SE436031B - 1-((acyltio)-och (merkapto)-1-oxoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboxylsyror samt natrium- och dicyklohexylaminsalterna derav - Google Patents
1-((acyltio)-och (merkapto)-1-oxoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboxylsyror samt natrium- och dicyklohexylaminsalterna deravInfo
- Publication number
- SE436031B SE436031B SE8000209A SE8000209A SE436031B SE 436031 B SE436031 B SE 436031B SE 8000209 A SE8000209 A SE 8000209A SE 8000209 A SE8000209 A SE 8000209A SE 436031 B SE436031 B SE 436031B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- tetrahydro
- quinolinecarboxylic acid
- oxopropyl
- methyl
- acetylthio
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
enoezos-o 5 2 effektiva i in vitro-tekniker utformade för att hevisa sådan aktivitet. Exempelvis inhiberar de rent omvandlingsenzym isolerat från kaninlungvävnad vid nivåer från omkring 0,039 um till 8,80 pm. De är därför anmärkningsvärda inhibitorer för Angiotensin I- omvandlande enzym.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är inte begränsade till in vitro-demonstrationer av deras inhiberingsbenägenhet för omvandlande enzym. Vid oral administrering åstadkommes en dos- Q beroende antihypertensiv effekt i hypertensiva råttor med akut aortaistmusstenos. Orala doser av från 0,33 mg/kg till ëO0 mg/kg administrerade som en suspension i 0,5 % Metocel-lösning uppnår en reduktion av 30 mm Hg i medelartärblodtryck i sådana råttor.
Föreningarna enligt uppfinningen kan sammanställas i en mång- fald doseringsformer såsom tabletter, kapslar, lösningar och lik- nande för bekväm administration med användning av klassiska upp- tagningsmedel och hjälpmedel, med vilka någon oförenlighet inte föreligger. Sådana doseringsformer innehåller från 10 till 500 mg av en förening med formeln (I) eller ett salt därav i en doserings- enhetsform i enlighet med accepterad farmaceutisk praxis.
För att uppfinningen lätt skall göras tillgänglig för och förstås av fackmannen beskriver följande exempel för närvarande föredragna metoder för framställningen av uppfinningens föreningar.
Exempel 1 (1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxvlsyrahydroklorid 2-kinolinkarboxylsyra (30 g), isättika (500 ml), och PtO2 (0,9 g) förenades och hydrerades vid 50-58° C i 45 minuter.
Efter kylning till rumstemperatur tillsattes koncentrerad salt- syra (35 ml), katalysatorn filtrerades och filtratet indunstades in vacuo. Återstoden löstes i acetonitril (200 ml) och lösningen kyldes över natt. Den erhållna produkten filtrerades; utbyte 25 g, smältpunkt 1z2-125° c.
Exempel 2 (§)(-)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrahydroklorid (1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrahydroklorid =w. 8000209-0 (113 g), vatten (500 ml) och 2N natriumhydroXidfl(500 ml) föreéwww nades och den erhållna omrörda lösningen kyldes med ett isbad.
Denna lösning hölls vid O-SOC medan bensylklorformiat (85 ml) och 1N natriumhydroxid (500 ml) långsamt tillsattes över en period av två timmar. Efter omrörning i ytterligare fyra timmar vid 0-10°C extraherades den basiska lösningen med etylacetat.
Vattenfasen surgjordes sedan till pH 2 med koncentrerad saltsyra och extraherades med etylacetat. Etylacetatextrakten från den surgjorda vattenfasen förenades och tvättades med 1N saltsyra, torkades över magnesiumsulfat med aktiverat kol och koncentrerades till torrhet in vacuo. Återstoden omkristalliserades från etyl~ acetat4æmææm;utbyte 97 g, smältpunkt 103-10S° C.
Så erhållen (1)-1,2,3,4-tetrahydro-1-feny1metoxykarbonyl-2- kínolinkarboxylsyra kännetecknades vidare som sitt dicyklohexyl- aminsalt vilket ofta var användbart för isolering, utvinning och/ eller rening av stamsyran. (1)-1,2,3,4-tetrahydro-1-fenylmetoxy- karbonyl-2-kinolinkarboxylsyra (59 g) löstes i eter och dicyklo- hexylamin tillsattes till lösningen blev basisk för vått lackmus- papper. Det erhållna saltet tillvaratogs genom filtrering och omkristalliserades från metanol; utbyte 72 g, smältpunkt 196-1970 C. (1)-1,2,3,4-tetrahydro-1-fenylmetoxykarbonyl-2-kinolin- karboxylsyra (243 g) löstes under uppvärmning i 2-propanol (1170 ml) och denna lösning behandlades med (§)(-)-u-metylbenzylamin (100 ml).
Efter omrörning över natt filtrerades den fasta produkten och torkades till konstant vikt vid 60°C, utbyte 160 g, smältpunkt 13s-148°c, [u]å°-25,s° (9 1, metanol). Detta kriatallina ealt omkristalliserades från 2-propanol (1400 ml) och tvättades med eter (400 m1), utbyte 108 g, emältpunkt 1s5-1s9°c, [a1š°-5o,o° (3 1, metanol). Denna produkt omkristalliserades igen från 2- propanol (1100 ml) och tvättades med eter (500 ml); utbyte 84 g, emältpunkt 1s9-16o°c, [a]š°-54,9° (g 1, metanol). Detta salt sattes till en blandning av etylacetat (500 ml) och 5 % vatten- haltigt kaliumvätesulfat (1000 ml) och rördes i en timme. Faserna separerades och vattenfasen extraherades med ytterligare etyl- acetat (250 ml). Den organiska fasen och extraktet förenades och tvättades med vatten (500 ml), torkades över magnesiumsulfat och aktiverat kol och koncentrerades till en oljig återstod som snabbt kristalliserades till att ge (§)(-)-1,2,3,4-tetrahydro-1-fenyl- - metoxykarbonyl-2-kinolinkarboxylsyra, 57 g, smältpunkt 75-79°C,d Iülšo-82,9° (g 1, metanol). Denna produkt löstes i metanol aoaozos-o 5 (400 ml) och hydrerades över 5 % Pd på kol (2,0 g) vid 2,8'1O i tre timar. Katalysatorn filtrerades bort och filtratet kon- centrerades under reducerat tryck till en oljig återstod. Till- sats av koncentrerad saltsyra (30 ml) till återstoden gav (§)(-)~1,2,3,4,-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrahydroklorid; utbyta 23,6 g, amaltpunkt 112-17e°c, [u]š°-11° <5 1, o,s N Hcl).
Exemgel 3 (3)(+)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrahydroklorid De 2-propanolfiltrat som erhölls i exempel 2 förenades och koncentrerades till att ge en blandning av salter anrikade med avseende på (3)(+)-1,2,3,4-tetrahydro-1-fenylmetoxykárbonyl-2- kinolinkarboxylsyra-(§)-c-metylbenzylaminsaltdiastereomer.
Detta material omkristalliserades från 2-propanol, smältpunkt 129-13o°c, [«]š°+s3,3° (5 1, metanol). ntta salt (39 g) sattes till en blandning av etylacetat (200 ml) och 10 %-ig vattenlös- ning av kaliumvätesulfat (200 ml) och rördes om i en timme.
Faserna separerades och vattenfasen extraherades med etylacetat (100 ml). Den organiska fasen och extraktet förenades och tvät- tades med vatten (200 ml), torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades till en olja som snabbt kristalliserade; utbyte 23 g, smältpunkt so-s2°c, [t]š°+s3,1° <9 1, metanol).
Denna produkt löstes i metanol (300 ml) och hydrerades över 5 t Pa på kol (1 g) vid 2,8-105 Pa 1 en timme. Katalysatorn fil- trerades av och filtratet koncentrerades under reducerat tryck till en oljig återstod. Tillsats av koncentrerad saltsyra (20 ml) till återstoden gav (g)(+)-T,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxyl- syrahydroklorid; utbyte 22,5 g, smältpunkt 177-182°C, [u]š0+16,9° (E 1, 0,5 N HCl).
Exemgel 4 (:)-1-(3-bensoyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- kinolinkarboxylsyra (1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrahydroklorid d(38,1 g) löstes i en kall (0°C) lösning av natriumhydroxid (14,3 g) och vatten (350 ml)._3-brompropionylklorid (30,6 g) Pa åcieozos-o nu.. och en lösning av natriumhydroxid (7,2 g) i vatten (šöqmlï till-0 sattes droppvis under snabb omrörning och denna blandning rördes om vid rumstemperatur i 3,5 timmar. En lösning av kaliumtio- bensoat (30,8 g) i vatten (168 ml) tillsattes sedan och bland- ningen rördes om i 20 timmar vid rumstemperatur. Reaktionslös- ningen kyldes sedan i ett isbad i 1,5 timmar och den erhållna kristallina fasta substansen tillvaratogs genom filtrering. Den tvättades tre gånger med kallt vatten, kall 2-propanol och eter och omkristalliserades slutligen från etanol; utbyte 70 g, smäitpunkt 193-19s°c.
Det så erhållna natriumsaltet av (:)-1-(3-bensoyltio-1- oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra (70 g) rördes om i kallt vatten (300 ml) och surgjordes med 20 %-ig saltsyra (35 ml) under kylning i ett isbad. Den erhållna blandningen extraherades flera gånger med eter (1300 ml) och extraktet tor- kades över natriumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck till att ge en fast återstod. Denna produkt (43 g) löstes i _acetonitril (200 ml) och dicyklohexylamin (22 g) tillsattes under kylning i ett isbad. Den kristallina produkten tillvaratogs ge- nom filtrering och tvättades fyra gånger med kall acetonitril (20 ml); utbyte 51 g. Produkten omkristalliserades från etanol, smäitpunkt 165-167°c.
Det så erhållna dicyklohexylaminsaltet av (:)-1-(3-bensoyl- tio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra (35,6 g) suspenderades i 2-propanol (200 ml) och denna blandning behand- lades med en lösning av torrt klorväte i 2-propanol (27 ml)' under kylning i ett isbad. Den erhållna dicyklohexylaminhydro- kloriden filtrerades bort och tvättades två gånger med 2-propanol (20 ml). Det förenade filtratet och tvättvätskorna koncentrera- des under reducerat tryck. Återstoden löstes i eter (300 ml) och denna lösning torkades över natriumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck till att ge 23,6 g (i)-1-(3-bensoyltio-1- oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra, smältpunkt 99-1o1°c. g 8090209-0 Exemgel 5 (§)(-)-1-(3-bensoyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- kinolinkarboxylsyra 3-bensoyltiopropionsyra (6,4 g) i toluen behandlades med tionylklorid (2,6 ml). Den erhållna lösningen värmdes vid 60°C i två timmar och indunstmkæ sedan till torrhet under reducerat tryck till att ge 3-bensoyltiopropionylklorid. En lösning av (§)(-)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrahydroklorid (6,5 g) i pyridin (45 ml) behandlades droppvis med den råa 3-bensoyltiopropignylkloriden under kraftig omrörning. Efter omrörning över natt filtrerades pyridinhydroklorid av och fil- tratet sattes till en blandning av is (500 g) och eter (100 ml).
Blandningen surgjordes med koncentrerad saltsyra och extraherades sedan med eter. Eterfasen torkades med natriumsulfat, aktiverat kol och kiselgel och koncentrerades sedan till torrhet till att ge en viskös olja (11,2 g). Denna återstod löstes i acetonitril (40 ml) och dicyklohexylamin (7 ml) tillsattes. Den kristallina produkten tillvaratogs genom filtrering, tvättades med kall aceto- nitril och eter och omkristalliserades från etanol (70 ml), ut- byte s g, smältpunkt 1sa-1so°c, [u1š°-1sa,2°-(5 1, metanol).
Det så erhållna dicyklohexylaminsaltet av (§)(-)-1-(3- bensoyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra (5,5 g) suspenderades i 2-propanol (30 ml) och denna blandning behandlades med en lösning av torrt klorväte i 2-propanol (4 ml) under kylning i ett isbad. Den erhållna dicyklohexylaminhydro- kloriden filtrerades och tvättades två gånger med 2-propanol.
De förenade filtraten och tvättvätskorna koncentrerades under re- ducerat tryck; utbyte 4,5 g,[u]š0-305,10 (3 1, metanol).
Den så erhållna (§)(-)-1-(3-bensoyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyran (2,1 g) suspenderades i en lös- ning av natriumvätekarbonat (0,7 g) och vatten (8 ml) under kyl- ning i ett isbad. Denna blandning frystorkades sedan och åter- stoden löstes i metanol (25 ml). Denna lösning koncentrerades till 2 ml och sattes sedan till 2-propanol (25 ml). Den kristal- lina produkten, natriumsaltet av (§)(-)-1-(3-bensoy1tio-1-oxopro- pyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra, tillvaratogs genom_ 7 8000209-0 " v. ' f» ' filtrering; utbyte 1,3 g, smältpunkt 131-135°C, [q]šO:22š,3° (E 1, metanol).
Exemgel 6 (3)(+)-1-(3-bensoyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- kinolinkarboxylsyra En lösning av (3)(+)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxyl- syrahydroklorid (8,7 g) i pyridin (50 ml) behandlades droppvis med 3-bensoyltiopropionylklorid (9,4 g) under kraftig omrörning.
Efter omrörning vid rumstemperatur över natt sattes blandningen till is (700 g) och eter (300 ml). Denna blandning surgjordes med koncentrerad saltsyra (40 ml) och extraherades med eter (700 ml). Eterfasen torkades med natriumsulfat och aktiverat kol och koncentrerades sedan till torrhet till att ge en viskös olja (17,5 g). Denna återstod löstes i acetonitril (40 ml) och di- cyklohexylamin (9 ml) tillsattes droppvis. Den kristallina pro- dukten tillvaratogs genom filtrering, tvättades med kall aceto- nitril och eter och omkristalliserades från etanol (60 ml); ut- byte 8,3 g, smältpunkt 1s7-1eo°c, [q]â°+1ss,o° (g 1, metanol).
Det så erhållna dicyklohexylaminsaltet av (§)(+)-1-(3- bensoyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra (4,1 g)_suspenderades i 2-propanol (25 ml) och denna blandning kyldes till 5°C och behandlades med en lösning av torrt klorväte i 2-propanol till pH 2. Den erhållna dicyklohexylaminhydroklori- den filtrerades av och tvättades tvâ gånger med 2-propanol. Det förenade filtratet och tvättvätskorna koncentrerades under reduce- rat tryck. Återstoden löstes i eter (30 ml) och filtrerades och indunstades. Denna återstod i 2-propanol (25 ml) kyldes till 5°C och pH justerades till 6-7 med 2 %-ig natriumhydroxid i etanol.
Produkten tillvaratogs genom filtrering, tvättades med 2-propanol och sedan eter. Utbytet av natriumsaltet av (§)(+)-1-(3-bensoyl~ tio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra var 2,0 g, smältpunkt 140-144°C, [q]š0+ 221,30 (E 1, metanol).
Exemgel 7 (:)~1-(3-acetyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- kinolinkarboxylsyra 3-acetyltiopropionsyra (132 g) i toluen (200 ml) behandlades sooozoe-of med tionylklorid (300 ml). Den erhållna löšhïhgeflwvärmdešflšårvmd ångbad i två timmar, rördes om över natt vid rumstemperatur och indunstades sedan till torrhet under reducerat tryck och destil- lerades slutligen till att ge 139 g, kokpunkt w,35-0,50 mm) 64-66°C, 3-acetyltiopropionylklorid. En lösning av (i)-1,2,3,4- tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrahydroklorid (32,05 g) i pyridin (300 ml) behandlades droppvis med 3-acetyltiopropionylklorid (25 g) under kraftig omrörning. Efter omrörning över natt sattes reaktionsblandningen till is (600 g), surgjordes med koncentrerad saltsyra och extraherades med eter. De förenade eterextrakten koncentrerades under vacuum till en fast produkt som tvättades med kall eter (50 ml). Denna produkt, 1-(3-acetyltio-1-oxopropyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra, kristalliserades från etylacetat-hexaner; utbyte 19 g, smältpunkt 89-91°C.
Exemgel 8 (§)(-)-1-(3-acetyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- kinolinkarboxylsyra En lösning av (§)(-)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxyl- syrahydroklorid (6,4 g) i pyridin (50 ml) behandlades droppvid med 3-acetyltiopropionylklorid (7,1 g) under kraftig omrörning.
Efter omrörning vid rumstemperatur över natt sattes blandningen till is (700 g) och surgjordes sedan gradvis med 20 %-ig salt- syra (130 ml). Den erhållna blandningen extraherades med eter och extrakten tvättades med vatten, torkades över magnesium- sulfat och koncentrerades till torrhet till att ge en viskös olja. Dicyklohexylammoniumsaltet kunde framställas genom att sätta dicyklohexylamin till en lösning av denna råa produkt i aceton. Det erhållna dicyklohexylaminsaltet av (§)(-)-1-(3- acetyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra omkristalliserades från 2-propanol (70 ml); utbyte 6,6 g, smält- punkt 162-166°C. Detta salt överfördes till den fria syran genom att suspendera saltet (6,5 g) i 2-propanol (40 ml) och gradvis surgörning av blandningen med torrt klorväte i 2-propanol (6 ml) under kylning i ett isbad. Den erhållna dicyklohexylaminhydro- kloriden filtrerades av och tvättades två gånger med 2-propanol (20 ml). Filtratet och tvättvätskorna förenades och koncentrera-. 8000209-0 des under reducerat tryck. Återstoden löstes i eter (GO ml) och torkades över magnesiumsulfat och aktiverat kol. Denna lösning indunstades till att ge en viskös olja (5 g), vilken renades ytterligare genom pelarkromatografi (kiselgel, 5 % ättiksyra i toluenn utbyte 2,6 g, smältpunkc e5-7o°c, [«1â°-293,1° (g 0,5, metanol).
Den så erhållna (§)(-)-1-(3-acetyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyran (2,6 g) löstes i 2-propanol (35 ml). Denna lösning kyldes till 4°C och behandlades med en lösning av natriumhydroxid (2 g) i etanol (100 ml). Den kristal- lina produkten, natriumsaltet av (§)(-)-1-(3-acetyltio-1-oxopro- pyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra, tillvaratogs genom filtrering; utbyte 1,3 g, smältpunkt 178-179°C, [u]šg281,2° (3 1, metanol).
Exemgel 9 (1)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(3-merkapto-1-oxopropyl)-2- kinolinkarboxylsyra Ešsssšëllsisssåëiaê En blandning av dicyklohexylaminsalt av (:)-1-(3-bensoyl- tio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra (15 g) och koncentrerad ammoniumhydroxid (280 ml) värmdes på ångbad i 45 minuter under snabb mekanisk omrörning. Efter denna tid filtrerades den kylda blandningen genom celit och filtratet indunstades under reducerat tryck till en volym av 25 ml. Vatten (4 ml) tillsattes och bensamiden tillvaratogs genom filtrering.
Filtratet behandlades med eter (100 ml) och surgjordes med 20 %-ig saltsyra (8 ml) under kylning i ett isbad. Dicyklohexylamin- hydrokloriden avlägsnades genom filtrering och filtratet extrahe- rades flera gånger med eter. De förenade extrakten torkades över natriumsulfat och indunstades till torrhet till att ge en viskös olja (11 g). Denna produkt löstes i aceton (40 ml) och behandlades med dicyklohexylamin (5,6 g). Den kristallina fäll- ningen, dicyklohexylaminsaltet av (1)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(3- merkapto-1-oxopropyl)-2~kinolinkarboxylsyra, kunde omkristalliseras 80002 09 - 0 10 'från 20 %-ig acetonitril i 2-propanol; utbyte 10 g, smältpunkt 165-169°C. Detta salt kunde omvandlas till den fria syran genom att suspendera saltet (6 g) i 2-propanol (40 ml) och denna bland- ning kyldes till 5°C och behandlades med en lösning av torrt klor- väte i 2-propanol till pH 2. Den erhållna dicyklohexylaminhydro- kloriden filtrerades av och tvättades två gånger med 2-propanol.
Filtratet och tvättvätskorna förenades och koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden revs med koltetraklorid till att ge en kristallin produkt, (:)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(3-merkapto-1- oxopropyl)-2-kinolinkarboxylsyra; utbyte 0,7 g, smältpunkt 109-111°c. - EššEšš-ššššåšååššššåš (:)-1-(3-acetyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolin- karboxylsyra (28,2 g), koncentrerad ammoniumhydroxid (50 ml) och vatten (50 ml) förenades och rördes vid rumstemperatur under kväve i fem timmar. Efter denna tid tillsattes koncentrerad saltsyra under kylning med ett isbad till pH 2. Reaktionsblandningen ektraherades med etylacetat och den förenade organiska fasen tvättades med saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och in- dunstades till en fast substans som omkristalliserades från etyl- acetat-hexaner; utbyte 21 g, smältpunkt 109-111°C.
En lösning av (1)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(3-merkapto-1-oxopro- pyl)-2-kinolinkarboxylsyra så erhållen (1 g) i 2-propanol (16 ml) behandlades droppvis med en lösning av natriumhydroxid (0,13 g) i etanol (6,7 ml) vid 5f7°C under omrörning. Efter 20 minuter tillvaratogs den erhållna vita kristallina fällningen av natrium- saltet av (1)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(3-merkapto-1-oxopropyl)-2- kinolinkarboxylsyra genom filtrering; utbyte 0,9 g, smältpunkt 207-2o9°c. ' - Exemgel 10 (§)(-)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(3-merkapto-1-oxopropyl)-2- kinolinkarboxylsyra (§)(-)-1-(3-bensoyltio-1~oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- kinolinkarboxylsyra (3 g), koncentrerad ammoniumhydroxid (18 ml) _ Hfl-I ~syra, smältpunkt 92-103°C (sönderdelning). 8000209-0 11 och vatten (36 ml) förenades och rördes om i-ÃO-ÄSÖE under kväve i tre timmar. Efter denna tid tillsattes en ytterligare portion av koncentrerad ammoniumhydroxid (6 ml) och lösningen värmdes vid 4o-4s°c i -ytterligere tre tinnar under kväve. Reaktionsblena- ningen späddes sedan med vatten (100 ml) och extraherades väl med etylacetat. Vattenfasen kyldes sedan i ett isbad och pH juste- rades till 2 med koncentrerad saltsyra. Produkten extraherades med eter. Extraktet torkades över natriumsulfat och koncentrera- des under reducerat tryck till att ge (§)(-)-1,2,3,4-tetrahydro- 1-(3-merkapto-1-oxopropyl-2-kinolinkarboxylsyra; utbyte 1,6 g, emältpunkt 13o-132°c, [alšq- 3o2,3° (g 1, metanol).
Exemgel 11 (1)-1,1'-[ditiobis-(1-oxo-3}1-propandiyl)]-bis-1,2,3,4- tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra (i)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(3-merkapto-1-oxopropyl)-2- kinolinkarboxylsyra (13,27 g) suspenderades i vatten (125 ml) och pH justerades till 6-7 genom tillsats av 2N natriumhydroxid.
Till den erhållna klara lösningen sattes 0,5 M jod 1 95 % etanol droppvis medan pH kvarhölls vid 6,5 genom långsam tillsats av 2N natriumhydroxid. När en gul färg kvarstannade i åtminstone 5 minuter avslutades tillsatsen av jodlösning och färgen av- lägsnades med mättad vattenhaltig natríumtiosulfat. Blandningen surgjordes sedan med koncentrerad saltsyra och extraherades med etylacetat. De förenade organiska faserna tvättades med 10 % saltsyra och vatten, torkades över magnesiumsulfat och koncentre- rades under reducerat tryck till att ge 11 g (i)-1,1'-[ditiobis- (1-oxo-3,1-propandiyl)]-bis-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxyl- Exemgel 12 (1)-1-(3-bensoyltio-2-metyl-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetra- hydro-2-kinolinkarboxylsyra 3-bensoyltio-2-metylpropionsyra (11,6 g) i toluen (78 ml) behandlades med tionylklorid (4,6 ml). Den erhållna lösningen värmdes vid 80°C i 2,5 timmar och indunstades sedan till torrhet _ aooozos-o 12 under reducerat tryck till att ge 3-bensoyltio-2-metylpropanoyl- klorid. En lösning av (i)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxyl- syrahydroklorid (10,7 g) i pyridin (65 ml) behandlades droppvis med den råa 3-bensoyltio-2-metylpropionylkloriden under kraftig omrörning. Efter omrörning över natt sattes reaktionsbland- ningen till is (900 g), surgjordes med 20 %-ig saltsyra (130 ml) och extraherades med eter (700 ml). Eterfasen torkades över natriumsulfat och aktiverat kol och koncentrerades sedan till torrhet till att ge en viskös olja (25 g) vilken löstes i aceto- nitril (100 ml) och behandlades med dicyklohexylamin (13 ml).
Den kristallina produkten, dicyklohexylaminsaltet av (i)-1-(3- bensoyl-2-metyl-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxyl- syra, tillvaratogs genom filtrering; utbyte 3,6 g, smältpunkt 170-173°c.
Exemgel 13 (1)-1-(3-acetyltio-2-metyl-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 2-kinolinkarboxylsyra En lösning av (1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra- hydroklorid (3,2 g) i pyridin (30 ml) behandlades droppvis med 3-acetyltio-2-metylpropanoylklorid (2,7 g) under kraftig omrör- ning. Efter omrörning i tre dagar vid rumstemperatur filtrerades pyridinhydroklorid av och filtratet sattes till is (300 g).
Blandningen surgjordes med koncentrerad saltsyra och extraherades sedan med eter. Eterfasen torkades över natriumsulfat och kisel- gel och koncentrerades sedan till torrhet till att ge en viskös olja. Rivning av denna olja med koltetraklorid gav fast produkt; utbyte 5,2 g, smältpunkt 73-75°C.
Den så erhållna (1)-1-(3-acetyltio-2-metyl-1-oxopropyl)~ 1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyran överfördes till dicyklo- hexylaminsalt genom att lösa den fria syran (5,2 g) i aceton (20 ml) och behandling med dicyklohexylamin (2,7 ml). Den erhåll- na lösningen indunstades under reducerat tryck till torrhet och den viskösa oljiga återstoden revs med petroleumeter. Den er- hållna fasta substansen omkristalliserades från cyklohexan; utbyte 4,5 g, smältpunkt 133-13s°c _ ~o~øa 13 weozoe-o Exemgel 14 (1)-1-(3-acetyltio-2-acetyltiometyl-1-oxopropyl)41,2,3,4- tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra En lösning av (1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kino1inkarboxylsyra- hydroklorid (14,52 g) i pyridin (150 ml) behandlades droppvis med 3-acetyltio-2-(acetyltiometyl)-propanoylklorid under kraftig omrörning. Efter omrörning över natt vid rumstemperatur sattes blandningen till is (300 g) och pH justerades till 2,5 med kon- centrerad saltsyra. Blandningen extraherades med eter och eter- extraktet torkades över natriumsulfat och indunstades till en sirap. Denna (i)-1-(3-acetyltio-2~acetyltiometyl-1-oxopropyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra renades ytterligare ge- nom pelarkromatografi (kiselgel, toluen: etylacetat: ättiksyra, 6,5:3:0,5); utbyte 2,5 g, smältpunkt 149-15100.
Exemgel 15 (-)-1-[(23) och (2§)-3-acetyltio-2-metyl-1-oxopropyl]- (2§)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra En lösning av (§)(-)-1,2,3,4-tetrahydro-2~kinolinkarboxyl- syrahydroklorid (6,4 g) i pyridin (60 ml) behandlades droppvis med 3-acetyltio-2-metylpropanoylklorid (5,4 g) under kraftig om- rörning. Efter omrörning över natt vid rumstemperatur sattes blandningen till is (500 g) och pH justerades till 2 med 20 %-ig saltsyra (110 ml). Blandningen extraherades med eter och eter- extrakten torkades över natriumsulfat, aktiverat kol och kiselgel.
Lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck till att ge en viskös olja (13 g) vilken visade två huvudfläckar vid tunnskikts- kromatografi, Rf 0,25 och 0,32 (kiselgel; kloroform: metanol: ättiksyra, 64:1:1). Dessa båda diastereomerer, (-)-1-[(2§)-3- acetyltio-2-metyl-1-oxopropyl]-(2§)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolin- karboxylsyra och (-)-1-[(2§)-3-acetyltio-2-metyl-1-oxopropyl]- (2§)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra, separerades genom pelarkromatografi (kiselgel, klorofimmn metanol: ättiksyra, 64:1:1); utbyte 3,5 g af den diastereomer som rör sig snabbare, smältpunkt 124-127°c, [u]š°-17s,4° (g 0,5, metanol), utbyte 3,5 g af aen diastereomer som rör sig långsammare, smältpunkt 84-92°C,[u]â0 -360,90 (E 1, metanol). 8000209-0 14 Exemgel 16 (1)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(3-merkapto-2-mety1-1- oxopropyl)- 2-kinolinkarboxylsyra (1)-1-(3-acetyltio-2-metyl-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 62-kinolinkarboxylsyra (26 g), koncentrerad ammoniumhydroxid (55 ml) och vatten 010 ml) förenades och rördes om vid rumstem- peratur under kväve i 6 timmar. Efter denna tid tillsattes kon- centrerad saltsyra under kylning med ett isbad till pH 2. Reak- tionsblandningen extraherades med eter (150 ml) och extraktet torkades över natriumsulfat och indunstades till en olja. Denna återstod, (1)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(3-merkapto-2-metyl-1-oxopro- pyl)-2-kinolinkarboxylsyra, kristalliserades från toluen; utbyte 4;s g, smältpunkt 98-1o1°c.
Exemgel 17 (1)-1-(2-bensoyltio-1-oxoetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- kinolinkarboxylsyra (i)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrahydroklorid (26 g) löstes i en kall lösning av natriumhydroxid (9,6 g) och vatten G25 ml). Lösningen kyldes med ett isbad och under kraftig *omrörning tillsattes droppvis en lösning av natriumhydroxid (4,8 g), vatten (60 ml) och kloracetylklorid (9,9 ml). Bland- ningen rördes om i 3 timmar vid rumstemperatur och sedan tillsattes' kaliumtiobensoat (21 g) i vatten (120 ml). Denna blandning rördes vid rumstemperatur i 18 timmar, kyldes i ett isbad till 0°C och surgjordes sedan med koncentrerad saltsyra. Produkten extrahera- des med kloroform och extraktet torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades till att ge (:)-1-(2-bensoyltio-1-oxoetyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra; utbyte 29 g, smältpunkt 164-168°c.
Exemgel 18 (1)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(2-merkapto-1-oxoetyl)-2- kinolinkarboxylsyra (1)-1-(2-baugnltflæfl-amxmyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkar- boxylsyra (29 g), koncentrerad ammoniuhydroxid (53 ml) och vatten 8000209- 0 15 (106 ml) förenades och rördes vid rumstemneratur under kväve iddu timmar. Efter denna tid filtrerades bensamiden och vatten (150 ml) sattes till filtratet. Denna lösning extraherades med etyl- acetat och sedan surgjordes vattenfasen med koncentrerad salt- syra. Produkten extraherades sedan med kloroform och efter umfluüng över natriumsulfat och indunstning erhölls (i)-1,2,3,4-tetrahydro- 1-(2-merkapto-1-oxoetyl)-2-kinolinkarboxylsyra; utbyte 9,0 g,' smältpunkt 85-86°C.
Den fria syran överfördes till dicyklohexylaminsalt genom att lösa den fria syran (10 g) i aceton (150 ml) och sedan till- sätta dicyklohexylamin till pH 8 nåddes. Det erhållna dicyklo- hexylaminsaltet av (1)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(2-merkapto-1-oxo- etyl)-2-kinolinkarboxylsyra tillvaratogs genom filtrering; utbyte 16 g, smältpunkt 154-156°c.
Den fria syran överfördes till natriumsalt genom att sus- pendera den fria syran (5 g) i 2-propanol (80 ml) och kyla till SOC. Den erhållna lösningen justerades till pH 6-7 med 2N natriumhydroxid (40 ml) i etanol. Natriumsaltet av (:)-1,2,3,4- tetrahydro-1-(2-merkapto-1-oxoetyl)-2-kinolinkarboxylsyra till- varatogs genom filtrering; utbyte 5 g, smältpunkt 185-188°C.
Exemgel 19 (1)-1,1'[ditiobis-(1-oxo-2,1-etandiyl)]-bis-1,2,3,4-tetra- hydro-2-kinolinkarboxylsyra (i)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(2~merkapto-1-oxoetyl)-2-kinolin- karboxylsyra (3 g) suspenderades i vatten (40 ml) och pH juste- rades till 6,5 med 2N natriumhydroxid. En mättad lösning av jod i etanol tillsattes sedan droppvis medan pH kvarhölls vid 6,5 genom långsam tillsats av 2N natriumhydroxid. När en gul färg kvarblev i åtminstone 5 minuter avslutades tillsatsen av jodlös- ning och den gula färgen avlägsnades med en mättad vattenlösning av natriumtiosulfat. Blandningen surgjordes sedan med ROHCGH' trerad saltsyra och extraherades med etylacetat. De förenade extrakten tvättades med 10 %-ig saltsyra och vatten, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. (1)-1,1'-[ditiobis-(1-oxo-2,1-etandiyl)]-bis-1,2,3,4-tetrahydro- aonozos-o 16 2-kinolinkarboxylsyra omkristalliserades från etylacetatfrutbvtew 0,7 g, smältpunkt 172-174°c.
Exemgel 20 (t)-1-(2-bensoyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- kinolinkarboxylsyra (1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyraklorid (43 g) i pyridin (300 ml) behandlades droppvis med 2~bensoy1tiopropionyl- klorid (46 g) under kraftig omrörning. Efter omrörning i rums- temperatur över natt hälldes blandningen ut på is (300 9) och surgjordes med koncentrerad saltsyra. Produkten extraherades med eter och eterextrakten förenades, torkades över natriumsulfat och koncentrerades till torrhet in vacuo. Återstoden, (:)~1-(2- bensoyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2~kinolinkarboxylsyra, kristalliserades från acetonitril (100 ml); utbyte 7 g, smält- punkt 157-1s9°c.
Exemgel 20 (t)-1-(2-merkapto-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- kinolinkarboxylsyra (i)-1~(2-bensoyltio~1-oxopropyl)-1,2,3,4~tetrahydro-2- kinolinkarboxylsyra (4,5 g) koncentrerad ammoniumhydroxid (8 ml) och vatten (16 ml) förenades och rördes om vid rumstemperatur under kväve i 3 timmar. Bensamiden filtrerades av och filtratet späddes med vatten (25 ml). Reaktionsblandningen extraherades sedan med etylacetat och surgjordes med koncentrerad saltsyra.
Produkten extraherades med kloroform och kloroformextrakten tor- kades över natriumsulfat och aktiverat kol och koncentrerades in vacuo. Återstoden, (:)-1-(2-merkapto-1-oxopropyl)-1,2,3,4- tetrahydrof2-kinolinkarboxylsyra, revs med koltetraklorid (20 ml); utbyte 3,2 g, smältpunkt 141-143°C. 0 Exemgel 22 (1)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metoxy-2-kinolinkarboxylsyra- hydroklorid Genom att sätta in 6-metoxy-2~kinolinkarboxylsyra (45 g) 8000209-0 17 i stället för 2-kinolinkarboxylsyra i förfarandet enligt ekempel 1 erhölls (1)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metoxy-2-kinolinkarboxylsyra- hydroklorid; utbyte 32,7 g, smältpunkt 200°C (sönderdelning).
Exemgel 23 (1)-1-(3-bensoyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6- metoxy-2-kinolinkarboxylsyra En omrörd lösning av (1)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metoxy-2- kino1inkarboxylsyrahydroklorid (3 g) och 1N natriumhydroxid (25 ml) kyldes i ett isbad. 3-klorpropionylklorid (1,7 ml) och 2N natriumhydroxid (6 ml) tillsattes droppvis över 5 minuter.
När tillsatsen var fullständig justerades pH till 7,5 - 8,5 med 2N natriumhydroxid och omrörningen fortsattes vid rums- temperatur i 4 timmar. Lösningen kyldes sedan i ett isbad och 6N saltsyra tillsattes till pH 2. Den erhållna blandningen extra- herades med kloroform och extrakten förenades och tvättades med vatten (100 ml), saltlösning (100 ml), 0,5N saltsyra (200 ml), vatten (100 ml) och saltlösning (100 ml). Efter torkning över magnesiumsulfat och aktiverat kol koncentrerades lösningen in vacuo till en viskös olja. Denna oljiga återstod löstes i N,N- dimetylformamid (40 ml) och sedan tillsattes kaliumtiobensoat (2 g) och blandningen rördes vid rumstemperatur i 20 timar.
Efter denna tid hälldes lösningen ut i is (300 g) och extrahera- des sedan med etylacetat. Extrakten förenades och tvättades väl med vatten, saltlösning och 0,5 N saltsyra, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades in vacuo till den oljiga återstoden (1)-1-(3-bensoyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 6-metoxy~2-kinolinkarboxylsyra. Dicyklohexylaminsaltet fram- _ ställdes genom tillsats av dicyklohexylamin till en lösning av den fria syran i acetonitril; utbyte 1,6 g, smältpunkt 158-160°C.
Exemgel 24 (1)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(3-merkapto-1-oxopropyl)-6- metoxy-2-kinolinkarboxylsyra Genom att insätta (i)-1-(3~bensoyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4- tetrahydro-6-metoxy-2-kinolinkarboxylsyra i stället för (:)-1- â0002Û9-0 18 (2-bensoyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydroÅ2¿iinolinkarhoxyl- syra i förfarandet enligt exempel 21 erhölls.(i)-1,2,3,4-tetra- hydro-1-(3-merkapto-1-oxopropyl)-6-metoxy-2-kinolinkarboxylsyra som en oljig återstod. Dicyklohexylaminsaltet framställdes genom tillsats av dicyklohexylamin till en lösning av den fria syran i eter. Det så erhållna dicyklohexylaminsaltet av (i)-1,2,3,4- tetrahydro-1-(3-merkapto-1-oxopropyl)-6-metoxy-2-kinolinkarboxyl- syra omkristalliserades från acetonitril; utbyte 0,9 g, smältpunkt ' 195-197°c.
Exemgel 25 (i)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxye2-kinolinkarboxylsyra- hydroklorid Genom att insätta 6,7-dimetoxy-2-kinolinkarboxylsyra i stället för 2-kinolinkarboxylsyra i förfarandet enligt exempel 1 erhölls (1)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-kinolinkarboxyl- syrahydroklorid.
Exemgel 26 (:)-1-(3-acetyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7- dimetoxy-2-kinolinkarboxylsyra Genom att insätta (i)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-åimetoxy-2- kinolinkarboxylsyrahydroklorid (13,5 g) i stället för (1)-1,2, 3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrahydroklorid i förfarandet enligt exempel 7 erhölls (1)-1-(3-acetyltio-1-oxopropyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-kinolinkarboxylsyra. Pro- dukten renades ytterligare genom pelarkromatogràfi (kiselgel; etylacetat: aceton: ättiksyra, 9:O,5:0,5); utbyte 2,7 g, smältpunkt 104-107°C.
Exemgel 27 6-metyl-2-kinolinkarboxylsyra 6-metylkinolin (100 g) löstes i metylenklorid (840 ml) och en lösning av kaliumcyanid (136 g) i vatten (340 ml) tillsattes.
Den erhållna blandningen rördes om och bensoylklorid (162 ml) 8000-209 - 0 19 tillsattes droppvis över 6 timmar. Omrörningen fortsatte;-sedann över natt vid rumstemperatur. Efter denna tid filtrerades bland- ningen genom celit och vattenfasen extraherades med metylenklorid.
Den organiska fasen och extrakten förenades och tvättades med vatten, 1N saltsyra, vatten,1N natriumhydroxid och vatten, torka- des över magnesiumsulfat och koncentrerades in vacuo till en fast återstod. Denna produkt omkristalliserades från etanol; utbyte 155,2 g, smältpunkt 145-147°c.
Det så erhållna (2)-1-bensoyl-2-cyano-1,2-dihydro-6-metyl- kinolinet (155,2 g) sattes till ättiksyra (170 ml) och 48 %-ig bromvätesyra (170 ml) och denna blandning rördes om och âterlopps- kokades i 0,5 timmar. Efter kylning till rumstemperatur tillvara- togs den fasta substansen genom filtrering och rördes sedan i vatten (1000 ml) vid 80-90°C medan koncentrerad amoniumhydroxid tillsattes tills ett pH av 8-9 erhölls. Efter kylning till 50°C tillsattes ättiksyra tills ett pH av 4-5 nåddes. 6-metyl-2-kino- linkarboxylsyran tillvaratogs genom filtrering och omkristal1ise~ rades sedan från ättiksyra; utbyte 87 g, smältpunkt 208oC (sönder- delning).
Exempel 28 (1)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-2-kinolinkarboxylsyrahydro- klorid Genom att insätta 6-metyl~2-kinolinkarboxylsyra (45 g) i stället för 2-kinolinkarboxylsyra i förfarandet enligt exempel 1 erhölls (r)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-2-kinolinkarboxylsyra- hydroklorid; utbyte 45 g.
Exempel 29 (i)-1-(3-acetyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6- metyl-2-kinolinkarboxylsyra Genom att insätta (i)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-2-kinolin- karboxylsyrahydroklorid (30 g) i stället för (§)(-)-1,2,3,4- tetrahydro-2-kino1inkarboxylsyrahydroklorid i förfarandet enligt exempel 8 erhölls (1)-1-(3-acetyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetra- hydro-6-metyl-2-kinolinkarboxylsyra-dicyklohexylaminsalt; utbyte 80209* 0 20 33,7 g, och (¿}-1-(3-acetyltio-1-oxopropylYl1f2,§,Ã¥tetrabydro- 6-metyl-2-kinolinkarboxylsyra; utbyte 3,8 g, smältpunkt 118-120°C.
Exemgel 30 7-metyl-2-kínolinkarboxylsyra Genom att insätta 7-metylkinolin (100 g) i stället för 6-metylkinolin i förfarandet enligt exempel 28 erhölls 1-bensoyl- 2-cyano-1,2-dihydro-7-metylkinolin; utbyte 138 g, smältpunkt 160-162°C, och 7-metyl-2-kinolinkarboxylsyra; utbyte 61,5 g.
Exemgel 31 (2)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metyl-2-kinolinkarboxylsyra- hydroklorid Genom att insätta 7-metyl-2-kinolinkarboxylsyra (41 g) i stället för 2-kinolinkarboxylsyra i förfarandet enligt exempel 1 erhölls (1)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metyl-2-kinolinkarboxylsyra- hydroklorid; utbyte 38,1 g.
Exemgel 32 (17-1-(3-acetyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7- metyl-2-kinolinkarboxylsyra Genom att insätta (i)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metyl-2-kinolin- karboxylsyrahydroklorid (30 g) i stället för (§)(-)-1,2,3,4- tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrahydroklorid i förfarandet enligt exempel 8 erhölls (1)-1-(3-acetyltio~1-oxopropyl)-1,2,3,4- tetrahydro-7-metyl-2-kino1inkarboxylsyra-dicyklohexylaminsalt; utbyte 41,9 g, smältpunkt 1s3-157°c, och (~_=)-1-(3-acety1tio-1- oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metyl-2-kinolinkarboxylsyra; utbyte 8,5 q, smältpunkt 119-122°c.
Exemgel 33 6-klor-2-kinolinkarboxylsyra Genom att insätta 6-klorkinolin (75 g) i stället för 6- metylkinolin i förfarandet enligt exempel 28 erhölls 1-bensoy1- 2-cyano-1,Zedihydro-6-klorkinolin; utbyte 98 g, smältpunkt aooozos-o 21 140-143°c, och 6-klor-2-kinolinkarboxylsyrag ñEby%¿'5ïjä g, smältpunkt 231-232°C (sönderdelning).
Exemgel 34 (x)-6-klor-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra- hydroklorid Genom att insätta 6-klor-2-kinolinkarboxylsyra i stället för 2-kinolinkarboxylsyra i förfarandet enligt exempel 1 erhölls (1)-6-klor-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrahydroklorid; utbyte 31,7 g.
Exemgel 35 (:)-1-(3-acetyltio-1-oxopropyl)-6-klor-1,2,3,4-tetrahydro- 2-kinolinkarboxylsyra Genom att insätta (1)-6-klor-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolin- karboxylsyrahydroklorid (20_g) i stället för (§)(-)-1,2,3,4- tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrahydroklorid i förfarandet enligt exempel 8 erhölls (:)-1-(3-acetyltio-1-oxopropyl)-6-klor- 1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra-dicyklohexylaminsalt; utbyte 20,5 g, och (1)-1-(3-acetyltio-1-oxopropyl)-6-klor- 1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra; utbyte 1,6 g, smält- punkt 134-13e°c.
Exemgel 36 6-hydroxy-2-kinolinkarboxylsyra 6-metoxy-2-kinolinkarboxylsyra (80,6 g) återloppskokades i 48 %-ig bromvätesyra (450 ml) i 24 timmar. Efter kylning till rumstemperatur tillvaratogs den fasta substansen genom filtrering och löstes sedan i vatten (1300 ml) vid 90°C och pH för denna lösning justerades till 8-9 med koncentrerad ammoniumhydroxid.
Efter kylning till rumstemperatur justerades pH för denna lösning till 4-5 med ättiksyra. Den erhållna 6-hydroxy-2-kinolinkarboxyl- syran tillvaratogs genom filtrering och tvättades med vatten (400 ml); utbyte 70 g, smältpunkt 260-261°C (sönderdelning). aoaozos-eo 22 Exemgel 37 -»--~~- -~"~_--~_~- (1)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-2~kinolinkarboxylsyra- hydroklorid Genom att insätta 6-hydroxy-2~kinolinkarboxylsyra (28 g) i stället för 2-kinolinkarboxylsyra i förfarandet enligt exempel 1 erhölls (1)-1,2,3,4-tetrahydrc-6-hydroxy-2-kinolinkarboxylsyra- hydroklorid; utbyte 21,5 g, smältpunkt 177-179°C (sönderdelning).
Exemgel 38 (i)-1-(3-acetyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetranyåro-6- hydroxy-2-kinolinkarboxylsyra Genom att insätta (1)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-2- kimolinkarboxylsyrahydroklorid (21,5 g) i stället för (i)-1,2,3,4- tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrahydroklorid i förfarandet enligt exempel 7 erhölls (1)-1-(3-acetyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4- tetrahydro-6-hydroxy-2-kinolinkarboxylsyra; utbyte 2,9 g, smält- punkt 1so-152°c.
Claims (3)
1. En förening med formeln (I) R R 3 COOH ?4 där R1 är bensoyl, acetyl, väte eller -S-(CH2)m-CH-C-N COOH R2 är väte, metoxy eller metyl, R3 är väte, metoxy, metyl, klor eller hydroxy, R4 är väte, metyl eller acetyltiometyl, m är 0 eller 1 och natrium- och dicyklohexylaminsalterna därav.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den utgörs av dicyklohexylamin- eller natriumsaltet av 1-[(3-bensoyltio)-1-oxopropyl]-1,2,3,4-tetrahydrokinolin~ 2-karboxylsyra eller dicyklohexylaminsaltet av 1,2,3,4-tetra- hydro-1-[(3-merkapto)-1-oxopropyl]-kinolin-2-karboxylsyra.
3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den utgörs av (2)-1-(3-bensoyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra; (§)(-)-1-(3-bensoyltio-1- oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra eller dess dicyklohexylamin- eller natriumsalt; dicyklohexylamin- eller natriumsaltet av (3)(+)-1-(3-bensoyltio-1-Oxopropyl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra; (1)-1-(3-acetyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydró-2-kinolin- Kkarboxylsyra; (§)(-)-1-(3-acetyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolin- karboxylsyra eller dess natriumsalt; (1)-1-(3-merkapto-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolin- karboxylsyra eller dess natriumsalt; (§)(-)-1-(3-merkapto-1~oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolin- karboxylsyra; (1)-1,1'-[ditiobis-(1-oxo-3,1-propandiyl]~bis-1,2,3,4-tetra~ hydro-2-kinolinkarboxylsyra; (i)-1-(3-bensoyltio-2-metyl-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro- ww- v làoozoe-o 24 2-kinolinkarboxylsyra; (1)-1-(3-acetyltio-2-metyl-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 2-kinolinkarboxylsyra eller dess åicyklohexylaminsalt; (:)-1-(3-acetyltio-2-acetyltiomeryl-1-oxopropyl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra; (-)-1-[(ZR)-3-acetyltio-2-metyl~1-oxopropyl]-(2§)-1,2,3,4- tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra; (-)-1-[(2§)-3-acetyltio~2-metyl-1-oxopropyl]-(2§)-1,2,3,4- tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyra; (1)-1-(3-merkapto-2-metyl-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- kinolinkarboxylsyra; (i)-1-(2-merkapto-1-oxoetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxyl- syra eller dess dicyklohexylamin- eller natriumsalt; (1)-1,1'-[ditiobis-(1-oxo-2,1-etandiyl)]-bis-1,2,3,4-tetra- hydro-2-kinolinkarboxylsyra; (1)41-(2-bensoyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydrc-2-kinolin- karboxylsyra; (1)-1-(2-merkapto-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolin- karboxylsyra; (1)-1-(3-bensoyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metoxy- 2-kinolinkarboxylsyra; dicyklohexylaminsaltet av (i)-1-(3-merkapto-1-oxopropyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-6-metoxy-2-kinolinkarboxylsyra; (2)-1-(3-acetyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy- 2-kípolinkarboxylsyra; (i}-1-(3-acetyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro~6-metyl-2- kinolinkarboxylsyra; (1)-1-(3-acetyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metyl-2- kinolinkarboxylsyra eller dess dicyklohexylaminsalt; (:)-1-(3-acetyltio-1-oxopropyl)-6-klor-1,2,3,4-tetrahydro-2- kinolinkarboxylsyra; (1)-1-(3-acetyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-2- kinolinkarboxylsyra. aooulzoa-o SAMMANDRAG En grupp 1-[(acyltio)- och (merkapto)-1-oxoalkyl]- 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboxylsyror med formeln 112 R3 n, R RB 1:1 -s- (cnz) m-Érn-É-N coon R, ÅR-E-N där R1 är bensoyl, acetyl, väte eller -S*(CH2)m COOH R2 är väte, metoxy eller metyl, R3 är väte, metoxy, metyl, klor eller hydroxy, R4 är väte, metyl eller acetyltiometyl, m är 0 eller 1, och salter därav är värdefulla som inhibitorer för Angiotensin I-omvandlande enzym.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1016579A | 1979-02-07 | 1979-02-07 | |
| US06/090,862 US4461896A (en) | 1979-02-07 | 1979-11-02 | 1-[Acylthio) and (mercapto)-1-oxoalkyl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8000209L SE8000209L (sv) | 1980-08-08 |
| SE436031B true SE436031B (sv) | 1984-11-05 |
Family
ID=26680853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8000209A SE436031B (sv) | 1979-02-07 | 1980-01-10 | 1-((acyltio)-och (merkapto)-1-oxoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboxylsyror samt natrium- och dicyklohexylaminsalterna derav |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4461896A (sv) |
| AU (1) | AU527887B2 (sv) |
| CH (1) | CH645355A5 (sv) |
| DE (1) | DE3004370A1 (sv) |
| DK (1) | DK152209C (sv) |
| ES (1) | ES488313A0 (sv) |
| FR (1) | FR2448533A1 (sv) |
| GB (1) | GB2042535B (sv) |
| GR (1) | GR74103B (sv) |
| IE (1) | IE49350B1 (sv) |
| IL (1) | IL59089A (sv) |
| IT (1) | IT1145330B (sv) |
| NL (1) | NL8000641A (sv) |
| NZ (1) | NZ192613A (sv) |
| PT (1) | PT70793A (sv) |
| SE (1) | SE436031B (sv) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2937779A1 (de) * | 1979-09-19 | 1981-04-09 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3044236A1 (de) * | 1980-11-25 | 1982-06-16 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4595675A (en) * | 1979-09-19 | 1986-06-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Bicyclic α-iminocarboxylic acid compounds having hypotensive activity |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2487829A2 (fr) * | 1979-12-07 | 1982-02-05 | Science Union & Cie | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4599357A (en) * | 1979-12-17 | 1986-07-08 | Ciba-Geigy Corporation | 1-mercaptoalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| US4350704A (en) | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| DE3177311D1 (de) * | 1980-08-30 | 1994-06-09 | Hoechst Ag | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung. |
| US4344949A (en) | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4390700A (en) | 1980-11-10 | 1983-06-28 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyazaalkanoyl-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids |
| US4401818A (en) | 1980-12-24 | 1983-08-30 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids |
| EP0093805B1 (en) * | 1981-02-17 | 1987-05-13 | Warner-Lambert Company | Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters |
| US4532342A (en) * | 1981-02-20 | 1985-07-30 | Warner-Lambert Company | N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4374246A (en) * | 1981-06-18 | 1983-02-15 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | 1-N-[(1-Carboxy-3-phenylpropyl)glycyl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid compounds |
| US5025001A (en) * | 1988-06-15 | 1991-06-18 | Brigham And Women's Hospital | S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof |
| US5187183A (en) * | 1988-06-15 | 1993-02-16 | Brigham & Women's Hospital | S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof |
| US5356890A (en) * | 1988-06-15 | 1994-10-18 | Brigham And Women's Hospital | S-nitroso derivatives of ace inhibitors and the use thereof |
| GB9010394D0 (en) * | 1990-05-09 | 1990-06-27 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5504080A (en) * | 1992-10-28 | 1996-04-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Benzo-fused lactams |
| US5644055A (en) * | 1993-06-30 | 1997-07-01 | Ciba-Geigy Corporation | Antihypertensive tricyclic azepine derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
| ITMI20012060A1 (it) * | 2001-10-05 | 2003-04-05 | Recordati Chem Pharm | Nuovi eterocilcli n-acilati |
| JP2008540549A (ja) * | 2005-05-09 | 2008-11-20 | ハイドラ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | Ｔｒｐｖ３機能調節用化合物 |
| US8916550B2 (en) * | 2005-05-09 | 2014-12-23 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds for modulating TRPV3 function |
| US9259535B2 (en) | 2006-06-22 | 2016-02-16 | Excelsior Medical Corporation | Antiseptic cap equipped syringe |
| US11229746B2 (en) | 2006-06-22 | 2022-01-25 | Excelsior Medical Corporation | Antiseptic cap |
| US7998980B2 (en) * | 2006-09-15 | 2011-08-16 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds for modulating TRPV3 function |
| US9078992B2 (en) | 2008-10-27 | 2015-07-14 | Pursuit Vascular, Inc. | Medical device for applying antimicrobial to proximal end of catheter |
| US10166381B2 (en) | 2011-05-23 | 2019-01-01 | Excelsior Medical Corporation | Antiseptic cap |
| CA2841832C (en) | 2011-07-12 | 2019-06-04 | Pursuit Vascular, Inc. | Device for delivery of antimicrobial agent into a trans-dermal catheter |
| AU2015252808B2 (en) | 2014-05-02 | 2019-02-21 | Excelsior Medical Corporation | Strip package for antiseptic cap |
| EP3294404A4 (en) | 2015-05-08 | 2018-11-14 | ICU Medical, Inc. | Medical connectors configured to receive emitters of therapeutic agents |
| WO2018071717A1 (en) | 2016-10-14 | 2018-04-19 | Icu Medical, Inc. | Sanitizing caps for medical connectors |
| WO2018204206A2 (en) | 2017-05-01 | 2018-11-08 | Icu Medical, Inc. | Medical fluid connectors and methods for providing additives in medical fluid lines |
| US11541221B2 (en) | 2018-11-07 | 2023-01-03 | Icu Medical, Inc. | Tubing set with antimicrobial properties |
| US11541220B2 (en) | 2018-11-07 | 2023-01-03 | Icu Medical, Inc. | Needleless connector with antimicrobial properties |
| US11534595B2 (en) | 2018-11-07 | 2022-12-27 | Icu Medical, Inc. | Device for delivering an antimicrobial composition into an infusion device |
| US11400195B2 (en) | 2018-11-07 | 2022-08-02 | Icu Medical, Inc. | Peritoneal dialysis transfer set with antimicrobial properties |
| US11517732B2 (en) | 2018-11-07 | 2022-12-06 | Icu Medical, Inc. | Syringe with antimicrobial properties |
| US11433215B2 (en) | 2018-11-21 | 2022-09-06 | Icu Medical, Inc. | Antimicrobial device comprising a cap with ring and insert |
| IL295088A (en) | 2020-01-29 | 2022-09-01 | Kamari Pharma Ltd | Compounds and preparations for use in the treatment of skin disorders |
| CA3204371A1 (en) | 2020-12-07 | 2022-06-16 | Icu Medical, Inc. | Peritoneal dialysis caps, systems and methods |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR837847A (fr) * | 1937-05-13 | 1939-02-21 | Ste Ind Chim Bale | Agents auxiliaires pour l'impression |
| US4104392A (en) * | 1974-11-08 | 1978-08-01 | Mitsubishi Chemical Industries Ltd. | N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof, and antithrombotic compositions and methods employing them |
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| AU4091178A (en) * | 1977-10-25 | 1980-04-24 | Merck & Co Inc | Substituted mercapto acid amides |
-
1979
- 1979-11-02 US US06/090,862 patent/US4461896A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-01-04 IE IE14/80A patent/IE49350B1/en unknown
- 1980-01-07 IL IL59089A patent/IL59089A/xx unknown
- 1980-01-10 SE SE8000209A patent/SE436031B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-01-14 GR GR60950A patent/GR74103B/el unknown
- 1980-01-15 NZ NZ192613A patent/NZ192613A/xx unknown
- 1980-01-18 AU AU54727/80A patent/AU527887B2/en not_active Ceased
- 1980-01-28 IT IT47730/80A patent/IT1145330B/it active
- 1980-01-31 NL NL8000641A patent/NL8000641A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-02-05 GB GB8003806A patent/GB2042535B/en not_active Expired
- 1980-02-06 CH CH96180A patent/CH645355A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-06 PT PT70793A patent/PT70793A/pt unknown
- 1980-02-06 DE DE19803004370 patent/DE3004370A1/de active Granted
- 1980-02-06 DK DK051280A patent/DK152209C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-06 ES ES488313A patent/ES488313A0/es active Granted
- 1980-02-06 FR FR8002592A patent/FR2448533A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL8000641A (nl) | 1980-08-11 |
| IT1145330B (it) | 1986-11-05 |
| IL59089A (en) | 1982-08-31 |
| DK152209C (da) | 1988-06-20 |
| GB2042535B (en) | 1983-01-26 |
| IL59089A0 (en) | 1980-05-30 |
| DK152209B (da) | 1988-02-08 |
| GR74103B (sv) | 1984-06-06 |
| PT70793A (en) | 1980-03-01 |
| CH645355A5 (de) | 1984-09-28 |
| DK51280A (da) | 1980-08-08 |
| ES8102559A1 (es) | 1981-01-16 |
| AU527887B2 (en) | 1983-03-31 |
| IE49350B1 (en) | 1985-09-18 |
| IT8047730A0 (it) | 1980-01-28 |
| NZ192613A (en) | 1981-10-19 |
| DE3004370C2 (sv) | 1989-10-26 |
| FR2448533A1 (fr) | 1980-09-05 |
| FR2448533B1 (sv) | 1983-01-07 |
| GB2042535A (en) | 1980-09-24 |
| US4461896A (en) | 1984-07-24 |
| AU5472780A (en) | 1980-08-14 |
| DE3004370A1 (de) | 1980-08-14 |
| IE800014L (en) | 1980-08-07 |
| ES488313A0 (es) | 1981-01-16 |
| SE8000209L (sv) | 1980-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE436031B (sv) | 1-((acyltio)-och (merkapto)-1-oxoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboxylsyror samt natrium- och dicyklohexylaminsalterna derav | |
| US4216220A (en) | Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use | |
| US4668686A (en) | Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents | |
| US5006534A (en) | Substituted ethers, thioethers and amines for use as lipoxygenase inhibitors | |
| JPH01279866A (ja) | キノリン系メバロノラクトン類 | |
| US4309545A (en) | Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| NL8005238A (nl) | Cyclohexaancarbonzuurderivaten. | |
| EP0053789B1 (en) | 2-pyridinecarboxamide derivative, process for preparing same and pharmaceutical composition, useful as an anti-allergic agent | |
| US4845100A (en) | Carbostyril derivatives and salts thereof, processes for preparing the same and cardiotonic composition containing the same | |
| US4442109A (en) | 3-Methylthiomethyl-and 3-methylsulfinylmethyl-4-quinolinones useful for treating hypertension | |
| US3126384A (en) | X-quinolyl-aminoalkylamino | |
| NO162907B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(piperazinyl-resp. homopiperazinyl)-alkaner. | |
| US4351833A (en) | 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics | |
| IE55377B1 (en) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| SE455701B (sv) | Svavelhaltiga isokinolinderivat samt farmaceutiska beredningar innehalllande dem | |
| US3935229A (en) | Esters of 2-[(4-quinolyl)amino]-benzoic acids | |
| US4198512A (en) | 1-Oxo-1,2-dihydroisoquinoline derivatives | |
| US3865832A (en) | Substituted, 6,7 ethylenedioxy 4 hydroxy 3 non oxo carbonylic quinolines | |
| US4576954A (en) | Anti-rheumatic 5-(substituted amino)-1,2-dithiol-3-one compounds and their use | |
| CA1088068A (en) | Piperidino-quinazolines | |
| CA1095914A (en) | 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acid compounds | |
| GB2085441A (en) | Therapeutic agents | |
| CA1131636A (en) | Quinazoline antihypertensives | |
| EP0564648A1 (en) | Novel aconitine compound and analgesic/antiinflammatory agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8000209-0 Effective date: 19910805 Format of ref document f/p: F |