SI22543A - Nove soli perindoprila - Google Patents
Nove soli perindoprila Download PDFInfo
- Publication number
- SI22543A SI22543A SI200700152A SI200700152A SI22543A SI 22543 A SI22543 A SI 22543A SI 200700152 A SI200700152 A SI 200700152A SI 200700152 A SI200700152 A SI 200700152A SI 22543 A SI22543 A SI 22543A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- perindopril
- salt
- salts
- ray powder
- erbumine
- Prior art date
Links
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical class C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 title claims abstract description 93
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 title claims abstract description 87
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 23
- -1 amine salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical compound CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 description 32
- 229960003929 perindopril erbumine Drugs 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 15
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 15
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 15
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 15
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N cycloheptanamine Chemical class NC1CCCCCC1 VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical class NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical class CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 6
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 6
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 5
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- AMDDRMIFTJHJGD-WDSKDSINSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]amino]pentanoic acid Chemical class CCC[C@@H](C(O)=O)N[C@@H](C)C(O)=O AMDDRMIFTJHJGD-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- QHFQAJHNDKBRBO-UHFFFAOYSA-L calcium chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] QHFQAJHNDKBRBO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001064 degrader Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- IPVQLZZIHOAWMC-QMHWVQJVSA-N (2s,3as,7as)-1-[(2s)-2-[[(2r)-1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl]azaniumyl]propanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylate Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QMHWVQJVSA-N 0.000 description 1
- CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCC[C@@H]2[NH2+][C@H](C(=O)[O-])C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CCCCCCCCCCC*CCC1(C)CC(CS)CC1 Chemical compound CCCCCCCCCCC*CCC1(C)CC(CS)CC1 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000219745 Lupinus Species 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004830 Super Glue Substances 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARGCRCXTJMQKNA-KKUMJFAQSA-N benzyl (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1N[C@H]2CCCC[C@H]2C1)OCC1=CC=CC=C1 ARGCRCXTJMQKNA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- HBYOLNPZXLHVQA-UHFFFAOYSA-J dicalcium dicarbonate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O HBYOLNPZXLHVQA-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229950005127 erbumine Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002803 maceration Methods 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHCCDDQKNUYGNC-UHFFFAOYSA-N n-ethylbutan-1-amine Chemical compound CCCCNCC QHCCDDQKNUYGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Predloženi izum se nanaša na nove soli perindoprila, predvsem na novo Ca sol in nove aminske soliperindoprila, postopek za njihovo pripravo in na farmacevtsko formulacijo, ki vsebuje nove soli.
Description
Nove soli perindoprila
Tehnično področje, v katero spada izum
Predloženi izum spada na področje organske kemije in se nanaša na nove soli perindoprila, na postopek priprave novih soli in na farmacevtske oblike, ki vključujejo te soli.
Perindopril je spojina z ACE inhibitomim delovanjem.
Tehnični problem
Obstajala je potreba po novih soleh perindoprila, ki se jih pripravi na enostaven in industrijsko sprejemljiv način, ter se jih lahko uporabi pri pripravi novih farmacevtskih oblik, ker zagotavljajo ustrezno biološko razpoložljivost in zagotavljajo ustrezno stabilnost proizvoda.
Stanje tehnike
Perindopril, s kemijskim imenom (2S,3aS,7aS)-l-((2S)-2-(((lS)-l-(etoksikarbonil) butil) amino)-l-oksopropil)oktahidro-l/7-indol-2-karboksilne kisline, je opisan v EP 49658. Sinteza je večstopenjska in vključuje ločevanje izomer s kolonsko kromatografijo. EP 308341 opisuje izboljšano sintezo perindoprila v obliki /-butilaminske soli v industrijskem merilu. Reakcija poteka med p-toluensulfonsko soljo benzilnega estra (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol2-karboksilne kisline in N-((S)-l-karbetoksibutil)-L-alaninom v prisotnosti trietil amina, N,Ndicikloheksilkarbodiimida ter 1-hidroksibenztriazola. Po končani reakciji dobijo benzilni ester perindoprila, ki ga reducirajo, liofilizirajo in nato s /-butilaminom v etilacetatu pretvorijo v sol.
Polimorfne oblike perindopril t-butilaminske soli so opisane v EP 1296947, ki opisuje obliko alfa, pripravljeno iz etil acetata; v EP 1294689, ki opisuje obliko beta, pripravljeno iz diklormetana ali etilacetata; v EP 1296948, ki opisuje obliko gama, pripravljeno iz kloroforma. Firma Azad v patentni prijavi WO 2004/113293 razkriva novi obliki delta in epsilon, kijih pripravi s kristalizacijo iz t-butilmetil etra, ki vsebuje od 0,9 do 2,5% v/v vode.
Kristalizacije iz različnih topil in karakterizacije polimorfov so opisane tudi v Lupinovi patentni prijavi WO 2005/37788.
Firma Cipla v prijavah GB 2395195 in WO 2004/46172 opisuje perindopril t-butilamin monohidrat. EP 1647547 firme Diagen opisuje hidratne oblike pripravljene z liofilizacijo. Priprava polimorfov je opisana tudi v JP 2006-169169, JP 2006-290825, SI 21801, WO 2005/68425, WO 2007/17894, WO 2007/17893, WO 2007/20012, WO 2007/17087, WO 2007/20009.
Aminske soli perindoprila so opisane v WO 2006/97941 in WO 2007/17087.
Formulacije perindoprila so opisane v WO 2005/94793, WO 2005/68490, WO 2006/101462, WO 2007/25695, WO 2007/58634, RU 2280450, RU 2282443
Pri naših raziskavah smo presenetljivo ugotovili, da so nove soli, ki so predmet predloženega izuma, presenetljivo stabilne, kristalinične in uporabne za pripravo farmacevtske formulacije.
Kratek opis slik
Slika 1 je rentgenski praškovni difraktogram Ca soli perindoprila hidroklorida.
Slika 2 je FTIR spekter Ca soli perindoprila hidroklorida.
Slika 3 prikazuje mikroskopsko sliko delcev Ca soli perindoprila hidroklorida.
Slika 4 je rentgenski praškovni difraktogram cikloheptilaminske soli perindoprila Slika 5 je FTIR spekter cikloheptilaminske soli perindoprila.
Slika 6 prikazuje mikroskopsko sliko delcev cikloheptilaminske soli perindoprila Slika 7 je rentgenski praškovni difraktogram cikloheksilaminske soli perindoprila Slika 8 je FTIR spekter cikloheksilaminske soli perindoprila.
Slika 9 prikazuje mikroskopsko sliko delcev cikloheksilaminske soli perindoprila Slika 10 je rentgenski praškovni difraktogram ciklopentilaminske soli perindoprila.
Slika lije FTIR spekter ciklopentilaminske soli perindoprila.
Slika 12 prikazuje mikroskopsko sliko delcev ciklopentilaminske soli perindoprila Slika 13 je rentgenski praškovni difraktogram sec-butilaminske soli perindoprila.
Slika 14 je FTIR spekter sec-butilaminske soli perindoprila.
Slika 15 prikazuje mikroskopsko sliko delcev sec-butilaminske soli perindoprila
Slika 16 je rentgenski praškovni diffaktogram polimorfne oblike Ml perindopril erbumina Slika 17 je rentgenski praško vni difraktogram polimorfne oblike M2 perindopril erbumina
Rentgenske praškovne difrakcijske vzorce smo dobili z difraktometrom Phillips PW3040/60 X'Pert PRO z uporabo CuKa-sevanja 1,541874. FTIR spektre smo posneli z FT-IR System Spectrum GX Perkin Elmer aparatom, resolucija 4 cm’1, območje 4000-400 cm, z uporabo KBr ploščic. Velikost delcev smo določali z Malvem Mastersizer instrumentom na osnovi laserske difrakcije.
Opis izuma
Predmet predloženega izuma so nove soli perindoprila, postopek za njihovo pripravo in farmacevtska formulacija, ki vsebuje nove soli.
Prvi vidik predloženega izuma je kalcijeva sol perindoprila. Kalcijeva sol je okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, ki je v bistvu prikazan na sliki 1 ali z FTIR spektrom, ki je v bistvu prikazan na sliki 2.
Kalcijeva sol po predloženem izumu se lahko pojavlja v obliki kislih adicijskih soli z organskimi ali anorganskimi kislinami, kot so npr. HC1, HBr, HI, maleinska kislina, fumama kislina, prednostno HC1.
Kalcijevo sol po predloženem izumu lahko pripravimo po postopku, ki obsega reakcijo perindoprila, ki se opcijsko lahko nahaja v obliki soli ali hidratov, s kalcijevimi solmi, kot so halogenidi, karbonati, sulfati, acetati, fosfati, prednostno s kalcijevim kloridom, v organskem topilu. Dobljeno reakcijsko zmes segrevamo na temperaturo od 30°C do temperature vrelišča zmesi, ohladimo in izoliramo produkt. Zmes ohladimo na temperaturo od 25°C do -5°C, prednostno od 25°C do 0°C. Ohlajanje je lahko prisilno ali naravno, med mešanjem ali brez mešanja.
Kot organsko topilo lahko uporabimo nitrile, estre, ogljikovodike, halogenirane ogljikovodike, ketone, etre ali zmesi teh topil, kakor tudi zmesi teh topil z vodo. Prednostno uporabljamo estre in nitrile, kot so etil acetat in acetonitril.
Drugi vidik predloženega izuma so nove alkil aminske soli perindoprila, ki so prikazane s strukturno formulo
nh2r kjer je R C5-C7 cikloalkil ali sec-butil.
Nove soli po predloženem izumu se lahko pripravijo v obliki solvatov, hidratov ali anhidratov. Presenetljivo smo odkrili, da nove aminske soli perindoprila presenetljivo lahko pridobimo v stabilni kristalni obliki, bolj specifično aminske soli se nahajajo v obliki z velikim deležem kristaliničnosti. Nadalje nove soli kažejo izredno kemijsko stabilnost in so zato uporabne za pripravo stabilnih farmacevtskih oblik. Nadaljnja uporaba soli po predloženem izumu je uporaba za čiščenje perindoprila preko teh soli.
Nadaljnji vidik izuma je nova cikloheptilaminska sol perindoprila, ki je okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, ki ima vrhove pri okoli 4,0, 9,0, 14,1, 15,2,
16,8, 18,1, 21,0, 24,1 ± 0,2 stopinj dva-theta. Nadalje je okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, in ima vrhove z relativnimi intenzitetami, kot so prikazani v Tabeli 1.
Tabela 1
| No. | Pos. [°2Th.] | d-spacing [Α] | Rel. Int. [%] |
| 1 | 4,0 | 22,12 | 18 |
| 2 | 9,0 | 9,81 | 46 |
| 3 | 14,1 | 6,28 | 41 |
| 4 | 15,2 | 5,81 | 47 |
| 5 | 16,8 | 5,27 | 41 |
| 6 | 18,1 | 4,90 | 57 |
| 7 | 21,0 | 4,23 | 57 |
| 8 | 24,1 | 3,70 | 100 |
Nadalje je cikloheptilaminska sol okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difraktogramom kot je v bistvu prikazan na sliki 4 ali z FTIR spektrom kot je v bistvu prikazan na sliki 5.
Nadaljnji vidik izuma je nova cikloheksilaminska sol perindoprila, ki je okarakterizirana z rentgenskim praškovnim diffakcijskim vzorcem, ki ima vrhove pri okoli 4,1, 8,1, 9,3, 15,2,
18,8, 21,1, 22,2, 24,3 ± 0,2 stopinj dva-theta. Nadalje je okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, in ima vrhove z relativnimi intenzitetami kot so prikazani v Tabeli 2.
Tabela 2
| No. | Pos. [°2Th.] | d-spacing [Α] | Rel. Int. [%] |
| 1 | 4,1 | 21,79 | 13 |
| 2 | 8,1 | 10,95 | 25 |
| 3 | 9,3 | 9,50 | 13 |
| 4 | 15,2 | 5,84 | 17 |
| 5 | 18,8 | 4,73 | 17 |
| 6 | 21,1 | 4,22 | 14 |
| 7 | 22,2 | 4,01 | 12 |
| 8 | 24,3 | 3,66 | 100 |
Nadalje je cikloheksilaminska sol okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difraktogramom kot je v bistvu prikazan na sliki 7 ali z FTIR spektrom kot je v bistvu prikazan na sliki 8.
Nadaljnji vidik izuma je nova ciklopentilaminska sol perindoprila, ki je okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, ki ima vrhove pri okoli 8,1, 9,2, 16,9, 19,1,
19,8, 21,3, 22,8, 24,4 ± 0,2 stopinj dva-theta. Nadalje je okarakterizirana z rentgenskim praškovnim diffakcijskim vzorcem, in ima vrhove z relativnimi intenzitetami, kot so prikazani v Tabeli 3.
Tabela 3
| No. | Pos. [°2Th.] | d-spacing [Α] | Rel. Int. [%] |
| 1 | 8,1 | 10,92 | 21 |
| 2 | 9,2 | 9,59 | 100 |
| 3 | 16,9 | 5,26 | 34 |
| 4 | 19,1 | 4,64 | 47 |
| 5 | 19,8 | 4,49 | 24 |
| 6 | 21,3 | 4,18 | 39 |
| 7 | 22,8 | 3,91 | 31 |
| 8 | 24,4 | 3,65 | 65 |
Nadalje je ciklopentilaminska sol okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difraktogramom kot je v bistvu prikazan na sliki 10 ali z FTIR spektrom, kot je v bistvu prikazan na sliki 11.
Nadaljnji vidik izuma je nova sec-butilaminska sol perindoprila, ki je okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, ki ima vrhove pri okoli 5,0, 8,6, 9,3, 15,3, 20,4, 20,8, 22,4, 24,2, 26,1 ± 0,2 stopinj dva-theta. Nadalje je okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, in ima vrhove z relativnimi intenzitetami, kot so prikazani v Tabeli 4.
Tabela 4
| No. | Pos. [°2Th.] | d-spacing [Α] | Rel. Int. [%] |
| 1 | 5,0 | 17,50 | 5 |
| 2 | 8,6 | 10,29 | 23 |
| 3 | 9,3 | 9,47 | 100 |
| 4 | 15,3 | 5,80 | 45 |
| 5 | 20,4 | 4,35 | 29 |
| 6 | 20,8 | 4,26 | 19 |
| 7 | 22,4 | 3,98 | 34 |
| 8 | 24,2 | 3,68 | 40 |
| 9 | 26,1 | 3,42 | 10 |
Nadalje je sec-butilaminska sol perindoprila okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difraktogramom kot je v bistvu prikazan na sliki 13 ali z FTIR spektrom kot je v bistvu prikazan na sliki 14.
Predmet izuma je nadalje tudi postopek za pripravo novih aminskih soli perindoprila po predloženem izumu, ki obsega dodatek ustreznega amina k raztopini perindoprila v organskem topilu, segrevanje dobljene reakcijske zmesi do temperature med 30°C in temperaturo vrelišča reakcijske zmesi, ohlajanje reakcijske zmesi in izolacijo produkta.
Kot organsko topilo lahko uporabimo nitrile, estre, ogljikovodike, halogenirane ogljikovodike, ketone, etre ali zmesi teh topil, kakor tudi zmesi teh topil z vodo. Prednostno uporabljamo estre in nitrile, kot so etil acetat in acetonitril.
Zmes ohladimo na temperaturo od 25°C do -5°C, prednostno od 25°C do 0°C. Ko kristalizacijsko zmes ohladimo na želeno temperaturo, jo mešamo pri tej temperaturi še nadaljnjih 15 minut do 24 ur, prednostno 1 do 12 ur.
Izpadli produkt izoliramo in sušimo pri znižanem tlaku, prednostno od 30 do lOOmbar in pri temperaturi pod 50°C, prednostno pri temperaturi od 30°C do 45°C. Sušimo toliko časa, da dosežemo konstantno težo produkta. Vsebnost vode v produktu po sušenju je v primeru anhidričnega produkta manj kot 1%, prednostno manj kot 0,5%; v primeru hidratov pa manj kot 5%, prednostno manj kot 4%.
Nadaljnji vidik izuma je nova polimorfna oblika perindopril erbumina Ml, ki je okarkterizirana z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, ki ima vrhove pri okoli 4,2, 16,6, 21,1, 21,6, 25,4,27,2 ± 0,2 stopinj dva-theta. Nadalje je okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, in ima vrhove z relativnimi intenzitetami, kot so prikazani v Tabeli 5.
Tabela 5
| No. | Pos. [°2Th.] | d-spacing [Α] | Rel. Int. [%] |
| 1 | 4,2 | 21,06 | 25 |
δ
| 2 | 16,6 | 5,33 | 100 |
| 3 | 21,1 | 4,21 | 16 |
| 4 | 21,6 | 4,11 | 9 |
| 5 | 25,4 | 3,51 | 4 |
| 6 | 27,2 | 3,28 | 13 |
Nadalje je nova polimorfna oblika Ml perindopril erbumina okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difraktogramom kot je v bistvu prikazan na sliki 16.
Polimorfno obliko perindopril erbumina Ml pripravimo z maceracijo v acetonitrilu ali etil acetatu.
Nadaljnji vidik izuma je nova polimorfna oblika perindopril erbumina M2, ki je okarkterizirana z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, ki ima vrhove pri okoli 4,2, 16,6, 20,8, 25,0, 29,3 ± 0,2 stopinj dva-theta. Nadalje je okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, in ima vrhove z relativnimi intenzitetami, kot so prikazani v Tabeli 6.
Tabela 6
No. Pos. [°2Th.] d-spacing [Α] Rel. Int. [%]
| 1 | 4,2 | 20,97 | 15 |
| 2 | 16,6 | 5,33 | 100 |
| 3 | 20,8 | 4,27 | 65 |
| 4 | 25,0 | 3,56 | 20 |
| 5 | 29,3 | 3,05 | 5 |
Nadalje je nova polimorfna oblika M2 perindopril erbumina okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difraktogramom kot je v bistvu prikazan na sliki 17.
Polimorfno obliko M2 pridobimo pri shranjevanju oblike Ml pri zaprtih pogojih, pri sobni temperaturi, daljše časovno obdobje.
Velikost delcev perindopril soli, pripravljenih v smislu predloženega izuma, je lahko v območju od 0,1-300 mikrometrov, prednostno 5-150 mikrometrov, najbolj prednostno 20-100 mikrometrov. Velikost pripravljenih delcev je odvisna tudi od hitrosti ohlajanja raztopine. V kolikor potrebujemo manjše delce, jih lahko zmeljemo ali mikroniziramo, po izbiri skupaj z drugimi ekscipienti.
Kot izhodni perindopril lahko uporabimo surov produkt dobljen po kateremkoli poznanem postopku, npr. sintezni postopki, ki jih lahko uporabimo so opisani v WO 05/113500 in WO 2007/62865, ali katerikoli poznano polimorfno obliko, kakor tudi solvate ali hidrate perindoprila., kakor tudi druge soli perindoprila.
Nove soli perindoprila, ki so predmet predloženega izuma, lahko uporabimo kot terapevtsko učinkovino, ki jo skupaj z farmacevtsko sprejemljivim nosilcem lahko uporabimo kot zdravilo. To se lahko uporablja za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni, še posebej za zdravljenje visokega krvnega tlaka in srčnega popuščanja.
Predmet predloženega izuma je nadalje farmacevtska formulacija, ki vsebuje nove aminske soli perindoprila ali kalcijevo sol perindoprila po predloženem izumu, kakor tudi njihove kombinacije z indapamidom. Kot farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi lahko uporabimo snovi, ki so v splošnem poznane povprečnemu strokovnjaku s področja farmacije.
Farmacevtsko formulacijo lahko pripravimo po postopkih, ki so znani povprečnemu strokovnjaku s področja farmacije kot so direktno kompaktiranje, suha granulacija ali mokra granulacija. Farmacevtske formulacije, ki vsebujejo nove soli po predloženem izumu, lahko pripravimo po primerih opisanih v stanju tehnike kot so WO2005/094793, FR 2771010 in GB 2394660.
Farmacevtske oblike v smislu predloženega izuma vsebujejo vsaj eno od pomožnih snovi, izbranih iz skupine polnil ali nosilcev, veziv, razgrajeval, stabilizatorjev, maziv, drsil, površinsko aktivnih snovi, sladil, arom itd.
Polnila so lahko izbrana (toda nanje niso omejena) iz laktoze v različnih oblikah (brezvodna, monohidratna, laktoza posušena z razprševanjem itd.), mikrokristalne celuloze, uprašene celuloze, silicificirane mikrokristalne celuloze, škrobov, kalcijevega fosfata, kalcijevega hidrogenfosfata, kalcijevega karbonata, saharoze, glukoze, fruktoze, dekstratov, maltodekstrinov, drugih sladkorjev kot so manitol, laktitol, ksilitol, sorbitol, kalcijev laktat ali kombinirana polnila. Farmacevtska oblika prednostno vsebuje 60 - 80 % laktoze monohidrat in 15 - 30 % mikrokristalne celuloze.
Farmacevtska oblika v smislu izuma lahko obsega tudi veziva, kot na primer povidon, mikrokristalno celulozo, hidroksietil celulozo, hidroksipropil celulozo, nizko substituirano hidroksipropil celulozo, hidroksipropilmetil celulozo ali druge celulozne etre, škrob, predželatiniran škrob, želatino, polimetakrilat ali zmes veziv.
Nadalje so lahko prisotna tudi razgrajevala in/ali superrazgrajevala, kot so škrobi (npr. koruzni škrob, krompirjev škrob), modificirani škrobi (natrijev škrobni glikolat), modificirana celuloza (kroskarmeloza, t.j. zamrežena natrijeva karboksimetil celuloza), zamrežen polivinilpirolidon (krospovidon), mikrokristalna celuloza, natrijeva karboksimetil celuloza, Amberlite®, alginska kislina, natrijev alginat, guar gumi, gelan gumi, Xanthan SM® ali kalcijev silikat. Prednostno je, da pomožne snovi vključujejo vsaj eno razgrajevalo ali superrazgrajevalo izbrano izmed kroskarmeloze, krospovidona in mikrokristalne celuloze. Se bolj prednostno je, daje uporabljeno superrazgrajevalo kropovidon v količini 2-10 %, še bolj prednostno 4 - 9 %.
Nadalje so lahko kot ekscipienti prisotna maziva, kot je stearinska kislina, magnezijev stearat, kalcijev stearat, natrijev lavrilsulfat, hidrogenirano rastlinsko olje, hidrogenirano ricinovo olje, natrijev stearil fumarat, smukec, makrogoli. Prednostno je, da ekscipienti vključujejo vsaj eno mazivo, izbrano izmed magnezijevega stearata, natrijevega stearil fumarata ali smukca..
H kompoziciji v smislu izuma lahko dodamo tudi drsila. Izbrani so lahko iz skupine, ki obsega smukec, silicijev dioksid različnih vrst (kot je koloiden ali oborjen silicijev dioksid) itd.
Ekscipienti imajo lahko več funkcij, t.j. en ekscipient je lahko polnilo in dodatno vezivo, vezivo in razgrajevalo itd.
Za pripravo farmacevtskih kompozicij lahko uporabimo katerikoli primeren postopek, npr. direktno stiskanje, mokro (vodno ali alkoholno) ali suho granuliranje itd.
Farmacevtska oblika je prisotna v ovojnini, pri čemer je prednosten pretisni omot. Kompozicija je lahko zaprta v materialu, ki je znatno neprepusten za izmenjavo plina, kot pakiranje, ki ima atmosfero z zahtevano zmanjšano vsebnostjo kisika. Prednostno se pakiranje, ki je znatno neprepustno za izmenjavo plina izbere iz skupine, katero sestavlja/jo Al/Al pretisni omot, Al-polikloro-3-fluoroetilen homopolimer/PVC laminatni pretisni omot ali steklenička.
Predloženi izum je ponazorjen z naslednjimi izvedbenimi primeri, ne da bi bil omejen z njimi.
Primeri
Priprava perindopril erbumina
Primer 1
2-metilpropan-2-aminska sol perindoprila ((2S,3aS,7aS)-l-((2S)-2-(((lR)-l(etoksikarbonil)butil)amino)-1 -oksopropil)oktahidro-1 H-indol-2-karboksilna kislina) ali peridopril erbumin
K 7,44 g (2S,3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilne kisline v 80 ml diklorometana pri 20 25°C dodamo 5,84 ml trimetilklorsilana in 6,4 ml trietilamina ter mešamo pri 20 - 25°C dve uri. Po dveh urah dodamo 5,54 ml trietilamina, suspenzijo ohladimo na -15°C in dolijemo ohlajeno na -15°C suspenzijo lig hidroklorid N-((S)-l-karbetoksibutil)-L-alanil klorida v 80 ml diklorometana ter nadljujemo z mešanjem pri 0 do-5°C dve uri. Reakcijsko raztopino segrejemo na 0°C, odfiltriramo izpadli trietilamin hidroklorid, ki ga speremo z 20 mL diklorometana in filtratu dodamo 66 mL vode v kateri smo raztopili 1,6 g NaOH ter naravnamo pH na 4,2 z 20 % raztopino NaOH. Organsko fazo ločimo in vodni sloj še dvakrat speremo z 40 mL diklorometana. Združene diklorometanske sloje uparimo, preostanek raztopimo v 250 ml isopropil acetat, neraztopljeni del odfiltriramo in filtratu dodamo 4,4 mL t-butilamina. Izpadle kristale raztopimo pri vrelišču raztopine in bistro raztopino ohladimo na 10 - 20 °C in nadaljujemo z mešanjem dve uri. Po dveh urah izpadle kristale odfiltriramo, speremo z 30 ml isopropilacetata in posušimo pri 35 - 40°C v zračnem sušilniku. Dobimo
15,3 g perindopril erbumina a oblike in čistosti več kot 99 %, vsebnost posameznih nečistoč ne več kot 0,1 %.
Primer 2
Perindopril erbumin
K suspenziji (2aS,3aS,7aS)-oktahidro-l//-indole-2-karboksilne kisline (1,86 g 0.01 IM) v 40 ml diklorometana dodamo trimetilklorsilan (2,93 ml 0,22 M) in trietilamin (3,07 mL, 0.022 M) ter nadaljujemo z mešanjem 3 ure pri 20 -25°C. Po 3 urah k ohlajeni suspenziji na -10°C dodamo ohlajeno raztopino predhodno pripravljene aktiviranega N-((S)-l-karbetoksibutil)(S)-alanina , ki smo ga pripravili na naslednji način :
raztopino N-((S)-l-karbetoksibutil)-(S)-alanina (2,17 g , 0.01 M), imidazola (2,73 g,
0.04 M) v 40 mL of diklorometana ohladimo na -10°C in dodamo tionil klorid (076 mL, 0.0115 M ) ter nadaljujemo z mešanje 2 uri pri 20 - 25°C. Po dveh urah odfiltriramo imidazol hidroklorid in filtrat ohladimo na -10°C
Po končanem dodajanju aktiviranega N-((S)-l-karbetoksibutil)-(S)-alanina nadaljujemo z mešanjem 3 ure pri -10°C in nato še 18 ur pri 20 - 25°C. Po končani reakciji dodamo 25 ml vode, naravnamo pH na 5-6 z 20% raztopino NaOH, ločimo sloja in vodni sloj še dvakrat ekstrahiramo s 15 ml diklorometana. Združenim organskim slojem odparimo hlapne komponente,oljnati preostanek suspendiramo v 75 ml acetonitrila, neraztopljeni del odfiltriramo in filtratu dodamo t-butilamin (1,11 ml 0,01M). Suspenzijo segrejemo do vrelišča raztopine, bistro raztopino ohladimo na 20 - 25°C in izpadle kristale odfiltriramo. Po sušenju pri 40 -45°C dobimo 2,69 g perindopril erbumina.
Primer 3
Perindopril erbumin
6,0 g Perindopril erbumina raztopimo v zmesi topil etilacetata (90 ml) in vode (l,2ml) ter dodamo terc-butilamin (0,lml). Reakcijsko zmes pogrejemo do refluksa. Raztopimo ohladimo na sobno temperaturo in maceriramo pri sobni temperaturi čez noč. Ohladimo na 3°C in maceriramo še dve uri pri tej temperaturi. Ohlajeno oborino odfiltriramo in dobro potlačimo na filtru. Dobro predrobljen produkt sušimo v vakuumskem sušilniku na 40°C čez noč. Dobimo 5,48 g (91%) perindopril erbumin (KF=0,82%).
Primer 4
Perindopril erbumin
3,0 g Perindopril erbumina raztopimo v zmesi topil isopropilacetata (45ml) in vode (0,6ml). Reakcijsko zmes pogrejemo do refluksa. Raztopimo ohladimo na sobno temperaturo in maceriramo pri sobni temperaturi čez noč. Ohladimo na -10°C in maceriramo še 4 ure pri tej temperaturi. Ohlajeno oborino odfiltriramo in dobro potlačimo na filtru. Odnučan produkt sušimo v vakuumskem sušilniku na 40°C čez noč. Dobimo 2,81 g (93%) perindopril erbumin (KF=0,85%).
Priprava perindoprila
Primer 5
Priprava perindoprila iz perindopril erbumina
151,2 g Perindopril erbumina suspendiramo v 1500 ml etanola in dokapamo 11,2 ml H2SO4 pri temperaturi 20 -25 °C in nadaljujemo z mešanjem še 1,5 ure. Izpadlo oborino odfiltriramo in filtrat uparimo. Oljnatemu preostanku dodamo 625 ml diklorometana in 625 ml vode ter naravnamo pH na 4,2 z 10 % raztopino NaOH. Organski sloj ločimo in vodni sloj ponovno ekstrahiramo z 500 mL diklorometana. Združene organske sloje uparimo in dobimo 125,3 g penastega preostanka perindoprila.
Primer 6
Priprava perindoprila iz perindopril erbumina s CaC12
5,5 g perindopril erbumina suspendiramo v 82 ml etilacetata, dodamo 1,375 g kalcijevega klorida heksahidrata in suspenzijo segrejemo do vrelišča suspenzije. Suspenzijo ohladimo na na 20 - 25°C in nadaljujemo z mešanjem dve uri. Oborino odfiltriramo, filtratu dodamo 40 ml vode, naravnamo pH na 5, sloja ločimo in vodni sloj ponovno ekstrahiramo s 40 ml etilacetata. Združene etilacetatne sloje uparimo in dobimo 3,27g penastega preostanka perindoprila.
Priprava aminskih soli perindoprila
Primer 7
Priprava cikloheksilaminske soli perindoprila
88,34 g perindoprila, dobljenega po zgoraj opisanem postopku (sinteza po primeru 1 ali 2, kjer diklormetanske sloje po ekstrakciji združimo in uparimo) raztopimo v 1700 ml acetonitrila in dodamo 29 ml cikloheksilamina ter suspenzijo segrejemo do vrelišča raztopine. Bistro raztopino ohladimo na 20 - 25°C in nadaljujemo z mešanjem še dve uri in izpadle kristale odfiltriramo, speremo z 2x200ml a acetonitrila in posušimo v vakuumskem sušilniku pri 40°C. Dobimo 93 g cikloheksilaminske soli perindoprila, HPLC čistote 99,8 %.
Primer 8
Priprava (+/-)sec-butilaminske soli perindoprila
41,6 g perindoprila, dobljenega po zgoraj opisanem postopku (sinteza po primeru 1 ali 2, kjer diklormetanske sloje po ekstrakciji združimo in uparimo) raztopimo v 627 ml acetonitrila in dodamo 11,48 ml(+/-)sec-butilamina ter suspenzijo segrejemo do vrelišča raztopine. Bistro raztopino ohladimo na 20 - 25°C in nadaljujemo z mešanjem preko noči. Suspenzijo ohladimo na 10 - 15 °C in izpadle kristale odfiltriramo, speremo z 100 ml ohlajenega acetonitrila in posušimo. Dobimo 43 g (+/-)sec-butilaminske soli perindoprila, HPLC čistote
99,9 %.
Primer 9
Priprava ciklopentilaminske soli perindoprila
41,6 g perindoprila, dobljenega po zgoraj opisanem postopku raztopimo v 627 ml acetonitrila in dodamo 11,2 ml ciklopentilamina ter suspenzijo segrejemo do vrelišča raztopine. Bistro raztopino ohladimo na 20 - 25°C in nadaljujemo z mešanjem preko noči. Suspenzijo ohladimo na 10 - 15 °C in izpadle kristale odfiltriramo, speremo z 100 ml ohlajenega acetonitrila. Ponovno suspendiramo v 310 ml acetonitrila in oborino odfiltriramo in posušimo. Dobimo 20 g ciklopentilaminske soli perindoprila, HPLC čistote 99,9 %.
Primer 10
Priprava cikloheptilaminske soli perindoprila
41,6 g perindoprila, dobljenega po zgoraj opisanem postopku raztopimo v 627 ml acetonitrila in dodamo 14,47 ml cikloheptilamina ter suspenzijo segrejemo do vrelišča raztopine. Bistro raztopino ohladimo na 20 - 25°C in nadaljujemo z mešanjem preko noči. Suspenzijo ohladimo na 10 - 15 °C in izpadle kristale odfiltriramo, speremo z 100 ml ohlajenega acetonitrila in posušimo. Dobimo 49,7g cikloheptilaminske soli perindoprila, HPLC čistote
99,9 %.
Priprava Ca soli perindoprila
Primer 11
Priprava kalcijeve soli perindopril hidroklorida
110 g perindopril erbumina suspendiramo v 1650 ml etilacetata, dodamo 27,5 g kalcijevega klorida heksahidrata in suspenzijo segrejemo do vrelišča suspenzije. Suspenzijo ohladimo na 20 -25°C in nadaljujemo z mešanjem preko noči. Oborino odfiltriramo, filtrat uparimo in oljnat preostanek raztopimo v 1500 ml etilacetata ter v raztopino uvedemo 10, 2 g vodikovega klorida. Izpadlo oborino po dveh urah mešanja pri 20 - 25 °C odfiltriramo, speremo z 100 ml etilacetata in posušimo v vakuumu.
Dobimo 96,5 g kalcijeve soli perindopril hidroklorida, HPLC čistote 99,4 %.
Primer 12
Priprava kalcijeve soli perindoprila
5,5 g perindopril erbumina suspendiramo v 82 ml etilacetata, dodamo 1,375 g kalcijevega klorida heksahidrata in suspenzijo segrejemo do vrelišča suspenzije. Suspenzijo ohladimo na 20 -25°C in nadaljujemo z mešanjem preko noči. Oborino odfiltriramo in filtrat uparimo. Dobimo 4,9 g steklaste kalcijeve soli perindoprila.
Priprava polimorfne oblike perindopril erbumina Ml
Primer 13 lOg Perindopril erbumina maceriramo v 100 mL acetonitrila lOur, nato produkt odfiltriramo.
Primer 14 lOg Perindopril erbumina maceriramo v 100 mL etil acetata lOur, nato produkt odfiltriramo.
Priprava polimorfne oblike perindopril erbmina M2
Primer 15
Polimorfno obliko Ml hranimo pri zaprtih pogojih na sobni temperaturi 7 mesecev.
Primeri formulacij z novimi solmi perindoprila po predloženem izumu
Formulacije s perindopril erbuminom
| Fl | F2 | |
| Količina (mg/tableto) | Količina (mg/tableto) | |
| Perindopril erbumin | 4,00* | 4,00* |
| Mikrokristalna celuloza | 22,50 | 22,50 |
| Laktoza monohidrat | 63,26 | 63,78 |
| Krospovidon | 8,00 | 8,00 |
| Natrijev hidrogenkarbonat | 1,52 | - |
| Kalcijev klorid heksahidrat | - | 1,00 |
| Koloidni silicijev dioksid, brezvodni | 0,27 | 0,27 |
| Magnezijev stearat | 0,45 | 0,45 |
| Masa tablete | 100,00 | 100,00 |
* ustreza 3,34 mg perindoprila
Primer Fl: Formulacija je pripravljena z vlažno granulacijo. Zmes mikrokristalne celuloze, laktoze in krospovidona granuliramo z vodno ali etanolno-vodno raztopino perindopril erbumina in natrijevega hidrogenkarbonata v molskem razmerju 1 : 2.
Primer F2: Formulacija je pripravljena z vlažno granulacijo. Zmes mikrokristalne celuloze, laktoze in krospovidona granuliramo z vodno ali etanolno-vodno raztopino perindopril erbumina in kalcijevega klorida v molskem razmerju 2:1. Granulimo tekočino pripravimo, tako da v vodo ali etanolno vodno raztopino dodamo perindopril erbumin in kalcijev klorid v molskem razmerju 2 : 1 in mešamo, dokler ne nastane bistra raztopina.
Formulacije s kalcijevo soljo perindoprila hidroklorida
| F3 | F4 | |
| Količina (mg/tableto) | Količina (mg/tableto) | |
| Kalcijeva sol perindoprila hidroklorida | 3,84* | 3,84* |
| Mikrokristalna celuloza | 22,50 | 22,50 |
| Laktoza monohidrat | 66,42 | 71,42 |
| Krospovidon | 5,00 | - |
| Natrijev hidrogenkarbonat | 1,52 | 1,52 |
| Koloidni silicijev dioksid, brezvodni | 0,27 | 0,27 |
| Magnezijev stearat | 0,45 | 0,45 |
| Masa tablete | 100,00 | 100,00 |
* ustreza 3,34 mg perindoprila
Primer F3: Formulacija je pripravljena z vlažno granulacijo. Zmes mikrokristalne celuloze, laktoze in krospovidona granuliramo z vodno ali etanolno-vodno raztopino kalcijeve soli perindoprila hidroklorida in natrijevega hidrogenkarbonata v molskem razmerju 1 : 4.
Primer F4: Formulacija je pripravljena z direktnim tabletiranjem. Homogeno zmešamo kalcijevo sol perindoprila hidroklorida, mikrokristalno celulozo, laktozo, natrijev hidrogenkarbonat, koloidni silicijev dioksid in magnezijev stearat.
Formulacije s kalcijevo soljo perindoprila
| F5 | |
| Količina (mg/tableto) | |
| Kalcijeva sol perindoprila | 3,52* |
| Mikrokristalna celuloza | 22,50 |
| Laktoza monohidrat | 73,26 |
| Koloidni silicijev dioksid, brezvodni | 0,27 |
| Magnezijev stearat | 0,45 |
| Masa tablete | 100,00 |
ustreza 3,34 mg perindoprila
Primer F5: Formulacija je pripravljena z direktnim tabletiranjem. Homogeno zmešamo kalcijeva sol perindoprila, mikrokristalno celulozo, laktozo monohidrat, koloidni silicijev dioksid, brezvodni in magnezijev stearat.
Formulacija s cikloheksilaminsko soljo perindoprila
| F6 | |
| Količina (mg/tableto) | |
| Cikloheksilaminska sol perindoprila | 4,24* |
| Mikrokristalna celuloza | 22,50 |
| Laktoza monohidrat | 70,05 |
| Natrijev hidrogenkarbonat | 0,76 |
| Smukec | 2,00 |
| Magnezijev stearat | 0,45 |
| Masa tablete | 100,00 |
* ustreza 3,34 mg perindoprila; kot aminsko sol perindoprila lahko uporabimo katerokoli sol po predloženem izumu v količini, ki ustreza 3,34mg perindoprila.
Primer F6: Formulacija je pripravljena z direktnim tabletiranjem. Homogeno zmešamo cikloheksilaminsko sol perindoprila, ekvimolamo količino natrijevega hidrogenkarbonata, mikrokristalno celulozo, laktozo, smukec in magnezijev stearat.
Claims (4)
1. Ca sol perindoprila
2. Alkil aminske soli perindoprila, ki so prikazane s strukturno formulo kjer je R C5-C7 cikloalkil ali sec-butil
3. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje nove soli po zahtevkih od 1 do 2.
4. Uporaba soli kot so definirane v zahtevkih Ido 2.za pripravo zdravila za zdravljenje kardiovaskularnih obolenj.
Intenziteta
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200700152A SI22543A (sl) | 2007-06-27 | 2007-06-27 | Nove soli perindoprila |
| RS20160377A RS54855B1 (sr) | 2007-06-27 | 2008-06-27 | Soli perindoprila |
| CN200880022459A CN101754953A (zh) | 2007-06-27 | 2008-06-27 | 培哚普利的盐 |
| AU2008267198A AU2008267198A1 (en) | 2007-06-27 | 2008-06-27 | Salts of perindopril |
| UAA201000665A UA105167C2 (uk) | 2007-06-27 | 2008-06-27 | Кальцієва сіль периндоприлу або її сольват |
| PCT/EP2008/058258 WO2009000909A2 (en) | 2007-06-27 | 2008-06-27 | Salts of perindopril |
| EA201000106A EA017835B1 (ru) | 2007-06-27 | 2008-06-27 | Кальциевая соль периндоприла, фармацевтическая композиция, содержащая указанную соль, и способ получения такой композиции |
| EP08774424.9A EP2162434B1 (en) | 2007-06-27 | 2008-06-27 | Salts of perindopril |
| US12/666,187 US8470869B2 (en) | 2007-06-27 | 2008-06-27 | Salts of perindopril |
| ZA201000578A ZA201000578B (en) | 2007-06-27 | 2010-01-26 | Salts of perindopril |
| HRP20160616TT HRP20160616T1 (hr) | 2007-06-27 | 2016-06-07 | Soli perindoprila |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200700152A SI22543A (sl) | 2007-06-27 | 2007-06-27 | Nove soli perindoprila |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI22543A true SI22543A (sl) | 2008-12-31 |
Family
ID=40184804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200700152A SI22543A (sl) | 2007-06-27 | 2007-06-27 | Nove soli perindoprila |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8470869B2 (sl) |
| EP (1) | EP2162434B1 (sl) |
| CN (1) | CN101754953A (sl) |
| AU (1) | AU2008267198A1 (sl) |
| EA (1) | EA017835B1 (sl) |
| HR (1) | HRP20160616T1 (sl) |
| RS (1) | RS54855B1 (sl) |
| SI (1) | SI22543A (sl) |
| UA (1) | UA105167C2 (sl) |
| WO (1) | WO2009000909A2 (sl) |
| ZA (1) | ZA201000578B (sl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3842035A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-06-30 | KRKA, d.d., Novo mesto | Composition for the preparation of perindopril arginine granules, a method for their preparation and pharmaceutical composition comprising the granules |
| CN118717697A (zh) * | 2024-09-04 | 2024-10-01 | 杭州沐源生物医药科技有限公司 | 一种盐酸贝尼地平片组合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4508729A (en) * | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2503155A2 (fr) | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2620709B1 (fr) | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| FR2771010B1 (fr) | 1997-11-19 | 2003-08-15 | Adir | Utilisation d'une combinaison d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'un diuretique pour le traitement des desordres microcirculatoires |
| FR2811319B1 (fr) | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline beta du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2811318B1 (fr) | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline gamma du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2811320B1 (fr) | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline alpha du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| GB2395195A (en) | 2002-11-18 | 2004-05-19 | Cipla Ltd | Preparation of perindopril from carboxy-protected precursor, & perindopril monohydrates for use as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors |
| ATE540924T1 (de) | 2003-06-24 | 2012-01-15 | Servier Lab | Neue kristalline formen von perindopril erbumine |
| WO2005037788A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-04-28 | Lupin Ltd. | Novel method for preparation of crystalline perindopril erbumine |
| GB2394660A (en) | 2003-12-17 | 2004-05-05 | Niche Generics Ltd | Stabilisation of pharmaceutical compositions comprising ACE inhibitor by absence of acidic excipients having large specific surface area, eg silicon dioxide |
| SI21703A (en) | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia |
| SI21704A (en) | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia |
| EA011712B1 (ru) | 2004-03-29 | 2009-04-28 | Ле Лаборатуар Сервье | Способ производства твёрдой фармацевтической композиции |
| SI21800A (sl) | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| SI21801A (sl) | 2004-06-21 | 2005-12-31 | Diagen D.O.O. | Nov postopek za pripravo perindoprila v novi kristalni obliki |
| SI21881A (sl) | 2004-10-15 | 2006-04-30 | Diagen, Smartno Pri Ljubljani, D.O.O. | Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine |
| JP4547245B2 (ja) | 2004-12-16 | 2010-09-22 | 株式会社パーマケム・アジア | ペリンドプリルエルブミンのｉ型結晶、及びその製造方法 |
| RU2280450C1 (ru) | 2004-12-29 | 2006-07-27 | Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" | Лекарственное средство, обладающее гипотензивным действием, и способ его изготовления |
| RU2282443C1 (ru) | 2004-12-29 | 2006-08-27 | Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" | Лекарственное средство, обладающее антигипертензивным действием, и способ его изготовления |
| DK1861367T3 (da) * | 2005-03-14 | 2009-11-02 | Servier Lab | Forbedret fremgangsmåde til oprensning af perindopril |
| SK50252005A3 (sk) | 2005-03-22 | 2006-10-05 | Vúlm, A.S. | Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín, spôsob jeho prípravy a stabilizácie |
| JP2006290825A (ja) | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Shiono Chemical Co Ltd | アルファ型ペリンドプリルエルブミンの製造法 |
| WO2007017893A2 (en) * | 2005-05-05 | 2007-02-15 | Arch Pharmalabs Limited | Preparation of novel crystalline form of perindopril erbumine monohydrate |
| WO2007017894A2 (en) * | 2005-05-05 | 2007-02-15 | Arch Pharmalabs Limited | PREPARATION OF NOVEL CRYSTALLINE η(ETA) FORM OF PERINDOPRIL ERBUMINE |
| MX2008001151A (es) * | 2005-07-25 | 2008-03-13 | Lek Pharmaceuticals | Proceso para la preparacion de perindopril cristalino. |
| BRPI0614622A2 (pt) * | 2005-08-12 | 2011-04-12 | Lek Pharmaceuticals | processo para a preparação de perindopril erbumina |
| WO2007020009A1 (en) * | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Sandoz Ag | New crystalline form of perindopril erbumine |
| BRPI0615607A2 (pt) | 2005-08-30 | 2011-05-24 | Lek Pharmaceuticals | composição farmacêutica compreendendo perindopril ou seus sais |
| ME01879B (me) | 2005-11-17 | 2014-12-20 | Stabilna formulacija amorfnih perindopril soli, postupak njihove pripreme, posebno industrijske proizvodnje i njihova upotreba u terapiji hipertenzije | |
| EP1792896A1 (en) | 2005-12-01 | 2007-06-06 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of perindopril and salts thereof |
| SI22542A (sl) * | 2007-06-04 | 2008-12-31 | Diagen D.O.O. | Stabilna formulacija amorfnih soli perindoprila, postopek za njeno pripravo v industrijskem merilu in njena uporaba za zdravljenje hipertenzije |
-
2007
- 2007-06-27 SI SI200700152A patent/SI22543A/sl not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-06-27 UA UAA201000665A patent/UA105167C2/uk unknown
- 2008-06-27 EA EA201000106A patent/EA017835B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-06-27 CN CN200880022459A patent/CN101754953A/zh active Pending
- 2008-06-27 US US12/666,187 patent/US8470869B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-27 EP EP08774424.9A patent/EP2162434B1/en active Active
- 2008-06-27 WO PCT/EP2008/058258 patent/WO2009000909A2/en active Application Filing
- 2008-06-27 AU AU2008267198A patent/AU2008267198A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-27 RS RS20160377A patent/RS54855B1/sr unknown
-
2010
- 2010-01-26 ZA ZA201000578A patent/ZA201000578B/xx unknown
-
2016
- 2016-06-07 HR HRP20160616TT patent/HRP20160616T1/hr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA017835B1 (ru) | 2013-03-29 |
| WO2009000909A8 (en) | 2009-02-12 |
| CN101754953A (zh) | 2010-06-23 |
| HRP20160616T1 (hr) | 2016-07-01 |
| EP2162434B1 (en) | 2016-03-16 |
| EA201000106A1 (ru) | 2010-06-30 |
| WO2009000909A2 (en) | 2008-12-31 |
| ZA201000578B (en) | 2010-10-27 |
| EP2162434A2 (en) | 2010-03-17 |
| US20100298400A1 (en) | 2010-11-25 |
| WO2009000909A3 (en) | 2010-03-18 |
| RS54855B1 (sr) | 2016-10-31 |
| AU2008267198A1 (en) | 2008-12-31 |
| US8470869B2 (en) | 2013-06-25 |
| UA105167C2 (uk) | 2014-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1513528B1 (en) | Pharmaceutical composition containing stabilised amorphous form of donepezil hydrochloride | |
| US20110263649A1 (en) | Crystalline form of lenalidomide and a process for its preparation | |
| JP2009173685A (ja) | 非結晶性及び結晶性ロサルタン・カリウム、及びそれらの調製方法 | |
| EP3938363A1 (en) | Solid state forms of ripretinib | |
| RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| WO2007147889A2 (en) | Preparation of telmisartan salts | |
| US20080234323A1 (en) | Amorphous and Three Crystalline Forms of Rimonabant Hydrochloride | |
| WO2018000250A1 (zh) | 依鲁替尼新晶型及其制备方法 | |
| KR20070006935A (ko) | 아타자나비르 비술페이트 및 신규 형태의 제조 방법 | |
| JP2007520546A (ja) | モンテルカストナトリウムの安定な非晶質性形態 | |
| EP2303866A2 (en) | Crystalline forms of rabeprazole sodium | |
| KR20150045458A (ko) | 페메트렉시드 및 이의 라이신 염의 제조공정 | |
| US20040063782A1 (en) | Bicalutamide forms | |
| SI22543A (sl) | Nove soli perindoprila | |
| CA2583694A1 (en) | Amorphous and polymorphic forms of telmisartan sodium | |
| KR20140114406A (ko) | 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스 및 이의 제조 방법 | |
| WO2022009235A1 (en) | Process for the preparation of gilteritinib fumarate | |
| WO2022177927A1 (en) | Unhydrous crystalline form of omecamtiv mecarbil dihydrobromide salt | |
| AU2013201812B2 (en) | Salts of perindopril | |
| WO2022171200A1 (zh) | Resmetirom的晶型及其制备方法和用途 | |
| JP3931884B2 (ja) | 錠剤の製造方法 | |
| EP2945948B1 (en) | Crystalline form ii of anagrelide hydrochloride monohydrate | |
| US20220098192A1 (en) | A process for the preparation of trametinib acetic acid solvate | |
| JP3900302B2 (ja) | 結晶性ｌ−アスパラギン酸カルシウムの製造方法 | |
| US20070049756A1 (en) | Alfuzosin hydrochloride polymorphs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OO00 | Grant of patent |
Effective date: 20071003 |
|
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20110202 |