SK13592001A3

SK13592001A3 - Syntéza 3-amino-3-arylpropanoátov

Info

Publication number: SK13592001A3
Application number: SK1359-2001A
Authority: SK
Inventors: Ahmed F. Abdel-Magid; Judith H. Cohen; Cynthia A. Maryanoff; Frank John Villani Jr.; Hua M. Zhong
Original assignee: Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date: 1999-03-22
Filing date: 2000-03-21
Publication date: 2002-11-06
Also published as: US20020198400A1; HRP20010768A2; US6258956B1; JP2002540101A; CA2367971A1; KR20020015031A; EP1163223A1; CN1364159A; HUP0201263A3; US20010029300A1; AU776300B2; AU3906400A; HUP0201263A2; HU0201263D0; WO2000056716A1; BR0009856A; UA72755C2; MXPA01009617A; US6610855B2; YU74501A

Description

Syntéza 3-amino-3-arylpropanoátov

Táto prihláška nárokuje prioritu predbežnej U.S. prihlášky č. 60/125,669, registrovanej 22. marca 1999.

Vynález sa týka spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca

R¹·

NH_Z

J CO₂R²*Xz (I).kde R¹ je aryl, heteroaryl, substituovaný aryl alebo substituovaný heteroaryl a R² je vodík, alkyl alebo aralkyl, alebo jej soli.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny vzorca I sú užitočné ako medziprodukty medzi iným pri syntézach zlúčenín opísaných vo WO 97/41102. Zlúčeniny opísané vo WO 97/41102 sú antagonistami receptora' fibrinogénu trombocytov (antagonista gp Ilb/IIIa), a teda sú užitočné na liečbu trombotických porúch sprostredkovaných trombocytmi, ako je napríklad arteriálna a veiiózna trombóza, akútny infarkt myokardu, reoklúzia nasledujúca trombolytickú terapiu a angioplastiku, zápal, nestabilná angína a vazookluzívne ochorenia.

Známe spôsoby prípravy zlúčenín vzorca I zahŕňajú asymetrickú Michaelovu adíciu lítium-(R)-N-(trimetylsilyl)(1)-fenetylamidu s etyl-3-pyridylakrylátom za vzniku etyl-β-aminoesteru zverejneného v US patente 5,254,573. Výsledkom tohto procesu je neefektívna tvorba lítiumamidu a ťažké odstraňovanie N-metylbenzylovej skupiny.

J. Org. Chem. zv. 61, str. 2222 (1996) zverejňuje spôsob, pri ktorom sa lítiumenolát etylacetátu pridáva k enantio-. mérnemu sulfinimínu, vzniknutý produkt sa čistí chromatografiou a deprotektoruje za kyslých podmienok za účelom vzniku β-aminoesteru s výťažkom väčším ako 90 % ee. Nevyhnutnosť čistenia chromatografiou spôsobuje, že tento proces je pre veľkovýrobu nevýhodný.

WO 98/02410 zverejňuje spôsob stereoselektívnej adície Reformantskeho činidla pripraveného z terc-butylbrómacetátu s enantiomérnym imínom pripraveným z 3-pyridínkarbaldehydu a (R)-2-fenylglycinolu. Oxidačné štiepenie skupiny N-(l-fenyl-2hydroxyetyl) s NalOí v etanole nasledované kyslou hydrolýzou poskytuje enantiomérne čistý terc-butyl^-aminoester.

V dôsledku použitia oxidačných činidiel je tento spôsob pre veľkovýrobu nevýhodný.

WO 97/41102 zverejňuje enzymatický rozklad (±)-β-ίβηγ1acetamidokyseliny použitím penicilínamidázy za vzniku S-kyseliny. Tento spôsob, ktorý využíva enzýmy, je neefektívny a nepraktický pre veľkovýrobu.

Je teda potrebný spôsob, ktorý je kompatibilný s potrebami veľkovýroby a ktorý poskytuje prijateľný stupeň čistoty a výťažku.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca

R¹·

NH₂

Ϊ -CO₂R² •v (I) kde R¹ je aryl, heteroaryl, substituovaný aryl alebo substituovaný heteroaryl a R² je vodík, alkyl alebo aralkyl, alebo jej soli, zahŕňajúceho reakciu zlúčeniny vzorca II

R¹.CO₂R²' ' (Π) kde R¹ je má význam uvedený vyššie a aralkyl, so zlúčeninou vzorca III

R²' je alkyl alebo

kde R⁵ je vodík alebo alkoxy, za podmienok zníženého tlaku tak, aby reakčný roztok vrel pri teplote približne 40 °C až približne 65 °C, v inertnom rozpúšťadle, pričom toto rozpúšťadlo je za zníženého tlaku schopné azeotropického odstránenia vody, za tvorby zlúčeniny vzorca IV

reakciu zlúčeniny vzorca paládiového katalyzátora

IV s plynným vodíkom v prítomnosti za vzniku zlúčeniny vzorca V

a reakciu alebo jej zlúčeniny vzorca V za vzniku zlúčeniny vzorca la soli nh₂

R¹-ľ CO₂R²‘

kde R²' je alkyl alebo aralkyl.

Ak je to potrebné, zlúčenina la sa môže ďalej premieňať na zlúčeninu vzorca Ib alebo jej sol,

R¹ nh₂

J ,CO₂R²' kde R² je vodík, zmydelnením esteru.

Tu opísaný spôsob podlá vynálezu je výhodnejší v

I porovnaní s predtým zverejnenými¹ spôsobmi, pretože je objemovo výkonný, v dôsledku čoho je vhodný pre veľkovýrobu.

Nasleduje podrobný opis vynálezu.

Ak nie je uvedené inak, výraz „alkyl použitý samostatne alebo ako časť substituovanej skupiny v tomto texte zahŕňa priame alebo rozvetvené reťazce. Alkylové zvyšky zahŕňajú napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobne. Ak nie je uvedené inak, výraz „nižší použitý s výrazom alkyl znamená uhlíkatý reťazec zložený z 1 až 4 atómov uhlíka.

Ak nie je uvedené inak, výraz „alkoxy v tomto texte znamená kyslíkatý éterový zvyšok vyššie opísaných alkylových skupín s priamymi alebo rozvetvenými reťazcami, napríklad metoxy, etoxy, n-propoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, n-hexyloxy a podobne.

Ak nie je uvedené inak, výraz „aryl v tomto texte samostatne alebo ako časť substituovanej skupiny znamená nesubstituovanú karbocyklickú aromatickú skupinu, ako je napríklad fenyl, naftyl a podobne. Arylová skupina môže byť substituovaná aspoň jedným substituentom. Vhodné substituenty na arylovej skupine sú nezávisle vybrané ze souboru zahŕňajúceho halogén, hydroxy, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší aralkyl, -NR³2, kde R³ je nižší alkyl; R⁴CONH, kde R⁴ je fenyl alebo nižší alkyl; a -OC(O)R⁶, kde R⁶ je vodík, alkyl alebo aralkyl.

Ak nie je uvedené inak, výraz „heteroaryl v tomto texte znamená akúkoľvek päť- alebo šesťčlennú monocyklickú aromatickú kruhovú štruktúru obsahujúcu aspoň jeden heteroatóm zvolený zo súboru zahŕňajúceho 0, N a S alebo bicyklický systém, kde monocyklický heteroaryl je pripojený k arylu alebo monocyklickému heteroarylu. Príklady vhodných heteroarylových skupín zahŕňajú bez obmedzenia pyrolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, furanyl, pyranyl, imidazolyl, tienyl, oxazolyl, izotiazolyl, izoxazolyl, furazanyl, benzotienyl, benzofuranyl, indolyl, izoindolyl, indolizinyl, indazolyl, purinyl, izochinolyl, chinolyl, izotiazolyl a podobne. Heteroaryl môže byť substituovaný aspoň jedným substituentom. Vhodné substituenty na heteroarylovej skupine sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho halogén, hydroxy, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší aralkyl, -NR³2, kde R³ je nižší alkyl; R⁴CONH, kde R⁴ je fenyl alebo nižší alkyl; a -OC(O)R⁶, kde R⁶ je vodík, alkyl alebo aralkyl; prednostne halogén alebo nižší alkyl. Heteroarylová skupina môže byť naviazaná na akomkoľvek heteroatóme alebo atóme uhlíka kruhu tak, aby výsledkom bola stabilná štruktúra.

Prednostne je heteroaryl zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridyl, pyrimidinyl, furanyl a tienyl.

Ak nie je uvedené inak, výraz „aralkyl v tomto texte znamená akúkoľvek nižšiu alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou, ako je napríklad fenyl, naftyl a podobne.

Výraz „halogén v tomto texte znamená chlór, bróm, fluór a jód.

Značka „* v tomto texte znamená prítomnosť stereogénneho centra.

Zlúčenina vzorca IV v dôsledku prítomnosti dvojitej väzby môže existovať v cis- alebo trans-konfigurácii alebo ako zmes obidvoch týchto konfigurácií.

Zlúčenina vzorca V môže v dôsledku prítomnosti dvoch stereogénnych centier existovať ako ktorýkoľvek zo štyroch diastereomérov alebo ako ich zmes.

Vzhladom na činidlá a reakčné produkty v tomto texte znamená výraz „enantiomérny nadbytok alebo ee nadbytočné množstvo jedného enantioméru v porovnaní s iným enantiomérom. Enantiomérny nadbytok (vyjadrený v percentách) sa vypočíta ako:

[(množstvo enantioméru₍i) - množstvo enantioméru₍2))/ (celkové množstvo obidvoch enantiomérov)] * 100 %

Výsledkom aplikácie predloženého vynálezu na zmes enantiomérov vzorca III, v podstate bez R-enantioméru, bude produkcia zmesi enantiomérov vzorca I, v podstate bez R-enantioméru. Podobne bude výsledkom aplikácie predloženého vynálezu na zmes enantiomérov vzorca III, v podstate bez S-enantioméru, produkcia zmesi enantiomérov vzorca I v podstate bez S-enantioméru. Prednostne je enantiomérny nadbytok požadovaného enantioméru vzorca III aspoň 90 % ee, viac prednostne aspoň 98 % ee, najviac prednostne 99 % ee.

V zlúčenine vzorca I v prednostnom uskutočnení vynálezu R¹ znamená fenyl, pyrimidyl, nesubstituovaný alebo substituovaný pyridyl, naftyl alebo 3,5-dichlórfenyl, viac prednostne 2-pyridyl, 3-pyridyl alebo 4-pyridyl, najviac prednostne 3-pyridyl. R² je prednostne nižší alkyl, viac prednostne metyl alebo etyl.

Vynález sa tyká spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca I

R¹

NH₂

J /OaR²

O) kde R¹ je aryl, heteroaryl, substituovaný aryl alebo substituovaný heteroaryl a R² je vodík, alkyl alebo aralkyl, alebo jej soli, zahŕňajúceho reakciu zlúčeniny vzorca II

O

kde R¹ je má význam uvedený vyššie a R² je alkyl alebo aralkyl, so zlúčeninou vzorca III

kde R⁵ je vodík alebo alkoxy, prednostne vodík alebo metoxy, za podmienok zníženého tlaku tak, aby reakčný roztok vrel pri teplote približne 40 °C až približne 65 °C, v inertnom rozpúšťadle, pričom toto rozpúšťadlo je za zníženého tlaku schopné azeotropického odstránenia vody, za vzniku zlúčeniny vzorca IV

reakciu zlúčeniny vzorca IV s plynným vodíkom v prítomnosti paládiového katalyzátora za vzniku zlúčeniny vzorca V

a reakciu zlúčeniny vzorca V za vzniku zlúčeniny vzorca la, kde R² je alkyl alebo aralkyl, alebo jej soli.

nh₂

CO₂B²

Ak.je to potrebné, zlúčenina la sa môže ďalej zmydelnením esteru premieňať na zlúčeninu vzorca Ib alebo jej, sol, kde R²je vodík.

nh₂ co₂r (Ibj

Podľa vynálezu zlúčenina vzorca II, ktorá je známa alebo pripravená známymi spôsobmi (J. Org. Chem. 1975, 40, 532; J. Org. Chem. 1983, 48, 5006), reaguje so zlúčeninou vzorca III, ktorá je známa alebo pripravená známymi spôsobmi (Vestn. Mosk. Univ. Ser2: Khim. 1977, 18, 446; CAN 88:62074), v prítomnosti kyseliny, prednostne karboxylovej kyseliny, viac prednostne kyseliny octovej, za vákua, prednostne je vákuum nastavené tak, aby teplota varu zmesi bola približne 40 °C až približne 65 °C, v inertnom rozpúšťadle, pričom toto rozpúšťadlo je za zníženého tlaku schopné azeotropického odstránenia vody, ako je napríklad xylén, heptán alebo toluén, prednostne toluén, za vzniku zlúčeniny vzorca IV.

Keď sa spôsob aplikuje na zlúčeninu vzorca II, kde R¹ je heteroaryl obsahujúci dusík, reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti aspoň dvoch ekvivalentov karboxylovej kyseliny, prednostne kyseliny octovej.

Keď R¹ je heteroaryl obsahujúci N, reakčný roztok sa za účelom odstránenia nadbytočnej kyseliny prednostne ďalej premýva vodným roztokom zásady, ako je napríklad hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný a podobne.

Zlúčenina vzorca IV reaguje s plynným vodíkom v prítomnosti paládiového katalyzátora, ako je napríklad hydroxid paládnatý na uhlíku, paládium na uhlíku a podobne, prednostne aspoň 10 % hmotn. 20% hydroxidu paládnatého na uhlíku, prednostne pod atmosférickým tlakom, v alkoholovom rozpúšťadle, ako je napríklad nižší,alkylalkohol, prednostne metanol, prednostne pri teplote približne 0 °C až približne 40 °C, najviac prednostne pri teplote miestnosti, za vzniku príslušnej zlúčeniny vzorca V.

Požadovaný diastereomér vzorca V sa prednostne izoluje konvenčnými spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore, ako je napríklad prekryštalizovanie z organického rozpúšťadla, ako je napríklad etylacetát, metanol, metyl-terc-butyléter a podobne, HPLC alebo blesková (flash) chromatografia.

Zlúčenina vzorca V reaguje v kyseline, ako je napríklad kyselina octová, kyselina mravčia, kyselina propiónová, kyselina trifluóroctová (TFA), kyselina chlorovodíková alebo ich zmesi, prednostne,kyselina mravčia, prednostné v prítomnosti hydrosilánu, ako je napríklad di(nižší alkyl)silán alebo tri(nižší alkyl)silán, prednostne trietylsilán, pri teplote v rozsahu od približne 40 °C do približne 100 °C, prednostne pri teplote od približne 80 °C do približne 100 °C, za vzniku príslušnej zlúčeniny vzorca la, kde R²’ je alkyl alebo aralkyl.

Ak je to potrebné, zlúčenina vzorca la alebo jej sol, kde R² je alkyl alebo aralkyl, sa môže ďalej premieňať na zlúčeninu vzorca Ib alebo jej sol, kde R² je vodík, zmydelnením esteru konvenčnými spôsobmi, ako je napríklad reakcia zlúčeniny vzorca la alebo jej soli s hydroxidom lítnym, hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným, v rozpúšťadle,· ako je napríklad tetrahydrofurán (THF), dimetylformamid (DMF) alebo metanol.

Nasledujúce príklady opisujú predložený vynález podrobnejšie a sú určené na ilustráciu vynálezu bez toho, aby ho obmedzovali.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Metyl-N-[(S)-1-(4-metoxyfenyl)etyl]-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoát

Zmes metylnikotinoylacetátu (23,6 g, 0,13 mol) a (S)-l-(4-metoxyfenyl)etylamínu (20,0 g, 0,13 mol) sa rozpustila v toluéne (60 ml) za vzniku homogénneho roztoku. Pridala sa ladová kyselina octová (19,5 g, 0,33 mol) a vznikla zrazenina. Reakčná zmes sa zahrievala na 62 °C za zníženého tlaku a znova vznikol číry roztok. Nastavil sa znížený tlak, aby sa mohol roztok refluxovať pri teplote 62 °C pri ustálenej rýchlosti na azeotropické odstránenie vody. Reakcia sa zastavila po 24 hodinách. ¹H NMR ukázala, že reakcia bola dokončená na > 90 %. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku pri 60 °C za vzniku hnedého oleja. Tento surový olej sa znovu rozpustil v toluéne (50 ml) a premyl nasýteným roztokom NaHCO₃ (2 x 100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (75 ml). Organická vrstva sa oddelila a odparila dosucha za vákua pri teplote 60 °C za vzniku 41,1 g svetlohnedého oleja. NMR ukázala, že surový olej obsahuje požadovaný produkt znečistený 4,3 % hmotn. toluénu a 0,86 % hmotn. vody. Tento surový olej sa použil priamo na nasledujúcu redukciu bez ďalšieho čistenia.

Analytická vzorka sa získala prekryštalizovaním z etylacetátu.

MS m/z (rel. intenzita): 281,20(50), 313,22(MH⁺, 100), 354,24 (MH⁺ + MeCN, 40), 432,27 (< 5).

Elementárna analýza: vypočítané pre Ci8H₂oN20₃: C 69,21; H 6,45; N 8,97 %; nájdené: C 69,27; H 6,59; N 8,92 %.

Príklad 2

Metyl-N-[(S )-1-(4-metoxyfenyl)etyl]-(S)-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoát

I

Surový metyl-W- [(S)-1-(4-metoxyfenyl)etyl]-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoát (40,6 g, 130 mmol) sa rozpustil v metanole (200 ml) a zmiešal s 20% Pd(OH)₂/C (4,1 g). Zmessa hydrogenovala za atmosférického tlaku 30 hodín. Zmes sa potom zriedila etylacetátom (50 ml) a prefiltrovala cez celit (20 g) za účelom odstránenia katalyzátora. Celit sa premyl horúcim etylacetátom (200 ml). Spojený filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku takmer dosucha na olejovitý zvyšok. Surový amín (27,5 g) sa rozpustil v horúcom etylacetáte (40 ml). Vzniknutý horúci žltý roztok sa filtroval a prepláchol 15 ml horúceho etylacetátu. Číry roztok sa skoncentroval na objem menší ako 50 ml a nechal stáť cez noc pri teplote miestnosti. Vzniknutá biela kryštalická tuhá látka sa zhromaždila filtráciou a premyla studeným etylacetátom (EtOAc) (približne 15 až 20 ml), potom sa vysušila na vzduchu. Výťažok izolovanej tuhej látky: 15,5 g. Analýza pomocou HPLC ukázala > 99 % požadovaného diastereoméru. Druhý výnos sa získal z filtrátu po skoncentrovaní na približne'20 ml. Výťažok: 1,7 g identický s prvým výnosom, potvrdené HPLC; celkový výťažok: 17,2 g (62,5 %).

Biela kryštalická tuhá látka, t.t. 117,3 až 119,0 °C.

MS(ES⁺), 315 MH⁺.

Elementárna analýza: vypočítané pre C18H22N2O3: C 68,77; H 7,05; N 8,91 %; nájdené: C 68,66; H 6,95; N 8/86 %.

Príklad 3

Dihydrochlorid metyl-(S)-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoátu

Zmes metyl-N- [(S)-1-(4-metoxyfenyl)etyl]-(S)-3-amino14

-3-(3-pyridyl)propanoátu (57,35 g, 0,148 mol) a trietylsilánu (25,81 g, 0,222 mol) v kyseline mravčej (120 ml) sa za miešania zahrievala na 90 °C (olejový kúpel). Východisková suspenzia sa po 5 minútach pri' 90 °C zmenila na číry roztok. Zahrievánie a miešanie pokračovalo 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku pri 50 °C za vzniku zvyškového oleja. Zvyškový olej sa rozpustil v etylacetáte (300 ml) a metanole (100 ml). Roztok sa filtroval. Filtrát sa pomaly spracoval s 9,8M HCI v metanole (30,2 ml, 0,296 mol) za miešania. Výsledný roztok sa zriedil etylacetátom (200 ml) a zahrieval na parnom kúpeli za účelom odstránenia nadbytočného metanolu, kým sa nezakalil. Zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti cez noc a z roztoku sa vykryštalizoval tuhý produkt. K suspenzii sa pridal etylacetát (150 ml) a zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny.. Tuhá látka sa zhromaždila filtráciou a premyla 200 ml etylacetátu, potom 1 hodinu sušila vo vákuu. Požadovaný produkt sa získal ako biely prášok (27,05 g, výťažok 72 %). Čistota stanovená HPLC: 98 %, ee = 99,4 %;

t.t. = 197,5 až 199 °C.

Druhý výnos sa získal skoncentrovaním filtrátu a rozpustením zvyškového oleja v 200 ml etylacetátu a 20 ml metanolu. Potom sa roztok miešal 6 hodín a druhý výnos sa zhromaždil filtráciou a premyl 100 ml etylacetátu, potom sušil vo vákuu 1 hodinu (4,9 g, výťažok 13 %).

Celkový izolovaný výťažok: 31,95 g, 85 %.

Čistota stanovená HPLC: 90 %, ee = 99,8 %;

t.t. = 197,5 až 199,5 °C.

MS(Esl) m/z 181,2(MH⁺), 222,2 (MH⁺ + MeCN)

Elementárna analýza: vypočítané pre C9H14N2O2CI2: C 42,71; H 5,57; N 11,07; Cl 28,01; nájdené: C 42,68; H 5,64; N 11,05, Cl 28,00.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I nh₂ .1 CO₂R² ti) kde R¹ je aryl, heteroaryl, substituovaný aryl alebo substituovaný heteroaryl a R² je vodík, alkyl alebo aralkyl, alebo jej soli, zahŕňajúci reakciu zlúčeniny vzorca II (Π) kde R¹ je má význam uvedený vyššie a R²' je alkyl alebo aralkyl, so zlúčeninou vžorca III kde R⁵ je vodík alebo alkoxy, za podmienok zníženého tlaku tak, aby reakčný roztok vrel .pri teplote· približne 40 °C až približne 65 °C, v inertnom rozpúšťadle, pričom toto rozpúšťadlo je za zníženého tlaku schopné azeotropického odstránenia vody, za vzniku zlúčeniny vzorca IV reakciu zlúčeniny vzorca IV s plynným vodíkom v prítomnosti paládiového katalyzátora za vzniku zlúčeniny vzorca V a reakciu zlúčeniny vzorca V za vzniku zlúčeniny vzorca I.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčeniny vzorca I a III sú prítomné v enantiomérnom nadbytku jedného enantioméru.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zlúčeniny vzorca I a III sú prítomné v enantiomérnom nadbytku jedného enantioméru s aspoň 90% ee.
4. Spôsob podľa nároku 3,vyznačujúci sa tým, že zlúčeniny vzorca I a III sú prítomné v enantiomérnom nadbytku jedného z enantiomérov s aspoň 98% ee.

I
5. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že R¹ je aryl, heteroaryl, mono- alebo disubstituovaný aryl alebo mono- alebo disubstituovaný heteroaryl, pričom substituenty na aryle alebo heteroaryle sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho halogén, hydroxy, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší aralkyl, -NR³2, kde R³ je nižší alkyl; R⁴-CONH, kde R⁴ je fenyl alebo nižší alkyl; a -OC(O)R⁶, kde R⁶ je vodík, alkyl alebo aralkyl.
6. Spôsob podlá nároku 5, vyznačujúci sa tým, že R¹ je fenyl, pyrimidinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný pyridyl, naftyl alebo 3,5-dichlórfenyl.
7. Spôsob podlá nároku 6, vyznačujúci sa tým, že R¹ je 2-pyridyl, 3-pyridyl alebo 4-pyridyl.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že R¹ je 3-pyridyl.
9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R² je nižší alkyl.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým', že R² je metyl.
11. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m ,. že R¹ je 3-pyridyl a R² je metyl.
12. Spôsob podlá nároku 11, vyznačujúci sa tým , že zlúčeniny vzorca I a III sú prítomné v enantiomérnom nadbytku jedného enantioméru s aspoň 90% ee.
13. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým , že inertným rozpúšťadlom schopným azeotropického odstránenia vody je xylén, heptán alebo toluén.
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým , že ďalej zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca II so zlúčeninou vzorca III· za vzniku zlúčeniny vzorca IV v prítomnosti aspoň dvoch ekvivalentov karboxylovej kyseliny.
15. Spôsob podľa nároku 14,vyznačujúci sa tým , že karboxylovou kyselinou je kyselina octová.
16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým , že ďalej zahŕňa premývanie zlúčeniny vzorca IV vodným roztokom zásady za účelom odstránenia nadbytočnej kyseliny.
17. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým , že paládiový katalyzátor je prítomný v množstve aspoň 10 % hmotn. 20%-ného hydroxidu paládnatého na uhlíku.
18. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým , že ďalej zahŕňa separáciu a izoláciu zlúčeniny vzorca

V v požadovanom diastereomére.
19. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým , že ďalej zahŕňa separáciu a izoláciu zlúčeniny vzorca

V v požadovanom diastereomére.
20. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým , že ďalej zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca V v kyseline mravčej v prítomnosti hydrosilánu za vzniku zlúčeniny vzorca

I.

vyznač heteroaryl, R²' je alkyl jej sol.

ujúca sa tým , že R¹ je aryl, substituovaný aryl alebo substituovaný heteroaryl; alebo aralkyl; R⁵ je vodík alebo hydroxy; alebo vyznačujúca sa tým , že R¹ je aryl, heteroaryl, substituovaný aryl alebo substituovaný heteroaryl R² je alkyl alebo aralkyl; R⁵ je vodík.alebo hydroxy; alebo jej sol.
23. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I nh₂ co₂b² kde R¹ je aryl, heteroaryl, substituovaný aryl alebo substituovaný heteroaryl a R² je vodík, alkyl alebo aralkyl, alebo jej soli, vyznačujúci sa tým , že zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca IV kde R¹ má význam uvedený vyššie, R² je alkyl alebo aralkyl a R⁵je vodík alebo alkoxy, s plynným vodíkom v prítomnosti paládiového katalyzátora za vzniku zlúčeniny vzorca V a reakciu zlúčeniny vzorca V za vzniku zlúčeniny vzorca I.