SI20853A

SI20853A - Mezoprogestini (modulatorji receptorja progesterona) kot sestavina ženskih kontraceptivov

Info

Publication number: SI20853A
Application number: SI200020043A
Authority: SI
Inventors: Kristof Chwalisz; Walter Elger; Gerd Schubert
Original assignee: Jenapharm Gmbh & Co. Kg
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2000-08-31
Publication date: 2002-10-31
Also published as: KR20020038745A; YU13902A; SK2982002A3; HUP0202515A2; HUP0202515A3; AR025455A1; CZ2002707A3; HRP20020265A2; LT5001B; CO5190694A1; EE200200103A; BR0013711A; BG106441A; WO2001026603A3; UA77150C2; WO2001026603A2; MXPA02002186A; EA006805B1; CA2383650A1; CN1384748A

Abstract

Pričujoči izum se nanaša na uporabo mezoprogestinov za izdelavo farmacevtskega preparata za žensko kontracepcijo, na farmacevtski preparat za žensko kontracepcijo in na postopek dajanja učinkovite količine mezoprogestina ženski, ki želi kontracepcijo. Po izbiri se lahko mezoprogestin uporablja v kombinaciji z estrogenom. Mezoprogestini so definirani kot spojine, ki imajo tako agonistične kot antagonistične aktivnosti na receptorju progesterona (PR) in vivo. Stabilizirajo funkcijo PR na vmesni stopnji agonista in antagonista. Ustreznih funkcijskih stanj ni mogoče doseči s progestini ali antiprogestini. J867, J912, J956 in J1042 so prednostni mezoprogestini v smislu tega izuma.ŕ

Description

Mezoprogestini (modulatorji receptorja progesterona) kot sestavina ženskih kontraceptivov

Pričujoči izum se nanaša na področje kontracepcije. Podrobneje se nanaša na uporabo mezoprogestinov za izdelavo farmacevtskega preparata za žensko kontracepcijo, na farmacevtski pripravek za žensko kontracepcijo in na postopek dajanja ženske kontracepcije z učinkovitimi količinami mezoprogestina ženski, ki želi kontracepcijo.

Za žensko peroralno kontracepcijo so na voljo različni farmacevtski preparati.

Najbolj prevladujoča oblika peroralne kontracepcije je tabletka, ki je kombinacija estrogena in progestina, t.i. kombiniran peroralni kontracepcijski preparat. Očitno progestin deluje tako, da blokira sproščanje gonadotropina (preprečevanje ovulacije); estrogen pa omogooča nadzor endometrija, ki zmanjša krvavitev ob razpoku.

Kot alternativa obstajajo kontracepcijski preparati, ki vsebujejo samo progestin. Pripravki, ki vsebujejo samo progestin (=progestin-only pili = POP), imajo širši spekter stranskih učinkov kot kombinirani preparati, še zlasti več krvavitev ob razpoku. Zaradi tega so kombinirani pripravki prednostni peroralni kontraceptivi, ki se danes uporabljajo (Sheth et al., Contraception, 25:243, (1982)).

Antiprogestini (imenovani tudi antagonisti progesterona aii antigestageni) so razred spojin, ki blokiraja receptor progesterona. Na primer RU 486 (mifepriston) je antagonist receptorja progesterona. RU 486 se veže na receptor progesterona in predstavlja blokado vezave progesterona na njegov receptor. Če ga dajemo v lutealni fazi menstruacijskega cikla, RU 486 povzroči krvavitev iz nožnice.

Doslej znano stanje tehnike je prikazalo bodisi inhibicijo ovulacijskega menstrualnega cikla ali zakasnjeno zrelost endometrija. Na primatih je bilo ugotovljeno, da tako ena sama injekcija antiprogestina RU 486 (5 mg/kg i.m.) v pozni folikularni fazi ali enkrat tedensko oralni odmerek RU 486 25 mg preprečita ovulacijo (Collins et al., J. Ciin. Endocrinol. Metab. 1986, 63:1270-1276; Danforth et ai., Contraception 1989, 40:195200).

Z uporabo različnih protokolov študije, ki so se razlikovali po režimu in odmerkih, je več skupin raziskovalcev prikazalo, da RU 486 preprečuje ovulacijo tudi pri ženskah (Shoupe et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 1987,157: 1421-1426; Liu et al., J. Ciin. Endocrinol. Metab. 1987,65: 1135-1140; Luukkainen et al., Fertil. Steril. 1988,49: 961963).

Aktivnost, ki preprečuje ovulacijo, je bila dokazana tudi za druge antagoniste progesterona ne samo RU 486 (Zelinski-VVooten, M. B., Slayden, O. D., Chvvalisz, K., Hess, D. L, Brenner, R. M., Stouffer, R. L. (1998a) Chronic treatment of female cycling rhesus monkeys with low-doses of the antiprogestin ZK 137 316: Establishment of a regimen that permits normal menstrual cyclicity. Hum Reprod 13: 259-267).

Posledično je bilo predlaganih več pristopov za antiovulacijske strategije, s katerimi bi dosegli kontracepcijo z antagonisti progesterona.

Opisani so bili tudi pristopi h kontracepciji, pri kateri RU 486 preprečuje vsaditev.

V takoimenovanem zdravljenju LH+2 (Swahn et al.,The luteal effect of RU 486 administration during the early luteal phase on bleeding pattern, hormonal parameters and endometrium, Human Reproduction 5,4: 402-408 (1990)) 2 dneva potem, ko se pojavi vrh LH (LH = luteinizirni hormon), damo z enkratnim odmerkom RU 486, ki preprečuje ovulacijo. Aktivno spojino tako damo šele po ovulaciji v luteafni fazi menstrualnega cikla (lutealna kontracepcija).

Kontracepcijska metoda, pri kateri se uporabljajo kompetitivni antagonisti progesterona, je opisana v WO 93/23020. Pod svojim odmerkom, ki preprečuje ovulacijo, in abortivnim odmerkom, antagonisti progesterona, prednostno po peroralnem dajanju, dosežejo kontracepcijo pri ženskah z inhibicijo vsaditve. Ta metoda nima škodljivega učinka na ženski menstrualni ciklus in ne predstavlja tveganja za splavitev poprej vsajenega oplojenega jajčeca ali fetusa. Antagonist progesterona naj bi uporabili vsaj enkrat v folikularni fazi ženskega menstrualnega cikla (t.j. pred ovulacijo). Prednostna pogostnost dajanja je dnevno ali pa sledi v rednih intervalih nekaj dni, npr. tedensko ali z razmakom 3 ali 4 dni med posameznimi dajanji aktivne spojine.

W0 94/18982 opisuje metodo za preprečevanje oploditve oocita, ki obsega dajanje take količine antiprogestina, ki preprečuje oploditev pri sesalcu z ovulacijo. Količina ni zadostna, da bi preprečili ovulacijo ali se vmešali v rednost menstrualnega cikla sesalca. Prednostno pogosto dajanje je dnevno.

Po enem vidiku pričujočega izuma se mezoprogestini uporabljajo kot sestavina za izdelavo farmacevtskega pripravka za žensko kontracepcijo.

Lahko se uporabljajo kot enostavno farmacevtsko aktivno sredstvo v ženskih kontraceptivih ali pa se uporabljajo skupaj z estrogenom.

Po enem vidiku izuma se mezoprogestini, bodisi sami ali v kombinaciji z estrogeni, uporabljajo v rednem, cikličnem režimu dajanja. To pomeni, da mezoprogestine dajemo v identičnih in ponavljajočih se ciklih dajanja, kolikor dolgo je kontracepcija zaželena. Cikel se začne z dajanjem enega odmerka mezoprogestina ali mezoprogestina/estrogena, kateremu sledijo dnevni odmerki istega. Vsak cikel se zaključi z menstruacijo, med katero ne dajemo aktivnih odmerkov (dnevi brez tabletke) oz. dajemo placebo.

Alternativno lahko v primeru dajanja mezoprogestina/estrogena cikel dajanja zaključimo z nadaljnjim dajanjem odmerkov, ki vsebujejo samo estrogen.

V vseh primerih je 1. dan v prvem ciklu dajanja prvi dan krvavitve v ženskem menstrualnem ciklu, v katerem se začne dajanje kontracepcije.

En izvedbeni primer dajanja samo mezoprogestina omogoča dajanje odmerkov, ki vsebujejo mezoprogestin, do največ 180. dneva. Pri kontinuiranem dnevnem tretmaju (1 do 25 g mezoprogestina/dan) povzročimo in vzdržujemo reverzibilno amenorejo. Kontacepcijski učinek nastopi zaradi učinkovanja mezoprogestina na endometrij (supresija endometrija). Posledica tega je, da endometrij ni pripravljen za vsaditev oplojenega jajčeca. Da bi dosegli kontracepcijski učinek, zadostuje, da dajemo take odmerke mezoprogestina, ki preprečujejo vgnezdenje. Odmerek mezoprogestina je lahko tudi tak, da preprečuje ovulacijo, toda to ni bistveno za dosego kontracepcijskega učinka in za povzročitev ter vzdrževanje amenoreje.

Prednostno traja dajanje samo mezoprogestina največ 3 mesece (to nam omogoča, da preverimo kontracepcijsko zanesljivost metode).

V primerjavi z drugimi kontraceptivnimi režimi, pri katerih se uporabljajo samo progestini, privede 'zgoraj opisani režim dajanja do boljšega obnašanja krvavitev. V primerjavi z minitabletko (tabletka, ki vsebuje samo progesteron) in s subkutanimi vsadki, obloženimi s progestinom (Norplant), opažamo manj krvavitev ob razpoku.

Z metodami, pri katerih so uporabljali antagonist progesterona, kot je opisano v WO 93/23020 in WO 94/18982, seje ohranjal normalen ciklus.

Naslednji izvedbeni primer dajanja samo mezoprogestina se odvija kontinuirano več kot 3 mesece, na primer 1 leto do 3 let. Ker mezoprogestin zatira rast endometrija in preprečuje krhkost žil endometrija, se lahko uporablja dlje časa. Poleg tega dosežemo stanje dolgotrajne, a reverzibilne amenoreje.

Še naslednji izvedbeni primer dajanja samo mezoprogestina omogoča dajanje odmerkov, ki vsebujejo mezoprogestin do 21., 22., 23., 24., ali 25. dne, čemur sledi obdobje 7, 6, 5, 4 ali 3 dni, ko ne dajemo nobene aktivne spojine, ali pa sledi dajanje 7, 6, 5, 4 ali 3 placebo tabletk, tako da zapolnimo 28-dnevni cikel. Naslednjega dne se prične naslednji cikel z dajanjem odmerka, ki vsebuje mezoprogestin, itd.

V tem zadnjem omenjenem režimu dajanja deluje mezoprogestin kot progestin, tako da blokira ovulacijo in povzroči amenorejo ter sproži prenehanje krvavitve. Krvavitve ob razpoku niso povzročene. Do prenehanja krvavitve pride zaradi transformacije endometrija, ki jo povzroči mezoprogestin. Posledično temu je treba v tem izvedbenem primeru dati mezoprogestin vsaj v lutealni fazi ženskega menstrualnega cikla v odmerku, ki preprečuje ovulacijo.

Različica tega zadnjega opisanega izvedbenega primera (ki še ni v zahtevkih) je, da bi dajali odmerke, ki vsebujejo mezoprogestin, v količini, ki preprečuje ovulacijo, samo v lutealni fazi ženskega menstrualnega cikla (nobenega dajanja v folikularni fazi).

Odmerke mezoprogestinov, ki povzročijo amenorejo, lahko določijo strokovnjaki na način, kot je opisan v kliničnih študijah.

Na splošno velja, da naj bo dnevni odmerek mezoprogestina v razponu od 1 do 25 mg.

Če je treba poleg mezoprogestina dajati tudi estrogen, dajemo obe aktivni spojini od 1. dne (glej zgoraj) do 21., 22., 23., 24., 25. dne ženskega menstrualnega cikla, katerim sledi obdobje 7, 6, 5, 4 ali 3 dni, ko ne dajemo nobene aktivne spojine, ali pa sledi dajanje 7, 6, 5, 4 ali 3 odmerkov, ki vsebujejo samo estrogen oz. sledi dajanje 7, 6, 5, 4 ali 3 placebo tabletk, tako da zaključimo 28-dnevni cikel dajanja. Naslednjega dne se prične naslednji cikel z dajanjem odmerkov, ki vsebujejo mezoprogestin/estrogen, itd.

Dnevni odmerek estrogena vsebuje od 10 do 30 pg etinil-estradiola ali njegove bioekvivalentne količine.

Mezoprogestini se lahko uporabljajo zaporedno s progestinom. V tem kontracepcijskem režimu mezoprogestin preprečuje krvavitev ob razpoku, ki je običajno povezana z dolgotrajnim zdravljenjem s progestinom. Progestin, ki se uporablja v odmerku, ki ga imenujemo režim minitabletke, dajemo 30-180 dni, medtem ko dajemo mezoprogestin 1-30 dni.

Med zdravljenjem z mezoprogestinom lahko pride do menstrualne krvavitve ali ne. Zaradi zaporednega jemanja progestina/mezoprogestina se število nenačrtovanih krvativev občutno zmanjša.

Redni, ciklični režimi dajanja mezoprogestina, po izbiri v kombinaciji z estrogenom, so podrobno prikazani na sliki 2.

Uporaba mezoprogestina v prekinjenem, necikličnem režimu dajanja, je uporaba t.i. tabletke na zahtevo, ki jo je treba vzeti samo ob spolnem odnosu, pri katerem je kontracepcijska zaščita želena. Prednostno je dajanje pred spolnim odnosom (medicinski kondom). Glede podrobnosti glej WO 93/23020.

Nadaljnji vidik tega izuma se nanaša na farmacevtsko kombiniran produkt (preparat), ki vsebuje mezoprogestin skupaj z estrogenom.

Še nadaljnji vidik tega izuma se nanaša na farmacevtsko kombiniran produkt (preparat), ki vsebuje mezoprogestin skupaj s progestinom.

Še en nadaljnji vidik tega izuma se nanaša na farmacevtske pripravke za žensko kontracepcijo, ki vsebujejo dnevne odmerke mezoprogestina.

Vsi vidiki farmacevtskih pripravkov v smislu izuma so razvidni iz zahtevkov 25 do 38.

Kot mezoprogestini so med drugim za namene tega izuma primerne spojine, opisane v DE 43 32 283 in DE 43 32 284.

Te zgoraj opisane spojine, na primer J 867 [4-[17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3oksoestra-4,9-dien-1ip-il]benzaldehid-(1E)-oksimj in J 912 [4-[17p(3-hidroksi-17a(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11p-il]benzaldehid-(1E)-oksim] (obe DE 43 32 283) in J 900 [4-[17p-metoksi-17a“(metoksimetil))-3-oksoestra-4,9-dien-1ip-il]benzaldehid(1E)-[O-(etoksi)karbonil]oksim], J 914 [4-[17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra4,9-dien-1ip-il]benzaldehid-(1E)-(O-acetil)oksim] in J 956 [4-[17p-metoksi-17a(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 p-il]benzaldehid-(1 E)-[O(etilamino)karboniljoksim] (vse DE 43 32 284), so opisane kot spojine, ki imajo močno antiprogestagensko aktivnost in v primerjavi z RU 486 občutno zmanjšano antiglukokortikoidno aktivnost. Poleg tega je omenjeno, da imajo te spojine (posredne) antiestrogenske lastnosti, ki se odražajo v zmanjšani teži maternice pri cikličnih morskih prašičkih.

Ti učinki bi morali obetati posebno ugoden vpliv na patološko spremenjena tkiva, pri katerih estrogeni stimulirajo rast (endometriotični fokusi, miomi, itd.).

Opis teh uporab se ne nanaša na uporabo novih spojin za žensko kontracepcijo ali na farmacevtske preparate za ta namen.

Poleg tega v teh prijavah sploh ni omenjena progestagenska aktivnost spojin, ki je ugodna za tukaj zahtevano kontracepcijo.

Poleg tega omenjene prijave ne pišejo ničesar o aktivnem odmerku, ki naj bi se uporabljal za zdravljenje katerihkoli tukaj omenjenih stanj.

V smislu izuma so mezoprogestini, definirani kot spojine, ki imajo tako agonistične kot antagonistične aktivnosti na receptorju progesterona (PR) in vivo. Tako kot progestini in antiprogestini kažejo mezoprogestini visoko vezavno afiniteto na PR. Vendar mezoprogestini kažejo drugačne farmakodinamične lastnosti v primerjavi z bodisi progestini bodisi antiprogestini. Prisotnost agonistične aktivnosti progesterona v mezoprogestinih, ki smo jo izmerili z običajnimi biološkimi testi in vivo, predstavlja ključno lastnost tega novega razreda PRM-jev. Ta aktivnost pa vendarle ostaja pod

-7Ί tisto, ki jo izraža progesteron na platoju krivulje, ki kaže odzivnost na odmerek. Mezoprogestini ne ohranijo nosečnosti pri brejih glodavcih, kot so miši in podgane, ki so jim odstranili jajčnike.

S klasičnim bioposkusom, McPhailovem testu, s katerim ugotavljamo progestagenske in antiprogestagenske učinke pri zajcih (Selye H., Textbook of Endocrinology, 1947, str. 345-346), doseže progesteron največji McPhailov rezultat 4 (po definiciji). Zdravljenje z mezoprogestinom v odsotnosti progesterona pa vodi do McPhailovega rezultata, ki je višji kot tisti, pod katerimkoli odmerkom RU 486, se pravi nad 0,5-1,0, prednostno 2,03,0, toda do značilno nižjega rezultata kot 4 na platoju krivulje, ki kaže odzivnost na odmerek pri klinično pomembnih odmerkih za zahtevane indikacije (t.j. 0,01 mg-30 mg/zajca).

Sposobnost mezoprogestinov, da antagonizirajo funkcijo progesterona, smo tudi testirali z McPhailovim testom z uporabo odmerka progesterona, ki inducira McPhailov rezultat, ki se razteza med 3 in 4. Mezoprogestin do pomembne mere inhibira učinek progesterona, največja inhibicija pa je pod tem, kar je inducibilno z RU 486 ali drugimi čistimi antiprogestini (npr. onapriston).

Mezoprogestini zato stabilizirajo funkcijo PR na vmesnem nivoju aktivnosti, ki predstavlja smoter za nove klinične uporabe v ginekološki terapiji. Ustreznih funkcionalnih stanj ne moremo doseči s progestini ali antiprogestini.

Farmakološki rezultati, ki kažejo uporabnost mezoprogestinov v zahtevanih indikacijah

PR-antagonistične in -agonistične lastnosti mezoprogestinov smo ugotavljali pri z estrogenom iniciiranih zajcih z McPhailovim testom v skladu s Selyem (Textbook of Endocrinology, 1947, str. 345-346).

A) Ugotavljanje PR agonističnih lastnosti mezoprogestinov pri zajcih.

Slika 1 A: Progesteronu podobni antagonistični učinki modulatorjev PR v maternici z estrogenom iniciiranih nezrelih zajcev (McPhailov test).

Progestagensko aktivnost J867, J956, J1042 [4-[17P-metoksi-17a-(metoksimetil))-3oksoestra-4,9-dien-1 ip-il]benzaldehid-(1 E)-[O-(etiltio)karbonil]oksim (Nemška patentna prijava 198 09 845.6)] in RU 486 (razpon odmerka: 0,003-100 mg/zajca) smo ocenjevali pri mladih zajcih, iniciiranih z estradiolom, po 4 dneh subkutanega (s.c.) zdravljenja (v odsotnosti progesterona). Progestagenski učinek mezoprogestinov smo opazovali pri odmerkih, ki so bili enaki 0,03 mg/zajca ali višji. Progesteron je povzročil transformacijo endometrija pri odmerkih 0,1 mg ali večjih in dosegel največji učinek pri 1 mg/zajca (približno McPhailov rezultat 4). Noben testirani mezoprogestin (J 1042, J867, J956) ni dosegel največjega učinka progesterona. J956 je pokazal bifazni odziv v tem testu z največjim učinkom McPhailovega rezultata 1,5 pri 0,3-1 mg/zajca.

B. Ugotavljanje PR antagonističnih lastnosti mezoprogestinov pri zajcih.

Slika 1B: Progesteronski antagonistični učinki modulatorjev PR v maternici z estrogenom iniciiranih nezrelih zajcev (McPhailov test).

Podobno smo antiprogestagensko aktivnost J867, J956, J1042 in RU 486 (razpon odmerka: 0,001-100 mg/zajca) ocenjevali pri mladih zajcih, iniciiranih z estradiolom, po 4 dneh subkutanega (s.c.) zdravljanje v prisotnosti progesterona (1 mg/zajca s.c.). Prvi antiprogestagenski učinek mezoprogestinov in RU 486 smo opazili pri odmerku 0,3-1 mg mg/zajca (McPhailov indeks 0 = brez transformacije: 4 = popolna transformacija). Antiprogestagenska aktivnost mezoprogestinov pri višjih klinično relevantnih odmerkih (t.j. 3-30 mg/zajca) je bila nižja od tiste pri RU 486.

Pri modelu z morskimi prašički, ki omogoča dobro napoved učinkov pri človeku glede abortivne aktivnosti (Eiger W, Beier S., Chvvalisz K, Fahnrich M, Hasan SH, Henderson D, Neef G, Rohde R (1986): Studies on the mechanism of action of progesterone antagonists. J Steroid Biochem 25: 835-845) so mezoprogestini J 867, J 912, J 956, J 1042 v odmerku do 100 mg/kg/dan privedli do največ 20-odstotne stopnje splava.

C) Ocenjevanje abortivnih učinkov

Fiziološko ozadje:

Morski prašiček je ustrezen model človeške gestacije in poroda (Eiger W, Fahnrich M, Beier S, Quing SS, Chvvalisz K (1987). Endometrial and myometrial effects of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Am J Obstet Gynecol 157:1065-99

1074; Eiger W, Neef G, Beier S, Fahnrich M, Grundel M, Heermann J, Malmendier A, Laurent D, Puri CP, Singh MM, Hasan SH, Becker H (1992). Evaluation of antifertility activities of antigestagens in animal model. V: Puri CP and Van Look PFA (eds), Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction. Wiley Eastern Limited, New Delhi, str. 303-328; Eiger W, Faehnrich M, Beier S, Qing SS, Chwalisz K (1986). Mechanism of action of progesterone antagonists in pregnani guinea pigs. Contraception 6: 47-62; Eiger W, Chwalisz K, Faehnrich M, Hasan SH, Laurent D, Beier S, Ottow E, Neef G, Garfield RE (1990). Studies on labor-conditioning and laborinducing effects of antiprogesterones in animal model. V: Garfield RE (eds), Norwell, str. 153-175.) Mehanizem abortusa pri uporabi antiprogestinov v tej vrsti je sprožitev popadkov in končno iztis zarodka. Abortivni učinki pri podgani v zelo zgodnji brejosti imajo inhibitorne učinke na gnezdenje in ne na povzročitev krčenja maternice. Študije z modelom podgan nas pripeljejo do precenjevanja potenciala antiprogestinov za prekinitev nosečnosti pri človeku. Nasprotno, v modelu z morskim prašičkom, ne glede na odmerke antiprogestina, smo opazili visoke stopnje zaporednih brejosti, podobnih situacijam pri človeku (Eiger et al., Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction cited above). Poleg tega obstaja pri človeku in morskih prašičkih močna sinergija med antiprogestini in prostaglandini glede indukcije poroda (glej zgoraj citirane članke in Eiger W, Beier S (1983). Prostaglandine und Antigestagene fur den Schwangerschaftsabbruch (Prostaglandini in antigestageni za prekinitev nosečnosti). Nemški patent DE 3337450 12; Van Look P, Bygdeman M (1989). Antiprogestational steroids: a new dimension in human fertility regulation. Oxford revievvs of reproductive medicine 11: 2-60).

Določanje aktivnosti, ki sproži popadke. Slika 3: Kumulativna stopnja abortusa do 50. dne pri zdravljenju morskih prašičkov 43. In 44. dan brejosti s subkutalno injekcijo.

Breje morske prašičke smo zdravili 43. in 44. dan brejosti ter jih opazovali do 50. dne gestacije. Glede učinkov različnih terapij glej tabelo 1 in sliko 3. Za ta model je tipično, da pride do iztisov z nekajdnevno zakasnitvijo po zdravljenju. Vidimo lahko, da imajo mezoprogestini veliko bolj zmanjšano abortivno aktivnost v primerjavi z RU486. Ugotovili smo naslednjo razvrstitev abortivne aktivnosti: RU486>J956>J867, J912>J1042. Razlike glede na abortivno aktivnost se zdijo kvalitativne. Ni možno obiti nizke abortivne aktivnosti mezoprogestina ob uporabi višjega odmerka.

-1010

Tabela 1: Študije relativne vezavne aktivnosti (RBA) in ED₅₀ abortivne aktivnosti pri brejih podganah in morskih prašičkih.

spojina	RBA (%) #	abortivna aktivnost ED50 (mg/žival/dan, s.c.)
PR¹	GR²	podgana⁰	morski prašiček⁴
RU 486	506	685	0,98*	3,8
onapriston	22	39	1,71*	ca. 3
J867	302	78	0,65*	>100
J956	345	154	0,64*	20
J912	162	16	0,36	>100
J1042	164	42	>10	»100

# po Kaufmannu: ¹progesteron = 100%, ²deksametazon = 100%

Zdravljenje 5.-7. dan brejosti, avtopsija 9. dan, Zdravljenje 43.-44 dan brejosti, avtopsija 50. dan, *SAS, probit postopek

Mezoprogestin za ta izum prednostno izberemo iz skupine spojin J867, J912, J956, J1042.

Nadaljnji prednostni mezoprogestini so

4-[17p-hi droksi-17a-(etoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 p-il]benzaldehid-(1 E)-oksim; 4-[17p-metoksi-17a-(etoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-113-il]benzaldehid-( 1 E)-oksim; 4-[17p-hidroksi-17a-(klormetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 β-i l]benza!dehid-( 1 E)-oksim;

4-[17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 p-il]benzaldehid-( 1 E)-(Ometil)oksim (vse DE 43 32 283) in

4-[173-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-113-il]benzaldehid-( 1 E)-[0(fenilamino)karboniljoksim;

4-[17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 p-iljbenzaldehid-( 1E)[propioniljoksim;

4-[17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 p-il]benzaldehid-( 1E)[benzoiljoksim (vse DE 43 32 284).

-1111

Količina za dnevni odmerek je v razponu od 1 do 25 mg mezoprogestina.

Kot estrogeni so za namene tega izuma primerne vse estrogensko aktivne spojine.

• Estrogeni, ki se lahko uporabljajo v obsegu tega izuma so, npr. etinilestradioi, 17βestradiol in njegovi estri, kot je npr. estradiol-3-benzoat, estradiol-17-valerat, -cipionat, -undecilat, -enantat in/ali drugi estradiol-estri (US-PS 2,611,773, US-PS 2,990,414, US-PS 2,054,271, US-PS 2,225,419 in US-PS 2,156,599) ter konjugirani estrogeni.

• Estradiol-, etinilestradioi- in estron-3-sulfamati, na primer estron-N,N-dimetilsuifamat, estron-N,N-dietilsulfamat, etinilestradiol-3-Ν,N-dimetilsulfamat, etinilestradiol-3-Ν,Ndietilsulfamat, etinilestradiol-3-N,N-tetrametilensulfamat, estron sulfamat, estradiol-3sulfamate, estradioi-3-Ν, N-dimetilsulfamat, estradiol-3-N,N-dietilsuifamat, etinilestradiol-3-sulfamat, ki vsi predstavljajo predzdravila za ustrezne 3-hidroksi spojine (W. Eiger et al., in J. Steroid Biochem. Moleč. Biol., 55. zvezek, št. 3/4,395403,1995; DE 44 29 398 A1 in DE 44 29 397 A1), se tudi lahko uporabljajo v farmacevtskem pripravku v smislu izuma.

Kot progestini, ki so koristni v izumu, so ustrezne vse spojine, primerne za uporabo v peroralnih kontraceptivih zaradi svoje progestinske aktivnosti. Seznam primerov takih spojin najdemo v B. Runnebaum et al.,Female Contraception: Update and Trends, Springer-Verlag, Berlin, 1988, strani 64-90,109-121,122-128 in 129-140. Prednostni progestini v obsegu tega izuma so gestoden, progesteron, levonorgestrel, ciproteronacetat, klormadinon-acetat, drospirenon (dihidrospirorenon), noretisteron, noretisteronacetat, norgestimat, dezogestrel ali 3-ketodezogestrel. V izvedbenem primeru, ki vsebuje progestin v smislu izuma, je progestin prisoten v dozirni obliki, ki je primerna za peroralno dajanje, namreč kot tableta, preslojena tableta, kapsula ali pilula. V tem primeru se formulacijo progestina napravi na analogen način kot pripravimo progestin za hormonsko kontracepcijo z uporabo adjuvansov, ki se običajno uporabljajo za take namene. Dnevni odmerek progestina vsebuje od 0,6-6,0 mg levonorgestrela, 2-20 mg ciproteron-acetata, 0,3-3,0 mg gestodena ali 0,2-2,0 mg dezogestrela ali količino drugega progestina, ki je po učinku enak tem odmerkom.

-1212

Določanje količin odmerka različnih progestinov z enakim učinkom napravimo v skladu z običajnimi metodami; nadaljnje podrobnosti najdemo, na primer, v dveh člankih Probleme der Dosisfindung: Sexualhormone [Probfemi določanja odmerka: spolni hormoni] ; F. Neumann et al. v Arzneimittelforschung [Raziskava zdravil]27, 2a, 296318 (1977) in Aktuelle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption [Trenutni razvoj hormonske kontracepcije] ; H. Kuhi v Gynakoioge [Ginekologi] 25: 201-240 (1992).

V skladu z vsemi izvedbenimi primeri je lahko mezoprogestin prisoten v odmerkih, določenih za dnevno peroralno dajanje.

Estrogen je lahko tudi prisoten v dnevnih peroralnih odmerkih.

Če naj bi odmerke mezoprogestina dajali 7 dni, so lahko ti odmerki prednostno prisotni v obliki odmerka, ki ga dajemo enkrat na teden.

V takem odmerku, ki ga dajemo enkrat na teden, bi bilo treba mezoprogestin prednostno pripraviti v formulaciji z zakasnjenim sproščanjem aktivne sestavine.

Zakasnjeno sproščanje mezoprogestina lahko na primer dosežemo tako, da formuliramo odmerek, ki ga dajemo peroralno, kot kompozitno tableto ali tako, da odmerek, ki ga dajemo peroralno, preslojimo s časovno-disintegracijskim slojem, kot je v stroki že znano.

Z derivacijo, na primer esterifikacijo proste hidroksi skupine v učinkovitem prekurzorju, ima lahko mezoprogestin, ki se uporablja za izdelavo farmacevtskega sredstva v smislu izuma, daljšo razpolovno dobo kot ta prekurzor. Zato dosežemo dlje trajajoče delovanje.

Za namene tega izuma naredimo formulacijo mezoprogestina in po izbiri estrogena na popolnoma konvencionalen način, kot je že znano za formulacije teh spojin za njihovo individualno uporabo, kot je opisano za J867 v DE 43 32 283 in za terapijo z estrogenom, na primer Cyclo-Progynova.

-1313

Še posebno se sklicujemo tudi na informacije, ki jih najdemo v omenjenih dokumentih, ki opisujejo stanje tehnike.

Poleg peroralnega dajanja estrogena in mezoprogestina je ravno tako mogoče dajati eno ali obe komponenti transdermalno, na primer s kožnim obližem, ki je najbolj poznan za dajanje estrogena (Climara Patch).

Poleg tega je mogoče dajanje tudi z uporabo sistema za intrauterino sproščanje (prim. Mirena), toda ta izvedba ni prednostna v obsegu tega izuma.

Dajanje ene ali obeh snovi kot depojske formulacije je tudi mogoče.

Konec koncev je mogoče vse zgoraj omenjene tipe dajanja kombinirati. Na primer: estrogen lahko dajemo transdermalno prek obliža na koži, antagonist progesterona lahko dajemo dnevno peroralno ali enkrat ali večkrat kot depojska formulacija.

Estrogen je za dnevni odmerek v smislu tega izuma vsebovan v količini 10 do 30 pg etinilestradiola ali bioekvivalentni količini drugega estrogena.

V farmacevtskem sredstvu v smislu izuma je mezoprogestin vsebovan v vsakem odmerku prednostno v količini, ki zadostuje za pojav amenoreje, če se uporablja nameravano dolgo.

V prednostnem izvedbenem primeru farmacevtskega sredstva v smislu izuma je mezoprogestin vsebovan v vsakem dnevnem odmerku v količini, ki je ekvivalentna 1 do 25 mg J 867.

Bioekvivalentne odmerke mezoprogestina lahko določimo z McPhailovim testom.

Embalažo, ki vsebuje farmacevtski preparat v smislu izuma, pripravimo tako, da imamo poleg ene ali dveh komponent mezoprogestina in estrogena v različnih oblikah dajanja (peroralno v obliki pilul, preslojenih tablet, itd. v pretisnih omotih, kot je primerno za mezoprogestin in/ali estrogen, ali estrogen kot obliž za na kožo in mezoprogestin v obliki pilul, preslojenih tablet, itd. v pretisnih omotih ali v kapsuli kot depot, ki ga dajemo

-1414 enkrat), embalaža pa mora vsebovati tudi navodila za uporabo farmacevtskega sredstva (navodila v embalaži).

Claims

Patentni zahtevki

1. Uporaba mezoprogestinov kot komponente za izdelavo farmacevtskega preparata za žensko kontracepcijo.
2. Uporaba mezoprogestinov po zahtevku 1 brez dodatka katerekoli dodatne farmacevtske aktivne spojine.
3. Uporaba mezoprogestina po zahtevkih 1 ali 2 v rednem, cikličnem režimu dajanja.
4. Uporaba po zahtevku 3, označena s tem, da se začne dajanje mezoprogestina od 1. dne do največ 180. dne, 1. dan pa šteje kot prvi dan krvavitve v ženskem menstruacijskem ciklu.
5. Uporaba po zahtevku 4, pri čemer dnevno količino mezoprogestina izberemo tako, da povzročimo in vzdržujemo amenorejo.
6. Uporaba po zahtevku 5, označena s tem, da dajemo mezoprogestin od 1. dne do 21. dne in največ 25. dne, 1. dan štejemo kot prvi dan krvavitve v ženskem menstruacijskem ciklu.
7. Uporaba po zahtevku 6, pri čemer dnevno količino izberemo tako, da povzročimo reverzibilno amenorejo.
8. Uporaba po kateremkoli od predhodnih zahtevkov 1 do 7, pri čemer je mezoprogestin J 867, J 912, J 956, J 1042.
9. Uporaba po kateremkoli od predhodnih zahtevkov 1 do 8, označena s tem, da znaša dnevni odmerek mezoprogestina 1 do 25 mg.
10. Uporaba po zahtevkih 1 in 3 do 9, označena s tem, da uporabimo estrogen kot dodatno komponento za izdelavo zdravila.

-1616
11. Uporaba po zahtevku 10, označena s tem, da je dodatna komponenta etinilestradiol, estradiol, estradiol-ester ali 3-sulfamat 173-etinilestradiola ali 17p-estradiola.
12. Uporaba po zahtevkih 10 ali 11, označena s tem, da znaša dnevni odmerek dodatne komponente estrogena 10 do 30 pg etinilestradiola ali bioekvivalentno količino drugega estrogena.
13. Uporaba po kateremkoli od predhodnih zahtevkov 1 do 12, označena s tem, da je farmacevtski preparat oblikovan za peroralno dajanje.
14. Uporaba po kateremkoli od predhodnih zahtevkov 1 do 12, označena s tem, da je farmacevtski preparat oblikovan kot intrauterini sistem.
15. Uporaba po zahtevkih 10, 11 ali 12, označena s tem, da je vsaj eden od obeh mezoprogestin in dodatna komponenta estrogen - formuliran za peroralno dajanje.
16. Uporaba po zahtevkih 10, 11 ali 12, označena s tem, da je vsaj eden od obeh mezoprogestin in dodatna komponenta estrogen - formuliran kot intrauterini sistem.
17. Uporaba po zahtevku 2 v prekinjenem, necikličnem režimu dajanja.
18. Uporaba po zahtevku 17, pri čemer farmacevtski preparat, ki vsebuje mezoprogestin, dajemo na zahtevo, kadar je kontracepcija zaželena dejansko za eno priložnost.
19. Uporaba po zahtevku 18, pri čemer dajanje traja do 4 dni.
20. Uporaba po zahtevku 19, pri čemer damo vsaj prvi odmerek zdravila v obdobju 4 dni pred spolnim odnosom, za katerega je kontracepcija želena.
21. Uporaba po zahtevku 20, pri čemer je odmerek enkraten in pred spolnim odnosom.
22. Farmacevtski pripravek, ki vsebuje mezoprogestin in estrogen.

-1717
23. Farmacevtski pripravek po zahtevku 22, pri čemer izberemo mezoprogestin iz skupine spojin J 867, J 912, J 956, J 1042.
24. Farmacevtski pripravek po zahtevku 22, pri čemer je estrogen lahko etinilestradiol, estradiol, estradiol-ester ali 3-suifamat 17p-etinilestradiola ali 17p-estradioia.
25. Farmacevtski pripravek za žensko kontracepcijo, ki vsebuje dnevne odmerke mezoprogestina, pri čemer so na voljo odmerki za največ 180 dni.
26. Farmacevtski pripravek po zahtevku 25, pri čemer mezoprogestinu sledi 7 placebov aii meric, ki kažejo, da je na voljo do 7 dni brez tabletke.
27. Farmacevtski pripravek po zahtevku 26, pri čemer je na voljo 21, 22, 23, 24 ali 25 dnevnih odmerkov mezoprogestina in 7, 6, 5, 4 ali 3 placebov ali meric, ki kažejo, da je na voljo 7, 6, 5, 4 ali 3 dni brez tabletke.
28. Farmacevtski pripravek po zahtevkih 26 ali 27, pri čemer so poleg odmerkov, ki vsebujejo mezoprogestin, na voljo tudi odmerki, ki vsebujejo estrogen.
29. Farmacevtski pripravek po zahtevku 28, pri čemer sta mezoprogestin in estrogen vsebovana v skupnih odmerkih.
30. Farmacevtski pripravek po zahtevku 28, pri čemer sta mezoprogestin in estrogen vsebovana v ločenih odmerkih.
31. Farmacevtski pripravek, ki vsebuje dnevne odmerke, ki vsebujejo mezoprogestin, in estrogen ali mešanico estrogenov, pri čemer so ti odmerki na voljo za dajanje 21, 22, 23, 24 ali 25 dni in pri čemer tem odmerkom mezoprogestina/estrogena sledijo 7, 6, 5, 4 aii 3 odmerki, ki vsebujejo samo estrogen ali mešanico estrogenov, tako da je v celoti na voljo toliko odmerkov, da zadostujejo za 28-dnevno dajanje.

-1818
32. Farmacevtski pripravek po zahtevku 31, pri čemer sta mezoprogestin in estrogen vsebovana v skupnih odmerkih.
33. Farmacevtski pripravek po zahtevku 31, pri čemer sta mezoprogestin in estrogen vsebovana v ločenih odmerkih.
34. Farmacevtski pripravek po kateremkoli od predhodnih zahtevkov 25 do 33, pri čemer je mezoprogestin J 867, J 912, J 956, J 1042.
35. Farmacevtski pripravek po kateremkoli od zahtevkov 28 do 34, pri čemer je estrogen lahko etinilestradiol, estradiol, estradiol-ester ali 3-sulfamat 17p-etinilestradiola ali 17p-estradiola.
36. Farmacevtski pripravek po kateremkoli od zahtevkov 25 do 35, pri čemer vsebuje dnevni odmerek 1 do 25 mg mezoprogestina.
37. Farmacevtski pripravek po kateremkoli od predhodnih zahtevkov 28 do 33, 35 in 36, pri čemer dnevni odmerek vsebuje 10 do 30 pg etinilestradiola ali bioekvivalentno količino drugega estrogena.
38. Farmacevtski pripravek po kateremkoli od predhodnih zahtevkov 25 do 37, pri čemer vsebuje dnevni odmerek tako količino mezoprogestina, ki povzroči in vzdržuje amenorejo.