SE460667B - Cyklohexankarboxylsyraderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt naemnda derivat foer terapeutisk anvaendning - Google Patents

Description

460 667 10 15 20 25 30 35 2 utmärkt inhibitorisk verkan på proteas, antiulcusverkan och antihistaminverkan, antiinflammatorisk verkan och anti- allergisk verkan. Speciellt föreningarna med formeln (II): rm \ (C112) ncoon3 c-Nucnz ncoo (n) 142m/ - där R3 och n står för samma som ovan, har visat sig ha utmärkt inhibitorisk verkan pâ magsaftsekretion och hindrande och läkande verkan på olika magsår och sår på tolvfinger- tarmen.

Esterresterna Rl av de uppfinningsenliga föreningarna ned formel (I) kan vara 2-netoxi-4-formylfenyl, naftyl, pyridyl elleruß- R 2 tokoferyl eller en grupp med formeln -<fi> . Lämpliga naftylgrupper innefattar K-naftyl eller ß-naftylgrupper.

Lämpliga pyridylgrupper innefattar 2-pyridyl-, 3-pyridyl- eller 4-pyridylgrupper. Lämpliga grupper med formeln Rz -<É> innefattar fenyl, metoxifenyl, etoxifenyl, propoxi- fenylq fonnylfenyl, acetylfenyl, propanoylfenyl, butyrylfenyl, bifenyl (CH ) COOR eller en grupp med formeln -4C3f 2 “ 3. Lämpli9ê (CH ) COOR grupper med formeln -<:§/ 2 n karbonylfenyl, metoxikarbonylfenyl, etoxikarbonylfenyl, t-butoxikarbonylfenyl, fenoxikarbonylfenyl, bensyloxi- karbonylfenyl, anisyloxikarbonylfenyl, (etoxikarbonyl)- metoxikarbonylfenyl, hydroxikarbonylmetylfenyl, metoxikarbo- nylmetylfenyl, etoxikarbonylmetylfenyl, t-butoxikarbo- nylmetylfenyl, fenoxikarbonylmetylfenyl, bensyloxikarbonyl- metylfenyl, hydroxikarbonyletylfenyl, etoxikarbonyletyl- fenyl, (etoxikarbonyl)etoxikarbonyletylfenyl, fenoxikarbo- nyletylfenyl, bensyloxikarbonyletylfenyl, anisyloxikarbonyl- etylfenyl eller liknande. Föreningar med formeln (I) är transisomerer. 3 innefattar hydroxi- _ De farmacevtiskt acceptabla salterna av de uppfinnings- enliga föreningarna är de av klorvätesyra, svavelsyra, fos- forsyra, bromvätesyra, ättiksyra, mjölksyra, maleinsyra, 10 15 20 25 30 35 3 460 667 fumarsyra, tartarsyra, citronsyra, metansulfonsyra, p- toluensulfonsyra och liknande bildade syraadditionssalterna.

Enligt uppfinningen framställs föreningarna med formel (I) genom att man omsätter 4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syra eller ett reaktivt derivat därav med en förening med formeln (III): p R'l - ou (III) där R' l betecknar 2-mecoxi-4-fonny1feny1-, nafryl, pyriay1,0(- rokoferyl 122' \ eller en grupp med formeln -, där R2' står för väte, lägre alkoxi, formyl, lägre alkanoyl, fenyl eller en grupp med formeln -(CH2)nC0OR3', där R3' fenyl, bensyl, anisyl eller lägre alkoxikarbonylmetyl och står för lägre alkyl, H betecknar ett heltal O-2 och, om så önskas, avlägsnar bensyl-, anisyl-, eller lägre alkoxikarbonylmetylgruppen från produkten.

Lämpliga reaktiva derivat av 4-guanidinometylcyklohexan- karboxylsyra innefattar syrahaliderna, ex.vis syraklorid, syrabromid eller liknande, och blandade anhydrider använd- ande etylklorformiat, butylklorformiat eller liknande.

Syrahalider framställs genom omsättning av 4-guanidinometyl- cyklohexankarboxylsyra med halogeneringsreagenser, såsom tionylklorid och tionylbromid, vid en temperatur från rumstemperatur till kokpunkten för halogeneringsreagenset.

De sålunda erhållna syrahaliderna omsätts med föreningarna med formel (III), varvid de uppfinningsenliga föreningarna erhålls.

.Denna reaktion genomförs under omröring vid en temperatur från rumstemperatur till lösningsmedlets kokpunkt i l-40 timmar. Lämpliga lösningsmedel som kan användas innefattar dimetylformamid, dimetylacetamid, pyridin, diklormetan, dikloretan, kloroform, acetonitril eller liknande. Ibland kan användning av ett syrabindande medel, ex.vis trietyl- amin, dimetylanilin eller pyridin, vara att rekommendera.

Om 4-guanidinometylcyklohexankarboxylsyra omsätts direkt utan omvandling till en reaktiv mellanprodukt, genomförs reaktionen företrädesvis i närvaro av ett kondensations- medel, ex.vis karbodiimid, såsom dicyklohexylkarbodiimid eller l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)karbodiimidväteklorid, svavelsyra-borsyra, karbodiimidasol, sulfodiimidasol eller 460 667 4 Lewis syra, såsom fosforoxiklorid eller bortrifluorid.

Reaktionen genomförs med ett lösningsmedel, ex.vis toluen, xylen eller dimetylformamid, något av de ovannämnda lösnings- medlen, eller blandningar därav vid en temperatur från 5 rumstemperatur till lösningsmedlets kokpunkt.

De föreningar med formel (I) där R3 står för en väte- atom framställs genom hydrogenering av föreningarna med formel (I) där R3 står för en bensyl- eller anisylgrupp, i närvaro av en katalysator, ex.vis palladium. Dessa före- 10 ningar kan också framställas genom hydrolysering av de föreningar med formel (I), där R3 står för en butyl- eller lägre alkoxikarbonylmetylgrupp, i närvaro av en katalysator, ex.vis trifluorättiksyra eller vätekloridättiksyra.

Föreningar med formeln (IV) 15 HN (CH2)nCOOR ' \ 3 \\~C-NHCH COO (IV) / z H2N 20 där R3' och n står för samma som ovan, kan också fram- ställas genom omsättning av föreningar med formeln (V) .

N nä (CH2)ncooH » /c-zmcnz coo (V) HZN H 25 där n står för samma som ovan, eller ett reaktivt derivat därav, med en förening med formeln (VI) 123' - OH (VI) där R3' står för samma som ovan. Reaktionen utförs med 30 användning av samma procedur som vid den ovannämnda förestringen.

De sålunda erhållna föreningarna med formel (I) isoleras sedan med användning av konventionell teknik.

Vanligtvis är det bäst att utvinna de uppfinningsenliga 35 föreningarna i form av deras syraadditionssalter, såsom har angivits ovan.

Föreningarna med formel (I) kan innehålla kristallvatten i ekvimolära mängder.

De sålunda erhållna föreningarna med formel (I) har ett 10 15 20 25 30 35 460 667 5 utmärkt område med farmacevtisk verkan. De uppfinningsenliga föreningarna har sålunda utmärkt inhibitorisk verkan på proteas, såsom trypsin, chymotrypsin, trombin eller uro- kinas. De uppfinningsenliga föreningarna har också utmärkt antiulcusverkan. De kan sålunda användas såsom ett utmärkt profylaktiskt medel eller för läkning av ulcusmodeller i råttor, såsom Shay-ulcera, stressulcera, av ättiksyra framkallande ulcera, indometacinulcera, cysteaminulcera eller histaminulcera.

Dessa föreningar har visat sig stärkt.inhibera den gastriska sekretionen, magsafternas surhet och den peptiska aktiviteten. Vidare förefaller dessa effekter vara tämligen långvariga. Experiment avseende akut och subakut toxicitet har bekräftat att de uppfinningsenliga föreningarna har en låg grad av toxicitet. I synnerhet föreningarna med formel (II) uppvisar utmärkt antiulcusverkan och förefaller vara anmärkningsvärt säkra.

De uppfinningsenliga föreningarna uppvisar också anti- histaminverkan, antiinflammatorisk verkan och antiallergi- verkan (prov avseende passiv kutan anafylaxi). ' Föreningarna med formel (I) har utmärkt inhibitorisk verkan på proteas. De inhibitoriska verkningarna bestämdes på följande sätt: 1) Inhibitorisk verkan på trypsin: - Föreningarnas inhibitoriska verkan på trypsin bestämdes i enlighet med den metod som har beskrivits av M. Muramatsu och andra (The Journal of Biochemistry, Volume-58, 214 (1965)). Framför allt undersöktes föreningarnas inhibitoriska verkan på hydrolys av p-tosylargininmetylester genom trypsin (inkubering vid 370 C i 10 minuter). 2) Inhibitorisk verkan på chymotrypsin: Föreningarnas inhibitoriska verkan på chymotrypsin be- stämdes i enlighet med den metod som har beskrivits av M.

Muramatsu (The Journal of Biochemistry, Volume 62 (4), 408 (1967)). Framför allt undersöktes föreningarnas inhi- bitoriska verkan på hydrolys av N-acetyl-L-tyrosinetylester genom chymotrypsin (inkuberinq vid 370 C i tio minuter). _ 3) Inhibitorisk verkan på trombin: Föreningarnas inhibitoriska verkan på trombin bestämdes 460 667 10 15 20 25 30 i enlighet med den metod som har beskrivits av M. Muramatsu 6 och andra (The Journal of Biochemistry, Volume 65 (I), 17 (1969)). Framför allt undersöktes föreningarnas inhibitoriska verkan på hydrolys av p-tosylargininmetylester (inkubering vid 37°C i tio minuter). 4) Inhibitorisk'verkan på urokinas: Föreningarnas inhibitoriska verkan på urokinas bestämdes genom trombin i enlighet med den metod som har beskrivits av A.J. Joeson och andra (Throm. Diath Haemorrh. 21, 259-272 (1969). för allt hndersöktes föreningarnas inhibitoriska verkan på hydrolysan/N-acetylglycyllysinmetylester genom urokinas (inkubering vid 37°C i tio minuter).

De erhållna resultaten visas i tabell 1.

Tabell 1 _ Inhibitorisk verkan på protças Inhibition % “ Pr°vförening Trypsin Chymotrypsin Trombin Urokinas Förening l 79 100 37 32 Förening 2 61 100 51 72 Förening 3 42 48 30 52 Förening 4 22 28 35 84 Förening 5 38 90 34 35 Förening 6 25 70 39 50 Förening 7 23 70 32 67 Förening 8 Sl 20 43 55 Förening 9 28 60 29 50 Förening A 65 0 30 32 Förening l: 2'-bensyloxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometyl- Förening Förening Förening cyklohexankarboxylatväteklorid 2:'2'-metoxi-4'-formylfenyl-trans-4-guanidinometyl- cyklohexankarboxylatväteklorid 3: fenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid 4: 27-etoxifenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexan- a karboxylatväteklorid Främ- 10 .J (n 20 25 30 35 7 460 667 2'-fenoxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometyl- cyklchexankarboxylatväteklorid Förening-5: Förening 6: 4'-etoxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometyl- cyklohexankarboxylatväteklorid ' Förening 7: 3'-pyridyl-trans-4-guanidinometylcyklohexan- karboxylatväteklorid Förening 8: 4'-(2"-etoxikarbonyletyl)fenyl-trans-4- guanidinometylcyklohexankarboxylatväteklorid“ Förening 9: 2'-etoxikarbonylfenyl-trans¥4-guanidinometyl- cyklohexankarboxylatväteklorid Förening A: 4'-(2"-hydroxikarbonyletyl)fenyl-trans-4-amino- metylcyklohexankarboxylatväteklorid (beskriven i J, Med. Chem., Vol. 15, No. 3 247 (1972)) 1. Shax-ulcera ' Hanrâttor av Sprague-Dawley-stam och vägande 160-180 gram fick vara utan mat men gavs fri tillgång till vatten under 20 timmar före experimentet. Sedan râttorna eterbe- dövats uppskars buken och magporten underbands på det sätt som har beskrivits av Shay och andra (Gastroenterology, 5, 43 (1945)).

-Râttorna avlivades 18 timmar senare genom en överdos av eter, och magsäcken avlägsnades. Magsäcken uppskars längs den stora ventrikelkrökningen, och arean på varje organskada i den främre delen av magsäcken mättes med obe- 'väpnat öga. Organskadan gavs ett ulcustal efter en i sex graderindelad godtycklig skala i enlighet med den metod som har angivits av Adami och andra (êrCh- int- PhärmaC0dYfl-1 147, ll3-145 (1964)) enligt följande: = ingen organskada = utbredd blödning - l-5 små ulcera (<=3 mm) = många små ulcera (fler än 5) eller ett större ulcus = många större ulcera U1.> w nsøfl o I = perforerat ulcus Provföreningarna gavs intraperitonealt omedelbart efter underbindning av magporten. Resultaten redovisas i tabell 2. 460 667 s ~l0 15 20 25 30 35 -asnun-.=_...__._.___.

Tabell 2 Shay-ulcera Provföreningar 'Dos (mg/kg) ulcustal Totalt 0 1 2 3 4 5 Referens - 1 0 2 2 5 10 Förening 1 300 7 0 0 0 0 O 7 Förening 1 1so 1o o o o o o' 10 Förening l 75 8 0 2 0 0 0 10 , Förening 3 400 11 4 S 0 0 0 20 Förening 8 200 4 2 2 1 1 0 10 Förening B 12,5 2 1 0 1 3 3 10 Förening A 300 6 0 0 1 2 1 10 Förening A 150 2 0 3 l 4 0 10 Förening B: atropinsulfat Förening 1, Förening 3, Förening 8 och Förening A var samma som ovan. 2. Ättiksyraulcera Hanråttor av Sprague-Dawley-stam vägande omkring 200 g användes. Sedan râttorna eterbedövats injicerades 10% ättiksyralösning (0,05 ml) försiktigt mellan den serösa hinnan och muskeln nära magporten, och buken tillslöts.

Djuren hölls därefter vid liv under kontrollerade betingelser och de gavs per os 1 ml/100 g av varje provförening upplöst eller suspenderad i 0,5% karboximetylcellulosalösning, detta 10 gånger dagligen med början dagen efter operationen. Den elfte dagen avlivades råttorna under eterbedövning, och magsäckarna avlägsnades. Ulcusarean uppmättes och gavs ett ulcustal efter följande femgradiga skala.

Ulcustal Ulcusyta 1 o - 1o m2 2 11 - 20 m2 3 21 - 30 m2 4 31 - 4o m2 5 >4o m2 Resultaten redovisas i tabell 3. 10 IS 20 25 30 35 Förening l, 9 - 460 667 Tabell 3 Ättiksyraulcera Provföreningar' Dos (mg/kg) 1 glcgstål 5 Totalt Q Q Referens - 0- 0 3 3 f7 13 Förening 1 soo 16 2 o o 18 Förening 1 zso 14 1 1 o 16 Förening 1 125 15 2 0 0 18 Förening 2 500 12 3 2 0 1 18 Förening 2 250 14 0 3 1 0 18 Förening 2 125 1 2 2 1 15 Förening 8 300 ~ 4- 3 1 0 0 8 Förening 9. 500 12 2 1 0 0 15 Förening 9 250 11 2 1 0 0 14 'Förening 9 125 11 3 1 1 1 17 Förening 10 soo 4 3' 1 o o Förening 10 300 4 2 1 0 2 9 Förening A soo 7 6 1 o 1 15 Förening A 300 - 2 2 2 1 1 8 Förening A 250 4 8 3 2 0 17 Förening 10: Zßhydroxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinomety1- cyklohexankarboxylatväteklorid Förening 2, Förening 8, Förening 9 och Förening A var samma som ovan. 3. Duodenala ulcera (cysteamfnframkallade) Honråttor av Sprague-Dawley-stam vägande ca 200 g fick vara utan mat i 24 timmar före experimentet. Cysteamin i en mängd på 400 mg/kg gavs subkutant till råttorna en gång.

Djuren fick mat och libitum sedan 7 timmar förflutit. Prov- föreningen gavs oralt i form av en vattensuspension i 7 timmar efter administreringen av cysteamin och sedan 4 gånger dagligen. Morgonen efter den sista administreringen avliv- ades djuren under eterbedövning. Ulcusarean i mmz uppmättes och anges såsom ulcustal.

De erhållna resultaten redovisas i tabell 4 460 667 lo Tabell 4 Cysteaminframkallade Ulcera 10 15 20 25 30 n _ Antal Ulcustal Inhibition Provforening Dos (mg/kg) råttor (mm2) (g) Referens - 7 80,7 i , - , Förening l 500 11,7 i , 35,5 Pörening~l 250 6 22,5 1 3,9 72,1 Förening l är samma som ovan 4. Inverkan på magsaftavsöndringen Hanrâttor av Sprague-Dawley-stam, vägande 160-180 g fick vara utan mat men gavs fri tillgång till vatten under 20 timmar före experimentet. Sedan råttorna eterbedövats uppskars buken och magporten underbands på det sätt som har beskrivits av Shay och andra (Gastroenterology, 5, 43 (1945)). Provföreningen gavs intfaperitonealt omedelbart efter underbindningen av magporten. Råttorna avlivades 3, 6 och 12 timmar senare och magsäckarna avlägsnades. Magsaften uppsamlades och underkastades volymetrisk analys, varefter den centrifugerades under 1300 g i 10 minuter vid rums- temperatur, varvid en lätt fraktion erhölls. Dennas totala aciditet och peptiska aktivitet bestämdes. Den totala aciditeten bestämdes genom titrering med 0,01 N NaOH. Den peptiska aktiviteten bestämdes i enlighet med den metod som har beskrivits av Ansom av andra (J. Gen. Physiol., 22, 79-89 (1938)). Resultaten redovisas i Tabell 5-7.

Total aciditet anges såsom titreringsvolym (ml) och pep- tisk aktivitet redovisas som motsvarande vikt (mg) till / kristallpepsin. ll ~.°H| w.Q H ~.m m mß Q mcflcmnßm vfm m_Q H @_m ~_mm Q.« H o.« @.- m_° H H.~ m omfi U vcflcøuwm @.m« æ_o H H_~ H_mß m.HH H ~.- >.Hm ~_o H «_H m Qom U mcficwuwm H.~v m\@ H m.m @_@> ß.~ H >.>H @_æm ~.o H ~.H m m.- m @=H=@~@m ß.H m.H H ß.m m.~m @.HH H ~_@~ m.°H «.o H @.~ m mß H m=H=w»@m m.m> >_Q H «.H ~_ww ~.m H w.m m.mß m_° H ~.o m ond H mcflcmwwm m.vw m_° H m_Q v_«m ~_m H w.v æ_~æ ~.° H m.o m Qom H m=H=wH@m 1 m.@ H æ_m 1 w.°H H @_~m | ~_° H m.~ m » w=@~@«@m m:Huw:m w Amëv m:Hun:n w Awm§» mcwuøcn w .HEV :Hmmwm muxm vtlä E>H0> uouuwm ^mx\mEv mcH:0u®m HHwcu::Hxumwmmz Hæ»:< mon .|>oum ^mcHcwuæu>oum >m mcHuøuumH=HEøm umuum .EHH my m Hfiwnmß . .cmšo Eow øEEøm u mcHcwumm :oo m mcHcwumm .H mcHcoHwm . _ \ °_°~ m_H H ~_mH ~_~« «_°m H m.o- m.m~ m.Q H m.« m mß 6 @cH=@~@@ æ.mH ~.~ H ß.wH m.m~ m.°> H w_Qm~ ~_H~ w_° H w~v m QWH U mcflcwuwm o~mm >_H H m_æ H_mw ~_w~ H ~.m« @.mw ß.o H H.~ m Qom U mcfiqwuwu m.Mm @~H H >.m H~mm °_Qm H w_HßH >_mm . @.Q H >.~ m m_~H m.m=H=@~@H %.m~ °_m H m_mH °.- w_H@ H æ_mm~ H.Hm 6.0 H ~.v m HH H @=H=@~wH m.æß H.H_H >.« ~_~> @.mv H m.mw «_mß m_Q H m.H m omfl H m=H=@~@@ m.~w v.« H m_« @_Hw «_o~ H v.°~ «_m~ ~_o H m.H m Qom H @=H=m~@m 1 w_m H ~.H~ H m.ß@ H m.Hwm | 6.0 H H_@ W | mcwumwwm mcHHwcmw. ^mEv mcwuucm w Awmäß mcHuwcm w AHEV ...Hwmmš .Pšm sšo> Heinz âššwä mcÉwuow Hßsøccflxuwmmm: 13c< woa |>oum ^m=H=w~m«>o~m >@ w=H»@»»mH=Hsw@ Hwuum .sflu wv w Hflmnmä 460 667 .cm>0 Eom mEEmm U mcH:0u@m noe Q mcHcou©h .H mcHcøumm WHH H m_mH H.m w.~m H @_@Hß H_HH m_° H °_~H m mß 0 @=H=@H@m o.~ H ~.HH H.- >.- H o.æHw w.m~ H_o H m.m H °mH U m=H=@~@m m_H~ H ~_Hm ~.H~ H_H~ H °.ßmm H_mH H_° H ~.m m Qom U m=H=@H@H H.H H ~.HH æ_H~ o_@H H H.>H@ °.°H H_Q H H_æ W m.~H m @=H=wH@@ @_æ H H_H~ m_Hm m.@HH H w.HmH m_H@\ .H_~ H ~.m m HH H @=H=wH@H ~_H H °_H~ @_~m m_m> H ~.H@H m.mm m_° H m_@ m QHH H @=H=wH@H H.~ H °.HH m_æ@ m.@@ .H H.wm~ H.~ß @_° H @_~ m OCH H m=H=«H@H m.m H °_wm 1 °.o°H H @_o~@ 1 w.H H m_HH m | w=@H@H@m w Amëv m:Huwcmw Avmsa mcHHU:mw ^HEv :Hmm0m wuäm E>H0> ucuuag ^ox\oEv m:HcoH@w HHm:m:cHxoæmmm: Hn»:< won f>oHa . ^mcHcouwu>0um wc mcHu0uuwH:HEøm Novum .EHH NHV ß HHUQGB 460 667 14 Toxiciteten hos en typisk:förening enligt uppfinningen redovisas i det följande: l. Akut toxicitet Normala möss av ICR-stam användes 10 15 20 25 30 (hanmöss 25-27 g, honmöss 22-24 g). Provföreningarna gavs oralt med användning LD50-värdet beräknades med användning av Probits metod (C.I. Bliss).

De erhållna resultaten redovisas i tabell 8. av en magsond. Djuren observerades i 7 dygn.

Tabell 8 i Provförening LD50 (mg/kg) : Hankön Honkön f Förening 1 >3000 7600 É Förening l är samma som ovan 2. Subakut toxicitet Råttor av Sprague-Dawley-stam vägande omkring 150 g användes. Dosen administrerades l gång per dygn i l månad.

Doseringen låg på fyra nivåer,nämligen 40 mg/kg, 130 mg/kg, 400 mg/kg och 1300 mg/kg av 2'-bensyloxikarbonylfenyl-trans- 4-guanidinometylcyklohexankarboxylatväteklorid. Följande undersökningar gjordes. 1) Observationer avseende allmänna symtom, kroppsvikt, intag av mat och vatten. 2) Hematologiska undersökningar 3) Serum-biokemiska undersökningar 4) Organvikt S) Histopatologiska undersökningar Det visade sig att fyra råttor dog vid den högsta dosen (1300 mg/kg), men toxiska organskador kunde ej iakttas Viå de andra doserna.

Vissa föreningar med formel (I) har antihistaminverkan.

Exempelvis visade sig l-5/ag av fenyl-trans-4-guanidinometyl- cyklohexankarboxylatväteklorid helt inhibera av 10-6 g/ml histamindiväteklorid framkallad tunntarmskontraktion hos ett marsvin. Vidare visade sig Solßg fenyl-trans-4-guanidino- metylcyklohexankarboxylatväteklorid helt inhibera tunntarms- 10 15 20 25 15 460 667 kontraktionen hos ett marsvin som sensibiliserats med ägg- albumin när föreningen gavs med 250,ug/ml äggalbumin såsom antigen. Fenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid inhiberade vidare av karrageenan framkallad in- flammation (råttor av Wistar-stam, I.P., BDSO ca 200 mg/kg) När de uppfinningsenliga föreningarna används såsom anti- ulcusmedel är föreningarna med formel (II) särskilt att föredra. Dessa föreningar har både oral och parenteral verkan, men givetvis är oral administrering att föredra.

Oral administrering kan ske med kapsel, tablett, eller gryn. I dosform blandas de aktiva kompositionerna med minst ett inert spädningsmedel, såsom laktos, majs- stärkelse eller kristallin cellulosa, ett smörjningsmedel, såsom magnesiumstearat, ett bindemdel, såsom hydroxipropyl- cellulosa, ett färgningsmedel, ett parfymeringsmedel, ett Doserna av de uppfinningsenliga pulver sötningsmedel eller liknande. föreningarsom används i olika Det är emellertid nödvändigt att mängden av föreningarna är sådan, att tvâ lämpliga dosformer erhålls. Dosen väljs i beroendevav den önskade terapevtiska effekten, administrer- ingsvägen och behandlingens varaktighet. I allmänhet ligger dosen inom området 50-1500 mg/dygn.

Uppfinningen åskådliggörs ytterligare i det följande med hänvisning till vissa exempel, vilka dock endast är avsedda att belysa uppfinningen och ej skall förstås såsom nödvändigtvis begränsande uppfinningen. kompositioner kan variera. 460 667 _ 16 Exemgel l.

Vitamin E trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid: En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexan- 5 karboxylsyraväteklorid (ll,8 g), vitamin E (l7,2 g) och dicyklohexylkarbodiimid (l2,4 g) i pyridin (150 ml) om- rördes vid rumstemperatur i trettio timmar. Sedan olösligt material avlägsnats genom filtrering förångades filtratet till torrhet, och den återstående fasta substansen behand- l0 lades med en blandning av 0,1 N klorvätesyra (200 ml) och etylacetat (100 ml) i en timme. Det olösliga materialet av- lägsnades. Det organiska skiktet filtrerades och koncen- trerades genom filtrering, och eter tillsattes, varvid man erhöll en blekgul kristall, vitamin E trans-4-guanidino- 15 metylcyklohexankarboxylatväteklorid (l6,l g, 62,l%), smält- punk: 183-1a6°c. 1R= vmax(=m“1) 1140 (c=o>, Analys: Funnet: C, 70,62; H,l0,45; N, 6,29; C38H65N3O3~HCl kräver: C, 70,39; H, 10,26; N, 6,48 20 0,1 mM av denna föreninginhiberade ca. 50% hydrolytisk aktivitet av trombin och trypsin.

Exemgel 2. 4'-(2“-bensyloxikarbonyletyl)fenyl-trans-4-guanidino- metylcyklohexankarboxylatväteklorid: 25 En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syraväteklorid (7,1 gk bensyl-4-hydroxifenylpropionat (8,5 g) och dicyklohexylkarbodiimid (7,2 g) i pyridin (75 ml) om- rördes vid 25°C i l5 timmar. Sedan olösligt material av- lägsnats genom filtrering koncentrerades filtratet under 30 reducerat tryck. Aterstoden behandlades med en blandning av 0,1 N klorvätesyra (100 ml) och etylacetat (50 ml), och det erhållna fasta materialet avlägsnades genom filtrering.

Det organiska skiktet filtrerades och koncentrerades, och det återstående gummiaktiga materialet behandlades med 35 eter Och Omrördes, varvid man erhöll vita kristaller, vilka vid rekristallisation från metanol-eter gav 4'-(2"-bensyl- oxikarbonyletyl)fenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankar- boxylatvätekloria <13,1 g, 92,1%), smältpunkt 77-so°c. 1) 1745, 1725 IR: vwa (cm- X 10 15 20 25 30 35 1, 460 667 Analys: Funnet: C, 62,98; H,6,65; N, 9,04 kräver: C, 63,55; H, 6,80; N, 8,86 Exemgel 3. 4'-(2"-etoxikarbonyletyl)fenyl-trans-4-guanidinometyl- cyklohexankarboxylatväteklorid: C25H3lN3O4'HCl En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankar- boxylsyraväteklorid (ll,8 9), etyl-4-hydroxifenylpropionat (l0,7 g) och dicyklohexylkarbodiimid (ll,4 9) i pyridin (iso mi) anfördes vid 2s°c 1 15 timmar. sedan olösligt material avlägsnats genom filtrering förångades filtratet. Återstoden behandlades mèd 1 N klorvätesyra (150 ml). De erhållna kristallerna avlägsnades genom filtrering och Det vattenhaltiga skiktet varvid filtratet tvättades med eter. koncentrerades, och återstoden behandlades med eter, man erhöll vita kristaller, vilka vid rekristallisation från etanol-eter gav 4'-(2“-etoxikarbonyletyl)fenyl-trans- 4-guanidinometylcyklohexankarboxylatväteklorid (17,9 g, 86,92), smäitpunkt 90-91°c. -1 _ IR. vmax(cm ) 1725, 1740 (C-0) Analys: Punnet: C, 57,98; H, 7,10; N, 10,13 C2oH29N3O4-HCl kräver: C, 58,32; H,7,34; N, 10,24 Exemgel 4.

Fenyl-trans-4-guaniginometålcyklghïxaåäafiboxyësyša- 1 _t _ šåtâfiïšï-ïââïlïä åïïmêeno “êåšïslå?mâcš âïcyïlâšââyïíaïššdâïraš å: imid (l2,4 g) i pyridin (75 ml) omrördes under natten vid rumstemperatur. Sedan lösningsmedlet förångats behandlades återstoden med 0,1 N klorvätesyra (200 ml), varpå det' olösliga materialet avlägsnades genom filtrering och fil- tratet tvättades med etylacetat. Det vattenhaltiga skiktet koncentrerades till 100 ml, det erhållna kristallerna fil- trerades och tvättades med isopropylalkohol-isopropyleter, varvid man erhöll fenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexan- karboxyiatväteklorid (12,s g, so,2%) smältpunkt 1so-1s3°c.

Denna förening rekristalliserades från metanol, varvid man erhöll vita kristaller, fenyl-trans-4-guanidinometylcyklo- nexankarboxyiatvätekioria, smäitpunkt 159,5-161,s°c.

IR; vmax Analys: Funnet: C, 57 49; H,7,25; N, 13,27 Cl5H2lN3O2°HCl kräver: C, 57,78; H, 7,11; N, 13,48 460 667 18 10 15 20 25 30 35 Exempel 5. 4'-(2“-karboxietyl)fenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexan- karboxylatväteklorid: V En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syraväteklorid (ll,8 g), bensyl-4-hydroxifenylpropionat (l5,4 g) och dicyklohexylkarbodiimid (l4,4 över natten vid rumstemperatur. Sedan lösningsmedlet förångats 9) i pyridin (80 ml) omrördes behandlades återstoden med en blandning av 0,1 N klorvätesyra (200 ml) och etylacetat (100 ml), varpå det olösliga materialet bortfiltrerades och det organiska skiktet separerades. Efter för- ångning till torrhet tillsattes metanol, ättiksyra och vatten, och därefter hydrogenerades den erhållna klara lösningen över 10% Pd/C. Sedan den teoretiska mängden väte absorberats hort- filtrerades katalysatorn. Filtratet koncentrerades till torrhet och de erhållna kristallerna rekristalliserades från metanol- ättiksyra, varvid man erhöll den rubricerade föreningen (l4,3 g, 74,s%), smä1tpunkt 295-29e°c. fl 17so (c=o1 1630-1686 (c=N> IR:9max(cm Analys: Funnet: C, 55,98; H, 6,51; N, 10,72 Cl8H25N3O4-HCl kräver: C, 56,32; H, 6,83; N, 19,95 Exempel 6. 2'-bensyloxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexan- karboxylatväteklorid: En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syraväteklorid (l0,6 g), bensylsalicylat (ll,4 g) och dicyklo- hexylkarbodiimid (ll,3 g) i pyridin (100 ml) omrördes vid 35-40°C i 15 timmar. Sedan det olösliga materialet avlägsnats förångades lösningsmedlet. Aterstoden behandlades med 0,1 N klorvätesyra (200 ml), varvid man erhöll kristaller som extraherades med meta- nol. Extraktet koncentrerades, och vatten tillsattes, varefter det erhållna fasta materialet rekristalliserades från vattenhaltig_ aceton, varvid man erhöll 2'-bensyloxikarbonylfenyl-trans-4-guani- dinometylcyklohexankarboxylatväteklorid (l7,9 g, 89,2 %), smält- punk: 70-72,s°c.

IR; vmax(am°l) 1730 Analys: Funnet: C, 61,38; H 6,38; N, 9,19 kräver C, 61,95; H, 6,33; N, 9,42 Den erhållna produkten rekristalliserades från metanol-eter, 2'-bensyloxikarbonylfenyltrans- C23H27N3O4-HCI varvid man erhöll en všf kristall, 19 460 667 4-guanidinometylcyklohexankarboxylatväteklorid, smältpunkt 83°C.

Exemgel 7. 2'-hydroxikarbonylfeny1-trans-4-guanidinometylcyklohexan- karboxylatväteklorid: _ 5 En lösning av 2'-bensyloxikarbonylfenyl-trans-4-guanidino- metylcyklohexankarboxylatväteklorid (8,9 g) i ättiksyra (30 ml) och metanol (10 ml) hydrogenerades över 10% Pd/C. Efter absorp_ tion av väte (ca 500 mlL bortfiltrerades katalysatorn. Filtratet koncentrerades till torrhet, kristallerna tvättades med eter och 10 rekristalliserades från etanol-eter, varvid man erhöll den rubri- eerede föreningen (6,5 g, 91,3%), emäitpunke 166-1se°c.

In; vmax(em'l) 1750, 1690 Analys: Funnet: C, 53,85; H, QOS; N, 11,42 Cl6H2lN3O4°HC1 kräver: C, 54,01; H, 6,23 N, 11,81 ' 15 Exemgel 8. 2'-etoxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometcylcyklohexan- karboxylatväteklorid: ' En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syraväteklorid (7,1 g), etylsalicylat (5,5 g) och dicyklo- 20 hexylkarbodiimid (7,2 g) i pyridin (100 ml) omrördes vid rumstemperatur i 15 timmar. Sedan olösligt material avlägsnats genom filtering koncenterades lösningen. Aterstoden behandlades med 0,1 N klorvätesyra (100 ml), ytterligare olösligt material bortiltrerades och filtratet tvättades med eter. Efter för- 25 ångning behandlades återstoden med eter och omrördes, och den erhållna râprodukten rekristalliserades från etanol-eter, var- vid man erhöll 2'-etoxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometyl- cyklohexankarboxylatväteklorid (8,4 g) 72,9%)> smältpunkt 110-11°c. 30 IR; vmax(em' > 1740 (c=o> Analys: Funnet: C, 55,97; H, 6,72; N, 10,54 Cl7H25N3O4~HCl kräver: C, 56,32; H, 6,83; N, 10,95 .

Bxemgel 9. \ ' 2'-metoxi-4'-formylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexan- 1 karboxylatväteklorid: En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syraväteklorid (7,1 9% vanillin (5,1 9) och dicyklohexyl-kar- bodiimid (7,2 g) i pyridin (100 ml) omrördes vid 30°C i 15 timmar. Sedan det olösliga materialet avlägsnats koncen- ill!IlI|uuu|IllIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII-” 460 667' 10 15 20 25 30 35 20 trerades lösningen. Återstoden behandlades med en blandning av 0,1 N klorvätesyra (100 ml) och etylacetat (100 ml) och omrördes i 1 timme. Ytterligare olösligt material bortfil- trerades, och det organiska skiktet separerades. Efter för- ângning till torrhet tvättades den fasta återstoden med eter och rekristalliserades från isopropylalkohol-eter, varvid man erhöll 2'-metoxi-4'-formylfenyl-trans-4-guanidinometyl- cyklohexankarboxylatväteklorid (6,9 g) 86,5%) smältpunkt 110-111°c. A IR: vmaxzcm' 1160 (c=o) Analys: Funnet: C, 54,74; H, 6,66; N, ll,22 kräver: C, 55,21; H, 6,54; N, 11,36 Exemgel 10 2'-fenoxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankar- 1) Cl7H23N304'HCl boxylatväteklorid: En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syraväteklorid (27,5 g), fenylsalicylat (25,0 g) och dicyklo- hexylkarbodiimid (26,S g), i dimetylformamid (100 ml) omrördes vid rumstemperatur i 21 timmar. Till denna lösning sattes vatten (150 ml) och koncentrerad klorvätesyra (120 ml), och det erhållna utfällda fasta materialet tvättades med vatten.

Det fasta materialet behandlades sedan med metanol och metanol- skiktet förângades till torrhet och fastgjordes med eter, varvid man erhöll 2'-fenoxikarbonylfenyl-trans-4-guanidino- metylcyklohexankarboxylatväteklorid (34,l g, 67,5%) smält- punkt 157-1s2°c.

Ia: v$ax(cm'l> 1740, 1750 (c=o) NMR: CD3OD 0,7-3,1 (m, 12H) 6,8-8,1 (m, 9H) Analvs: Funnet: C, 61,089 H, 5,95; N, 9,79 'C H N 0 'HCI ° ' N' 9,73 22 25 3 4 kràV8rI fi 61/18; H/ 6/0 Exemgel 3'-bensyloxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklo- hexankarboxylatväteklorid: _ 3f-bensyloxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklo- hekankarboxylsyraväteklorid (l09,8 9), bensyl-3-hydroxi- bensoat (l06,3 g) och dicyklohexylkarbodiimid (l05,7 9) i pyridin (450 ml) omrördes vid rumstemperatur i 22 timmar.

Efter förângning av pyridin tillsattes vatten (100 ml) och Hua-_ ._ __ ..- 10 15 20 25 30 35 460 667 surgjordes blandningen med klorvätesyra. Den erhållna upp- 21 slamningen behandlades med en centrifugalseparator. Det erhållna fasta materialet behandlades med metanol och metanol- skiktet koncentrerades. Rekristallisation av återstoden från isopropylalkohol gav 3'-bensyloxikarbonylfenyl~trans-4-guani- dinometylcyklohexankarboxylatväteklorid (l69,5 g, 8l,6%), snäitpunkt vs-so°c.

IR; vmax(en'l) 1725, 1155 NMR: 603300 0,8-3,2 (m, l2H) 5,3 «(s, za) 6,9-8,0 lmfv 9H) Ana1ye= funnet: c, 61,37; n, 6,18; N, 9,58 kräver: C, 61,95; H, 6,33; N, 9,42 Exempel 12 '^ 3'-hydroxikarbonyl-trans-4-guanidinometylcyklohexan- C23H27N3O4°HCl karboxylatvätehlorid: 3'-bensyloxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklo- hexankarboxylatväteklorid (80 9) upplöstes i en blandning av metanol (300 ml) och ättiksyra (300 ml), och lösningen hydrogenerades över 10% Pd/C. Efter absorption av teoretisk mängd väte bortfiltrerades katalysatorn. Filtratet koncen- trerades till torrhet, och de erhållna kristallerna rekri- stalliserades från metanol, varvid man erhöll den rubri- cerade föreningen (s6,s g, s9,o%), smäitpunxc 197-2oo°c.

IR; gmax(em' ) 1700, 1740 NMR* bcn3on 0,8-3,2 (m, l2H) 7,0-8,0 (m, 4H) Ana1ys= Funnet. c, 53,96; 3, 6,21; N, 11,89 cl6n2lN3o4-nc1 “kräverz C, 54,01; H, 6,23; N, ll,8l Exempel 13. 4'-etoxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexan- karboxylatväteklorid: En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankar- boxylsyraväteklorid (35,4 g), etyl-4-hydroxibensoat (25 9) och dicyklohexylkarbodiimid (34,0 g) i pyridin (350 ml) omrördes vid rumstemperatur i 17 timmar. Efter förångning av pyridin tillsattes vatten (300 ml) till återstoden, och 460 667 n 10 15 20 25 30 35 blandningen surgjordes med klorvätesyra. Det erhållna vita fasta materialet upplöstes i metanol och olösligt material bortfiltrerades. Metanolskiktet koncentrerades, och re-0 kristallisation av återstoden från etanol gav 4“-etoxi- karbonylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- vätekiorid (33,7 g, 5e,5%), smältpunkt 181-1s4°c.

IR=vmax(cm'l) 1715 1755 (c=o> NMR:ÖCD3OD 0,6-3,1 (m, t, 4,3 (q, 2H) 7,1, 8,0 (d, d, 4H) Analys: Funnet: C, 56,21; H, 6,79; N, ll,03 kräver: C, 56,32; H, 6,83; N, 10,95 Exempel 14. 4'-hydroxikarbonylfenyl trans-4-guanidinometylcyklohexan- l5H) Cl8H25N3O4°HCl karboxylatväteklorid: _ Genom den i exempel 12 angivna proceduren erhölls med användning av 4'-bensy1oxikarbonylfenyl-trans-4-guanidino- metylcyklohexankarboxylatväteklorid (65 g) såsom utgångs- material 4f-hydroxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometyl- cyklohexankarboxylatväteklorid (4S,8 g, 88,3%), smältpunkt 225,5-228,o°C.

IR; omax(cm"1) 1750 (c=o) NMR: Anmso-dö, D20 ~ 0,8-3,2 (m, lzu) 7,2, 8,0 (d, d, 4H) Analys: Funnet: C, 53,89; H, 6,21; N, 11,97 kräver: C, 54,01; H, 6,23; N, 11,81 Exempel 15 3'-metoxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexan- Cl6H2lN304°HC1 karboxylatväteklorid: En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- rsyraväteklorid (35,4 9), metyl-3-hydroxibensoat (22,8 9) och dicyklohexylkarbodiimid (34,0 g) i pyridin (300 ml) omrördes vid rumstemperatur i 24 timmar. Sedan olösligt material av- lägsnats och pyridin förângats surgjordes återstoden med koncentrerad klorvätesyra, varefter den extraherades med kloroform. Efter koncentrering av kloroformskiktet rekri- stalliserades den fasta återstoden från aceton, varvid man 10 15 20 25 35 23 - 460 667 erhöll 3'-metoxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinomety1cyklo- hexankarboxylatväteklorid (20,9 g, IR; vmax(cmfl) 1705, 174s(c=o) NMR: ócn3on 0,8-3,2 (m, lzn) 3,9 (s, 3H) 7,0-8,1 (m, izn) Analys: Funnet: C, 54,93; H, 6,48; N, 11,43 Cl7H23N304.HC1 kräver: C, 55,21; H, 6,51; N, ll,36 Exempel 16 3'-pyridyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syraväteklorid (47,l g), 3-hydroxipyridin~(l9,0 g) och dicyklohexylkarbodiimid (45,4 g) i pyridin (400 ml) om- rördes vid rumstemperatur i 24 timmar. Det erhållna fasta materialet extraherades med metanol, och metanolskiktet förångades till torrhet. Återstoden rekristalliserades från metanol, varvid man erhöll 3'-pyridyl-trans-4-guani- dinometylcyklohexankarboxylatdiväteklorid (36,l g, 57,7%), smältpunktviao-1ss°c.

IR: vmax(cm"1) 17so(c=o) NMR = ócnson ' 0,7-3,1 l2H) 7,6-8,6 (m, 3H) Analys: Funnet: C, 47,98; H, 6,24; kräver: C, 48,15; H, 6,35; N, 16,04 Exempel 17 _ - ß-naftyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylatväte- klorid: ' En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syraväteklorid (47,l 9), ß-naftol (28,8 g) och dicyklohexyl- karbodiimid (45,4 g) i pyridin (400 ml) omrördes vid rums- temperatur i 24 timmar. Sedan lösningsmedlet förångats sattes vatten (500 ml) till återstoden, och blandningen surgjordes De erhållna vita kristallerna upplöstes Sedan metanolen förångats rekristalli- (m1 N, 16,31 cl4a20N4o2-znci med klorvätesyra. i metanol (500 ml). serades återstoden från metanol, varvid man erhöll ß-naftyl- trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylatväteklorid (49,l q. 37,7%>, smaitpunkt 138-147°c. 10 15 20 25 30 35 460 667 24 s7,s%), smältpunkt 195-2o2°c.

IR=vmax(cm'l) 17so(c=o) NMR= ónmso-dö 0,8-3,1 (m, l2H) 6,9-8,2 (m, 7H) Analys: Funnet: C, 62,52; H, 6,59; N, 11,89 Cl9H23N302.3C1 kräver: C, 63,06; H, 6,68; N, 11,61 Exemgel 18 a-naftyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylatväte- klorid: Genom den i Exempel 17 angivna proceduren erhölls med M-naftol (28,8 g), i stället för ß-naftol såsom utgângsmateri- al a-naftyl-trans-4-guanidinometylcykohexankarboxylatväteklorid (36,9 g, s1,o%), smältpunkt 191-2o3°c.

IR; vmax(cm'1) 1745 NMR: óCD3OD 0,9-3,0 (m, l2H) 7,2-8,1 (m, 7H) Analys: Funnet: C, 62,71; H, 6,62; N, 11,83 Cl9H23N3O2-HCl kräver: C, 63,06; H, 6,68; N, ll,6l Exemgel 19 2'-formylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid: En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syraväteklorid (94,3 g), salicylaldehyd (50 g) och dicyklo- hexylkarbodiimid (90,8 9) i pyridin (600 ml) omrördes vid rumstemperatur i 16 timmar. Efter förångning av pyridin sattes vatten (200 ml) till återstoden, och blandningen sur- gjordes med klorvätesyra. Det erhållna vita fasta materialet filtrerades och extraherades med metanol (500 ml).Detolösliga materialet avlägsnades genom filtrering, och filtratet koncen- trerades, och återstoden kristalliserades från vatten, var- vid man erhöll 2'-formylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklo- hexankarboxylatväteklorid (53,2 g, 39,l%), smältpunkt 135-138°c.

IR; v (cm'1) 174o mäX NMR; öcD3oD 0,8-3,2 (m, 12H) 5,4 (S, ln) 10 15 20 25 30 35 460 667 25 6,8 (m, 4H) Analys: Funnet: C, 55,98; H, 6,31; N, 12,63 Cl6H2lN303-Hcl kräver: C, 56,55; H, 6,53; N, 12,37 0,lmM av denna förening inhiberade 56% hydrolytisk aktivitet av urokinas.

Exempel 20 2'-metoxifenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid: En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syraväteklorid (47,l g), o-metoxifenol (24,8 g) och dicyklo- hexylkarbodiimid (45,4 g) omrördes vid rumstemperatur i 24 timmar. Sedan olösligt material avlägnats koncentrerades lösningen till torrhet. Vatten (300 ml) sattes till åter- stoden, och lösningen surgjordes med klorvätesyra. De er- hållna kristallerna filtrerades och rekristalliserades från isopropylalkohol, varvid man erhöll den rubricerade föreningen (s7,s g, s4,1s), smäitpunkt 141-14s°c.

IR; omax '17so(c=o) NMR= 6cD3oo 0,7-3,0 (m, 12H) 3,8 (s, 3H) 6,§-7,3 (m, 4H) Analys: Funnet: C, 56,18; H, 7,01; N, 12,31 Cl6H26N303-HCl kräver: C, 56,22; H, 7,08; N, 12,99 . 0,lmM av denna förening inhiberade 50% hydrolytisk aktivitet av urokinas.

Exempel 21 4'-metoxifenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylatè väteklorid: En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syraväteklorid (47 g), p-metoxifenol (25 9) och ÖiCYk10heXY1' karbodiimid (45 g) i dimetylformamid (200 ml) omrördes vid rumstemperatur i 23 timmar. Till reaktionsblandningen sattes vatten (200 ml), is (100 g) och koncentrerad klorvätesyra (200 ml). De erhållna kristallerna filtrerades och tvättades med vatten och upplöstes i metanol (300 ml). De olösliga materialen filtrerades bort, och filtratet koncentrerades till torrhet. Återstoden kristalliserades från metanol, var- vid man erhöll den rubricerade föreningen (29,2 g,42,4%h h 460 667 10 15 20 25 30 35 smältpunkt 203-2os°c. 1 xR=qmax(cm" ) 114s(c=o) NMR= ócn3oo 0,7-3,1 (m, 12H) 3,8' (s, 3H) 7,0 (s, 4H) Analys: Funnet: C, 56,19; H, 7,01; N, 12,35 Cl6H23N3O2-HC1 kräver: C, 56,22; H, 7,08; N, 12,29 0,lmM av denna förening inhiberade 52% hydrolytisk aktivitet av urokinas. ' Exempel 22 2'-etoxifenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid: En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syraväteklorid (70,8 9), o-etoxifenol (4l,5 9) och dicyklohexyl- karbodiimid (68,l g) i dimetylformamid (300 ml) omrördes vid rumstemperatur i 24 timmar. Till reaktionsblandningen sattes vatten (100 ml) och koncentrerad klorvätesyra (350 ml). De erhållna kristallerna filtrerades Och tvättades med vatten och upplöstes i metanol (300 ml). De olösliga materialen filtrerades bort och filtratet koncentrerades till torrhet. Återstoden upplöstes i aceton och behandlades med eter, var- vid nwn crhöllrubricerade förening (65,0 g, 60,9%), smält- punkt 144-l48°C. xx: vmax(cm'1) 17so(c=o) nun: ócn3oD 0,7-3,0 (m, t, l5H) 4,0 (l, 2H) 6,7-7,2 (m, 4H) I Analys: Funnet: C, 56,94; H, 7,01; N, l2,ll Cl7H25N3O3-HCl kräver: C, 56,38; H, 7,36; N, ll,8l Exempel 23 2'~acetylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid: En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syraväteklorid (34,7 g), o-hydroxiacetofenon (20,0 9) och dicyklohexylkarbodiimid (33,3 9) i pyridin (300 ml) omrördes vid rumstemperatur i 24 timmar. Sedan olösligt material av- lägsnats, koncentrerades lösningen till torrhet. Vatten (200 ml) 10 15 20 25 30 35 27 460 667 sattes till återstoden, och blandningen surgjordes med klor- varefter den extraherades med kloroform. Klorform- skiktet koncentrerades till torrhet, och återstoden rekristal- liserades från isopropylalkohol, varvid man erhöll den rubri- 43,7%), smältpunkt 159-16s°c. vätesyra, cerade föreningen (22,7 g, IR= omax NmR= 6cn3oD o,e-3,1 tm, S, lsn) 6,9-s,o (m, 4a> Analys: Funnet: C, 57,47; H 6,78; N, 12,03 Cl7H23N303~HCl kräver: C, 57,70; H, 6,84; N, 11,88 0,05mM av denna förening inhiberade 50% hydrolytisk aktivitet av chymotrypsin.

Exempel 24 4'-acetylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid: En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- (35,4 9), p-hydroxiacetofenon (20,4 g) och pyridin (300 ml) omrördes syraväteklorid dicyklohexylkarbodiimid (34,0 g) i vid rumstemperatur i 24 timmar. Sedan olösligt material avlägs- nats, koncentrerades lösningem till torrhet. Vatten (300 ml) sattes till återstoden, och blandningen surgjordes med klorväte- syra. De erhållna kristallerna filtrerades och rekristallise- rades från etanol, varvid man erhöll den rubricerade föreningen (42,4 g, 80%), smältpunkt 175-1ao°c. . -1 _ IR. 9max(cm ) 1750(c-o) NMR= ócD3oD 057-311 (mysy 7,2, 8,0 (d,d, 4H) Analys: Funnet: C, 57,63; H, 6,81; N, 11,92 Cl7H23N3O3-HCl C, 57,70; H, 6,84; N, 11,33 Exempel 25 2'-fenylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- kräver: väteklorid: En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syraväteklorid (35,4 g), o-fenylfenol (25,5 g) och dicyklohexyl- karbodiimid (34,0 g) i pyridin (300 ml) omrördes vid rumstempe- ratur i 24 timmar. Lösningen koncentrerades till torrhet. Till återstoden sattes vatten (300 ml), och lösningen surgjordes 460 667 28 10 15 20 25 :Q 35 med klorvätesyra, varefter den extraherades med kloroform.

Kloroformskiktet tvättades med vatten och förångades, varvid man erhöll den rubricerade föreningen (55,5 g, 94,6%), smä1t_ punkt va-ss°c. 1R= vmax(cm'1) 17so una; 6cD3on 0,7-3,0 (m, 12H) 6,8-7,5 (m, 9H) Analys: Funnet: C, 64,69; H, 6,49; N, 11,04 kräver: C, 65,02; H, 6,76; N, 10,83 Exemgel 26 4'-fenylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid: En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syraväteklorid (47,l g), p-fenylfenol (34,0 9) och dicyklo- hexylkarbodiimid (44,5 g) i dimetylformamid (250 ml) om- rördes vid rumstemperatur i 24 timmar. Sedan olösligt material avlägsnats förångades lösningen till torrhet. Vatten (300 ml) sattes till återstoden och lösningen surgjordes med klorväte- syra. De erhållna kristallerna rekristalliserades från metanol, varvid man erhöll den rubricerade föreningen (47,9 g, 6l,7%), smälcpunkc las-196°c.

IR; umax(cm'1) 11so(c=o) NnR= ócn3on 0,8-3,1 (m, l2H) 6,9-7,8 (m, 9H) Analys: Funnet C, 64,94; H, 6,57; N, ll,03 C2lH25N3O3~HCl C2lH25N3O2-HCl .kräverz C, 65,02; H, 6,76; N, 10,83 Bxemgel 27 4'-fenoxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexan- karboxylatväteklorid: En suspension av trans-4-guandinometylcyklohexankarboxyl- syraväteklorid (22,0 g), fenyl-4-hydroxibensoat (20,0 g) och dicyklohexylkarbodiimid (22,9 9) i pyridin (100 ml) omrördes vid rumstemperatur i 30 timmar. Sedan pyridin förångats sattes vatten (300 ml) till återstoden, och lösningen surgjordes med metanol (500 ml). Sedan extraktet koncentrerats, rekristalli- serades återstoden från etanol, varvidlnän erhöll 4'-fenOXi- karbonylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylatväte- se 10 15 20 25 30 35 29 460 667 kioria (21,s g, 53,52), smäitpunkc 166-17o°c. _ -l _ IR. max(cm ) 1740, 1745 (c-o) NMR= ócD3on 0,7-3,1 (m, 12H) 7,0-8,3 (m, 9H) Analys: Funnet: C, 61,09; H, 6,12; N, 9,78 C22H25N3O4-HC1 kräver: C, 61,18; H, 6,07; N, 9,73 Exemoel 28 3'-anisyloxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklo- hexankarboxylatväteklorid: En suspension av 3'-karboxifenyl-trans-4-guanidinometyl- cyklohexankarboxylatväteklorid (7,l2 g), och dicyklohexylkarbodiimid (S,l6 g) i pyridin (30 ml) om- rördes vid rumstemperatur i 18 timmar. Vatten (100 ml) sattes p-anisalkohol (2,76 g) till reaktionsblandningen, och lösningen surgjordes med klor- vätesyra och omrördes i l timme. Det erhållna fasta materi- alet extraherades med metanol (S0 ml). Sedan metanolen för- ângats rekristalliserades återstoden från vattenhaltig metanol, varvid man erhöll 3'-anisyloxikarbonylfenyl-trans-4-guani- dinometylcyklohexankarboxylatväteklorid (8,4 g 88,2%, smält- punkt 80-93°C.

IR; 0 (cm"l) 1725, 1755 max nun; ócD3on 0,8-3,2 (S, l2H) 3,8 (s, 3H) 513 (S1 za) 6,9-8,9 (m, 8H) Analys: Funnet: C, 60,35; H, 6,31; N, 8,89 C24H29N3O5-HCl kräver: C, 60,56; H, 6,35; N, 8,83 Exemgel 29 3'-hydroxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexan- karboxylatväteklorid: 1 Med tillämpning av den|Exempel 12 angivna proceduren och användning av 3'-anisyloxikarbonylfenyl-trans-4-guanidino- metylcyklohexankarboxylatväteklorid (2,5 9) såsom utgångs- material erhöll man den rubricerade föreningen (1,5 g, 80,3%)- Exemšel 30 4'-bensyloxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexan- karboxylatväteklorid: v-q f- - -- a-fi-í- ----- m- --- -ß-ff-t- "aa ~ ~ En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- SYrêVätekl0rid (ll9,4 9), bensyl-4-hydroxibensoat (ll5,6 g) och dicyklohexylkarbodiimid (ll4,9 g) i dimetylformamid (430 ml) omrördes vid rumstemperatur i 24 timmar. Vatten 5 (1500 ml) sattes till reaktionsblandningen, och lösningen surgjordes med klorvätesyra (500 ml). Det erhållna fasta materialet extraherades med metanol (500 ml). Sedan olösc ligt material avlägsnats genom filtrering koncentrerades filtratet, och återstoden rekristalliserades från metanol- 10 vatten, varvid man erhöll 4"-bensyloxikarbonylfenyl-trans-4- guanidinometylcyklohexankarboxylatväteklorid (l48,5 g, ss,s%), smältpunkt 134-13a°c.

IR; vmax(cm'l) 1710, 17so(c=o) NMR; ócn3oo 15 0,8-3,2 (m, l2H) 5,35 (s, 2H) 7,2, 8,1 (d,d 4H) 7,4 (s, SH) Analys: Funnet: C, 61,47; H, 6,18; N, 9,53 C23H27N3O4-HCI 20 kräver: C, 61,95; H, 6,33; N, 9,42 Exemcel 3l 4'-bensyloxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklo- hexankarboxylatväteklorid: En suspension av 4'-hydroxikarbonylfenyl-trans-4-guani- 25 dinometylcyklohexankarboxylatväteklorid (2,l5 g), bensyl- alkohol (O,65 g) och l-etyl-3-(3'dimetylaminopropyl)karbodi- imidväteklorid (l,39 g) i pyridin (10 ml) omrördes vid rums- temperatur i 30 timmar. Till reaktionsblandningen sattes vatten (50 ml), och lösningen surgjordes med klorvätesyra, 30 varefter de erhållna kristallerna filtrerades och rekristalli- serades från metanol-vatten, varvid man erhöll den rubri- cerade föreningen (l,48 g, 55,3%).

Exempel 32 2'-bensyloxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklo- 35 hexankarboxylatväteklorid: En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syraväteklorid (5,89 g), bensylsalicylat (5,7l g) och l-etyl- 3-(3'-dimetylaminopropyl)karbodiimidväteklorid.(5,75 g) i pyridin (25 ml) omrördes vid rumstemperatur i 24 timmar. w 10 15 20 25 30 35 460 667 31 _ Vatten (50 ml) sattes till reaktionsblandningen, och lös- Det erhållna fasta materialet filtrerades och tvättades med vatten och re- kristalliserades från metanol-eter, ningen surgjordes med klorvätesyra. varvid man erhöll den rubricerade föreningen (9,2 g, 83,2%).

Exemgel 33 h 3'-metoxifenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxy- latväteklorid: V En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexan- karboxylsyraväteklorid (35,4 g), m-metoxifenol (l8,6 g) och dicyklohexylkarbodiimid (34,0 g) i pyridin (300 ml) om- rördes vid rumstemperatur i 24 timmar. Sedan olösligt materi- al avlägsnats, surgjordes återstoden med klorvätesyra, var- efter den extraherades med kloroform. Sedan kloroformskiktet koncentrerats under reducerat tryck,tvättadesâterstoden med vatten. Det erhållna fasta materialet filtrerades och re- kristalliserades från etanol, varvid man erhöll den rubri- ceraae föreningen, <2a,4 g, ss,4%>, smäitpunkt 125,5-131,s°c.

In; vmax .NMR= öcD3oD 1,0-3,1 (m, 12H> 3,8 (s, 3H) 6,6-7,45 (m, 4H) Exemgel 34 4'-formylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- vätex1oria= S En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syra väteklorid (35,4 g), p-hydroxibensaldehyd (l8,3 g) och dicyklohexylkarbodiimid (34,0 g) i pyridin (30Q ml) omrördes vid rumstemperatur i 24 timmar. Sedan pyridin förångats sattes vatten (100 ml) till återstoden, och lösningen sur- gjordes med klorvätesyra. Det erhållna fasta materialet koncentrerades och extraherades med metanol. Extraktet kon- centrerades till torrhet, och återstoden rekristalliserades från metanol, varvid man erhöll den rubricerade föreningen (z2,s g, 44,2%), smältpunkt 157,5-163,s°c.

IR; 9max(cm'1) 175o(c=o) 460 667 _ , 10 15 20 25 so' 35 32 NMR=6cn3oD 0,9-3,0 (m, 17H) X) 7,1, 7,95 (d,a, 4n) Exempel 36 4'-difenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylaC- metansulfonat: k) Med tillämpning av den i Exempel 26 angivna proceduren och användning av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- y syrametansulfonat (2,95 9) i stället för trans-4-guanidino- metylcyklohexankarboxylsyraväteklorid erhöll man den rubrie cerade föreningen (3,2 g, 7l,4%), smältpunkt 207-2l0°C.

Exempel 37 2'-bensyloxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklo- hexankarboxylat-p-toluensulfonat: Med tillämpning av den i Exempel 6 angivna proceduren och användning av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syra-p-toluensulfonat (3,7l g), i stället för trans-4-guani- dinometylcyklohexankarboxylsyraväteklorid erhöll man den rubricerade föreningen (4,3 g, 73,9%), smältpunkt llO-ll4°C.

In; vmax(cm'1> 1735, 17eo(c=o) NMR= óco3oD 0,7-3,0 (m,s, lsn) 5,3 (S, zu) 7,0-8,1 (m, 13n> Exempel 38 ß-naftyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid: En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankar- boxylsyraväteklorid (l,8 g), ß-naftol (l,44 g), svavelsyra (0,05 9) och borsyra (0,03 g) i en blandning av dimetyl- sulfoxid (10 ml) och xylen (50 ml) uppvärmdes under åter-_ flödesbetingelser i 20 timmar. Det erhållna vattnet avlägs- nañes genom azeotropi med xylen. Sedan reaktionsblandningen koncentrerats kromatograferades återstoden i en kolonn av silkagel med kloroformmetanol som elueringsmedel, varvid man erhöll den rubricerade föreningen.

Exempel 39 i 4'-difenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid: x) Exempel 35, sid 32 A 32A 460 667 Exempel 35 _ \4'-propionylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankar- boxylatväteklorid: En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- 5 syraväteklorid (35,4 g), p-hydroxipropiofenon (22,5 g) och dicyklohexylkarbodiimid (34,0 g) i pyridin (300 ml) omrördes vid rumstemperatur i 24 timmar. De erhållna kristallerna filtrerades och extraherades med metanol (500 ml). Extraktet förångades till torrhet och återstoden rekristalliserades 10 från metanol, varvid man erhöll den rubricerade föreningen (39,s g, 71,a%), smältpunxt 179-1ss°c.

IR; vmax(cm"1) 17so(c=o) NMR= ócD3on 0,9-3,0 (m, l7H) 7,1, 7,95 (d,d 4H) 4sosee7 33 10 is 20 25 30 35 En blandning av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syravätekloria <23,6 g), 4-nyaroxibifeny1(1à,o g) och fosfor- oxiklorid (7,7 9) omrördes vid 80-85°C i 2 timmar. Efter till- sättning av toluen (50 ml) omrördes blandningen vid ' 80-85°C i ytterligare 2 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades genom dekantering, och vatten tillsattes. Lösningen ställdes åt sidan över natten i ett kylskåp, och de erhållna vita kristallerna kristalliserades från metanol, varvid man erhöll den rubricerade föreningen (l2,8 g, 6l,3%).

Exempel 40 V 4'-(2"-bensyloxikarbonyletyl)fenyl-trans-4-guanidinometyl- cyklohexankarboxylatväteklorid: En suspension av 4'-(2"-karboxietyl)fenyl-trans-4-guani- dinometylcyklohexankarboxylatväteklorid (l,92 g) i tionyl- klorid (10 ml) omrördes vid 60°C i l timme. Efter förång- ning av överskott av tionylklorid upplöstes återstoden i kloroform (15 ml). Den erhållna blekgula lösningen sattes vid rumstemperatur till en lösning av b6nSYlälk0h0l (0165 9) och trietylamin (0,5l g) i kloroform (S ml). Efter omröring 'vid 35-40°C i 5 timmar förângades lösningsmedlet, och åter- -stoden fastgjordes med vatten, varvid man erhöll den rubri- cerade föreningen (l,4 g, S9,l%).

Exempel 41 4'-(2“-bensyloxikarbonyletyl)fenyl-trans-4-guanidinometyl- cyklohexankarboxylatväteklorid: En suspension av 4'-(2"-karboxietyl)fenyl-trans-4-guani- dinometylcyklohexankarboxylatväteklorid (l,92 g) och bensyl- alkohol (s ml) omröraes vid 130-13s°c 1 lo timmar. Efter förångning av överskott av bensylalkohol rekristalliserades återstoden från metanoleter, varvid man erhöll den rubri- cerade föreningen (1,2 g, 50,6%).

Exempel 42 3'-metoxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexan- karboxylatväteklorid: En suspension av 3'-karboxifenyl-trans-4-guanidinometyl- cyklohexankarboxylatväteklorid (3,56 g) i tionylklorid (10 ml) fick återflöda i 30 minuter. Efter koncentrering av reaktions- blandniåën upplöstes återstoden i kloroform (10 ml), och meta- nol (5 ml) sattes till lösningen under kylning. Efter om- 10 15 20 25 30 35 - 460 667/ ! 34 - 3* röring i 30 minuter sattes lösningen undan över natten 1 få 'ett kylskåp. De erhållna kristallerna filtrerades och fl tvättades med en blandning av vatten och aceton, varvid man erhöll den rubricerade föreningen (2,5 g, 67,6&).

Exemggl 43 2'-bensyloxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklo- Å hexankarboxylatväteklorid-monohydrat: '2'-bensyloxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometylçyklo- É hexankarboxylatväteklorid rekristalliserades från aceton- vatten (85/15) och torkades vid 40°C, varvid den rubri- cerade föreningen erhölls, smältpunkt 96-l05°C.

NMR: ópyridin-d 1,0-3,4_ (n, lzu) 5,25 (2, ZH) 5,4 (S, 2H) 7,3-9,1 (m, l4H) Analys: Funnet: C, 59,61; H, 6,57; N, 9,18; Cl, 7,67 C23H27N3O4-HCl E20 kräver: C, 59,54; H, 6,52; N, 9,06; Cl, 7,64 vattenbestämning (Karl Fischer): funnet: 3,98 c23H27N3o4-acl H20. kräver: 3,88 « Exemgel 44 , 4'-etoxikarbonylmetodkarbonylfenyl-trans-4-guanidinoï metylcyklohexankarboxylatväteklorid: _En lösning av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syraväteklorid (9,4 g), etoxikarbonylmetyl-p-hydroxibensoat i (9,0 9) och dicyklohexylkarbodiimid (9,1 9) i dimetylformamid (50 ml) omrördes vid rumstemperatur i 24 timmar. Olösligt material avlägsnades genom filtrering och filtratet förångades till torrhet. Vatten sattes till återstoden, och lösningen surgjordes med klorvätesyra och extraherades med kloroform.

Extraktet förångades till torrhet. Återstoden rekristalli- serades från metanol, varvid man erhöll den rubricerade före- ningen (1o,s g, eos), sna1cpunxc 140-14s°c. ” In; 4 max una: 6co3on _ 0,9-3.1 (m, c, lsa) 4,25 (9, 2H) 4,9 (s, ZH) 460 667 35 10 15 20 25 30 35 7125' 8,1 Exempel 45 4'-difenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- (dl Ö, 4H) väteklorid: En lösning av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syrametansulfonat (1,0 g) och dimetylformamid (0,5 ml) i tionylklorid (5 ml) uppvärmdes vid 55-60°C i 2,5 timmar.

Efter avkylning tvättades reaktionsblandningen med petro- leumeter, varpå den upplöstes i kloroform. Den resulterande klara lösningen sattes till en lösning av p-fenylfenol (O,69 g) i pyridin (50 ml) och blandningen omrördes över natten vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen förângades, och vatten sattes till återstoden. Lösningen extraherades med kloroform. Extraktet koncentrerades och kromatograferades i en kolonn fylld med silikagel, varvid kloroform-metanol an- vändes som elueringsmedel. Den resulterande produkten be- handlades därefter med eter-metanol-6N klorvätesyra, varvid man erhöll den rubricerade föreningen.

Exempel 46 4-difenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid: En blandning av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syraväteklorid (1,0 g) och tionylklorid (5 ml) återflödades i 2 timmar. Efter koncentrering sattes kloroform (10 ml) till reaktionsblandningen. Den så erhållna lösningen sattes till en lösning av p-fenylfenol (0,7 g) i pyridin (5 ml) och värmdes vid 40-SOOC i 2 timmar. Till reaktionsblandningen sattes klorvätesyra, och den resulterande lösningen agiterades och renades kromatografiskt, varvid man erhöll den rubri- cerade föreningen.

Exemgel 47 4'-karboximetylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexan- karboxylatväteklorid: .En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syraväteklorid (lO,64 g), bensyl-p-hydroxifenylacetat (l0,94 Q) och dicyklohexylkarboxylicimid (ll,l8 g) i pyridin (40 ml) omrördes vid rumstemperatur i 40 timmar. Sedan olösligt materi- al avlägsnats genom filtrering koncentrerades filtratet, och vatten sattes till återstoden. Lösningen surqjoråeß med kim'- 10 15 20 25 30 35 460 667 36 vätesyra, varvid man erhöll utfällningarç vilka tillvar- COQS genom filtrering och extraherades med metanol. Det erhållna extraktet förångades till_torrhet i vakuum. Den oljiga återstoden upplöstes i metanol-ättiksyra och hydro- generades över Pd-C. Efter absorption av väte bortskaffades katalysatorn genom filtrering, och filtratet koncentrerades.

Till återstoden sattes aceton, varvid man erhöll kristaller.

Dessa tillvaratogs genom filtrering och rekristalliserades från etanol, varvid man erhöll den rubricerade föreningen (5,4 g, 3á,4z), smäinpunxn 174-17s,s°c.

Ia; omax(cn'1) 1729, 11so una; cn3oo 0,9-3,1 (n, izn; 3,6 <3, zu) 6,95-7,4 (m, m) Exempel 48 4'-(2"~b8flSYl0Xikarb°0Yletylfenyl-trans-4-guanidinometyl- cyklohexankarboxylatväteklorid: Etylkloroformat (0,6$ g) sattes till en suspension av 4'-(2“-karboxietyl)fenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexan- karboxylatväteklorid (l,92 g) i pyridin (3 ml) och kloroform (io mi) vid -is c111 -1o°c. efter agiuering av blandningen vid samma temperatur i l timme sattes bensylalkohol (l,08 g) till reaktionsblandningen. Den resulterande lösningen omrördes kontinuerlig: 1 30 minuter vid -is :iii -1o°c; neakuionbiand- ningen förångades till torrhet i vakuum, och vatten och klor- vätesyra sattes till återstoden. Den sålunda erhållna lös- ningen extraherades med kloroform. Lösningsmedlet avlägsnades från extraktet. Vatten sattes till återstoden, varvid man erhöll den rubricerade föreningen.

Exempel 49 4'-karboximetylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexan- karboxylatväteklorid: 1) En lösning av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syraväteklorid (4,7 g), tert-butyl-p-hydroxifenylacetat (5,5 g) och dicyklohexylkarbodiimid (6,2 g) i dimetylformamid (20 ml) omrördes vid rumstemperatur i 20 timmar. Reaktions- blandningen förångadcs i vakuum, och kloroform sattes till 460 667 37 10 15 20 25 30 35 återstoden. Olösligt material avlägsnades genom filtrering, och filtratet tvättades med vatten. Det sålunda erhållna kloroformskiktet koncentrerades, varvid man erhöll 4'-tert- butoxikarbonylmetylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexan- karboxyiatvätekloria (6,9 g, a1,o%), smaitpunkt 110-12s°c. 2) En lösning 4'-tert-butoxikarbonylmetylfenyl-trans-4- guanidinometylcyklohexankarboxylatväteklorid (3,0 g) i ättiksyra (30 ml) och en 15% väteklorid-ättiksyralösning omrördes vid rumstemperatur i 4 timmar. Reaktionsblandningen förångades till torrhet i vakuum, varvid den rubricerade föreningen erhölls.

Exempel 50 2'-bensyloxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklo- hexankarboxylatväteklorid: l) Trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylsyraväteklorid: En suspension av trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syraväteklorid (1,2 g) och tionylklorid.(l5 ml) omrördes vid rumstemperatur i 3 timmar. Därefter avlägsnades överskott av tionylklorid genom destillering under reducerat tryck. Återstoden tvättades med vattenfri etyleter, varvid man erhöll trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylsyrakloridväteklorid (1,2 g) i form av ett färglöst pulver. " IR; omaxcm'1= 1790 (c=o) 2) 2'-bensyloxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklo- hexankarboxylatväteklorid: En lösning av trietylamin (0,75 g) i vattenfri metylen- klorid (2 ml) sattes till en suspension av trans-4-guani- dinometylcyklohexankarboxylsyrakloridväteklorid (1,2 g) och bensylsalicylat (l g) i vattenfri metylenklorid (l0 ml) vid OOC, och den resulterande blandningen omrördes vid 0°C i tio timmar. Sedan lösningsmedlet destillerats tvättades återstoden med mättad natriumvätekarbonatlösning för bort- skaffande av ej omsatt trans-4-guanidinometylcyklohexankar- boxylsyra, och vattenfritt natriumsulfat sattes till denfarhâllna återstoden. Blandningen extraherades med metylenklorid. Sedan lösningsmedlet destillerats tvättades återstoden med eter för bortskaffande av ej omsatt bensylsalicylat. Till återstoden sattes isopropylalkohol, och olösligt material avlägsnades därefter genom filtrering. Lösningsmedlet avlägsnades från 10 15 20 25 30 35 460 667 38 filtratet genom destillering, och den erhållna återstoden varvid man erhöll 2'-bensyl- oxikarbony1fenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- rekristalliserades från vatten, väteklorid monohydrat (320 mg) såsom färglösa kristaller.

Exemgel 51 _ Zßbensyloxikarbonylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexan- karboxylatvätekloridmonohydrat: Trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylsyraväteklorid (l,72 g) och trietylamin (0,74 g) suspenderades i metylen- klorid (20 ml), och till suspensionen sattes isobutyloxi- karbonylklorid (l g) vid -5°C. Till den resulterande bland- ningen, som hade omrörts vid -5°C i 30 minuter, sattes bensylsalicylat (l,66 9). Den resulterande blandningen om- rördes i 2 timmar under iskylning och omrördes ytterligare i 36 timmar.vid rumstemperatur. Efter desillation av lösnings- medlet tvättades återstoden med mättad natriumvätekarbonat- lösning, varefter den extraherades med metylenklorid. Efter destillation av lösningsmedlet tvättades återstoden med eter, varpå den renades genom tunnskiktskromatografi (n-butanolz ättiksyra:vatten, 4:l:l), varvid man erhöll 2'-bensyloxi- karbonylfenyltrans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylatväte- kloridmonohydrat (285 mg).

Bxemoel 52 Tabletter: Dessa innehöll följande material i 220 mg av en filmbelagd tablett.

Förening l 50 mg Majsstärkelse 100 mg Kristallin cellulosa 50 mg Magnesiumstearat l mg Hydroxipropylmetylcellu~ losa 15 mg Hydroxipropylcellulosa 4 mg Totalt 220 mg Förening l var samma som ovan.

Granuler: Dessa innehöll följande material i l000 mg granuler Förening l 100 m9 Avicel 500 mg 460 667 Majsstärkelse Totalt Förening l var 39 400 mg 1000 mg Samma SOITI OVaIl.

Claims (6)

460 667 PATENTKRAV

1. l. En förening med formeln bëc-Nucfl-z-Owcooal 2N H H vari R1 betecknar en 2-metoxi-4-formylfenyl-, naftyl-, pyridyl- eller vari R2 betecknar en väteatom, en lägre alkoxi-, formyl-, lägre alkanoyl eller fenylgrupp, eller en grupp med formeln -(CH2)nCO0R3, vari R3 betecknar en väteatom, en lägre alkyl-, fenyl-, bensyl-, anisyl- eller lägre alkoxikarbonylmetylgrupp och n betecknar ett heltal 0 till 2, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

2. En förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att föreningen är (2'-bensyloxikarbonyl)fenyl-trans-4-guanidinometyl- cyklohexankarboxylat-väteklorid.

3. En förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att föreningen är (2'-bensyloxikarbonyl)fenyl-trans-4-guanidinometyl- cyklohexankarboxylat-väteklorid-monohydra*.

4. Ett förfarande för framställning av en förening med formeln bëc-Nucuz-ømcoonl ZN H H vari Rl betecknar en 2-metoxi-4-formylfenyl-, naftyl-, pyridyl- i 460 667 LH _' eller d-tokoferylgrupp eller en grupp med formeln R G9 vari R2 betecknar en väteatom, en lägre alkoxi-, formyl-, lägre alkanoyl- eller fenylgrupp, eller en grupp med formeln -(CH2)nC0OR3, vari R3 betecknar en väteatom, en lägre alkyl-, fenyl-, bensyl-, anisyl- eller lägre alkoxikarbonylmetylgrupp och n betecknar ett heltal 0 till 2, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, k ä n n e t e c k n a t av att trans-4-guanidinometylcykln- hexankarboxylsyra eller ett reaktivt derivat därav bringas att reagera med en förening med formeln R'1-OH vari R'l betecknar en 2-metoxi-4-formylfenyl-, naftyl-, pyridyl- eller Å-tokoferylgrupp eller en grupp med formeln RI -ö vari R'2 betecknar en väteatom, en lägre alkoxi-, formyl, lägre alkanoyl- eller fenylgrupp, eller en grupp med formeln _ -(cH2)ncooR'3, F vari R'3 betecknar en lägre alkyl-, fenyl-, bcnsyl-, anisyl- eller lägre alkoxikarbonylmetylgrupp, och n betecknar ' ett heltal Q till 2, och, om sä erfordras, bensyl-, anisyl-, den lägre alkoxikarbonyl- metyl- eller en t-butylgrupp ur den lägre alkylgruppen ersättes med en väteatom och, om sä erfordras, den bildade föreningen behandlas vidare med en farmaceutiskt godtagbar syra för bildande av motsvarande salt därav.

5. Förening enligt nagot av kraven 1-3, för terapeutisk användning.

6. Förening enligt nagot av krafen 1-3 för användning som anti- ulcusmedel.