SE452615B - Piperazinderivat och forfaranden for framstellning derav - Google Patents

Description

10 15 20 25 30 452 615 ning användbar för att behandla ett varmblodigt djur, inklusi- ve människa, som lider från ökat intrakraniellt tryck beroende pa olika cerebrala sjukdomar, easom cerebral infarkt, cerebral trombos, cerebral embolism, cerebral hemorragi, subaraknoidal hemorragi, huvudskada, cerebral tumör, cerebralt ödem, encefa- lomyelit och liknande.

Föreningen (I) enligt föreliggande uppfinning kan använ- das för farmaceutisk användning antingen såsom den fria basen eller såsom ett farmceutiskt godtagbart syraadditionssalt där- av. Farmaceutiskt godtagbara syraadditionesalter av föreningen (I) omfattar t ex oorganiska syraadditionssalter (t ex hydro- klorid, hydrobromid, sulfat, nitrat, fosfat) och organiska sy- raadditionesalter (t ex acetat, laktat, oxalat, citrat. tar- trat, fumarat, maleat, metansulfonat, bensoat). Föreningen (I) enligt föreliggande uppfinning kan administreras antingen oralt eller parenteralt. En daglig dos av föreningen (I) kan vara cirka 0,05-50 mg (uttryckt i fri bas), speciellt 0,1-10 mg (uttryckt i fri bas), per kg kroppsvikt. Vidare kan före- ningen (I) användas i form av ett farmaceutiskt preparat, som innehåller samma förening i förening eller blandning med ett farmaceutiskt utdrygningemedel lämpligt för enteral eller pa- renteral administrering. Lämpliga utdrygningsmedel omfattar t ex gelatin, laktos, glukos, natriumklorid, stärkelse, magne- siumetearat, talk, vegetabilisk olja och andra kända utdryg- ningsmedel. De farmaceutiska preparaten kan vara i fast form, eaeom pulver, tabletter eller kapslar, eller i vätskeform, sa- som lösningar eller emuleioner. Föreningen (I) kan även använ- das i form av en injektion för droppinfusion.

Enligt föreliggande uppfinning kan föreningen (I) fram- ställas genom nagon av metoderna (A) och (B), som beskrivas i följande scheman. 10 15 20 25 30 35 40 4452 6'l5 3 _ H§L2å_LAl= HNmN-Q/F cH3co-NHQo-(CH2)3-Y+ L, ocna (II) (III) en co-nu o-(CH 1 -N 'N F 3 2 3 \_/ ocz13 (I) (I ovan angivna reaktioneechema betecknar Y en reaktiv grupp eller atom.) Metod (B): r'\ F - z- ca -N N I ca3co NHQQH + ( 2)3 \_/ <3/ n.

OCH 3 (IV) (V) co m: o (en ) NaN-Ü F CH: *<:>' 2 3 \_/ I oca3 (I) (I ovan angivna reaktioneecnema betecknar Z en reaktiv grupp eller atom.) fletod (A>: Metod (A) omfattar kondeneation av föreningen (II) med föreningen (III) för att ge föreningen (I).

Exempel pà den reaktiva gruppen eller atomen (Y) i ut- gàngsföreningen (II) omfattar elkyleulfonyloxi (t ex metylsul- fonyloxi), aryleulfonyloxi (t ex p-toluensulfonyloxi) och ha- logenetom (t ex klor, brom). Reaktionen kan utföres i ett lös- ningsmedel i närvaro av en eyraacceptor. Alkanol (t ex meta- nol, etenol, ieopropanol), dimetylformamid, dimetyleulfoxid och liknande är lämpliga såsom lösningsmedel. Exempel på syra~ 10 15 20 25 452 615 acceptor omfattar organiska baser, såsom trietylamin, triety- lendiamin eller N-metylpiperidin; och oorganiska baser, såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumbikarbonat eller na- triumbikarbonat. När ett överskott av föreningen (III) använ- des i reaktionen är det inte alltid nödvändigt att använda ovan angivna syraacceptor pà grund av att föreningen (III) tjänar såsom syraacoeptor. Det är lämpligt att utföra reak- tionen vid en temperatur fran 20° till 100°C. fletgg §§2: Metod (B) omfattar kondensation av föreningen (IVÉ med föreningen (V) för att ge föreningen (I). Exempel pa den reak- tiva gruppen eller atomen (Z) i föreningen (V) omfattar alkyl- sulfonyloxi (t ex metylsulfonyloxil, arylsulfonyloxi (t ex p- toluensulfonyloxi) och halagenatom (t ex klor, brom). Reak- tionen kan fullfordas i ett lösningsmedel i närvaro av en sy- raacceptor. Alkanol (t ex metanol, etanol, isopropanol), dime- tylformamid, dimetylsulfoxid och liknande är lämpliga såsom lösningsmedel. Exempel på syraacceptorn omfattar oorganiska baser, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, litiumhydroxid och liknande. Det är lämpligt att utföra reaktionen vid en temperatur från 20° till 100°C. Det är även lämpligt att utfö- ra den i en inert gas- Utgángsförsningarna enligt föreliggande uppfinning; d v s föreningarna (II) och (V), kan framställas genom metod- erna, som beskrivas i följande reaktionssoheman. 10 15 20 25 30 452 615 S _ c113co-NH /_\ on n - 8 C =C - 0 H2 H C 2R .n- CH CU- H 3 N 2 2 3 . ' ~ 3 ' _ OCH 3 * ' x -(cn2)3 oa hydrolys reduktion _ H _ CHBCO-NH 0-(C 2)3 OH OCHB halogeneringsmede1.eller alkylsu1FonyL-(eller eryl- sulfonyl~) halid CÖ-NH -~ -y cn3 0 (cH2)3 H3 OC (II) (I ovan angivna reaktionsachema betecknar R5 alkyl-(C1_4), X3 betecknar halogen och Y är samma som definierats ovan.) I 8% o~cn en co2R cH3co-Nn¿¿:?-o-(ca2)3- _\o J 10 15 20 25 30 35 452 615 ntes av för ' (V) 8 F F \ ca =cH-co 2 2R \ N -/ \__/ 2 2 ktion ®P~H \_J 4/7 3 .

X '(CH2)3"0H redu I ~ \®- LJN- (cflz ) 3-02; halogeneringsmedeI'eller - f alkylsulfnnyl- (eller aryl-j .sulfonyl-) halid F r-N ÜNQN- (C32 ) Iz (V) (I ovan angivna reaktionsschema betecknar R3 och Z samma som definierate ovan.) Experiment 1 (Verkan av i.v. injektion av försöksföreningar pà intrakrani- ellt tryck i råttor.) SD-hanràttor, som vägde S00 till 800 g (varje grupp be- står av 5 råttor) anestiserades med uretan. En lösning av en försöksförening i en vsttenhaltig 5 vikt/volym-procent manni- tollösning infunderades via larvenen med en hastighet sv 0,2 ml/kg/minut i 20 minuter (när försöksföreningen användes i form av bas, framställdes lösningen genom att lösa den i en vattenhaltig 5 vikt/volym-procent mannitollösning med hjälp av 0,5 N saltsyra). Intrakraniellt tryck (d v s csrebrospinalt vätsketryck i cisterna magna) registrerades kontinuerligt via en kanyl, som infördes i cisterns magna. Kanylen anslöts till en omvandlare och registrering gjordes pa grafiskt papper.

Verkan av försöksföreningen på intrskrsniellt tryck uppskatta- des uttryckt i ökning eller minskning av intrakraniellt tryck, som beräknades enligt följande följande formel; N-CH CH C02R8 I 10 15 20 25 30 35 452 615 Intrakraniellt tryck (mm H20) Förändringar (X) i mätt efter administrering av intrakraniellt = " ö s "ren' X 100 tryck Intrakraniellt tryck (mm H20) mätt före administrering av försöksförening Resultaten visas i följande tabell 1.

Iabgll 1 Ändring i intrakra- nigllg trycg (2) Tid efter admini- ' F\ F Nr CH BCONH-Qo' (C32 ) 3'N\JN@ OCH3 strering av för- olko. i v ) sökgjëggnino .Q-F sal: 0* 40 60 120 180 -Q Hcl 100 86,6 91,9 05,7 09,5 F ! I -Q - - 100 13,1 74,4 06,6 03,6 F _ -©-F - 100 85,2 86,5 90,0 92,1 Kontroll I 5 vikt/volym-procent mannitol- 100 10514 lÛ7:5 114f4 11917 Anm: *: Intrakraniellt tryck mätt före administering av för- söksförening var 71,6 't 3,5 mm H20. gggerimggt 2 En lösning eller suspension av en försökaförening i vat- ten eller en vattenhaltig karboximetylcelluloealösning admini- strsrades intraperitonealt till mushannar, som vägde 18 till 22 g (varje grupp bestod av 5 möss) och möeeen observerades i 10 15 20 25 30 35 452 615 72 timmar efter administrering av försöksföreningen. Som ett resultat var de maximala toleransdoserna av l-L3-(4-acetamido- 2-metoxifenoxi>-n-propyl)-4-(3-fluorofenyl)-piperazin och 1-(É-(4-acetamido-2-metoxifenoxi)-n-propyl7-4-(2-fluoropenyl>- piperazin mer än 300 mg/kg.

Egemgel 1 630 mg 4-(2-fluorofenyl)-piperazin och 355 mg trietyl- amin sattes till en lösning av 1,3 g 1-(4-acetamido-2-metoxi- fenoxi)-3-(p-toluensulfonyloxi)-n~propan i 40 ml etanol och blandningen àterloppskokades i 6 timmar. Efter reaktionen av- dunstadee blandningen under reducerat tryck för att borttaga etanol. Återetoden reglerades till pH 11 med kall vattenhaltig mättad natrumnydroxidlösning och extraherades sedan med kloro- form. Extraktet tvättades i följd med vatten och en vattenhal- tig natrumkloridlösning. Extraktet torkadee och indunatades sedan under reducerat tryck. Sålunda erhàllen ra produkt om- .. .............__:__:__..__ , kristalliseradee från isopropylalkohol, varvid 1,23 g l-L3- f (4-acetamido -2-metoxifenoxi)-n-propyl?-4-(2-fluorofenyl)-pi- ' perazin erhålles såsom färglösa nålar. Utbyte: 92,5 Z.

Smp 122,5°C - 123,5°C :av NUi°1 = 2370, 1055, 1140, 1040 ~ ! max f NMR (CDCl3)6 : 7,91 (bred e, IH, -Ng-), 7,37 7,2-0,7 4,11 (t, 2H, J=6,5 Hz, -0Cfl2CH2-), 3,84 (s, 3H, -OCfl3), 3,3-2,9 (m, 4H), 2,8-2,3 (m, š SH), 2,3-1,8 (m, 2H), 2,14 (e, 3H Cfl3CONH-) Mass m/e = 401 , 193 (begrepp: Hydroklorid: Smp 265°C - 268°C (sönderdeln.) (färglösa nålar, omkri- stalliserade från metanol) (bred a, IH, aromatisk), (m, SH, aromatisk), :Rv N“i°1 <=m'1>= 3240 - 3100, 2600 - 2300, 1070, 1135, me* 1040 10 15 20 25 30 35 452 615 9 _ Metansulfonat: Smp 198°C - 197°C (färglösa nålar, omkristalliserade fran etanol) ® :Rv N“i°1 = szso - 3100, 1030, 1040 2700 - 2400, 1670, 1170, NEX Exsmaall 1,13 g pulvriserad natriumhydroxid sättes under kväveat~ mosfär till en lösning av 5,08 g 4-scetamido-2-metoxifenol i 70 ml vattenfri dimetylsulfoxid. Blandningen omröres vid šD°C i 2 timmar. En lösning av 5 g 1-(3-kloro-n-propyl)-4-(2- fluorofenylä-piperazin i 20 ml vattenfri dimetylsulfoxid till- sättes droppvis vid 20°C till blandningen och blandningen om- röres vid 100°C 1,5 timmar. Efter kylning hälles reaktione- blandningen i isvatten. De kristallina fällningarna uppeamlae genom filtrering, varvid en ra produkt erhålles. Erhållen mo- dervätska efter isolering av den ras produkten extraheras med Extraktet tvättas med vatten, sedan under reducerat tryck för att borttaga lösningsmedlet, varvid en annan ra produkt erhålles. kloroform. torkas och indunstaa Bada ovan erhållna raa produkter löses i het isopropylalkohol och behandlas sedan med aktiverat träkol. 6,95 g 1-Lä-(4-acetamido~2-metoxifenoxi)-n- proPYl]-4-(2-fluorofenyl)-piperazin erhålles därvid såsom färglösa nålar. Utbyte: 74 X.

De fysikalisk-kemiska egenskaperna hos produkten är identiska med de hos provet, som erhållits i exempel 1.

Easemsslaí 1,3 g 1-(4-acetamído-2-metoxifenoxi)-3-(p-toluen-sulfo- nyloxi)-n-propan, 630 mg 4~<3-fluorofenyl)-piperazin, 355 mg trietylamin och 40 ml etanol behandlas pa samma sätt som be- skrivits i exempel 1. Sålunda erhàllen ra produkt omkristalli- seras fran isopropylalkohol, varvid 1,14 g 1-{ä-(4-acetamido- 2-metoxifenoài)-n~propyL]-4-<3~f1uorofenyl)-piperazin erhålles såsom färglösa nålar. Utbyte: 86 X. 10 15 20 25 ' 30 35 40 452 615 10 I _ Smp 135°C - 137°C 1Rv Nujcl (cm"1): 3275, 1660, 1135, 1035 måx NMR (cDc13>6 : 7,a9 (bred s, 1H, -Ng->, 7,5-6,2 (m, 7H, aromatisk), 4,10 (t, 2H, J=s,7 az, -ocfl2cH2->, a,e4 <8, an. -ocx3>, 3,4-3,0 , 2,a-2,3 (m. sn), 2,3-1,a , 2,12 cs, ax, cgaconn-> Mass m/s = 401 , 193 Exfimgâl á 1,3 g 1-(4-acstamido-2-metoxifenoxi)-3-(p~toluen-sulfo- nyloxi)-n-propan, 63Ü mg 4-(4-fluorofenyl)-piperazin, 355 mg trietylamin och 40 ml etanol behandlas pà samma sätt som bs- skrivits i axempel 1. Sålunda arhàllen rå produkt omkristalli- seras från aceton, varvid 1,18 g 1-Lä-(4-acstamido-2-metoxifa- noxi)-n-propyl2-4-(4-fluorofenyl)-piperazin erhålles såsom färglösa prismor. Utbyte: 89 1.

Smp 137°C - 138°C ® :Rv N“i°1 = 3250-aovo, 1650, 1135, 1o4o m5!! NMR (CDCl3)6 : 7,92 (bred a, IH, Ng), 7,36 Cd, IH, J=l,5 Hz, aromatisk), 7,2-6,7 (m, BH, aromatisk), 4,09 (t, 23, J=6,6 Hz, -ocgzcnz-1, 3,84 <8, an, -ocg3>, 3,4~2,9 (m, 4H), 2,9-2,4 (m, SH), 2,13 (s, 3H, Cfl3CONH~), 2,1-1,8 (m, _ 2H) Mass m/e = 401 , 193 Eëgggredande sxemgel 1 (1) 33 g etylakrylat sättas till 6 g 4-acetamido-2-met- oxifenol och 0,5 ml 40 X beney1trimetylammoniumhydroxid/mata- 'nol sättas därtill. Blandningen omröres vid 100°C till 110°C i 6 dagar. Efter reaktionen koncentreras blandningen under redu- cerat tryck för att borttaga ett överskott av ety1akrylat¿ 10 15 20 25 30 35 40 452 615 11 Kloroform tillsättes återstoden och kloroformlöeningen tvättas med 2 X ealtsyra, vatten och en vattenhaltig mättad natrium- kloridlösning. Denna kloroformlöaning torkas och avdunstas se- dan under reducerat tryck för att borttaga löeningemedlet. återstoden renas genom silikagelkromatografi (lösningsmedel, 2 X metanol/kloroform). varvid 1,47 1-(4-acetamido-2-metoxi- fenoxi)-2-(etoxikarbonyl)etan erhålles.

Smp 1D3°C - 104°C (färglösa nålar, omkristallieerade från bensen) (2) En lösning av 21 g 1-(4-acetamido-2-metoxifenoxi)- 2-etan i 300 ml vattenfri tetrahydrofuran sät- tes droppvis vid en temperatur under 0°C under omröring till en suspension av 5,55 g litiumaluminiumhydrid i 500 ml tetra- hydrofuran och blandningen omröres vid samma temperatur i 3 timmar. Efter sönderdelning av ett överskott av litiumalumi- niumhydrid borttages olösliga material genom filtrering. Fil- tratet koncentraras under reducerat tryck för att borttaga lösningsmedlet. Ateretoden omkristalliseras fran en blandning av aceton och etylacetat, varvid 14,47 g 1-(4-acetamido-2-met- oxifenoxi>-3-hydroxi-n-propan erhalles easom färglösa nalar.

Utbyte: 81 Z.

Smp 121°C - l22°C (3) 14,47 g 1-(4-acetamido-2-metoxifenoxi)-3-hydroxi-n- propan löses i 100 ml pyridin och en lösning av 17,5 g p-tou- lueneulfonylklorid i 50 ml pyridin tillsättes droppvis vid en temperatur under -10°C. Blandningen tillåts att sta under is- kylning i 16 timmar. Därefter hälles blandningen i ievatten och den vattenhaltiga blandningen extraheras med metylenklo- rid. Extraktet tvättas i följd med 10 X salteyra och vatten.

Extraktet torkas och indunstae sedan under reducerat tryck för att borttaga lösningsmedlet. Återstoden omkristalliserad från bensen, varvid 21,67 g 1-(4-actamido-2-metoxifenoxi)-3-p-tolu- ensulfonyloxi-n-prepan erhålles som färglösa prismor. Utbyte: 91 %.

Smp 90°C - Q1°C 10 15 20 25 30 35 40 452 615 12 a e e m (1) 0,2 ml ättiksyra sättes under kylning till en bland- ning av 5 g 4-(2-fluorfenyl)-piperazin och 13,9 g etylakrylat och blandningen omröres vid rumstemperatur i 1,5 timmar. Ben- sen tillsättes reaktionsblandningen och denna blandning extra- heras med 10 X saltsyra. Extraktet regleras till ett pH av 11 med 10 % natriumhydroxid och natriumkarbonat och extraheras därefter med bensen. Bensenextraktet tvättas med en vattenhal- tig mättad natriumkloridlösning, torkas och indunstas därefter under reducerat tryck för att borttaga lösningsmedlet. Åter- stoden destilleras under reducerat tryck, varvid 6,0 g l-(2- etoxikarbonyletyl)-4-(2-fluorofenyl)-piperazin erhålles såsom en färglös olja. Utbyte: 77,2 %.

Kokpunkt 188°C - 190°C (6 mm Hg) (2) 6,0 g 1-(2-etoxikarbonyletyl)-4-(2-fluorofenyl)-pi- perazin löses i 100 ml vattenfri eter och lösningen sättas droppvis vid en temperatur under 5°C till en suspension av 1,22 g litiumaluminiumhydrid i 150 ml vattenfri eter. Bland- ningen omröres vid samma temperatur i 2 timmar. Efter sönder- delning av ett överskott av litiumaluminiumhydrid borttages olösliga material genom filtrering. Filtratet koncentreras un- der reducerat tryck till torrhet och återstoden omkristallise- ras från isopropyleter. 4,65 g 1-(3-hydroxi-n-propyl)-4-(2- fluorofenyl)-piperazin erhålles därvid som färglösa plattor.

Utbyte: 91,2 X.

Smp 7?°C - 79°C (3) 10,74 g 1-(3-hydroxi-n-propyl)-4-(2-fluorofenyl)- piperazín och 5,92 g trietylamin löses i 125 ml metylenklorid och en lösning av 11,2 g p-toluensulfonylklorid i 60 ml mety- lenklorid tillsättes droppvis därtill. Blandningen sterlopps- kokas i 16 timmar. Efter kylning tvättas reaktionsblandningen med vatten, torkas och indunstas sedan under reducerat tryck för att borttaga lösningsmedlet. Sålunda erhàllen ra produkt renas genom silikagelkromatografi (lösningsmedel: 2 X meta- nol/kloroform), varvid 11,37 g 1-(3-kloro-n-propyl)-4-(2- fluorofenyl)-piperazin erhålles som en blekt gul olja. Utby- te: 98 X. 452 615 13 _ mv vëtflkfl (cm-h: 1600, 1240 m!!! NHR (CDCl3)5 : 7,5-6,6 (m, 4H, aromatisk), 3,63 (t, 211, J=s,? Hz, -cflgcfizcln mas-La? (m, un, 2,as-2,s2 un, em, 2,a-1,ss (m, em Mau m/e = zsa, 256 , 193 cbaazopp:

Claims (5)

10 15 20 25 30 35 40 452 615 14 _ Egtggtkrav

1. Piperazinderivat k ä n n e t e c k n a t av for- meln: F _ F* (I) 3 'Q-o-(Cafa “WN-Ü 'ca com: ocH ' 3 eller ett farmaceutiekt godtagbart eyraadditioneaalt därav.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n avd' därav, att den utgöres av 1-¿§-(áacotamido-2-metoxifenoxi)-n- propyl]-4-(2-fluorofenyl)-piperazin eller ett farmaceutiekt godtagbart evraadditionsaalt därav.

3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav att den utgöres av l-L§-(4-acetamido-2-metoxifenoxi)-n- propyl]-4-(3-fluorofenyl)-piperazin eller ett farmaceutíekt godtagbart eyraadditionesalt därav.

4. Förfarande för framställning av ett piperazinderivat med formeln: ) NaN-Ü? (IW CIECQNHQ-o-(cnz 3 w , OCH 3 eller ett farmaceutiekt godtagbart eyraadditionaealt därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man bringar en förening med formeln: cH coNn-Q-o-cnzcazcnz-Y (Û) 3 ocn3 vari Y betecknar en reaktiv grupp eller atom, att reagera med en förening med formeln: HNmN-Û F \__/ och, om eà erfordras, vidare omvandlar produkten till ett far- (III) maceutiekt godtagbart syraadditionaealt därav. 10 15 20 452 615 15

5. Förfarande för framställning av ett pipsrazindsrivat med formeln: cH ) Nån-Ü F cH3coNH<<:2»o-( 2 3 , , OCH3 I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, (I)I I k ä n n s t e c k n a t därav, att man bringar en förening med formeln: ca com-l ou ' ' 3 (Iv) ocn3 att reagera mod en förening med formeln: z ca cu ca uran-Q? F 2 2 2 \_J vari Z betecknar en reaktiv grupp eller atom, och, om så er- fordras, vidare omvandlar produkten till ett farmaceutiakt godtagbart syraadditionssalt därav.