SE463804B

SE463804B - AN APPLICABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF WINE ADDITIONAL SALTS

Info

Publication number: SE463804B
Application number: SE8304009A
Authority: SE
Inventors: R L Robison
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1982-07-19
Filing date: 1983-07-15
Publication date: 1991-01-28
Also published as: IT8321644A0; DE3324964C2; PH19098A; CH654744A5; AU553514B2; HK43087A; GB8319146D0; IL69203A0; NZ204868A; BE897280A; FR2531860A1; IL69203A; NL8302552A; DE3324964A1; GB2125292B; IE831646L; NL184146C; SE8304009D0; IT1170152B; GB2125292A

Description

2 En annan nackdel med lyofiliserat vinkristinsulfat hänger sam- man med det sätt på vilket man beräknar dosnivåerna för varje indi- vid. Vinkristinsulfat tillhandahâlles i mängder om hela milligram (t.ex. i små flaskor innehållande 1 mg eller 5 mg). Eftersom dosen vanligen beräknas såsom 2 mg per m2 kroppsyta för barn och 1,4 mg per m2 kroppsyta för vuxna människor, utgör de faktiskt administre- »sz rade doserna vanligen decimaldelar av milligrammängder, och därför -kan endast en del av en medicinflaskas innehåll användas. Det bör dessutom upprepas, att det är en liten marginal mellan den giftiga dosen och den verksamma dosen av vinkristin. Eftersom dosen vanli- gen beräknas för behandling av människor, kommer det sålunda i all- mänhet att finnas kvar ett visst överskott av rekonstituerat_vin- kristin efter en given behandling. Detta problem är icke särskilt allvarligt i en stor kancerklinik, där vinkristin användes dagligen, varvid det som finns kvar från en patient kan användas för en an- nan patient. Den rekommenderade livslängden för rekonstituerat vinkristin är emellertid 14 dygn vid kylskåpstemperatur. I många fall kan det sålunda bli nödvändigt att kasta bort överskott av rekonstituerat lyofiliserat vinkristin som har förvarats mera än 14 dygn. Vinkristin är ett ytterst dyrt läkemedel, och varje mängd därav som måste bortkastas ökar den totala kostnaden för en kancer- klinik. ' De fysikaliska förändringar som kan iakttagas när rekonsti- tuerat lyofiliserat vinkristin får stå (rekonstituerat med 0,9%-ig vattenlösning av natriumklorid innehållande bensylalkohol såsom konserveringsmedel) är en allmän grumling av lösningen och efter- följande uppträdande av en fällning. Another disadvantage of lyophilized vincristine sulphate is related to the way in which dose levels are calculated for each individual. Tough crystalline sulphate is supplied in whole milligram amounts (eg in small vials containing 1 mg or 5 mg). Since the dose is usually calculated as 2 mg per m2 of body surface area for children and 1.4 mg per m2 of body surface area for adults, the doses actually administered are usually decimal parts of milligram amounts, and therefore only a portion of the contents of a vial can be used. . In addition, it should be repeated that there is a small margin between the toxic dose and the effective dose of vincristine. Since the dose is usually calculated for the treatment of humans, there will thus generally be a certain excess of reconstituted vincristine left after a given treatment. This problem is not very serious in a large cancer clinic, where vincristine is used daily, where what is left of one patient can be used for another patient. However, the recommended life of reconstituted vincristine is 14 days at refrigerator temperature. Thus, in many cases, it may be necessary to dispose of excess reconstituted lyophilized vincristine that has been stored for more than 14 days. Vincristine is an extremely expensive drug, and any amount of it that must be discarded increases the total cost of a cancer clinic. The physical changes that can be observed when reconstituted lyophilized vincristine is allowed to stand (reconstituted with 0.9% aqueous sodium chloride solution containing benzyl alcohol as a preservative) are a general haze of the solution and subsequent occurrence of a precipitate.

Ett annat problem som är förknippat med rekonstituerade vin- kristinkompositioner är behovet att inblanda ett konserveringsmedel för att förhindra tillväxt av mikroorganismer. Vinkristinlösningar kan vanligen icke värmesteriliseras, men de kan steriliseras genom filtrering. Även om den sistnämnda metoden användes, måste emeller- tid ett konserveringsmedel vara närvarande i det utspädningsmedel som användes för att rekonstituera det lyofiliserade materialet eller i en öppnad medicinflaska innehållande i förväg steriliserad ” vätska på grund av möjlig förorening från luften. Överskottsmate- rialet skulle annars behöva bortkastas omedelbart och icke kunna förvaras ens under den rekommenderade maximiperioden om 14 dygn. 3 i4e3 so4r" Rekonstituerade lösningar av vinblastinsulfat och vindesin- sulfat medför liknande problem och svårigheter, även om stabilitets- problemen är mindre allvarliga.i dessa fall eftersom dessa båda föreningar innehåller en N-metylgrupp i stället för den mera labila N-formylgrupp som förekommer i vinkristin. Detta framgår av att rekonstituerade lösningar av vinblastinsulfat och vindesinsulfat anges vara stabila under 30 dygn. _ Enligt föreliggande uppfinning åstadkommas en stabil lösning, färdig för användning, av onkolytiska vinkaalkaloider för intrave- nös injicering. Användning av dessa kompositioner nedbringar till ett minimum sjukhuspersonalens kontakt med läkemedlet, och man kan använda en lösning med en enda koncentration för alla storlekar av medicinflaskor och sprutor, varigenom fel vid rekonstituering und- vikes. ' ' Uppfinningen avser sålunda ett stabilt onkolytiskt preparat bestående av en vattenhaltig farmaceutisk komposition, vilken inne- fattar ett farmaceutiskt godtagbart vinkadimersalt, en polyol, en acetatbuffert som upprätthåller lösningens pH-värde mellan 3,0 och 5,0, och ett konserveringsmedel.Another problem associated with reconstituted vine-christine compositions is the need to mix a preservative to prevent the growth of microorganisms. Wine christine solutions can usually not be heat sterilized, but they can be sterilized by filtration. Although the latter method is used, however, a preservative must be present in the diluent used to reconstitute the lyophilized material or in an opened vial containing pre-sterilized “liquid” due to possible air pollution. The surplus material would otherwise have to be discarded immediately and could not be stored even during the recommended maximum period of 14 days. Reconstituted solutions of vinblastine sulphate and windesin sulphate cause similar problems and difficulties, although the stability problems are less severe. In these cases because these two compounds contain an N-methyl group instead of the more labile N-formyl group present. This is evidenced by the fact that reconstituted solutions of vinblastine sulphate and windin sulphate are stated to be stable for 30 days. According to the present invention, a stable solution, ready for use, of oncolytic wine alkaloids for intravenous injection is provided. The invention thus relates to a stable oncolytic preparation consisting of an aqueous pharmaceutical composition, which contains a single concentration solution for all sizes of vials and syringes. takes a pharmaceutical g removable vincadimer salt, a polyol, an acetate buffer which maintains the pH of the solution between 3.0 and 5.0, and a preservative.

Uppfinningen är särskilt användbar för framställning av sta- bila lösningar, färdiga-för användning, av vinkadimerer, inklusive vinkristinsulfat, vinblastinsulfat och vindesinsulfat. Uppfinning- en är även användbar för framställning av stabila lösningar, färdi- ga för användning, av vissa vinkadimerer som för närvarande under- går kliniska försök eller inom kort kommer att underkastas kliniska försök såsom onkolytiska'medel. Till denna andra klass av förening- ar hör 4'-deoxi-1-formylleurosidin-sulfat och leuroformin. Uppfin- ningen kan även användas för framställning av stabila lösningar, färdiga för användning, av andra vinkadimerer, vars kliniska använd- ning ännu icke har bestämts men vilka i-framtiden kan tänkas bli saluförda såsom kliniskt användbara onkolytiska medel.The invention is particularly useful for the preparation of stable, ready-to-use solutions of wine dimers, including vincristine sulfate, vinblastine sulfate and wind insulin. The invention is also useful for the preparation of stable solutions, ready for use, of certain wine cadimers which are currently undergoing clinical trials or will soon be subjected to clinical trials such as oncolytic agents. This second class of compounds includes 4'-deoxy-1-formylleurosidine sulfate and leuroformin. The invention can also be used for the preparation of stable, ready-to-use solutions of other wine cadimers, the clinical use of which has not yet been determined but which may in the future be marketed as clinically useful oncolytic agents.

De stabiliserade kompositionerna enligt föreliggande uppfin- ning är särskilt användbara när det gäller N-formyl-vinkadimerer, såsom vinkristin eller 4'-deoxi-1-formylleurosidin, eftersom dylika föreningar sönderdelas genom en mekanism som icke förekommer hos vinblastin eller vindesin, nämligen förlust av N-formylgruppen.The stabilized compositions of the present invention are particularly useful in the case of N-formyl vincadimers, such as vincristine or 4'-deoxy-1-formylleurosidine, since such compounds decompose by a mechanism not present in vinblastine or vindesine, namely loss of The N-formyl group.

I de stabila lösningarna enligt föreliggande uppfinning kan man använda andra farmaceutiskt godtagbara salter än sulfatsaltet, såsom fosfatsaltet, även om sulfatsaltet föredrages. Farmaceutiskt 463 4 godtagbara salter är sådana salter som är användbara vid kemoterap; av varmblodiga djur. Alkaloiderna är vanligen närvarande i komposi- tionen i en koncentration av ca 0,01-2,0 mg/ml, företrädesvis i en 'koncentration av 0,1-1,0 mg/ml.In the stable solutions of the present invention, pharmaceutically acceptable salts other than the sulfate salt, such as the phosphate salt, may be used, although the sulfate salt is preferred. Pharmaceutically acceptable salts are those useful in chemotherapy; of warm-blooded animals. The alkaloids are usually present in the composition at a concentration of about 0.01-2.0 mg / ml, preferably at a concentration of 0.1-1.0 mg / ml.

De polyoler som är användbara i dessa stabila lösningar, fär- diga för användning, av onkolytiska vinkadimerer är vanligen poly- oler härrörande från sockerarter, såsom mannitol och sorbitol, eller sockerarter såsom sådana, t.ex, laktos och sackaros. Andra Laktos och särskilt mannitol är de föredragna polyolerna enligt föreliggande uppfinning. användbara polyoler kan väljas av fackmannen.The polyols useful in these stable, ready-to-use solutions of oncolytic wine cadimers are usually polyols derived from sugars, such as mannitol and sorbitol, or sugars as such, for example, lactose and sucrose. Other Lactose and especially mannitol are the preferred polyols of the present invention. useful polyols can be selected by those skilled in the art.

Polyolen är vanligen närvarande i kompositionen i en mängd av ca 10-100 mg/ml. _ _ Det acetatbuffertsystem som användes i de stabila lösningar- na enligt uppfinningen bör hålla pH-värdet inom intervallet 3,0-5,0.The polyol is usually present in the composition in an amount of about 10-100 mg / ml. The acetate buffer system used in the stable solutions of the invention should keep the pH in the range of 3.0-5.0.

Det föredragna pH-intervallet varierar med den individuella vinka- alkaloiden. När det gäller vinkristinsulfat, föredrages ett pH- intervall av 4,4-4,8. För vinblastinsulfat är det föredragna inter- vallet 3,8-4,2, och för vindesinsulfat föredrages ett pH-intervall av 3,0-3,6, särskilt 3,2-3,4. en molaritet inom intervallet 0,0005-0,02 M, företrädesvis 0,002- 0,01 M. vis ca 20:1 eller mindre.The preferred pH range varies with the individual vinca alkaloid. In the case of vincristine sulphate, a pH range of 4.4-4.8 is preferred. For vinblastine sulphate the preferred range is 3.8-4.2, and for wind insulphate a pH range of 3.0-3.6, especially 3.2-3.4 is preferred. a molarity in the range 0.0005-0.02 M, preferably 0.002-0.01 M, about 20: 1 or less.

Man använder ett buffertsystem med Molförhållandet mellan acetat och vinkadimer är företrädes- Fackmannen inser naturligtvis, att vid pH-värden under 3,6, såsom när det gäller vindesinsulfat, "buffer- ten“ består enbart av ättiksyra, under det att inget acetatsalt an- vändes. Även om ättiksyrakoncentrationen närmar sig 0,06 M vid pH 3,0, så är ättiksyrakoncentrationen ca 0,02-0,01 M vid det före- dragna pH-intervallet 3,2-3,4. Den stabiliserande verkan av acetat- bufferten kan delvis bero på att bufferten förhindrar en pH-föränd- ring av lösningen till följd av alkaliurlakning från glaset eller medicinflaskans propp eller förhinàæm nedbrytning till följd av pH-förändring förorsakad av alkaloidsönderdelning.A buffer system is used with the molar ratio of acetate to vincadimers being preferred. The person skilled in the art will of course recognize that at pH values below 3.6, as in the case of wind sulphate, the "buffer" consists only of acetic acid, Although the acetic acid concentration is approaching 0.06 M at pH 3.0, the acetic acid concentration is about 0.02-0.01 M at the preferred pH range of 3.2-3.4. the buffer may be due in part to the fact that the buffer prevents a pH change of the solution due to alkali leaching from the glass or vial stopper or prevent degradation due to a pH change caused by alkaloid decomposition.

Konserveringsmedel provade i lösningar av vinkadimerer har vanligen haft en skadlig inverkan på styrkan, klarheten och den far- ' maceutiska elegansen, men av de provade konserveringsmedlen synes metylparaben och propylparaben ha en liten inverkan på dessa para- metrar, och dessa konserveringsmedel föredrages därför. Parabener- na kan användas ensamma eller i kombinationer, vanligen i en total mängd av 1-2 mg/ml. Andra möjliga konserveringsmedel är bensylalko- hol, fenol och m-kresol. De flytande kompositionerna enligt uppfin- ningen steriliseras genom filtrering. 463 804 5 I de sterila, stabila lösningarna av alkaloider enligt upp- finningen bör kloridjonkoncentrationen vara så låg som möjligt, ef- 'tersom kloridjoner har en skadlig inverkan på olika onkolytiska vin- kadimerer. ' Uppfinningen.illustreras genom följande, icke begränsande exempel. 1 _.Preservatives tested in solutions of wine cadimers have generally had a detrimental effect on the strength, clarity and pharmaceutical elegance, but of the preservatives tested, methyl paraben and propyl paraben appear to have a small effect on these parameters, and these preservatives are therefore preferred. The parabens can be used alone or in combinations, usually in a total amount of 1-2 mg / ml. Other possible preservatives are benzyl alcohol, phenol and m-cresol. The liquid compositions of the invention are sterilized by filtration. 463 804 5 In the sterile, stable solutions of alkaloids according to the invention, the chloride ion concentration should be as low as possible, since chloride ions have a detrimental effect on various oncolytic vincadimers. The invention is illustrated by the following non-limiting examples. 1 _.

Exempel . I en liten medicinflaska införes.en stabil lösning, färdig för användning, av vinkristinsulfat med följande sammansätt- ning: 1 mg vinkristinsulfat; 1,3 mg metylparaben; 0,2 mg propyl- paraben; 100 mg mannitol; 0,0255 ml av en 0,2 M ättiksyralösning; 0,0245 ml av en 0,2 M natriumacetatlösning; och vatten till totalt 1 ml. Man kan även använda medicinflaskor innehållande 2 mg eller 5 mg aktiv förening, varvid en motsvarande, större mängd av lösning- en införes i flaskorna. Den framställda lösningen filtreras genom sterilisering och införes i lämplig volym i små glasflaskor. Flas- korna kan genomspolas med en inert gas, såsom kvävgas, innan de tillslutes med en med innehållet förenlig propp.Example. Into a small vial is introduced a stable, ready-to-use solution of vincristine sulphate having the following composition: 1 mg of vincristine sulphate; 1.3 mg methyl paraben; 0.2 mg propyl paraben; 100 mg mannitol; 0.0255 ml of a 0.2 M acetic acid solution; 0.0245 ml of a 0.2 M sodium acetate solution; and water to a total of 1 ml. It is also possible to use vials containing 2 mg or 5 mg of active compound, in which case a corresponding, larger amount of the solution is introduced into the vials. The prepared solution is filtered by sterilization and introduced into a suitable volume in small glass bottles. The bottles can be flushed with an inert gas, such as nitrogen gas, before being closed with a stopper compatible with the contents.

Alternativt kan injektionssprutor med förutbestämd volym fyl- las med den genom sterilisering filtrerade lösningen, så att man er- håller en lösning färaig för injiöering. Användning av 1 förväg fyllda injektionssprutor minskar ytterligare riskerna för att pati- enter eller sjukhuspersonal eller apotekïærsonal skall exponeras för läkemedlet, eftersom man icke längre behöver överföra innehållet i en medicinflaska till en tom spruta. Sprutan bör allra helst vara graderad och vara av engångstyp.Alternatively, syringes with a predetermined volume can be filled with the solution filtered by sterilization, so that a solution is obtained ready for injection. The use of 1 pre-filled syringe further reduces the risk of exposing patients or hospital staff or pharmacists to the medicinal product, as the contents of a vial no longer need to be transferred to an empty syringe. The syringe should preferably be graduated and be disposable.

Exempel 2. Nedan anges ett exempel på sammansättningen av en stabil lösning, färdig för användning, av vinblastinsulfat; 10 mg vinblastinsulfat; 13 mg metylparaben; 2 mg propylparaben; 1000 mg mannitol; 0,41 ml av en 0,2 M ättiksyralösning; 0,09 ml av en 0,2 M natriumacetatlösning; och vatten till totalt 10 ml. Denna lösning steriliseras och införes i en medicinflaska på samma sätt som beskrives i exempel 1. Injektionssprutor kan också fyllas med vinblastinlösningen.Example 2. The following is an example of the composition of a stable, ready-to-use solution of vinblastine sulphate; 10 mg vinblastine sulfate; 13 mg methyl paraben; 2 mg propyl paraben; 1000 mg mannitol; 0.41 ml of a 0.2 M acetic acid solution; 0.09 ml of a 0.2 M sodium acetate solution; and water to a total of 10 ml. This solution is sterilized and introduced into a vial in the same manner as described in Example 1. Syringes can also be filled with the vinblastine solution.

Exempel 3. Nedan anges ett exempel på sammansättningen av en stabil lösning, färdig för användning, av vindesinsulfat; 5 mg vin- desinsulfat; 6,5 mg metylparaben; 1 mg propylparaben; 500 mg manni- tol; 0,25 ml av en 0,2 M ättiksyralösning; och vatten till totalt 5 ml. Denna lösning införes i en medicinflaska eller injektions- spruta på ovan beskrivet sätt. 465 804 , 6 Exempel 4. Kompositioner av denna typ färdiga för användning måste vara stabila under tidsperioder som tillåter distribution till apotek, och de måste kunna förvaras under rimlig tid. Kompo- sitioner av vinkristinsulfat enligt föreliggande uppfinning har bi- behållit acceptabla fysikaliska och kemiska egenskaper för farmaceu- Y tisk användning under tidsperioder av upp till ett år vid SOC.Example 3. The following is an example of the composition of a stable, ready-to-use solution of windshield sulphate; 5 mg windesin sulphate; 6.5 mg methyl paraben; 1 mg propyl paraben; 500 mg mannitol; 0.25 ml of a 0.2 M acetic acid solution; and water to a total of 5 ml. This solution is introduced into a vial or syringe as described above. 465 804, 6 Example 4. Compositions of this type ready for use must be stable for periods of time allowing distribution to pharmacies, and they must be able to be stored for a reasonable time. Compositions of vincristine sulphate of the present invention have retained acceptable physical and chemical properties for pharmaceutical use for periods of up to one year at SOC.

Stabiliteten av kompositionerna enligt uppfinningen bestämdes Û med hjälp av analytisk högtrycks-vätskekromatografi och tunnskikts- kromatografi, varvid man bestämde vinkristinhalten och kvaliteten.The stability of the compositions according to the invention was determined by analytical high-pressure liquid chromatography and thin-layer chromatography, determining the wine christine content and quality.

Tre satser av vinkristinsulfat-kompositioner bibehöll 94-99% av den ursprungliga koncentrationen efter lagring vid 5°C under ca nio månader. Dessa tre satser hade följande sammansättning: 1 mg vin- kristinsulfat per ml lösning; 1,3 mg metylparaben per ml lösning; 0,2 mg propylparaben per ml lösning; 100 mg mannitol per ml lösning; 0,0255 ml av en 0,2 M ättiksyralösning per ml lösning; 0,0245 ml av en 0,2 M natriumacetatlösning per ml lösning; vatten till erfor- derlig volym. Lösningarna steriliserades genom filtrering och in- fördes i bärnstensfärgade, syrabehandlade medicinflaskor av typ 1, vilka därefter tillslöts med proppar av grått butylgummi försedda med en beläggning av Teflon® (polytetrafluoreten) eller proppar av Stelmi 632. Lösningens slutliga pH-värde var ca 4,6. lThree batches of vincristine sulfate compositions maintained 94-99% of the initial concentration after storage at 5 ° C for about nine months. These three batches had the following composition: 1 mg vincristine sulphate per ml solution; 1.3 mg methyl paraben per ml solution; 0.2 mg propyl paraben per ml solution; 100 mg mannitol per ml solution; 0.0255 ml of a 0.2 M acetic acid solution per ml of solution; 0.0245 ml of a 0.2 M sodium acetate solution per ml of solution; water to the required volume. The solutions were sterilized by filtration and introduced into amber, acid-treated type 1 vials, which were then sealed with gray butyl rubber stoppers coated with Teflon® (polytetrafluoroethylene) or Stelmi 632 stoppers. The final pH of the solution was about 4, 6. l

Claims

463 804 7 P a t e n t k r a v

Stable, ready-to-use, aqueous pharmaceutical composition, characterized in that it comprises a pharmaceutically acceptable vincadimer salt selected from salts of vincristine, vinblastine, vindesine, 4'-deoxy-1-formylleurosidine and leuroformin; a polyol consisting of a sugar or derived from a sugar; an acetate buffer to keep the pH of the solution between 3.0 and 5.0; and a preservative.

Composition according to Claim 1, characterized in that the preservative is methyl paraben and / or propyl paraben.

Composition according to Claim 1 or 2, characterized in that the concentration of the acetate buffer is 0.0005-0.02 M.

Composition according to any one of claims 1-3, characterized in that the polyol is mannitol or lactose.

Composition according to any one of Claims 1 to 4, characterized in that it contains about 1 mg of vincristine sulphate, 10-100 mg of mannitol or lactose, 1-2 mg of preservative selected from methyl paraben and propyl paraben, either per ml of final solution. individually or in combination, and water to a total of 1 ml, and that the solution has a pH of about 4.4-4.8 maintained by means of a 0.002-0.01 M acetate buffer.

Composition according to Claim 5, characterized in that it contains per ml of final solution about 1 mg of vincristine sulphate, 100 mg of mannitol, 1.3 mg of methyl paraben and 0.2 mg of propyl paraben.

Composition according to any one of Claims 1 to 4, characterized in that it contains about 1 mg of vinblastine sulphate, 10-100 mg of mannitol or lactose per ml of final solution, 1-2 mg of preservative selected from methyl paraben and propyl paraben, either individually or in combination, and water to a total of 1 ml, and that the solution has a pH of about 3.8-4.2, maintained by means of a 0.002-0.01 M acetate buffer. 463 804 8

Composition according to Claim 7, characterized in that it contains about 1 mg of vinblastine sulphate, 100 mg of mannitol, 1.3 mg of methyl paraben and 0.2 mg of propyl paraben per ml of final solution.

Composition according to any one of Claims 1 to 4, characterized in that it contains about 1 mg of windesine sulphate, 10-100 mg of mannitol or lactose per ml of final solution, 1-2 mg of preservative selected from methyl paraben and propyl paraben, either for alone or in combination, and water to a total of 1 ml, and that the solution has a pH of about 3.0-3.6.

Composition according to Claim 9, characterized in that it contains about 1 mg of windesine sulphate, 100 mg of mannitol, 1.3 mg of methyl paraben and 0.2 mg of propyl paraben per ml of final solution, and that the solution has a pH value of about 3.2-3.4. u