SI26268A - Postopek za pripravo hidratirane oblike perindopril l-arginina - Google Patents
Postopek za pripravo hidratirane oblike perindopril l-arginina Download PDFInfo
- Publication number
- SI26268A SI26268A SI202100204A SI202100204A SI26268A SI 26268 A SI26268 A SI 26268A SI 202100204 A SI202100204 A SI 202100204A SI 202100204 A SI202100204 A SI 202100204A SI 26268 A SI26268 A SI 26268A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- perindopril
- arginine
- water
- solution
- hydrated form
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Predloženi izum se nanaša na nov postopek za pripravo hidratirane oblike perindopril L-arginina z izboljšanimi procesnimi lastnostmi. V postopku za pridobivanje hidratirane oblike perindopril L-arginina v smislu izuma z natančnim kontroliranjem in uravnavanjem količine vode v kristalizacijski raztopini perindopril L-arginina izboljšamo izolacijske lastnosti v postopku tvorjene suspenzije hidratirane oblike perindopril L-arginina, se pravi, da podaljšamo čas stabilnosti nastale suspenzije, skrajšamo časfiltracije suspenzije in zmanjšamo količino topila in protitopila v končnem produktu, izolirani vlažni filtrni pogači hidratirane oblike perindopril L-arginina, pri čemer ima vlažna filtrna pogača visoko vrednost suhega ostanka po sušenju. Postopek v smislu izuma ima visok molski izkoristek in dobljena hidratirana oblika perindopril L-arginina ima visoko kromatografsko čistoto in ustrezno stabilnost pri pogojih shranjevanja na sobni temperaturi. Postopek v smislu izuma je primeren za uporabo vindustrijskem merilu ter omogoča učinkovit, ekonomičen in ponovljiv postopek proizvodnje hidratirane oblike perindopril L-arginina in sicer z materiali, ki se jih da regenerirati z minimalnim okoljskim odtisom.
Description
Postopek za pripravo hidratirane oblike perindopril L-arginina
Tehnično področje izuma
Predloženi izum se nanaša na nov postopek za pripravo hidratirane oblike perindopril L-arginina, ki se odlikuje s kratkimi filtracijskimi časi, visokim molskim izkoristkom ter visoko kromatografsko čistoto in ustrezno stabilnostjo končnega proizvoda perindopril L-arginina pri sobni temperaturi.
Predmet izuma
Predloženi izum se nanaša na nov postopek za pripravo hidratirane oblike perindopril L-arginina z izboljšanimi procesnimi lastnostmi.
Postopek v smislu izuma vključuje kristalizacijski proces tvorbe produkta, hidratirane oblike perindopril L-arginina, pri čemer ima suspenzija hidratirane oblike perindopril L-arginina, ki se tvori v eni od stopenj postopka, odlične procesne lastnosti, kar dosežemo z natančnim kontroliranjem in uravnavanjem količine vode, kije prisotna v postopku. Tvorjena suspenzija hidratirane oblike perindopril L-arginina je stabilna in ima kratek čas filtriranja, hkrati pa ima postopek v smislu izuma visok molski izkoristek, ki je primerljiv z izkoristki postopkov, znanih iz stanja tehnike. Dobljeni produkt ima visoko kromatografsko čistoto in ustrezno stabilnost pri pogojih shranjevanja na sobni temperaturi.
Postopek v smislu izuma je prenosljiv v veliko merilo in je primeren za uporabo v industrijskem merilu ter omogoča učinkovit, ekonomičen in ponovljiv postopek proizvodnje hidratirane oblike perindopril L-arginina in sicer z materiali, ki se jih da zlahka regenerirati z minimalnim okoljskim odtisom.
Tehnični problem in stanje tehnike
Zaviralci angiotenzin pretvarjajočega encima (ACE inhibitors) se uporabljajo za zdravljenje visokega krvnega tlaka in nekaterih tipov srčno-žilnih bolezni. Perindopril, s kemijskim imenom (2S)-2-[(lS)-l-karbetoksibutilamino]-l-oksopropil(2S, 3aS, 7aS)-perhidroindol-2-karboksilna kislina, je močan zaviralec ACE.
V literaturi iz stanja tehnike je več opisov brezvodnih in hidratiranih oblik perindopril L-arginina in postopka za pripravo perindopril L-arginina, toda nikjer ni opisan postopek z visokim molskim izkoristkom in industrijsko uporaben proces z dobrimi izolacijskimi lastnostmi za proizvodnjo hidratirane oblike perindopril L-arginina.
Brezvodne oblike perindopirl L-arginina (beta in delta) je možno proizvajati z visokim izkoristkom in z dobrimi filtracijskimi lastnostmi. Hidratirane polimorfne oblike (alfa, gama) perindopril L-arginina se lahko prav tako proizvajajo z visokim izkoristkom, toda vedno s počasnejšo filtracijo produkta, kar otežuje učinkovito in hitro proizvodnjo na industrijskem merilu. Na primer, kadar opisujejo hitro filtracijo suspenzije produkta in kadar je količina vode v suspenziji nižja od molskega ekvivalenta, glede na količino peridopril L-arginina, so opaženi molski izkoristki kristalizacijskih postopkov znatno nižji. V literaturi iz stanja tehnike ni opisan in ponovljivo izvedljiv kristalizacijski postopek za pripravo hidratirane oblike perindopril L-arginina z visokim molskim izkoristkom in dobrimi filtracijskimi lastnostmi.
V dokumentu US 4,508,729 so opisani perindopril in njegove farmacevstko sprejemljive soli, kjer je farmacevtsko sprejemljiva sol izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo soli mineralnih ali organskih kislin ali baz, kot je natrijeva sol ali maleatna sol.
Perindopril L-arginin, njegovi hidrati, farmacevtski sestavek in postopek zdravljenja so bili prvič opisani v patentu US 6,696,481 B2.
Alfa in beta obliki perindopril L-arginina sta opisani v patentnih dokumentih EP 1989182 BI in EP 2016051 BI. Obliki sta bili pripravljeni s kristalizacijo iz zmesi večih topil.
Gama hidratirana oblika perindopril L-arginina je opisana v patentu EP 2682388 BI, kjer je bila proizvedena s sušenjem z razprševanjem, sušenjem z zamrzovanjem, suspendiranjem ali z različnimi kristalizacijskimi postopki. V primerih, kjer so navedeni visoki molski izkoristki procesa, so izolacijske lastnosti suspenzije slabe dolgi časi filtracije produkta, hidratirane oblike perindopril L-arginina.
Izboljšane izolacijske lastnosti kristalizacijskega postopka so opisane v patentni prijavi CN 112047999 A. V opisanih primerih 1-4 je bil molski izkoristek konverzije v perindopril L-arginin iz perindopril terc-butilamina 68-81 %.
Visoki molski izkoristki konverzije iz perindopril terc-butilamina v perindopril Larginin so opisani v patentni prijavi CN 110283104 A.
Visoki molski izkoristki kristalizacijskega postopka perindopril L-arginina gama oblike z lastnostmi hitre filtracije so opisani v patentni prijavi CN 103172696 A.
Delta oblika perindopril L-arginina je opisana v patentu EP 2612850 BI, kjer so bile podrobno raziskane filtracijske lastnosti izoliranega produkta. Podrobno so preučili in opisali termično stabilnost produkta pod stresnimi pogoji. Prikazano je bilo, daje pod stresnimi pogoji delta oblika bolj stabilna v primerjavi s hidratirano ali amorfno obliko.
Opis rešitve tehničnega problema s primeri
Obstaja tržna potreba po postopku za pripravo hidratirane oblike perindopril L-arginina z visokim molskim izkoristkom, ki je stroškovno konkurenčen in ki se ga da enostavno uporabiti v večnamenski proizvodnji opremi.
Pod hidratirano obliko perindopril L-arginina v smislu izuma razumemo hidratirano polimorfno obliko perindopril L-arginina.
Ugotovili smo, da lahko v postopku za pridobivanje hidratirane oblike perindopril L-arginina s kontroliranjem in uravnavanjem količine vode v kristalizacijski raztopini, ki obsega perindopril L-arginin, izboljšamo izolacijske lastnosti v postopku tvorjene suspenzije hidratirane oblike perindopril L-arginina, se pravi, da podaljšamo čas stabilnosti nastale suspenzije, skrajšamo čas filtracije suspenzije in zmanjšamo količino topila in protitopila v končnem produktu, izolirani vlažni filtmi pogači hidratirane oblike perindopril L-arginina, pri čemer ima vlažna filtma pogača visoko vrednost suhega ostanka po sušenju in pri čemer dobimo hidratirano obliko perindopril L-arginina z visokim molskim izkoristkom.
Izraz suhi ostanek po sušenju, izražen v %, kot ga uporabljamo povsod v predloženi patentni prijavi, je definiran kot % (m/m) suhega dela produkta hidratirane oblike perindopril L-arginina v skupni masi izolirane vlažne filtme pogače. V stroki se uporablja tudi angl, izraz paste strength, ki je, npr., opisan v dokumentu EP 1539711 BI.
Izraz relativni pretok matične lužnice, kot ga uporabljamo povsod v predloženi patentni prijavi za oceno hitrosti filtracije hidratirane oblike perindopril L-arginina, je definiran kot masni pretok topila in protitopila na enoto površine (kg/h/m2). S tem parametrom kvantificiramo hitrost filtracije suspenzije hidratirane oblike perindopril L-arginina.
Molski izkoristek postopka v smislu predloženega izuma, izražen v %, razumemo kot molski izkoristek konverzije iz perindopril terc-butilamina ali perindoprila v hidratirano obliko perindopril L-arginina.
V postopku za pripravo hidratirane oblike perindopril L-arginina v smislu izuma se kot izhodni material lahko uporabita perindopril ali sol perindoprila. Prednostno se kot izhodni material uporabi perindopril ali perindopril terc-butilamin.
Predmet predložnega izuma je torej nov postopek za pripravo hidratirane oblike perindopril L-arginina, označen s tem, da kot izhodni material uporabimo perindopril ali sol perindoprila in da postopek obsega:
- tvorjenje kristalizacijske raztopine, ki obsega perindopril L-arginin, pri čemer tvorjenje kristalizacijske raztopine obsega vsaj:
- tvorjenje raztopine perindoprila, pri čemer tvorjena raztopina perindoprila vsebuje manj kot 0,5 mol. ekv. vode glede na perindopril,
- dodajanje L-arginina k raztopini perindoprila, da se tvori kristalizacijska raztopina, ki obsega perindopril L-arginin,
- merjenje količine vode v dobljeni kristalizacijski raztopini, ki obsega perindopril Larginin,
- uravnavanje količine vode v dobljeni kristalizacijski raztopini z dodajanjem takšne količine vode v kristalizacijsko raztopino, da je količina vode v kristalizacijski raztopini naravnana na 1,0-1,4 molskega ekvivalenta vode, prednostno na 1,1-1,3 molskega ekvivalenta vode, preračunano na perindopril L-arginin,
- dodajanje cepivnega materiala k dobljeni kristalizacijski raztopini, pri čemer je cepivni material hidratirana oblika perindopril L-arginina,
- tvorjenje suspenzije hidratirane oblike perindopril L-arginina, ki ob mešanju ohrani nespremenjene filtracijske lastnosti do 3 ure potem, ko je bila le-ta pripravljena,
- filtriranje dobljene suspenzije hidratirane oblike perindopril L-arginina, da dobimo produkt, vlažno filtmo pogačo hidratirane oblike perindopril L-arginina, ki ima vrednost suhega ostanka po sušenju v območju 50-70 %.
Postopek v smislu izuma se odlikuje z visokim molskim izkoristkom, molski izkoristek postopka je 85-92 %, prednostno je molski izkoristek postopka 87-92 %.
Suspenzija, ki se stvori v stopnji tvorjenja suspenzije hidratirane oblike perindopril Larginina, ima dobre lastnosti filtriranja in ima relativni pretok matične lužnice v območju 5500-6500 kg/h/m2
V eni izvedbi se predloženi izum nanaša na postopek za pripravo hidratirane oblike perindopril L-arginina, označen s tem, da kot izhodni material uporabimo perindopril terc-butilamin in da postopek obsega:
- tvorjenje kristalizacijske raztopine, ki obsega perindopril L-arginin, pri čemer tvorjenje kristalizacijske raztopine obsega:
tvorjenje raztopine perindoprila, pri čemer tvorjena raztopina perindoprila vsebuje manj kot 0,5 mol. ekv. vode glede na perindopril, ki obsega:
raztapljanje perindopril terc-butilamina v topilu, prednostno v vodi in diklorometanu,
- naravnavanje pH raztopine na pH v območju 3,8-4,2, ločevanje nastalih faz in spiranje vodne faze z diklorometanom, združevanje organskih faz in dodajanje topila ali zmesi topil, prednostno etanola, k organski fazi, oddestiliranje zmesi topil, do vsebnosti vode v raztopini perindoprila manj kot 0,5 mol. ekv. vode glede na perindopril, po potrebi, dodajanje topila, prednostno etanola, in oddestiliranje zmesi topil, dokler ni dosežena vsebnost vode v raztopini perindoprila manj kot 0,5 mol. ekv. vode glede na perindopril,
- dodajanje L-arginina v količini do 6% molskega prebitka L-arginina, prednostno 2^· % molskega prebitka L-arginina, glede na perindopril,
- destiliranje dobljene raztopine perindopril L-arginina, da se delno odstrani topilo,
- dodajanje protitopila, prednostno etilacetata, da se tvori kristalizacijska raztopina, ki obsega perindopril L-arginin, in nato:
- merjenje količine vode v dobljeni kristalizacijski raztopini, ki obsega perindopril Larginin,
- uravnavanje količine vode v dobljeni kristalizacijski raztopini z dodajanjem takšne količine vode v kristalizacijsko raztopino, da je količina vode v kristalizacijski raztopini naravnana na 1,0-1,4 molskega ekvivalenta vode, prednostno na 1,1-1,3 molskega ekvivalenta vode, preračunano na perindopril L-arginin, dodajanje cepivnega materiala k dobljeni kristalizacijski raztopini, pri čemer je cepivni material hidratirana oblika perindopril L-arginina,
- tvorjenje stabilne suspenzije hidratirane oblike perindopril L-arginina, ki ob mešanju ohrani nespremenjene filtracijske lastnosti v obdobju do 3 ure potem, ko je bila le-ta tvorjena, in
- filtriranje dobro filterabilne suspenzije hidratirane oblike perindopril L-arginina, pri čemer so relativni pretoki matične lužnice v območju 5500-6500 kg/h/m2 da dobimo produkt, vlažno filtmo pogačo hidratirane oblike perindopril L-arginina, ki ima vrednost suhega ostanka po sušenju v območju 50-70 %, in je molski izkoristek postopka po sušenju 85-92 %.
V nadaljnji izvedbi se predloženi izum nanaša na postopek za pripravo hidratirane oblike perindopril L-arginina, označen s tem, da kot izhodni material uporabimo perindopril in da obsega:
- tvorjenje kristalizacijske raztopine, ki obsega perindopril L-arginin, pri čemer tvorjenje kristalizacijske raztopine obsega:
- tvorjenje raztopine perindoprila z raztapljanjem perindoprila v topilu, prednostno etanolu, pri čemer tvorjena raztopina perindoprila vsebuje manj kot 0,5 mol. ekv. vode glede na perindopril,
- dodajanje L-arginina k dobljeni raztopini v količini do 6 % molskega prebitka L arginina, prednostno 2-4 % molskega prebitka L-arginina, glede na perindopril,
- destiliranje dobljene raztopine perindopril L-arginina, da se delno odstrani topilo,
- dodajanje protitopila, prednostno etilacetata, da se tvori kristalizacij ska raztopina, ki obsega perindopril L-arginin, in nato:
merjenje količine vode v dobljeni kristalizacijski raztopini ki obsega perindopril Larginin,
- uravnavanje količine vode v dobljeni kristalizacijski raztopini z dodajanjem takšne količine vode v kristalizacijsko raztopino, da je količina vode v kristalizacijski raztopini naravnana na 1,0-1,4 molskega ekvivalenta vode, prednostno na 1,1-1,3 molskega ekvivalenta vode, preračunano na perindopril L-arginin,
- dodajanje cepivnega materiala k dobljeni kristalizacijski raztopini, pri čemer je cepivni material hidratirana oblika perindopril L-arginina, tvorjenje stabilne suspenzije, ki obsega hidratirano obliko perindopril L-arginina, ki ob mešanju ohrani nespremenjene filtracijske lastnosti v obdobju do 3 ure potem, ko je bila le-ta tvorjena, in
- filtriranje dobljene suspenzije, pri čemer je relativni pretok matične lužnice v območju 5500-6500 kg/h/m2 ( da dobimo produkt, vlažno filtmo pogačo hidratirane oblike perindopril L-arginina, ki ima vrednost suhega ostanka po sušenju v območju 50-70 %, in je molski izkoristek postopka po sušenju 85-92 %.
Še nadaljnja izvedba postopka v smislu izuma je priprava hidratirane oblike perindopril L-arginina, iz perindoprila, kot izhodnega materiala, kjer perindopril raztopimo v etanolu pri temperaturi 45 °C. K tej raztopini dodamo L-arginin in mešamo 10-15 minut pri temperaturi 45 °C oz. do nastanka bistre raztopine. Topilo delno odstranimo z uporabo tehnik, kot je vakuumska ali atmosferska destilacija. K dobljeni bistri raztopini dodamo protitopilo, prednostno etil acetat pri sobni temperaturi, nato kristalizacijsko raztopino ob mešanju cepimo in korigiramo količino vode, da dobimo suspenzijo hidratirane oblike perindopril L-arginina, katero filtriramo in posušimo.
V postopku v smislu izuma lahko kot protitopilo uporabimo protitopilo, izbrano iz skupine, ki obsega estrsko topilo, kot je etil acetat ali izopropil acetat, diizopropiol eter, acetonitril ali zmesi le-teh. Prednostno se kot protitopilo uporabi etil acetat.
Količino vode v nastali kristalizacijski raztopini kontroliramo in uravnavamo z dodajanjem takšne količine vode v kristalizacijsko raztopino, da je količina vode v kristalizacijski raztopini naravnana na 1,0-1,4 molskega ekvivalenta vode, preračunano na perindopril L-arginin, prednostno na 1,1-1,3 molskega ekvivalenta vode.
Manj kot 1,0 molskega ekvivalenta vode, preračunano na perindopril L-arginin, v kristalizacijski raztopini ima za rezultat nižji izkoristek hidratirane oblike perindopril L-arginina.
Iz stanja tehnike znani postopki kristalizacije hidratirane polimorfne oblike perindopril L-arginina vedno uporabljajo velik prebitek vode ali kristalizacijsko zmes z manj kot 1,0 molskega ekvivalenta vode, kar ima za rezultat nizek izkoristek izolirane hidratirane oblike perindopril L-arginina.
Če količina vode v kristalizacijski raztopini preseže 1,40 molskega ekvivalenta, preračuno na perindopril L-arginin, je filtracijski čas nastale suspenzije po 3 urah na končni kristalizacijski temperaturi daljši oz. se zmanjša relativni pretok matične lužnice in tudi količina topila in protitopila v izolirani vlažni filtmi pogači je večja.
V kolikor količina vode v postopku ni kontrolirana in je v kristalizacijsko raztopino voda dodana v večjih količinah, na primer, več kot 2,5 molska ekvivalenta, preračunano na perindopril L-arginin, po 2-3 urah mešanja na končni kristalizacijski temperaturi nastane gelu podobna suspenzija in čas filtracije nastale suspenzije hidratirane oblike perindopril L-arginina je znatno daljši oz. zmanjša se relativni pretok matične lužnice. Izolirana vlažna filtma pogača v tem primeru vsebuje bistveno nižji delež suhe snovi.
V stopnji dodajanja cepivnega materiala kot cepivni material dodamo hidratirano obliko perindopril L-arginina v količini 0,5-1,5 mas. %, glede na perindopril L-arginin.
V postopku v smislu izuma se tvori stabilna suspenzija hidratirane oblike perindopril L-arginina z izboljšanimi filtracijskimi lastnostmi, ki ob mešanju ohrani nespremenjene filtracijske lastnosti v obdobju do 3 ure potem, ko je bila suspenzija tvorjena.
Kristalizacijska suspenzija hidratirane oblike perindopril L-arginina, ki se tvori v postopku v smislu izuma, ima več kot 10-krat krajši čas filtriranja v primeravi s postopki, opisanimi v stanju tehnike, npr. v patentu EP 1989182 BI. Na primer, v poizkusu, kjer smo izhajali iz 20 g perindoprila, je bil čas filtriranja suspenzije hidratirane oblike perindopril L-arginina, dobljene v postopku v smislu izuma, 1 minuto oz. relativni pretok matične lužnice je bil 6300 kg/h/m2 (Primer 1, podan tu v nadaljevanju) in v poskusu, kjer smo izhajali iz 1 kg perindopril terc-butilamina, je bil čas filtriranja suspenzije hidratirane oblike perindopril L-arginina, dobljene v postopku v smislu izuma, 3 minute oz. relativni pretok matične lužnice je bil 5800 kg/h/m2 (Primer 3, podan tu v nadaljevanju).
Torej je postopek v smislu izuma primeren za učinkovito in enostavno uporabo na industrijskem merilu.
Vlažna filtma pogača hidratirane oblike perindopril L-arginina, izolirana po postopku v smislu izuma, ima vrednost suhega ostanka po sušenju v območju 50-70 %. To pomeni, da je v dobljeni vlažni filtmi pogači 50—70 % (m/m) hidratirane oblike perindopril L-arginina, preostanek pa sta topilo in protitopilo. Večja vrednost suhega ostanka po sušenju pomeni manj topila in protitopila v končni izolirani vlažni filtmi pogači in obratno. Zaradi manjše količine topila in protitopila v vlažni pogači, izolirani v postopku v smislu izuma, ima vlažen produkt krajši čas sušenja.
Korelacija med količino vode v kristalizacijski raztopini in izolacijskimi lastnostmi, se pravi časom filtracije suspenzije hidratirane oblike perindopril L-arginina in suhim ostankom po sušenju, je prikazana v tabeli 1, ki je predstavljena v predloženi patentni prijavi v nadaljevanju.
Hidratirana oblika perindopril L-arginina, ki jo dobimo po sušenju filtme pogače, dobljene po postopku v smislu izuma, ima visoko kromatografsko čistoto in ustrezno stabilnost pri pogojih shranjevanja na sobni temperaturi. Dobljena hidratirana oblika perindopril L-arginina je stabilna pri normalnih pogojih shranjevanja na sobni temperaturi.
Hidratirana oblika perindopril L-arginina, dobljena s postopkom v smislu izuma, je fizikalno stabilna, brez opaženega trenda v profilu rentgenske difrakcije vzorca, in je kemijsko stabilna, brez opaženega trenda degradacije v kromatografskem profilu.
V spodaj opisanih postopkih in primerih smo uporabili naslednje aparature:
Rentgenska difrakcija je bila izvedena na aparaturi PANalytical - XPert Pro MPD. Kromatografska analiza je bila izvedena z uporabo aparature Hitachi Primaide system. Rezultati so bili podani kot odstotek površine vrhov oz. površinski odstotek celokupne površine integiranih vrhov - površ. %. (percentage of peak area).
Vsebnost vode je bila določena na titratorju Metrohm Karl-Fisher (Model: 794 Basic Titrino), masa vzorca v območju od 400 mg do 600 mg.
Korelacija med časom mešanja suspenzije hidratirane oblike perindopril L-arginina pri končni kristalizacijski temperaturi 25 °C in časom filtriranja suspenzije je predstavljena v tabeli 2, ki je podana v predloženi patentni prijavi v nadaljevanju. Pod izrazom čas mešanja, kot ga uporabljamo v predloženi prijavi, razumemo čas stabilnosti dobljene suspenzije, ki sejo meša.
Tabela 2 prikazuje korelacijo med časom filtriranja suspenzije pri končni kristalizacijski temperaturi in izolacijskimi lastnostmi produkta. Mešanje suspenzije hidratirane oblike perindopril L-arginina več kot 3 ure pri končni kristalizacijski temperaturi vpliva negativno na filtracijske lastnosti nastale suspenzije. Če se suspenzijo meša več kot 12 ur, postane suspenzija nemešljiva in ima lastnosti gela.
Kadar v postopku v smislu predloženega izuma uporabimo kot izhodni material perindopril terc-butilamin, ni potrebna izolacija trdnega perindoprila kot intermediata.
Postopek v smislu izuma se odlikuje po tem, da omogoča enostaven in robusten kristalizacijski postopek, v katerem se s kontroliranjem in uravnavanjem ustrezne količine vode v kristalizacijski raztopini pridobi suspenzija hidratirane oblike perindopril L-arginina z odličnimi filtracijskim lastnostmi in ki ima za rezultat visok molski izkoristek konverzije iz perindopril terc-butilamina oz. perindoprila v perindopril L-arginin.
Postopek v smislu izuma je stroškovno učinkovit in primeren za prenos v industrijsko merilo za rutinsko proizvodnjo hidratirane oblike perindopril L-arginina.
Hidratirana oblika perindopril L-arginina, ki jo dobimo po sušenju filtme pogače dobljene s postopkom v smislu izuma, je primerna za nadaljnjo uporabo v farmacevtski industriji, na primer za pripravo farmacevtskih dajalnih oblik, prednostno za pripravo tablet.
V besedilu predložene prijave navedeni ekvivalenti (ekv.) so molski ekvivalenti.
V nadaljevanju podani primeri so podani za namen ponazoritve izvedbe izuma in na noben način ne omejujejo predloženega izuma.
Izvedbeni primeri Postopek za pripravo perindopril N-karboksi anhidrida
Dinatrijev hidrogen fosfat (43,1 g) smo dodali v vodo (300 ml), dobljeno zmes mešali in segrevali pri 30-35 °C, da smo dobili bistro raztopino. Bistro raztopino smo ohladili do 25-30 °C in dodali diklorometan (240 ml) in N-[(S)-l-karbetoksi-lbutil] -(S)-alanin (30,0 g) med mešanjem in ohlajanjem na 15-20 °C. V reakcijsko zmes smo počasi dodali raztopino trifosgena (16,2 g), raztopljenega v diklorometanu (60 ml), pri 15—20 C. Po dodajanju smo zmes mešali 30 minut. Reakcijski zmesi smo dodali piridin (0,1 ml) in mešali nadaljno 1 uro. Organsko fazo smo ločili in najprej sprali z 2N raztopino klorovodikove kisline (150 ml) in nato z vodo (150 ml). Organsko fazo smo filtrirali in oddestilirali diklorometan pod znižanim tlakom, da smo dobili bledorumen oljni preostanek, perindopril N-karboksi anhidrid, z maso 39,3 g. Vrednost suhega ostanka po destiliranju perindopril N-karboksi anhidrid je 84 %.
Postopek za pripravo perindoprila (2S,3aS,7aS)-oktahidro-lH-indol-2-karboksilno kislino (15,0 g), diklorometan (DCM) (110 ml) in trietilamin (12,28 g) smo dodali v reakcijsko bučko in mešali 10-15 minut pri sobni temperaturi. Počasi smo dodali oljni preostanek perindopril N-karboksi anhidrid z vsebnostjo suhe snovi 84 % (30,7 g) - pridobljen z zgoraj opisanim postopkom - in diklorometan (40 ml) pri sobni temperaturi. Po dodajanju smo reakcijsko zmes mešali 1 uro. Dodali smo vodo (115 ml) in reakcijsko zmes ohladili na 15-20 C, pH reakcijske zmesi smo naravnali na pH 5,6-5,8 z uporabo 2N raztopine klorovodikove kisline. Po naravnavi pH smo plasti ločili in vodno plast dvakrat sprali z diklorometanom (50 ml). Organske faze smo združili in destilirali pri znižanem tlaku in temperaturi nižji od 40 °C, da smo dobili oljni preostanek, čisto (2S,3aS,7aS)-l-etoksi-l-l-oksopentan-2-il)-L-alanil) oktahidro-lH-indol-2karboksilno kislino (perindopril) z maso 31,7 g.
Postopek za pripravo surovega perindopril terc-butilamina
K 31,7 g oljnega preostanka, s čisto (2S,3aS,7aS)-l-etoksi-l-l-oksopentan-2-il)-Lalanil) oktahidro-lH-indol-2-karboksilno kislino, pridobljeno z gornjim postopkom za pripravo perindoprila, smo dodali etil acetat (460,0 g) in mešali 10 minut pri 15-20 °C. Ce je bilo potrebno, smo filtrirali, da smo odstranili neraztopljene delce. Dodali smo terc-butilamin (7,14 g) in mešali 30 minut pri 20 °C. Dobljeno suspenzijo smo segreli do temperature refluksa in mešali do popolne raztopitve, toda ne več kot 15 minut. Nato smo dobljeno raztopino ohladili na temperaturo 20 °C v obdobju 3 ur in mešali 2 uri pri končni temperaturi 20 °C. Suspenzijo smo filtrirali in sprali z etil acetatom (45,0 g), da smo dobili vlažen produkt, surov perindopril terc-butilamin z maso 46,0 g. Vrednost suhega ostanka po sušenju perindopril terc-butilamina je 79 %.
Prekristalizacija surovega perindopril terc.-butilamina
K vlažni filtmi pogači perindopril terc-butilamina (46,0 g), dobljeni z gornjim postopkom za pripravo surovega perindopril terc-butilamina, smo dodali etilacetat (525,0 g) ter 0,5 g terc-butilamina in mešali 10 minut pri 20 °C. Suspenzijo smo segreli do temperature refluksa in jo mešali do popolne raztopitve, toda ne več kot 15 minut. Nato smo dobljeno raztopino ohladili do 20 °C v obdoblju 2 ur in mešali 2 uri pri končni temperaturi 20 °C. Suspenzijo smo filtrirali in sprali z etil acetatom (45,0 g). Dobljeni material, perindopril terc-butilamin, smo sušili 12 ur pri 30 °C in pri tlaku 50 mbar v sušilniku. Masa posušenega perindopril terc-butilamina je 35,3 g.
Kristalizacija perindoprila
Perindopril terc-butilamin (30,0 g), pridobljen z zgoraj opisanim postopkom, smo dodali v reakcijsko posodo ter dodali vodo (75 g) in diklorometan (100 g). Zmes smo ohladili na 5 C in dodali klorovodikovo kislino (20 %-na raztopina), da smo naravnali pH na 4,0. Mešali smo 30 minut in nato pustili stati, da so se faze ločile. Vodno plast smo sprali z diklorometanom (100 g), mešali 30 minut in opustili mešanje, da so se faze ločile. Združene diklorometanske faze smo uparili pod vakuumom pri 30 °C. Po uparitvi smo k dobljenemu oljnemu preostanku dodali Nheptan (400 g) in mešali 2 uri pri 20 °C. Dobljeni material smo filtrirali in sušili 12 ur pri 40 °C in pri tlaku 50 mbar v sušilniku, da smo pridobili 22,5 g (2S,3aS,7aS)-letoksi-1 -1 -oksopentan-2-il)-L-alanil) oktahidro-1 H-indol-2-karboksilne kisline
Primer 1
Postopek za pripravo hidratirane oblike perindopril L-arginina iz perindoprila, kot izhodnega materiala
Perindopril, pridobljen z gornjim postopkom, (20,0 g, preračunano na 100 % vsebnost perindoprila) smo raztopili v etanolu (100 g) pri 45 °C. K raztopini smo dodali Larginin (10,02 g, 1,06 ekv.) in mešali do popolne raztopitve. Če je bilo potrebno, smo dobljeno raztopino (130,0 g) filtirirali skozi GF/B filter, da smo dobili popolnoma bistro raztopino. Iz nastale raztopine smo oddestilirali topilo (83 g topila etanola) z uporabo podtlaka pri 40 °C. Delno odparjeno raztopino z maso 47 g smo ohladili na 25 °C. K raztopini smo dodali etil acetat (320 g, vsebnost vode < 0,1 mas. %) pri 25 °C. Raztopino smo mešali nekaj minut in izmerili vsebnost vode ter nato vsebnost vode naravnali tako, daje bila 1,15 ekvivalenta, preračunano na perindopril L-arginin - celokupna količina vode v kristalizacijski raztopini je bila 1,12 g. Po dodajanju vode smo dodali cepivni material, hidratirano obliko perindopril L-arginina (0,15 g), nakar smo nastalo suspenzijo mešali 3 ure pri 25 °C. Uporabili smo izolacijsko tehniko vakuumskega filtriranja in dobljeno vlažno filtmo pogačo smo sušili 10 ur pri 50 °C in tlaku 50 mbar .
Molski izkoristek postopka je bil 92,3 %, čas filtracije produkta, hidratirane oblike perindopril L-arginina, je bil 1 minuta, relativni pretok matične lužnice je bil 6300 kg/h/n? in vlažna filtma pogača je imela vrednost suhega ostanka po sušenju 60 %.
Dobljena trdna snov po sušenju je bila identificirana kot hidratirana oblika perindopril L-arginina z vsebnostjo vode 3,3 mas. %.
Vzorec smo zapakirali v dvojne 100 μm polietilenske vrečke s silikagelom in shranili v aluminijasti vreči s toplotno zatesnitvijo.
Primer 2
Postopek za pripravo hidratirane oblike perindopril (L)-arginina iz perindopril tercbutilamina kot izhodnega materiala.
Perindopril terc-butilamin (24,2 g, preračunano na 100 % vsebnost perindopril tercbutilamina) smo raztopili v vodi (60,5 g) in dodali diklorometan (80,0 g) pri 2 °C. K reakcijski zmesi smo po kapljicah dodajali raztopino klorovodikove kisline (20 %-na raztopina) dokler ni pH dosegel 3,9. Plasti smo ločili in vodno plast sprali z diklorometanom (80,0 g) ter zbrali organsko fazo. Organske faze smo združili in k organski fazi dodali etanol (242 g) ter oddestilirali zmes topil. Po zaključku destilacije dobimo raztopino z maso 120 g, vsebnost vode v tej raztopini je morala biti < 0,35 mas. % (vsebnost vode manj kot 0.5 ekv. glede na perindopril). Če kriterij ni bil dosežen, smo dodali etanol (60,5 g) in oddestilirali zmes topil (60,5 g), oz. dodatek etanola ponovili (60,5 g) in nato oddestilirali (60,5 g) dokler ni bila dosežena vsebnost vode v raztopini z maso 120,0 g < 0,35 mas. %. K raztopini smo dodali L-arginin (10,02 g, 1,06 molskega ekv.) in mešali do popolne raztopitve pri 45 °C. Če je bilo potrebno, smo raztopino filitrirali skozi GF/B filter, da smo dobili popolnoma bistro raztopino. Iz nastale raztopine smo z vakuumskim uparevanjem oddestilirali topilo pri 40 °C. Delno odparjeno raztopino z maso 47 g smo ohladili na 25 °C. K raztopini smo dodali etil acetat (320 g, vsebnost vode < 0,1 mas. %) pri 25 °C. Nastalo kristalizacijsko raztopino perindopril L-arginina smo mešali nekaj minut, preverili vsebnost vode in jo naravnali na 1,15 molskega ekvivalenta, preračunano na perindopril L-arginin - celokupna količina vode v kristalizacijski zmesi je bila 1,12 g. Po dodajanju vode smo dodali cepivni material hidratirano obliko perindopril Larginina (0,15 g), nakar smo nastalo suspenzijo mešali 3 ure pri končni kristalizacijski temperaturi 25 °C. Kot izolacijsko tehniko smo uporabili vakuumsko filtracijo in pridobljeno vlažno filtmo pogačo smo sušili 10 ur pri 50 °C in tlaku 50 mbar .
Molski izkoristek postopka je bil 91,4 %, čas filtracije produkta, hidratirane oblike perindopril L-arginina je bil 1 minuta, relativen pretok matične lužnice je bil 6200 kg/h/m in vlažna pogača je imela vrednost suhega ostanka po sušenju 65 %.
Dobljena trdna snov po sušenju je bila identificirana kot hidratirana oblika perindopril L-arginina z vsebnostjo vode 3,4 mas. %.
Vzorec smo zapakirali v dvojne 100 pm polietilenske (PE) vrečke s silikagelom in shranili v aluminijasti vreči s toplotno zatesnitvijo.
Korelacija med količino vode v kristalizacijski raztopini in izolacijskimi (filtracijskimi) lastnostmi suspenzije hidratirane oblike perindopril L-arginina
Po postopku, opisanem v gornjem primeru 2, smo pripravili hidratirano obliko perindopril L-arginina iz perindopril terc-butilamina, kot izhodnega materiala, pri čemer smo v postopku kristalizacijski raztopini dodali različne količine oz. molske ekvivalente vode, preračunano na perindopril L-arginin.
Rezultati, predstavljeni v spodnji tabeli 1, prikazujejo korelacijo med količino vode v kristalizacijski raztopini perindopril L-arginina in izolacijskimi lastnostmi v postopku nastale suspenzije hidratirane oblike perindopril L-arginina. Če je količina vode v kristalizacijski raztopini presegla 1,4 molskega ekvivalenta, preračunano na perindopril L-arginin, je bil filtracijski čas v postopku nastale suspenzije hidratirane oblike perindopril L-arginina veliko daljši in količina topila in protitopila v izolirani vlažni filtmi pogači je bila večja.
V kolikor količina vode v postopku ni bila kontrolirana in je bila voda v kristalizacijsko raztopino perindopril L-arginina dodana v večjih količinah, na primer, več kot 2,5 molska ekvivalenta, preračunano na perindopril L-arginin, je po 2-3 urah mešanja suspenzije hidratirane oblike perindopril L-arginina na končni kristalizacijski temperaturi nastala gelu podobna suspenzija in čas filtracije nastale suspenzije je bil znatno daljši.
Manj kot 1,0 molskega ekvivalenta vode v kristalizacijski raztopini preračunano na perindopril L-arginin, je imel za rezultat nižji izkoristek hidratirane oblike perindopril L-arginina.
Tabela 1:
| Postopek po primeru | Količina vode v kristalizacijski raztopini (molski ekv.) | Čas filtracije (min) | Suhi ostanek po sušenju (mas. %) |
| Primer 2 | 1,2 | 1 | 65 |
| Primer 2 | 1,4 | 1 | 53 |
| Primer 2 | 2,5 | 5 | 33 |
| Primer 2 | 4,0 | 6 | 27 |
Korelacija med časom mešanja suspenzije hidratirane oblike perindopril Larginina pri končni kristalizacijski temperaturi in časom filtriranja suspenzije
Po postopku, opisanem v gornjem primeru 2, smo pripravili hidratirano obliko perindopril L-arginina iz perindopril terc-butilamina, kot izhodnega materiala, pri čemer smo spreminjali čas mešanja v postopku nastale suspenzije hidratirane oblike perindopril L-arginina pri končni kristalizacijski temperaturi 25 °C.
Tabela 2 prikazuje korelacijo med časom mešanja pri končni kristalizacijski temperaturi in časom filtracije suspenzije. Mešanje, daljše kot 3 ure, pri končni kristalizacijski temperaturi, je imelo negativen vpliv na filtracijske lastnosti. Suspenzija je postala nemešljiva in podobna gelu, če smo jo mešali več kot 12 ur.
Tabela 2:
| Postopek po primeru | Količina vode v kristalizacij ski raztopini (molski ekv.) | Čas mešanja pri končni temperaturi (ure) | Čas filtracije (min) | Suhi ostanek po sušenju (mas. %) |
| Primer 2 | 1,2 | 2 | 1 | 67 |
| Primer 2 | 1,2 | 3 | 1 | 65 |
| Primer 2 | 1,2 | 6 | 2 | 38 |
| Primer 2 | 1,2 | 18 | 7 | 27 |
Testi stabilnosti
Test stabilnosti pri pospešenih pogojih - pogoji shranjevanja pri 40 °C in 75 % relativni vlažnosti (RV)
Hidratirano obliko perindopril L-arginina, pripravljeno po postopku, opisanem v primeru 2 zgoraj, smo izpostavili pogojem shranjevanja pri 40 °C in relativni vlažnosti 75 % za 6 mesecev.
Ugotovili smo, da je hidratirana oblika perindopril L-arginina kemijsko in fizikalno stabilna pri pogojih shranjevanja pri 40 °C in relativni vlažnosti 75 % po 6 mesecih s kromatografsko čistoto več kot 99,7 %. Vzorce smo zapakirali v dvojne polietilenske vrečke in s tem preprečili absorpcijo vlage na produkt ter kontrolirali vsebnost vode v zapakiranem vzorcu, da je bila manj kot 4,0 mas. %. Kot sušilno sredstvo smo uporabili silikagel. Natančno odmerjena količina vode v kristalizacijski raztopini zagotavlja, da vzorec po sušenju ne vsebuje dodatne, nekristalno vezane vode.
Hidratirana oblika perindopril L-arginina, dobljena s postopkom v smislu izuma, je fizikalno stabilna, brez opaženega trenda v difraktogramu vzorca in kemijsko stabilna brez v kromatografskem profilu opažene degradacije.
Raziskava stabilnosti vzorcev oz. opazovanje degradacije vzorcev je bila osredotočena v glavnem na raziskavo trenda dveh nečistot: nečistote B (Imp. B, 2S,3aS,7aS)-l[(2S)-2-[[(lS)-l-karboksibutil]amino]propanoil]oktahidro-lH-indol-2-karboksilna kislina) in nečistote F (Imp. F, etil (2S)-2-[(3S,5aS,9aS,10aS)-3-metil-l,4dioksodekahidropirazino[l,2-a]indol-2(lH)-il]pentanoat) po analiznem postopku, opisanem v evropski farmakopeji PhEur 9.0. Nečistota B in nečistota F sta tipični nečistoti degradacije peindoprila zaradi hidrolitčnega mehanizma, običajno povzročenega z izpostavitvijo vodi, temperaturi in času.
V tabeli 3 so predstavljeni vzorci stabilnosti hidratirane oblike perindopril L-arginina, pripravljene po postopku, opisanem v primeru 2 zgoraj, pri čemer smo varirali količino L-arginina v reakciji tvorbe soli.
Vzorce smo zapakirali z uporabo dvojne 100 pm polietilenske vrečke s silikagelom in shranili v aluminijasti vreči s toplotno zatesnitvijo, da smo vzroce zaščitili pred vdorom vlage.
Preiskovani parameter je bila količina L-arginina, ki smo ga dodali k kristalizacijski raztopini, katera vpliva na vsebnost L-arginina v izoliranem materialu. Rezultati kažejo, daje potrebno za tvorbo soli uporabiti rahel presežek molskega ekvivalenta Larginina, da se učinkovito nadzoruje nizka raven nečistote F pri testiranju na pogoju shranjevanja pri temperaturi 40 °C in relativni vlažnosti 75 % za 6 mesecev. Difraktogram vzorca hidratirane oblike ostane identičen po 6 mesecih pri pogojih shranjevanja pri temperaturi 40 °C in relativni vlažnosti 75 % v primeravi z začetnim vzorcem.
Tabela 3:
| Postopek po primeru | Količina dodanega L-arginina (molski ekvivalenti) | Pogoji shranjevanja pri 40 °C / 75 % RV | HPLC čistota (površ. %) | Imp. F (površ. %) | Imp. B (površ. %) |
| Primer 2 | 0,96 | t = 0 dan | 99,95 | 0,01 | 0,03 |
| t = 6 mesecev | 99,68 | 0,26 | 0,06 | ||
| Primer 2 | 1,01 | t = 0 dan | 99,95 | 0,01 | 0,03 |
| t = 6 mesecev | 99,81 | 0,13 | 0,06 | ||
| Primer 2 | 1,06 | t = 0 dan | 99,95 | 0,01 | 0,03 |
| t = 6 mesecev | 99,86 | 0,04 | 0,08 |
Korelacija med povečanjem količine vode in porastom nečistote B
Rezultati, predstavljeni v tabeli 4, prikazujejo korelacijo med stabilnostjo pri pogojih 40 °C in relativni vlažnosti 75 %. Iz tabele 4 je razvidno, da povečanje vsebnosti vode pri shranjevanu materiala - hidratirane oblike perindopril L-arginina - povzroča povečanje količine nečistote B. Bistveno je, da se pri shranjevanju oz. pri pogojih shranjevanja pri 40 °C in relativni vlažnosti 75 % za 6 mesecev kontrolira vsebnost vode v skladiščenem materialu pod 4,0 mas. %, kar rezultira v vsebnost nečistote na ustrezno nizki ravni.
Preiskovani material, hidratirana oblika perindopril L-arginina, je higroskopen pri izpostavitvi relativni vlažnosti > 40 % pri sobni temperaturi.
Tabela 4:
| Postopek po primeru | Količina dodanega L-arginina (molski ekvivalenti) | Vsebnost vode (mas. %) | Pogoji shranjevanja pri 40 °C / 75 % RV | HPLC čistota (površ. %) | Imp. B (površ. %) |
| Primer 2 | 1,05 | 3,4 | t = 0 dan | 99,95 | 0,01 |
| 3,4 | t = 6 mesecev | 99,68 | 0,08 | ||
| Primer 2 | 1,05 | 3,4 | t = 0 dan | 99,95 | 0,01 |
| 4,1 | t = 6 mesecev | 99,81 | 0,30 | ||
| Primer 2 | 1,05 | 3,4 | t = 0 dan | 99,95 | 0,01 |
| 5,8 | t = 6 mesecev | 98,49 | 0,95 |
Test stabilnosti pri stresnih pogojih, pri 70 °C in 40 % relativni vlažnosti (RV)
Korelacija med povečanjem vsebnosti vode pri shranjevanju materiala - hidratirane oblike perindopril L-arginina in povečanjem količine nečistote B
Tabela 5 predstavlja rezultate stresnih pogojev pri temperaturi 70 °C in 40 % relativni vlažnosti. Primerjalni eksperiment s količino vode 5,4 mas. % po 14 dneh kaže, daje vsebnost nečistote B (Imp. B) narasla do 6-krat hitreje v primerjavi z vzorcem, v katerem je bila vsebnost vode kontrolirana in ni bilo opaženo povišanje vsebnosti vode v vzorcu po 14 dneh.
Tabela 5:
| Postopek po primeru | Vsebnost vode (mas. %) | Stresni pogoji pri 70 °C / 40 % RV | HPLC čistota (površ. %) | Imp. B (površ. %) |
| Primer 2 | 3,3 | t = 0 dan | 99,95 | 0,01 |
| 3,3 | t = 14 dni | 99,85 | 0,06 | |
| Primer 2 | 6,8 | t = 0 dan | 99,95 | 0,01 |
| 5,4 | t = 14 dni | 99,50 | 0,40 |
Primer 3
Postopek prenosa v večje merilo (scale-up) na osnovi postopka, opisanega v primeru 2
Perindopril terc-butilamin (1,0 kg, preračunano na 100 % vsebnost perindopril tercbutilamina) smo raztopili v vodi (2,5 kg) in diklorometanu (3,3 kg) pri 2 °C. V reakcijsko posodo smo počasi dodajali raztopino klorovodikove kisline (20 %-na raztopina), dokler ni bil dosežen pH 3,9. Plasti so se ločile in vodno fazo smo sprali z diklorometanom (3,3 kg) ter zbrali organsko fazo. K združeni organski fazi (izkoristek tvorbe perindoprila je 99 %) smo dodali etanol (10,0 kg) in oddestilirali zmes topil. Po zaključku destilacije dobimo raztopino z maso 5,0 kg, vsebnost vode v tej raztopini je morala biti < 0,35 mas. % (vsebnost vode manj kot 0.5 ekv. glede na perindopril). Če kriterij ni dosežen, dodamo etanol (2,5 kg) in oddestiliramo zmes topil (2,5 kg), dokler ni dosežena vsebnost vode <0.35 mas. % oz. dodatek etanola ponovimo (2,5 kg) in nato oddestiliramo (2,5 kg) dokler ni dosežena vsebnost vode v raztopini z maso 5,0 kg < 0,35 mas. %. Nato smo k raztopini dodali L-arginin (0,414 kg, 1,06 ekv.) in mešali do popolne raztopitve pri 45 °C. Če je bilo potrebno, smo raztopino filtrirali skozi GF/B filter, da smo dobili popolnoma bistro raztopino. Iz nastale raztopine smo oddestilirali topilo z uporabo podtlaka pri 40 °C. Delno uparjeno raztopino z maso 1,94 kg smo ohladili na 25 °C. K raztopini smo dodali etil acetat (13,2 kg, vsebnost vode < 0,1 mas. %) pri 25 °C. Raztopino smo mešali nekaj minut in vsebnost vode smo uravnali na 1,15 molskega ekvivalenta, preračunano na ekv. perindopril L-arginina - celokupna količina vode v kristalizacijski zmesi je bila 46,3 g. Po dodatku vode smo dodali cepivni material hidratirano obliko perindopril Larginina (6,2 g), nakar smo suspenzijo mešali 3 ure pri 25 °C. Kot izolacijsko tehniko smo uporabili vakuumsko filtracijo in vlažno filtmo pogačo sušili 12 ur pri 50 °C in pri tlaku 50 mbar v sušilniku.
Molski izkoristek je bil 91,2 %, čas filtriranja produkta, hidratirane oblike perindopril L-arginina je bil 3 minute, relativni pretok matične lužnice je bil 5800 kg/h/m in vlažna pogača je imela vrednost suhega ostanka po sušenju 60 %.
Dobljena trdna snov po sušenju je bila identificirana kot hidratirana oblika perindopril L-arginina z vsebnostjo vode 3,3 mas. %.
Vzorec smo zapakirali v dvojne 100 μm polietilenske vrečke s silikagelom in shranili v aluminijasti vreči s toplotno zatesnitvijo.
Primerjalni primer 4
Hidratirano obliko perindopril L-arginina smo pripravili po postopku, ki je opisan v patentu US 7846961 B2, v Primeru 1
Vodo (91,5 g), perindopril (20,0 g) in L-arginin (9,45 g) smo uvedli v reakcijsko posodo pri sobni temperaturi in ob mešanju. Ko je nastala bistra raztopina, smo dodali metilcikloheksan (38,4 g) in nato smo počasi dodali dimetil sulfoksid (287 g). Zmes smo mešali, dokler se ni temperatura heterogene zmesi stabilizirala pri okoli 20,0 °C, nakar smo zmes vakuumsko filtrirali in dobljeno trdno snov smo sprali in posušili.
Molski izkoristek je bil 91,0 %, filtracijski čas produkta, hidratirane oblike perindopril L-arginina, je bil 12 min, relativen pretok matične lužnice je bil 440 kg/h/m , vlažna pogača je imela vrednost suhega ostanka po sušenju 35 %.
Dobljena trdna snov po sušenju je bila identificirana kot hidratirana oblika perindopril L-arginina z vsebnostjo vode 3,4 mas. %.
Primerjalni primer 5
Hidratirano obliko perindopril L-arginina smo pripravili po postopku, ki je opisan v patentni prijavi CN 103172696 v Primeru 4.
Perindopril (20,0 g), L-arginin (9,48 g) in vodo (30,0 ml) smo uvedli v reakcijsko posodo, opremljeno z ločevalnikom vode (Dean-Starkova past) pri sobni temperaturi in ob mešanju. Ko je nastala bistra raztopina, smo dodali cikloheksan (100 ml) in nato mešali zmes pri temperaturi refluksa, dokler ni bilo več opaženo ločevanje vode - ločevanje vode je bilo končano in voda se ni več odstranjevala iz reakcijske zmesi. Temperaturo reaktorja smo ohladili na 25 °C in mešali 1 uro. Suspenzijo smo filtrirali in dobljeno vlažno pogačo posušili.
Molski izkoristek je bil 88,0 %, čas filtracije produkta, hidratirane oblike perindopril
Λ
L-arginina je bil 13 min, relativen pretok matične lužnice je bil 380 kg/h/m vlažna pogača je imela vrednost ostanka po sušenju 47 %.
Dobljena trdna snov po sušenju je bila identificirana kot hidratirana oblika perindopril L-arginina z vsebnostjo vode 4,2 mas. %.
Iz zgoraj podanih primerov je razvidno, da je čas filtracije produkta v primeru 1 in primeru 2 več kot 10-krat krajši od filtracijskih časov oz. relativnih pretokov matične lužnice v primerjalnem primeru 4 in primerjalnem primeru 5.
Claims (10)
1. Postopek za pripravo hidratirane oblike perindopril L-arginina, označen s tem, da kot izhodni material uporabimo perindopril ali sol perindoprila in da postopek obsega:
- tvorjenje kristalizacijske raztopine, ki obsega perindopril L-arginin, pri čemer tvorjenje kristalizacijske raztopine obsega vsaj:
tvorjenje raztopine perindoprila, pri čemer tvorjena raztopina perindoprila vsebuje manj kot 0,5 mol. ekv. vode glede na perindopril, dodajanje L-arginina k raztopini perindoprila, da se tvori kristalizacijska raztopina, ki obsega perindopril L-arginin,
- merjenje količine vode v dobljeni kristalizacijski raztopini, ki obsega perindopril L-arginin,
- uravnavanje količine vode v dobljeni kristalizacijski raztopini z dodajanjem takšne količine vode v kristalizacijsko raztopino, da je količina vode v kristalizacijski raztopini naravnana na 1,0-1,4 molskega ekvivalenta vode, prednostno na 1,1-1,3 molskega ekvivalenta vode, preračunano na perindopril L-arginin,
- dodajanje cepivnega materiala k dobljeni kristalizacijski raztopini, pri čemer je cepivni material hidratirana oblika perindopril L-arginina,
- tvorjenje suspenzije hidratirane oblike perindopril L-arginina, ki ob mešanju ohrani nespremenjene filtracijske lastnosti do 3 ure potem, ko je bila le-ta pripravljena,
- filtriranje dobljene suspenzije hidratirane oblike perindopril L-arginina, da dobimo končni produkt, vlažno filtmo pogačo hidratirane oblike perindopril L-arginina, ki ima vrednost suhega ostanka po sušenju v območju 50-70 %.
2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da je molski izkoristek postopka 85-92 %, prednostno 87-92 %.
3. Postopek po katerem koli od zahtevkov od 1 do 2, označen s tem, da kot izhodni material uporabimo perindopril ali perindopril terc-butilamin.
4. Postopek po katerem koli od zahtevkov od 1 do 3, označen s tem, da v stopnji dodajanja cepivnega materiala kot cepivni material dodamo hidratirano obliko perindopril L-arginina v količini 0,5-1,5 mas. %, glede na perindopril L-arginin.
5. Postopek po katerem koli od zahtevkov od 1 do 4, označen s tem, da ima suspenzija, ki se tvori v stopnji tvorjenja suspenzije hidratirane oblike perindopril 2 L-arginina, relativni pretok matične lužnice v območju 5500-6500 kg/h/m
6. Postopek po katerem koli od zahtevkov od 1 do 5, označen s tem, da kot izhodni material uporabimo perindopril in da postopek obsega:
- tvorjenje kristalizacijske raztopine, ki obsega perindopril L-arginin, pri čemer tvorjenje kristalizacijske raztopine obsega:
tvorjenje raztopine perindoprila z raztapljanjem perindoprila v topilu, prednostno etanolu, pri čemer tvorjena raztopina perindoprila vsebuje manj kot 0,5 mol. ekv. vode glede na perindopril, dodajanje L-arginina k dobljeni raztopini v količini do 6 % molskega prebitka L-arginina, prednostno 2-4 % molskega prebitka L-arginina, glede na perindopril, destiliranje dobljene raztopine, da se delno odstrani topilo, dodajanje protitopila, prednostno etilacetata, da se tvori kristalizacij ska raztopina, ki obsega perindopril L-arginin, in nato:
- merjenje količine vode v dobljeni kristalizacijski raztopini, ki obsega perindopril L-arginin,
- uravnavanje količine vode v dobljeni kristalizacijski raztopini z dodajanjem takšne količine vode v kristalizacijsko raztopino, da je količina vode v kristalizacijski raztopini naravnana na 1,0-1,4 molskega ekvivalenta vode, prednostno na 1,1-1,3 molskega ekvivalenta vode, preračunano na perindopril L-arginin,
- dodajanje cepivnega materiala k dobljeni kristalizacijski raztopini, pri čemer je cepivni material hidratirana oblika perindopril L-arginina,
- tvorjenje stabilne suspenzije hidratirane oblike perindopril L-arginina, ki ob mešanju ohrani nespremenjene filtracijske lastnosti v obdobju do 3 ure potem, ko je bila le-ta tvorjena, in
- filtriranje dobljene suspenzije, ki ima relativne pretoke matične lužnice v območju 5500-6500 kg/h/m2 da dobimo končni produkt, vlažno filtmo pogačo hidratirane oblike perindopril L-arginina, ki ima vrednost suhega ostanka po sušenju v območju 50-70 %, in je molski izkoristek postopka 85-92 %.
7. Postopek za pripravo hidratirane oblike perindopril L-arginina po katerem koli zahtevkov od 1 do 5, označen s tem, da kot izhodni material uporabimo perindopril terc-butilamin in da postopek obsega:
tvorjenje kristalizacijske raztopine, ki obsega perindopril L-arginin, pri čemer tvorjenje kristalizacijske raztopine obsega:
tvorjenje raztopine perindoprila, pri čemer tvorjena raztopina perindoprila vsebuje manj kot 0,5 mol. ekv. vode glede na perindopril, ki obsega:
raztapljanje perindopril terc-butilamina v topilu, prednostno v vodi in diklorometanu, naravnavanje pH raztopine na pH v območju 3,8-4,2, ločevanje nastalih faz in spiranje vodne faze z diklorometanom, zbiranje organske faze in dodajanje k organski fazi topila, prednostno etanola, oddestiliranje zmesi topil, do vsebnosti vode v raztopini perindoprila manj kot 0,5 mol. ekv. vode glede na perindopril, po potrebi, dodajanje topila, prednostno etanola in oddestiliranje zmesi topil, dokler ni dosežena vsebnost vode v raztopini perindoprila manj kot 0,5 mol. ekv. vode glede na perindopril, dodajanje L-arginina v količini do 6 % molskega prebitka L-arginina, prednostno 2-4 % molskega prebitka L-arginina, glede na perindopril, destiliranje dobljene raztopine, da se delno odstrani topilo, dodajanje protitopila, prednostno etilacetata, da se tvori kristalizacij ska raztopina, ki obsega perindopril L-arginin, in nato:
- merjenje količine vode v dobljeni kristalizacijski raztopini, ki obsega perindopril L-arginin,
- uravnavanje količine vode v dobljeni kristalizacijski raztopini z dodajanjem takšne količine vode v kristalizacijsko raztopino, da je količina vode v kristalizacijski raztopini naravnana na 1,0-1,4 molskega ekvivalenta vode, prednostno na 1,1-1,3 molskega ekvivalenta vode, preračunano na perindopril L-arginin,
- dodajanje cepivnega materiala k dobljeni kristalizacijski raztopini, pri čemer je cepivni material hidratirana oblika perindopril L-arginina,
- tvorjenje stabilne suspenzije hidratirane oblike perindopril L-arginina, ki ob mešanju ohrani nespremenjene filtracijske lastnosti v obdobju do 3 ure potem, ko je bila le-ta tvorjena, in
- filtriranje dobljene suspenzije, ki ima relativni pretok matične lužnice v n območju 5500-6500 kg/h/m ; da dobimo končni produkt, vlažno filtmo pogačo hidratirane oblike perindopril L-arginina, ki ima vrednost suhega ostanka po sušenju v območju 50-70 %, in je molski izkoristek postopka 85-92 %.
8. Postopek po katerem koli od zahtevkov od 6 do 7, označen s tem, da za tvorjenje kristalizacijske raztopine, ki obsega perindopril L-arginin, v stopnji dodajanja protitopila kot protitopilo dodamo protitopilo, izbrano iz skupine, ki obsega estrsko topilo, kot je etil acetat ali izopropil acetat, prednostno etil acetat.
9. Vlažna filtma pogača hidratirane oblike perindopril L-arginina, dobljena po postopku po katerem koli od zahtevkov od 1 do 7, označena s tem, da ima vsebnost suhega ostanka po sušenju v območju 50-70 % in da je hidratirana oblika perindopril L-arginina, dobljena s sušenjem vlažne filtme pogače, stabilna pri normalnih pogojih shranjevanja pri sobni temperaturi.
10. Vlažna filtma pogača hidratirane oblike perindopril L-arginina, dobljena po postopku po katerem koli od zahtevkov od 1 do 7, označena s tem, da ima vsebnost suhega ostanka po sušenju v območju 50-70 % in da je hidratirana oblika perindopril L-arginina, dobljena s sušenjem vlažne filtme pogače, primerna za uporabo v farmacevtski industriji za pripravo farmacevtskih dajalnih oblik, prednostno za pripravo tablet.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI202100204A SI26268A (sl) | 2021-11-18 | 2021-11-18 | Postopek za pripravo hidratirane oblike perindopril l-arginina |
| EP21215144.3A EP4183450A1 (en) | 2021-11-18 | 2021-12-16 | Method for preparing a hydrated form of perindopril l-arginine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI202100204A SI26268A (sl) | 2021-11-18 | 2021-11-18 | Postopek za pripravo hidratirane oblike perindopril l-arginina |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI26268A true SI26268A (sl) | 2023-05-31 |
Family
ID=80446827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI202100204A SI26268A (sl) | 2021-11-18 | 2021-11-18 | Postopek za pripravo hidratirane oblike perindopril l-arginina |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4183450A1 (sl) |
| SI (1) | SI26268A (sl) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4508729A (en) | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2838648B1 (fr) | 2002-04-18 | 2004-05-21 | Servier Lab | Nouveau sel de perindopril et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| FR2897866B1 (fr) | 2006-02-28 | 2008-04-18 | Servier Lab | Forme cristalline alpha du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2897865B1 (fr) | 2006-02-28 | 2008-04-18 | Servier Lab | Forme cristalline beta du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| HUE025982T2 (en) * | 2008-06-24 | 2016-05-30 | Mylan Laboratories Ltd | New polymorphic forms of perindopril (L) -arginine and a process for their preparation |
| FR2985511B1 (fr) | 2012-01-05 | 2014-01-03 | Servier Lab | Forme cristalline delta du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| CN103172696B (zh) | 2012-12-19 | 2014-12-17 | 宁波美诺华药业股份有限公司 | 一种γ晶型的培哚普利精氨酸盐的制备方法 |
| CN110283104B (zh) | 2018-08-22 | 2022-06-14 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种精氨酸培哚普利的制备方法 |
| CN112047999B (zh) | 2020-09-18 | 2022-12-02 | 天津力生制药股份有限公司 | 一种γ晶型的精氨酸培哚普利盐的制备方法 |
-
2021
- 2021-11-18 SI SI202100204A patent/SI26268A/sl active IP Right Grant
- 2021-12-16 EP EP21215144.3A patent/EP4183450A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4183450A1 (en) | 2023-05-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0490648B1 (en) | Pharmaceutical agents | |
| DK2595960T3 (en) | Salt and solvates of a tetrahydroisoquinoline derivative | |
| CA3014753C (en) | Acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3- fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n- methylmethanamine | |
| AU2015237744A1 (en) | Ibrutinib solid forms and production process therefor | |
| AU2014351028B2 (en) | Solid forms of Ivacaftor and processes for the preparation thereof | |
| JP2023553930A (ja) | トレブルチニブの結晶形態、その製造方法、およびその使用 | |
| JP2022000451A (ja) | ピリジノイルピペリジン５−ｈｔ１ｆアゴニストに関する組成物および方法 | |
| US5597923A (en) | Quinolone carboxylic acid derivatives in crystalline hydrate form | |
| SI26268A (sl) | Postopek za pripravo hidratirane oblike perindopril l-arginina | |
| CA2579119C (en) | Crystalline forms of the mono-sodium salt of d-isoglutamyl-d-tryptophan | |
| HRP20030432A2 (en) | Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation | |
| US6544977B1 (en) | Crystalline forms of 1s-[1-alpha(2s*,3r*), 9alpha]6, 10-dioxo-n-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9[[(1-isoquinolyl)carbonyl]amino]octahydro-6h-pyridazino [1,2-a] [1,2] diazepin-1-carboxamide | |
| US20050209271A1 (en) | Form of renzapride hydrochloride hydrate and uses thereof | |
| JPH10506639A (ja) | ピロリジニルメチルインドール塩 | |
| FI106021B (fi) | Menetelmä N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin fysikaalisen muodon valmistamiseksi | |
| KR20240132504A (ko) | (s)-5-벤질-n-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리도 [3,2-b][1,4]옥사제핀-3-일)-4h-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드의 결정질 형태 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OO00 | Grant of patent |
Effective date: 20230601 |