SI9400099A - Lizinova sol 6-kloro-5-fluoro-3-{2-tenoil)-2-oksindol-1-karboksiamida - Google Patents

Abstract

Lizinova sol 6-kloro-5-fIuoro-3-(2-tenoil)-2-oksindol-1-karboksiamida in način povzročanja analgezije in antiinflamatornega zdravljenja bolezni pri človeku.

Description

Kadin v patentu US 4,556,672 opisuje določene 2-oksindol1-karboksiamidne spojine z acilnimi substituenti na položaju 3, ki so inhibitorji encimov cik 1o-oksigenaze (CO) in 1ipoksigenaze (LO). Te spojine so uporabne kot blažilna sredstva za sesalce in tudi kot sredstva za izboljšanje ali odpravo bolečin, takih kot so bolečine katere poznajo pacienti, ki so ozdraveli po kirurških posegih ali travmi.

Te spojine so ravno tako uporabne tudi za dolgotrajno dajanje sesalcem za olajšanje kroničnih bolezni kot je vnetje in bolečina povezana z revmatiodnim artritisom in osteoartritisom. Kadin še posebej odkriva način izzivanja blažilnega odziva in ravno tako tudi način zdravljenja inflamatorne bolezni pri sesalcih, kar vključuje zdravljenje omenjenega sesalca z učinkovito količino spojine izbrane iz vrste 2-oksindo1- 1-karboksiamidov. Ta vrsta vključuje kemijsko spojino 6-kloro-5-fluoro-3-(2-tenoil)-2-oksindol-lkarboksiamid. Vendar pa uporaba te zadnje spojine ni posebej

Ί identificirana. Kadin-ovi 2-oksindo1 - 1-karboksiamidi so visoko učinkoviti analgesiki in antiinflamatorna sredstva; vendar pa je v tej skupini spojin 5-kloro-3-(2-teoni1)-2oksindo1- 1-karboksiamid bil iznajden zato, da inducira ne-progresivno, reverzibilno proteinureo pri nekaterih pacient ih. 6-kloro-5-fluoro-3-(2-tenoi1)-2-oksindol-lkarboksamid ne inducira proteinuree.

Opis izuma

Ta izum zagotavlja izboljšan način izzivanja blažilnega ali antiinf1amatornega odziva v človeškem telesu z dajanjem omenjeni osebi učinkovitega analgesika ali antiinfiamatorne količine 3-aci1 -2-oksindo1 - 1-karboksiamidne spojine, kjer izboljšanje obsega izzivanje takega blažilnega ali antiinf1amatornega odziva medtem, ko je razmerje urin protein/kreatin pri omenjeni osebi vzdrževano v normalnem obsegu in količino 6-k1 oro-5-f1uoro-3-(2-tenoi1)-2-oksindo11-karboksiamida ali njegove farmacevtsko sprejemljive baze, ki ne povzroča proteinuree.

Predmetni izum prav tako zagotavlja novo lizinovo sol 6-kloro-5-fluoro-3-(2-tenoi1)-2-oksindol-l-karboksiamida, ki ima ugodne prednosti za formulacijo.

Predmetni izum ravno tako določa način povzročanja blažilnega odziva ali zdravljenja inflamatorne bolezni pri sesalcu, kar vključuje dajanje blažilno ali antiinf1amatorno učinkovite količine lizinove soli 6-k1oro-5-f1uoro-3-(2tenoi1)-2-oksindo1-1-karboksiamida, omenjenemu sesalcu.

Z drugega aspekta, ta izum zagotavlja način povzročanja blažilnega ali antiinf 1amatornega odziva medtem, ko je razmerje urin protein/kreatin pri omenjeni osebi, ki trpi zaradi bolečin ali inf 1amatornega stanja, vzdrževano v normalnem obsegu, omenjena oseba pa je v nevarnosti zaradi ne-progre sivne, reverzibilne proteinurie, povzročene s pomočjo 2-oksindo1 -1-karboksiamidnih blažil in antiinf 1amatornih sredstev, kar vključuje dajanje omenjeni osebi učinkovite blažilne ali antiinflamatorne količine lizinove soli 6-k 1 oro-5-f1uoro-3-(2-tenoi1)-2-oksindo1 - 1 karboksiamida, ki ne povzroča proteinuree.

Ta izum nadalje zagotavlja farmacevtski sestavek, ki vsebuje lizinovo sol 6-k1oro-5-f1uoro-3-(2-tenoi1)-2oksindo1 - 1-karboksiamida in farmacevtsko sprejemljiv nos i1 ec.

Detaljni opis izuma

6-kloro-5-fluoro-3-(2-tenoil)-2-oksindol-l-karboksiamid (I) je pripravljen s sledečim zaporedjem reakcij, kot je opisano v U.S. 4,556,672, ki je tu vključen z navedbo in pripravami 1-3.

IV

F

1) C1SO₂NCO

2) Uater

O

6-kloro-5-fluoro-3-(2-tenoi1)-2-oksindol-l-karboksiamid je kisel in tvori bazične soli. Vse take bazične soli so v obsegu tega izuma in jih lahko pripravimo na poznane načine. Lahko jih, na primer, enostavno pripravimo s spajanjem kislih in bazičnih materialov, ponavadi v stoihiornetrijskem razmerju, v vodnem, brezvodnem ali delno vodnem mediju, kot je pač primerno, ali z interkonvertiranjem ene soli z drugo soljo. Soli dobimo ali s filtracijo, pr e cipitacij o z drugim topilom, čemur sledi filtracija, evaporacijo topila, kot je pač primerno, ali v primeru vodnih raztopin z 1iofi1izacijo. Prednostne soli so estrove ali iz amino kislin, ki jih najdemo v naravi. Posebej prednostna sol je lizinova.

Izraz lizin, kot je tu uporabljan, pomeni L-lizin, Dlizin, racemski lizin ali njihovo mešanico.

Spoznali smo, da ima brezvodni kristalni L-lizin 6-kloro5-fluoro-3-(2-tenoi1)-2-oksindol-l-karboksiamida dragocene in neočitne lastnosti.

Torej je ta sol hitro pripravljena in oblikovana v odmerke, kot na primer v obliki kapsul.

Ni higroskopična in ostane stabilna v dozirnih oblikah celo pri relativni vlažnosti 100%. Sol ima visoko prozornost, visoko vrelišče in dobro topljivost v vodi.

V primerjavi s tem natrijeve in kalijeve soli absorbirajo znatno količino vode iz vlage v zraku.

To koristno kristalno sol ponavadi pridobimo in uporabimo kot analgesik v skladu s prejšnjimi odkritji Radina, navedenimi zgoraj, kar je tu vključeno z navedbo.

Kot smo ugotovili 6-k1oro-5-f1uoro-3-(2-tenoi1)-2oksindo1 - 1-karboksiamid obstaja v mnogih enolnih oblikah, kot je 6-kloro-5-fluoro-3-(hidroksi-tiopen-2-il-metilen)-2okso-2,3-dihidro-indo1 - 1-karboksiamid. Vse take tautomere so v obsegu tega izuma in so primerni začetni materiali za lizinove soli, ki so predmet tega izuma.

6-kloro-5-fluoro-3-(2-tenoi1)-2-oksindol-l-karboksiamid in njegove soli delujejo blažilno. To delovanje lahko uprizorimo v miših z blokiranjem abdominalnega raztezanja induciranim z administracijo 2-feni1- 1,4-benzokinon (PBQ). Metoda temelji na opisu Siegmund et al., Proč, Soc, Exp, Biol, Med.. 95, 729-731, (1957), kot je prirejena za visoko prepustnost (nadalje glej Milne and Towney, Agents and Ac t ions. JJ2, 31-37, ( 1980 )). Miši uporabljene v teh eksperimentih so Cartworth samci, albini iz rodu CF-1, s težo 18-20g. Vse miši smo preko noči postili, preden smo jim dali zdravilo in testiranjem.

6-kloro-5-fluoro-3-(2-tenoi1)-2-oksindol-l-karboksiamid smo raztopili ali suspendirali v mediju, ki je vseboval etanol (5%), emulfor 620 (mešanica estrov po 1ioksieti1enske maščobne kisline, 5%0 in slanice (90%). Ta medij je služil tudi za nadzor. Odmerki so rastli po logaritemski skali (to je 0.32, 1.0, 3.2, 10.32 mg/kg), izračunali pa smo jih iz teže soli, kadar smo jo uporabili. Pot administracije je bila oralna, s koncentracijami, ki so se gibale v takem obsegu, da je bilo omogočeno enakomerno doziranje 10 ml/kg miši. Za ugotavljanje učinkovitosti in izdatnosti smo uporabili prej omenjeno metodo Milne in Towney-a. Miši smo s spojino zdravili oralno, eno uro kasneje pa smo jim dali PBQ, 2 mg/kg intraperitona 1 no. Nato smo posamezne miši takoj dali v toplo svetlo celico in nato, pet minut po administraciji PBQ, smo zaznali precej abdominalnih krčev, v času petih zaporednih minut. Stopnjo blažilne zaščite,

Maximal Possible Effect (%MPE; Največji Možni Učinek Op.Prev.), smo izračunali na osnovi zadušitve abdominalnih krčev v razmerju s številom krčev pri primerjalno kontrolnih živalih, v istem dnevu. Vsaj štiri take ugotovitve so zagotovile podatke za izvajanje MPEjg , najboljša ocena odmerka, ki je zmanjšala abdominalne krče na 50% primerjalne stopenj.

6-kloro-5-fluoro-3-(2-tenoi1)-2-oksindol-l-karboksiamid ima pravtako deluje tudi antiinf1amatorno. To delovanje lahko demonstriramo na podganah na način, ki temelji na standardnem testu, s karagenanom induciranim endemom na podganji nogi (Winter et al., Proč, Soc, Exp, Biol, Med., 111, 544, (1963)).

Neanestezirane, odrasle, albino podgane, moškega spola s telesno težo od 150 g do 190 g, smo oštevilčili in stehtali, in >jih zaznamovali s črnilom ob strani desnega gležnja.

Vsako taco smo smo potopili v živo srebro, natanko do označbe s žrnilom. Živo srebro smo imeli v steklenem cilindru, povezanem s Stathamovim tlačnim pretvornikom.Izhod iz pretvornika smo polnili skozi kontrolno enoto do mikrovo1 trnetra. Odčitavali smo povečanje volumna živega srebra, zaradi potopljene živalske tace. Živalim smo dali zdravilo. Eno uro po administraciji, smo s pomočjo injekcije 0.05 ml 1% raztopine karagenana, v tkivo na stopalu označene tace, inducirali endem. Takoj zatem smo zopet merili volumen živalskih tac. Povečanje volumne posamezne tace 3 ure po injekciji karagenana, je predstavljalo posamezno inflamatorno reakcijo.

Blažilno delovanje 6-k1oro-5-f1uoro-3-(2-tenoi1)-2oksindo1 - 1-karboksiamida in njegovih soli, jim daje uporabnost za akutno administracijo sesalcem za nadzor bolečine, to je pooperacijske bolečine in bolečine zaradi travme. Poleg tega je 6-k1oro-5-f1uoro-3-(2-1enoi1)-2oksindo1 - 1-karboksiamid uporaben za dolgotrajno administracijo sesalcem za lajšanje simptomov kroničnih bolezni, kot so vnetja zaradi revmatoidnega artritisa in bolečin povezanih z vnetjem pri osteoartritisu in drugih inusku 1 oske 1 e t a 1 n i h inflamatomih motenj.

Večje količine kreatina in mnogo manjše količine proteina so ponavadi izločene v urinu ljudi in tako se ponavadi vzdržuje približno razmerje prot ein/kreatin 0.05 do 0.1. Normalno razmerje protein/kreatin je tu definirano kot razmerje protein/kreatin, ki ga subjekt ima, pred administracijo kakršnegakoli zdravila. Količina, ki ne povzroča reakcije proteinuree je v opisu predmetnega izuma definirana, kot odmerek blažilne ali antiinf1amatormne spojine, katere odmerek bistveno in preko normalne vrednosti, ne poveča rezmerja protein/kreatin v subjektu.

Znatno povečanje ali zmanjšanje za učinke proteinuree je v tem opisu izuma definirano kot povečanje ali zmanjšanje, ki je statistično pomembno, kot je ugotovljeno z izvajanjem analysis of variance (ANOVA; analiza razlik). Najprej je regresivna krivulja prilagojena podatkom za razmerje protein/kreatin (PC) za vsakega pacienta in obdobje zdravljenja in določi se nagnjenost grafa. To nato analiziramo s pomočjo ANOVA-e, da testiramo zaporedje, periodo in učinke zdravljenja, da ugotovimo ali obstaja razlika med primerjalnimi in zdravljenimi skupinami.

Za 5-k1oro-3-(2-1enoi1)-2-oksindo1- 1-karboksiamid smo ugotovili da povzroča proteinureo pri 10-15% pacientov, v času štirih tednov pri 80 mg/dan; proteinurea je neprogresivna in reverzibilna po prenehanju dajanja zdravil. Spojina iz predmetnega izuma ne povzroča proteinuree pri 320 mg/dan. Glej Primera 1 in 2.

Kadar želimo uporabiti 6-kloro-5-fluoro-3-(2-tenoil)-2oksindo1 - 1-karboksiamid ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol, kot blažilno ali antiinf 1amatorno sredstvo, ga lahko pacientom dajemo brez dodatkov, prednostna pa je uporaba v kombinaciji s farmacevtsko s pr e jem1 jivimo nosilci ali razredčili, v obliki farmacevtskega sestavka, v skladu z običajno farmacevtsko prakso. Spojino lahko administriramo oralno ali parentera1 no . Parenteralna administracija vključuje intravenozno, intramusku1arno, intraperitonealno, podkožno in lokalno administracijo.

V farmacevtskem sestavku, ki vsebuje 6-kloro-5-fluoro-3(2-tenoi1)-2-oksindo1-1-karboksiamid, ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol, je razmerje tež med nosilcem in aktivno učinkovino ponavadi v obsegu 1:4 do 4:1, prednostno 1:2 do 2:1. Vendar pa bo v vsakem danem primeru izbrano razmerje odvisno od faktorjev kot je na primer topnost aktivne učinkovine, odmerka, ki ga nameravamo uporabiti in od natančne poti administracije.

Za oralno uporabo 6-k1oro-5-f1uoro-3-(2-tenoi1)-2oksindo1 - 1-karboksiamid lahko dajemo na primer v obliki tablet ali kapsul ali v obliki vodnih raztopin ali suspenzij. V primeru tablet za oralno uporabo, ponavadi uporabimo nosilec, ki vsebuje laktozo in koruzno moko in lubrikatorje kot je na primer magnezijev stearat. Za oralno administracijo v obliki kapsul so uporabna redčila laktoza in osušen koruzni škrob. Kadar so za oralno uporabo zahtevane vodne suspenzije, aktivno učinkovino kombiniramo z emulgatorji in suspenzorji. Ce je željeno, lahko dodamo sladila in/ali okuse. Za intramusku1arno, intraperitonealno, podkožno in intravenozno uporabo, ponavadi pripravimo sterilne raztopine aktivne sestavine, pH faktor raztopin pa mora biti primerno naravnan in pufiran. Za intravenozno uporabo, pa mora biti skupna koncentracija raztopine nadzorovana, da je pripravek izotoničen.

Kadar 6-kloro-5-fluoro-3-( 2-tenoi 1 )-2-oksindol-lkarboksiamid ali njegovo sol uporabljamo za zdravljenje ljudi, bo dnevni odmerek ponavadi določil lečeči zdravnik. Razen tega, bo doza variirala glede na leta, telesno težo in reakcijo posameznega pacienta, kot tudi glede na pogostost simptomov pri pacientu in učinkovitost posamezne uporabljene formulacije. Vendar pa za dolgotrajno administracijo, da bi se olajšala bolečina, bo v večini primerov učinkovit odmerek 0.01 do 0.5 g po potrebi (to je vsakih štiri do šest ur). Za dolgotrajnejšo administracijo je v večini primerov učinkovita doza od 0.01 do 1.0 g na dan, bolje 1 do 320 mg na dan in še bolje 40 do 160 mg dnevno naenkrat ali v večih odmerkih. Po drugi strani, je v nekaterih primerih potrebno uporabiti doze (odmerke) izven teh meja.

Sledeči primeri so bili izvedeni samo zaradi nadaljnje i lustracije.

Primer 1

6-kloro-5-fluoro-3-(2-tenoiI)-2-oksindol-l-karboksiamid smo dali 36 pacientom v odmerkih 40, 80, 160 in 320 mg, enkrat dnevno. En odmerek smo dali prvi dan, nato pa je sledilo sedem dni izpiralnega obdobja in na to smo z doziranjem nadaljevali nadaljnjih 21 dni. Na vsaki stopnji odmerka smo devetim pacientom dali 6-k1oro-5-f1uoro-3-(2tenoi1)-2-oksindol-l-karboksiamid, trije pa so dobili nadomestek (placebo), ki je bil v identični obliki kot 610 kloro-5-fluoro-3-(2-teno i1)-2-oksindol-l-karboksiamid, vendar brez zdravilnega učinka. Raziskava je bila glede na nalogo znotraj skupine prikrita dvojno, glede na nalogo med skupinami pa enojno. Za naključno določevanje pacientov za različne vrste zdravljenja je bil uporabljen računalnik.

Vsak odmerek (zdravila in placeba) smo dali živalim po celonočnem postenju z 240 ml vode. Prvi in zadnji dan doziranja smo živalim vzeli dovolj krvi, da smo dobili 1 ml plazme in sicer pri uri 0 za osnovno linijo in 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 48, 72, 96, 120, 144 in 168 ur po dani dozi (zadnji dan doziranja smo vzorce zbrali tudi 192, 216 in 240 uro). Urine (24 ur) smo zbrali prvi dan doziranja za določitev kreatina, sečne kisline, beta2-mikrog 1obu1ina, albumina in celotnega proteina. Poleg tega smo po drugi, osmi in dvaindvajseti dozi; in 240 ur po zadnji dozi, odvzeli naenkrat 20 ml urina, takoj po prvi izpraznitvi, vendar pred administracijo raziskovanega zdravila, za meritve kvantitetnega proteina in kreatina.

Skozi te raziskave, ni prišlo do nobenih znatnih razlik v razmerju protein/kreatin med skupinami, ki so bile tretirane z zdravilom in s skupinami ki so bile tretirane s placebom.

Primer 2

Na dvojno prikrit navzkrižni način smo 25 pacientom dali 6-kloro-5-fluoro-3-(2-tenoil)-2-oksindol-l-karboksiamid in sicer v odmerkih 80 mg/dan. Pacientom izbranim naključno, smo štiri tedne dajali ali 6-kloro-5-fluoro-3-(2-tenoi1)-2oksindo1-1-karboksiamid, nato pa smo jim štiri tedne dajali placebo, ali pa smo jim prve štiri tedne dajali placebo in nato štiri tedne 6-kloro-5-f1uoro-3-(2-1enoi1)-2-oksindo1 -1 karboksiamid. Ce so začetni simptomi prešli mejo znosnosti smo pri takih pacientih lahko začeli z drugo etapo zdravljenja prej. Pred začetkom zdravljenja smo prenehali z dajanjem vseh obstoječih ne-steroidnih antiinf1amatornih zdravil in za čiščenje porabili en teden. Razmerje proteίη/kreatin v urinu smo določili ob osnovni liniji in potem tedensko med raziskavo. Po načrtu, je bilo potrebno zbirati urin vsakih 24 ur, da smo na ta način zaznali vsako povečanje v ocenjenem 24 urnem izločanju proteina glede na razmerja protein/kreatin. Med zdravljenjem s 6-kloro-5fluoro-3-(2-tenoi 1 )-2-oksindol-l-karboksiamidom nismo zaznali nobenih znatnih sprememb v razmerju protein/kreatin v urinu, kot tudi nismo zaznali nobenih pomembnih razlik v razmerju protein/kreatin med zdravljenjem s 6-kloro-5f1uoro-3-(2-tenoi 1 )-2-oksindo1- 1-karboksiamidom in placebom.

Primer 3

L-lizinova sol 6-k1 oro-5-f1uoro-3-(2-1enoi1)-2-oksindo1 -1karboks i am i da

Na dvo litersko steklenico smo pritrdili mehanski mešalec, kondenzator refluksa in termometer. Steklenico smo napolnili s 50.0 g (0.15 mol) CP-72133, 42.3 g (0.15 mol) 51.5% vodnega L-lizina, 500 ml etanola in 99.5 ml deionizirane vode. Mešanico smo ob sprotnem mešanju greli, dokler ni notranja temperatura narasla na 40°C, in nato v vakuumu temno rjavo raztopino filtrirali skozi papir. Filtrat smo dali v dvo litersko steklenico s pritrjenim mehanskim mešalcem in povezano z aparatom za destilacijo in termometrom. Volumen raztopine, smo v vakuumu in pri temperaturi 30°C zmanjšali na približno 250 ml. Volumen vode smo reducirali azeitropično pri enakih pogojih s počasnim dodajanjem 1250 ml etanola, volumen pa smo vzdrževali med 200 ml in 300 ml. Končna vsebina vode je bila 1% po Karlu Fischer-ju. Dobljeno blato smo eno uro granulirali, produkt pa smo dobili s filtracijo v vakuumu, in s spiranjem trdne snovi z 4 χ 30 ml etanola. Trdno snov smo preko noči sušili v vakuumski pečici pri 65C, da smo dobili 67.5 g (93%) lizinove soli m.p. 197*C.

^!H NMR (250 MHz, dg-DMSO): 9.25 (bd, J=3.4 Hz, IH), 8.60

(dd,	J = 3 .	8,	1 .0	Hz ,	IH) ,	8.10 (d, J=7.6 Hz, IH),	8.02 (d	1
J=11 .	, 5 Hz		IH) ,	7.80	(bs	, 3H), 7.60 (dd, J=4.9, !	L.0 Hz,	IH)
7 . 22	(bd,	J	= 3.4	Hz ,	IH) ,	7.07 (dd, J=4.9, 3.8 Hz,	, IH) , 3	. 34
(bs ,	2H) ,	3	. 22	(t, J	= 6.0	Hz, IH), 2.75 (t, J=7.1	Hz, 2H)	1
1 . 34	- 1 .	67	(m,	6H)	PPm	(parts per mi 1 ion ) .

Primer 4

Odmerek v obliki oralnih kapsul, ki vsebuje brezvodno lizinovo sol 6-k 1 oro-5-f1uoro-3-(2-1enoi1 )-2-oksindo 1 - 1karboks i am i da

Sledeče sestavine smo zmešali, mokro granulirali z 875 ml vode in na koncu osušili na 5% vode po Karlu Fischer-ju:

Lizinova sol 6-kloro-5-f1uoro- 600.00 g

3-(2-1enoi1)-2-oksindo1 - 1-karboksiamida (561.52 g A*)

Mikrokrista 1 na celuloza 885.75 g (Av i ce 1 PH101)

Hidriran koruzni škrob 236.25 g

Povidone (PVC-30) 105.00 g (*A se nanaša na aktivnost ekvivalenta proste kisline)

Osušeni, mokro granulirani prah smo nato zmešali s s 1edeč im:

Glikolat natrijevega škroba (Explotab)

Magnezijev stearat

Natrijev lauril sulfat

210.00 g

42.00 g

21.00 g

Mehke želatinaste kapsule so imele težo 100 mg. A so bile pripravljene na običajnem stroju za polnjenje kapsul, polnilna masa pa je bila 375 mg narejene mešanice. Te kapsule so pokazale izvrstno biouporabnost (bioavai1abi1ity) pri oralnem doziranju psov, kar se je pokazalo v krvi in sicer visoko, 89% biouporabnost v primerjavi z oralno dozirano raztopino.

Priprava 1

6-kloro-5-fluoro-2-oks indo1

V 130 ml toulena smo med mešanjem dodali 24.0 g (0.165 mola) 3-kloro-4-fluorani1 in in 13.5 ml (0.166 mola) piridina. Dobljeno raztopino smo ohladili na 0’C in dodali 13.2 ml (0.166 mola) 2-k1oroaceti1 klorida. Reakcijsko mešanico smo pri sobni temperaturi mešali 5 ur, jo nato dvakrat ekstrahirali s 100 ml IN hidroklorove kisline, čemur je sledilo 100 ml nasičene rastopine natrijevega klorida. Dobljeno toulenovo raztopino smo nato osušili z MgSO4 in nato koncentrirali v vakuumu, da smo dobili32.65 g (88% donos) N-(2-kloroacetil)-3-kloro-4-fluoroanilina.

Vzorec 26.63 g N-(2-k1oroaceti1)-3-k1oro-4-f1uoroani1ina smo temeljito zmešali z 64 g brezvodnega aluminijevega klorida in mešanico greli na 21O’-23O’C 8.5 ur. Reakcijsko mešanico smo nato, med mešenjem, prelili na mešanico ledu in

IN hidroklorove kisline. Z mešanjem smo nadaljevali 30 minut in nato s filtracijo zbrali trdno snov (22.0 g). Trdno snov smo raztopili v acetat:heksan (1:1) in kromatografira1i na silikagelu. Z eluacijo stolpca, čemur je sledila evaporacija frakcij, smo dobili 11.7 g N-(-2-k1oroaceti1 a)-3-k1oro-4f1uoroani1ina, nato pa 3.0 g 6-k1oro-5-f1uoro-2-oksindo1 a. Zadnji material smo rekrista 1izira 1i iz toulena, da smo dobili 1.70 g *7% donos) naslovne spojine, m.p. 196°-206°C. Analiza z NMR spektroskopijo je pokazala, da je bil produkt kontaminiran z nekaj 4-k1oro-5-f1uoro-2-oksindo1 a.

Priprava 2

6-kloro-5-fluoro-2-oksindol-l-karboksiamid

V blato 6-k1oro-5-f1uoro-2-oksindo1 a (0.04 mola) v acetonitrilu (80 ml) smo dodali k 1orosu1foni1 izocianat (6.65 g, 0.047 mol) in mešanico mešali 45 minut. Nato smo dodali vodo (100 ml) in vodno raztopino mešali eno uro. Nastali precipitat, smo odfiltrirali in rekrista 1izira 1i iz acetonitri1 a, da smo dobili 0.92 g naslovnega produkta. Dodatni produkt smo dobili z ekstrakcijo filtrata iz vodne reakcijske mešanice z etil acetatom (300 ml), čemur je sledilo sušenje na MgSC>4 in evaporacija pri znižanem tlaku. Z rekrista 1izacij o iz acetonitri1 a, pa smo dobili dodatnih 2.2 g produkta, m.p. 229°-231”C.

Priprava 3

6-kloro-5-fluoro-3-(2-teoni1)-2-oksi ndo1-1-karboksiamid

Premešano blato 0.1 mola 6-k1oro-5-fluoro-2-oksindol-1karboksiamida in 26.9 g (0.22 mola)

4-(N,N-dimeti1amino)pirid in v 200 ml Ν,Ν-dimetilformamida, smo ohladili na temperaturo ledene kopeli in nato po kapljicah dodali raztopino 16.1 g (0.11 mola) 2-teonil klorida v 50 ml N,N-dimeti1formamida. Z mešanjem smo nadaljevali približno 30 minut in nato reakcijsko mešanico prelili v mešanico 1 1 vode in 75 ml 3N hidroklorove kisline. Dobljeno mešanico smo ohladili v ledeni kopeli in trdno snov zbrali s filtracijo. Trdno snov smo sprali z vodo in jo nato rekristalizirali iz 1800 ml ocetne kisline, da smo dobili 26.6 g naslovne spojine v obliki puhastih, rumenih kristalov, m.p. 220°-221°C.

Za

PFIZER INC., 235 East 42nd Street

New York, State of New York

Claims (4)

1. Lizinova sol, značilna po tem, da je to lizinova sol 6-kloro-5-fluoro-3-(2-tenoil)-2-oksindol -1-karboksiamida.

2. Lizinova sol iz zahtevka 1, značilna po tem, da je to L-lizinova sol 6-k1oro-5-f1uoro-3-(2-tenoi1)-2 -oksindol-l-karboksi amida.

3. Farmacevtski sestavek, značilen po tem, da vsebuje lizinovo sol 6-k1oro-5-f1uoro-3-(2-tenoi1)-2-oksindo1 -1-karboksiamida in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.

4. Sestavek po zahtevku 9, značilen po tem, da je omenjena lizinova sol L-lizinova sol 6-kloro-5-fluoro-3-(2 -tenoi1)-2-oksindol-l-karboksiamida.

Za

PFIZER INC., 235 East 42nd Street New York, State of New York, USA^ s''Zastobni k: