SI9200402A - Substituted benzimidazoles, process for their preparation and their use - Google Patents
Substituted benzimidazoles, process for their preparation and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SI9200402A SI9200402A SI19929200402A SI9200402A SI9200402A SI 9200402 A SI9200402 A SI 9200402A SI 19929200402 A SI19929200402 A SI 19929200402A SI 9200402 A SI9200402 A SI 9200402A SI 9200402 A SI9200402 A SI 9200402A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- formula
- compounds
- pyridinyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- -1 3,4-dimethoxy-2-pyridinyl Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- TXEDBPFZRNBYGP-UHFFFAOYSA-N dimethyl hydrogen phosphate;methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O.COP(O)(=O)OC TXEDBPFZRNBYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- MBTOOKBKBYXTCE-UHFFFAOYSA-L disodium;methyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].COP([O-])([O-])=O MBTOOKBKBYXTCE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-L methyl phosphate(2-) Chemical compound COP([O-])([O-])=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- BHVRHDLXKLRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-sulfinyl-1,3-dihydrobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(=S=O)NC2=C1 BHVRHDLXKLRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 5
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 5
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCGLDCSCIPOJBD-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)N2C3=CC=CC=C3N=C2)=C1OC KCGLDCSCIPOJBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-ol Chemical compound ClCCl.CC(C)O BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1NC2 QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)N=NC2=C1 INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- OWYACTVJRRIFSJ-UHFFFAOYSA-J C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].P(=O)([O-])([O-])[O-].[Na+].[Na+] Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].P(=O)([O-])([O-])[O-].[Na+].[Na+] OWYACTVJRRIFSJ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- QSIWFYDTSRSOSO-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C=1C(=CC2=C(N(C(=N2)S(=O)CC2=NC=CC(=C2OC)OC)OP(O)(O)=O)C1)C Chemical compound COC(=O)C=1C(=CC2=C(N(C(=N2)S(=O)CC2=NC=CC(=C2OC)OC)OP(O)(O)=O)C1)C QSIWFYDTSRSOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 231100001010 corrosive Toxicity 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- WDSFYHBVGUZHAM-UHFFFAOYSA-K magnesium sodium octadecanoate carbonate Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].C([O-])([O-])=O.[Na+] WDSFYHBVGUZHAM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- CGGYFTXQRQNVIF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(chloromethyl)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-methylbenzimidazole-5-carboxylate Chemical compound N=1C=2C=C(C)C(C(=O)OC)=CC=2N(CCl)C=1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1OC CGGYFTXQRQNVIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000967 thyroidotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 150000003682 vanadium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Dos. 5135/22466
Aktiebolaget ASTRA Sodertalje / Švedska
Izumitelja: Bjorn Holstein
Gunnel Sunden
H 1129 1992'11'02 ML/EE/AW/EL
SUBSTITUIRANI BENZIMIDAZOLI, POSTOPEK ZA NJIHOVO PRIPRAVO
IN NJIHOVA UPORABA 1
SUBSTITUIRANI BENZIMIDAZOLI, POSTOPEK ZA NJIHOVO PRIPRAVO
IN NJIHOVA UPORABA
OPIS
Področje izuma
Cilj tega izuma je pridobiti nove spojine, ki bodo preprečevale egzogeno ali endogeno stimulirano izločanje želodčne kisline ter jih bomo tako lahko uporabili za preprečevanje in zdravljenje peptičnih čirov.
Predstavljeni izum se prav tako nanaša na uporabo spojin izuma za preprečevanje izločanja želodčne kisline pri sesalcih in človeku. V bolj posplošenem pomenu se spojine izuma lahko uporabijo za preprečevanje in zdravljenje gastrointestinalnih vnetij ter bolezni v zvezi z želodčno kislino pri sesalcih vključno pri človeku, takšnih kot so gastritis, čir na želodcu, čir na dvanajsterniku, refluks ezofagitis, in Zollinger-Ellisonov sindrom. Nadalje se lahko spojine uporabijo za zdravljenje drugih gastrointestinalnih motenj, kjer je zaželen protiizločevalni učinek v želodcu, npr. pri bolnikih, ki bolehajo za ga-strinomami ali akutnimi krvavitvami gornjih prebavil. Lahko se prav tako uporabijo pri bolnikih v intenzivni negi, pred- in pooprerativno, da bi preprečili aspiracijo kisline in stresno ulceracijo. Spojine izuma se ravno tako lahko uporabijo pri zdravljenju ali preprečitvi stanj vnetja pri sesalcih, vključno pri človeku, posebej tistih, ki obsegajo lizozimalne encime. Stanja, ki jih lahko specifično omenimo sta revmatični artritis in protin. Izum se nanaša tudi na farmacevtske sestavke, ki vsebujejo spojine izuma kot aktivno sestavino. V nadaljnem svojem vidiku se izum nanaša na postopke priprave takšnih novih spojin ter na uporabo aktivnih spojin za izdelavo farmace- 2 vtskih sestavkov za uporabo v zdravilstvu, kot je bilo zgoraj naznačeno.
Spojine izuma ne bodo ovirale povzemanja joda v ščitno žlezo. Poprej je bilo razkrito v večih predavanjih, ki so potekala iz družbe, kjer delata izumitelja, da je tiroidna toksičnost odvisna od tega ali so spojine lipofilične ali ne. Izumitelja sta sedaj nepričakovano ugotovila, da lipofilija ni tisti parameter, ki bi bil kritičen. Zahtevane spojine, ki obsegajo dokaj hidrofilične spojine, ne dajejo nobenih tiroidno toksičnih učinkov in imajo obenem inhibitorni učinek visoke stopnje na izločanje kisline.
Spojine izuma bodo tudi zelo topne in zelo kemično stabilne v vodi."
Ozadje izuma
Podobno disubstituirane 2-[[(3,4-dialkoksi-2-piridinil)-metilisulfinill-lH-benzimidazol-l-il spojine so opisane v PCT/SE91/00415, ki ni bil javno dostopen v času ko je bil izum uradno evidentiran na Švedskem, temveč je bil objavljen nedolgo zatem.
Prejšnje tehnike
Benzimidazolni derivati namenjeni za inhibiranje izločanja želodčne kisline so podani v številnih patentnih listinah. Med njimi lahko omenimo GB 1 500 043, GB 1 525 958, US 4 182 766, US 4 255 431, US 4 599 347, BE 898 880, EP 124 495, EP 208 452, EP 221 041, EP 279 149, EP 176 308 ter Derwent-ov povzetek 87-294449/42. Benzimidazolni derivati predloženi za uporabo v zdravljenju ali preprečevanju posebnih bolezni gastrointestinalnih vnetij so razloženi v US 4 359 465. 3
Izum
Spojine izuma so učinkovite kot inhibitorji izločanja želodčne kisline pri sesalcih in človeku in dodatno ne ovirajo povzemanje joda v ščitno žlezo.
Nadalje, spojine izuma kažejo veliko topnost in so zelo kemično stabilne v vodi.
Spojine izuma so vsled tega posebej primerne za parenter-alno, zlasti intravenozno in intramuskularno uporabo. Visoka topnost in kemična stabilnost prav tako omogočata sprejemljivost spojin izuma za druga pota uporabe, kot sta na primer oralna ali pa rektalna uporaba.
Spojine izuma karakterizira naslednja formula I:
I v kateri sta: R1 in R2, ki sta različna, vsak od njiju metil, -C(0)-CH3 ali -C(0)-OCH3 in pri tem je eden od R1 ali R2 vedno metil, M je pa fiziološko sprejemljiv nasprotni kation. 4
Strukturni izomeri spojin formule I se lahko rabijo ločeno ali pa v enakih oz. neenakih zmeseh.
Spojine izuma formule I imajo asimetrični center v žveplovem atomu, tj. obstajajo kot dva optična izomera (enentio-mera). Tako čisti enantiomeri, racemne zmesi (5% vsakega enantiomera), kakor tudi neenake zmesi obeh so obsežene v predstavljenem izumu.
Verjamemo, da se spojine formule I metabolizirajo prej ko pokažejo učinek. Tak metabolizem se dogaja v substituenti N, v skupini, ki vsebuje fosfor ter v položaju 1 v benzi-midazolnem jedru.
Priprava
Spojine izuma lahko pripravimo po naslednjih metodah: a) Z reakcijo spojine formule II
kjer sta R1 in R2 opredeljena kot v formuli I, Z je halogen kot Cl, Br ali I ali funkcionalno ekvivalentna skupina, s spojino formule III
5 Ο I
ΗΟ-Ρ-Ο Q
III ι Ο Ο kjer je Q nasprotni ion, kot Na+, K+, Ag+ ali trialkilamo-m J .
Soli, ki jih dobimo lahko pretvorimo v terapevtsko ustrezno sol kot so natrijeve in kalijeve soli, z dodajanjem NaOH oz. KOH ali pa z ionsko izmenjavo.
b) Z oksidiranjem spojine formule IV
IV kjer imajo R1, R2 in M isti pomen kot v primeru, ki podaja spojino formule I.
To oksidacijo lahko izpeljemo z uporabo sredstev za oksidacijo kot so dušikova (III) kislina, vodikov peroksid (na izbiro v prisotnosti vanadijevih spojin), perkisline, perestri, ozon, dušikov(IV) oksid, jodozobenzen, N-halo-sukcinimid, 1-klorobenzotriazol, t-butilhipoklorit, kompleks broma in diazabiciklo-(2,2,2)-oktana, natrijev metaperjodat, selenov dioksid, manganov dioksid, kromova kislina, cerikamonijev nitrat, brom, klor, ter žveplov(IV) 6 klorid. Oksidacija se ponavadi dogaja v topilih kot so halogenirani oglikovodiki, alkoholi, etri, ketoni.
Oksidacijo lahko izvedemo tudi encimatično s uporabo encima, ki katalizira reakcijo oksidacije ali mikrobiotično s uporabo ustreznega mikroorganizma.
Strukturne izomere, ki jih pridobimo, lahko ločimo z kristalizacijo ali kromatografijo.
Racemate, ki jih dobimo, lahko ločimo po poznanih metodah, na primer z rekristalizacijo iz optično aktivnega topila.
Za klinično uporabo smo spojine izuma pripravili v farmacevtskih oblikah za oralni, rektalni, parenteralni ali pa drugi način uporabe. Posebej je zaželeno, da spojine izuma v farmacevtskih oblikah pripravimo za parenteralno dajanje. Farmacevtski pripravek vsebuje spojino izuma v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem. Nosilec je lahko v obliki trdne, poltrdne ali pa tekoče snovi za razblaževanje ali pa kapsule. Ti farmacevtski pripravki so nadaljni predmet izuma. Ponavadi znaša količina aktivnih spojin med 0,1 - 95% mase pripravka, med 0,2 in 20% mase v pripravkih za parentalno uporabo ter med 1 in 50% na maso v pripravkih za oralno dajanje. V pripravi farmacevtskih sestavkov, ki vsebujejo spojino predstavljenega izuma v obliki enot doziranja za oralno dajanje lahko izbrano spojino zmešamo s trdnim, praškastim nosilcem, kot so laktoza, saharoza, sorbitol, manitol, škrob, amilopektin, derivati celuloze, želatina ali drugi ustrezni nosilec, kakor tudi z mazilnimi sredstvi, kot so magnezijev stearat, kalcijev stearat, natrijev stearil fumarat in polietilenglikolni voski. Mešanico zatem predelamo v granule ali stisnemo v obliki tablet. 7
Granule in tablete, ki vsebujejo sulfokside, lahko obložimo z enterično prevleko, katera ščiti aktivno spojino pred kislinsko katalizirano razgradnjo toliko Časa kolikor doza zdravila ostaja v želodcu. Enterično prevleko izberemo med farmacevtsko sprejemljivimi enterično-prevlečnimi snovmi, na primer čebeljim voskom, šelakom ali anionskimi opnastimi polimeri kot so acetat ftalat celuloze, ftalat hidroksipropilmetilceluloze, deloma z metilom esterificirani polimeri metakrilne kisline ipd. če želimo v kombinaciji s ustreznim plastifikatorjem. Prevleki lahko dodamo različne barve, da bi ustvarili razliko med tabletami ali granulami z različnimi količinami aktivne spojine, ki jo le-te vsebujejo.
Mehke želatinske kapsule lahko pripravimo s kapsulami, ki vsebujejo mešanico aktivne spojine ali spojin izuma, rastlinska olja, mast, ali druge ustrezne nosilce za mehke želatinske kapsule. Mehke želatinske kapsule lahko prav tako prevlečemo kot je zgoraj opisano. Trde želatinske kapsule lahko vsebujejo granule ali enterično obložene granule z aktivno spojino. Trde želatinske kapsule lahko tudi vsebujejo aktivno spojino v kombinaciji s trdnim praškastim nosilcem kot so laktoza, saharoza, sorbitol, manitol, krompirjev škrob, amilopektin, derivati celuloze ali želatina. Trde želatinske kapsule lahko enterično obložimo kot je zgoraj opisano.
Enote doziranja za rektalno dajanje lahko pripravimo v obliki svečke, ki vsebuje aktivno snov pomešano z nevtralno mastno podlogo, ali pa jih lahko pripravimo v obliki želatinske rektalne kapsule, ki vsebuje aktivno snov v mešanici z rastlinskim oljem, parafinskim oljem ali drugim nosilcem, ki ustreza za želatinske rektalne kapsule, ali pa jih lahko pripravimo kot takoj gotov mikro klistir, ali pa jih lahko pripravimo v obliki suhega pripravka za mikro 8 klistir, ki ga bomo rekonstituirali v primernem topilu neposredno pred uporabo.
Tekoče pripravke za oralno uporabo lahko pripravimo v obliki sirupov ali suspenzij, npr. raztopine ali suspenzije, ki vsebujejo od 0,2% do 20% na maso aktivne sestavine in ostanek, ki se sestoji iz sladkorja ali sladkornih alkoholov in mešanice etanola, vode, glicerola, propilen glikola in polietilen glikola. Če želimo lahko takšni tekoči pripravki vsebujejo sredstva za barvanje, korigense okusa, saharin in karboksimetilcelulozo ali druga sredstva za zgoščevanje. Tekoče pripravke za oralno uporabo lahko izdelamo tudi v obliki suhih praškov, ki jih pred uporabo rekonstituiramo s primernim topilom.
Raztopine za parenteralno dajanje lahko pripravimo kot raztopino spojine izuma v farmacevtsko sprejemljivem topilu, prednostno v koncentraciji od 0,1% do 10% na maso. Te raztopine lahko vsebujejo tudi sredstva za stabilizacijo in/ali puferska sredstva in jih lahko izdelujemo v različnih ampulah ali stekleničkah z eno dozo. Raztopine za parenteralno dajanje lahko pripravimo kot suhe pripravke, ki jih rekonstituiramo s primernim topilom improvizirano pred uporabo.
Tipična dnevna doza aktivne snovi se giblje v širokem obsegu ter bo odvisna od različnih dejavnikov kot so na primer individualna potreba posameznega bolnika, način uporabe in pa bolezen. Nasplošno bo oralno in parenteralno doziranje v obsegu 5 do 500 mg aktivne substance na dan.
Izum ilustriramo z naslednjimi primeri. 9
Primer 1. Priprava [5-acetil-6-metil-2- [[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metilisulfinill-lfi-benzimidazol-l-iijmetil estra fosforne kisline, dinatrijeva sol ali [6-acetil-5-me-til-2- [ 1T(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metill sulf inill -lfl-ben-zimdazol-l-ilj metil estra fosforne kisline, dinatrijeva sol.
Tributilamin (1,7 ml, 7,0 mmol) smo ob mešanju dodali raztopini fosforne kisline, 85% (0,24 ml, 3,6 mmol) v etanolu (2 ml). Topilo smo izparili, oborino pa položili v metilen klorid (2,5 ml). Organsko fazo smo posušili z natrijevim sulfatom, filtrirali in izparili. 5-acetil-l-klorometil-6-metil-2- C Q(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]-sulfinil] -lH-benzimidazol ali 6-acetil-l-klorometil-5-metil-2- [ [(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]sulfini^--1H -benzimidazol (0,12 g, 0,28 mmol) in tributilamonijevo sol fosforne kisline, prej pripravljeno, smo raztopili v metilen kloridu (6 ml) . Metilen klorid smo odstranili z destilacijo in oborino segrevali na vodni kopeli 5 minut pri temperaturi 60°C. Oborino smo raztopili v metilen kloridu (6 ml); metilen klorid smo znova odstranili z destilacijo, oljno zmes izdelka pa segrevali na vodni kopeli 5 minut pri 60°C. Postopek smo ponovili štirikrat dokler ni bila reakcija dovršena. Oborino smo raztopili v metilen kloridu (4 ml) in sprali s tremi (4 ml) deli vode. Organski fazi smo med mešanjem dodali raztopino natrijevega hidroksida, medtem smo skrbno kontrolirali pH vodne plasti. Ko je pH v vodni fazi dosegel 9-9,5 smo zmes centrifugirali. Vodno plast smo sprali s tremi porcijami (4 ml) metilen klorida in nato zmrznjeno posušili, da bi dobili 40 mg, 27% imenovane spojine. NMR podatki so podani spodaj.
Primer 2. Priprava ^5-karbometoksi-6-metil-2-[ [(3,4-dime- 10 toksi-2-piridinil) metil] sulf inil-lE-benzimidazol-l-il] metil estra fosforne kisline, dinatrijeva sol ali[6-karbome-toksi-5-metil-2-r~(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil] sulf inil]-lH-benzimidazol-l-il] metil estra fosforne kisline, dinatrijeva sol.
Tributilamin (1,8 ml, 7,8 mmol) smo med mešanjem dodali raztopini fosforne kisline, 85% (0,26, 3,9 mmol) v etanolu (2,5 ml). Topilo smo izparili, oborino pa položili v metilen klorid (3 ml). Organsko fazo smo posušili z natrijevim sulfatom, filtrirali in uparili. 5-karbometoksi-l-kl or omet il -6-met il -2 - [ [ (3,4-dimetoksi-2 -piridinil) met i lf-sulfinil]-lH-benzimidazol ali 6-karbometoksi-l-klorometil-5-meti1-2 - Γ ] (3,4-dimetoksi-2-piridinil) metil] sulf inil]--lH-benzimidazol (0,14 g, 0,32 mmol) in tributilamonijevo sol fosforne kisline, prej pripravljeno, smo raztopili v metilen kloridu (6,5 ml). Metilen klorid smo odstranili z destilacijo, oborino pa smo segrevali na vodni kopeli 5 minut pri 60:C. Ostanek smo raztopili v metilen kloridu (6,5 ml) in metilen klorid zopet odstranili z destilacijo in olnjo zmes produkta segrevali na vodni kopli 5 minut pri 60°C. Ta postopek smo ponovili štirikrat dokler ni rekacija bila popolna. Ostanek smo raztopili v metilen kloridu (4 ml) in sprali s tremi (4 ml) porcijami vode. Organski fazi smo med mešanjem dodali raztopino natrijevega hidroksida (0,2 M), medtem smo skrbno kontrolirali pH vodne plasti. Ko je pH vodne plasti dosegel 9 - 9,5 smo zmes centrifugirali. Vodno plast smo sprali s tremi porcijami (4 ml) metilen klorida in zatem zamrznjeno posušili, da bi dobili 11 mg, 6% spojine iz naslova. NMR podatki so podani spodaj. 11
Tabela 1
Protoni vode nastavljeni na 4,80. Primpr Topilo_NMR Podatki_ΡΡΙΏ D2° 2.67 (s,3H), 2.78 (s, 3H), 3 1.85 (s, 3H), (300 MHz) 3.98 (S, 3H), 4.98 (d, IH), 5.08 (d, IH), 5.98 (m, 2H), 7.15 (d, IH), 7.78 (s, IH), 8.12 (d, IH), 8.18 (s, IH). °2° 2.75 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), (300 MHZ) 4,05 (s, 3H), 4.98 (d, IH), 5.08 (d, IH), 5,95 (m, 2H), 7.15 (d, IH), 7.83 (s, IH), 8.15 (d, IH), 8.28 (s, IH).
Priprava vmesnih produktov
Primer I 1
Priprava 5-acetil-l-hidroksimetil-6-metil-2-[£(3,4-dime-toksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-Ιϋ-benzimidazola ali 6-acetil-l-hidroksimetil-5-metil-2-[£(3,4-dimetoksi-2-pirid-inil)metil] sulfinil]-Ιϋ-benzimidazola
Zmesi 5-acetil-6-metil-2-£[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)me-til)sulfinil]-Ιϋ-benzimidazola (200 g, 5,4 mmol) in meti-len klorida (100 ml) smo dodali 5 M formaldehid v vodi (5,0 ml, 25 mmol). Zmes smo tresli 3 minute. Po separaciji smo organsko raztopino sušili z Na2S04 in uparili pod 12 zmanjšanim pritiskom, kar je dalo rdeči sirup (1,7 g, 78%). Produkt jev glavnem tvoril eden izomerov naslovne spojine, kakor tudi male količine izhodiščne snovi. NMR podatki so podani spodaj.
Primer I 2
Priprava 5-acetil-l-klorometil-6-metil-2-CC(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-lfl-benzimidazola ali 6-acet-il-l-klorometil-5-metil-2- [[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)me-til]sulfinil]-lfl-benzimidazola
Supenzijo 5-acetil-l-hidroksimetil-6-metil-2-Γ[(3,4-dime-toksi-2-piridinil)metil]sulfinilj-lH-benzimidazola in 6-acetil-l-hiroksimetil-5-metil-2-[X(3,4-dimetoksi-2-piridi-nil)metiljsulfinil]-lH-benzimidazola (1,7 g, 4,2 mmol) v acetonitrilu (40 ml) smo ohladili na -15°C. V suspenzijo smo po kapljicah, po vrsti dodali tionil klorid (0,50 g, 4,2 mmol) in trietilamin (0,50 g, 4,2 mmol). Zmes smo mešali pet minut pri sobni temperaturi in jo zatem uparili pri zmanjšanem pritisku. Ostanek smo kromatografirali na gelu silicijevega dioksida (70 g) z uporabo mešanice etil acetata in metilen klorida kot eluenta. V toku kromatografije smo povečevali količino etil acetata. Produkt 0,14 g (18%) jev glavnem vsseboval enega strukturnih izomerov. NMR podatki so podani spodaj.
Primer I 3
Priprava 5-karbometoksi-l-hidroksimetil-6-metil-2-j]j](3,4- 13 dimetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-lfl-benzimidazola ali 6-karbometoksi-l-hidroksimetil-5-metil-2-£[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil] sulfinil]-lfl-benzimidazola
Raztopini 5-karbometoksi-6-metil-2-Q [(3,4-dimetoksi-2-pi-ridinil)metil]sulfinill-lH-benzimidazola (0,34 g, 0,87 mmol) v metilen kloridu (25 ml) smo dodali 5 M vodne raztopine formaldehida. Mešanico smo tresli tri minute. Po separaciji smo organsko raztopino sušili z Na2S04 ter uparili pri zmanjšanem pritisku, na kar smo dobili rdeč sirup (0,36 g, 100%). Produkt je vseboval v glavnem enega strukturnih izomerov naslovne spojine kakor tudi malo količino izhodiščne snovi. NMR podatki so podani spodaj.
Primer I 4
Priprava 5-karbometoksi-l-klorometil-6-metil-2-[[(3,4-di-metoksi-2-piridinil)metil] sulfinil]-l]I-benzimidazola ali 6-karbometoksi-l-klorometil-5-metil-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil] -lfl-benzimidazola
Raztopino 5-karbometoksi-l-hidroksimetil-6-metil-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil] sulfinil] -ΙΗ-benzimidazola in 6-karbometoksi-l-hidroksimetil-5-metil-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil_! sulfinilj-lfl-benzimidazola (0,36 g, 0,87 mmol) v acetonitrilu (20 ml) smo ohladili pri -20°C. V suspenzijo smo po kapljicah po vrsti dodali tionil klorid (0,066 ml, 0,090 mmol) in trietilamin (0,10 g 1,0 mmol). Zmes smo mešali pet minut pri sobni temperaturi in jo zatem izhlapeli pri zmanjšanem pritisku. Ostanek smo kromatografirali na gelu silicijevega dioksida (20 g) z 14 uporabo zmesi etil acetata in metilen klorida kot eluenta. V teku kromatografije smo povečevali količino etil acetata. Produkt 0,16 g (43%) je vseboval v glavnem enega strukturnih izomerov. NMR podatki so podani spodaj.
Tabela 2
Primer Topilo_NMR podatki ppm I 1 CDCl 3 I 2 CDCl 3 I 3 CDCl 3 I 4 CDCl 3 2.60 (s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.8-5.1 (m, 2H), 5.70 (d, IH), 6.10 (d, IH) 6.75 (d, IH), 7.40 (s, IH), 7.90 (d, IH), 8.10 (s, IH). 2.66 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.91 (d, IH), 5.02 (d, IH), 6.23 (d, IH), 6.55 (d, IH), 6.80 (d, IH), 7.39 (s, IH), 8.15 (d, IH), 8.20 (s, IH). 2.75 (s, 3H), 3.8-4.0 (m, 9H), 4.7-5.1 (m 2H), 5.75 (d, IH), 6.10 (d, IH), 6.75 (d, IH), 7.40 (s, IH), 7.90 (d, IH), 8.30 (s, IH). 2.79 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.90 (d, IH), 5.02 (d, IH), 6.23 (d, IH), 6.57 (d, IH), 6.80 (d, IH), 7.39 (s, IH), 8.15 (d, IH), 8.40 (s, IH).
Tabela 3
Primeri spojin vključenih v formulo I so podani v naslednji tabeli.
Dobitek Ident. Opom-
Primer R1 R2 M % podat. be 1 ch3 C(0)CH3 ali Na+ 27 NMR Izolirani C(0)CH3 ch3 izomer 2 ch3 ali C(0)0CH3 Na+ 6 NMR Izolirani izomer C(0)0CH3 ch3 3 C(0)CH3 CH3 ali Na+ - - Izolirani izomer ch3 C(0)CH3 4 c(o)och3 ali ch3 Na+ Izolirani izomer C(0)0CH3 CH3 5 ch3 C(0)CH3 Na+ - - Izomerična c(o)ch3 CH3 zmes 6 ch3 C(0)0CH3 Na+ Izomerična C(0)0CH3 CH3 zmes 16
Najboljši način realizacije izuma, ki je sedaj znan je uporaba zmesi po primeru 2.
Farmacevtski pripravki, ki vsebujejo spojino izuma kot aktivno sestavino so ilustrirani z naslednjimi oblikami.
Sirup
Sirup, ki vsebuje 1% (masa na volumen) aktivne snovi smo pripravili z naslednjimi sestavinami:
Spojina po Primeru 1 1,0 g Sladkor, prah 30,0 g Saharin 0,6 g Glicerin 5,0 g Korigens okusa 0,05 g Etanol 96% 5,0 g Destilirana voda q.s. do končneg volumna 100 ml
Sladkor in saharin smo raztopili v 60 g tople vode. Ko se je raztopina sladkorja ohladila, smo ji dodali aktivno spojino in glicerol ter raztopino korigensov okusa raztopljenih v etanolu. Zmes smo razredčili z vodo do končnega volumna 100 ml.
Enterično obložene tablete
Enterično obloženo tableto, ki vsebuje 20 mg aktivne spojine smo pripravili z naslednjimi sestavinami:
I
Zmes spojin po primeru 2 200 g 17 17 700 g 6 g 50 g 15 g 6 g q · s. 200 g 15 g 2000 g 2000 g
Laktoza
Metil celuloza
Polivinilpirolidon prečno vezan Magnezijev stearat Natrijev karbonat Destilirana voda II Celulozni acetat ftalat Cetil alkohol Izopropanol Metilen klorid I Spojino po primeru 1, prašek, smo zmešali z laktozo in granulirali z vodno raztopino metil celuloze in natrijevega karbonata. Mokro snov smo potisnili skozi sito in granulat posušili v peči. Po sušenju smo granule pomešali s polivinilpirolidonom in magnezijevim stearatom. Suho zmes smo stisnili v jedra tablet (10000 tablet), od katerih je vsaka vsebovala 20 mg aktivne substance, v stroju za izdelavo tablet s uporabo lukenj premera 6 mm. II Raztopino celuloznega acetata ftalata in cetil alkohola v izorpoanol/metilen kloridu smo razpršili po tabletah v napravi za oblaganje Accela CotaR Manestry. Dobili smo tablete končne teže 110 mg.
Raztopina za intravenozno dajanje
Parenteralno obliko za intravenozno uporabo, ki je vsebovala 4 mg aktivne spojine na ml, smo dobili iz naslednjih sestavin:
Spojina po primeru 2 4 g
Sterilna voda do končnega volumna 1000 ml 18
Aktivno spojino smo raztopili v vodi do končnega volumna 1000 ml. Raztopino smo filtrirali skozi 0,22 pm filter in takoj razdelili v sterilne ampule po 10 ml. Ampule smo zatalili.
Tablete
Tablete, ki vsebujejo 30 mg aktivne spojine, smo pripravili iz naslednjih sestavin: 300 g 700 g 6 g 62 g 2 g 30 g q. s.
Spojina po primeru 3 v tabeli 3 Laktoza
Metil celuloza
Polivinil pirolidon prečno vezan (PVP-XL) Dinatrijev hidrogen fosfat Magnezijev stearat Prečiščena voda
Aktivno spojino smo pomešali z laktozo in delom PVP-XL in granulirali z raztopino metil celuloze in dinatrijevega hidrogen fosfata. Mokro snov smo potisnili skozi sito in posušili v fluidiziranem koritastem sušilcu. Potem ko smo dodali magnezijev stearat in preostanek PVP-XL in pomešali, smo zmes zdravila stisnili v tablete povprečne mase 110 mg, vsaka tableta je vsebovala 30 mg aktivne spoj ine.
Enterično obložene tablete 50 0 g tablet, ki smo jih opisali zgoraj, smo enter ično obložili. Raztopino sestavka opisanega v nadaljevanju smo razpršili po tabletah v fluidiziranem koritastem aparatu s uporabo tehnike Wurster. 19
Raztopina za oblaganje: 40 g 2 g 400 g 400 g
Celulozni acetat ftalat Cetil alkohol Izopropanol Diklorometan
Končna obložena tableta je bila mase 117 mg.
Svečke
Svečke smo pripravili iz naslednjih sestavin s uporabo postopka taljenja. Vsaka svečka je vsebovala 40 mg aktivne spoj ine.
Zmes spojine po primeru 4 v tabeli 3 4 g
Witepsol H-151 180 g
Zmes aktivne spojine smo homogeno pomešali s Vfitepsolom H-15 pri temperaturi 41°C. Zlito snov smo nalili v prej izdelane ovitke za svečke do čiste mase 1,84 g. Po ohladitvi smo ovitke na vročem zatalili. Vsaka svečka je vsebovala 40 mg aktivne spojine.
Tik pred uporabo aktivno spojino raztopljeno v 10 ml sterilne vode premestimo v 100 ml normalne slane raztopine za infuzijo tako, da je celotna količina 110 ml. Raztopino dajemo kot intravenozno infuzijo v časovnem obdobju približno 30 minut. 1
Zmes gliceridov pridobljenih iz kokosovega olja (predvsem gliceridi iz laurinske kisline, miristinske kisline, palmitinske kisline in stearinske kisline). Vsebuje specifično količino parcialnih gliceridov (kot emulga-torja); tal. 33,5-35,5 °C. 20
Sirup
Sirup, ki vebuje 1% aktivne substance smo pripravili s sledečimi sestavinami: 1.0 g 30,0 g 0,6 g 0,05 g 5.0 g do 100 ml
Spojina po primeru 3 v tabeli 3
Sladkor, prašek
Saharin
Korigens okusa
Etanol 96%
Prečiščena voda q.s.
Sladkor in saharin smo raztopili v 60 g tople vode. Po hlajenju smo raztopini sladkorja dodali aktivno spojino in raztopino korigensa okusa raztopljenih v etanolu. Zmes smo razredčili z vodo do končnega volumna 100 ml.
Raztopina za intravenozno ali intramuskularno injekcijo
Spojina po primeru 1 60 g
Voda za pripravo injekcije 1000 ml
Aktivno spojino smo raztopili v vodi do končnega volumna 1000 ml. Raztopino smo filtrirali skozi sterilni 0,22 jam filter in aseptično razdelili v 1 ml ampule. Ampule smo zatalili.
Oblika za intravenozno infuzijo
Sterilna spojina po primeru 2 60 mg
Sterilne stekleničke za injekcijo in zamaški
Sterilno aktivno spojino, 60 mg, smo razdelili v 10 ml sterilne stekleničke za injekcije. Stekleničke smo zamašili s sterilnimi gumijastimi zamaški. Polnjenje smo izpeljali v aseptičnih pogojih v sterilnem področju za izdelovanje pod vertikalnim laminarnim tokom. 21
Biološki učinki Učinki na povzemanje Hoda v ščitno žlezo
Vpliv spojine po izumu formule (I) na povzemanje joda v ščitno žlezo merimo kot učinek aktivne spojine, ki izhaja iz metabolizma spojin po izumu, na akumulacijo 125I v ščitni žlezi. Učinek na akumulacijo 125I v ščitni žlezi
Akumulacijo 125I v ščitni žlezi smo preučevali na samcih Sprague-Dawley podgan katerim smo odtegnili hrano 24 ur pred poskusom. Sledili smo eksperimentalni protokol Searle-a C.E. et al. (Biochem J. 1950; 47: 77-81).
Snovi, ki smo jih testirali, suspendirane v 0,5% puferira-nem (pH 9) metocelu, smo dali oralno v volumenu 5 ml/kg telesne mase. Po 1 uri smo z intraperitonealno injekcijo dali 125I (300 kBq/kg, 3 ml/kg) . Štiri ure po dajanju 125I smo živali ubili s zadušitvijo s C02 in jim izpustili kri. Ščitno žlezo smo skupaj z delom dušnika izrezali in jo položili v malo epruveto za testiranje radioaktivnosti v gama števcu (LKB-Wallac model 1282 Compugamma). Odstotno inhibicijo smo izračunali po formuli 100 (1-T/P), kjer sta T in P srednja vrednost radioaktivnosti tiroidnih žlez iz živali obelanih s testiranim sredstvom in placebo (pufer-iran metocel). Statistični pomen za razliko med živalmi obdelanimi s testiranim sredstvom in placebo smo ocenili z Mann-Whitney-vim U-testom (dvo-sledni). P<0,05 smo sprejeli kot pomembno. 22
Rezultati bioloških poskusov
Tabela 4 daje razpoložljive podatke poskusov za spojine izuma.
Tabela 4, Podatki bioloških posknsnv
Spojina, ki jo testiramo (število živali)
Odstotna inhibicija 400 μπιοΐ/kg na povzem 125I v ščitno žlezo
Aktivni metabolit primerov št. 1,3 in 5 (n = 5) -7
Aktivni metabolit primerov št. 2,4 in 6 (n = 5) 0
Za
Aktiebolaget ASTRA: M.· ':
Claims (17)
- 23 PATENTNI ZAHTEVKI 1. Spojine formule Iv kateri sta: R1 in R2, ki sta različna, vsak od njiju metil, -C(0)-CH3 ali -C(0)-OCH3 in pri tem je eden od R1 ali R2 vedno metil, M je pa fiziološko sprejemljiv nasprotni kation.
- 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je M Na, K, Ag ali trialkilamonij.
- 3. Spojine po formuli I zahtevka 1, označene s tem, da so zmes [5-acetil-6-metil-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)-metiljsulfinilj-lE-benzimidazol-l-ilJ metil estra fosforne kisline, dinatrijeva sol in [6-acetil-5-metil-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil] sulfinilj -lH-benzimdazol-1-iljmetil estra fosforne kisline, dinatrijeva sol. 24
- 4. Spojine po formuli I zahtevka 1, označene s tem, da so zmes [ 5-karbometoksi-6-metil-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piri-dinil)metil]sulfinilj-lH-benzimidazol-l-il] metil estra fosforne kisline, dinatrijeva sol in [_ 6-karbometoksi-5-metil-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil] sulfinilj-1H-benzimidazol-l-il] metil estra fosforne kisline, dinatrijeva sol.
- 5. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je [5-acetil-6-metil-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]sulf inil]-lH-benzimidazol-l-il] metil ester fosforne kisline , dinatrijeva sol.
- 6. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je L6-acetil-5-metil-2-[C(3,4-dimetoksi-2-piridinil) metilisulf inil]-ΐΗ-benzimidazol-l-il]metil ester fosforne kisline, dinatrijeva sol.
- 7. Spojina po zahtevku 1, označena s tem da je L5-karbometoksi-6-metil-2-[C(3,4-dimetoksi-2-piridinil)me-tilj sulf inilj-lH-benzimidazol-l-il] metil ester fosforne kisline, dinatrijeva sol.
- 8. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je {]6-karbometoksi-5-metil-2-L L(3,4-dimetoksi-2-piridinil)me-til] sulfinil]-ln-benzimidazol-l-iljmetil ester fosforne kisline, dinatrijeva sol.
- 9. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da kot aktivno sestavino vsebuje spojino po zahtevku 1.
- 10. Spojina kot smo jo definirali v zahtevku 1, označena s tem, da je namenjena uporabi pri zdravljenju.
- 11. Spojina kot smo jo definirali v zahtevku 1, označe- 25 na s tem, da je namenjena uporabi pri inhibiranju izločanja želodčne kisline pri sesalcih, vključno človeku.
- 12. Spojina kot smo jo definirali v zahtevku 1, označena s tem, da je namenjena uporabi pri zdravljenju gastroin-testinalnih vnetij sesalcev, vključno človeka.
- 13. Uporaba spojine po zahtevku 1 pri izdelavi zdravila za inhibiranje izločanja želodčne kisline pri sesalcih, vključno človeku.
- 14. Uporaba spojine po zahtevku 1 pri izdelavi zdravila za zdravljenje gastrointestinalnih vnetij pri sesalcih, vključno človeku.
- 15. Postopek za pripravo spojine formule I po zahtevku 1, označen s tem, da a) reagira spojina formule II26 v kateri sta R1 in R2 kot smo jih definirali v primeru formule I, Z pa je halogen kot so Cl, Br ali I ali funkcionalno ekvivalentna skupina, s spojino formule III 0 II HO-P-O Q IH I 0 Q kjer je Q nasprotni ion takšen kot Na + , K+, Ag+ ali trialkilamonij, ali b) oksidiramo spojino formule IVkjer imajo R1, R2 in M dani pomen, da dobimo spojino formule I.
- 16. Spojina formule II27 kjer sta R1 in R2 kot smo jih definirali v primeru formule I, Z je pa halogen, takšen kot Cl, Br ali I ali funkcionalno ekvivalentna skupina.
- 17. Spojina po zahtevku 16, označena s tem, da sta v njej R1 in R2 kot smo jih definirali zgoraj, Z pa je Cl ali OH. Za Aktiebolaget Astra: patentna pisarna Ljubljana 28 Povzetek SUBSTITUIRANI BENZIMIDAZOLI, POSTOPEK ZA NJIHOVO PRIPRAVO IN NJIHOVA UPORABA Nove spojine formule I och3O M 1 v kateri sta: R1 in R2, ki sta različna, vsak od njiju metil, -C(0)-CH3 ali -C(O)-OCH3 in pri tem je eden od R1 ali R2 vedno metil, M je fiziološko sprejemljiv nasprotni kation, kakor tudi postopki za pripravo teh spojin, farmacevtski sestavki, ki vsebujejo te spojine kot aktivne sestavine in uporaba spojin v medicini.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9103776A SE9103776D0 (sv) | 1991-12-19 | 1991-12-19 | New compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9200402A true SI9200402A (en) | 1993-06-30 |
Family
ID=20384667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI19929200402A SI9200402A (en) | 1991-12-19 | 1992-12-18 | Substituted benzimidazoles, process for their preparation and their use |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0628049A1 (sl) |
| JP (1) | JPH07502503A (sl) |
| KR (1) | KR940703840A (sl) |
| CN (1) | CN1031827C (sl) |
| AP (1) | AP397A (sl) |
| AU (1) | AU665043B2 (sl) |
| CA (1) | CA2124689A1 (sl) |
| CZ (1) | CZ146794A3 (sl) |
| FI (1) | FI942912A0 (sl) |
| HR (1) | HRP921400A2 (sl) |
| HU (1) | HUT68270A (sl) |
| IL (1) | IL104025A0 (sl) |
| IS (2) | IS4079A (sl) |
| MA (1) | MA22746A1 (sl) |
| MX (1) | MX9207269A (sl) |
| NO (1) | NO942230D0 (sl) |
| NZ (1) | NZ246220A (sl) |
| SE (1) | SE9103776D0 (sl) |
| SI (1) | SI9200402A (sl) |
| SK (1) | SK73594A3 (sl) |
| TN (1) | TNSN92115A1 (sl) |
| TW (1) | TW224100B (sl) |
| WO (1) | WO1993012124A1 (sl) |
| YU (1) | YU101692A (sl) |
| ZA (1) | ZA928836B (sl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19645974C1 (de) * | 1996-11-07 | 1998-08-13 | Andreas Johannes Kesel | (Z)-5-[[3-Hydroxy-2-methyl-5-[(phosphonooxy)methyl]-4-pyridinyl]methylen]-2-thioxo-4- thiazolidinon, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung |
| DE69822514T2 (de) * | 1997-12-31 | 2005-03-24 | The University Of Kansas, Lawrence | Wasserlösliche pro-pharmaka von arzneistoffen, die ein tertiäres amin enthalten, und verfahren zu ihrer herstellung |
| DK1913009T3 (da) | 2005-07-28 | 2010-08-16 | Intervet Int Bv | Nye benzimidazol(thio)carbamater med antiparasitisk virkning samt syntese heraf |
| TWI385169B (zh) | 2005-10-31 | 2013-02-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑 |
| EP2037914B1 (en) | 2006-06-14 | 2013-10-23 | Intervet International BV | A suspension comprising benzimidazole carbamate and a polysorbate |
| TW200841879A (en) | 2007-04-27 | 2008-11-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same |
| US8513287B2 (en) * | 2007-12-27 | 2013-08-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same |
| US8188119B2 (en) | 2008-10-24 | 2012-05-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same |
| MX365051B (es) | 2014-11-26 | 2019-05-09 | Univ Mexico Nac Autonoma | Nuevos compuestos hidrosolubles derivados del bencimidazol, utiles para el tratamiento de la fasciolosis. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ222495A (en) * | 1986-11-21 | 1991-04-26 | Haessle Ab | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| SE8801907D0 (sv) * | 1988-05-20 | 1988-05-20 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
| WO1991019712A1 (en) * | 1990-06-20 | 1991-12-26 | Aktiebolaget Astra | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use |
| SE9002206D0 (sv) * | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
-
1991
- 1991-12-19 SE SE9103776A patent/SE9103776D0/xx unknown
-
1992
- 1992-10-06 IS IS4079A patent/IS4079A/is unknown
- 1992-11-11 TW TW081109053A patent/TW224100B/zh active
- 1992-11-16 ZA ZA928836A patent/ZA928836B/xx unknown
- 1992-11-25 YU YU101692A patent/YU101692A/sh unknown
- 1992-12-07 HR HR921400A patent/HRP921400A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1992-12-08 JP JP5510832A patent/JPH07502503A/ja active Pending
- 1992-12-08 WO PCT/SE1992/000844 patent/WO1993012124A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-12-08 CA CA002124689A patent/CA2124689A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-08 SK SK735-94A patent/SK73594A3/sk unknown
- 1992-12-08 IL IL104025A patent/IL104025A0/xx unknown
- 1992-12-08 CZ CZ941467A patent/CZ146794A3/cs unknown
- 1992-12-08 AU AU31752/93A patent/AU665043B2/en not_active Ceased
- 1992-12-08 HU HU9401840A patent/HUT68270A/hu unknown
- 1992-12-08 NZ NZ246220A patent/NZ246220A/en unknown
- 1992-12-08 EP EP93900477A patent/EP0628049A1/en not_active Withdrawn
- 1992-12-08 KR KR1019940702131A patent/KR940703840A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-12-14 AP APAP/P/1992/000463A patent/AP397A/en active
- 1992-12-15 MX MX9207269A patent/MX9207269A/es unknown
- 1992-12-16 MA MA23036A patent/MA22746A1/fr unknown
- 1992-12-18 IS IS3960A patent/IS3960A/is unknown
- 1992-12-18 TN TNTNSN92115A patent/TNSN92115A1/fr unknown
- 1992-12-18 SI SI19929200402A patent/SI9200402A/sl unknown
- 1992-12-18 CN CN92114364A patent/CN1031827C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-06-14 NO NO942230A patent/NO942230D0/no unknown
- 1994-06-17 FI FI942912A patent/FI942912A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0628049A1 (en) | 1994-12-14 |
| MX9207269A (es) | 1993-06-01 |
| CA2124689A1 (en) | 1993-06-24 |
| AU665043B2 (en) | 1995-12-14 |
| AU3175293A (en) | 1993-07-19 |
| ZA928836B (en) | 1993-07-05 |
| SK73594A3 (en) | 1995-02-08 |
| IS4079A (is) | 1993-06-20 |
| IS3960A (is) | 1993-06-20 |
| AP9200463A0 (en) | 1993-01-31 |
| YU101692A (sh) | 1995-10-03 |
| NO942230L (no) | 1994-06-14 |
| TW224100B (sl) | 1994-05-21 |
| CN1031827C (zh) | 1996-05-22 |
| HU9401840D0 (en) | 1994-09-28 |
| WO1993012124A1 (en) | 1993-06-24 |
| CZ146794A3 (en) | 1996-02-14 |
| NO942230D0 (no) | 1994-06-14 |
| SE9103776D0 (sv) | 1991-12-19 |
| HRP921400A2 (en) | 1994-08-31 |
| FI942912A (fi) | 1994-06-17 |
| HUT68270A (en) | 1995-06-28 |
| TNSN92115A1 (fr) | 1993-06-08 |
| FI942912A0 (fi) | 1994-06-17 |
| NZ246220A (en) | 1996-02-27 |
| IL104025A0 (en) | 1993-05-13 |
| CN1073446A (zh) | 1993-06-23 |
| KR940703840A (ko) | 1994-12-12 |
| JPH07502503A (ja) | 1995-03-16 |
| MA22746A1 (fr) | 1993-07-01 |
| AP397A (en) | 1995-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0593463B1 (en) | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
| CA1302891C (en) | Pharmaceutical formulations of acid labile substances for oral use | |
| US7189744B2 (en) | Crystals of benzimidazole compounds | |
| AP215A (en) | Substituted benzimidazoles, process for their preparation and their pharmaceutical use. | |
| JPH0739412B2 (ja) | 新規なスルホキシド | |
| EP0449940A1 (en) | NOVEL THERAPEUTICALLY ACTIVE COMPOUND AND PREPARATION METHOD THEREOF. | |
| NZ515702A (en) | Benzimidazole compound crystal | |
| JP2793907B2 (ja) | 治療上活性な置換されたベンズイミダゾールおよびその製法 | |
| SI9200402A (en) | Substituted benzimidazoles, process for their preparation and their use | |
| CA2005980C (en) | Benzimidazole derivative with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation |