[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SK108897A3 - Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same Download PDF

Info

Publication number
SK108897A3
SK108897A3 SK1088-97A SK108897A SK108897A3 SK 108897 A3 SK108897 A3 SK 108897A3 SK 108897 A SK108897 A SK 108897A SK 108897 A3 SK108897 A3 SK 108897A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
hydrogen atom
alkyl
radical
optionally substituted
Prior art date
Application number
SK1088-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Francois-Frederic Clerc
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of SK108897A3 publication Critical patent/SK108897A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Inhibítory farnezyl-transferázy, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície tieto inhibítory obsahujúce
Oblasť techniky >
Vynález sa týka inhibitorov farnezyl-transferázy, spôsobu ich prípravy a farmaceutických kompozícií, ktoré tieto inhibítory obsahujú ako účinné látky.
Doterajší stav techniky
Inhibícia farnezyl-transferázy a teda aj farnezylácia proteínu Ras blokuje schopnosť mutovaného proteínu Ras transformovať normálne bunky na bunky rakovinové.
C-Terminálna sekvencia génu Ras obsahuje motív CAAX” alebo Cys-Aaax-Aaa2-Xaa, kde Aaa znamená alifatickú aminokyselinu a Xaa znamená ľubovoľnú aminokyselinu.
Je známe; že tetrapeptidy so sekvenciou CAAX môžu inhibovať farnezyláciu proteínu Ras. Tak napríklad v prihláške EP 0 618 221 sú opísané peptidové deriváty 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín.u, ktorých bočný reťazec je viazaný v polohe 3 heterocyklického skeletu. V prihláške PCT WO 91/16340 a v prihláške EP 0 461 869 sú opísané inhibičné peptidy farnezyl-transferázy Cys-Aaai-Aaa2-Xaa, ktorých zástupcami sú najmä Cys-Val-Leu-Ser, Cys-Val-Ile-Met a Cys-Val-Val-Met, a ktoré vykazujú inhibičnú účinnosť pri koncentráciách blízkych 10_e alebo 10“7M.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo nové, a toto zistenie tvorí podstatu vynálezu, že peptidy všeobecného vzorca I
vykazujú inhibičnú účinnosť (ICso) už pri koncentráciách asi 10-aM.
V uvedenom všeobecnom vzorci I R1 znamená skupinu všeobecného vzorca Y-S-A1-, v ktorom Y znamená atóm vodíka alebo aminokyselinový zvyšok alebo zvyšok mastnej kyseliny alebo alkylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu alebo skupinu R4-S-, v ktorej R4 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, alebo skupinu všeobecného vzorca II v ktorom A1,
>2 I
COOR (II)
X2, Y:
X, R3, R3' a R majú ďalej uvedené významy, a znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná v polohe alfa skupiny >C(X1)(Y1) aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylami1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 noskupinou obsahujúcou karbonylaminoskupinou, až 4 atómy uhlíka,
X1 a Yx každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0,
R2 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná cyklohexylovou skúpinou,
R2' znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,
X2 a Y2 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0,
R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, merkaptoskupinou, alkyltioskupinou, obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, pričom platí, že keď R3 znamená alkylovú skupinu substituovanú hydroxyskupinou, potom R3 môže tvoriť s karboxylovou skupinou v polohe alfa laktón,
R3 ' znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,
X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry a
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenyltioskupinou, fenylsulfinylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, alkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo dialkylaminoskupinou, ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyskupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.
Vo všeobecnom vzorci I najmä
R1 znamená skupinu všeobecného vzorca Y-S-A1-, v ktorej Y znamená atóm vodíka alebo lyzínový zvyšok alebo zvyšok mastnej kyseliny obsahujúcej najviac 20 atómov uhlíka a A1 znamená etylénovú alebo propylénovú skupinu, ktorá je prípadne substituovanú aminoskupinou,
X1 a Y1 každý znamená atóm vodíka alebo spoločne tvoria s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=O,
R2 znamená izopropylovú skupinu, 1-metylpropylovú skupinu, terc.butylovú skupinu alebo cyklohexylmetylovú skupinu,
R2’ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
X2 a -Y2 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0,
R3 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, metoxyskupinou, merkaptoskupinou, metyltioskupinou, metylsulfinylovou skupinou alebo metylsulf onylovou skupinou,
R3' znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
X znamená atóm kyslíka a
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná alkoxyskupinou, alebo fenylovú skupinu.
Obzvlášť v uvedenom vzorci I
R1 znamená skupinu všeobecného vzorca Y-S-A1-, v ktorom
Y znamená atóm vodíka a A1 znamená etylénovú alebo propylénovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná aminoskupinou ,
XI a Y1 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=O,
R2 znamená izopropylovú skupinu, 1-metylpropylovú skupinu, terc.butylovú skupinu alebo cyklohexylmetylovú skupinu,
R21 znamená atóm vodíka,
X2 a Y2 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0,
R3 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, metoxyskupinou, merkaptoskupinou alebo metyltioskupinou,
R3’ znamená atóm vodíka a
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.
Obzvlášť zaujímavými peptidmi podľa vynálezu sú peptidy všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená 2-merkaptoetylovú skupinu alebo 1 amino-2-merkaptoetylovú skupinu,
X1 a Yx každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0,
R2 znamená izopropylovú skupinu,
X2 a Y2 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=O,
R21 znamená atóm vodíka,
R3 znamená 2-metyltioetylovú skupinu alebo 2-metylsulfinyletylovú skupinu,
R31 znamená atóm vodíka a
R znamená atóm vodíka.
Vynález sa týka tiež prípravy stereoizomérov látok uvedených vo vzorci (I). Zvyšky aminokyselín RxC(Xx)(Yx), R2'CH(NR2')[C(X2)(Y2)] a R3CH(NR3')CO-OH majú preferenciu konfigurácie prírodných aminokyselín.
Vynález sa tiež týka minerálnych alebo organických solí a esterov látok uvedených vo vzorci (I).
Podľa vynálezu tieto nové produkty všeobecného vzorca (I) sa môžu získať v pevnej fáze s použitím syntézy 9-fluórmetoxykarbonylového derivátu (EMOC). V tom prípade skupiny tiolov sú chránené skupinami tritylovými alebo acetamidometylovými, amínové funkčné skupiny sú chránené skupinami Boe (t-butoxykarbonylovými) a funkčné skupiny kyselín sú chránené vo forme butylesterov, alkoholové funkčné skupiny sú chránené skupinami t-butylovými a amidové a imidazolové funkčné skupiny skupinami tritylovými.
Syntéza sa môže realizovať na živici, ktoré je uzatvorená v extrakčných striekačkách v pevnej fáze 3 cm3 z polyetylénu vysokej hustoty. Striekačky sú vybavené teflónovým filtrom a dvojcestným uzáverom z teflónu, uzatvorené sú zátkou s krídelkami' z polyetylénu vysokej hustoty, určené na jedno použitie. Kývavý pohyb striekačky je zaistený rotačným zariadením pre skúmavky na hemolýzu. Premývanie a filtrácie sú uskutočňované na extrakčnej stanici v pevnej fáze.
Syntéza sa uskutočňuje s použitím 50 μιηοΐ živice. Viazanie aminokyselín prebehne počas jednej hodiny. 250 Mmol aminokyseliny sa vhodne chráni v prítomnosti 250 Mmol 2-(lH-benzotriazol-1-)-1,1,3,3-tetrametylurónium, hexafluorofosfát (HBTU), 250 Mm°l N-hydroxybenzyltriazolu a 750 μταοί diizopropyletylamínu v 1,2 ml zmesi Ν-2-metylpyrolidón (NMP)/dimetylformamidu (1/1 obj.). Odstránenie ochrannej skupiny EMOC sa uskutočňuje tromi následnými úpravami živice počas dvakrát jednej minúty, potom počas dvadsiatich minút 2 ml piperidínu v 2% roztoku (obj./obj.) v Ν-2-metylpyrolidónu.
Nasledujúci príklad bližšie ilustruje vynález bez toho, aby však v akomkolvek smere obmedzoval jeho rozsah.
Príklad uskutočnenia vynálezu
Cys-(NMe)Val-[(R,S)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-l-karbonyl]-Met sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Mmo1 živice Fmoc-Met [Wangova živica, Wang a ďalší, J.
Amer. Chem. Soc., 95, 1328, (1973)] sa podrobí nasledujúcemu postupu:
- odstránenie ochrannej skupiny FMOC
- päťkrát premývanie 2 ml NMP
- väzba kyseliny
FMOC-(R, S )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-l-karboxylove j
- päťkrát premývanie 2 ml NMP
- odstránenie ochrannej skupiny FMOC
- päťkrát premývanie 2 ml NMP
- väzba FMOC-N-metylvalínu
- päťkrát premývanie 2 ml NMP
- odstránenie ochrannej skupiny FMOC
- päťkrát premývanie 2 ml NMP
- väzba FMOC-cysteín(S-tritylu)
- päťkrát premývanie 2 ml NMP
- odstránenie ochrannej skupiny FMOC
- päťkrát premývanie 2 ml NMP.
Syntéza končí izoláciou produktov. Produkty sú izolované spracovaním živice pomocou 10 ml zmesi kyseliny trifluóroctove j-fenolu-etánditiolu-tioanizolu-vody v objemovom pomere 40:3:1:2:2 počas jednej hodiny a 30 minút. Živica sa potom oddelí filtráciou. Filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku na rotačnej odparovačke (RC10-10 Jouan), vybavenej lopatkovou pumpou a zberačom (-90°C) počas 1,5 hodiny, pričom teplota odparovacej komory sa udržuje na 50 °C. Konečný objem koncentrátu je približne 1 ml. Produkt sa potom zráža pridaním 15 ml zmesi metyl-terc-butyléteru a petroléteru (2:1 obj.), potom sa odstredí. Usadenina sa ďalej rozpustí v 1 ml kyseliny trifluóroctovéj, a opäť sa zráža prídavkom 15 ml metyl-terc-butyléteru a premytá ešte 15 ml metyl-terc-butyléteru. Produkt sa potom suší pri zníženom tlaku (3,5 kPa) a čistí sa vysokotlakovou kvapalinovou chromatograf iou (HPLC) na kolóne C18 100 Á (250 x 10 mm, BioRad), eluuje gradientom acetonitrilu, obsahujúcom 0,07 % kyseliny trifluóroctovéj (obj.) vo vode, obsahujúcej 0,07 kyseliny trifluóroctovej (obj.), prietokom 6 ml/min, a potom sa lyofilyzuje. Získaný produkt je charakterizovaný svojim hmotnostným spektrom.
Kyselina 1,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolínkarboxylová, v racemickej forme, sa môže pripraviť hydrogenáciou kyseliny 1-izochinolínkarboxylovej v podmienkach opísaných R.T.Schumanom a ďalšími, J. Med. Chem., 36 314 (1993).
Zavedenie ochrannej skupiny FMOC . do aminokyseliny sa uskutočňuje pôsobením aminokyseliny na 9-fluorometylchloroformiát (FMOC-chlorid) v zásaditom prostredí.
Inhibičná aktivita farnezyltransferázy a farnezylácia próteínu Ras je bližšie opísaná v nasledujúcom teste:
Aktivita farnezyltransferázy je určená množstvom preneseného (3H) farnezylu od (3H) farnezylpyrofosfátu (3H)FPP) na proteín p21. Štandardná reakčná zmes sa skladá, pre konečný objem 60 ml, z 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCLz, 5 mM ditiotreitolu, 0,2 % oktyl-B-D-glukopyranozidu, 200 pikomól p21, 4,5 pikomól (3H)FPP (61000 dpm/pikomól).
Reakcia sa zahajuje prídavkom asi 5 ng ľudskej farnezyltransferázy čistenej z kultúry buniek THP1. Po 20 minútovej inkubácii pri 37 °C na mikrotitračnej doštičke s 96 jamkami s veľkosťou 1 ml (Titer PlateR, Beckman) sa reakcia ukončí prídavkom 0,4 ml 0,1 % SDS v metanole pri 0 °C. Zmes sa potom pridá k 0,4 ml 30% kyseline trichlóroctovéjR (TCA) v metanole. Doštičky sa ponechajú jednu hodinu v mrazničke. Obsah zrazeniny sa tak zadrží na membráne zo sklenených vlákien11 (FiltermatR, Pharmacia) s filtračnou jednotkou (Combi Celí Harvester11, Skarton) a vypláchne 6% kyselinou trichlóroctovou v destilovanej vode. Membrány sa sušia v mikrovlnej rúre, potom sa nasýtia pod teplým vzduchom Meltilex11 (Pharmacia). Inhibičná aktivita sa vypočíta v cpm na počítači B-PlateR (LKB). Každý pokus sa opakuje trikrát.
Jednotka aktivity je definovaná jedným pikomólom (3H)FPP, ktorý sa prenesie na p21 za 20 minút.
Percentá inhibície sa získajú porovnaním pokusov s a bez inhibítora po odčítaní slepého pokusu, ICso bola nameraná pri inhibíciách získaných s 9 rôznymi koncentráciami s použitím prostriedkov známych pod obchodným označením Enzfitter1* alebo Grafit11.
Získané výsledky sú zhrnuté v Tabuľke I.
Tabuľka I
Produkt Inhibičná aktivita IC 50
Cys-(N-Me)Val-[(R,S)-tetrahydro-1,2,3,4izochinolín-l-karbonyl]-Met 2,6 X 10“a M
Nové peptidy (I) sa môžu vyskytovať vo forme farmaceutický prijateľných netoxických solí. Tieto netoxické soli zahrňujú soli minerálnych kyselín (ako je kyselina chlorovodíková, sírová, bromovodíková, fosforečná, dusičná) alebo soli organických kyselín (kyseliny octová, propiónová, sukcínová, maleínová, hydroxymaleínová, benzoová, fumarová, metánsulfonová, šťaveľová) minerálnych zásad (hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny, hydroxid vápenatý) alebo organických zásad (terciárne amíny ako je trietylamín, piperidín, benzylamín) podľa povahy aminokyselín, ktoré tvoria peptid (I).
Peptidy podľa predloženého vynálezu inhibujú farnezyltransferázu a farnezyláciu proteínu Ras. Sú to látky významne protirakovinové, pôsobia na úrovni nádorov pevných aj kvapalných.
Predložený vynález sa zaoberá tiež farmaceutickými prostriedkami, ktoré obsahujú aspoň jeden peptid vzorca (I) v kombinácii s jedným alebo viacerými riedidlami alebo prijatelnými farmaceutickými pomocnými látkami, ktoré sú inertné alebo fyziologicky aktívne.
Tieto farmaceutické prostriedky sa môžu podávat orálnou cestou, parenterálne alebo rektálne.
Prostriedky pre orálne podávanie zahrňujú tabletky, pilulky, prášky alebo granule. V týchto prostriedkoch sa aktívna látka podľa vynálezu zmieša s jedným alebo viacerými inertnými plnivami, ako je sacharóza, laktóza alebo škrob. Tieto prostriedky môžu obsahovať ďalšie látky ako plnivá, napríklad mazivá, ako je magnézium stearát.
Ako kvapalné prostriedky pre orálne podávanie sa môžu použiť farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy, sirupy s obsahom alkoholu, obsahujúce inertné plnivá ako je voda alebo parafínový olej. Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať ďalšie pomocné látky, napríklad zmáčadlá, sladidlá, alebo aromatické látky.
Prostriedky podľa patentu pre parenterálne podávanie môžu byť v podobe roztokov sterilnej vody alebo nevodnej fáze ako suspenzia alebo emulzia. Ako rozpúšťadlo alebo vehikulum sa môže použiť propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje zvlášť olivový olej alebo injikovateľné organické estery napr. oleát etylnatý.
Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať pomocné látky, najmä zmáčadlá, emulgátory alebo dispergátory. Sterilizácia sa môže uskutočňovať viacerými spôsobmi, napríklad pomocou bakteriologických filtrov, vložením sterilizačnej látky do prípravku alebo zohrievaním. Látky sa môžu tiež pripraviť vo forme pevných sterilných látok, ktoré sa môžu rozpustiť bezprostredne pred použitím v sterilnej vode alebo v iných sterilných injikovatelných prostriedkoch.
Prostriedky pre rektálne podávanie sú predstavované čapíkmi, ktoré môžu obsahovať ďalšie aktívne látky, vehikulum ako, napr. kakaové maslo.
Prostriedky podľa vynálezu sú zvlášť prospešné v humánnej terapii pri liečení rôznych pôvodov rakovín.
V humánnej terapii dávka závisí na požadovanom účinku, čase užívania a na individuálnych požiadavkách pacienta, pre ktorého je látka určená.
Všeobecne sa dávka u človeka pohybuje medzi 0,1a 20 mg/kg denne (pri intraperitoneálnej aplikácii).

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Peptidy všeobecného vzorca I
    N^COOR
    RJ (I) v ktorom
    R1 znamená skupinu všeobecného vzorca Y-S-A1-, v ktorom Y znamená atóm vodíka alebo aminokyselinový zvyšok alebo zvyšok mastnej kyseliny alebo alkylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu alebo skupinu R4-S-, v ktorej R4 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, alebo skupinu všeobecného vzorca II
    R
    N COOR
    Ŕ3' (II) v ktorom A1, X1, Y1, R2, R2', X2, Y2, X, R3, R3' a R majú ďalej uvedené významy, a znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná v polohe alfa skupiny >C(X1)(Y1) aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxykarbonylaminoskupinou, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,
    X1 a Yx každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=O,
    R2 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná cyklohexylovou skupinou,
    R2’ znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,
    X2 a Y2 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0,
    R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, merkaptoskupinou, alkyltioskupinou, obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylovou skupinou obsahujúcou
    1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, pričom platí, že keď R3 znamená alkylovú skupinu substituovanú hydroxyskupinou, potom R3 môže tvoriť s karboxylovou skupinou v polohe alfa laktón,
    R3' znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,
    X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry a
    R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenyltioskupinou, fenylsulfinylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, alkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo dialkylaminoskupinou, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentami zvolenými
  2. 2 množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.
    2. Peptidy podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
    R1 znamená skupinu všeobecného vzorca Y-S-A1-, v ktorej Y znamená atóm vodíka alebo lyžínový zvyšok alebo zvyšok mastnej kyseliny obsahujúcej najviac 20 atómov uhlíka a A1 znamená etylénovú alebo propylénovú skupinu, ktorá je prípadne substituovanú aminoskupinou,
    X1 a Y1 každý znamená atóm vodíka alebo spoločne tvoria s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=O,
    R2 znamená izopropylovú skupinu, 1-metylpropylovú skupinu, terc.butylovú skupinu alebo cyklohexylmetylovú skupinu,
    R2' znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
    X2 a Y2 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0,
    R3 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, metoxyskupinou, merkaptoskupinou, metyltioskupinou, metylsulfinylovou skupinou alebo metylsulfonylovou skupinou,
    R3’ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
    X znamená atóm kyslíka a
    R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná alkoxyskupinou, alebo fenylovú skupinu.
  3. 3. Peptidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu všeobecného vzorca Y-S-A1-, v ktorom
    Y znamená atóm vodíka a A1 znamená etylénovú alebo propylénovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná aminoskupinou ,
    XI a Y1 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=O,
    R2 znamená izopropylovú skupinu, 1-metylpropylovú skupinu, terc.butylovú skupinu alebo cyklohexylmetylovú skupinu,
    R2' znamená atóm vodíka,
    X2 a Y2 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0,
    R3 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, metoxyskupinou, merkaptoskupinou alebo metyltioskupinou,
    R3· znamená atóm vodíka a
    R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.
  4. 4. Peptidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená 2-merkaptoetylovú skupinu alebo 1 amino-2-merkaptoetylovú skupinu,
    Xx a Yx každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0,
    R2 znamená izopropylovú skupinu,
    X2 a Y2 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0,
    R2’ znamená atóm vodíka,
    R3 znamená 2-metyltioetylovú skupinu alebo 2-metylsulfinyletylovú skupinu,
    R3' znamená atóm vodíka a
    R znamená atóm vodíka.
  5. 5. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje dostatočné množstvo peptidu všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 4 v kombinácii s jedným alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými riedidlami alebo s jednou alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými prísadami, ktoré sú inertné alebo fyziologicky účinné.
SK1088-97A 1995-02-09 1996-02-07 Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same SK108897A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9501490A FR2730492B1 (fr) 1995-02-09 1995-02-09 Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR1996/000199 WO1996024612A1 (fr) 1995-02-09 1996-02-07 Inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK108897A3 true SK108897A3 (en) 1997-12-10

Family

ID=9475981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1088-97A SK108897A3 (en) 1995-02-09 1996-02-07 Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0808329A1 (sk)
JP (1) JPH10513468A (sk)
KR (1) KR19980702049A (sk)
CN (1) CN1173873A (sk)
AU (1) AU4722896A (sk)
BR (1) BR9607318A (sk)
CA (1) CA2210953A1 (sk)
CZ (1) CZ249997A3 (sk)
FI (1) FI973279A (sk)
FR (1) FR2730492B1 (sk)
NO (1) NO973607L (sk)
PL (1) PL321710A1 (sk)
SK (1) SK108897A3 (sk)
TR (1) TR199700726T1 (sk)
WO (1) WO1996024612A1 (sk)
ZA (1) ZA961073B (sk)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2730491B1 (fr) * 1995-02-09 1997-03-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5977134A (en) * 1996-12-05 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5932590A (en) * 1996-12-05 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5972966A (en) * 1996-12-05 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6015817A (en) * 1996-12-05 2000-01-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
FR2796943A1 (fr) * 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Derives de benzoxazinnes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
FR2796946A1 (fr) * 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives 8-carbonyl chromanes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
WO2008106692A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Pim kinase inhibitors and methods of their use
KR20100017866A (ko) 2007-05-21 2010-02-16 노파르티스 아게 Ｃｓｆ－１ｒ 억제제, 조성물 및 사용 방법
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
US8765747B2 (en) 2009-06-12 2014-07-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused 2-aminothiazole compounds
MY174452A (en) 2009-10-14 2020-04-19 Schering Corp Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
KR20130006664A (ko) 2010-03-16 2013-01-17 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 인다졸 화합물 및 그의 용도
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
WO2012018754A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
AU2011292261B2 (en) 2010-08-17 2015-05-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of Hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
IN2013MN02170A (sk) 2011-04-21 2015-06-12 Piramal Entpr Ltd
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP2822935B1 (en) 2011-11-17 2019-05-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
AU2013323508B2 (en) 2012-09-28 2017-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are ERK inhibitors
US10112927B2 (en) 2012-10-18 2018-10-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
WO2014063061A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
AU2013352568B2 (en) 2012-11-28 2019-09-19 Merck Sharp & Dohme Llc Compositions and methods for treating cancer
US8846657B2 (en) 2012-12-20 2014-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CA2927917C (en) 2013-10-18 2022-08-09 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
EP3057956B1 (en) 2013-10-18 2021-05-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2015164604A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
JP6854762B2 (ja) 2014-12-23 2021-04-07 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の阻害剤
CA2978518C (en) 2015-03-27 2023-11-21 Nathanael S. Gray Inhibitors of cyclin-dependent kinases
EP3307728A4 (en) 2015-06-12 2019-07-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. ASSOCIATION THERAPY USING TRANSCRIPTION INHIBITORS AND KINASE INHIBITORS
US11142507B2 (en) 2015-09-09 2021-10-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
EP3525785A4 (en) 2016-10-12 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 INHIBITORS
IL315837A (en) 2017-04-13 2024-11-01 Sairopa B V Anti-SIRP-alpha antibodies
WO2019094312A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019148412A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US12173026B2 (en) 2018-08-07 2024-12-24 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2024180169A1 (en) 2023-03-02 2024-09-06 Carcimun Biotech Gmbh Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5141851A (en) * 1990-04-18 1992-08-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Isolated farnesyl protein transferase enzyme
CA2072033A1 (en) * 1991-06-28 1992-12-29 Jackson B. Gibbs Non-substrate inhibitors of farnesyl protein transferase
CA2118985A1 (en) * 1993-04-02 1994-10-03 Dinesh V. Patel Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
US5843941A (en) * 1993-05-14 1998-12-01 Genentech, Inc. Ras farnesyl transferase inhibitors
US5439918A (en) * 1994-03-14 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase

Also Published As

Publication number Publication date
JPH10513468A (ja) 1998-12-22
PL321710A1 (en) 1997-12-22
FR2730492B1 (fr) 1997-03-14
NO973607D0 (no) 1997-08-05
TR199700726T1 (xx) 1998-01-21
EP0808329A1 (fr) 1997-11-26
KR19980702049A (ko) 1998-07-15
NO973607L (no) 1997-08-05
MX9705969A (es) 1997-11-29
AU4722896A (en) 1996-08-27
CN1173873A (zh) 1998-02-18
FI973279A0 (fi) 1997-08-08
ZA961073B (en) 1996-08-20
CZ249997A3 (en) 1997-11-12
WO1996024612A1 (fr) 1996-08-15
FI973279A (fi) 1997-08-08
CA2210953A1 (fr) 1996-08-15
FR2730492A1 (fr) 1996-08-14
BR9607318A (pt) 1997-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK108897A3 (en) Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
SK108797A3 (en) Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
US5889053A (en) Farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof and pharmaceuticals compositions containing said inhibitors
DE69130408T2 (de) Endothelinantagonistische Peptidderivate
DE69015244T2 (de) Peptidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten.
KR19980701469A (ko) 신규한 파르네실 전이 효소 억제제, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물(novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same)
IL84766A (en) History of phosphinic acid, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
CZ82195A3 (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase containing imidazole nucleus
CZ376397A3 (cs) Derivát dolastatinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
HU180723B (en) Process for producing pentapeptide derivatives of analgesie activity
AU700175B2 (en) Thiol-free inhibitors of farnesyl-protein transferase
CZ20002681A3 (cs) Cyklické tyrosinové dipeptidy
CN101153053B (zh) 骨生肽、其制备方法和其药物组合物与用途
AU2020252216A1 (en) Bivalent antagonists of inhibitors of apoptosis proteins
IE42249B1 (en) Octapeptide derivatives having an oxygen or sulfur containing moiety in the c-terminal position
MXPA97006015A (en) Novedous inhibitors of farnesil transferase, supreparation and pharmaceutical compositions chelos contie
MXPA97005969A (en) New farnesil inhibitors transfer your preparation and the pharmaceutical compositions that contain them
GB2109796A (en) Anorexigenic tripeptides, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUT66469A (en) Linear peptides
EP0454302A2 (en) Tuftsin derivatives
CA2201348A1 (en) Thiol-free inhibitors of farnesyl-protein transferase
SA90100112B1 (ar) مشتقات الأحماض الأمنية