SE435897B - Forfarande for tillverkning av en osmotiskt driven avgivningsanordning - Google Patents

Description

7803690 '-2 2 nuerligt suges in genom väggen in i rummet i en mängd per tidsenhet som bestämmes av väggens genomtränglighet för vätskan och den osmotis- ka tryckdifferensen mellan lösningen av osmotiskt verksam komposition och vätskan i den omgivande miljön för att pà motsvarande sätt konti- nuerligt alstra en lösning av den osmotiskt verksamma kompositionen, , som avges genom utloppsöppningen till omgivningen.

Väggen hos sådana avgivningsanordningar har hitintills tillverkats av ett enda skikt av ett homogent material. Detta material har antingen varit väsentligen ren polymer (såsom framgår av ovan nämnda patent) eller blandningar av polymerer och tillsatser såsom stabilisatorer.

Enligt uppfinningen innefattas användningen av en laminerad vägg i stäl- let för en homogen vägg. Dessa laminerade väggar kan tillhandahålla förbättrat motstånd mot kemisk nedbrytning orsakad av det aktiva med- let och förbättrad fysikalisk hållfasthet.

Uppfinningen avser mer bestämt framställning av en osmotiskt driven avgivningsanordning för avgivning av en osmotiskt verksam aktivmedel- komposition till en vätskeinnehållande miljö, innefattande en vägg som är genomtränglig för vätskan och ogenomtränglig för aktivmedelkomposi- tionen och som avgränsa: ett inre rum, en osmotiskt verksam aktivme- delkomposition innesluten i rummet och en utloppsöppning genom väggen från vilken aktivmedelkompositionen avges från rummet till omgivningen kännetecknad av att väggen är ett laminat av ett semipermeabelt skikt och ett mikroporöst skikt.

Ett aflnafi Syfte Hed UPPfinniR9en är att tillhandahålla ett förfarande för tillverk- I ning av Ovan beskrivna avgivningsanordning. I detta förfarande formas akfimaaalkan. positionen till en fast massa, att nämnda massa belägges i oavbruten följd ned en P°1yUEr som blir ndkroporös in situ och med en polyner so är genomtränglig för väts kan, nen ogenmtränglig för aktivnedelkompositionen för att bilda det ndkroporösa Skiktetf reSPektiVe det semiPenW¥Éüê Skfldzå och att nämmh utkmmßöppning utbildas gemmnnämmb ädkt.

Uppfinningen kommer bättre att inses med hänvisning till ritningen, i Vilken fi9. 1 är en tvärsnittsvy av en osmotiskt driven avgivningsan- ordning för administrering av läkemedel gastrointestinalt och fig. 2 och 3 är diagram som åskådliggör förhållandet mellan läkemedelsavgiv- ningen per tidsenhet för avgivningsanordningar tillverkade utan ett mikroporöst skikt och avgivningsanordningar tillverkade med ett mikro- poröst skikt, vart och ett med samma tjocklek hos det semipermeabla * skiktet, som en funktion av det semipermeabla skiktets motstånd. 7803690 -2 Avgivningsanordningen i fig. 1 betecknas allmänt 10. Den består av en kropp 11 med en laminerad vägg 12 som är genomtränglig för vätskan i användningsmiljön och som omger en reservoar eller ett rum 13. Avgiv- ningsanordningen 10 har en portal eller utloppsöppning 14 i den lami- nerade väggen 12 som sträcker sig genom väggen 12 och som står i för- bindelse med reservoaren 13 och det yttre av avgivningsanordningen'10.

Reservoaren 13 innehåller en komposition 15, såsom en läkemedelskompo- sition.

Aktivmedelkompositionen 15 är ett osmotiskt verksamt lösligt ämne.

D.v.s. när det lösliga ämnet är i lösning uppvisar det ett större osmotiskt tryck än vätskan i omgivningen. I detta hänseende kan kompo- sitionen vara aktivt medel som i sig självt är ett sådant lösligt ämne och som är oblandat eller uppblandat med en bärare som också kan vara ett sådant lösligt ämne eller ej, eller medel som inte är ett sådant lösligt ämne uppblandat med en bärare som är ett sådant lösligt ämne. I sin roll som osmotiskt verksamt lösligt ämne, suger komposi- tionen in vätska från omgivningen inåt genom avgivningsanordningens 10 vägg 12. Det insugna vattnet löser upp kompositionen och en statisk tryckskillnad upprättas genom väggen 12 mellan lösningen av aktivmedel- kompositionen och vätskan i omgivningen. Vätska suges kontinuerligt in i avgivningsanordningen 10, som en följd av den osmotiska tryckgra- dienten genom väggen 12. Insugningen per tidsenhet regleras av nämnda gradients storlek och väggens 12 genomtränglighet för vätskan. Den insugna vätskan undantränger kompositionslösningen från avgivnings- anordningen via utloppsöppningen 14.

Väggen 12 består av ett skikt 17 bildat av ett mikroporöst material och ett skikt 18 bildat av ett semipermeabelt material. I fíg. 1 är skiktet 17 det inre skiktet av väggen 12 vettande mot reservoaren 13 och som fungerar som ett stöd eller armering för skiktet 18. Skiktet 17 uppvisar lågt till inget motstånd mot vätskepassagen och det är väsentligen inert med avseende på kompositionen 15 och lösningar därav.

'Skiktet 18 är väggens 12 yttre skikt vettande mot omgivningen. Skiktet har en reglerad genomtränglighet för vätskan i den omgivande miljön, är ogenomträngligt för kompositionen och det behåller sin fysikaliska och kemiska integritet i användningsmiljön, dvs. det är väsentligen icke-eroderbart och är inert i miljön. Alternativt kan den laminerade väggen 12 vara tillverkad med det mikroporösa skiktet 17 utgörande det yttre skiktet (vettande mot användningsmiljön) och det semipermeabla vaozsso-2 nl> skiktet 18 som det inre skiktet (vettande mot-rummet 13).

Medan fig. 1 visar en avgivningsanordning som har formats för att intagas oralt, torde det inses att avgivningsanordningen kan ha en mängd olika former och storlekar, avpassade för avgivning av medel till olika användningsområden. T.ex. kan avgivningsanordningen formas för att användas bukalt, subkutant, nasalt, rektalt, cervikalt, intraute- rint, arteriellt venöst eller okulärt. Systemen kan också avpassas för avgivning av ett aktivt medel till icke-medicinska användningsmiljöer, Material lämpliga för bildning av skiktet 18 innefattar de kända homo- polymer och sampolymerer som används som material för osmos och omvänd osmos, såsom cellulosaestrar med en substitutionsgrad för anhydroglu- kosenheten från större än O upp till och med 3. Med uttrycket substitu= tionsgrad, som här användes, menas medeltalet hydroxylgrupper på de anhydroxylgrupper på polymerens anhydroglukosenhet, som är ersatta av en substituerande grupp. Sådana polymerer innefattar cellulosaacetat med en substitutionsgrad upp till 1 och ett acetylinnehåll på upp till 21%; cellulosadiacetat med en substitutionsgrad på 1 till 2 och ett acetylinnehåll på 21% till 35%; cellulosatriacetat med en substitutions- grad på 2 till 3 och ett acetylinnehåll på 35% till 44,8%; cellulosapro- _ pionat med en substitutionsgrad på 1,8 och ett propíonylinnehåll på 38,5%; cellulosaacetatproprionat med ett acetylinnehåll på 1,5% till 7% och ett propionylinnehåll på 3 % till 42%; cellulosaacetatpropionat med ett acetylinnehåll på 2,5% till 3% och ett medeltal av innehållet förenad propionyl på 39,2% till 45% och ett hydroxylinnehåll på 2,8% till 5,4%; cellulosaacetat butyrat med en substitutionsgrad på 1,8, ett acetylinnehåll på 13% till 15% och ett butyrylinnehåll på 34% till 39%; cellulosaacetatbutyrat med en acetylinnehåll på 2% till 29,5%, ett butyrylinnehåll på 17% till 53% och ett hydroxylinnehåll på O,5% till 4,7%; cellulosatriacylater med en substitutionsgrad på 2,9 till 3, såsom cellulosatrivalerat, cellulosatrilaurat, cellulosatripalmitat, cellulosatrisuccinat, cellulosatriheptylat, cellulosatrikaprylat, cellulosatrioktanoat och cellulosatripropíonat; cellulosadiestrar med en lägre substitutionsgrad och framställda genom hydrolys av motsvarande tríester för att ge i utbyte cellulosadíacylater med en substitutions- grad på 2,2 till 2,6, såsom cellulosadisuccinat, cellulosadipalmitat, _cellulosadioktanoat, cellulosadikaprylat och cellulosadipentanoat och estrar framställda ur acylanhydrider eller acylsyror i en förestrings- reaktion för att ge í utbyte estrar innehållande olika acylgrupper vaozeeo-2 fästade vid samma cellulosapolymer, såsom cellulosaacetatvalerat, cellulosaacetatsuccinat, cellulosapropionatsuccinat, cellulosaacetat- oktanoat, cellulosavaleratpalmítat, cellulosaacetatpalmitat och cellulosaacetatheptanoat.

De semipermeabla materialen användbara för att bilda skiktet 18 skall ha en vätskegenomtränglighet på 10-5 till 10-1 (cm3 där mil är inch _3), uttryckt per atmosfär av hydrostatisk eller osmotisk tryckskíllnad genom skiktet vid användningstemperaturen, medan de skall ha en hög ogenomtränglighetsgrad för aktivmedelkompo- sition 15. Polymeren, som bildar skiktet 18, kan innehålla tillsatser mil/cmz h atm, såsom ett stabiliserande material som ger fysikalisk och kemisk inte- gritet åt skiktet 18, en flödesregulator som hjälper till att styra vätskans genomtränglighet genom skiktet, ett mjukningsmedel som ger böjlighet åt skiktet och ett dispergeringsmedel användbart vid inbland- ning av sådana tillsatser till polymeren. Sådana tillsatser beskrives i detalj i den svenska patentansökan nr 7613035-0, inlämnad 22 november 1976, Mikroporösa material för tillverkning av skiktet 17 skall väsentligen vara inerta och de skall behålla sin fysikaliska och kemiska integritet under avgivníngsperioden. De har ett svampaktigt utseende och kan vara isotropa (homogen struktur över en hel tvärsnittsarea) eller anisotropa (icke-homogen struktur över en hel tvärsnittsarea). Materialets porer kan vara genomgående porer, som är öppna mot skiktets båda ytterytor eller vara förenade med varandra genom slingrande håligheter av regel- bunden eller oregelbunden form. Vanligen kan material med en porositet från 5% till 95%, en porstorlek av 10 Ä till 100/wn och en osmotisk reflexionskoefficient på mindre än 1, företrädesvis O till 0,5, använ- das för framställning av skiktet 18.

Mikroporösa material är kommersiellt tillgängliga och tillverkas genom "nuclear tracking"-etsning; genom kylning av en lösning av flytande polymer under fryspunkten, varvid lösningsmedel förångas från lösningen i form av kristaller dispergerade i polymeren och därefter härdning av polymeren följt av borttagande av lösningsmedelskristallerna; genom kall eller varm töjning vid låga eller höga temperaturer tills porer bildas; genom utlakning av en löslig komponent från en polymer med ett lämpligt lösningsmedel; genom jonbytarreaktion eller genom polyelektro- lytförfaranden. Typiska mikroporösa material för tillverkning av skik- tet 18 är mikroporösa polykarbonater bestående av raka polyestrar av vsozsso-2 kolsyra, i vilka karbonatgrupper uppträder i polymerkedjan, mikroporösa material framställda genom fosgenering av en dihydroxylaromat, såsom bisfenol, mikroporös polyvinylklorid, mikroporösa polyamider, såsom polyhexametylenadipamid, mikroporös modakrylsyrasampolymerer inne- fattande sådana som bildas ur vinylklorid och akrylonitril, styren __: _____ .,.,_ och akrylonitril och dess sampolymerer, porösa polysulfoner känneteck- nade av difenylensulfongrupper i en rak kedja, halogenerad polyvinylí- den, polykloretrar, acetalpolymerer, polyestrar framställda genom för- estring av en dikarboxylsyra eller anhydrid med en alkylenpolyol, polyalkylensulfider, fenol-polyestrar och mikroporösa polysackarider, som har substituerade och osubstituerade anhydroglukos-enheter.

Avgivningsanordningens 10 utloppsöppning 14 kan tillverkas på de sätt som beskrives i US-patent nr 3 045 770, 3 916 899 och 4 063 064.

Uttrycket "aktivt medel" som här användes, innefattar i stort varje förening, komposition av ämnen eller blandningar därav, som kan avges från systemet för att ge ett positivt och användbart resultat. Typiska aktiva medel är pesticider, herbicider, germisider, biocider, algicider, rodenticider, fungicider, insekticider, antioxidanter, plant-ti1lväxt- befrämjande medel, plant-tillväxtinhibitorer, preservatio, desinfek- tionsmedel, steiliseringsmedel, katalysatorer, kemiska reaktionsmedel, fermenteringsmedel, födoämnen, födoämnessupplement, näringsmedel, kosmetika, läkemedel, vitaminer, könssterilisationsmedel, fertilitets~ _ inhibitorer, fertilitetsbefrämjande medel, luftrenare och bekämpnings- medel för mikroorganismer. Uttrycket "läkemedel" som här användes avser fysiologiskt eller farmakologiskt aktiva ämnen, som ger en lokaliserad eller systemisk effekt.

Medlet kan föreligga i reservoaren, såsom lösning, dispersion, pasta, kräm, partikel, granul, emulsion, suspension eller pulver. Mängden komposition närvarande i avgivníngsanordníngen föreligger från början i överskott av den mängd som kan lösas i den vätska som kommer in i reser- voaren. Under detta fysikaliska stadium, när kompositionen föreligger i överskott, kommer systemet att fungera så att det ger en väsentligen konstant avgiven mängd per tidsenhet.

Avgivningsanordningen kan tillverkas på olika sätt. T.ex. kompositionen och ett lösningsmedel blandas till fast, halvfast eller gelat tillstånd med konventionella metoder, såsom kulmalning, kalandrering, omröring eller valsmalning och pressas därefter till en förutbestämd form. 7803690-2 Skikten 17 och 18 kan anbringas genom formning, sprejning eller dopp- ning av den pressade kroppen i lämpliga material. Alternativt kan skikten 17 och 18 uppgjutas till filmer, lamineras och formas till en behållare och därefter fyllas med kompositionen och tillslutas.

Följande exempel belyser ytterligare uppfinningen. De är inte avsedda att begränsa uppfinningen på något sätt.

Exempel 1 Avgivningen per tidsenhet från avgivningsanordning 10 erhålls av ekva~ tionen (1), där dm är massan per tidsenhet dt. dm = A S E? (1) t R I ekvation (1) är A avgivningsanordningens ytarea, S är kompositionens löslighet och Rt är den laminerade väggens motstånd mot vattengenom- trängning, vilket ytterligare definieras av ekvation (2) Rt = Rï + RZ I ekvation (2) är R1 motståndet hos det míkroporösa skiktet 17 och R2 är motståndet hos det semipermeabla skiktet 18. Motstånden R1 och R erhålles av ekvationerna (3) och (4) såsom följer: 2 R = “1 (a) 1 D1 ' É/(T h R =--3-- (4) 2 (1<77'>2 I ekvationerna (3) och (4) är hl och h2 tjockleken hos det mikroporösa skiktet 17 respektive semipermeabla skiktet 18, D1 är diffusíonskoeffi- cíenten för vatten, 5 är porositeten för det mikroporösa skiktet 17 och ¶Jär skevheten för det mikroporösa skiktet 17. I ekvation (4) är (k 77)2 vattengenomsläppningen per tidsenhet genom det semipermeabla skiktet 18 i ekvation (2) och definieras vidare av ekvation (5) enligt: Eli-_- (Mm i*- (s) dt 2 ha där dv/dt är volymflödet genom det semipermeabla skiktet 18 med tjock- leken hz och med ytarean A. vsóseeo-2 Den totala avgivningen per tidsenhet (dm/dt) kan vetenskapligt bestäm- mas ur ekvationerna (1) till och med (4), såsom framgår av ekvation (6) enligt följande: ü A . s ç d: t “ hl + hz (6) n, .g/T- (k.77'>2 Läkemedelslösligheten S och dimensionerna A, hí och h2 kan lätt bes- tämmas med konventionella förfaranden. Talet (k 7732 erhålles genom osmotisk mätning, så att endast uttrycket D1 . E72' behöver defínieraso Eftersom det mikroporösa skiktet kan lamineras på läkemedelsreservo- aren, visas tvâ metoder som kan användas för att.fullt åskådliggöra motståndet R1.

Metod 1: Bestämning av R1 genom läkemedelsdiffusionsexperiment.

Genom Stoke-Einsteins samband, Concise Dictionary of Physics, Thewlis, J., sidan 314, 1973, publiserat av Pergamon Press, New York, är det känt att diffusionskoefficienten D för molekyler med radien r och molekylvikten M har de samband som ges av ekvation (7) som följer: l l M3- N Mm m Därav följer att förhållandet mellan diffusionskoefficienten för vatten D1 och diffusionskoefficienten för läkemedel DD erhålles av ekvation (8) enligt: D = D -- (8) 1 där M1 är molekylvikten för vatten och MD är molekylvikten för läke- medlet. Genom att multiplicera båda sidor av ekvation (8) med X/mf å erhålles sambandet mellan motståndet hos det mikroporösa skíktet för vatten, R1, och för läkemedel, RD, av ekvation (9): 1/3 R=R -- i <9) Motståndet RD beräknas genom mätning av den nollte ordningens avgiv- ningshastighet för läkemedlet, (dm/dt)D genom diffusion, från läke- medelsreservoarer laminerade med ett mikroporöst skikt, vilket ut- tryckes av ekvation (10) enligt: _,_ _,. ___ __, .-__ 78103690 -2 dm -- = D . .i . Å - dt D D T H s (10) R = 1 (11) En ytterligare förfining av metoden kan användas genom att uttrycka diffusíonskoefficienten, som en funktion av molekylvikten genom ekvation (12) såsom framgår av Biochemica et Biophysica Acta, volym 5, sidan 358, 1950 enligt: D = f(M) (12) _ a b 5 -1 f(M) - W? + -lqâ-/T- + M Cm . Sek (13) där a = 2,74 X 1o'5, b = 1,65 x 1o'5, C = 17 X 1o'5. Genøm att använda ekvation (12) i stället för ekvation (8) erhålles ekvation (14): f(M ) R _ R . 1 1 D m? , (14) där RD beräknas ur ekvation (11), f(M1) och f(MD) beräknas ur ekvation (13) genom att insätta lämpliga molekylvikter för M1 och MD.

Metod 2: Bestämning av R1 ur jämförelse av avgivning per tídsenhet från en serie mikroporösa-semipermeabla laminerade väggar och semi- permeabla laminerade system.

Avgivningen per tidsenhet för ett osmotiskt system tillverkat endast med en semipermeabel vägg erhålls av ekvation (15) enligt: dm a? 2 = (15) där az = “z (k 77>2 (16) varvid, jämfört med en avgivningsanordning 10 med samma läkemedelsreser- voar men tillverkad med ett ytterligare, mikroporöst skikt 17, förhål- landet mellan avgivningarna per tidsenhet från ekvationerna (1), (2) och (15) erhålles av ekvation (17) enligt: 7803690 - 2 < I dt ' 2 - 1 + R1 (17) (dm/dt)2 som funktion av å Édm/dtfit 2 som framgår av fig 3, där uttrycket gm är det semipermeabla skiktet dt 2 * där R1 kan beräknas ur diagrammet som visar Qåæ är den laminerade väggen bestående av ett semipermeabelt och ett t mikroporöst skikt, talen på abskissan är värden på å- , angivna av 2 provnummer och talen på ordinaten är förhållandet mellan de två avgiv- ningshastigheterna, definierat av uttrycken och R1 är därvid lutningen för den räta linjen.

Fig. 2 erhålles enligt följande. Läkemedelsreservoarer med en beläggning av mikroporöst skikt framställes. I jämförande syfte framställes även identiska reservoarer utan beläggning av mikroporöst skikt. Alla reservoarerna placeras i en luftsuspensionsbeläggningsapparat för be- läggning med ett semipermeabelt material. Reservoarerna uttages från apparaten vid på varandra följande tidsíntervall (1, 2, 3 etc i fig. 2) så att tjocklekarna för de semipermeabla beläggningarna varierar. Reser- voarer uttagna vid samma tidsíntervall har sazma)värde för R2, vilket kan beräknas ur ekvation (15) vid mätning av åæ . På varandra föl- jande värden av (åæ) uppmätes även för de avgivníngsanordningar, som har den mikroporösa skiktbeläggningen, så att förhållandet 2 t kan beräknas för varje värde på R2 och inprickas i diagrammet, såsom , visas i fig. 3. Det mikroporösa skiktets motstånd R1 erhålles sedan ur lutningen för den räta linje som skär ordinaten vid ett värde av 1.

Exempel 2 En avgivningsanordning avsedd för att avge kaliumklorid gastrointesti- nalt tillverkades enligt följande: 500 mg kommersiellt tillgänglig kaliumklorid sammanpressades enligt vanlig pressteknik, med användning av en 2 cm konkav stans, för att erhålla en sammanpressad massa på 2,3 cm3 ytarea. Ett flertal sådana massor (vikt 2 kg) placerades i en wurster luftsuspensionsbeläggningsapparat, tillsammans med en semi- permeabel skiktbildande lösning. Den skiktbildande lösningen bereddes genom att lösa 116 g cellulosadiacetat med ett acetylinnehåll på 32% i 2204 g aceton: vatten med viktförhållande 88,5:11,5. Det erhållna 3 ...m 7803690 -2 11 semipermeabla skiktet hade en tjocklek på 100lpm.

Därefter laminerades ett mikroporöst skikt till ytan av det semiperme- abla skiktet. Skiktet anbríngades från en lösning, som beretts genom att blanda 48 g cellulosadiacetat med ett acetylinnehåll på 32%, 32 g sorbitol och 1520 g lösningsmedel bestående av aceton: vatten i ett viktförhållande av 80:20. Beståndsdelarna blandades i en höghastighets- blandare. Skiktet hade en tjocklek på 75lpm. De erhållna detaljerna torkades i en ugn vid 50% till dess att lösningsmedlet förångades från väggen.

Slutligen borrades på mekanisk väg en öppning med en diameter på 280lpm genom väggen. Den laminerade väggen behåller sin fysikaliska och kemiska integritet i närvaro av kaliumklorid och avgivningsanordningen har en kontinuerlig avgivning per timme på 34 mg under 14 timmar.

Exempel 3 En avgívningsanordning avsedd för avgivning av litiumsulfat gastro- intestinalt framställdes enligt följande förutsättningar: a) vatten- genomsläppligheten för cellulosadiacetat med ett acetylinnehåll på 32% (litiumsulfat är den osmotiskt verksamma kompositionen) är cm3 flm 1,3 cm2 . h b) en mjukgjord film av cellulosadiacetat med ett acetylinnehåll på 32% och ett innehåll av polyetylenglykol 400 på 10% har en vattenge- nomsläppning (litiumsulfat är den osmotiskt verksamma kompositionen) . 3 pa cm m 2,5 )J cm2 . h c) därför skall avgivningsanordníngens vägg för en avgivning på $$,mg A I S I k litiumsulfat per timme ha en tjocklek på h = dm eller h _ 1,92 . 3ëg . 2,5 eller 25lpm. dt En avgivningsanordning med en enda semipermeabel vägg 25lpm tjock kan inte tåla den mekaniska påfrestning, som den kommer att utsättas för i den gastrointestinala kanalen.

Genom att använda en laminerad vägg, framställdes en avgivningsanord- ning som kommer att stå emot sådan påfrestning på följande sätt: läkemedelsreservoarer bereddes genom att sikta en komposition av 95% i 7803690-2 12 litiumsulfat och 5% polyvinylpyrrolidon i etanolzvatten i volymför- hållandet 90:10, genom en 30 mesh sikt och torkades därefter för att = avlägsna lösningsmedlet. -Den torkade kompositionen fick passera genom en 40 mesh sikt och den siktade produkten blandades med 1% magnesium- stearat. Reservoarer på 400 mg vardera sammanpressades med en 0,8 cm konkav stans i en Manesty tablettpress med användning av den slutgil- tigt siktade komposition innehållande magnesiumstearat. Reservoarerna hade en area på 1,92 cmz. Den önskade avgivningen på 60 mg per timme för avgivningsanordningar med ett 25/um tjockt semipermeabelt skikt och ett 125)um tjockt mikroporöst skikt erhålles genom att framställa avgivningsanordning enligt följande: 2 kg litiumsulfatreservoarer placerades i en luftsuspensionsapparat och omgavs med ett mikroporöst skikt till dess att ett 125/um tjockt skikt hade lagts på varje reservoar. Den lösning som bildade det mikroporösa skiktet bereddes genom att blanda 88,8 g cellulosatriacetat med ett acetylinnehâll på 38,8% med 22,2 g polyetylenglykol och 111 g sorbitol i ett lösnings- medel av 4310 ml acetonzvatten, (viktförhållande 78:22) till dess att en klar lösning erhölls.

Till det mikroporösa skiktet anbringades därefter ett semipermeabelt skikt med en tjocklek på 25)pm. Den lösning som bildade det semiperme- abla skiktet bereddes genom att blanda 27 g cellulosadiacetat med ett acetylinnehâll på 32% med 3 g polyetylenglykol 400 i en höghastighets- blandare med aceton:vatten, 90:10, som lösningsmedel. De sammansatta slutliga produkterna torkades i en ugn för att avlägsna lösningsmedlet, och därefter borrades en 200lpm öppning genom väggen. Avgivningsanord- ningen hade en avgivning på 58 mg litiumsulfat per timme under 7 timmar.

Exempel 4 En serie avgivningsanordningar framställdes i enlighet med förfarandet i exempel 1, metod 2, för att utröna detfmikroporösa skiktets motstånd mot vattentransport. Avgivningsanordningarna var avsedda att avge läke- medlet acetazolamid gastrointestinalt. Systemen innehöll läkemedels- kärnor av natriumacetazolamid ekvivalent med 500 mg acetazolamid.

Avgívningsanordningarna tillverkades enligt följande: kapselformade läkemedelskärnor av natriumacetazolamid tillverkades med och utan ett mikroporöst skikt, MP1. Därefter belades de obelagda kärnorna och de med mikroporöst skikt belagda kärnorna med ett semipermeabelt skikt hz.

Motstånden R2 för det semipermeabla skiktet och det semipermeabla-mikro- porösa skiktet beräknades ur vikten för det semipermeabla skiktet. Vär- dena för hg och R2 är sammanställda i tabell 1. _______í_ __ø__ _. n 4 7803690-2 I tabell 1 är (dm/dt)2 avgivningen per tidsenhet för natriumacetazol- amid belagd med ett semipermeabelt skikt och uppmätt i fysiologisk saltlösning; (dm/dt)t är avgivningen per tidsenhet för natriumacetazol- amid belagd med ett laminat bestående av ett mikroporöst skikt och ett semipermeabelt skikt uppmätt i fysiologisk saltlösning; hl är tjock- leken för det mikroporösa skíktet, 13OApm, hz är tjockleken för det semipermeabla skiktet laminerat på det mikroporösa skiktet; Rï är mot- ståndet mot vattentransport hos det mikroporösa skíktet med en tjock- lek på 130)pm, där R1 är lika med 5,5 h/cm som har beräknats ur lut- ningen i fig. 3. Det mikroporösa skiktet, bestod av 55% cellulosatri- acetat med ett acetylinnehåll på 38,3% och 45% sorbitol. Det mikroporösa skiktet belades från ett lösningsmedel bestående av acetonzvatten i viktförhållandet 79:21. Det semipermeabla skiktet bestod av 58,7% cellu- losadiacetat med ett acetylinnehåll på 32%, 26% cellulosaacetat med ett acetylinnehâll på 38,3% och 15% sorbitol. Skiktet belades från ovan angivna lösningsmedel.

TABELL 1 Avgivning per tidsenhet och skiktets motstånd mot vattentransport för avgivningsanordningar i exempel 4. (dm/dt)2 mg/h 1/R2 (cm/h) (dm/dt)t mg/h hzlpm (dm/dt)2 (dm/dt)t 100 7,74 x 104 70 58 1,42 123 9,9 x 10'2 so 46 1,53 174,7 13,5 x 10"2 100 za 1,76 279 21,6 x 10'2 120 17 2,32 Exempel 5 En avgivningsanordning för avgivning av teofyllinmonoetanolamin gastro- intestinalt tillverkades enligt följande: ett flertal sammanpressade läkemedelskärnor formas i en konventionell Manesty tablettmaskin.

Maskinen använder en konkav stans med 0,8 cm diameter för att fram- ställa kärnor med en hårdhet på ca 8,4 kg uppmätt med en Strong-Cobb hårdhetsprovare. Kärnorna har en area på 1,45 cm och varje kärna inne- håller ca 125 mg teofyllinmonoetanolamin. Kärnorna placeras i en Wurster luftsuspensionsapparat och belägges successivt med en míkroporös be- läggningskomposition och ett semipermeabelt cellulosaacetat. De närmare detaljerna om beläggningskompositionen är som följer. Den mikroporösa '?~803690-2 14 beläggningskompositionen består av 116 g cellulosatriacetat med ett acetylinnehâll på 38,3% och 95 g sorbitol. De tvâ materialen blandas noggrant och därefter tillsättes ett lösningsmedel bestående av 80 delar aceton och 10 delar vatten, (4298 ml aceton, 845 ml vatten). Den mikroporösa beläggningen har en tjocklek på 115/pm. Den semipermeabla cellulosaacetatbeläggningen framställes av 34,8 g cellulosatríacetat med ett acetylinnehåll på 38,3%, 34,8 g cellulosatriacetat med ett acetylinnehåll på 32% och 104 g sorbitol utblandad i 1520 g lösnings- medel av acetonzvatten (viktförhållandet 90:10).

Slutligen borrades en utloppsöppning med 250)ym diameter genom den laminerade väggen. De erhållna avgivningsanordningarna avger 15 mg teofyllinmonoetanolamin per timme under 7 timmar.

Exempel 6 En avgivningsanordning för avgivning av natriumacetazolamid gastroin- testinalt tillverkas enligt följande: 2 kg natriumacetazolamid samman~ pressas i en konventionell Manesty maskin genom att använda en konkav stans med 1,1 cm diameter för att erhålla en läkemedelskärna med en area på 3,36 cmz. Kärnan belägges därefter i en luftsuspensionsapparat med ett 190lpm tjockt mikroporöst skikt bildat från en komposition bestående av 115 g cellulosatriacetat med ett acetylinnehåll på 38,3% och 45,1 g sorbitol. Ett semipermeabelt skikt lägges därefter på det mikroporösa skiktet med användning av luftsuspensionsapparaten. Den semipermeabla skiktkompositionen består av 42,08 g cellulosadiacetat med ett acetylinnehåll på 32%, 49,35 g cellulosatriacetat med ett acetylinnehåll på 38,3% och 16,16 g d-glucitol i 2045 g lösningsmedel av acetonzvatten (viktförhållandet 90:10). Det semipermeabla skiktet hade en tjocklek på 13lpm. Avgivningsanordningen avger 40 mg natrium- acetazolamid per timme genom en utloppsöppning med diametern 250lpm under 15 timmar.

Exempel 7 En avgivningsanordning för avgivning av acetazolamid gastrointestinalt tillverkas enligt följande: 170 g natriumacetazolamid och 8,5 g 5%-polyvinylpyrrolidon i isopropylalkohol blandades samman i en v-blan~ dare av standardutförande under 45 minuter för att framställa fuktiga granuler. Granulerna torkas i en ugn vid 50% under 48 timmar och får passera genom en 30 mesh sikt av standardtyp. Därefter får 1,8 g magnesiumstearat ensamt passera genom 30 mesh sikten och granulerna blandas med magnesiumstearatet i blandaren under ca 30 minuter eller vaozsso-2 15 till dess att en jämn blandning erhålles. Blandningen sammanpressas därefter till kärnor i en konventionell Manesty-press med användning av en konkav stans med 0,8 cm diameter. Kärnorna har en hårdhet på ca 9 kg, uppmätt i en Strong-Cobb hårdhetsprovare. Kärnorna innehåller 125 mg acetazolamid och har en area på 1,4 cmz.

En laminerad vägg runt kärnorna framställes enligt följande: en bland- ning för bildning av ett semipermeabelt skikt beredes genom att blanda samman 90% cellulosatriacetat med ett acetylínnehåll på 38,3% och 10% polyetylenglykol med en molekylvikt på 400 i tillräckligt med aceton för att framställa en 5%-lösning. Därefter framställes ett yttre mikro- poröst skikt genom att blanda 115 g cellulosatriacetat med ett acetyl- innehåll på 38,3% och 95,1 g sorbitol i 3972 g lösningsmedel av aceton: vattenlösning.

Därefter placeras kärnorna i en Wurster luftsuspensionsapparat och belägges med blandning som bildar det semipermeabla skiktet. De belagda kärnorna torkas i en ugn vid 50% under en vecka. Därefter återföres de torkade kärnorna till Wurster-apparaten och belägges med blandningen, som bildar det yttre mikroporösa skiktet. Den laminerade produkten torkas såsom beskrivits. Slutligen borras mekaniskt en l90lym utloppsöppning genom den laminerade väggen.

Claims (1)

1. 7803690-2 u 16 Patentkrav Förfarande för tillverkning av en osmotiskt driven avgivníngs- anordning för avgivande.av en osmotiskt verksam komposition innehållande ett aktivt medel till en vätskeinnehållande miljö, k ä n n e t e c k n a t av)att den osmotiskt verksam- ma kompositíonen innehållande ett aktivt medel formas till en fast massa, att nämnda massa belägges med ett skikt av en polymer som göres mikroporöst in sítu genom utlakníng av en löslig komponent från polymeren med ett lämpligt lösningsmedel och ett skikt med en polymer som är genomtränglíg för vätskan i den vätskeinnehållande miljön, men ogenomtränglig för kompo- sitionen innehållande ett aktivt medel och att en utloppsöpp- ning bildas genom nämnda båda skikt.