zneutralizovaná, pokiaľ uvedené liečivo citlivé na kyselinu degraduje pomalšie pri dispergácii v uvedenom neutralizovanom kyslom polyméri, a to v porovnaní s rýchlosťou, ako toto liečivo degraduje v uvedenom porovnávacom kyslom polyméri. Tak môže vzniknúť potreba neutralizovať len časť kyslých skupín alebo
241/B
238 substituentov. Pretože efektívna hodnota pH kyslého polyméru sa výrazne zvyšuje i pri malej zmene stupňa neutralizácie, môže pomerne nízky stupeň neutralizácie rovnako viesť k merateľnému zlepšeniu stability liečiv citlivých na kyselinu.
Neutralizované kyslé polyméry môžu byť buď celulózové alebo necelulózové. Výhodná trieda kyslých polymérov je tvorená celulózovými polymérmi s aspoň jedným kyslým substituentom viazaným cez esterovú a/alebo éterovú funkčnú skupinu, pričom stupeň substitúcie daného polyméru pre uvedený kyslý substituent má hodnotu aspoň 0,02. V tejto súvislosti je potrebné poznamenať, že v tomto opise sa na označenie polymérov používa názvoslovný princíp, keď substituenty viazané prostredníctvom éterovej skupiny sú vymenované pred slovom celulóza”, ako skupina viazaná k éterovej skupine; tak napríklad výraz kyselina etylbenzoová - celulóza označuje celulózu substituovanú kyselinou etoxybenzoovou, ktorá je k éterovej skupine viazaná etoxylovou skupinou. Analogicky sú substituenty viazané cez esterovú skupinu vymenované pred slovom celulózy; tak napríklad výraz acetát-ftalát celulózy označuje derivát, v ktorom sú acetátové a ftalátové skupiny viazané k polyméru cez esterovú funkciu. Takéto polyméry obsahujú aspoň jeden kyslý substituent, ktorý sa môže k polyméru viazať buď cez éterovú skupinu alebo cez esterovú skupinu. Pokiaľ substituenty obsahujú viac ako jednu karboxylovú skupinu, je bežne, pokiaľ nie je uvedené inak, jedna karboxylová skupina viazaná cez esterovú skupinu k hydroxylovej skupine prítomnej v základnom polymerizačnom reťazci a zvyšná karboxylová skupina alebo skupiny majú stále formu karboxylových skupín, čím vytvárajú kyslý polymér. Ftalátové skupiny v prípade acetát-ftalátu celulózy sa tak v podstate viažu jednou karboxylátovou skupinou cez esterovú skupinu k hydroxylovým skupinám celulózy, zatiaľ čo druhá karboxylátová skupina v každej ftalátovej skupine zostáva nezreagovaná.
Ďalej je potrebné poznamenať, že názov polyméru, ako je acetát-ftalát celulózy”, označuje akúkoľvek skupinu celulózových polymérov, ktoré obsahujú acetátové a ftalátové substituenty viazané esterovými spojovacími skupinami k výraznému podielu hydroxylových skupín daného celulózového polyméru.
241/B
239
Všeobecne môže stupeň substitúcie každého substituenta nadobúdať hodnoty v rozmedzí od 0,02 do 2,9 za predpokladu, že ostatné kritériá kladené na polymér sa splnia. Bežnejšie je stupeň substitúcie každého substituentu v rozmedzí od približne 0,1 do 2,0. Výraz stupeň substitúcie” označuje priemerný počet z troch hydroxylových skupín na každú opakujúcu sa jednotku sacharidu v celulózovom reťazci, ktoré sú substituované. Tak napríklad, pokiaľ sú všetky hydroxylové skupiny v celulózovom reťazci substituované ftalátovými skupinami, je hodnota stupňa substitúcie pre ftalátovú skupinu 3. Každá skupina polymérov rovnako zahrňuje celulózové polyméry, ktoré obsahujú ďalšie substituenty, ktoré sú zastúpené v pomerne malom množstve a ktoré podstatne neovplyvňujú správanie daného polyméru.
Ako príklad kyslých, ionizovateľných substituentov viazaných éterovou skupinou možno uviesť karboxylové kyseliny, ako je karboxymetoxylová skupina (bežne sa označuje ako karboxymetylová skupina), karboxyetoxylová skupina (bežne sa označuje ako karboxyetylová skupina), karboxypropoxylová skupina (bežne sa označuje ako karboxypropylová skupina) a karboxyfenoxylová skupina (bežne sa označuje ako karboxyfenylová skupina), kyselina alkoxybenzoová, ako je kyselina etoxybenzoová alebo kyselina propoxybenzoová, rôzne izoméry kyseliny alkoxyftalovej, ako je kyselina etoxyftalová a kyselina etoxyizoftalová, rôzne izoméry kyseliny alkoxynikotínovej, ako je kyselina etoxynikotínová, a rôzne izoméry kyseliny pikolínovej, ako je kyselina etoxypikolínová, atď.; tiokarboxylové kyseliny, ako je kyselina tiooctová; substituované fenoxylové skupiny, ako je hydroxyfenoxylová skupina, atď.; fosfáty, ako je etoxyfosfátová skupina; a sulfonáty, ako je etoxysulfonátová skupina.
Ako príklad ionizovateľného substituenta viazaného esterovou skupinou je možné uviesť karboxylové kyseliny, ako je sukcinátová skupina, citrátová skupina, ftalátová skupina, tereftalátová skupina, izoftalátová skupina, trimelitátová skupina a rôzne izoméry kyseliny pyridíndikarboxylovej, atď., tiokarboxylové kyseliny, ako je tiosukcinátová skupina; substituované fenoxylové skupiny, ako je kyselina aminosalicylová; fosfáty, ako je
241/B
240 acetylfosfátová skupina; a sulfonáty, ako je acetylsulfonátová skupina. V prípade polymérov substituovaných aromatickými skupinami je rovnako potrebné, aby sa kvôli splneniu požiadavky na rozpustnosť daného polyméru vo vode na uvedený polymér naviazalo dostatočné množstvo hydrofilných skupín, ako je hydroxypropylová skupina, alebo karboxylových skupín, ktoré spôsobujú, že uvedený polymér je rozpustný vo vode, a to aspoň pri pH, pri ktorom dochádza k ionizácii akýchkoľvek ionizovateľných skupín. V niektorých prípadoch môže byť samotný aromatický substituent ionizovateľný, ako je to v prípade ftalátového substituentu alebo trimelitátového substituentu.
Príkladom kyslého celulózového polyméru je taký polymér, ako je karboxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, karboxymetyletylcelulóza, sukcinát celulózy, acetát-sukcinát celulózy, sukcinát hydroxyetylcelulózy, acetát-sukcinát hydroxyetylcelulózy, sukcinát hydroxyetylmetylcelulózy, acetát-sukcinát hydroxyetylmetylcelulózy, sukcinát hydroxypropylcelulózy, acetát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, ftalát celulózy, acetát-ftalát celulózy, acetát-ftalát metylcelulózy, acetát-ftalát etylcelulózy, ftalát-propionát celulózy, acetát-ftalát hydroxyetylmetylcelulózy, acetát-ftalát hydroxypropylcelulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetátftalát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, b uty rát-ftalát hydroxypropylcelulózy, acetát-trimelitát celulózy, acetát-trimelitát metylcelulózy, acetát-trimelitát etylcelulózy, acetát-trimelitát hydroxypropylcelulózy, acetát-trimelitát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-trimelitát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, propionát-sukcinát celulózy, butyrát-trimelitát celulózy, acetát-tereftalát celulózy, acetát-izoftalát celulózy, acetát-pyridíndikarboxylát celulózy, kyselina salicylováacetát celulózy, kyselina hydroxypropylsalicylová-acetát celulózy, kyselina etylbenzoová-acetát celulózy, kyselina hydroxypropyletylbenzoová-acetát celulózy, kyselina etylftalová-acetát celulózy, kyselina etylnikotínová - acetát celulózy a kyselina etylpikolínová-acetát celulózy.
241/B
241
V alternatívnom prípade môže byť kyslý polymér podľa tohto vynálezu necelulózový. Príkladmi kyslých necelulózových polymérov sú vinylové polyméry funkcionalizované karboxylovou kyselinou, ako sú polymetakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou a polyakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou, ktorých príkladom je produkt EUDRAGITS® vyrábaný spoločnosťou Rohm tech., Inc., Malden, Massachusetts, USA; a karboxylovou kyselinou funkcionalizované škroby, ako je glykolát škrobu.
Neutralizované formy týchto polymérov často poskytujú oproti zodpovedajúcim neneutralizovaným formám niekoľko výhod. Prvou takouto výhodou je, že v prípade, keď je danou kompozíciou disperzia, má neutralizované forma kyslého polyméru, t.j. soľná forma daného polyméru, tendenciu mať vyššiu teplotu skleného prechodu v porovnaní s kyslou formou rovnakého polyméru. Kvôli dosiahnutiu najvyššej fyzikálnej stability, a to hlavne pri dlhodobom skladovaní pred vlastným použitím, je výhodné, aby dané liečivo zostalo v najvyššej možnej miere v amorfnom stave. Zistilo sa, že tento cieľ sa najlepšie dosiahne, pokiaľ mobilita liečiva v disperznom polyméri podľa tohto vynálezu je pomerne nízka. Táto podmienka sa zvyčajne splní, pokiaľ teplota skleného prechodu (Tg) disperzie amorfné liečivo/polymér podľa tohto vynálezu je podstatne vyššia ako teplota, pri ktorej sa uvedená disperzia skladuje. Konkrétne je výhodné, aby teplota skleného prechodu (Tg) amorfného stavu daného liečiva bola aspoň 40 °C a ešte výhodnejšie aspoň 60 °C. Pokiaľ samotné liečivo má pomerne nízku teplotu skleného prechodu (Tg) (približne 70 °C alebo menej), je výhodné, aby disperzný polymér podľa tohto vynálezu mal teplotu skleného prechodu (Tg) aspoň 40 °C, výhodnejšie aspoň 70 °C, a ešte výhodnejšie vyššiu ako 100 °C. (Pokiaľ nie je uvedené inak, týkajú sa hodnoty teploty skleného prechodu uvedené v tomto texte teplôt skleného prechodu stanovených pri 50 %-nej relatívnej vlhkosti.) Ako príklad polymérov s vysokou teplotou skleného prechodu (Tg) možno uviesť neutralizované formy týchto polymérov: acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-ftalát celulózy, acetát-trimelitát celulózy a ďalšie celulózové polyméry, ktoré obsahujú alkylátové alebo aromatické substituenty alebo ako alkylátové, tak aromatické substituenty.
241/B
242
Zvýšením teploty skleného prechodu polyméru, a tým i disperzie podľa predloženého vynálezu, dochádza k zvýšeniu fyzikálnej stability uvedenej disperzie pri skladovaní, a to vďaka zníženiu mobility daného liečiva v polymerizačnej matrici. Disperzie vytvorené z neutralizovaných kyslých polymérov, ktoré majú vyššiu teplotu skleného prechodu (Tg) v porovnaní so zodpovedajúcimi neneutralizovanými formami týchto polymérov, majú preto tendenciu byť viac fyzikálne stabilné.
Pokiaľ neutralizovaná forma kyslého polyméru podľa tohto vynálezu zahrňuje viacväzbové katiónové látky, ako je Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe2+, Fe3+ alebo diamín, ako je etyléndiamín, môžu uvedené katiónové látky interagovať s dvoma alebo viacerými neutralizovanými kyslými skupinami prítomnými na viac ako jednom polymerizačnom reťazci, čo vedie k vytvoreniu iónového zosieťovania medzi uvedenými polymerizačnými reťazcami. Kyslý polymér možno pokladať za iónovo zosieťovaný, pokiaľ počet miliekvivalentov viacväzbových katiónových látok na gram polyméru je aspoň 5 %, výhodne aspoň 10 % z počtu miliekvivalentov kyslých skupín (obsiahnutých v polyméri) na gram polyméru. V alternatívnom prípade je možné kyslý polymér pokladať za iónovo zosieťovaný”, pokiaľ je v ňom prítomné také množstvo viacväzbových katiónových látok, ktoré stačí na to, aby daný neutralizovaný kyslý polymér mal teplotu skleného prechodu (Tg) vyššiu ako je teplota skleného prechodu (Tg) rovnakého polyméru, ktorý v podstate neobsahuje žiadne viacväzbové katiónové látky. Mobilita liečiva v disperziách vytvorených z takýchto iónovo zosieťovaných polymérov je obzvlášť nízka v porovnaní s disperziami vytvorenými z kyslých foriem rovnakých polymérov. Uvedené iónovo zosieťované polyméry môžu byť vytvorené neutralizáciou kyslého polyméru pomocou bázy, ktorej katiónový protiión je dvojväzbový. Tak je možné pridať hydroxid draselný, octan horečnatý alebo etyléndiamín ku kyslému polyméru, ako je acetát-ftalát celulózy alebo acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, za vzniku neutralizovaného, iónovo zosieťovaného, kyslého celulózového polyméru. Nízka mobilita liečiva v takýchto polyméroch môže byť indikovaná vysokými hodnotami teploty skleného prechodu (Tg) alebo, čo je viac typické, poklesom hodnoty zvýšenia tepelnej kapacity
241/B
243 v blízkosti teploty skleného prechodu (Tg) alebo v niektorých prípadoch i absenciou zreteľnej teploty skleného prechodu (Tg) pri podrobení danej disperzie diferenčnej termickej analýze. Pokiaľ sa teda dostatočné množstvo hydroxidu vápenatého pridá k HPMCAS, takže sa dosiahne hodnota stupňa neutralizácie približujúca sa 1, nepozoruje sa pri podrobení tohto neutralizovaného polyméru diferenčnej termickej analýze žiadna zreteľná hodnota teploty skleného prechodu (Tg). Okrem toho je liečivo citlivé na kyselinu, ktoré sa disperguje v tomto polyméri, chemicky a fyzikálne stabilnejšie ako v prípade, keď sa disperguje v neutralizovanom kyslom polyméri, ktorý nie je iónovo zosieťovaný.
Ďalšou výhodou je, že neutralizovaná forma kyslého polyméru má rovnako tendenciu zlepšovať zvýšenie koncentrácie oproti zvýšeniu koncentrácie dosiahnutému pri použití neneutralizovanej kyslej formy daného polyméru. Zistilo sa, že v prípade neutralizovaných kyslých polymérov, ako je acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, je neutralizovaná forma tohto polyméru schopná v prípade niektorých liečiv zaistiť vyššie zvýšenie koncentrácie. Okrem toho majú neutralizovaná formy kyslých polymérov sklon k zaisteniu rýchlejšieho rozpustenia disperzie podľa tohto vynálezu. Pokiaľ sa teda disperzia daného liečiva a polyméru zaviedla do prostredia použitia, rozpúšťa sa uvedená disperzia rýchlejšie ako disperzia uvedeného liečiva a neneutralizovaného kyslého polyméru.
Konečne má neutralizovaná forma kyslého polyméru tendenciu byť menej reaktívna ako daný kyslý polymér. To znamená, že okrem minimalizácie reakcií liečiva s polymérom vedie vhodný výber neutralizovaného kyslého enterosolventného polyméru rovnako k minimalizácii reakcií uvedeného polyméru s ďalšími excipientmi.
Neutralizované enterosolventné polyméry tvoria zvlášť výhodnú triedu neutralizovaných kyslých polymérov. Prvým dôvodom ich výhodnosti je, že enterosolventné polyméry majú zvyčajne vyššiu teplotu skleného prechodu (Tg) ako neenterosolventné polyméry, a sú preto schopné vytvárať kompozície s vyššou fyzikálnou stabilitou. Druhým dôvodom výhodnosti týchto polymérov
241/B
244 je, že použitie enterosolventných polymérov často vedie k dosiahnutiu vyššej koncentrácie liečiva v porovnaní s prípadmi, keď sa používajú neenterosolventné polyméry.
Výrazom enterosolventný polymér” sa chápe, že polymér má rozpustnosť vo vode vyššiu pri neutrálnom pH (pH > 6,5) ako pri nízkom pH (pH < 5,5). V bežnom prípade sú enterosolventné polyméry pri nízkom pH, typicky pri pH nižšom ako približne 5,5, pomerne nerozpustné, avšak sú aspoň čiastočne rozpustné pri pH vyššom ako približne 6,5. Typické kyslé celulózové enterosolventné polyméry obsahujú ako (1) kyslý substituent, ako je sukcinátová skupina, ftalátová skupina, trimelitátová skupina alebo karboxyalkylová skupina (ako je karboxymetylová skupina), tak (2) hydrofóbny substituent, ako je alkyl- alebo aryléterová skupina (ako je napríklad metylová skupina alebo etylová skupina) alebo alkyl- alebo arylesterová skupina (ako je napríklad acetátová skupina, propionátová skupina, butyrátová skupina alebo benzoátová skupina). Tieto podmienky vylučujú polyméry, ako je karboxymetylcelulóza, pretože polyméry tohto typu neobsahujú jeden alebo viacero hydrofóbnych substituentov, a ďalej polyméry, ako je metylcelulóza, pretože polyméry tohto typu neobsahujú jeden alebo viacero kyslých substituentov. V tejto súvislosti je rovnako potrebné poznamenať, že aby hore uvedené polyméry mali také rozpúšťacie vlastnosti, aby ich bolo možné označiť za enterosolventné” polyméry, musí stupeň substitúcie pre každý substituent dosahovať príslušnú hodnotu. Tak napríklad, pokiaľ je stupeň substitúcie pre acetátovú skupinu v polyméri, ako je HPMCAS, príliš nízky (zvyčajne približne 0,1 alebo menej), bude uvedený polymér rozpustný i pri nízkom pH. Naopak, pokiaľ je stupeň substitúcie pre acetátovú skupinu príliš vysoký (zvyčajne približne 0,4 alebo viac, keď stupeň substitúcie pre sukcinátovú skupinu je približne 0,1 až 0,4), môže byť uvedený polymér nerozpustný i pri vysokom pH (pH >6,5).
Príkladom celulózového kyslého enterosolventného polyméru je taký polymér, ako je acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, sukcinát hydroxypropylmetyl-celulózy, acetát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, sukcinát
241/B
245 hydroxyetylmetylcelulózy, acetát-sukcinát hydroxyetylcelulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-sukcinát hydroxyetylmetylcelulózy, acetátftalát hydroxyetylmetylcelulózy, karboxymetylmetylcelulóza, karboxymetyletylcelulóza, acetát-ftalát celulózy, acetát-ftalát metylcelulózy, acetát-ftalát etylcelulózy, acetát-ftalát hydroxypropylcelulózy, acetát-ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-ftalát-sukcinát hydroxypropyl-celulózy, acetát-sukcinát-ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, sukcinát-ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, propionát-ftalát celulózy, butyrát-ftalát hydroxypropyl-celulózy, acetát-trimelitát celulózy, acetát-trimelitát metylcelulózy, acetát-trimelitát etylcelulózy, acetát-trimelitát hydroxypropylcelulózy, acetáttrimelitát hydroxypropyl-metylcelulózy, acetát-trimelitát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, propionát-trimelitát celulózy, butyrát-trimelitát celulózy, acetát-tereftalát celulózy, acetát-izoftalát celulózy, acetát-pyridíndikarboxylát celulózy, kyselina salicylová - acetát celulózy, kyselina hydroxypropylsalicylová - acetát celulózy, kyselina etylbenzoová - acetát celulózy, kyselina hydroxypropyletylbenzoová - acetát celulózy, kyselina etylftalová - acetát celulózy, kyselina etylnikotínovú - acetát celulózy a kyselina etylpikolínová acetát celulózy.
Ďalšia trieda kyslých enterosolventných polymérov vhodných na použitie podľa tohto vynálezu zahrňuje ionizovateľné necelulózové polyméry. Príkladmi necelulózových kyslých enterosolventných polymérov sú vinylové polyméry funkcionalizované karboxylovou kyselinou, ako sú polymetakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou a polyakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou, ktorých príkladom je produkt EUDRAGITS® vyrábaný spoločnosťou Rohm tech., Inc., Malden, Massachusetts, USA; a kyslé proteíny.
Zvýšenie koncentrácie liečiva
Ako bolo opísané vyššie, neutralizované kyslé polyméry podľa predloženého vynálezu sú zároveň polyméry na zvýšenie koncentrácie”, čo znamená, že uvedené polyméry zvyšujú koncentráciu daného liečiva s nízkou rozpustnosťou v použitom prostredí, čím výhodne zlepšujú biologickú
241/B
246 dostupnosť uvedeného liečiva. Výhodná trieda polymérov na zvýšenie koncentrácie zahrňuje polyméry, ktoré sú svojou povahou amfifilné”, čo znamená, že daný polymér obsahuje hydrofóbne a hydrofilné časti. Uvedená hydrofóbna časť polyméru môže obsahovať také skupiny, ako sú alifatické alebo aromatické uhľovodíkové skupiny. Uvedená hydrofilná časť polyméru môže obsahovať buď ionizovateľné alebo neionizovateľné skupiny, ktoré sú schopné tvoriť vodíkové väzby, ako sú hydroxylové skupiny, karboxylové kyseliny alebo estery. Predpokladá sa, že takéto amfifilné polyméry slúžia na retardáciu kryštalizácie alebo zrážanie daného liečiva. Uvedené polyméry tak môžu slúžiť na zníženie rýchlosti, ktorou koncentrácia liečiva klesá z maximálnej koncentrácie liečiva (MDC) na rovnovážnu koncentráciu liečiva.
Výrazom ”na zvýšenie koncentrácie” sa chápe, že daný polymér je v kompozícii podľa tohto vynálezu prítomný v množstve, ktoré je dostatočné na zvýšenie koncentrácie daného liečiva v prostredí použitia v porovnaní s porovnávacou kompozíciou, ktorá neobsahuje polymér na zvýšenie koncentrácie. Výrazom použité prostredie sa v tomto texte chápe buď in vivo prostredie gastrointestinálneho (Gl) traktu, subdermálneho, intranazálneho, bukálneho, intratekálneho, okulárneho, intraaurálneho a subkutánneho priestoru, vaginálneho traktu, arteriálnych a venóznych krvných žíl, pulmonárneho traktu alebo intramuskulárneho tkaniva živočícha, ako je cicavec a hlavne najmä človek, alebo in vitro prostredie testovacieho roztoku, ako je PBS (fosfátom pufrovaný fyziologický roztok) alebo roztok MFD (Model Fasted Duodenal). Zvýšenie koncentrácie je možné stanoviť buď in vitro rozpúšťacími testami alebo in vivo testami. Zistilo sa, že zvýšenie koncentrácie liečiva pri in vitro rozpúšťacích testoch v MFD roztoku alebo v PBS je dobrým indikátorom in vivo správania a biologickej dostupnosti liečiva. Vhodným roztokom PBS je vodný roztok obsahujúci 20 mM hydrogénfosforečnanu sodného (Na2HPO4), 47 mM hydrogénfosforečnanu draselného (Κ2ΗΡΟ4), 87 mM chloridu sodného (NaCl) a 0,2 mM chloridu draselného (KCI), ktorého pH sa pomocou hydroxidu sodného upraví na hodnotu 6,5. Vhodným roztokom MFD je rovnaký roztok PBS, ktorý ďalej obsahuje 7,3 mM sodnej soli kyseliny taurocholovej a 1,4 mM 1-palmitoyl-2-oleyl-sn-glycero-3-fosfocholínu. Konkrétne sa môže daná
241/B
247 kompozícia testovať na rozpustnosť tak, že sa k nej pridá roztok MFD alebo PBS a vzniknutá zmes sa mieša kvôli uľahčeniu rozpustenia.
Podľa jedného aspektu predloženého vynálezu zaisťuje kompozícia obsahujúca polymér na zvýšenie koncentrácie podľa tohto vynálezu maximálnu koncentráciu liečiva (MDC), ktorá je aspoň 1,25-násobkom maximálnej koncentrácie liečiva (MDC) zaistenej porovnávacou kompozíciou. Inými slovami, pokiaľ je maximálna koncentrácia liečiva (MDC) dosiahnutá pri použití porovnávacej kompozície 100 pg/ml, potom kompozícia podľa predloženého vynálezu obsahujúca polymér na zvýšenie koncentrácie zaistí maximálnu koncentráciu liečiva (MDC) aspoň 125 pg/ml. Výhodnejšie je maximálna koncentrácia liečiva (MDC) dosiahnutá pri použití kompozícií podľa predloženého vynálezu aspoň 2-násobkom, ešte výhodnejšie aspoň 3násobkom a najvýhodnejšie 10-násobkom maximálnej koncentrácie liečiva (MDC) zaistenej porovnávacou kompozíciou.
Uvedenou porovnávacou kompozíciou je vhodne samotné nedispergované liečivo (zvyčajne napríklad samotné kryštalické liečivo v jeho termodynamicky najstabilnejšej kryštalickej forme, alebo v prípadoch, keď kryštalická forma liečiva nie je známa, môže byť porovnávacou kompozíciou samotné amorfné liečivo) alebo liečivo a inertný polymér, ktorého hmotnosť je zhodná s hmotnosťou polyméru v testovanej kompozícii (inertným polymérom sa v tomto prípade chápe polymér nezvyšujúci koncentráciu). Pokiaľ je kompozícia tvorená zmesou disperzie a ďalšieho polyméru na zvýšenie koncentrácie, porovnávacou kompozíciou je samotná disperzia bez polyméru na zvýšenie koncentrácie.
V alternatívnom prípade kompozície obsahujúce polyméry na zvýšenie koncentrácie podľa predloženého vynálezu poskytujú po ich pridaní do vodného prostredia použitia takú veľkosť plochy pod krivkou (AUC) závislosti koncentrácie od času, ktorá je aspoň 1,25-násobkom zodpovedajúcej plochy pod krivkou, ktorú poskytne porovnávacia kompozícia, pričom uvedená plocha pod krivkou zodpovedá časovému úseku aspoň 90 minút, ktorý sa nachádza medzi dobou od pridania uvedenej kompozície do uvedeného prostredia
241/B
248 použitia do približne 270 minút po pridaní uvedenej kompozície do uvedeného prostredia použitia. Výhodnejšie je plocha pod krivkou (AUC) dosiahnutá pri použití kompozícií podľa predloženého vynálezu aspoň 2-násobkom, výhodnejšie aspoň 3-násobkom plochy pod krivkou poskytnutou porovnávacou kompozíciou.
V alternatívnom prípade zaisťujú kompozície podľa tohto vynálezu obsahujúce polyméry na zvýšenie koncentrácie pri ich orálnom podaní človeku alebo inému živočíchovi takú plochu pod krivkou (AUC) koncentrácie liečiva v krvnej plazme alebo sére, ktorá je aspoň 1,25-násobkom hodnoty pozorovanej pri podaní príslušnej porovnávacej kompozície. Vo výhodnejšom uskutočnení je plocha pod krivkou (AUC) koncentrácie liečiva v krvnej plazme alebo sére aspoň 2-násobkom a výhodnejšie aspoň 3-násobkom hodnoty pozorovanej v prípade podania príslušnej porovnávacej kompozície. Kompozície podľa tohto vynálezu je teda možné testovať buď in vitro testom alebo in vivo testom alebo oboma týmito testami.
Typický test na stanovenie zvýšenej koncentrácie liečiva je možné vykonať tak, že sa (1) pridá za neustáleho miešania dostatočné množstvo testovanej kompozície (napr. disperzie liečiva s nízkou rozpusínosťou a neutralizovaného kyslého polyméru) k testovaciemu médiu, a to vtákom množstve, že pokiaľ by došlo k rozpusteniu všetkého liečiva, prekročila by teoretická koncentrácia liečiva rovnovážnu koncentráciu uvedeného liečiva v testovacom médiu aspoň dvojnásobne; (2) príslušné množstvo porovnávacej kompozície sa pridá k ekvivalentnému množstvu testovacieho média a (3) stanoví sa, či nameraná hodnota maximálnej koncentrácie liečiva (MDC) a/alebo plochy pod krivkou (AUC) pre testovanú kompozíciu v testovacom médiu je aspoň 1,25-násobkom maximálnej koncentrácie liečiva (MDC) a/alebo plochy pod krivkou (AUC) zaistenej porovnávacou kompozíciou. Koncentrácia rozpusteného liečiva sa zvyčajne meria v závislosti od času tak, že sa odoberajú vzorky testovacieho média a zistená hodnota koncentrácie liečiva sa vynáša do grafu proti času, takže je možné ľahko stanoviť hodnoty maximálnej koncentrácie liečiva (MDC) a/alebo plochy pod krivkou (AUC). Pri vykonávaní
241/B
249 uvedeného rozpúšťacieho testu sa používa také množstvo testovanej kompozície, aby, pokiaľ by došlo k rozpusteniu všetkého liečiva, bola koncentrácia liečiva aspoň 2- až 100-násobkom rovnovážnej koncentrácie liečiva. V prípade niektorých disperzií liečiva s veľmi nízkou rozpustnosťou a neutralizovaného kyslého polyméru môže byť kvôli stanoveniu maximálnej koncentrácie liečiva (MDC) nevyhnutné pridať do testovacieho média dokonca ešte väčšie množstvo uvedenej disperzie.
Kvôli vylúčeniu častíc liečiva, ktoré by spôsobovali chybu pri stanovení koncentrácie liečiva pri in vitro testoch, sa testovaný roztok buď filtruje alebo odstred’uje. Za rozpustené liečivo” sa zvyčajne pokladá látka, ktorá buď prejde cez mikrofilter injekčnej striekačky, alebo, v alternatívnom prípade, látka, ktorá zostáva po odstredení v supernatante. Filtráciu je možné vykonávať s použitím akéhokoľvek filtra s pórmi s veľkosťou v rozmedzí od 0,2 do 2,0 μ9. Konkrétne je možné použiť polyvinyldifluoridový injekčný filter s veľkosťou 13 mm s pórmi s veľkosťou 0,45 pm, ktorý je dostupný od spoločnosti Scientífic Resources pod obchodným názvom TITAN®. Odstreďovanie sa zvyčajne vykonáva v polypropylénovej mikroodstreďovacej skúmavke, a to pri 13 000 G počas 60 sekúnd. Avšak i pri použití iných podobných spôsobov filtrácie alebo odstreďovania možno získať použiteľné výsledky. Tak napríklad použitie iných typov mikrofiltrov môže viesť k získaniu hodnôt, ktoré sú trochu vyššie alebo nižšie (± 10 až 40 %) ako hodnoty získané pri použití hore opísaného filtra, avšak i tieto hodnoty stále umožňujú identifikáciu výhodných disperzií. Je zrejmé, že táto definícia rozpusteného liečiva” zahrňuje nielen monomérne solvatované molekuly liečiva, ale rovnako široké rozmedzie častíc, ako sú zostavy polymér/liečivo, ktoré majú rozmery v rádoch mikrometrov alebo ešte menšie, ako sú agregáty liečiva, agregáty zmesí polyméru a liečiva, micely, polymerizačné micely, koloidné častice alebo nanokryštály, komplexy polymér/liečivo a iné liečivo - obsahujúce častice, ktoré sú prítomné vo filtráte alebo v supernatante pri danom rozpúšťačom teste.
241/B
250
V alternatívnom prípade použitie polyméru na zvýšenie koncentrácie vedie k zlepšeniu biologickej dostupnosti liečiva. Relatívnu biologickú dostupnosť liečiva obsiahnutého v kompozíciách podľa predloženého vynálezu je možné testovať in vivo na zvieratách alebo ľuďoch, a to s využitím koncentračných metód na vykonanie takýchto stanovení. In vivo test, ako je skrížená štúdia, sa môže použiť na stanovenie, či testovaná kompozícia zaisťuje zvýšenú relatívnu biologickú dostupnosť liečiva v porovnaní s porovnávacou kompozíciou. Pri in vivo skríženej štúdii sa testovaná kompozícia”, ktorá obsahuje liečivo a polymér na zvýšenie koncentrácie, dávkuje polovici zo skupiny testovacích jedincov a po uplynutí príslušnej doby na vylúčenie z organizmu (napr. po uplynutí jedného týždňa) sa tým istým jedincom podáva dávka porovnávacej kompozície”, ktorá obsahuje ekvivalentné množstvo liečiva ako testovaná kompozícia”. Druhej polovici zo skupiny testovacích jedincov sa najprv podáva dávka porovnávacej kompozície a až ako druhá v poradí sa týmto jedincom podáva dávka testovanej kompozície. Relatívna biologická dostupnosť liečiva sa meria ako koncentrácia liečiva v krvi (alebo v sére alebo plazme) proti hodnote plochy pod krivkou (AUC) závislosti koncentrácie od času, ktorá bola zistená pre testovanú skupinu, vydelené hodnotou plochy pod krivkou (AUC) na koncentráciu liečiva v krvi, ktorá sa dosiahne pri použití porovnávacej kompozície. Vo výhodnom uskutočnení sa tento pomer testovaná kompozícia/porovnávacia kompozícia stanovuje zvlášť pre každého jedinca a získané hodnoty jednotlivých pomerov sa spriemerujú. In vivo stanovenie plochy pod krivkou (AUC) je možné vykonať zostrojením grafu závislosti koncentrácie liečiva v sére alebo plazme (vynášanej na os y) od času (ktorý sa vynáša na os x). Všeobecne hodnoty plochy pod krivkou (AUC) predstavujú hodnoty získané od všetkých jedincov v testovacej populácii pacientov spriemerované na celú testovaciu populáciu.
Výhodným uskutočnením tohto vynálezu je také uskutočnenie, v ktorom je hodnota relatívnej biologickej dostupnosti testovanej zlúčeniny aspoň 1,25, vztiahnuté na hore opísanú porovnávaciu kompozíciu. (To znamená, že plocha
241/B
251 pod krivkou (AUC) koncentrácie liečiva v krvi, ktorá sa dosiahla pri použití testovanej kompozície, je aspoň 1,25-násobkom plochy pod krivkou (AUC), ktorá sa dosiahla pri použití porovnávacej kompozície.) Ešte výhodnejším uskutočnením tohto vynálezu je také uskutočnenie, v ktorom je hodnota relatívnej biologickej dostupnosti testovanej zlúčeniny aspoň 2, ešte výhodnejšie aspoň 3, vztiahnuté na porovnávaciu kompozíciu obsahujúcu liečivo, avšak bez obsahu polyméru, ako je opísané vyššie. Stanovenie plochy pod krivkou (AUC) je všeobecne známy proces a je opísaný napríklad v publikácii Welling ”Pharmacokinetics Processes and Mathematics, ACS Monograph 185 (1986).
Veľmi často pozorované zvýšenie koncentrácie liečiva alebo relatívnej biologickej dostupnosti liečiva rastie tak, ako pomer liečivo : polymér klesá z hodnoty približne 1 (50 hmotn. % liečiva) na hodnotu približne 0,11 (10 hmotn. % liečiva). Pomer liečivo : polymér, pri ktorom sa dosiahnu optimálne výsledky, sa mení od liečiva k liečivu a najlepšie sa stanoví pomocou in vitro rozpúšťacieho testu alebo pomocou in vivo testu biologickej dostupnosti. Avšak, množstvo polyméru, ktoré možno použiť v dávkovej forme, sa často obmedzuje požiadavkami na celkovú hmotnosť danej dávkovej jednotky. Tak napríklad, pokiaľ je cieľom orálne podávanie človeku, môže byť pri nízkych hodnotách pomeru liečivo : polymér celková hmotnosť liečiva a polyméru potrebná na dodanie požadovanej dávky v jedinej tablete alebo kapsule neprijateľne vysoká. Preto je často nutné použiť v konkrétnych dávkových formách nižšie ako optimálne pomery liečivo : polymér, a to kvôli zaisteniu dostatočnej dávky liečiva v dávkovej forme, ktorá je dostatočne malá na to, aby sa mohla ľahko dopraviť do prostredia použitia.
Zvýšená chemická stabilita
Čo sa týka disperzií zahrňujúcich liečivo citlivé na kyselinu a neutralizovaný kyslý polymér, tak výsledné kompozície zaisťujú zvýšenú chemickú stabilitu liečiva. To znamená, že pokiaľ uvedené liečivo citlivé na kyselinu je dispergované v neutralizovanom kyslom polyméri, tak toto liečivo
241/B
252 degraduje s časom za riadených podmienok skladovania menej, ako keď je dispergované v neneutralizovanom kyslom polyméri.
Všeobecne je možné degradáciu liečiva merať pomocou bežných metód slúžiacich na meranie čistoty alebo účinnosti liečiva vo farmaceutickej kompozícii. Tak napríklad je možné množstvo aktívneho liečiva, ktoré je prítomné v disperzii, merať na začiatku skladovania pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) alebo pomocou iných analytických metód, ktoré sú v danej oblasti techniky dobre známe. V alternatívnom prípade je možné množstvo liečiva prítomného v kompozícii na začiatku skladovania vypočítať z množstva liečiva, ktoré je prítomné v disperzii použitej na prípravu kompozície podľa tohto vynálezu. Účinnosť disperzie sa následne meria po uplynutí príslušnej doby skladovania pri regulovanej teplote a vlhkosti. Pokles v účinnosti kompozície je znakom toho, že došlo k chemickej reakcii, ktorá viedla k poklesu množstva aktívneho liečiva prítomného v danej disperzii, čo je zároveň známkou nízkej chemickej stability.
Alternatívnym spôsobom stanovenia chemickej stability je analýza pomeru nárastu množstva produktu degradácie liečiva v danej disperzii, pričom toto narastajúce množstvo produktov degradácie liečiva je známkou prebiehajúcej reakcie liečiva. Na stanovenie koncentrácie produktov degradácie liečiva v danej disperzii je možné použiť vysokoúčinnú kvapalinovú chromatografiu (HPLC) alebo inú vhodnú analytickú metódu. Množstvo produktov degradácie liečiva sa meria pred a po skladovaní disperzie pri regulovaných skladovacích podmienkach. Uvedené zvýšenie množstva produktov degradácie je možné použiť na stanovenie percentuálnej hodnoty zníženia čistoty liečiva. Percentuálna hodnota čistoty liečiva” sa definuje ako 100-násobok podielu celkového množstva liečiva prítomného v disperzii a počiatočného celkového množstva liečiva prítomného v disperzii. Percentuálnu hodnotu čistoty liečiva je teda možné vypočítať podľa vzorca:
241/B
253 celkové množstvo prítomného liečiva % čistoty liečiva = (-) * 100 poč. celk. množstvo prítomného liečiva
Pokiaľ sa percentuálna hodnota čistoty liečiva vypočítava z celkového množstva nečistôt, je možné percentuálnu hodnotu čistoty liečiva” vypočítať s predpokladom, že počiatočné celkové množstvo prítomného liečiva”, udávané v hmotnostných percentách, sa rovná 100 hmotn. %, od ktorých je potrebné odpočítať počiatočný celkový percentuálny obsah nečistôt, a ďalej s predpokladom, že celkové množstvo prítomného liečiva” sa rovná 100 hmotn. %, od ktorých je potrebné odpočítať celkový percentuálny obsah nečistôt po skladovaní disperzie, t.j. po uplynutí určitej doby. Tento postup výpočtu percentuálnej hodnoty čistoty liečiva možno vyjadriť vzorcom:
celkové množstvo prítomných nečistôt % čistoty liečiva = [1- (-) * 100 poč. celk. množstvo prítomných nečistôt
Rýchlosť, s akou dochádza k uvedenej degradácii, všeobecne závisí od podmienok skladovania. Pokiaľ sa liečivo formuluje ako kompozícia podľa predloženého vynálezu, malo by byť stále pri teplote miestnosti a bežnej relatívnej vlhkosti pri tejto teplote (napr. pri relatívnej vlhkosti v rozmedzí od 20 do 60 %), a to dlhodobo, napríklad po dobu niekoľkých mesiacov alebo rokov. Avšak kvôli urýchleniu testovania je možné použiť skladovanie pri zvýšenej teplote a/alebo relatívnej vlhkosti, čím sa simuluje dlhšia doba skladovania za bežných podmienok. Doba skladovania sa môže meniť od obdobia niekoľkých dní do niekoľkých týždňov alebo mesiacov, a to v závislosti od reaktivity liečiva a podmienok skladovania.
241/B
254
Stupeň degradácie” liečiva po skončení skladovania sa môže stanoviť odpočítaním konečnej percentuálnej hodnoty čistoty liečiva (stanovenej buď na základe zistenia poklesu množstva prítomného liečiva alebo na základe zistenia nárastu množstva prítomných produktov degradácie liečiva) od počiatočnej percentuálnej hodnoty čistoty liečiva. Tak napríklad v prípade kompozície, ktorá by na začiatku obsahovala 100 mg liečiva a nemerateľné množstvo nečistôt, by počiatočná percentuálna hodnota čistoty liečiva bola 100 %. Pokiaľ by po skončení skladovania množstvo liečiva prítomného v uvedenej kompozícii kleslo na 95 mg, konečná percentuálna hodnota čistoty liečiva by sa rovnala 95 % a stupeň degradácie” liečiva by bol 5 hmotn. % (100 hmotn. % - 95 hmotn. %). V alternatívnom prípade, pokiaľ by sa zistilo, že 100 mg liečiva pôvodne obsahovalo 1 mg nečistôt, počiatočná percentuálna hodnota čistoty liečiva” by bola 99 %. Pokiaľ by po skončení skladovania množstvo prítomných nečistôt narástlo na 6 hmotn. %, konečná percentuálna hodnota čistoty liečiva by sa rovnala 94 % a stupeň degradácie” liečiva by bol 5 hmotn. % (99 hmotn. % 94 hmotn. %).
Alternatívne je možné stupeň degradácie” stanoviť odpočítaním počiatočného množstva jedného alebo viacerých konkrétnych produktov degradácie liečiva od množstva jedného alebo viacerých konkrétnych produktov degradácie liečiva prítomných v kompozícii po skončení skladovania. Takéto meranie je užitočné v prípadoch, keď existuje niekoľko rôznych produktov degradácie liečiva, z ktorých iba jeden (alebo niekoľko) je významný. Uvedený stupeň degradácie sa môže vypočítať na základe len významných produktov degradácie. Tak napríklad, pokiaľ dané liečivo pôvodne obsahovalo 1 hmotn. % konkrétneho produktu degradácie a po skončení skladovania je koncentrácia tohto produktu degradácie 6 hmotn. %, stupeň degradácie sa rovná 5 hmotn. % (6 hmotn. % -1 hmotn. %).
Disperzie podľa predloženého vynálezu vykazujú zvýšenú chemickú stabilitu v porovnaní s porovnávacou kompozíciou, ktorá je tvorená ekvivalentným množstvom liečiva citlivého na kyselinu dispergovaného v neneutralizovanej forme daného kyslého polyméru. Výrazom
241/B
255 neneutralizovaná forma kyslého polyméru sa v tomto texte chápe, že stupeň neutralizácie je nižší ako 0,001. Tak napríklad, pokiaľ sa v disperzii podľa predloženého vynálezu použije sodná soľ acetát-sukcinátu hydroxypropylmetylcelulózy ako neutralizovaná forma uvedeného kyslého disperzného polyméru, potom sa zodpovedajúca porovnávacia kompozícia vytvorí z ekvivalentného množstva liečiva, ktoré sa disperguje v acetátsukcináte hydroxypropylmetylcelulózy, v ktorom nie sú zneutralizované v podstate žiadne sukcinátové skupiny.
Relatívny stupeň zlepšenia” chemickej stability sa môže stanoviť vypočítaním pomeru stupňa degradácie liečiva obsiahnutého v porovnávacej disperzii a stupňa degradácie liečiva obsiahnutého v testovanej disperzii podľa predloženého vynálezu, pričom hodnoty týchto stupňov degradácie sú stanovené za rovnakých podmienok skladovania a pre zhodnú dobu skladovania. Uvedenou testovanou disperziou je disperzia liečiva citlivého na kyselinu, neutralizovaná forma kyslého polyméru a prípadne ďalšie excipienty podľa tohto vynálezu. Uvedená porovnávacia disperzia môže byť zhodná s testovanou disperziou, avšak s tou výnimkou, že v nej kyslý polymér v neneutralizovanej forme nahrádza uvedený neutralizovaný kyslý polymér z danej testovanej disperzie. Tak napríklad, pokiaľ sa stupeň degradácie liečiva v testovanej disperzii, zahrňujúcej neutralizovaný disperzný polymér, rovná 1 hmotn. % a stupeň degradácie liečiva v porovnávacej kompozícii sa rovná 50 hmotn. %, relatívny stupeň zlepšenia chemickej stability sa rovná 50 hmotn. %/1 hmotn. %, alebo 50. Pre disperzie vytvorené z liečiv citlivých na kyselinu a neutralizovaných kyslých polymérov podľa predloženého vynálezu sa hodnota relatívneho stupňa zlepšenia chemickej stability liečiva rovná aspoň 1,25. Pokiaľ je dané liečivo zvlášť citlivé na kyselinu, môže byť nevyhnutné dosiahnuť vyššie hodnoty relatívneho zlepšenia chemickej stability liečiva, aby chemická stabilita danej disperzie bola farmaceutický prijateľná. V takýchto prípadoch sa podľa tohto vynálezu dosiahne vyššia chemická stabilita, pokiaľ relatívny stupeň zlepšenia chemickej stability sa rovná aspoň približne 2, výhodne aspoň približne 5 a ešte výhodnejšie aspoň približne 10. V skutočnosti je možné v prípade niektorých kompozícii dosiahnuť hodnotu relatívneho stupňa
241/B
256 zlepšenia chemickej stability liečiva vyššiu ako 100.
Konkrétne podmienky skladovania a dobu skladovania je možné zvoliť podľa potreby, podľa stupňa citlivosti daného liečiva na kyselinu, konkrétneho kyslého polyméru použitého v porovnávacej disperzii a pomeru liečiva k polyméru v danej disperzii. Pokiaľ je dané liečivo obzvlášť citlivé na kyselinu, alebo pokiaľ daná disperzia má nízky pomer liečiva k polyméru, môže sa použiť kratšia doba skladovania. Pokiaľ je rýchlosť degradácie liečiva lineárna, bude relatívny stupeň zlepšenia chemickej stability závislý od doby skladovania. Avšak pokiaľ je rýchlosť degradácie liečiva za regulovaných podmienok skladovania nelineárna, výhodne sa test stability, ktorý sa používa na porovnanie testovanej disperzie s porovnávacou disperziou, zvolí tak, aby hodnota stupňa degradácie liečiva bola dostatočne vysoká na to, aby ju bolo možné presne merať. V bežnom prípade sa časový úsek zvolí tak, aby zistená hodnota stupňa degradácie liečiva bola od aspoň 0,1 hmotn. % do 0,2 hmotn. %. Avšak uvedený časový úsek nie je natoľko dlhý, aby došlo k výraznej zmene hodnoty pomeru množstva liečiva k množstvu polyméru. Zvyčajne sa dĺžka uvedeného časového úseku zvolí tak, aby hodnota stupňa degradácie liečiva bola nižšia ako 50 hmotn. % a výhodne nižšia ako 20 hmotn. %. Pokiaľ je rýchlosť degradácie liečiva v porovnávacej kompozícii pomerne nízka, vykonáva sa uvedený test výhodne pri riadených podmienkach skladovania v priebehu dlhého časového úseku, ktorý umožňuje zmysluplné porovnanie stability testovanej kompozície podľa tohto vynálezu s porovnávacou disperziou.
Testom stability, ktorý sa môže použiť na otestovanie, či disperzia spĺňa hore opísané kritériá chemickej stability, je skladovanie testovanej disperzie a porovnávacej kompozície po dobu šiestich mesiacov pri teplote 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 %. Relatívny stupeň zlepšenia chemickej stability môže byť zrejmý už po uplynutí kratšej doby, napríklad od 3 do 5 dní, a pre niektoré liečivá citlivé na kyselinu možno použiť kratšiu dobu skladovania. Pri porovnaní kompozícií za podmienok skladovania, ktoré približne zodpovedajú prostrediu miestnosti, napríklad pri teplote 25 °C a relatívnej vlhkosti 60 %, môže potrebná
241/B
257 doba skladovania byť od niekoľkých mesiacov do dvoch rokov.
Okrem toho je výhodné, aby vytvorenie disperzií podľa tohto vynálezu, ktoré zahrňujú liečivo citlivé na kyselinu a neutralizovaný kyslý polymér, viedlo k dosiahnutiu takej stability liečiva, že stupeň degradácie uvedeného liečiva je nižší ako približne 2 hmotn. %, výhodne nižší ako približne 0,5 hmotn. % a ešte výhodnejšie nižší ako približne 0,1 hmotn. %, a to pri skladovaní pri teplote 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 % počas 6 mesiacov, alebo nižší ako približne 2 hmotn. %, výhodne nižší ako približne 0,5 hmotn. % a ešte výhodnejšie nižší ako približne 0,1 hmotn. %, a to pri skladovaní pri teplote 30 °C a relatívnej vlhkosti 60 % po dobu 1 roka, alebo nižší ako približne 2 hmotn. %, výhodne nižší ako približne 0,5 hmotn. % a ešte výhodnejšie nižší ako približne 0,1 hmotn. %, a to pri skladovaní za podmienok vládnucich bežne v miestnosti po dobu 2 rokov. Avšak, kompozície podľa predloženého vynálezu môžu mať stupeň degradácie liečiva, ktorý je oveľa vyšší ako sú hore uvedené výhodné hodnoty, avšak za predpokladu, že daná testovaná kompozícia dosahuje hore opísané hodnoty relatívneho stupňa zlepšenia chemickej stability vzhľadom k porovnávacej kompozícii.
Spôsoby neutralizácie
Kyslé polyméry na použitie v spojení s kompozíciami podľa predloženého vynálezu sa môžu neutralizovať akoukoľvek bežnou metódou, ktorá je v danej oblasti techniky známa a ktorá vedie k dosiahnutiu požadovaného stupňa neutralizácie. Zvyčajne sa daný kyslý polymér neutralizuje pridaním dostatočného množstva bázy k roztoku alebo kompozícii obsahujúcej uvedený polymér. Uvedený polymér sa môže neutralizovať pred vytvorením disperzie podľa tohto vynálezu. Tak napríklad je možné pridávať bázu k roztoku kyslého polyméru, čo vedie k neutralizácii funkčných skupín obsiahnutých v uvedenom polyméri. V alternatívnom prípade sa môže kyslý polymér neutralizovať počas vytvárania disperzie podľa tohto vynálezu alebo sa môže neutralizovať po vytvorení disperzie podľa predloženého vynálezu.
241/B
258
Na neutralizáciu kyslého polyméru podľa tohto vynálezu možno použiť široké spektrum báz. Výraz báza sa v tomto texte používa v širokom zmysle slova a zahrňuje nielen silné bázy, ako je hydroxid sodný, ale rovnako slabé bázy a pufry, ktorých použitím možno dosiahnuť požadovaný stupeň neutralizácie. Ako príklad báz je možné uviesť hydroxidy, ako je hydroxid sodný, hydroxid vápenatý, hydroxid amónny, cholínhydroxid; hydrogénuhličitany, ako je hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný a hydrogénuhličitan amónny; uhličitany, ako je uhličitan amónny a uhličitan sodný; amíny, ako je tris(hydroxymetyl)aminometán, etanolamín, dietanolamín, N-metylglukamín, glukózamín, etyléndiamín, Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamín, Nbenzyl-2-fenetylamín, cyklohexylamín, cyklopentylamín, dietylamín, izopropylamín, diizopropylamín, dodecylamín a trietylamín; proteíny, ako je želatína; aminokyseliny, ako je lyzín, arginín, guanín, glycín a adenín; polymerizačné amíny, ako sú polyaminometakryláty, ako je produkt Eudragit E; konjugované bázy rôznych kyselín, ako je octan sodný, benzoan sodný, octan amónny, hydrogénfosforečnan sodný, fosforečnan sodný, hydrogénfosforečnan vápenatý, fenolát sodný, síran sodný, chlorid amónny a síran amónny; soli EDTA, ako je tetrasodná soľ EDTA; a soli rôznych kyslých polymérov, ako je sodná soľ glykolátu škrobu, sodná soľ karboxymetylcelulózy a sodná soľ polyakrylovej kyseliny. V niektorých prípadoch je výhodné použiť hydrogénuhličitany, pretože z týchto zlúčenín vzniká počas neutralizačného procesu oxid uhličitý, ktorý je možné po neutralizácii ľahko odstrániť.
Pokiaľ je bázické samotné liečivo, môže tvoriť všetko množstvo alebo aspoň časť bázy použitej na neutralizáciu kyslého disperzného polyméru. Pokiaľ je teda uvedeným liečivom soľ organickej kyseliny alebo amin vo forme voľnej bázy, môže zmiešanie uvedeného liečiva s kyslým polymérom pri procese vytvárania disperzie, ako je sprejové sušenie, tuhnutie spoločnej taveniny, závitovkové extrudovanie a podobne viesť k vytvoreniu kompozície podľa predloženého vynálezu. Toto platí hlavne pokiaľ sa počet ekvivalentov bázy, ktorý sa pridá vo forme liečiva, rovná aspoň polovici počtu ekvivalentov
241/B
259 prítomných vo forme časti polyméru. Do uvedenej zmesi možno prípadne pridať ďalšiu bázu, ktorou nie je liečivo.
Ako už bolo opísané, disperzie, ktoré obsahujú výrazné množstvo dvojväzbových katiónových častíc alebo viacväzbových katiónových látok, ako sú vápenaté katióny, horečnaté katióny alebo diamíny, ako je etyléndiamín, sú zvlášť vhodné, pretože môžu iónovo sieťovať daný disperzný polymér. Uvedené sieťovanie sa môže bez problémov dosiahnuť pridaním takýchto častíc v ich bázickej forme. Medzi konkrétne príklady báz, ktoré obsahujú dvojväzbové katiónové častice, patria hydroxid vápenatý, octan vápenatý, hydroxid horečnatý, stearát horečnatý, hydroxid hlinitý, etyléndiamín, polyaminometakrylát alebo iná farmaceutický prijateľná zlúčenina, ktorá môže v disperzii vytvárať dvojväzbové katiónové alebo viacväzbové katiónové častice.
Pri jednom spôsobe neutralizácie sa daný polymér neutralizuje pred vytvorením disperzie podľa tohto vynálezu. Uvedený kyslý polymér sa pred pridaním bázy najprv rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle. Skupina vhodných rozpúšťadiel zahrňuje vodu; ketóny, ako je acetón; alkoholy, ako je metanol, etanol, izopropylalkohol; a ďalšie rozpúšťadlá, ako je tetrahydrofurán, benzén a dichlórmetán. Rovnako je možné použiť zmesi rozpúšťadiel, vrátane zmesí vody a jedného alebo viacerých organických rozpúšťadiel. Hlavne v prípadoch, keď sa používajú organické rozpúšťadlá, je často výhodné pridať do zmesi malé množstvo vody kvôli uľahčeniu celého neutralizačného procesu a kvôli minimalizácii príliš vysokej alebo nízkej hodnoty pH. Uvedené rozpúšťadlo sa môže vybrať tak, že slúži ako rozpúšťadlo pre neutralizovaný kyslý polymér, avšak nemusí byť nutne rozpúšťadlom pre uvedený kyslý polymér pred jeho neutralizáciou. Takáto voľba rozpúšťadla môže uľahčovať izoláciu neutralizovaného kyslého polyméru. Pred pridaním bázy tak nie je polymér úplne rozpustený v danom rozpúšťadle. Len čo sa do zmesi pridá báza, dochádza k rozpusteniu zodpovedajúceho neutralizovaného polyméru.
Tak napríklad kyslý polymér, ako je HPMCAS, sa môže neutralizovať pridaním bázy k vodnému roztoku obsahujúcemu HPMCAS. HPMCAS má pKa približne 5. Jedným zo spôsobov neutralizácie HPMCAS je suspendácia
241/B
260
HPMCAS v destilovanej vode. K vzniknutej suspenzii je následne možné pridať bázu, ako je hydrogénuhličitan sodný. Len čo sa k zmesi pridá uvedená báza, dochádza k neutralizácii sukcinátových skupín HPMCAS za vzniku sodnej soli HPMCAS a súčasne dochádza k zvýšeniu pH roztoku. Keď pH uvedeného roztoku dosiahne hodnotu približne 5, čo je hodnota zodpovedajúca pKa kyslých (sukcinátových) skupín uvedeného polyméru, hodnota stupňa neutralizácie a sa rovná 0,5. Do roztoku je možné pridať viacero báz, čím dochádza k zvýšeniu jeho pH a k zvýšeniu rozsahu neutralizácie. Avšak je potrebné dbať na to, aby sa hodnota pH nezvýšila príliš, pretože pri vysokom pH (väčšom ako približne 8) môže prebytok bázy viesť k degradácii uvedeného polyméru. V prípade HPMCAS môže mať uvedená degradácia podobu hydrolýzy skupín viazaných esterovou väzbou, ako je acetátová skupina alebo sukcinátová skupina, alebo dokonca štiepenia základného polymerizačného reťazca uvedeného polyméru.
Po skončení neutralizácie sa môže vzniknutý neutralizovaný kyslý polymér izolovať a prečistiť metódami, ktoré sú v danej oblasti techniky známe. Ako príklad vhodnej metódy je možné uviesť zrážanie pomocou antirozpúšťadla (t.j. rozpúšťadla, v ktorom nie je neutralizovaný kyslý polymér rozpustný), odparovanie, odparovanie na rotačnej odparke, sprejové sušenie a lyofylizácia. Získaný neutralizovaný kyslý polymér sa môže následne použiť na vytvorenie disperzie s liečivom podľa tohto vynálezu, a to pomocou nižšie opísaných postupov.
Pri inom spôsobe sa neutralizovaný kyslý polymér neizoluje z rozpúšťadla, ale namiesto toho sa liečivo podľa tohto vynálezu pridáva do roztoku polyméru a disperzia podľa predloženého vynálezu sa vytvára priamo z tejto zmesi. Príklady spôsobov vytvárania disperzie podľa tohto vynálezu z takéhoto roztoku sú opísané nižšie v spojení s diskusiou týkajúcou sa vytvárania disperzií.
Ďalším spôsobom neutralizácie polyméru v priebehu vytvárania disperzie podľa tohto vynálezu je použitie bázickej formy liečiva, ktorá je schopná existencie v menej bázickej forme (napríklad v prípade, keď dané liečivo obsahuje dva bázické substituenty) alebo v nebázickej forme, ako je neutrálna
241/B
261 alebo kyslá forma. Samotné bázické liečivo sa môže použiť na neutralizáciu daného kyslého polyméru za vzniku disperzie neutralizovaného kyslého polyméru a liečiva. Uvedené liečivo v uvedenej disperzii sa môže čiastočne alebo celkom previesť na jeho menej bázickú formu.
Ďalším spôsobom neutralizácie kyslého disperzného polyméru je neutralizácia polyméru až po tom, ako sa vytvorila disperzia. Pri tomto spôsobe sa báza zmieša s uvedenou disperziou liečiva citlivého na kyselinu a kyslého polyméru. Príkladom bázy, ktorú je možné použiť na neutralizáciu kyslého polyméru, je ktorákoľvek z báz, ktoré boli opísané vyššie ako vhodné na neutralizáciu polyméru v roztoku, avšak príkladom tejto bázy sú hlavne soli kyslých polymérov, ako je sodná soľ glykolátu škrobu, sodná soľ kroskarmelózy a sodná soľ karboxymetylcelulózy; amínom funkcionalizované polyméry, ako sú aminometakryláty, aminoakryláty, chitín a proteíny; anorganické bázy, ako je fosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, hydrogénuhličitan sodný a hydroxid hlinitý; soli kyslých zlúčenín, ako je stearát horečnatý, octan sodný a mliečnan draselný; a amíny, ako je meglumín a mono-, di- a trietanolamin. Mnoho z týchto báz, ako sú fosforečnany, uhličitany a soli karboxylových kyselín, možno pridávať v nadbytku a pretože tieto bázy môžu fungovať ako pufry, je možné v danej kompozícii udržať pomerne neutrálne pH (napríklad pH v rozmedzí od približne 5 do 9). Množstvo bázy, ktoré sa má zmiešať s disperziou podľa tohto vynálezu, by všeobecne malo byť v rozmedzí od približne 0,1 ekvivalentu do 2,0 ekvivalentov bázy na ekvivalent kyslých skupín obsiahnutých v danom polyméri.
Množstvo bázy, ktoré je potrebné zmiešať s disperziou podľa tohto vynálezu, možno stanoviť rôznymi spôsobmi. Tak napríklad je možné pripraviť rôzne disperzie liečiva, kyslého polyméru a bázy, ktoré obsahujú rôzne počty ekvivalentov bázy na ekvivalent kyslého polyméru. Zvýšenie chemickej stability liečiva počas skladovania je známkou toho, že do disperzie sa pridalo dostatočné množstvo bázy. V alternatívnom prípade sa môžu polymér a liečivo rozpustiť alebo suspendovať vo vode a počas pridávania bázy sa môže monitorovať pH. Následne je možné zaznamenať množstvo bázy na množstvo
241/B
262 liečiva a polyméru, ktoré je potrebné pridať kvôli dosiahnutiu požadovanej hodnoty pH. Všeobecne môže byť dostatočné pridať k disperzii také množstvo bázy, ktoré je dostatočné na výrazné zvýšenie pH. Všeobecne je výhodné pridávať do disperzie také množstvo bázy, ktoré je potrebné na zvýšenie pH na hodnotu v blízkosti od 6 do 8.
Uvedená báza a disperzia sa spolu môžu miešať za vzniku fyzickej zmesi, a to pomocou akejkoľvek bežne používanej metódy. Bázu a disperziu je tak možné spolu miešať pomocou procesu granulácie za sucha alebo za mokra. Kvôli dosiahnutiu maximálnej neutralizácie daného kyslého polyméru pomocou tejto metódy je všeobecne výhodné dosiahnuť vysoký stupeň miešania. Všeobecne sa neutralizácia uľahčí prítomnosťou rozpúšťadla, potom prítomnosťou vody. Tak napríklad jednoduché skladovanie zmesnej kompozície podľa tohto vynálezu vo forme sypaného materiálu alebo vo forme dávkovej jednotky, ako je tableta, granula alebo kapsula, vo vlhkom prostredí po dobu od niekoľkých hodín do 30 dní môže viesť k dostatočnej neutralizácii uvedenej kyslej polymerizačnej disperzie. Podobne je možné proces neutralizácie uľahčiť pomocou granulácie za mokra, keď je daná zmes relatívne mokrá v priebehu aspoň časti doby jej spracovania.
Neutralizáciu možno kvantifikovať rôznymi metódami, vrátane skladovania a merania znížených rýchlostí degradácie liečiva, spektroskopickej analýzy, potenciometrickej analýzy a termických metód, ako je diferenčná skanovacia kalorimetria (DSC). Napríklad pri použití DSC sa konverzia kyslého celulózového polyméru, ako je HPMCAS, na sodnú alebo vápenatú soľ prejaví merateľným zvýšením teploty skleného prechodu samotného polyméru alebo disperzie liečivo/polymér. V prípade neutralizácie vápenatými iónmi nemusí byť z DSC dát zrejmá vôbec žiadna teplota skleného prechodu.
Okrem toho, pokiaľ sa disperzie podľa predloženého vynálezu vytvárajú tepelnými procesmi, ako je tuhnutie spoločnej taveniny alebo extrúznym procesom, pri ktorom sa používa napríklad extrudér s dvoma závitovkami, môže sa daná disperzia vytvoriť kombináciou tepelných a mechanických prostriedkov, potom sa môže s liečivom a kyslým polymérom zmiešať bázický
241/B
263 excipient a vzniknutá zmes sa môže následne plniť do prístroja kvôli vykonaniu procesu tuhnutia spoločnej taveniny alebo kvôli vykonaniu extrúzneho procesu. Uvedené procesy môžu rovnako prípadne zahrňovať použitie malého množstva rozpúšťadla. K neutralizácii môže dochádzať celkom alebo aspoň čiastočne počas spracovania, pretože teplo, mechanické namáhanie a rozpúšťadlo, pokiaľ je prítomné, uľahčujú neutralizačný proces.
Príprava disperzií
Podľa výhodného aspektu predloženého vynálezu tvorí zmes liečiva a neutralizovaného kyslého polyméru pevnú disperziu. Hoci môže byť dané liečivo v čistom stave kryštalické alebo amorfné, aspoň väčšia časť z celkového množstva uvedeného liečiva prítomného v disperzii podľa tohto vynálezu je amorfná. Výrazom amorfná” sa jednoducho označuje skutočnosť, že dané liečivo nie je kryštalické. Výrazom väčšia časť” liečiva sa chápe, že aspoň 60 % daného liečiva v disperzii podlá tohto vynálezu je v amorfnej forme a nie v kryštalickej forme. Všeobecne je liečivo reaktívnejšie v amorfnom stave ako v kryštalickom stave, a preto potreba neutralizovať disperzný polymér kvôli prevencii degradácie liečiva citlivého na kyselinu narastá s rastúcim podielom liečiva v amorfnom stave. Rovnako sa zistilo, že s rastúcim množstvom amorfnej formy liečiva, ktoré je prítomné v disperzii podľa tohto vynálezu, sa zvyšuje vodná koncentrácia uvedeného liečiva v prostredí použitia. Vo výhodnom uskutočnení je liečivo v disperzii podľa tohto vynálezu v podstate amorfné. Výrazom ”v podstate amorfné” sa v tomto texte chápe, že podiel daného liečiva v amorfnej forme je aspoň 75 %. V ešte výhodnejšom uskutočnení je liečivo v disperzii podľa tohto vynálezu takmer celkom amorfné, čím sa chápe, že podiel liečiva v amorfnej forme je aspoň 90 %. Množstvo kryštalického liečiva možno merať práškovou rontgenovou difrakciou, rastrovacou elektrónovou mikroskopiou (SEM), diferenčnou skanovacou kalorimetriou (DSC) alebo akoukoľvek štandardnou kvantitatívnou meracou metódou.
241/B
264
Amorfné liečivo môže existovať vo forme čistej fázy, vo forme pevného roztoku liečiva homogénne distribuovaného v polyméri alebo v akejkoľvek kombinácii týchto foriem, ktorá je medzi uvedenými dvoma formami. Za účelom maximalizácie zvýšenia koncentrácie liečiva, ktorá je zaistená disperziou podľa tohto vynálezu, je uvedená disperzia v podstate homogénna, takže dané liečivo sa disperguje v polyméri v maximálnej možnej miere homogénne. Výrazom ”v podstate homogénny” sa v tomto texte chápe, že podiel liečiva prítomného vo forme relatívne čistých amorfných oblastí vo vnútri uvedenej pevnej disperzie je pomerne malý a je menej ako 20 %, výhodne menej ako 10 % z celkového množstva liečiva prítomného v uvedenej disperzii. Hoci môže disperzia podľa tohto vynálezu obsahovať určité oblasti bohaté na liečivo, je výhodné, aby samotná disperzia mala jedinú teplotu skleného prechodu (Tg), čo je známkou skutočnosti, že daná disperzia je v podstate homogénna. Tento charakteristický znak kontrastuje s jednoduchou fyzickou zmesou častíc čistého amorfného liečiva a častíc čistého amorfného polyméru, ktorá zvyčajne vykazuje dve rozdielne teploty skleného prechodu (Tg), z ktorých jedna zodpovedá teplote skleného prechodu liečiva a druhá zodpovedá teplote skleného prechodu polyméru. Teplotou skleného prechodu (Tg) sa v tomto texte chápe charakteristická teplota, pri ktorej sklovitý materiál po postupnom zahriatí podlieha relatívne rýchlej fyzikálnej zmene (trvajúcej napr. od 10 do 100 sekúnd) zo skleného do kaučukovitého stavu. Disperzie podľa predloženého vynálezu, ktoré sú v podstate homogénne, sú fyzikálne stabilnejšie a majú lepšie vlastnosti z hľadiska zvyšovania koncentrácie liečiva, a tým i z hľadiska zvyšovania jeho biologickej dostupnosti, v porovnaní s nehomogénnymi disperziami.
Disperzie liečiva a neutralizovaného kyslého polyméru podľa tohto vynálezu je možné pripraviť akýmkoľvek známym postupom, ktorý vedie k tomu, že aspoň väčšia časť z celkového množstva uvedeného liečiva prítomného v disperzii podľa tohto vynálezu je amorfná. Skupina takýchto postupov zahrňuje mechanické procesy, tepelné procesy a procesy s využitím
241/B
265 rozpúšťadla. Príkladom mechanického procesu je mletie a extrúzia; príkladom tavného procesu je vysokoteplotná fúzia; a príkladom procesu s využitím rozpúšťadla je zrážanie pomocou antirozpúšťadla, sprejové poťahovanie a sprejové sušenie. V tejto súvislosti je možné odkázať na patenty Spojených štátov amerických číslo US 5,456,923, US 5,939,099 a US 4,801,460, ktoré opisujú vytváranie disperzií pomocou extrúznych procesov; na patenty Spojených štátov amerických číslo US 5,340,591 a US 4,673,564, ktoré opisujú vytváranie disperzií mlecími procesmi; a patenty Spojených štátov amerických číslo US 5,684,040, US 4,894,235 a US 5,707,646, ktoré opisujú vytváranie disperzií pomocou procesu tuhnutia spoločnej taveniny, ktorých obsahy sú zahrnuté v tomto texte ako odkazový materiál.
Konkrétne možno uviesť, že pokiaľ má buď neutralizovaný kyslý polymér alebo liečivo podľa tohto vynálezu pomerne nízku teplotu topenia, zvyčajne nižšiu ako približne 200 °C a výhodne nižšiu ako približne 160 °C, sú často na vytvorenie takmer celkom amorfných disperzií vhodné extrúzne procesy alebo procesy tuhnutia spoločnej taveniny, ktoré poskytujú dostatok tepelnej a/alebo mechanickej energie. V prípadoch, keď sa dané liečivo vyznačuje výraznou rozpustnosťou v disperznom materiáli, môžu uvedené metódy často rovnako slúžiť na vytváranie v podstate homogénnych disperzií. Tak napríklad je možné za sucha spolu zmiešať 10 hmotn. % liečiva a 90 hmotn. % vhodného polyméru, a to s alebo bez prídavku vody, a vzniknutá zmes sa môže plniť do extrúzneho zariadenia s dvoma šnekmi. Spracovávacia teplota sa môže pohybovať v rozmedzí od približne 50 °C až do 200 °C, a to podľa teploty topenia uvedeného liečiva a polyméru, ktorá je závislá od kvality vybraného polyméru a od množstva pridanej vody, pokiaľ sa táto do zmesi vôbec pridáva. Všeobecne platí, že o čo je vyššia teplota topenia liečiva a polyméru, o to vyššia je spracovávacia teplota. Všeobecne sa volí najnižšia možná spracovávacia teplota, pri ktorej vzniká disperzia uspokojivých vlastností (t.j. takmer celkom amorfná a v podstate homogénna).
241/B
266
Výhodným spôsobom vytvárania disperzií podľa tohto vynálezu je tzv. spracovanie s použitím rozpúšťadla”, ktoré sa skladá z rozpustenia daného liečiva a jedného alebo viacerých neutralizovaných kyslých polymérov v spoločnom rozpúšťadle. Výraz rozpúšťadlo” sa v tomto texte používa v širokom zmysle slova a zahrňuje v sebe i zmesi rozpúšťadiel. Výrazom spoločné sa v tomto texte chápe, že dané rozpúšťadlo, ktorým môže byť i zmes zlúčenín, rozpúšťa súčasne liečivo i polymér(y). V prípade disperzií vytvorených z neutralizovaných kyslých polymérov, ktoré sa neizolovali z roztokov obsahujúcich polymér, ku ktorému sa pridala báza, sa môže dané liečivo citlivé na kyselinu pridávať do uvedeného roztoku obsahujúceho rozpúšťadlo a neutralizovaný kyslý polymér a z výsledného roztoku možno následne vytvoriť disperziu podľa tohto vynálezu.
Po rozpustení ako liečiva, tak polyméru(ov) sa z roztoku rýchlo odstráni rozpúšťadlo, a to buď odparením alebo zmiešaním s antirozpúštädlom. Príkladom vhodného procesu na vykonávanie tohto postupu je sprejové sušenie, sprejové poťahovanie (bubnové poťahovanie, poťahovanie vo fluidnom lôžku, atď.), vákuové odparovanie a vyzrážanie rýchlym zmiešaním roztoku polyméru a liečiva s CO2, vodou alebo iným antirozpúštädlom. Vo výhodnom uskutočnení vedie odstránenie rozpúšťadla k vzniku pevnej disperzie, ktorá je v podstate homogénna. Vo v podstate homogénnych disperziách sa liečivo disperguje v polyméri v maximálne možnej miere homogénne a túto disperziu možno pokladať za pevný roztok liečiva dispergovaného v polyméri/polyméroch. Pokiaľ vzniknutá disperzia tvorí pevný roztok liečiva v polyméri, môže byť uvedená disperzia termodynamicky stabilná, čo znamená, že koncentrácia liečiva v polyméri je pod rovnovážnou hodnotou, alebo je možné ju pokladať za presýtený pevný roztok, v ktorom je koncentrácia liečiva v disperznom/disperzných polyméri/polyméroch nad rovnovážnou hodnotou.
241/B
267
Rozpúšťadlo sa môže odstraňovať sprejovým sušením. Výraz sprejové sušenie” sa v tomto texte používa vo svojom bežnom význame a všeobecne sa týka postupu, ktorý zahrňuje rozptýlenie kvapalných zmesí na malé kvapôčky (atomizácia) a rýchle odstránenie rozpúšťadla z uvedenej zmesi, ku ktorému dochádza vo vhodnom zásobníku (sprejovej sušiarni), v ktorom existuje silná hnacia sila na odparenie rozpúšťadla z uvedených kvapôčok. Uvedená silná hnacia sila na odparenie rozpúšťadla sa zvyčajne vytvára tak, že parciálny tlak rozpúšťadla v sprejovej sušiarni sa udržiava na hodnote značne nižšej ako je hodnota tlaku nasýtených pár rozpúšťadla pri teplote sušenia uvedených kvapôčok. Uvedené zníženie parciálneho tlaku sa dosiahne buď (1) udržiavaním čiastočného vákua (napr. tlaku od 1,01 do 50,7 kPa, t.j. od 0,01 do 0,50 atmosféry) vo vnútri sprejovej sušiarne; (2) zmiešaním kvapôčok s teplým sušiacim plynom; alebo (3) kombináciou týchto postupov. Okrem toho je možné aspoň časť tepla potrebného na odparenie rozpúšťadla zaistiť ohrievaním uvedeného sprejového roztoku.
Rozpúšťadlom vhodným na sprejové sušenie podľa tohto vynálezu môže byť voda alebo akékoľvek organické rozpúšťadlo, v ktorom je dané liečivo rozpustné a v ktorom je zároveň rozpustný použitý polymér. Vo výhodnom uskutočnení je uvedené rozpúšťadlo rovnako prchavé s teplotou varu približne 150 °C alebo menej. Okrem toho by použité rozpúšťadlo malo mať pomerne nízku toxicitu a malo by dochádzať k jeho odstráneniu z disperzie podľa tohto vynálezu v takej miere, ktorá je prijateľná podľa pokynov ICH (The International Committee on Harmonisation). Odstránenie rozpúšťadla do uvedenej miery môže vyžadovať použitie spracovávacieho stupňa, ako je sušenie v roštovej sušiarni, ktorý sa používa po skončení procesu sprejového sušenia alebo sprejového poťahovania. Skupina výhodných rozpúšťadiel zahrňuje alkoholy, ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropylalkohol a butanol; ketóny, ako je acetón, metyletylketón a metylizobutylketón; estery, ako je etylacetát a propylacetát; a rôzne ďalšie rozpúšťadlá, ako je acetonitril, dichlórmetán, toluén a 1,1,1-trichlóretán. Ďalej je rovnako možné použiť rozpúšťadlá s nižšou
241/B
268 prchavosťou, ako je dimetylacetamid alebo dimetylsulfoxid. Ďalej je podľa tohto vynálezu rovnako možné použiť zmesi rozpúšťadiel, ako je zmes 50 % metanolu a 50 % acetónu, rovnako ako je možné použiť zmesi s vodou za predpokladu, že v týchto zmesiach sú liečivo a polymér dostatočne rozpustné, aby sa mohol uskutočniť proces sprejového sušenia. Ako už bolo uvedené vyššie, často sa výhodne do uvedených zmesí pridáva aspoň niekoľko percent vody.
V bežnom prípade sa teplota a prietok sušiaceho plynu volia tak, aby kvapôčky obsahujúce roztok polymér/liečivo podľa tohto vynálezu sa dostatočne vysušili do doby, kým narazia na stenu sušiaceho zariadenia, takže v tomto okamihu sú už v podstate pevné a tvoria tak jemný prášok a nedochádza k ich nalepovaniu na uvedenú stenu sušiaceho zariadenia. Skutočná dĺžka doby potrebná na dosiahnutie tejto miery vysušenia závisí od veľkosti kvapôčok. Veľkosť kvapôčok, vyjadrená ako ich priemer, sa zvyčajne pohybuje v rozmedzí od 1 pm do 500 pm, pričom zvyčajne sa veľkosť kvapôčok pohybuje v rozmedzí od 5 pm do 150 pm. Veľký pomer povrchu k objemu uvedených kvapôčok a veľká hnacia sila na odparenie rozpúšťadla vedú k tomu, že skutočná doba sušenia sa pohybuje v rozmedzí do niekoľkých sekúnd a v bežnejšom prípade je kratšia ako 0,1 sekundy. Toto rýchle sušenie je často kritické z hľadiska toho, aby si častice zachovali povahu homogénnej disperzie namiesto toho, aby došlo k ich rozdeleniu na oblasti bohaté na liečivo a oblasti bohaté na polymér. Ako bolo opísané vyššie, za účelom dosiahnutia vysokých zvýšení koncentrácie a biologickej dostupnosti liečiva je často nevyhnutné získať maximálne homogénne disperzie. Doba, za ktorú prejde liečivo do pevného stavu, by mala byť kratšia ako 100 sekúnd, výhodne kratšia ako niekoľko sekúnd a najvýhodnejšia kratšia ako 1 sekundu. Všeobecne je kvôli dosiahnutiu tohto rýchleho prechodu liečiva do pevného stavu výhodné, aby veľkosť kvapôčok, vyjadrená ako ich priemer, vytvorených počas procesu sprejového sušenia bola menšia ako približne 100 pm. Takto vzniknuté pevné častice majú zvyčajne priemer menší ako približne 100 pm.
241/B
269
Po prechode disperzie do pevného stavu zostáva vzniknutý pevný prášok zvyčajne po dobu od približne 5 sekúnd do približne 60 sekúnd v komore sprejovej sušiarne, čím dochádza k ďalšiemu odparovaniu rozpúšťadla z tohto pevného prášku. Výsledný obsah rozpúšťadla v pevnej disperzii na výstupe zo sušiarne by mal byť nízky, pretože nízky obsah rozpúšťadla znižuje mobilitu molekúl liečiva v uvedenej disperzii, čím sa zvýši jeho stabilita. Všeobecne možno uviesť, že obsah rozpúšťadla v disperzii podľa tohto vynálezu pri jej výstupe z komory sprejovej sušiarne by mal byť nižší ako 10 hmotn. % a výhodne nižší ako 2 hmotn. %. V niektorých prípadoch môže byť výhodné do komory sprejovej sušiarne sprejovať rozpúšťadlo alebo roztok polyméru alebo iného excipientu za vzniku granúl, avšak za predpokladu, že touto operáciou nie sú negatívne ovplyvnené vlastnosti disperzie podľa tohto vynálezu.
Proces sprejového sušenia a zariadenie na sprejové sušenie sú všeobecne opísané v publikácii Chemical Engineer's Handbook, 6. ed. (editori R. H. Perry, D. W. Green, J. O. Maloney), McGraw-HilI Book Co., 1984, na str. 20 - 54 až 20 - 57. Viac podrobností týkajúcich sa procesu sprejového sušenia a príslušných zariadení možno nájsť v publikácii Marshall: Atomization and Spray-Drying”, 50. Chem. Eng. Prog. Monogr. Šerieš 2 (1954).
Množstvo polyméru vzhľadom k množstvu liečiva, ktoré je prítomné v disperziách podľa predloženého vynálezu, závisí od daného liečiva a polyméru a môže sa meniť v širokom rozmedzí hodnôt hmotnostného pomeru liečiva k polyméru od 0,01 do približne 4 (napr. od 1 hmotn. % liečiva do 80 hmotn. % liečiva). Avšak vo väčšine prípadov je výhodné, aby pomer liečiva k polyméru bol väčší ako približne 0,05 (4,8 hmotn. % liečiva) a menší ako približne 2,5 (71 hmotn. % liečiva).
Okrem liečiva a polyméru/polymérov môžu disperzie podľa predloženého vynálezu prípadne obsahovať ďalšie zložky. Tak napríklad disperzie podľa tohto
241/8
270 vynálezu môžu obsahovať ďalšie neutrálne polyméry alebo ďalšie materiály na tvorbu disperzií. Avšak, liečivo a neutralizovaný kyslý polymér podľa tohto vynálezu tvoria aspoň 50 hmotn. % disperzie podľa predloženého vynálezu.
Pokiaľ kompozícia podľa predloženého vynálezu zahrňuje disperziu liečiva citlivého na kyselinu a neutralizovaného kyslého polyméru, je výhodne uvedenou prípadnou ďalšou zložkou pufor. Hoci kombinácia kyslého polyméru a bázy môže samotná tvoriť pufor, ďalšie excipienty môžu ďalej slúžiť na udržanie efektívnej hodnoty pH kompozície podľa tohto vynálezu v blízkosti optimálnej hodnoty z hľadiska stability liečiva. Toto je zvlášť dôležité, pokiaľ uvedená kompozícia môže v priebehu jej spracovávania alebo skladovania prísť do styku s ďalšími zdrojmi kyseliny alebo bázy. Konkrétne môžu niektoré liečivá citlivé na kyselinu vytvárať pri skladovaní kyslé alebo bázické látky, a preto prítomnosť pufra, ktorý môže neutralizovať takéto látky, môže byť výhodná, pretože vedie k zvýšeniu stability liečiva. Prídavok pufra do disperzie podľa tohto vynálezu bude rovnako pufrovať kyslé alebo bázické produkty degradácie liečiva, čím dochádza k inhibícii ďalšej degradácie liečiva. Tak napríklad, do kompozície podľa tohto vynálezu sa môže pridať pufor, ako je hydrogénfosforečnan sodný, a to kvôli udržaniu hodnoty pH danej kompozície v rozmedzí medzi hodnotami druhej a tretej pKa fosforečnanu. Tento postup je obzvlášť výhodný, pokiaľ sa na neutralizáciu kyslého polyméru použije silná báza, ako je hydroxid draselný. V takýchto prípadoch môže byť ťažké zaistiť, aby stupeň neutralizácie alfa sa rovnal 1,0 bez toho, aby sa pre uvedenú neutralizáciu použil viac ako 1,0 ekvivalent bázy na ekvivalent kyseliny (t.j. kyslých skupín prítomných v polyméri). Bez použitia pufra by prebytok bázy mohol spôsobiť nežiaduce zvýšenie pH, ktoré by mohlo viesť k degradácii liečiva, degradácii disperzného polyméru alebo k iným nežiaducim efektom.
Ako príklad pufra, ktorý sa môže použiť v disperziách podľa predloženého vynálezu, je možné uviesť octan sodný, octan amónny, uhličitan
241/B
271 sodný a rôzne fosforečnany, ako je hydrogénfosforečnan sodný a fosforečnan sodný. Uvedené pufry môžu tvoriť od 5 hmotn. % do 30 hmotn. % disperzie podľa tohto vynálezu. Vhodnými puframi na použitie v disperziách podľa predloženého vynálezu sú výhodne pufry, ktoré udržia pH disperzie podľa tohto vynálezu na hodnote 5 alebo vyššej, výhodne na hodnote 6 alebo vyššej. V prípade, keď je liečivo citlivé na bázu, je rovnako výhodné, pokiaľ sa daný pufor vyberie tak, aby udržal efektívnu pH disperzie podľa tohto vynálezu na hodnote nižšej ako 9 a výhodnejšie na hodnote nižšej ako 8. Použitie pufrov je obzvlášť výhodné pre disperzie tvorené neutralizovanými polymérmi a liečivami, ktoré sú vysoko citlivé na kyselinu. Uvedené pufry môžu znižovať riziko degradácie liečiva spôsobenej prítomnosťou kyslých látok, a to buď vo vlastnej disperzii alebo kdekoľvek v kompozícii podľa tohto vynálezu.
241/B
272
Zmesi disperzií a polyméru na zvýšenie koncentrácie
Prípadnou ďalšou zložkou je druhý polymér na zvýšenie koncentrácie, ktorý nie je prítomný v disperzii podľa tohto vynálezu. Kompozície podľa tohto aspektu predloženého vynálezu sú všeobecne fyzickými zmesami, ktoré zahrňujú disperziu podľa tohto vynálezu a druhý polymér na zvýšenie koncentrácie. Výrazom zmes” sa v tomto texte chápe, že uvedená disperzia a druhý polymér na zvýšenie koncentrácie môžu byť vo vzájomnom fyzickom kontakte alebo sa môžu nachádzať v tesnej blízkosti, avšak nemusia nutne tvoriť molekulárnu disperziu. Tak napríklad pevná kompozícia podľa tohto vynálezu môže mať podobu viacvrstvovej tablety, ktorej usporiadanie je v danej oblasti techniky známe a v ktorej jedna alebo viacero vrstiev zahrňuje disperziu podľa tohto vynálezu a jedna alebo viacero iných vrstiev zahrňuje uvedený druhý polymér na zvýšenie koncentrácie. Podľa iného príkladu môže uvedená pevná kompozícia tvoriť potiahnutú tabletu, ktorej jadro môže obsahovať buď disperziu podľa tohto vynálezu alebo druhý polymér na zvýšenie koncentrácie alebo obe tieto zložky a uvedený povlak tablety môže obsahovať buď len druhý polymér na zvýšenie koncentrácie alebo obe uvedené zložky. V alternatívnom prípade môže mať uvedená kombinácia formu jednoduchej suchej fyzikálnej zmesi, v ktorej sa spolu ako disperzie podľa tohto vynálezu, tak druhý polymér na zvýšenie koncentrácie zmiešajú v čiastočkovitej forme a v ktorej častice oboch týchto zložiek, bez ohľadu na ich veľkosť, majú zachované rovnaké individuálne vlastnosti, aké vykazujú v prípade, že majú formu sypaného materiálu. Na zmiešanie uvedeného druhého polyméru na zvýšenie koncentrácie a disperzie podľa tohto vynálezu možno použiť akýkoľvek bežný spôsob, ako je fyzikálne miesenie alebo granulácia za sucha alebo za mokra, ktorý v podstate nevedie k premene uvedenej disperzie a druhého polyméru na zvýšenie koncentrácie pre ďalšiu molekulárnu disperziu.
V alternatívnom prípade je možné disperziu podľa tohto vynálezu podávať spoločne s druhým polymérom na zvýšenie koncentrácie, čo znamená, že uvedená disperzia sa môže podávať oddelene od druhého polyméru na
241/B
273 zvýšenie koncentrácie, avšak uvedené dve zložky sa všeobecne podávajú v rovnakom časovom rámci. Tak je napríklad možné podávať disperziu podľa tohto vynálezu v jej vlastnej dávkovej forme a uvedený druhý polymér na zvýšenie koncentrácie v oddelenej dávkovej forme. Pokiaľ sa obe uvedené zložky podávajú oddelene, je zvyčajne výhodné podávať ako disperziu podľa tohto vynálezu, tak uvedený druhý polymér na zvýšenie koncentrácie v odstupe do 60 minút, takže obe tieto zložky sú spolu prítomné v danom prostredí použitia. Pokiaľ sa disperzia a druhý polymér nepodávajú simultánne, podáva sa uvedený druhý polymér na zvýšenie koncentrácie výhodne pred disperziou podľa tohto vynálezu.
Uvedeným druhým polymérom na zvýšenie koncentrácie môže byť akýkoľvek polymér na zvýšenie koncentrácie, ako sú polyméry opísané vyššie v súvislosti s neutralizovaným kyslým polymérom na použitie podľa tohto vynálezu. Ako už bolo opísané vyššie, zistilo sa, že ionizovateľné celulózové polyméry, hlavne tie, ktoré sú celulózovými kyslými enterosolventnými polymérmi, zaisťujú väčšie zvýšenie vodnej koncentrácie liečiva v prostredí použitia v porovnaní s inými polymérmi, a preto ich použitie pri absencii ich reaktivity s daným liečivom je výhodné. Mnoho z uvedených ionizovateľných celulózových polymérov však obsahuje kyslé funkčné skupiny, a preto sú bez predchádzajúcej neutralizácie nevhodné na použitie ako disperzné polyméry. Avšak výhody spočívajúce vo zvýšení koncentrácie, ktoré je zaistené uvedenými ionizovateľnými polymérmi na zvýšenie koncentrácie, je možné dosiahnuť jednoduchým zmiešaním uvedeného ionizovateľného polyméru s vopred vytvorenou disperziou liečiva citlivého na kyselinu a neutralizovaného kyslého polyméru, a to takým spôsobom, že sa nezmení neutrálna povaha uvedenej vopred vytvorenej disperzie.
V alternatívnom vyhotovení môže byť uvedeným druhým polymérom na zvýšenie koncentrácie neutrálny polymér na zvýšenie koncentrácie. Výhodná trieda neutrálnych polymérov na zvýšenie koncentrácie je tvorená neutrálnymi celulózovými polymérmi, ktoré obsahujú neionizovateľné substituenty, ktoré sú viazané buď éterovými alebo esterovými skupinami. Výhodnou triedou
241/B
274 neutrálnych celulózových polymérov sú také polyméry, ktoré obsahujú aspoň jeden substituent viazaný esterovou a/alebo éterovou skupinou, pričom stupeň substitúcie daného polyméru pre každý substituent je aspoň 0,1. Príkladmi éterovou skupinou viazaných neionizovateľných substituentov sú alkylové skupiny, ako je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, atd’.; hydroxyalkylové skupiny, ako je hydroxymetylová skupina, hydroxyetylová skupina, hydroxypropylová skupina, atď.; a arylové skupiny, ako je fenylová skupina. Príkladmi esterovou skupinou viazaných neionizovateľných substituentov sú alkylové skupiny, ako je acetátová skupina, propionátová skupina, butyrátová skupina, atd’.; a arylové skupiny, ako je fenylátová skupina. Avšak, pokiaľ daný polymér obsahuje esterovou skupinou viazané neionizovateľné skupiny, môže nastať potreba, aby uvedený polymér obsahoval dostatočné množstvo hydrofilných substituentov, takže uvedený polymér má aspoň nejakú rozpustnosť vo vode pri fyziologicky relevantných hodnotách pH (napr. pri pH od 1 do 8).
Ako príklad neutrálneho (t.j. neionizovateľného) celulózového polyméru, ktorý je možné použiť podľa tohto vynálezu, je možné uviesť acetát hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, metylcelulózu, hydroxyetylmetylcelulózu, acetát hydroxyetylcelulózy a hydroxyetyletylcelulózu.
Ďalšou triedou neutrálnych polymérov sú necelulózové neutrálne polyméry, Príkladom tohto typu polyméru sú vinylové polyméry a kopolyméry obsahujúce hydroxylové, alkylacyloxylové a cyklické amidové substituenty; polyvinylalkoholy obsahujúce aspoň časť opakujúcich sa jednotiek v nehydrolyzovanej (vinylacetátovej) forme; polyvinylalkohol-polyvinylacetátové kopolyméry; polyvinylpyrolidon; a polyetylén-polyvinylalkoholové kopolyméry.
Výhodná trieda neutrálnych necelulózových polymérov je tvorená vinylovými kopolymérmi hydrofilnej, hydroxylovú skupinu obsahujúcej opakujúcej sa jednotky a hydrofóbnej, alkylovú alebo arylovú skupinu obsahujúcej opakujúcej sa jednotky. Takéto neutrálne vinylové kopolyméry sa označujú ako amfifilné vinylové kopolyméry obsahujúce hydroxylové funkčné
241/B
275 skupiny”. Predpokladá sa, že amfifilné vinylové kopolyméry obsahujúce hydroxylové funkčné skupiny zaisťujú vysoké zvýšenie koncentrácie práve vďaka amfifilite týchto kopolymérov, ktoré obsahujú ako dostatočne hydrofóbne skupiny, ktoré interagujú s hydrofóbnymi, málo rozpustnými liečivami, tak dostatočne hydrofilné skupiny, ktoré majú dostatočnú rozpustnosť vo vode kvôli dosiahnutiu dobrého rozpustenia. Kopolymerizačná štruktúra uvedených amfifilných vinylových kopolymérov obsahujúcich hydroxylové funkčné skupiny rovnako umožňuje, aby ich hydrofobicita a hydrofilicita sa upravila kvôli maximalizácii účinku v spojení s konkrétnym liečivom s nízkou rozpustnosťou.
Štruktúru výhodných kopolymérov je možné vystihnúť všeobecným vzorcom:
H - (CH2 - CH)n - (CH2 - CH)m - H
I I
A B kde A a B predstavujú hydrofilné, hydroxylovú skupinu obsahujúce”, resp. hydrofilné” substituenty a n a m predstavujú priemerný počet hydrofilných vinylových opakujúcich sa jednotiek, resp. priemerný počet hydrofóbnych vinylových opakujúcich sa jednotiek na molekulu polyméru. Uvedenými kopolymérmi môžu byť blokové kopolyméry, štatistické kopolyméry alebo môžu mať štruktúru, ktorá sa svojou povahou nachádza kdekoľvek medzi týmito dvoma extrémami. Súčet n a m je zvyčajne od približne 50 do približne 20 000, a preto sa molekulové hmotnosti týchto polymérov pohybujú v rozmedzí od približne 2 500 do približne 1 000 000.
Uvedenými hydrofilnými, hydroxylovú skupinu obsahujúcimi opakujúcimi sa jednotkami A” môžu jednoducho byť hydroxylové (-OH) skupiny alebo akékoľvek alkylové skupiny s krátkym reťazcom (t.j. obsahujúce od 1 do 6 atómov uhlíka), ktoré sú substituované jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami. Uvedená alkylová skupina obsahujúca hydroxylovú skupinu sa môže viazať k základnému vinylovému reťazcu prostredníctvom väzby uhlík 32 241/B
276 uhlík alebo prostredníctvom éterovej skupiny. Ako príklad skupiny ”A” je tak možné okrem samotnej hydroxylovej skupiny uviesť hydroxymetylovú skupinu, hyd roxyety lovú skupinu, hydroxypropylovú skupinu, hydroxymetoxylovú skupinu, hydroxyetoxylovú skupinu a hydroxypropoxylovú skupinu.
Uvedeným hydrofóbnym substituentom ”B” môže jednoducho byť atóm vodíka (-H), a to v prípade, kedy uvedenou hydrofóbnou opakujúcou sa jednotkou je etylén; alkylový alebo arylový substituent obsahujúci až 12 atómov uhlíka, ktorý je viazaný väzbou uhlík - uhlík, ako je metylová skupina, etylová skupina alebo fenylová skupina; alkylový alebo arylový substituent obsahujúci až 12 atómov uhlíka, ktorý je viazaný éterovou skupinou, ako je metoxylová skupina, etoxylová skupina alebo fenoxylová skupina; alkylový alebo arylový substituent obsahujúci až 12 atómov uhlíka, ktorý je viazaný esterovou skupinou, ako je acetátová skupina, propionátová skupina, butyrátová skupina alebo benzoátová skupina. Amfifilné vinylové kopolyméry obsahujúce hydroxylové funkčné skupiny podľa predloženého vynálezu je možné syntetizovať akýmkoľvek bežným spôsobom, ktorý sa používa na prípravu substituovaných vinylových kopolymérov. Niektoré vinylové kopolyméry, ako je polyvinylalkohol - polyvinylacetátový kopolymér, sú všeobecne známe a komerčne dostupné.
Podtriedou amfifilných vinylových kopolymérov obsahujúcich hydroxylové funkčné skupiny, ktoré sú zvlášť vhodné na syntézu, sú také kopolyméry, v ktorých hydrofóbny substituent ”B zahrňuje hydrofilný substituent ”A”, ku ktorému sa alkylátová alebo arylátová skupina viaže prostredníctvom esterovej spojovacej skupiny viazanej k jednej alebo viacerým hydroxylovým skupinám substituentu A. Takéto kopolyméry sa môžu syntetizovať tak, že sa najprv vytvorí homopolymér hydrofóbnej vinylovej opakujúcej sa jednotky obsahujúcej substituent B s následnou hydrolýzou časti esterových skupín za účelom premeny časti hydrofóbnych opakujúcich sa jednotiek na hydrofilné, hydroxylové skupiny obsahujúce opakujúce sa jednotky, ktoré obsahujú substituent A. Tak napríklad parciálna hydrolýza homopolyméru, ktorým je polyvinylbutyrát, vedie k vzniku kopolyméru, ktorým je vinylalkohol 32 241/B
277 vinylbutyrátový kopolymér, v ktorom substituentom A je hydroxylová (-OH) skupina a substituentom B je butyrátová (-OOCCH2CH2CH3) skupina.
V prípade všetkých typov kopolymérov musí byť hodnota n dostatočne vysoká vzhľadom k hodnote m, aby výsledný kopolymér bol aspoň čiastočne rozpustný vo vode. Hoci sa hodnota pomeru n/m mení podľa povahy A a B, je táto hodnota aspoň približne 1 a bežnejšie približne 2 alebo viac. Pomer n/m môže dosiahnuť hodnotu až 200. Pokiaľ je daný kopolymér vytvorený hydrolýzou hydrofóbneho homopolyméru, sa vzájomné hodnoty n a m zvyčajne uvádzajú ako percento hydrolýzy”, ktoré udáva podiel (vyjadrený v percentách) z celkového počtu opakujúcich sa jednotiek obsiahnutých v danom kopolyméri, ktoré sú v hydrolyzovanej alebo nehydrolyzovanej forme. Percento hydrolýzy H sa vypočíta podľa nasledujúcej rovnice:
= 100*
Tak v prípade vinylbutyrát-vinylalkoholového kopolyméru (ktorý sa vytvoril hydrolýzou časti butyrátových skupín), ktorý má percento hydrolýzy rovnajúce sa 75 %, je hodnota pomeru n/m.
Zvlášť výhodnou skupinou amfifilných vinylových kopolymérov obsahujúcich hydroxylové funkčné skupiny sú kopolyméry, v ktorých A predstavuje hydroxylovú skupinu a B predstavuje acetátovú skupinu. Takéto kopolyméry sa označujú ako vinylacetát - vinylalkoholové kopolyméry. Niektoré komerčne dostupné produkty tohto typu sa niekedy jednoducho označujú ako polyvinylalkoholy. Avšak, skutočný homopolymér, ktorým je polyvinylalkohol, nie je amfifilný a takmer celkom je nerozpustný vo vode. Výhodnými vinylacetát vinylalkoholovými kopolymérmi sú tie, ktorých percento hydrolýzy H je v rozmedzí od približne 67 % do 99,5 %, alebo ktorých pomer n/m má hodnotu v rozmedzí od približne 2 do približne 200. Uvedený polymér má výhodne strednú molekulovú hmotnosť v rozmedzí od približne 2 500 do 1 000 000 a
241/B
278 ešte výhodnejšie v rozmedzí od približne 3 000 do približne 100 000.
Hoci sa za vhodné na použitie v kompozíciách podľa predloženého vynálezu pokladajú konkrétne polyméry, môžu sa rovnako vhodne použiť zmesi týchto polymérov. Výraz polymér” tak v sebe zahrňuje nielen jednotlivé druhy polymérov, ale rovnako rôzne zmesi polymérov.
Excipienty a dávkové formy
Hoci kľúčovými zložkami kompozícií podľa predloženého vynálezu sú len liečivo a polymér(y) na zvýšenie koncentrácie, môže byť vhodné vpraviť do kompozície podľa tohto vynálezu dälšie zložky. Tieto excipienty je možné využiť spolu s kompozíciou obsahujúcou liečivo a polymér podľa predloženého vynálezu za účelom formulácie danej kompozície do tabliet, kapsúl, čapíkov, suspenzií, práškov na prípravu suspenzií, krémov, transdermálnych náplastí, depotných prípravkov a podobne. Disperzia liečiva a polyméru podľa tohto vynálezu sa môže pridať k ďalším zložkám dávkovej jednotky v podstate akýmkoľvek spôsobom, ktorý podstatnou mierou nemení vlastnosti daného liečiva. Uvedené excipienty sa môžu buď fyzikálne zmiešať s disperziou podľa tohto vynálezu a/alebo zahrnúť v uvedenej disperzii. Avšak kyslé excipienty by sa nemali pridať k uvedenej disperzii, pokiaľ nie sú buď zneutralizované pred pridaním alebo sa pridávajú v množstve, ktoré sa môže zneutralizovať bázou alebo pufrom prítomným v danej kompozícii.
Veľmi užitočnou triedou excipientov sú povrchovo aktívne látky. Skupina vhodných povrchovo aktívnych látok zahrňuje sulfonáty mastných kyselín a alkylsulfonáty; komerčne dostupné povrchovo aktívne látky, ako je benzetaniumchlorid (produkt HYAMINE® 1622, dostupný od spoločnosti Lonza, Inc., Fairlawn, NJ, USA); produkt DOCUSATE SODIUM (dostupný od spoločnosti Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, MO, USA); polyoxyetylén sorbitanové estery mastných kyselín (produkt TWEEN®, dostupný od spoločnosti ICI Americas Inc., Wilmington, DE, USA); produkt LIPOSORB® P20 (dostupný od spoločnosti Lipochem Inc., Patterson, NJ, USA); produkt
241/B
279
CAPMUL® POE-O (dostupný od spoločnosti Abitec Corp., Janesville, WI, USA); a prírodné povrchovo aktívne látky, ako je sodná soľ kyseliny taurocholovej, 1palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholín, lecitín a ďalšie fosfolipidy a mono- a diglyceridy. Uvedené materiály je možné s výhodou použiť na zvýšenie rýchlosti rozpustenia prostredníctvom uľahčenia zmáčania, čím dochádza k zvýšeniu maximálnej koncentrácie rozpusteného liečiva, a ďalej rovnako na inhibíciu kryštalizácie alebo zrážania liečiva vplyvom interakcie s nerozpusteným liečivom takým mechanizmom, ako je komplexácia, tvorba inklúznych komplexov, tvorba micel alebo adsorbcia na povrch pevného liečiva. Uvedené povrchovo aktívne látky môžu tvoriť až 5 hmotn. % danej kompozície.
Rovnako výhodné môže byť pridanie činidiel na modifikáciu pH, ako sú kyseliny, bázy alebo pufry, pretože tieto činidlá môžu retardovať rozpustenie danej kompozície (napríklad kyseliny, ako je kyselina citrónová alebo kyselina jantárová, pokiaľ je polymér na zvýšenie koncentrácie aniónový) alebo urýchľovať rozpustenie danej kompozície (napríklad bázy, ako je octan sodný alebo amíny, pokiaľ je daný polymér aniónový). Samozrejme, že pokiaľ je liečivo citlivé na kyselinu, je potrebné pri pridávaní kyslých činidiel na modifikáciu pH k disperzii venovať starostlivosť tomu, aby daná disperzia nebola nadmerne okyslená, ako sa diskutuje vyššie.
V kompozíciách podľa predloženého vynálezu je možné použiť ďalšie excipienty, ktoré sa bežne používajú pri formulácii rôznych farmaceutických foriem, a to vrátane všeobecne známych excipientov, ktoré sú opísané napríklad v publikácii Remington's Pharmaceutical Sciences (16. ed., 1980). Všeobecne je možné na bežné účely a v bežných množstvách, bez negatívneho ovplyvnenia vlastností kompozícií podľa tohto vynálezu, použiť excipienty, ako sú plnidlá, dezintegračné činidlá, pigmenty, spojivá, lubrikačné činidlá, glidanty, chuťové látky, atď. Uvedené excipienty možno použiť po vytvorení kompozície liečivo/polymér podľa tohto vynálezu, a to za účelom formulovania uvedenej kompozície do tabliet, kapsúl, čapíkov, suspenzií, práškov na prípravu suspenzie, krémov, transdermálnych náplastí, depotných prípravkov a podobne.
241/B
280
Ako príklad matricových materiálov, plnidiel alebo riedidiel je možné uviesť laktózu, manitol, xylitol, dextrózu, sacharózu, sorbitol, komprimovateľný cukor, mikrokryštalickú celulózu, práškovú celulózu, škrob, predželatínový škrob, dextráty, dextrán, dextrín, dextrózu, maltodextrín, uhličitan vápenatý, hydrogénfosforečnan vápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, uhličitan horečnatý, oxid horečnatý, poloxaméry, ako je polyetylénoxid, a hydroxypropylmetylcelulózu.
Príkladom povrchovo aktívnej látky je sodná soľ laurylsulfátu a polysorbát 80.
Ako príklad činidla na komplexáciu liečiva alebo solubilizačného prostriedku je možné uviesť polyetylénglykoly, kofeín, xantén, kyselinu gentisovú a cyklodextríny.
Ako príklad dezintegračného činidla je možné uviesť sodnú soľ glykolátu škrobu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, vápenatú soľ karboxymetylcelulózy, sodnú soľ kroskarmelózy, crospovidón (polyvinylpolypyrolidón), metylcelulózu, mikrokryštalickú celulózu, práškovú celulózu, škrob, predželatínovaný škrob a alginát sodný.
Príkladom spojiva používaného v tabletách je arabská guma, kyselina algínová, karbomér, sodná soľ karboxymetylcelulózy, dextrín, etylcelulóza, želatína, guarový polysacharid, hydrogenovaný rastlinný olej, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, metylcelulóza, kvapalná glukóza, maltodextrín, polymetakryláty, povidón, predželatínovaný škrob, alginát sodný, škrob, sacharóza, tragant a zeín.
Ako príklad lubrikačného činidla je možné uviesť stearát vápenatý, glycerylmonostearát, glycerylpalmitostearát, hydrogenovaný rastlinný olej, ľahký minerálny olej, stearát horečnatý, minerálny olej, polyetylénglykol, benzoát sodný, sodnú soľ laurylsulfátu, sodnú soľ stearylfumarátu, kyselinu stearovú, mastenec a stearát zinočnatý.
241/B
281
Príkladom glidantu je oxid kremičitý, mastenec a kukuričný škrob.
Kompozície podľa tohto vynálezu je možné podávať rôznymi spôsobmi, vrátane orálneho podávania, nasálneho podávania, rektálneho podávania, vaginálneho podávania, subkutánneho podávania, intravenózneho podávania a pulmonárneho podávania, bez obmedzenia na tento výpočet.
Kompozície podľa tohto vynálezu je možné použiť v širokom spektre dávkových foriem používaných na podávanie liečiv. Príkladom dávkových foriem sú prášky alebo granule, ktoré možno užívať orálne, a to suché alebo rekonštituované pridaním vody za vzniku pasty, suspenzie alebo roztoku; tablety; kapsule; multičastice; a pilulky. Za účelom vytvorenia materiálu vhodného na prípravu vyššie uvedených dávkových foriem je možné s kompozíciami podľa tohto vynálezu zmiešať, mlieť alebo granulovať rôzne materiály.
Kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu formulovať do rôznych foriem tak, aby ich bolo možné podávať vo forme suspenzie častíc v kvapalnom vehikule. Takéto suspenzie sa môžu formulovať v okamihu výroby ako kvapalina alebo pasta, alebo sa môžu formulovať ako suchý prášok, ku ktorému sa kvapalina, zvyčajne voda, pridáva neskôr pred orálnym podaním. Takéto prášky, ktoré sa konštituujú do suspenzií, sa často označujú ako vreckové farmaceutické prostriedky alebo ako prášky na konštitúciu (OPC). Uvedené dávkové formy je možné formulovať a rekonštituovať akýmkoľvek známym postupom. Najjednoduchším prístupom je formulovať danú dávkovú formu ako suchý prášok, ktorý sa jednoducho rekonštituuje pridaním vody a miešaním vzniknutej zmesi. V alternatívnom prípade je možné uvedenú dávkovú formu formulovať ako kvapalinu a suchý prášok, ktoré sa spolu zmiešajú a miešajú za vzniku orálnej suspenzie. Pri ešte inom vyhotovení možno uvedenú dávkovú formu formulovať ako dva prášky, ktoré sa rekonštituujú tak, že sa najprv k jednému z nich pridá voda za vzniku roztoku, ku ktorému sa za neustáleho miešania pridá druhý prášok za vzniku suspenzie.
241/B
282
Všeobecne je výhodné, aby disperzie liečiva podľa tohto vynálezu sa formulovali na dlhodobé skladovanie v suchom stave, pretože tento spôsob formulácie podporuje chemickú a fyzikálnu stabilitu liečiva.
Výhodnou prísadou do týchto farmaceutických prostriedkov je ďalší polymér na zvýšenie koncentrácie, ktorý môže pôsobiť ako zahusťovacie alebo suspendačné činidlo a rovnako na zvýšenie koncentrácie liečiva v prostredí použitia, pričom môže rovnako brániť alebo retardovať zrážanie alebo kryštalizáciu daného liečiva z roztoku. Uvedenými výhodnými prísadami sú hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza. V tomto ohľade je zvlášť vhodné použiť najmä soli polymérov funkcionalizovaných karboxylovými kyselinami, ako je acetát-ftalát celulózy, acetát-sukcinát hydroxypropylmetycelulózy a karboxymetylcelulóza. Uvedené polyméry je možné pridávať vo forme ich solí alebo je možné danú soľnú formu vytvoriť in situ v priebehu rekonštitúcie pridaním bázy, ako je fosforečnan sodný, a kyslé formy uvedených polymérov.
V niektorých prípadoch môžu mať výsledná dávková forma alebo výsledné častice, granule alebo guľky, ktoré tvoria danú dávkovú formu, lepšie vlastnosti pokiaľ sú potiahnuté enterosolventným polymérom, ktorý bráni alebo retarduje rozpustenie, kým daná dávková forma neopustí žalúdok. Ako príklad enterosolventného poťahového materiálu je možné uviesť acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-ftalát celulózy, acetát-trimelitát celulózy, polymetakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou a polyakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou. Pokiaľ je dané liečivo citlivé na kyseliny, je potrebné venovať starostlivosť tomu, aby počas poťahovania alebo skladovania nedošlo k okysleniu disperzie liečiva. V niektorých prípadoch môže byť nevyhnutné vytvoriť medzivrstvu nekyslého materiálu, ktorá bráni priamemu kontaktu medzi enterosolventným poťahovacím polymérom a daným liečivom citlivým na kyselinu.
241/B
283
Kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať vo forme na riadené uvoľňovanie liečiva. V jednom z typov takýchto foriem je kompozícia vytvorená z liečiva a polyméru podľa tohto vynálezu vpravená do matricového materiálu, ktorý podlieha erózii. Výrazom matrícový materiál, ktorý podlieha erózii” sa chápe, že daný materiál podlieha erózii vo vode alebo vo vode bobtná alebo je vo vode rozpustný, a to v tom zmysle, že buď eroduje alebo bobtná alebo sa rozpúšťa v čistej vode alebo je na spôsobenie jeho erózie potrebná prítomnosť kyseliny alebo bázy za účelom dostatočnej ionizácie polymerizačnej matrice, ktorá spôsobuje eróziu alebo rozpustenie. Pri kontakte s vodným prostredím použitia absorbuje uvedená polymerizačná matrica vodu a vytvára vodou nabobtnaný gél alebo matricu”, ktorá zadržiava zmes disperzie liečiva a polyméru podľa tohto vynálezu. Uvedená vodou nabobtnaná matrica postupne v prostredí použitia eroduje, bobtná, rozpadá sa alebo sa rozpúšťa, čím dochádza k riadeniu uvoľňovania danej zmesi zahrňujúcej liečivo do uvedeného prostredia použitia. Príklady takýchto dávkových foriem sú podrobnejšie opísané v súbežne prejednávanej prihláške patentu Spojených štátov amerických sériového čísla USSN 09/495,059, ktorá bola podaná dňa 31. januára 2000 a ktorá si nárokuje právo prednosti predbežnej prihlášky patentu Spojených štátov amerických sériového čísla USSN 60/119,400 zo dňa 10. februára 1999, ktorej relevantná časť je zahrnutá v tomto texte ako odkazový materiál.
V alternatívnom prípade sa môžu kompozície podľa predloženého vynálezu podávať v alebo vpraviť do matricového materiálu, ktorý nepodlieha erózii.
V ďalšej alternatíve sa môžu kompozície podľa tohto vynálezu podávať pomocou potiahnutej dávkovej formy s osmoticky riadeným uvoľňovaním liečiva. Táto dávková forma má dva komponenty: (a) jadro, ktoré obsahuje osmotické činidlo a kompozíciu liečiva a neutralizovaného kyslého polyméru podľa tohto vynálezu; a (b) nerozpúšťajúci sa a neerodujúci povlak obklopujúci uvedené jadro, pričom tento povlak riadi prenikanie vody zvodného prostredia
241/B
284 použitia do jadra, čím sa spôsobí uvoľnenie liečiva vplyvom extrúzie časti alebo celého jadra do daného prostredia použitia. Uvedeným osmotickým činidlom obsiahnutým v jadre tejto dávkovej formy môže byť hydrofilný polymér bobtnajúci vo vode, hydrogél, osmogén alebo osmagent. Uvedený povlak je výhodne polymerizačný, prepúšťa vodu a obsahuje aspoň jedno miesto na uvoľnenie liečiva. Príklady takýchto dávkových foriem sú podrobnejšie opísané v súbežne prejednávanej prihláške patentu Spojených štátov amerických sériového čísla USSN 09/495,061, ktorá bola podaná dňa 31. januára 2000 a ktorá si nárokuje právo prednosti predbežnej prihlášky patentu Spojených štátov amerických sériového čísla USSN 60/119,406 zo dňa 10. februára 1999, ktorej relevantná časť je zahrnutá v tomto texte ako odkazový materiál.
V alternatívnom vyhotovení je možné kompozície podľa tohto vynálezu podávať prostredníctvom potiahnutej hydrogélovej dávkovej formy s riadeným uvoľňovaním liečiva, ktorá má aspoň dve nasledujúce zložky: (a) jadro zahrňujúce kompozíciu liečiva a polyméru podľa tohto vynálezu a hydrogél a (b) povlak, cez ktorý prechádza uvedená kompozícia, pokiaľ je uvedená dávková forma vystavená pôsobeniu prostredia použitia. Príklady takýchto dávkových foriem sú podrobne opísané v európskom patente číslo EP 0 378 404, ktorého relevantná časť je zahrnutá v tomto texte ako odkazový materiál.
V alternatívnom vyhotovení je možné zmes obsahujúcu liečivo podľa tohto vynálezu podávať prostredníctvom potiahnutej hydrogélovej dávkovej formy s riadeným uvoľňovaním liečiva, ktorá má aspoň nasledujúce tri zložky: (a) kompozíciu obsahujúcu liečivo a neutralizovaný kyslý polymér, (b) kompozíciu bobtnajúcu vo vode, kedy táto kompozícia bobtnajúca vo vode je obsiahnutá v oddelenej oblasti jadra, ktoré je tvorené uvedenou kompozíciou obsahujúcou liečivo a kompozíciou bobtnajúcou vo vode a (c) povlak obklopujúci uvedené jadro, ktorý je priepustný pre vodu a v ktorom sa nachádza aspoň jedno miesto na uvoľnenie liečiva. Pri vlastnom použití absorbuje uvedené jadro vodu prechádzajúcu cez povlak, dochádza k bobtnaniu uvedenej kompozície bobtnajúcej vo vode, a tým k zvyšovaniu tlaku vo vnútri jadra a k vymývaniu uvedenej kompozície obsahujúcej liečivo.
241/B
285
Pretože uvedený povlak zostáva nedotknutý, uvedená disperzia obsahujúca liečivo sa extruduje do prostredia použitia cez miesto na uvoľnenie liečiva. Príklady takýchto dávkových foriem sú podrobnejšie opísané v súbežne prejednávanej prihláške patentu Spojených štátov amerických sériového čísla USSN 09/745,095, ktorá bola podaná dňa 20. decembra 2000 a ktorá má právo prednosti predbežnej prihlášky patentu Spojených štátov amerických, sériového čísla USSN 60/171,968 zo dňa 23. decembra 1999, ktorej relevantná časť je zahrnutá v tomto texte ako odkazový materiál.
V alternatívnom prípade sa môžu kompozície podľa tohto vynálezu podávať ako multičastice. Ako multičastice sa všeobecne označujú dávkové formy, ktoré zahrňujú mnoho častíc, ktorých veľkosť, vyjadrená ich priemerom, sa môže pohybovať v rozmedzí od približne 10 pm do približne 2 mm, zvyčajne od približne 100 pm do 1 mm. Takéto multičastice sa môžu uzatvoriť napríklad do kapsúl, ako je želatínová kapsula alebo kapsula vytvorená z polyméru rozpustného vo vode, ako HPMCAS, HPMC alebo škrob, alebo sa môžu dávkovať ako suspenzia v kvapaline.
Uvedené multičastice sa môžu vytvárať akýmkoľvek známym postupom, ako sú procesy granulácie za mokra a za sucha, extrúzia/sferonizácia, valcové zhutňovanie alebo sprejové poťahovanie očkovacích jadier. Tak napríklad pri procesoch granulácie za mokra a za sucha sa kompozícia liečiva a polyméru na zvýšenie koncentrácie podľa tohto vynálezu vytvára vyššie opísaným postupom. Táto kompozícia sa následne granuluje za vzniku multičastíc požadovanej veľkosti. Kvôli uľahčeniu spracovania a vytvárania multičastíc sa s uvedenou kompozíciou môžu zmiešať ďalšie excipienty, ako je spojivo (napr. mikrokryštalická celulóza). V prípade granulácie za mokra môže byť kvôli uľahčeniu tvorby vhodných multičastíc spojivo, ako je mikrokryštalická celulóza, obsiahnuté v granulačnej tekutine.
V každom prípade môžu výsledné častice samotné tvoriť multičasticovú dávkovaciu formu alebo môžu byť potiahnuté rôznymi materiálmi vytvárajúcimi film, ako sú enterosolventné polyméry alebo vo vode napúčajúce alebo vo vode rozpustné polyméry, alebo sa môžu zmiešať s ďalšími excipientmi alebo
241/B
286 vehikulami kvôli uľahčeniu dávkovania pacientom.
Kompozície podľa tohto vynálezu sa môžu použiť na liečbu akéhokoľvek stavu, ktorý je subjektom na liečbu podávaním liečiva.
Ďalšie rysy a vyhotovenia tohto vynálezu budú zrejmé z nasledujúcich príkladov, ktoré slúžia len na ilustráciu a nijako neobmedzujú rozsah predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady 1 až 3
Tieto príklady opisujú disperzie liečiva a neutralizovaného kyslého polyméru. V príkladoch 1 až 3 bola disperzia liečiva citlivého na kyselinu, ktorým bol [4(R)-karbamoyl-1 (S)-3-fluórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej (Liečivo 1) a neutralizovaného kyslého enterosolventného polyméru, ktorým bol acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy (HPMCAS), pripravená tak, že sa najprv pripravil roztok obsahujúci liečivo, polymér a bázu. V prípade príkladu 1 uvedený roztok obsahoval 1,25 hmotn. % Liečiva 1, 0,513 hmotn. % octanu sodného a 3,75 hmotn. % HPMCAS-HF (t.j. HPMCAS v kvalite HF od spoločnosti Shin Etsu, Tokio, Japonsko) v zmesi metanol/voda (9 : 1). V prípade príkladu 2 uvedený roztok obsahoval 1,25 hmotn. % Liečiva 1, 0,32 hmotn. % hydrogénuhličitanu sodného a 3,75 hmotn. % HPMCAS-HF v zmesi metanol/voda (9 : 1). V prípade príkladu 3 uvedený roztok obsahoval 1,25 hmotn. % Liečiva 1, 1,42 hmotn. % boritanu sodného a 3,75 hmotn. % HPMCAS-HF v zmesi metanol/voda (9 : 1). V prípade porovnávacej kompozície C1 uvedený roztok obsahoval 1,25 hmotn. % Liečiva 1 a 3,75 hmotn. % HPMCAS-HF bez prídavku akejkoľvek bázy.
241/B
287
Vo všetkých prípadoch sa roztoky sprejovo usušili tak, že daný roztok sa privádzal do miniatúrnej sprejovej sušiarne, a to pomocou lineárneho dávkovača Cóle Parmer série 74900, u ktorého bolo možné regulovať rýchlosť privádzania roztoku, ktorá vo všetkých prípadoch bola 1,3 mm/minúta. Roztok obsahujúci liečivo a polymér sa atomizoval pomocou trysky na rozstrekovanie dvoch kvapalín SU1A od spoločnosti Spraying Systems Co., pričom ako atomizačný plyn sa použil dusík, ktorý sa stlačil a ohrial na teplotu 100 °C. Uvedený roztok sa rozstrekoval do nerezovej komory s priemerom 11 cm. Vzniknuté pevné amorfné disperzie obsahujúce 25 hmotn. % Liečiva 1 sa izolovali na filtračnom papieri, vysušili vo vákuu a skladovali v exsikátore. V tabuľke 1 sú zhrnuté premenné vzťahujúce sa k uvedenému sprejovému sušeniu.
Tabuľka 1
Pr. Hmotnosť liečiva (mg) Excipient Hmotnosť excipientu (mg) Polymér Hmotnosť polyméru (mg) Rozpúšťadlo Hmotnosť rozpúšťadla (g)
1 125 NaOAc 51,4 HPMCAS -HF 375 MeOH/voda 9/1 10
2 125 NaHCO3 32 HPMCAS -HF 375 MeOH/voda 9/1 10
3 125 boritan sodný 142 HPMCAS -HF 375 MeOH/voda 9/1 10
C1 50 žiaden 0 HPMCAS -HF 150 MeOH 4
241/B
288
Príklad 4
Stabilita uvedeného liečiva citlivého na kyselinu v disperziách podľa nárokov 1 až 3 sa stanovila meraním čistoty liečiva pred a po skladovaní disperzií podľa príkladov 1 až 3 a porovnávacej kompozície C1. Disperzie sa skladovali pri zvýšenej teplote a vlhkosti kvôli zvýšeniu rýchlosti chemických a fyzikálnych zmien, ku ktorým dochádza v materiáli, čím sa simulovala dlhšia doba skladovania za bežných skladovacích podmienok. Čistota liečiva sa stanovila pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC). K tomuto stanoveniu sa použila HPLC kolóna Kromasil C4 s mobilnou fázou zloženou zo 45 objem. % H3PO4 s koncentráciou 0,2 objem. % a 55 objem. % acetonitrilu. Detekcia sa vykonávala ultrafialovým žiarením s vlnovou dĺžkou 245 nanometrov. Účinnosť Liečiva 1 sa vyjadrila ako percentuálna hodnota celkovej plochy HPLC piku zodpovedajúcej množstvu liečiva pôvodne prítomného v danej disperzii pred jej skladovaním. Výsledky analýzy účinnosti disperzií Liečiva 1 a neutralizovaného HPMCAS po 5-dennom skladovaní pri teplote 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 % sú zhrnuté v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Pr. Polymér/báza Kone. Liečiva 1 v disperzii (hm. %) Účinnosť po 5 dňoch skladovania pri 40 °C a vlhkosti 75 % (%) Stupeň degradácie po 5 dňoch Relatívny stupeň zvýšenia stability
1 HPMCAS/NaOAc 23 90,6 9,4 4,3
2 HPMCAS/NaHCOj 24 95,4 4,6 8,7
3 HPMCAS/boritan sodný 20 92,7 7,3 5,5
C1 HPMCAS-HF 25 60 40 -
241/B
289
Stability disperzií obsahujúcich neutralizované kyslé polyméry sa výrazne zvýšili v porovnaní so stabilitou disperzie obsahujúcej neneutralizovaný HPMCAS. Stupeň degradácie každej disperzie sa vypočítal porovnaním vypočítaného množstva liečiva, ktoré bolo pôvodne prítomné v danej disperzii, s účinnosťou liečiva nameranou v 5. deň skladovania. Relatívny stupeň zvýšenia stability každej disperzie v porovnaní s porovnávacou kompozíciou C1 bol 4,3 v prípade disperzie podľa príkladu 1, 8,7 v prípade disperzie podľa príkladu 2 a 5,5 v prípade disperzie podľa príkladu 3.
Príklady 5 a 6
Tieto príklady opisujú disperzie Liečiva 1 a kyslého polyméru s rôznymi stupňami neutralizácie. Amorfné pevné disperzie Liečiva 1 a HPMCAS sa pripravili tak, že sa najprv v rozpúšťadle zmiešalo Liečivo 1 spolu s HPMCASMF a hydroxidom sodným za vzniku roztoku. V prípade príkladu 5 uvedený roztok obsahoval 0,29 hmotn. % Liečiva 1, 0,89 hmotn. % HPMCAS-MF, 0,038 hmotn. % NaOH a 98,782 hmotn. % zmesi voda/acetonitril (9:1). (HPMCAS v kvalite MF sa získal od spoločnosti Shin Etsu, Tokio, Japonsko). Percentuálny podiel kyslých skupín prítomných v polyméri, ktoré sa zneutralizovali, bol približne 99 %. V prípade príkladu 6 uvedený roztok obsahoval 0,31 hmotn. % Liečiva 1, 0,94 hmotn. % HPMCAS-MF, 0,019 hmotn. % NaOH a 98,731 hmotn. % zmesi voda/acetonitril (9 : 1). Percentuálny podiel kyslých skupín prítomných v polyméri, ktoré sa zneutralizovali, bol približne 50 %. V prípade porovnávacej disperzie C2 uvedený roztok obsahoval 0,33 hmotn. % Liečiva 1, 1,00 hmotn. % HPMCAS-MF a 98,67 hmotn. % zmesi voda/acetonitril (9 : 1). Roztoky z príkladov 5 a 6 a porovnávacej disperzie C2 sa lyofilizovali kvôli odstráneniu rozpúšťadla (vzorky sa bleskovo zmrazili v kvapalnom dusíku a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu priamo z pevného stavu.) Po odstránení rozpúšťadla obsahovali vzniknuté pevné disperzie podľa príkladov 5 a 6 a porovnávacej disperzie C2 25 hmotn. % Liečiva 1.
241/B
290
Príklad 7
V tomto príklade sa testovala chemická stabilita disperzií podľa príkladov 5 a 6 a porovnávacej disperzie C2. Uvedené disperzie sa skladovali 3,8 dňa pri teplote 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 % a následne analyzovali pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) na účinnosť Liečiva 1, pričom pri tejto analýze sa použila metóda opísaná v príklade 3. Zistené výsledky sú zhrnuté v tabuľke 3, rovnako ako výsledky zistené pre porovnávaciu disperziu C2.
Tabuľka 3
Pr. Polymér Kone. Liečiva 1 v disperzii (hmotn. %) Účinnosť pred skladovaním (%) Účinnosť po 3,8 dňa skladovania pri 40 °C a vlhkosti 75 % Stupeň degradácie po 3,8 dňa Relatívny stupeň zvýšenia stability
5 (99 % neutrali- zácia) HPMCAS- MF/Na+ 25 98,18 96,08 2,10 20
6 (50 % neutrali- zácia) HPMCAS- MF/Na+ 25 98,17 89,34 8,83 5
C2 HPMCAS- MF 25 97,42 55,12 42,30
Ako je z údajov v tabuľke zrejmé, disperzie podľa príkladov 5 a 6 vytvorené z neutralizovaného HPMCAS sú chemicky stabilné v porovnaní s porovnávacou disperziou C2, pričom v prípade príkladu 5 mal relatívny stupeň zvýšenia stability hodnotu 20 a v prípade príkladu 6 mal relatívny stupeň zvýšenia stability hodnotu 5. Zvýšenie stability bolo teda lepšie v prípade disperzie podľa príkladu 5, kedy sa zneutralizoval vyšší percentuálny podiel
241/B
291 kyslých skupín prítomných v polyméri.
Príklad 8
Tento príklad opisuje disperziu druhého liečiva, ktorým bol [(IS)-benzyl3-((3R,4S)-dihydroxypyrolidín-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxypropyl]amid kyseliny 5chlór-1H-indol-2-karboxylovej (Liečivo 2), a neutralizovaného kyslého polyméru. Suspenzia obsahujúca 1,5 hmotn. % acetát-ftalátu celulózy (CAP) (ktorý bol dostupný od spoločnosti Eastman Chemical Co., Kingsport, Tennessee, USA) sa vo vode miešala a súčasne sa do nej až do rozpustenia polyméru a dosiahnutia hodnoty pH 7,3 pridával hydrogénuhličitan sodný (NaHCO3) (týmto postupom prišlo k neutralizácii približne 100 % kyslých skupín prítomných v polyméri). Z neutralizovaného polyméru sa zahrievaním uvedeného roztoku vo vákuu odstránila voda. Amorfné pevné disperzie Liečiva 2 a neutralizovaného CAP sa vytvorili tak, že najprv sa v rozpúšťadle zmiešalo Liečivo 2 s neutralizovaným CAP za vzniku roztoku. Uvedený roztok obsahoval 0,8 hmotn. % Liečiva 2 a 2,4 hmotn. % neutralizovaného CAP v 96,8 hmotn. % zmesi acetonitril/voda (7 : 1). V prípade porovnávacej disperzie C3 uvedený roztok obsahoval 0,96 hmotn. % Liečiva 2 a 2,88 hmotn. % CAP v 96,16 hmotn. % acetónu. Oba tieto roztoky sa sprejovo sušili tak, že sa privádzali do miniatúrnej” sprejovej sušiarne, ako bolo opísané v príkladoch 1 až 3. Po vysušení obsahovala ako disperzia podľa príkladu 8, tak porovnávacia disperzia C3 25 hmotn. % Liečiva 2.
Príklad 9
Disperzia podľa príkladu 8 a porovnávacia disperzia C3 sa testovali kvôli preukázaniu, že uvedená neutralizovaná disperzia zaistila zvýšenie koncentrácie v roztoku. Pri tomto teste sa 14,4 mg disperzie vložilo do mikroodstred'ovacej skúmavky, pričom toto množstvo zodpovedalo celkovej koncentrácii Liečiva 2 približne 2 000 pg/ml, pokiaľ by prišlo k úplnému rozpusteniu všetkého Liečiva 2. Skúmavka sa umiestnila do komory, v ktorej sa
241/B
292 udržiavala teplota 37 °C a pridalo sa do nej 1,8 ml fosfátom pufrovaného fyziologického roztoku (PBS) s pH 6,5 a 290 mOsm/kg. Získané roztoky sa po dobu približne 60 sekúnd rýchlo miešali a následne odstred'ovali 1 minútu pri teplote 37 °C a 13 000 G. Zo získaného supernatantu sa odobrala vzorka, ktorá sa zriedila metanolom v objemovom pomere 1:6a následne analyzovala vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC). Obsahy jednotlivých skúmaviek sa znova premiešali a nechali nerušene stáť pri teplote 37 °C až do odobratia ďalšej vzorky. Vzorky sa odobrali po 4, 10, 20, 40, 90 a 1 200 minútach.
Kvôli porovnaniu sa porovnávacia kompozícia C4, pozostávajúca z 3,6 mg kryštalického Liečiva 2, pridala do PBS v množstve dostatočnom pre teoretické koncentrácie 2 000 pg Liečiva 2/mililiter. Výsledky testu sú uvedené v tabuľke 4.
241/B
293
Tabuľka 4
Príklad Čas (min.) Koncentrácia Liečiva 2 (pg/ml) AUC (pg/ml)
8 0 0 0
4 1 405 2 800
10 1 986 13 000
20 2 069 33 300
40 2 079 74 700
90 2 087 178 900
1 200 358 1 535 900
C3 0 0 0
4 1 939 3 900
10 1 859 15 300
20 1 880 34 000
40 1 899 71 800
90 1 875 166 100
1 200 334 1 392 100
C4 Kryštalické Liečivo 2 0 0 0
4 131 300
10 114 1 000
20 124 2 200
40 107 4 500
90 126 10 300
1 200 72 120 200
Tieto údaje sa použili na stanovenie hodnôt Cmax,9o a AUCgo. Výsledky sú uvedené v tabuľke 5. Ako je z týchto výsledkov zrejmé, disperzia Liečiva 2 v neutralizovanom polyméri (podľa príkladu 8) zaistila väčšie zvýšenie koncentrácie ako disperzia, na ktorej vytvorenie sa použil kyslý polymér bez
241/B
294 neutralizácie (t.j. ako porovnávacia disperzia C3). Okrem toho hodnota Cmax,go pre testovanú kompozíciu (podľa príkladu 8) bola 16-násobkom hodnoty CmaXig0 pre kryštalickú porovnávaciu kompozíciu C4 a hodnota AUCg0 pre kompozíciu podľa príkladu 8 bola 17-násobkom hodnoty AUCg0 pre uvedenú porovnávaciu kompozíciu.
Tabuľka 5
Príklad Koncentrácia Liečiva 2 (pg/ml) AUC (pg/ml)
8 2 087 178 900
C3 1 939 166 100
C4 Kryštalické Liečivo 2 131 10 300
Príklad 10
Tento príklad opisuje disperziu Liečiva 2 a neutralizovaného kyslého polyméru, ktorým bol ftalát hydroxypropylmetylcelulózy (HPMCP). V príklade 10 sa disperzia vytvorila tak, že sa najprv pripravil roztok skladajúci sa z 0,55 hmotn. % Liečiva 2, 1,64 hmotn. % HPMCP (v kvalite HP-55), ktorý bol dostupný od spoločnosti Shin Etsu, Tokio, Japonsko) a 0,51 hmotn. % lyzínu v 86,4 hmotn. % metanolu a 10,9 hmotn. % vody. Kyslé skupiny prítomné v HPMCP polyméri sa neutralizovali in situ zmiešaním s bázickými skupinami lyzínu. Uvedený roztok sa privádzal do miniatúrnej” sprejovej sušiarne, a to pomocou lineárneho dávkovača Cóle Parmer séria 74900, u ktorého bolo možné regulovať rýchlosť privádzania roztoku, ktorá bola 0,8 ml/minúta. Roztok obsahujúci liečivo a polymér sa atomizoval pomocou trysky na rozstrekovanie dvoch kvapalín SU1A od spoločnosti Spraying Systems Co., pričom ako atomizačný plyn sa použil dusík, ktorý sa stlačil a ohrial sa na teplotu 100 °C. Uvedený roztok sa rozstrekoval do nerezovej komory s priemerom 11 cm. Vzniknutá pevná amorfná disperzia sa izolovala na filtračnom papieri, vysušila vo vákuu a skladovala v exsikátore. Po vysušení obsahovala disperzia podľa príkladu 10 20 hmotn. % Liečiva 2.
241/B
295
Príklad 11
Disperzia podľa príkladu 10 sa testovala kvôli preukázaniu, že uvedená neutralizovaná disperzia zaistila zvýšenie koncentrácie uvedeného liečiva v roztoku. Pre tento test sa 14,4 mg uvedenej disperzie pridalo do mikroodstred’ovacej skúmavky, takže pri úplnom rozpustení liečiva by jeho koncentrácia bola približne 2000 pg/ml. Uvedený rozpúšťači test sa vykonal spôsobom opísaným v príklade 9. Výsledky testu sú zhrnuté v tabuľke 6. Kvôli porovnaniu sú opäť uvedené i výsledky pre porovnávaciu kompozíciu C4 (ktorá sa skladala z 3,6 mg kryštalického Liečiva 2).
Tabuľka 6
Príklad Čas (min.) Koncentrácia Liečiva 2 (gg/ml) AUC (min.pg/ml)
10 0 0 0
4 888 1 800
10 880 7 100
20 804 15 500
40 782 31 400
90 734 69 300
1 200 165 568 200
C4 Kryštalické Liečivo 2 0 0 0
4 131 300
10 114 1 000
20 124 2 200
40 107 4 500
90 126 10 300
1 200 72 120 200
241/B
296
Tieto údaje sa použili na stanovenie hodnôt Cmax,go a AUCgo. Výsledky sú uvedené v tabuľke 7. Hodnota CmaXtgo pre testovanú kompozíciu bola 6,8násobkom hodnoty Cmax,9o pre kryštalickú porovnávaciu kompozíciu C4 a hodnota AUCgo pre testovanú kompozíciu bola 6,7-násobkom hodnoty AUC90 pre uvedenú porovnávaciu kompozíciu.
Tabuľka 7
Príklad Umax,90 (pg/ťTlI) AUC (min^g/ml)
10 888 69 300
C4 Kryštalické Liečivo 2 131 10 300
Príklady 12 až 14
Tento príklad demonštruje fakt, že na neutralizáciu kyslého polyméru možno použiť liečivo vo forme voľnej bázy. V prípade príkladov 12 až 14 sa pripravili disperzie ziprazidónu vo forme voľnej bázy (Liečivo 3A”) a rôznych neutralizovaných kyslých polymérov, a to tak, že sa najprv pripravil roztok uvedeného liečiva a polyméru v rozpúšťadle. V prípade príkladu 12 sa uvedený roztok skladal z 0,35 hmotn. % Liečiva 3A a 1,05 hmotn. % kyslého polyméru, ktorým bola karboxymetylcelulóza (CMEC) (ktorá bola dostupná od spoločnosti Freund Industrial Co., Ltd., Tokio, Japonsko, 43,36 hmotn. % tetrahydrofuránu a 55,24 hmotn. % metanolu. V prípade príkladu 13 sa uvedený roztok skladal z 0,29 hmotn. % Liečiva 3A a 0,88 hmotn. % CAP (kyslého polyméru), 52,35 hmotn. % tetrahydrofuránu a 46,48 hmotn. % metanolu. V prípade príkladu 14 sa uvedený roztok skladal z 0,29 hmotn. % Liečiva 3A a 0,99 hmotn. % HPMCAS-HG (kyslého polyméru), 52,35 hmotn. % tetrahydrofuránu a 46,48 hmotn. % metanolu. (HPMCAS v kvalite HG je dostupný od spoločnosti Shin Etsu, Tokio, Japonsko). Kyslé skupiny prítomné v uvedených polyméroch sa neutralizovali in situ zmiešaním s bázickými skupinami Liečiva 3A. Uvedené
241/B
297 roztoky sa privádzali do miniatúrnej sprejovej sušiarne, a to pomocou lineárneho dávkovača Cóle Parmer séria 74900, u ktorého bolo možné regulovať rýchlosť privádzania roztoku, ktorá bola 1,0 ml/minúta. Roztok obsahujúci liečivo a polymér sa atomizoval pomocou trysky na rozstrekovanie dvoch kvapalín SU1A od spoločnosti Spraying Systems Co., pričom ako atomizačný plyn sa použil dusík, ktorý sa stlačil a ohrial na teplotu 100 °C. Uvedený roztok sa rozstrekoval do nerezovej komory s priemerom 11 cm. Vzniknuté pevné amorfné disperzie sa izolovali na filtračnom papieri, vysušili vo vákuu a skladovali v exsikátore. Po vysušení obsahovali všetky disperzie podľa príkladov 12, 13 a 14 25 hmotn. % Liečiva 3A. Porovnávacie kompozície C5, C6 a C7 sa skladali z disperzií CMEC, CAP a HPMCAS, ktoré sa sprejovo usušili hore opísaným postupom, ktoré však obsahovali hydrochlorid Liečiva 3 (Liečivo 3B”). Uvedené liečivo vo forme hydrochloridu neobsahuje bázické skupiny, ktoré by boli k dispozícii na neutralizáciu uvedených kyslých disperzných polymérov. Porovnávacia kompozícia C8 sa skladala zo samotného kryštalického Liečiva 3A.
Príklad 15
Disperzie podľa príkladov 12 až 14 sa testovali kvôli preukázaniu, že uvedené neutralizované disperzie zaistili zvýšenie koncentrácie uvedeného liečiva v roztoku. Pre tieto testy sa 1,44 mg každej disperzie pridalo do mikroodstred’ovacej skúmavky obsahujúcej PBS s 0,5 hmotn. % zmesi sodnej soli kyseliny taurocholovej a 1-palmitoyl-2-oleyl-sn-glycero-3-fosfocholínu (NaTC/POPC”, v hmotnostnom pomere 4:1), takže pri úplnom rozpustení Liečiva 3 by jeho koncentrácia bola približne 200 pg/ml. V prípade porovnávacích kompozícií C5, C6 a C7 (obsahujúce Liečivo 3B) sa 1,57 mg každej disperzie pridalo do mikroodstred’ovacej skúmavky obsahujúcej PBS s 0,5 hmotn. % zmesi NaTC/POPC, takže sa získali roztoky obsahujúce približne 200 pg/ml Liečiva 3. Porovnávacia kompozícia C8 sa skladala z 0,36 mg kryštalického Liečiva 3A. Uvedený rozpúšťači test sa vykonal spôsobom opísaným v príklade 9. Výsledky testu sú zhrnuté v tabuľke 8.
241/B
298
Tabuľka 8
Príklad Čas (min.) Koncentrácia Liečiva 3 (pg/ml) AUC (min.pg/ml)
12 0 0 0
4 203 400
10 38 1 100
20 22 1 400
40 18 1 800
90 16 2 700
1 200 14 19 300
13 0 0 0
4 88 200
10 83 700
20 31 1 300
40 14 1 700
90 14 2 400
1 200 23 22 900
14 0 0 0
4 115 200
10 89 800
20 70 1 600
40 61 2 900
90 50 5 700
1 200 23 46 200
C5 Liečivo 3B 0 0 0
4 196 400
10 29 1 100
20 16 1 300
40 12 1 600
241/B
299
90 10 2 100
1 200 7 11 600
C6 Liečivo 3B 0 0 0
4 87 200
10 83 700
20 9 1 100
40 5 1 300
90 4 1 500
1 200 4 5 900
C7 Liečivo 3B 0 0 0
4 32 100
10 36 300
20 45 700
40 53 1 700
90 53 4 300
180 29 8 000
1 200 24 47 000
C8 Liečivo 3A 0 0 0
4 1 0
10 1 0
20 1 0
40 2 0
90 1 100
1 200 2 1 800
Tieto údaje sa použili na stanovenie hodnôt Cmax,9o θ AUCg0. Výsledky sú uvedené v tabuľke 9. Ako je z týchto výsledkov zrejmé, disperzie liečiva v neutraiizovaných polyméroch zaistili väčšie zvýšenie koncentrácie ako disperzie, na ktorých vytvorenie sa použil kyslý polymér bez neutralizácie, a väčšie zvýšenie koncentrácie ako samotné kryštalické liečivo. Hodnoty AUC90 pre testovanú kompozíciu boli 1,29-násobkom, 1,60-násobkom a 1,3332 241/B
300 násobkom hodnoty AUCgo pre zodpovedajúcu porovnávaciu kompozíciu, v ktorej sa použil rovnaký polymér, avšak bez neutralizácie. Hodnoty Cmax.go pre disperzie podľa predloženého vynálezu boli 44-násobkom až 102-násobkom hodnoty Cmax,90 kryštalickej porovnávacej kompozície a hodnoty AUCgo boli 24násobkom až 57-násobkom hodnoty AUCgo pre uvedenú kryštalickú porovnávaciu kompozíciu.
Tabuľka 9
Príklad Cmax,90 (pg/ml) AUC (min.Lig/ml)
12 203 2 700
C5 196 2 100
13 88 2 400
C6 87 1 500
14 115 5 700
C7 53 4 300
C8 Kryštalické Liečivo 3A 2 100
Príklad 16
Tento príklad opisuje disperziu Liečiva 2 a neutralizovaného kyslého polyméru. Najprv sa kyslý polymér (HPMCP) sprejovo usušil spolu s bázickou soľou (Ca(OH)2) a takto vzniknutý neutralizovaný polymér sa izoloval vo forme prášku. Pripravil sa roztok skladajúci sa z 0,649 hmotn. % HPMCP, 0,054 hmotn. % Ca(OH)2, 50,622 hmotn. % metanolu, 9,735 hmotn. % acetónu a 38,94 hmotn. % vody. Uvedený roztok sa sprejovo usušil, pričom sa privádzal do miniatúrnej” sprejovej sušiarne, a to rýchlosťou 1,0 ml/minúta s použitím dusíka s teplotou 120 °C ako sušiaceho plynu. Vzniknutý neutralizovaný polymér (HPMCP-Ca) sa izoloval na filtračnom papieri a vysušil vo vákuu.
Kvôli vytvoreniu disperzie podľa príkladu 16 sa pripravil roztok obsahujúci 0,23 hmotn. % Liečiva 2, 0,69 hmotn. % HPMCP-Ca (neutralizovaného polyméru), 36,94 hmotn. % vody a 62,14 hmotn. %
241/B
301 metanolu. Uvedený roztok sa sprejovo sušil tak, že sa privádzal do miniatúrnej” sprejovej sušiarne, a to rýchlosťou 0,8 ml/minúta. Dusík slúžiaci ako sušiaci plyn sa ohrial na teplotu 100 °C. Vzniknutá pevná amorfná disperzia sa izolovala na filtračnom papieri, vysušila vo vákuu a skladovala v exsikátore. Po usušení obsahovala disperzia podľa príkladu 16 25 hmotn. % Liečiva 2.
Príklad 17
Disperzia podľa príkladu 16 sa testovala kvôli preukázaniu, že uvedená neutralizovaná disperzia zaistila zvýšenie koncentrácie uvedeného liečiva v roztoku. Pre tento test sa 14,4 mg uvedenej disperzie pridalo do mikroodstred’ovacej skúmavky, takže pri úplnom rozpustení liečiva by jeho koncentrácia bola približne 2000 pg/ml. Uvedený rozpúšťači test sa vykonal spôsobom opísaným v príklade 9. Výsledky testu sú zhrnuté v tabuľke 10. Kvôli porovnaniu sú opäť uvedené i výsledky pre porovnávaciu kompozíciu C4 (ktorá sa skladala z 3,6 mg kryštalického Liečiva 2).
241/B
302
Tabuľka 10
Príklad Čas (min.) Koncentrácia Liečiva 2 (^tg/ml) AUC (min.pg/ml)
16 0 0 0
4 930 1 900
10 950 7 500
20 981 17 200
40 1 014 37 100
90 978 86 900
1 200 221 752 400
C4 Kryštalické Liečivo 2 0 0 0
4 131 300
10 114 1 000
20 124 2 200
40 107 4 500
90 126 10 300
1 200 72 120 200
Tieto údaje sa použili na stanovenie hodnôt Cmax,go a AUCg0. Výsledky sú uvedené v tabuľke 11. Hodnota Cmax,go pre testovanú kompozíciu bola 7,7násobkom hodnoty Cmax,9o pre kryštalickú porovnávaciu kompozíciu C4 a hodnota AUCgo pre testovanú kompozíciu bola 8,4-násobkom hodnoty AUC90 pre uvedenú porovnávaciu kompozíciu.
241/B
303
Tabuľka 11
Príklad Cmax,90 (ú-Q^TlI) AUC (min. pg/ml)
16 1 014 86 900
C4 Kryštalické Liečivo 2 131 10 300
Výrazy a formulácie použité v predchádzajúcom opise sa používajú len na opis predloženého vynálezu a nie kvôli obmedzeniu jeho rozsahu, pričom sa použitím týchto výrazov v žiadnom prípade nevylučujú z rozsahu tohto vynálezu ekvivalenty charakteristických rysov ani ich častí opísaných v tomto texte, pričom rozsah tohto vynálezu sa definuje iba nasledujúcimi nárokmi.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kompozícia zahrňujúca zmes liečiva s nízkou rozpustnosťou vo forme so zvýšenou rozpustnosťou a neutralizovaného kyslého polyméru, vyznačujúca sa tým, že uvedený neutralizovaný kyslý polymér je enterosolventný.
  2. 2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedenou zmesou je amorfná disperzia uvedeného liečiva s nízkou rozpustnosťou a uvedeného neutralizovaného kyslého polyméru.
  3. 3. Farmaceutická kompozícia zahrňujúca pevnú amorfnú disperziu liečiva citlivého na kyselinu a neutralizovaného kyslého polyméru, vyznačujúca sa tým, že uvedená kompozícia zaisťuje vyššiu chemickú stabilitu uvedeného liečiva v porovnaní s porovnávacou kompozíciou, ktorá je tvorená disperziou ekvivalentného množstva uvedeného liečiva a neneutralizovanej formy uvedeného kyslého polyméru.
  4. 4. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že stupeň neutralizácie uvedeného neutralizovaného kyslého polyméru je aspoň 0,1.
  5. 5. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že uvedeným neutralizovaným kyslým polymérom je neutralizovaná forma polyméru vybraného zo skupiny zahrňujúcej acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy,
    32 241/B
    305 acetát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, sukcinát hydroxyetylmetylcelulózy, acetát-sukcinát hydroxyetylcelulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetátsukcinát hydroxyetylmetylcelulózy, acetát-ftalát hydroxyetylmetylcelulózy, acetát-ftalát celulózy, acetát-ftalát metylcelulózy, acetát-ftalát etylcelulózy, acetát-ftalát hydroxypropylcelulózy, acetát-ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-ftalát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, acetát-sukcinát-ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, sukcinát-ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, ftalátpropionát celulózy, butyrát-ftalát hydroxypropylcelulózy, acetát-trimelitát celulózy, acetát-trimelitát metylcelulózy, acetát-trimelitát etylcelulózy, acetáttrimelitát hydroxypropylcelulózy, acetát-trimelitát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-trimelitát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, propionát-trimelitát celulózy, butyrát-trimelitát celulózy, acetát-tereftalát celulózy, acetát-izoftalát celulózy, acetát-pyridíndikarboxylát celulózy, kyselinu salicylov-acetát celulózy, kyselinu hydroxypropylsalicylovú-acetát celulózy, kyselinu etylbenzoovú-acetát celulózy, kyselinu hydroxypropyletylbenzoovú-acetát celulózy, kyselinu etylftalovú-acetát celulózy, kyselinu etylnikotínovú-acetát celulózy, kyselinu etylpikolinovú-acetát celulózy, karboxymetyletylcelulózu, vinylové polyméry funkcionalizované karboxylovou kyselinou, polymetakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou a poiyakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou.
  6. 6. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že uvedené liečivo zahrňuje etylester kyseliny [2R,4S]-4[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín1-karboxylovej alebo izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1karboxylovej.
    32 241/B
    306
  7. 7. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že uvedený neutralizovaný kyslý polymér má teplotu skleného prechodu aspoň 40 °C.
  8. 8. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že uvedený neutralizovaný kyslý polymér je iónovo sieťovaný.
  9. 9. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že ďalej zahrňuje aspoň jednu bázu a pufor.
  10. 10. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že uvedená kompozícia zaisťuje pri skladovaní pri teplote 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 % relatívny stupeň zlepšenia stability uvedeného liečiva s hodnotou aspoň 1,25.
  11. 11. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že uvedená kompozícia zaisťuje po podaní do prostredia použitia aspoň jeden z nasledujúcich javov:
    a) maximálnu koncentráciu uvedeného liečiva v uvedenom prostredí použitia, ktorá je aspoň 1,25-násobkom maximálnej koncentrácie uvedeného liečiva, ktorá sa dosiahne pri rozpustení porovnávacej kompozície zahrňujúcej ekvivalentné množstvo samotného liečiva a voľnú formu uvedeného neutralizovaného kyslého polyméru;
    b) veľkosť plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času, ktorá je aspoň 1,25-násobkom zodpovedajúcej plochy pod krivkou, ktorú poskytne uvedená porovnávacia kompozícia, pričom uvedená plocha pod krivkou zodpovedá časovému úseku aspoň 90 minút, ktorý sa nachádza medzi dobou od pridania
    32 241/B
    307 uvedenej kompozície do uvedeného prostredia použitia do približne 270 minút po pridaní uvedenej kompozície do uvedeného prostredia použitia;
    c) relatívnu biologickú dostupnosť, ktorá je aspoň 1,25-násobkom vzhľadom na uvedenú porovnávaciu kompozíciu.
  12. 12. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že ďalej zahrňuje druhý polymér na zvýšenie koncentrácie.
  13. 13. Spôsob prípravy pevnej farmaceutickej kompozície, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce stupne:
    a) neutralizáciu kyslého enterosolventného polyméru za vzniku neutralizovaného kyslého enterosolventného polyméru a
    b) zmiešanie liečiva s nízkou rozpustnosťou s uvedeným neutralizovaným kyslým enterosolventným polymérom, pričom uvedený neutralizovaný kyslý enterosolventný polymér je prítomný v uvedenej kompozícii v množstve, ktoré je dostatočné na zvýšenie koncentrácie liečiva.
  14. 14. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce stupne:
    a) neutralizáciu kyslého polyméru za vzniku neutralizovaného kyslého polyméru a
    b) vytvorenie pevnej amorfnej disperzie liečiva citlivého na kyselinu a uvedeného neutralizovaného kyslého polyméru, pričom uvedená disperzia zaisťuje vyššiu chemickú stabilitu uvedeného liečiva v porovnaní s porovnávacou kompozíciou, ktorá je tvorená disperziou ekvivalentného množstva uvedeného liečiva a neneutralizovanej formy uvedeného kyslého polyméru.
    32 241/B
    308
  15. 15. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce stupne:
    a) vytvorenie pevnej amorfnej disperzie liečiva citlivého na kyselinu a kyslého polyméru, a
    b) neutralizáciu uvedeného kyslého polyméru kvôli vytvoreniu uvedenej disperzie.
SK1573-2003A 2001-06-22 2002-05-08 Farmaceutické kompozície zahrnujúce liečivá s nízkou rozpustnosťou a/alebo liečivá citlivé na kyselinu a neutralizované kyslé polyméry SK15732003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30025601P 2001-06-22 2001-06-22
PCT/IB2002/001710 WO2003000292A1 (en) 2001-06-22 2002-05-08 Pharmaceutical compositions comprising low-solubility and/or acid-sensitive drugs and neutralized acidic polymers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15732003A3 true SK15732003A3 (sk) 2005-01-03

Family

ID=23158332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1573-2003A SK15732003A3 (sk) 2001-06-22 2002-05-08 Farmaceutické kompozície zahrnujúce liečivá s nízkou rozpustnosťou a/alebo liečivá citlivé na kyselinu a neutralizované kyslé polyméry

Country Status (28)

Country Link
US (3) US20030054038A1 (sk)
EP (1) EP1399190B1 (sk)
JP (1) JP2004534822A (sk)
KR (1) KR20040011549A (sk)
CN (1) CN1545421A (sk)
AT (1) ATE480226T1 (sk)
BG (1) BG108488A (sk)
BR (1) BR0210530A (sk)
CA (1) CA2450762A1 (sk)
CO (1) CO5540325A2 (sk)
CR (1) CR7171A (sk)
CZ (1) CZ20033457A3 (sk)
DE (1) DE60237602D1 (sk)
EA (1) EA200301250A1 (sk)
EC (1) ECSP034913A (sk)
EE (1) EE200400033A (sk)
HU (1) HUP0400264A2 (sk)
IL (1) IL158991A0 (sk)
IS (1) IS7047A (sk)
MA (1) MA27039A1 (sk)
MX (1) MXPA03011933A (sk)
NO (1) NO20035699D0 (sk)
OA (1) OA12624A (sk)
PL (1) PL368587A1 (sk)
SK (1) SK15732003A3 (sk)
TN (1) TNSN03137A1 (sk)
WO (1) WO2003000292A1 (sk)
ZA (1) ZA200308989B (sk)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2359945C (en) * 1999-11-12 2011-04-26 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
US7557149B2 (en) * 2000-08-11 2009-07-07 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Colloidal metal solution, process for producing the same, and coating material containing the same
US20050260273A1 (en) * 2001-06-07 2005-11-24 Chinea Vanessa I Applicatin of a bioactive agent in a solvent composition to produce a target particle morphology
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
CA2450957A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
ATE461700T1 (de) * 2002-12-20 2010-04-15 Pfizer Prod Inc Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer
CA2530843A1 (en) * 2003-07-01 2005-01-20 Todd Maibach Film comprising therapeutic agents
PE20050496A1 (es) 2003-07-24 2005-06-12 Smithkline Beecham Corp Peliculas que se disuelven por via oral
US7838029B1 (en) 2003-07-31 2010-11-23 Watson Laboratories, Inc. Mirtazapine solid dosage forms
MXPA06001506A (es) * 2003-08-04 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Formas de dosificacion de inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril ester e inhibidores de la hmg-coa reductasa.
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
ATE409462T1 (de) * 2004-05-28 2008-10-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen mit verbesserter leistung enthaltend ein hpmca polymer
WO2006064906A1 (ja) * 2004-12-17 2006-06-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 非晶質性組成物
EP2548894A1 (en) * 2005-02-03 2013-01-23 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
DE102005007059A1 (de) * 2005-02-15 2006-08-24 Röhm GmbH & Co. KG Teilneutralisiertes anionisches (Meth)acrylat-Copolymer
US20060228487A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-12 J. Rettenmaier & Söehne GmbH + Co. KG Methods of combining active agents with augmented microcrystalline cellulose
US8093408B2 (en) * 2005-06-21 2012-01-10 The Company Wockhardt Antidepressant oral pharmaceutical compositions
US8153824B2 (en) * 2005-06-22 2012-04-10 The Wockhardt Company Antidepressant oral liquid compositions
US20060165776A1 (en) * 2005-08-31 2006-07-27 Ramesh Sesha Antidepressant oral pharmaceutical compositions
US7811604B1 (en) 2005-11-14 2010-10-12 Barr Laboratories, Inc. Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same
GB0613925D0 (en) * 2006-07-13 2006-08-23 Unilever Plc Improvements relating to nanodispersions
EP2101741B1 (en) * 2006-10-17 2010-08-11 Bend Research, Inc. Solid dispersion comprising a poorly water soluble drug
PE20081506A1 (es) * 2006-12-12 2008-12-09 Infinity Discovery Inc Formulaciones de ansamicina
WO2008098195A2 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Todd Maibach Film comprising nitroglycerin
GB0703627D0 (en) * 2007-02-24 2007-04-04 Agt Sciences Ltd Aqueous formulations
GB2446953A (en) * 2007-02-24 2008-08-27 Agt Sciences Ltd Aqueous pharmaceutical formulations
KR101443943B1 (ko) * 2007-05-07 2014-10-07 에보니크 룀 게엠베하 가속된 약물 방출을 갖는 장용 코팅을 포함하는 고체 투여 형태
KR100955669B1 (ko) * 2007-08-13 2010-05-06 한올바이오파마주식회사 ＨＭＧ­ＣｏＡ 환원효소 저해제와 아스피린을 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법
EP2240162A4 (en) 2007-12-06 2013-10-09 Bend Res Inc NANOTE PARTICLES WITH A NON-IONIZABLE POLYMER AND AN AMIN-FUNCTIONALIZED METHACRYLATE COPOLYMER
CA2707282A1 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Basf Se Salts of active ingredients with polymeric counterions
US20100184870A1 (en) * 2008-03-14 2010-07-22 Rolf Groteluschen Long-term stable pharmaceutical preparation containing the active ingredient glycerol trinitrate
EP2293782B1 (en) * 2008-05-06 2015-08-12 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable benzimidazole formulation
SI2586426T1 (sl) 2009-12-03 2015-11-30 Alcon Research Ltd. Suspenzije nanodelcev, ki vsebujejo karboksivinilni polimer
CA2806636C (en) 2010-08-03 2018-01-23 G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg Use of glyceryl trinitrate for treating traumatic edema
ES2565632T3 (es) 2011-02-25 2016-04-06 G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg Envase de preparaciones farmacéuticas sólidas que contienen la substancia activa trinitrato de glicerilo
CA2865917C (en) * 2011-03-01 2020-09-29 4413261 Canada Inc. (Spencer Canada) Two speed monolithic system for controlled release of drugs
IN2014CN00827A (sk) * 2011-08-16 2015-04-03 Merck Sharp & Dohme
US9248099B2 (en) 2012-05-31 2016-02-02 Desmoid Aktiengesellschaft Use of stabilized granules containing glyceryl trinitrate for arteriogenesis
EP2668947B1 (en) 2012-05-31 2016-11-30 G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG Induction of arteriogenesis with a nitric oxide-donor such as nitroglycerin
AU2014244592A1 (en) * 2013-03-14 2015-09-24 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Methods of treating B2-bradykinin receptor mediated angioedema
EP2878310B1 (en) 2013-11-29 2017-01-11 G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG Sprayable aqueous composition comprising glyceryl trinitrate
US10231929B2 (en) 2014-03-18 2019-03-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid dispersion
MA41107A (fr) * 2014-12-05 2017-10-10 Aragon Pharmaceuticals Inc Compositions anti-cancéreuses
UA123538C2 (uk) 2014-12-05 2021-04-21 Араґон Фармасьютікалз, Інк. Протиракові композиції
KR20190022640A (ko) * 2016-06-23 2019-03-06 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 프탈릴기를 포함하는 에스터화된 셀룰로스 에터
JP2019529592A (ja) * 2016-08-23 2019-10-17 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー セルロースエーテルアセテートフタレート
AU2017382718B2 (en) * 2016-12-21 2023-11-16 The Coca-Cola Company Beverage dispenser for dispensing low solubility ingredients
US10347667B2 (en) * 2017-07-26 2019-07-09 International Business Machines Corporation Thin-film negative differential resistance and neuronal circuit
ES2967689T3 (es) 2018-04-06 2024-05-03 Capsugel Belgium Nv Proceso de secado por aspersión para partículas de baja relación de aspecto que comprenden poli[(metacrilato de metilo)-co-(ácido metacrílico)]
CN112770750A (zh) 2018-07-30 2021-05-07 中外制药株式会社 乙内酰脲衍生物的固体分散体
EP4013393B1 (en) * 2019-08-15 2024-06-05 Capsugel Belgium NV Ammonia as a processing aid for sprayed solid dispersions
CN111973596B (zh) * 2020-06-15 2022-02-15 深圳市泰力生物医药有限公司 具有改良溶出性质的抗肺纤维化组合物
WO2023086832A1 (en) * 2021-11-09 2023-05-19 Board Of Regents, The University Oftexas System Methods of preparing dosage forms using 3d printing containing amorphous solid dispersions

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US522520A (en) * 1894-07-03 Flower-holder for florists use
US565629A (en) * 1896-08-11 Fastener for bottles
US103225A (en) * 1870-05-17 andrew myers
US2830987A (en) * 1958-04-15 Derivatives of phenthiazine
US2784185A (en) * 1953-03-27 1957-03-05 Promonta Chem Fab Phenothiazine compounds
US2901478A (en) * 1957-02-11 1959-08-25 Promonta Chem Fab Phenothiazine compounds
DE3013839A1 (de) * 1979-04-13 1980-10-30 Freunt Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung
US4689319A (en) * 1983-01-13 1987-08-25 Colorado State University Research Foundation Oral energy rich therapy for diarrhea in mammals
JPS59193832A (ja) 1983-04-18 1984-11-02 Sankyo Co Ltd 腸溶性製剤の製法
DE3438830A1 (de) * 1984-10-23 1986-04-30 Rentschler Arzneimittel Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung
US4753800A (en) * 1985-10-04 1988-06-28 Warner-Lambert Company Medicament adsorbates and their preparation
IE63321B1 (en) 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
US4867970A (en) 1987-05-21 1989-09-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Moistureless oral drug delivery formulation and method for preparing same
US4835186A (en) 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
FR2632521B1 (fr) * 1988-06-10 1990-09-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la phenothiazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2893191B2 (ja) * 1988-11-08 1999-05-17 武田薬品工業株式会社 放出制御性マトリックス剤
EP0462066A1 (en) 1990-06-15 1991-12-18 Warner-Lambert Company Amorphous gemfibrozil
CA2108575C (en) * 1991-04-16 2002-10-22 Kouichi Nakamichi Method of manufacturing solid dispersion
US5225202A (en) * 1991-09-30 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enteric coated pharmaceutical compositions
JP3142919B2 (ja) * 1991-11-06 2001-03-07 旭化成株式会社 セルロース誘導体ラテックス及びその製法
CA2124821C (en) 1991-12-18 2003-10-07 Isaac Ghebre-Sellassie Novel solid pharmaceutical dispersions
US5656297A (en) 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
DE4316537A1 (de) * 1993-05-18 1994-11-24 Basf Ag Zubereitungen in Form fester Lösungen
US5508276A (en) * 1994-07-18 1996-04-16 Eli Lilly And Company Duloxetine enteric pellets
NZ280610A (en) * 1994-12-29 1997-08-22 Mcneil Ppc Inc Soft gelatin-like pharmaceutical carrier: gelled polyethylene glycol and dispersed active agent
US5945124A (en) * 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
DE19637517A1 (de) * 1996-09-13 1998-03-19 Basf Ag Herstellung von pulverförmigen, kaltwasserdispergierbaren Carotinoid-Zubereitungen und die Verwendung der neuen Carotinoid-Zubereitungen
US6306434B1 (en) * 1997-02-12 2001-10-23 Chong Kun Dang Corp. Pharmaceutical composition comprising cyclosporin solid-state microemulsion
US5955475A (en) * 1997-06-30 1999-09-21 Endo Pharmaceuticals Inc. Process for manufacturing paroxetine solid dispersions
EP0901786B1 (en) * 1997-08-11 2007-06-13 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
ES2307482T3 (es) * 1999-02-10 2008-12-01 Pfizer Products Inc. Dispersiones farmaceuticas solidas.
ES2310164T3 (es) 1999-02-10 2009-01-01 Pfizer Products Inc. Dispositivo de liberacion controlada por la matriz.
US6706283B1 (en) * 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
DE60042352D1 (de) 1999-02-10 2009-07-23 Pfizer Prod Inc Osmotisches System zur Verabreichung von Wirkstoffen, die feste amorphe Dispersionen enthalten
DE19918434A1 (de) * 1999-04-23 2000-10-26 Basf Ag Feste Pharmazeutische Formulierungen von säurelabilen Protonenpumpenblockern
BR0015110A (pt) 1999-10-27 2002-07-02 Cytokinetics Inc Métodos de tratamento de doenças de proliferação celular, de tratamento de um distúrbio associado com a atividade da cinesina ksp, de inibição da cinesina ksp, de triagem de moduladores da cinesina kps e de triagem de compostos que se ligam na cinesina ksp, e, compostos
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US6468559B1 (en) * 2000-04-28 2002-10-22 Lipocine, Inc. Enteric coated formulation of bishosphonic acid compounds and associated therapeutic methods
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
WO2002057244A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Cytokinetics, Inc. Phenothiazine kinesin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20033457A3 (cs) 2004-09-15
MA27039A1 (fr) 2004-12-20
OA12624A (en) 2006-06-12
DE60237602D1 (de) 2010-10-21
ATE480226T1 (de) 2010-09-15
US20060003011A1 (en) 2006-01-05
ZA200308989B (en) 2004-11-19
CO5540325A2 (es) 2005-07-29
EE200400033A (et) 2004-06-15
ECSP034913A (es) 2004-01-28
CN1545421A (zh) 2004-11-10
IS7047A (is) 2003-11-20
US20030054038A1 (en) 2003-03-20
US8173142B2 (en) 2012-05-08
JP2004534822A (ja) 2004-11-18
MXPA03011933A (es) 2004-03-26
US20060204577A1 (en) 2006-09-14
IL158991A0 (en) 2004-05-12
EP1399190A1 (en) 2004-03-24
NO20035699D0 (no) 2003-12-19
US8147872B2 (en) 2012-04-03
PL368587A1 (en) 2005-04-04
EP1399190B1 (en) 2010-09-08
EA200301250A1 (ru) 2004-06-24
TNSN03137A1 (en) 2005-12-23
CR7171A (es) 2004-02-23
BG108488A (bg) 2005-01-31
HUP0400264A2 (hu) 2004-08-30
BR0210530A (pt) 2004-06-22
CA2450762A1 (en) 2003-01-03
KR20040011549A (ko) 2004-02-05
WO2003000292A1 (en) 2003-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15732003A3 (sk) Farmaceutické kompozície zahrnujúce liečivá s nízkou rozpustnosťou a/alebo liečivá citlivé na kyselinu a neutralizované kyslé polyméry
CA2448864C (en) Pharmaceutical compositions containing a solid dispersion of a poorly-soluble drug in a matrix and a solubility-enhancing polymer
AU2002302903B9 (en) Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug
US9468604B2 (en) Pharmaceutical compositions of dispersions of drug and neutral polymers
NL1025070C (nl) Doseringsvormen omvattende een cetp-remmer en een hmg-coa-reductaseremmer.
MXPA04005647A (es) Formas de dosificacion farmaceutica de liberacion controlada de un inhibidor de la proteina de transferencia de ester de colesterilo.
AU2002302886A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising low-solubility and/or acid-sensitive drugs and neutralized acidic polymers