SA520412416B1 - تركيبات صيدلانية لعلاج الألم اللاحق للعمليات الجراحية - Google Patents
تركيبات صيدلانية لعلاج الألم اللاحق للعمليات الجراحية Download PDFInfo
- Publication number
- SA520412416B1 SA520412416B1 SA520412416A SA520412416A SA520412416B1 SA 520412416 B1 SA520412416 B1 SA 520412416B1 SA 520412416 A SA520412416 A SA 520412416A SA 520412416 A SA520412416 A SA 520412416A SA 520412416 B1 SA520412416 B1 SA 520412416B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- ene
- ropivacaine
- local anesthetic
- amide
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 17
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 title claims description 12
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 66
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 18
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 86
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 claims description 65
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 43
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 36
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 30
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 claims description 13
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 10
- FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 1-Hexadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCN FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HSEMFIZWXHQJAE-UHFFFAOYSA-N Amide-Hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(N)=O HSEMFIZWXHQJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 7
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 3
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims 5
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims 5
- 101000867030 Myxine glutinosa Homeobox protein engrailed-like B Proteins 0.000 claims 3
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010008531 Chills Diseases 0.000 claims 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 58
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 41
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 39
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 24
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 21
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 8
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229940052294 amide local anesthetics Drugs 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- -1 cetidocaine Chemical compound 0.000 description 3
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 3
- 229940029571 naropin Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediol Substances OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241001535291 Analges Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 206010006585 Bunion Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 208000014526 Conduction disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241001633942 Dais Species 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000407429 Maja Species 0.000 description 1
- 208000019914 Mental Fatigue Diseases 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000007486 appendectomy Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002802 cardiorespiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010878 colorectal surgery Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940042577 exparel Drugs 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002816 gill Anatomy 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010879 hemorrhoidectomy Methods 0.000 description 1
- 238000011540 hip replacement Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 238000013150 knee replacement Methods 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 1
- 230000007433 nerve pathway Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011471 prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960001813 ropivacaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بالكشف عن تركيبات صيدلانية في صورة هلام gel تشتمل على مصفوفة غير آلفة للماء hydrophilic matrix تتألف من مشتق من حمض الهيالرونيك hyaluronic acid derivative يحتوي على مخدر موضعي من الأميد amide local anaesthetic في صورة أساس base form. شكل 1.
Description
تركيبات صيدلانية لعلاج الألم اللاحق للعمليات الجراحية Pharmaceutical Compositions for The Treatment of Postoperative Pain الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات صيدلانية في صورة هلام gel تشتمل على مخدر أميد موضعي .amide local anaesthetic الفن السابق الألم اللاحق للعمليات الجراحية هو استجابة معقدة لصدمة نسيجية ناتجة عن الجراحة؛ Gills تستحث فرط التحسس للجهاز العصبي المركزي. يُمكن أن يظهر الألم اللاحق للعمليات الجراحية بعد أي إجراء جراحي» ويرفع من خطر المضاعفات اللاحقة للعمليات الجراحية؛ ويتداخل كذلك مع شفاء المريض وعودته إلى الأنشطة الطبيعية. تتعرض عملية الشفاء إلى الإبطاء الكبير عندما يكون المريض غير قادر على الحركة بمفردة؛ أو الأكل أو النوم بدون الشعور بالألم؛ مع الشعور 0 بالألم كذلك في مناطق بعيدة عن موضع العملية. يستحث الألم كذلك حالة من الإعياء النفسي في المريض» وهو ما يفاقم بصورة إضافية من الحالة السريرية عمومًا. تُعتبر الإدارة الواعية للألم بعد الجراحة عملية جوهرية في وقتنا الحالي؛ وتروج لها منظمة الصحة العالمية بقوة وتعتبر Ga أساسيًا للمرضى . لا يعتمد الإدراك الحسي للألم فقط على نوع العملية الجراحية (جراحة البطن وجراحة الصدر أكثر 5 إيلامًا من الإجراءات التي تتضمن الأطراف»؛ وتسبب قطوع البطن أو الصدر ألما أكثر شدة مع وجود الصفاق أو غشاء الجنب)؛ ولكن أيضًا في الحالات الذاتية؛ مثل التجارب المؤلمة السابقة؛ والقلق؛ والتأهب الجيني؛ لهذا السبب؛ يسعى أخصائيو الرعاية الصحية إلى تطبيق إجراءات تسكينية بواسطة تكييفها مع الشدة التي يُبلغ عنها بالنسبة لكل مربض؛ والتي يُمكن قياسها بشكل صحيح باستخدام مقياس تقدير الألم. المقاييس الأكثر شيوعًا من حيث الاستخدام من بين المقاييس 0 المختلفة المتوفرة هي المقاييس أحادية lly cola) يتم إجراؤها بسهولة؛ وحيث يكون المتغير
الواحد المأخوذ في الاعتبار هو الألم الذي يشعر به المريض. أفضل المقاييس المعروفة هو مقياس Numerical Rating Scale - Downie et al, Ann Rheum Dis, 1978, ) NRS 378-381( حيث يطلب المشغل من المريض أن يعبر لفظيًا عن مقدار الألم الذي يشعر به على معيار من 0 إلى 10 (0 = عدم وجود ألم؛ 10= القدر الأقصى من الألم)؛ ومقياس VAS «(Visual Analogical Scale - Scott, Huskisson, Pain, 1976, 2, 175-184) 5
حيث يُشار إلى الألم المحسوس من قبل المريض على خط يُشبه المسطرة؛ والتي تكون بطول 10 سم. يشيع استخدام المقياس الأخير لأنه يسهل على المرضى فهمه؛ بما في ذلك المرضى من الأفال. يتم استخدام مقاييس أخرى أكثر تعقيدًا مع المرضى غير القادرين على التعبير عن أنفسهم؛ أو المرضى الذين يعانون من الاضطرابات المصاحبة والتي تحول دون التعبير اللفظي و/أو
0 اتعبير الحركي الصحيح. تعتمد إدارة الألم اللاحق للعملية على المعالجة الدوائية. لتخفيف الألم أثناء ومباشرة بعد الجراحة؛ يتم إعطاء العقاقير sale داخل الوريد؛ تكون هذه العقاقير المشار إليها عبارة عن العقاقير أفيونية المفعول» Allg يقتصر استخدامها على فترات قصيرة نسبيًا نظرًا لآثارها الجانبية الخطرة. عندما يكون المريض قادرًا على تناولها وتسمح الحالة السريرية عمومًا بذلك؛ يتم إعطاء العقاقير
بعد ذلك عن طريق الفم؛ مثل الباراسيتامول (paracetamol وعقاقير أدوية مضادة للإلتهاب خالية من الستيرود (NSAID ( NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY 5 التقليدية؛ أو 0076-2 التي تكون آثارها الجانبية معروفة. يتضمن نهج AT لعلاج الألم اللاحق للعمليات الجراحية في إحصار العصب باستخدام مواد التخدير الموضعي. اعتمادًا على نوع العملية الجراحية؛ يُمكن أن يكون تسكين إحصار العصب (Blaine عندما يتم إعطاء
0 المخدر موضعيًا على امتداد سبيل العصب؛ أو بصورة مركزية؛ عندما يتم إعطاء المخدر بالقرب من الجذور الخلفية النخاعية للأعصاب. يعمل التسكين المحيطي على تسكين الألم في المنطقة المحددة من الجسم المعصبة بواسطة عصب محدد خضع للتخدير؛ Jie الذراع أو الساق؛ وبتم الحصول عليها بوجه عام بواسطة الحقن داخل الأدمة بالقرب من العصب المطلوب سده؛ يعمل التسكين المركزي بطريقة أكثر شمولًا؛ وبتم إعطاؤه بواسطة الحقن في الحيز فوق الجافية عبر
القنطرات أو المضخات؛ Ally يُمكن تركها في الموضع لعدة أيام بعد الجراحة عند الاقتضاء. مع cell يتم بدء المعالجة Gi بعد الجراحة. تعتبر مواد التخدير الموضعية الأكثر شيوعًا من حيث الاستخدام في هذه الحالة هي الليدوكايين didocaine والبوبيفاكايين cbupivacaine والإيتيدوكاثين cetidocaine والروييفاكاثين ropivacaine 5 وما إلى ذلك؛ والتي تُعرف بشكل شائع ب "مواد التخدير الموضعية الأميدية local anaesthetics 807106." تكون الجزيئات الأليفة للشحم المشار إليها نشطة دوائيًا في صورتها الأساسية والتي تكون قادرة على اختراق أغشية الخلايا العصبية؛ ولكنها تكون ذات قابلية ضعيفة للذويان في الماء؛ وبالتالي تتوفر في الأسواق في صورتها المبرتنة والمشبعة بالملح (عادة مع حمض الهيدروكلوريك)؛ والتي تكون أقل نشاطًا. تحدث البرتنة في ذرةٍ النيتروجين الثلاثية والتي 0 تحصل على شحنة إيجابية جزئيًا وبالتالي تكن قادرة على الارتباط بأنيون (عادة الكلوريد؛ وفقًا لما تقدم). يكون للتسكين الموضعي أو المركزي بمواد التخدير الموضعة مدة قصيرة للغاية؛ بسبب الارتشاف السريع للمكون النشط في مجرى الدم؛ كلما زاد الانتشار الوعائي للمنطقة الخاضعة للعلاج؛ زادة الارتشاف. يُمكن معالجة ذلك؛ خاصة بالنسبة للإحصار المحيطي؛ عن Gob دمج المخدر الموضعي مع مضيق الأوعية. في هذه الحالة؛ مع ذلك؛ تكون عمليات الإعطاء المتكررة عند فواصل زمنية قصيرة نسبيًا مطلوية. علاوة على ذلك؛ بالنظر إلى الذوب في الشحوم الخاص بهاء تميل مواد التخدير الموضعي الأميدية إلى التراكم في الشحم الموجود في الأنسجة؛ وبالتالي يُمكن أن يترتب على عمليات الإعطاء المتكررة أو الجرعات الزائدة ليس فقط صور التبعية؛ ولكن Lin آثار جانبية جسيمة؛ يُمكن أن تكون عصبية (النعاس؛ أو غياب الوعيء أو الطنين الأذني؛ أو الاضطرابات البصرية؛ أو تهيج نقطة التشنجات؛ والغيبوية والنفخة القلبية التنفسية) أو الاختلاج 0 (و اضطراب cg BY) أو خوارج الانقباض البطيني؛ أو عدم انتظام دقات القلب البطيني وفوق البطيني؛ واضطرابات التوصيل). dale dng بالتالي؛ لتحقيق كبح ألم مستمر مع الحد من المخاطر المرتبطة بالمخدر الموضعي dlocal anaesthetic تميل إلى دمجها مع أدوية مضادة للإلتهاب خالية من الستيرود (NSAID ) NON-STEROIDAL ANTI= INFLAMMATORY DRUGS فموي في الممارسة السريرية. sae peal 5 التأثير التخديري؛ تمت دراسة توليفات لمدة لمادة تخدير ذات dala يتم تحريرها منه.
على وجه التحديد؛ تكون توليفات ذات حوامل غير آلفة للماء معروفة؛ بسبب ألفتها مع الصورة النشطة للمكون النشط؛ على سبيل المثال؛ تم ابتكار صيغة ALE للحقن استنادًا إلى الخرزات الميكروية الشحمية القابلة للتدرك الحيوي التي تتضمن البوبيفاكايين ©0001782817؛ والذي يتم تحريره بصورة تدريجية (K&L (EXparel®) إعطاء الصيغة فقط بواسطة الحقن وتستحث عادة الاحمرار والحكة واحمرار الجلد الحمامي في موقع الحقن؛ ولكن قبل أي شيء تكون ذات تأثير
قصير الأجل؛ لا يتجاوز 24 ساعة. تم القيام بمحاولات باستخدام مصفوفة من حمض البولي لاكتيك acid 180616/اا00» وحمض البولي جليكوليك polyglycolic acid والبوليمرات المشتركة المناظرة corresponding copolymers وإسترات البولي «polyorthoesters isl وما إلى Allg ced تكون قادرة على تحرير مخدر موضع مدمج مع أدوية مضادة للإلتهاب خالية من
0 استيرود -(NSAID ( NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS في هذه الحالة؛ بالنظر إلى الإعطاء المصاحب لمكونين نشطين؛ يُمكن أن تحدث مشكلات سمية جسيمة وآثار مناوثئة (الطلب الأمريكي رقم 2017/035777). علاوة على ذلك؛ توجد احتمالية بأن المخدر الموضعي local anaesthetic يُمكن احتجازه بشكل ما في dala يكون مشابهًا له بصورة كيميائية؛ مع خطر التراكمات غير المرغوب فيها وتغيير لاحق في المقطع الدوائي الحركي.
5 للتعامل مع هذا الجانب؛ تم القيام بمحاولات أخرى باستخدام مصفوفات آلفة للماء حيث يتم تضمين المخدر الموضعي local anaesthetic في صورة الهيدروكلوريد hydrochloride الخاصة به؛ والتي تكون أقل نشاطًا ولكن متاحة في السوق وشبيهة بطبيعة المصفوفة؛ على سبيل «Jal يدمج الطلب الأمريكي رقم 2010/266693 البوبيفاكايين HCI bupivacaine مع مصفوفة من حمض الهيالرونيك hyaluronic acid والفبرينوجن Lu et al. (Arch Med fibrinogen
Sci, 2013, 9, 614-621) 0 يصف استخدام البوبيفاكايين bupivacaine 101 مع البوليمرات ay) للماء hydrophilic polymers على الرغم من المصفوفة الآلفة hydrophilic cll (gehts matrix على توافق حيوي أفضل ؛ وتشتمل على ملح روبيفاكائين ropivacaine بدون صعوبة ولا يترتب عليه تأثير التراكم؛ فإن النتائج التي يتم الحصول عليها من حيث النجاعة ومدة التخدير تكون غير مرضية:
بعد اندفاع شديد غير مرغوب فيه أولي؛ يتعرض تأثير التخدير للبلى في فترة زمنية وجيزة؛ للأسباب المذكورة أعلاه. الوصف العام للاختراع تم الآن اكتشاف أن التحرير البطيء لمخدر موضعي للأميد يُمكن الحصول عليها بواسطة تضمينها فى صورة آلفة للشحن قاعدية فى مصفوفة آلفة للماء hydrophilic matrix تشتمل على مشتق حمض هيالرونيك thyaluronic acid فى هذا السياق» يُقصد ب "الصورة الأساسية" الصورة غير المبرتنة. وبالتالي موضوع الاختراع هو تركيبات صيدلانية في صورة هلام gel تشتمل على مصفوفة آلفة hydrophilic matrix Ll تتألف من مشتق حمض هيالرونيك hyaluronic acid يحتوي على مخدر أميد موضعي amide local anaesthetic فى صورة أساسية» وتحتوي بصورة اختيارية على سواغات مقبولة صيدلانيًا معروفة. تكون التركيبات وفقًا للاختراع مفيدة على نحو خاص في علاج الألم اللاحق للعمليات الجراحية الناتج عن أي نوع من الجراحة؛ خاصة بعد جراحة تقويم العظام؛ والقيام بنشاطها التخديري حتى 5 أيام بعد التطبيق. يُمكن إعطاء هذه التركيبات فى وقت الجراحة عن طريق سبل (dais على سبيل المثال بواسطة 5 الحقن و/أو التسريب في الأنسجة المحيطة بالجرح الناتج عن العملية الجراحية؛ بواسطة التقطير المباشر في الجرح المفتوح؛ أو بواسطة التطبيق الموضعي الذي يتضمن النشر. يستمر التأثير التخديري لفترة due) مدهشة (حتى 5 (all خاصة عندما يتم إعطاء التركيبة في الأنسجة المحيطة بجرح؛ على وجه التحديد في جروح العمليات الجراحية المتعلقة بتقويم العظام. يتعلق الاختراع كذلك بالعملية الخاصة بإعداد التركيبات الصيدلانية المشار إليهاء والتي تشتمل 0 على إضافة مشتق حمض الهيالرونيك hyaluronic acid إلى مستعلق مائى للمخدر الموضعى في صورة أساس غير مبرتن يتم الحصول عليها بواسطة تحييد محلول مائي من الأملاح»؛ على وجه التحديد ملح الهيدروكلوريد chydrochloride للمخدر الموضعي؛ مع مواد أساس مناسبة.
هذه العملية؛ Allg يُمكن إجراؤها بواسطة إجراء 'بوتقة واحدة"؛ تحتجز المخدر الموضعى local anaesthetic في صورته النشطة الآلفة للشحم والأساسية في شبكة المصفوفة الآلفة للماء ll hydrophilic matrix تتألف من مشتق حمض الهيالرونيك hyaluronic acid ب Fats ( موضوع AT للاختراع في نظام تحرير خاضع للتحكم (نظام Jas العقاقير ( ب بشتما ( على مصفوفة تتألف من مشتق حمض هيالرونيك hyaluronic acid قادر على تحرير مخدر موضعى
فيي صورته الأساسية بطريقة خاضعة للتحكم؛ وتحتوي كذلك على سواغات مقبولة EY an معروفة للمتمرس في المجال التقني . شرح مختصر للرسومات
0 شكل 1 يوضح قياس تركيز الروبيفاكائين AIL ropivacaine الحمضية. شكل 2 يوضح نتائج اختبار إعطاء Von Frey والتي تم تحليلها مع البيانات الخاصة بمنحنى الإطلاق. الوصف التفصيلي: تشتمل المواد المخدرة الموضعية الأميدية amide local anaesthetics على الليدوكايين
didocaine 5 والبوبيفاكايين bupivacaine والإيتيدوكاثين cetidocaine والروييفاكائين ropivacaine يكون Maia ropivacaine lang yl) على نحو ald بسبب خصائصه السمية الدوائية. يكون حمض الهيالرونيك (HA) hyaluronic acid عبارة عن بولي سكاريد غيري مستقيم السلسلة straight-chain heteropolysaccharide يتألف من ثمالات متناوية لحمض نا-
0 الجلوكورونيك N-ACETYL-D- نيمازوكولج-0-ليتيسأ-١لو D—glucuronic acid «GLUCOSAMINE له وزن جزيئي (MW) molecular weight يتراوح بين 550,000 13 * 106 دالتون؛ اعتمادًا على المصدر الذي يتم الحصول عليه منه وطرق التحضير المستخدمة. يُقصد ب "الوزن الجزيئي molecular weight المتوسط" فى هذا الطلب الوزن all
Molecular weight متوسط الوزن» الذي يتم حسابه بواسطة "اللزوجة الجوهرية"
.(Terbojevich et al., Carbohydr Res, 1986, 363-377)
يكون حمض الهيالرونيك hyaluronic acid موجودذًا بصورة منتشرة في الجسم البشري؛ حيث
يؤدي مجموعة من الأنشطة؛ التي تتراوح بين الدعم الميكانيكي لخلايا العديد من الأنسجة Jie 5 الجلاء والأوتار» والعضلات؛ والغضاريف» إلى تحوير العمليات البيولوجية والفسيولوجية الخلوية
المختلفة (التكاثرء (Jas VI التمايز الخلوي؛ وتولد الأوعية)؛ والتميه النسيجي وتزليق المفاصل.
Base تم توضيح أن حمض الهيالرونيك HYALURONIC ACID (HA) يعمل Lad كمضاد
للالتهاب بواسطة تحرير السيتوكسينات الالتهابية؛ على وجه التحديد 1-ااء ويكون أيضًا قادرًا
على الارتباط بمستقبلات مواد أفيونية محددة بواسطة محاكاة تأثير تخدير.
0 بسبب البنية الكيميائية المحددة؛ يُمكن تحويل حمض الهيالرونيك HYALURONIC ACID (HA) بصورة متنوعة بواسطة تفاعلات كيميائية مناسبة إلى مشتقات تحتفظ بالخصائص البيولوجية للبوليمر البادئي؛ ولكنها تتمايز عنه من حيث الخصائص الفيزيائية الكيميائية وبالتالي تكون مناسبة للإستخدامات المتعددة. Ud, للاختراع» يتم انتقاء حمض الهيالرونيك hyaluronic acid من مجموعات المشتقات التالية:
٠ 5 مشتقات ذاتية الارتباط يتم الحصول عليها بواسطة الأسترة الداخلية؛ بدرجة من الأسترة لا تتجاوز 0 ؛ وئفضل بين 0.05 و9610 وُفضل بدرجة أكبر بين 4 و965؛ وبتم تحضيرها من حمض الهيالرونيك HYALURONIC ACID (HA) بمتوسط وزني MW يتراوح بين 160 و230 كيلو دالتون؛ Judd 200 كيلو (silly يُشار إليها فيما يلي ب "8008" ¢(EP341745) ٠ المشتقات المرتبطة تشابكيًاء التي يتم الحصول عليها باستخدام عوامل الارتباط التشابكي
crosslinking 806015 20 مثل BDDE )1< 4-بيوتانديول إيثر ثنائي الجليسيديل 1,4- (butanediol diglycidyl ether بدرجة من الاشتقاقية بين 2.5 و9625 مولارء وُفضل بين 5 و9615 مولار (نسبة إلى وحدة التكرار لحمض الهيالرونيك (hyaluronic acid والمشتقة من حمض الهيالرونيك HYALURONIC ACID (HA) بمتوسط وزني MW يتراوح بين 500 و730 كيلو دالتون؛ يُشار إليه Lud يلي ب ¢(EP2470230) "HBC"
٠ مشتقات أميد؛ تحديدًا الأميدات بين كريوكسيل carboxyl حمض الهيالرونيك HYALURONIC ACID (HA) والمجموعة الأمينية من أمينات السلاسل الأليفاتية amines cof the aliphatic والأربيلية الأليفاتية carylaliphatic والأليفاتية الحلقية cycloaliphatic « والأروماتية aromatic ؛ والحلقية «cyclic والحلقية الغيروية heterocyclic series « بدرجة من المعالجة بالأميد تتراوح بين 0.1 و9650؛ وبتم تحضيرها من حمض الهيالرونيك HYALURONIC ACID (HA) بمتوسط وزني MW يتراوح بين 500 و730 كيلو دالتون» ds للوصف في الطلب الأوروبي 1095064. تكون مشتقات الأميد من السلسلة الأليفاتية مفضلة؛ على dag التحديد أميدات الهكساديسيل hexadecyl أو الأوكتاديسيل octadecyl ؛ أو الدوديسيل الا00080؛ وُفضل بدرجة أكبر أميد 0 الهكساديسيل hexadecyl amide الذي يتم تحضيره من حمض HYALURONIC elu ugh ACID (HA) بوزن جزيئي MW molecular weight يتراوح بين 500 كيلو دالتون 7305 كيلو دالتون» وتكون ذات days متوسطة من الاشتقاقية (المعالجة من الأميد) تتراوح بين 960.1 و9610 مولار؛ ويُفضل بين 961 و9063 مولار» يتم الكشف عنها ب كروماتوجراف سائل عالي الكناءة (HPLC) HIGH PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY بعد 5 الحلمهة للأميد ومزاوجة الهكساديسيل أمين الذي يتم تحريره من مادة فلوروفوريك fluorophoric في نطاق الاختراع الحالي؛ يُطلق على الهكساديسيل أميد hexadecyl amide ذي الخصائص المشار إليها أعلاه ودرجة متوسطة من الاشتقاقية (المعالجة بالأميد) تتراوح بين 961 و963 مولار اسم '4-©1178008؛ ويتم وصف تحضيره في الطلب الأوروبي رقم 1853279. تتسم المشتقات الموصوفة أعلاه؛ لا سيما الهكساديسيل أميد chexadecyl amide بقدرتها على 0 التهلم في محلول مائي حتى عند مستويات التركيز المنخفضة؛ وتشكل هلام |06ا مستقرًا. يتسم الهلام gel الناتج بالكفاءة على نحو استثنائي عند احتجاز المخدر الموضوع في صورة أساسية في شبكته ثم تحريره بصورة تدريجية؛ يتم تحويل المخدر الذي يتم تحريره بسرعة كبيرة إلى الصورة المبرتنة (موضع خضع للجراحة يكون غنيًا بالموائع الحمضية؛ نتيجة للالتهاب الذي يتم استحثاثه بواسطة الإجراء الجراحي وآليات إصلاح الأنسجة الفسيولوجية)؛ ومع تعرض نشاطه للبلى؛ يتم 5 استبدالها Gays بمخدر AT في صورة أساسية يتم تحريرها من الشبكة الخاصة بالهلام ا96.
— 0 1 — علاوة على ذلك؛ تسهل atlas الريولوجية للهلام gel من بثق المنتج النهائي ¢ مما يجعل من الممكن تطبيقه بدون الحاجة إلى مقياس صغير وتطبيق قوة معقولة. يترتب على توليفة مشتق حمض الهيالرونيك HYALURONIC ACID (HA) آلف للماء؛ لا سيما مشتق الأميد (HYADD®-4 مخدر أميد موضعى «amide local anaesthetic على وجه التحديد ropivacaine (billing ll في صورته الآلفة للشحم؛ بدون إضافة عوامل ads
أخرى » نظام إطلاق خاضع للتحكم متسم بالكفاءة على نحو مدهش؛ يتم تحرير المخدر الموضعي local anaesthetic فى صورة أساس من المصفوفة الآلفة للماء hydrophilic matrix بصورة مستمرة ومتصلةء مما ينتج تأثير تخدير فعال يكون ذا ديمومة أطول من ذلك الذي يتم الحصول عليه بالصورة المشبعة بالملح. على وجه التحديد؛ تم تقييم تحرير أساس الروبييفاكائين
ropivacaine 10 باستخدام اختبار في المختبر؛ موضح أدناه» بواسطة مقارنة تركيبة مكافئة تحتوي على صورة الهيدروكلوريد hydrochloride توضح المقارنة أن التركيبة Gy للاختراع تبذل تأثيرها التخديري لمدة تصل إلى 5 أيام. يتم تحضير التركيبات By للاختراع بواسطة تحويل الأملاح الخاصة بمخدر الأميد؛ وعلى dag التحديد هيدروكلوريد الروييفاكاثئين ropivacaine hydrochloride » إلى الأسس المناظرة؛
5 وبالتالى تظل معلقة بصورة مستقرة فى مصفوفة مشتق حمض الهيالرونيك HYALURONIC ACID ( HA) فى صورة راسب دقيق ¢ ودتم تحريرها بصورة مستمرة وتدريجية . في الصورة التخطيطية؛ يتم تحضير التركيبات وفقًا للاختراع بالخطوات التالية: ٠ إذابة المخدر الموضعي local anaesthetic في صورته المشبعة بالملح في حامل مائي؛ Jie محلول السالين أو (PBS وئفضل (PBS في جزءٍ أحادي أو في أجزاء متعددة؛ يؤدي ذلك إلى
0 خفض الرقم الهيدروجيني للمحلول؛ والذي يصبح حمضيًا؛ تعتمد قيمة الرقم الهيدروجيني الذي تم الوصول إليه إلى المخدر المستخدم؛ * ترسيب المخدر الموضعى local anaesthetic فى صورته الأساسية بواسطة معالجة المحلول الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ) مع أساس إلى أن يتم الوصول إلى قيم الرقم الهيدروجيني التي تتراوح بين 6.5 و8. يُمكن أن يكون الأساس عبارة عن أساس يحتوي على فلز قلوي أو فلز
أرضي قلوي؛ ويُفضل فلز قلوي؛ ويُفضل بدرجة أكبر أن يكون هيدروكسيد الصوديوم (nNaoh) ¢ssodium hydroxide * الإضافة إلى المستعلق الناتج لمشتق حمض الهيالرونيك hyaluronic acid المسحوق المختارء مما يؤدي إلى تكون الهلام ا96.
على dag التحديد؛ بالإشارة المحددة إلى الروبيفاكائين ropivacaine بعد إذابة الهيدروكلوريد 06 في حامل Sle مع اختزال لاحق للرقم الهيدروجيني إلى قيم 6؛ تحول المعالجة بالأساس الملح إلى الصورة الأساسية الآلفة للشحم القابلة للذوبان في الماء؛ والتي JL تترسب في صورة دقيقة للغاية. يُمكن إنجاز مراحل (lsd الروبيفاكائين ropivacaine والترسيب اللاحق في خطوة واحدة dually) لمستويات الروبيفاكائين ropivacaine كلوريد الهيدروجين (hel)
hydrogen chloride 0 تصل إلى 18-15 مجم/مل) أو يُمكن تجزئتها إلى خطوات متعددة؛ عندما تكون مستويات تركيز أكثر ارتفاعًا مطلوية. في هذه الحالة Aull تكون كميات الأساس؛ عادة هيدروكسيد الصوديوم sodium hydroxide (0800))؛ والتي تتم إضافتها في كل خطوة قريبة من التكافؤ نسبة إلى الروبيفاكاثين ropivacaine كلوريد الهيدروجين (hel) hydrogen 6 (لحث ترسي lea) تقريبًا منه) مع الإبقاء على قيم الرقم الهيدروجيني بين 6.5 و5.
5 بغض النظر عن عدد الخطوات التي تم إجراؤهاء يتم ترك المادة المترسبة التي تم الحصول عليها في مستعلق في المحلول الأم؛ الذي تتم إليه إضافة Fide حمض الهيالرونيك hyaluronic acid ويُفضل HYADD®-4 الأميد وفقًا لما aii في صورة مسحوق؛ يتم تشكيل هلام gel مستقر قابل للتعقيم والذي يتضمن ناتج الترسيب في شبكته ثم يحرره تدريجيًا. يتم إجراء التحضير في تفاعل ذي بوتقة easly والذي يكون بسيطًا للغاية وقصير الفترة الزمنية؛ بدون إهدار للكواشف
0 وبالتالي يكون اقتصاديًا من منظور صناع, ويكون SUE للتكرار بصورة مثالية لجميع مشتقات حمض الهيالرونيك HYALURONIC ACID (HA) وجميع مواد التخدير الموضعية وفمًا للاختراع. سوف يتم تخصيص الجرعات التي يتم إعطاؤها بوضوح على أساس نطاق الجراحة والحالة العامة للمريض» مع أخذ الحدود للازمة في الاعتبار للحيلولة دون الجرعات الزائدة. بوجه عام؛ يتم
تحضير مشتق حمض الهيالرونيك eg hyaluronic acid وجه التحديد HYADD®-4 أميد الهكساديسيل chexadecyl amide عند تركيز يتراوح بين 5 و مجم/مل duals بين 7 و12 مجم/مل؛ وُفضل بدرجة أكبر 8 مجم/مل. يُفضل أن يتم استخدام مشتقات حمض الهيالرونيك HYALURONIC ACID (HA) الأخرى وفقًا للاختراع؛ 5 وتحديدًا المشتقات المرتبطة تشابكيًا ®ACP ld والمشتقات المرتبطة GLE التي تم الحصول عليها ب (HBC) BDDE عند مستويات تركيز تتراوح بين 10 و40 مجم/مل؛ وُفضل بين 20 و30 مجم/مل. تنتج مستويات تركيز مشتقات حمض الهيالرونيك HYALURONIC ACID (HA) التي تتراوح بين 4 و40 مجم/مل هلام ا96ا مستقرًاء؛ والذي يطلق المكون النشط بطريقة مستمرة وطويلة الأمد. بالنظر إلى نظام الإطلاق طويل الأمدء يُمكن تضمين المخدر الموضعي local anaesthetic 0 في الحامل عند مستويات تركيز مختلفة؛ Allg يُمكن تحويرها حسب الاقتضاء. على dag التحديد Lad يتعلق بالروييفاكاتين ropivacaine وهو المخدر الذي يُفضل استخدامه؛ وكذلك فيما يتعلق بالمواد المخدرة الموضعية الأخرى الموصوفة؛ تتراوح مستويات التركيز بين 10 و35 مجم/مل نسبة إلى التركيبة النهائية. ونتفضل 10 مجم/مل؛ 15 مجم/مل. أو 5 مجم/مل» أو 35 مجم/مل. بصورة أساسية؛ بالإشارة إلى تركيبة صيدلانية hy للوصف استنادًا 5 إلى HYADD®-4 8 مجم/مل وأساس روييفاكائين ropivacaine 35 مجم/مل؛ Cua يحتوي كل مل من التركيبة النهائية على 8 مجم من 4-©17/000! و35 مجم من أساس الروبيفاكائين ropivacaine يُمكن Wal تمديد اعتبارات شبيهة بتلك التي يتم التعبير عنها بالنسبة لمشتقات حمض الهيالرونيك HYALURONIC ACID (HA) والمخدر الحلي في الصورة الأساسية المستخدمة؛ ومستويات 0 اتتركيز الخاصة بهاء إلى نظام التحرير الخاضع للتحكم الموصوف أعلاه؛ الذي يشتمل على مصفوفة والتي سوف يكون بالتالي من الأفضل أن تشتمل على أميد هكساديسيل من حمض الهيالرونيك HYADD®-4 hyaluronic acid الذي يتم تحضيره عند مستوى تركيز يتراوح بين 5 مجم/مل؛ diay بين 7 و12 مجم/مل؛ وئفضل بدرجة أكبر أن يصل إلى 8 مجم/مل؛ والروبيفاكائين ropivacaine في صورة أساسية عند مستويات تركيز تتراوح بين 10 و35 5 مجمإمل نسبة إلى التركيبة النهائية؛ وُفضل أن تصل إلى 10 مجم/مل؛ أو 15 مجم/مل. أو 25
— 1 3 —
مجم/مل؛ أو 35 مجم/مل. كبديل 1 (HYADD®-4 يُمكن أن تتألف مصفوفة نظام الإطلاق
الخاضع للتحكم من مشتقات حمض الهيالرونيك ACP® hyaluronic acid أو ly (HBC
للوصف أعلاه؛ عند تركيز يتراوح بين 10 و40 مجم/مل؛ ويُفضل بين 20 و30 مجم/مل؛ ومخدر
موضعى؛ وتُفضل الروبيفاكائين ropivacaine فى صورة أساسية عند مستويات التركيز المحددة
أعلاه.
يُمكن استخدام التركيبات وفقًا للاختراع وأنظمة نظام الإطلاق الخاضعة للتحكم أعلاه في معالجة
الألم اللاحق للعمليات الجراحية؛ وتكون ذات الخصائص التالية:
٠ جميعها متوافقة حيوتًا وقابلة للتدرك الحيوي؛
٠ تتألف من مصفوفة آلفة للماء ally chydrophilic matrix تمنع التراكم الشاذ للمكون النشط؛ ٠ 0 تكون قابلة للتعقيم بواسطة الطرق الكلاسيكية (المعقام)؛
» تكون مستقرة عند درجة حرارة الغرفة وحتى عند 40 درجة مئوية لمدة 6 شهور على الأقل؛
* يتم بثقها بالإبر حتى 27 مقياس بواسطة تطبيق ضغط معقول؛
* يُمكن إعطاؤها بواسطة الحقن و/أو التسريب في الأنسجة المحيطة yall بواسطة التقطير
المباشر فى الجرح المفتوح وبواسطة التطبيق الموضعى البسيطء على سبيل المثال» بواسطة النشر 5 على حافة الأعضاء البديلة في وقت تنفيذها؛ يُمكن دمج سبل الإعطاء أيضًاء Gy لنوع الجراحة
الذي يتم إجراؤه؛
٠ يتم تحضيرها بطريقة بسيطة للغاية بواسطة تفاعل ذي بوتقة واحدة؛ وبالتالى تكون اقتصادية من
منظور صناعى؛
* يتم الإبقاء على تأثير التخدير لمدة تصل إلى 5 ald على dag التحديد عندما يتم إعطاؤه في ا لأنسجة المحيطة Zo لا سيما في جروح عمليات تقويم العظام ¢
* وبالتالي يُمكن إعطاء التركيبات By للاختراع في جرعة أحادية في وقت الجراحة؛ ويُمكن الحد
من الاستخدام المصاحب لعقاقير أدوية مضادة للإلتهاب خالية من الستيرود (NSAID ( NON=-
— 4 1 — STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS أو غير ذلك من المسكنات بقدر كبير أو يتم الاستغناء عنها تمامًا. تكون التركيبات وفقًا للاختراع مناسبة للاستخدام كمواد مخدرة في العديد من الاستخدامات الجراحية؛ بما فى ذلك: ٠ 5 جراحة تقويم العظام: مثل الاستبدال الكلي أو الجزئي للركبة أو الورك أو جراحة الكتف أو
الكاحل أو اليد أو الوكعة أو جراحات القدم بوجه dale أو جراحات النخاع؛ وما إلى ذلك؛ * جراحة البطن: Jie استئصال الفتق؛ أو استتئصال الزائدة الدودية؛ أو استئصال القولون» أو استئصال المعدة؛ أو جراحة القولون والمستقيم؛ وما إلى ذلك. * جراحة الجهاز البولي التناسلي (استئصال البروستاتا؛ استئصال الكلية؛ استئصال الرحم؛
0 استئصال المبيض»ء العملية القيصرية)؛ وما إلى ذلك؛ © جراحة الأوعية الدموية (استئصال البواسير). توضح الأمثلة التالية الاختراع بمزيد من التفصيل. مثال 1: تحضير HYADD®-4 (8 مجم/مل) وأساس الروبيفاكائين ropivacaine (15 مجم/مل) هلام gel
تم صب 79.6 مل من PBS 3 ملي مولار» رقم هيدروجيني 3 + 0.1 في مفاعل 250 مل مزود بوسيلة تقليب؛ تمت إضافة 1.70 جم من الروييفاكائين ropivacaine كلوريد الهيدروجين ¢(hel) hydrogen chloride والذي عند ذويانه؛ نظم الرقم الهيدروجيني على sa 5.7؛ وتم الإبقاء على الخليط تحت التقليب لمدة 20 دقيقة على الأقل. عند هذه النقطة؛ تمت إضافة 0.4 مولار من هيدروكسيد الصوديوم (Nach) sodium hydroxide ببطء مع التقليب إلى أن تم
0 الوصول إلى الرقم الهيدروجيني 7.4-7.2؛ أدى التفاوت في الرقم الهيدروجيني إلى ترسيب الروبيفاكائين ropivacaine فى صورة أساسية؛ مما أدى إلى تكون مستعلق دقيق للغاية.
— 5 1 — بعد تنظيم المستعلق إلى حجم 100 مل ب PBS رقم هيدروجيني 7.3 + 0.1« تمت إضافة 0.8 جم من 4-©17800! المسحوق في المفاعل مع التقليب؛ تم الإبقاء على التقليب لمدة ساعة jis وبعد ذلك تم رفع الخليط ليبقى لمدة 3 ساعات. تم خلط المستعلق المتهلم لمدة 10 دقائق على الأقل» وتم ترشيحه عبر مرشح من الفولاذ المقاوم للصداً بمسامية 105 ميكرومتر؛ وتم خلطه مرة أخرى لمدة 10 دقائق إضافية على الأقل. تم بعد ذلك استخدام المستعلق المتهلم لتعبئة المحاقن وتم تعقيمه في المعقام. مثال 2: تحضير HYADD®-4 (8 مجم/مل) وأساس الروبيفاكائين ropivacaine )25 مجم/مل) هلام gel تم صب 68 مل من PBS 3 ملي مولار؛ رقم هيدروجيني 7.3 + 0.1؛ في مفاعل 250 مل 0 مزود بوسيلة تقليب؛ تمت إضافة 1.40 جم من الروييفاكائين ropivacaine كلوريد الهيدروجين ¢(hel) hydrogen chloride والذي عند ذويانه؛ نظم الرقم الهيدروجيني على حوالي 5.8؛ وتم الإبقاء على الخليط تحت التقليب لمدة 20 دقيقة على الأقل. عند هذه النقطة؛ تمت إضافة 9.6 مل من 0.4 مولار هيدروكسيد الصوديوم (naoh) sodium 6 ببطء مع التقليب؛ للحصول على ترسيب أول لأساس الروبيفاكائين ropivacaine 5 تمت إضافة 1.43 جم أخرى من الروبيفاكاثين ropivacaine كلوريد الهيدروجين (hel) chydrogen chloride مع اختزال مناظر للرقم الهيدروجيني إلى حوالي 5.8؛ وتم الإبقاء على التقليب لمدة 20 دقيقة. عند هذه النقطة؛ تمت إضافة 0.4 مولار من هيدروكسيد الصوديوم (N@oh) sodium hydroxide ببطء مع التقليب إلى أن تم الوصول إلى رقم هيدروجيني 7.2- 4 للحصول على مستعلق دقيق للغاية من أساس الروبيفاكائين ropivacaine 0 بعد تنظيم المستعلق إلى حجم 100 مل ب PBS رقم هيدروجيني 7.3 + 0.1؛ تمت إضافة 0.8 جم من 4-©17800! المسحوق في المفاعل مع التقليب؛ تم الإبقاء على التقليب لمدة ساعة jis وبعد ذلك تم رفع الخليط ليبقى لمدة 3 ساعات. تم خلط المستعلق المتهلم لمدة 10 دقائق على الأقل» وتم ترشيحه عبر مرشح من الفولاذ المقاوم للصداً بمسامية 105 ميكرومتر؛ وتم خلطه
— 6 1 — مرة أخرى لمدة 10 دقائق إضافية على الأقل. تم بعد ذلك استخدام المستعلق المتهلم لتعبئة المحاقن وتم تعقيمه في المعقام. مثال 3: تحضير HYADD®-4 (8 مجم/مل) وأساس الروبيفاكائين ropivacaine )35 مجم/مل) هلام gel 5 تم صب 64 مل من 085 3 ملي مولار؛ رقم هيدروجيني 7.3 + 0.1؛ في مفاعل 250 مل
مزود بوسيلة تقليب؛ تمت إضافة 1.40 جم من الروييفاكائين ropivacaine كلوريد الهيدروجين ¢(hel) hydrogen chloride والذي عند ذويانه؛ نظم الرقم الهيدروجيني على sa 5.7؛ وتم الإبقاء على الخليط تحت التقليب لمدة 20 دقيقة على الأقل. تمت إضافة 9.6 مل من 0.4 مولار هيدروكسيد الصوديوم (naoh) sodium hydroxide
0 ببطء مع cull) للحصول على ترسيب أول لأساس الروبيفاكائين ropivacaine تمت إضافة 1.40 جم أخرى من الروبيفاكائثين ropivacaine كلوريد الهيدروجين (hel) lly hydrogen chloride اختزلت مجددًا الرقم الهيدروجيني إلى قيم حمضية (حوالي 5.8( وتم الإبقاء على التقليب لمدة 20 دقيقة؛ تم بعد ذلك إضافة 9.6 مل من 0.4 مولار من هيدروكسيد الصوديوم (Naoh) sodium hydroxide ببطء مع التقليب.
تمت إضافة 1.16 جم أخرى من الروبيفاكاثين ropivacaine كلوريد الهيدروجين (hel) chydrogen chloride وتم الإبقاء على المحلول الحمضي الناتج (رقم هيدروجيني حوالي 5-8( مع التقليب لمدة 20 دقيقة. عند هذه النقطةء تمت إضافة 0.4 مولار من هيدروكسيد الصوديوم (naoh) sodium 6 ببطء مع التقليب إلى أن تم الوصول إلى رقم هيدروجيني 7.47.2( للحصول على
0 مستعلق دقيق للغاية من أساس الروبيفاكائين ropivacaine بعد التنظيم إلى حجم 100 PBS 2 Je رقم هيدروجيني 3 +1 .0 تمت إضافة 8 .0 جم من HYADD®-4 المسحوق في المفاعل مع التقليب؛ تم الإبقاء على التقليب لمدة ساعة تقريبًا؛ وبعد ذلك تم رفع الخليط ليبقى لمدة 3 ساعات. تم خلط المستعلق المتهلم لمدة 10 دقائق على الأقل؛
— 7 1 — وتم ترشيحه عبر مرشح من الفولاذ المقاوم للصداً بمسامية 105 Jing Soe ¢ وتم خلطه مرة أخرى لمدة 10 دقائق إضافية على الأقل. تم بعد ذلك استخدام المستعلق المتهلم لتعبئة المحاقن وتم تعقيمه في المعقام. مثال 4: تحضير HYADD®-4 (8 مجم/مل) وأساس الروبيفاكائين ropivacaine 5 (10 مجم/مل) هلام gel تم صب 80 مل من PBS 3 ملي مولار» رقم هيدروجيني 7.3 + 0.1؛ في مفاعل 250 مل مزود بوسيلة تقليب؛ تمت إضافة 1.34 جم من الروييفاكائين ropivacaine كلوريد الهيدروجين ¢(hel) hydrogen chloride والذي عند ذويانه؛ نظم الرقم الهيدروجيني على حوالي 5.8؛ وتم الإبقاء على الخليط تحت التقليب لمدة 20 دقيقة على الأقل. عند هذه النقطة؛ تمت إضافة 0.4 0 _مولار من هيدروكسيد الصوديوم (Nach) sodium hydroxide ببطء مع التقليب إلى أن تم الوصول إلى الرقم الهيدروجيني 7.2 - 7.4؛ أدى التفاوت في الرقم الهيدروجيني إلى ترسيب الروبيفاكائين ropivacaine فى صورة أساسية؛ مما أدى إلى تكون مستعلق دقيق للغاية. بعد تنظيم المستعلق إلى حجم 100 مل ب 085 رقم هيدروجيني 7.3 + 0.1؛ تمت إضافة 0.8 جم من 4-©17800! المسحوق في المفاعل مع التقليب؛ تم الإبقاء على التقليب لمدة ساعة lis 5 ويعد ذلك تم رفع الخليط ليبقى لمدة 3 ساعات. تم خلط المستعلق المتهلم لمدة 10 دقائق على الأقل» وتم ترشيحه عبر مرشح من الفولاذ المقاوم للصداً بمسامية 105 ميكرومتر؛ وتم خلطه مرة أخرى لمدة 10 دقائق إضافية على الأقل. تم بعد ذلك استخدام المستعلق المتهلم لتعبئة المحاقن وتم تعقيمه في المعقام. مثال 5: تحضير 4-©117/800 )8 مجم/مل) وأساس البوبيفاكايين bupivacaine 0 (15 مجم/مل) هلام gel تم صب 79.6 مل من PBS 3 ملي مولار» رقم هيدروجيني 7.3 + 0.1»؛ في مفاعل 250 مل مزود بوسيلة تقليب؛ تمت إضافة 1.69 جم من البوبيفاكايين bupivacaine كلوريد الهيدروجين ¢(hel) hydrogen chloride وتم الإبقاء على الخليط تحت التقليب لمدة 20 دقيقة على الأقل.
— 8 1 — يكون للرقم الهيدروجيني للخليط قيمة 5.8. عند هذه النقطة؛ تمت إضافة 0.4 مولار من هيدروكسيد الصوديوم (nach) sodium hydroxide ببطء مع التقليب إلى أن تم الوصول إلى الرقم الهيدروجيني 7.4-7.2؛ أدى التفاوت في الرقم الهيدروجيني إلى ترسيب البوبيفاكايين bupivacaine فى صورة أساسية؛ مما أدى إلى تكون مستعلق دقيق للغاية. بعد التنظيم إلى حجم 100 PBS 2 Je رقم هيدروجيني 3 +1 .0 تمت إضافة 8 .0 جم من HYADD®-4 المسحوق في المفاعل مع التقليب؛ تم الإبقاء على التقليب لمدة ساعة eG وبعد ذلك تم رفع الخليط ليبقى لمدة 3 ساعات. تم خلط المستعلق المتهلم لمدة 10 دقائق على الأقل؛ وتم ترشيحه عبر مرشح من الفولاذ المقاوم للصداً بمسامية 105 ميكرومتر» وتم خلطه مرة أخرى لمدة 10 دقائق إضافية على الأقل. تم بعد ذلك استخدام المستعلق المتهلم لتعبئة المحاقن وتم 0 تعقيمه في المعقام. مثال 6: تحضير 4-©117/800 )8 مجم/مل) وأساس البوبيفاكايين bupivacaine )35 مجم/مل) هلام gel تم صب 64 مل من PBS 3 ملي مولار؛ رقم هيدروجيني 7.3 + 0.1؛ في مفاعل 250 مل مزود بوسيلة تقليب؛ تمت إضافة 1.40 جم من البوبيفاكايين bupivacaine كلوريد الهيدروجين (hel) hydrogen chloride 5 وتم الإبقاء على الخليط تحت التقليب لمدة 20 دقيقة على الأقل. يكون الرقم الهيدروجيني للخليط هو 5.9. تمت إضافة 9.1 مل من 0.4 مولار هيدروكسيد الصوديوم (nach) sodium hydroxide ببطء مع التقليب؛ للحصول على ترسيب أول للبوبيفاكايين فى صورة أساسية. تمت إضافة 1.40 جم إضافية من البوبيفاكايين bupivacaine كلوريد الهيدروجين (hel) hydrogen chloride 20 ببطء؛ وتم الإبقاء على الخليط تحت التقليب لمدة 20 دقيقة؛ يكون الرقم الهيدروجيني للخليط هو 9 5 . تمت بعد ذلك إضافة 9.1 مل من هيدروكسيد الصوديوم (naoh) sodium hydroxide 0.4 مولار clay ؛ مع التقليب.
— 9 1 — تمت إضافة 1.14 جم إضافية من البوبيفاكايين bupivacaine كلوريد الهيدروجين (hel) hydrogen chloride مع اختزال لاحق للرقم الهيدروجيني إلى حوالي 5.9؛ وتم الإبقاء على الخليط تحت التقليب لمدة 20 دقيقة. عند هذه النقطةء تمت إضافة 0.4 مولار من هيدروكسيد الصوديوم (naoh) sodium hydroxide 5 ببطء مع التقليب إلى أن تم الوصول إلى رقم هيدروجيني 7.47.2( للحصول على
مستعلق دقيق للغاية من أساس البوبيفاكايين bupivacaine بعد التنظيم إلى حجم 100 PBS 2 Je رقم هيدروجيني 3 +1 .0 تمت إضافة 8 .0 جم من HYADD®-4 المسحوق في المفاعل مع التقليب؛ تم الإبقاء على التقليب لمدة ساعة تقريبًا؛ وبعد ذلك تم رفع الخليط ليبقى لمدة 3 ساعات. تم خلط المستعلق المتهلم لمدة 10 دقائق على الأقل؛
0 وتم ترشيحه عبر مرشح من الفولاذ المقاوم للصداً بمسامية 105 ميكرومتر» وتم خلطه مرة أخرى لمدة 10 دقائق إضافية على الأقل. تم بعد ذلك استخدام المستعلق المتهلم لتعبئة المحاقن وتم تعقيمه في المعقام. مثال 7: تحضير ACP® )20 مجم/مل) وأساس الروبيفاكائين ropivacaine (15 مجم/مل) هلام gel
تم صب 80.0 مل من محلول PBS 1.5 ملي مولارء رقم هيدروجيني 9 + 0.1 في مفاعل 250 مل مزود بوسيلة تقليب؛ تمت إضافة 1.70 جم من الروبيفاكاثين ropivacaine كلوريد الهيدروجين ¢(hel) hydrogen chloride وتم الإبقاء على الخليط تحت التقليب لمدة 20 دقيقة على الأقل. يكون للرقم الهيدروجيني للخليط قيمة 5.7. عند هذه النقطةء تمت إضافة 0.4 مولار من هيدروكسيد الصوديوم (naoh) sodium
hydroxide 0 ببطء مع التقليب إلى أن تم الوصول إلى الرقم الهيدروجيني 7.0-6.8؛ أدى التفاوت في الرقم الهيدروجيني إلى ترسيب الروبيفاكائين ropivacaine في صورة أساسية؛ مما أدى إلى تكون مستعلق دقيق للغاية.
— 0 2 — بعد التنظيم إلى حجم 100 PBS 2 Je 0.5 ملي مولارء رقم هيدروجيني 9 +1 .0 تمت إضافة 2.0 جم من مسحوق ACP® بدرجة أسترة تصل إلى 964.3 في المفاعل؛ مع التقليب. تم الإبقاء على التقليب لمدة ساعة Goji وتم بعد ذلك ترك الخليط ليبقى لمدة 3 ساعات على الأقل. تم خلط المستعلق المتهلم لمدة 10 دقائق على الأقل؛ وتم ترشيحه عبر مرشح من الفولاذ المقاوم
للصداً بمسامية 105 ميكرومتر؛ وتم خلطه مرة أخرى لمدة 10 دقائق إضافية على الأقل. تم بعد ذلك استخدام المستعلق المتهلم لتعبئة المحاقن وتم تعقيمه في المعقام. Jie 8: تحضير HBC )20 مجم/مل) وأساس الروبيفاكائين ropivacaine )25 مجم/مل) هلام gel
0 تم صب 75 مل من 1285 3 ملي مولارء رقم هيدروجيني 3 + 0.1 في مفاعل 250 مل مزود بوسيلة تقليب؛ تمت إضافة 1.4 جم من الروييفاكائين ropivacaine كلوريد الهيدروجين hydrogen chloride (ا06)؛ وتم الإبقاء على الخليط تحت التقليب لمدة 20 دقيقة؛ كان الرقم الهيدروجيني للخليط 6.0. تمت إضافة 9.6 مل من 0.4 مولار هيدروكسيد الصوديوم (naoh) sodium hydroxide
5 ببطء مع التقليب؛ للحصول على ترسيب أول لأساس الروبيفاكائين ropivacaine تمت إضافة 1.43 جم إضافية من الروبيفاكائين ropivacaine كلوريد الهيدروجين (hel) hydrogen chloride ببطءء وتم الإبقاء على الخليط تحت التقليب لمدة 20 دقيقة؛ يكون الرقم الهيدروجيني للخليط هو 6.0. عند هذه النقطةء تمت إضافة 0.4 مولار من هيدروكسيد الصوديوم (naoh) sodium
hydroxide 0 ببطء مع التقليب إلى أن تم الوصول إلى رقم هيدروجيني 7.47.2( للحصول على مستعلق دقيق للغاية من أساس الروبيفاكائين ropivacaine تم تنظيم الحجم إلى 100 مل مع 5 3 ملي مولارء رقم هيدروجيني 3 + 0.1 وتم بعد ذلك إضافة 2.0 جم من مسحوق HBC بدرجة من الاشتقاقية بمقدار حوالى 5.5 مولار . تم تسخين الخليط عند 60 درجة مثوية؛
— 1 2 — وتم الإبقاء عليه تحت التقليب لمدة 5 ساعات للسماح لمسحوق HBC بالتهليم؛ dang ذلك تم تبريده عند 20 درجة مثوية. تم خلط المستعلق المتهلم لمدة 10 دقائق على الأقل؛ وتم ترشيحه عبر مرشح من الفولاذ المقاوم للصداً بمسامية 105 ميكرومتر» وتم خلطه مرة أخرى لمدة 10 دقائق أخرى على JV وفي النهاية تم استخدامه لملء المحاقن وتم تعقيمه في المعقام.
أساس الروييفاكائين ropivacaine مقابل اختبار إطلاق الروبيفاكاتين ropivacaine كلوريد الهيدروجين (hcl) hydrogen chloride من حامل HYADD®-4 تم إجراء الاختبار باستخدام جهاز اختبار إطلاق كلاسيكي؛ يتألف من حيز متبرع وحيز متلقي. في هذه الحالة المحددة؛ يكون حيز المتبرع عبارة عن حاوية (Spectra/Por Float-A-Lyzer)
0 والتي cus 1 مل من العينة المطلوب تحليلها» ويتم إغلاقها بغشاء ha ذي قطع بمقدار 100 كيلو دالتون؛ تكون حجرة المتلقي عبارة عن أنبوب اختبار بمقدار 50 مل يحتوي على 15 مل من مذيب استخلاص PBS) رقم هيدروجيني 7.0 + 0.1) ومرتكز مغنطيسي. بعد تحميل حجرة المتبرع الصيغة المطلوب تحليلها وإدراج المتبرع في المتلقي» يتم وضع التجميعة في حجرة منظمة الحرارة إلى 37 درجة متوية؛ مع التقليب الخفيف. كانت العينات التي تم تحليلها كالتالي:
٠ 15 الصيغة : أساس روييفاكائين 10 مجم/مل في HYADD®-4 8 مجم/مل ¢ تم تحضيرها Gag ٠ الصيغة ب: روبيفاكائين ropivacaine كلوريد الهيدروجين (hcl) hydrogen chloride 4 مجم/مل (مكافئ لأساس الروبيفاكاثين ropivacaine 10 مجم/مل) في HYADD®-4 8 مجم/مل تم تحضيره Lg لمثال 4 ببساطة بواسطة تخطي مرحلة التأسيس 2 هيدروكسيد
0 الصوديوم .(naoh) sodium hydroxide تم إجراء الاختبار في ظرف حوضى؛ بمعنى آخرء في الأوقات الحالية تم استبدال مذيب الاستخلاص بالكامل بحجم مكافئ من مذيب "طازج” لمنع الزبادة التقدمية في تركيز الأنواع المطلوب اختبارها في مذيب الاستخلاص من التأثير إطلاقها بصورة إضافية؛ وبالتالي تتعرض نتائج الاختبار للتغيير . فى هذه الحالة المحددة؛ تم استبدال مذيب الاستخلاص بعد 2 4 6 8«
— 2 2 —
24 48 72( 1445 ساعة؛ وتم قياس تركيز الروبيفاكائين Aropivacaine كل حجم تم استبداله؛ النتائج التراكمية محددة في شكل 1. وفقًا لما سوف يتم رصده؛ يوجد فرق كبير في السلوك بين الصيغتين. تطلق الصيغة أ Gy للاختراع أساس الروبيفاكائين ropivacaine بطريقة تدريجية ومستمرة
ومتواصلة ومستديمة إلى أن يتم استنفاذ التأثير» أي؛ الإطلاق بصورة أساسية لجميع الروبيفاكائين AY) ropivacaine بعد حوالي 140 ساعة (5 أيام). على (Sal) تطلق الصيغة ب الروبيفاكائين ropivacaine كلوريد الهيدروجين (hel) hydrogen chloride بسرعة كبيرة؛ بعد 8 ساعات يتم إطلاقه خلال 9690 من المخدرء ويعد 24 ساعة خلال ما لا يقل عن 98 بحيث يتم استنفاذ تأثيرها بصورة عملية.
0 مع الأخذ في الاعتبار أن مصفوفة الصيغتين متطابقة HYADD®-4) عند نفس مستويات التركيز) وأن تركيز المخدر يكون مكافنًا؛ يظهر الاختبار بوضوح أن التوليفة المبتكرة من المصفوفة الآلفة للماء hydrophilic matrix التي تتألف من مشتق أميد من حمض الهيالرونيك hyaluronic acid والروييفاكاتين ropivacaine فى صورة أساسية وآلفة (pall تتسم بالكفاءة بشكل استثنائي فى تحرير المخدر الموضعى lOCAl anaesthetic بصورة تدريجية وثابتة ودائمة؛
5 والتالي يتم ضمان شمول تسكيني طويل الأمد. تم تأكيد النتائج التجريبية التي تم الحصول عليها على هذا النحو بواسطة اختبارات النجاعة السريرية السابقة التي تم إجراؤها على الحيوانات وفقًا للوصف أدناه. تقييم التأثير التخديري لأساس الروبيفاكائين ropivacaine في حامل HYADD®-4 مقابل الروبيفاكائين ropivacaine كلوريد الهيدروجين (hcl) hydrogen chloride
تم إجراء الدراسة على الخنازير؛ وتم التعامل معها على النحو المحدد من جانب لجنة رعاية الحيوانات المختبرية وأخلاقيات الاستخدام. النموذج المستخدم هو نموذج تقييم الألم اللاحق للعمليات الجراحية .(Brennan TJ et al, Pain, 1996, 64, 493-501) Brennan يوفر قطعًا طولانيًا بمقدار 1 سم يتم القيام به في جلد الحيوان» والذي يكون خلال الجلد والصفاق والعضل التحتى؛ بعد الخياطة؛ بعد تحديد الفواصل الزمنية؛ يتم قياس الألم اللاحق للعمليات
الجراحية وفقًا لطريقة Frey 700؛ بواسطة تطبيق خيوط الجلد ذات القطر المعروف؛ التي يتم تطبيق قوة عليها إلى أن يطلق الألم المبذول رد فعل الحيوان. كلما قل مقدر الألم المحسوس» زاد مقدر القوة التي يتم تطبيقهاء؛ lly يتم التعبير عنها بالجرامات/مم2 (جم)؛ وبالتالي؛ عند القيمة الأساسية (قبل القطع) سوف تكون قيم القوة مرتفعة؛ بعد القطع» سوف تكون هناك حاجة إلى حث تفاعل الألم في الحيوان. وبالتالي؛ كلما of مقدر القوة المطلوب تطبيقها على خيط Von Frey لاستحثاث تفاعل الحيوان؛ زاد تأثير المخدر للأنواع المختبرة. تم تحديد الجرعات المطلوب إعطاؤها لكل نوع من الأنواع المختبرة استنادًا إلى معرفة الشخص المتمرس» كالتالي: ٠ الجرعة القصوى التي يُمكن إعطاؤها من الروبيفاكائين ropivacaine كلوريد الهيدروجين (hel) hydrogen chloride 0 والتي بدون ظهور أعراض جانبية حوالي 2.5 مجم/كجم ( Sricharz GR, Berde CB, in: Miller RD, ed.
Miller’s Anesthesia. 6th ed. (Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone, 2005: 573-603 . وبالتالي على وجه التحديد؛ عندما كان وزن كل خنزير مستخدم في الدراسة حالي 10 كجم؛ تم استخدام 2.5 مل من 8000ل (الروبيفاكاثئين ropivacaine كلوريد الهيدروجين (hel) hydrogen chloride 5 10 مجم/مل)؛ بما يكافئ 25 مجم من الروبيفاكائين ropivacaine لكل حيوان؛ * في اختبارات المقارنة المبلغ عنها في أدبيات المجال التقني ( Davidson EM et al, (Anesth Analg, 2016, 122, 1663-2 تم تحضير الروبيفاكائين ropivacaine في Call els للشحم بنسبة 8:1 نسبة إلى صورة الهيدروكلوريد hydrochloride في محلول مائي. تكون هذه الجرعات المرتفعة ضرورية لاختبار الإطلاق الخاضع للتحكم مع استقلاب المخدر 0 الموضعي local anaesthetic في الصورة المبرتنة على نحو سريع للغاية؛ وفقًا لما هو معروف؛ ومن ثم يتوقف تأثيره. تم اتباع هذه الإشارة بالتالي» مع إعطاء كل حيوان جرعة من LS الصيدلانية المطلوب اختبارها تحتوي على 8 مرات قدر كمية الروبيفاكائين ropivacaine كلوريد الهيدروجين ¢(hel) hydrogen chloride أي؛ ما يُكافئ 200 مجم من الروبيفاكائين 0/8686 كلوريد الهيدروجين .(hcl) hydrogen chloride نظرًا لأن التركيبات الصيدلانية 5 المختبرة احتوت على مستويات تركيز مختلفة من أساس الروبيفاكائين ropivacaine تم حساب
— 4 2 — حجم JS تركيبة تتناظر بالضبط مع الجرعة المحددة من الروبيفاكائين ropivacaine كلوريد الهيدروجين (hel) hydrogen chloride )200 مجم)؛ وبالتالى كانت الأحجام All تم إعطاؤها مختلفة بوضوح. تم استخدام 30 خنزيرًا؛ مقسمة على 5 مجموعات من 6 خنازير كالتالي: المجموعة 1: تمت معالجة الحيوانات بالحامل؛ تحديدًا ب 11.76 مل من 4-©17/80008 )8 مجم/مل)؛ وتشكل الضابطة السلبية؛ المجموعة 2: تمت معالجة الحيوانات ب 11.76 مل من 4-©117/1000 8 مجم/مل تحتوي على أساس الروبيفاكائين ropivacaine كلوريد الهيدروجين «(hcl) hydrogen chloride تم تحضيرها وفقًا للوصف الوارد فى مثال 1؛ 0 المجموعة 3: تمت معالجة الحيوانات ب 7.06 مل من HYADD®-4 8 مجم/مل تحتوي على أساس الروبيفاكائين ropivacaine 25 مجم/مل بكمية تكافئ 200 مجم من الروبيفاكائين ropivacaine كلوريد الهيدروجين «(hcl) hydrogen chloride تم تحضيرها Bg للوصف الوارد فى مثال ¢2 المجموعة 4: تمت dallas الحيوانات ب 5.05 مل من HYADD®—4 8 مجم/مل تحتوي على 5 أساس الروبيفاكائين ropivacaine 35 مجم/مل بكمية تكافئ 200 مجم من الروبيفاكائين ropivacaine كلوريد الهيدروجين «(hcl) hydrogen chloride تم تحضيرها وفقًا للوصف الوارد فى مثال 3؛ المجموعة 5: تمت dallas الحيوانات ب 2.5 مل من Naropin® (الروبيفاكائين ropivacaine كلوريد الهيدروجين (hcl) hydrogen chloride 10 مجم/مل) في محلول مائي؛ يساوي 25 0 مجم من الروبيفاكاثين ropivacaine كلوريد الهيدروجين ¢(hel) hydrogen chloride وتُشكل الضابطة الإيجابية. تم إعطاء العلاجات قبل خياطة الجرح؛ بواسطة حقن نصف الحجم في alge الجرح والنصف في النسيج المحيط بالجرح عند ثلاثة مستويات مختلفة.
— 5 2 — تم تطبيق اختبار Von Frey على القيمة الأساسية؛ أي؛ قبل القطع؛ ثم 3 8 12( ¢24 36 8؛ و72 ساعة بعد الجراحة. يتم عرض تتائج الاختبار في شكل 2. القيم ذات أهمية إحصائية. من الواضح ما يلي : Gg * لما هو متوقع؛ الحامل ليس له تأثير؛ Naropin® Lilie 5 جيد نسبيًا بعد 3 ساعات؛ طفيف للغاية بعد 8 ساعات فقط وغير موجود فى الساعات التالية؛ ٠ يكون للتركيبة الصيدلانية المختبرة المحتوية على (HYADD®-4 عند جميع مستويات تركيز الروبيفاكائين ropivacaine المستخدم؛ نشاط تسكين شديد؛ والذي يكون مع بعض مستويات التركيز أكثر ارتفاعًا (المجموعة 2) من أو في جميع الحالات مشابه ل نشاط Naropin® بعد 3 0 ساعات من المعالجة؛ وأكثر ارتفاعًا بقدر كبير في أوقات لاحقة. تعمل زيادة الزمن على الحد من تأثير تسكين الألم للتركيبات عند مستوى تركيز أكثر انخفاضًا للروييفاكائين (المجموعة 2 و3) ذلك كذلك نجاعة نظام الإطلاق الخاضع للتحكم الموصوف في الاختراع. على الرغم من أن إعطاء اختبار Von Frey تم إيقافه لأسباب أخلاقية بعد 72 ساعة (3 أيام)؛ تُشير البيانات في شكل 2 والتي تم تحليلها مع البيانات الخاصة بمنحنى الإطلاق في شكل 1؛ إلى أن نجاعة تسكين الألم للأنواع المختبرة يُمكن الإبقاء عليها لمدة طويلة بعد cell نظرًا لأنه؛ على سبيل (JE الأنواع عند مستوى التركيز الأقصى للروبيفاكائين (المجموعة 4) تنطوي على تأثير تخديري قوي للغاية بعد 72 ساعة من المعالجة: قوة حوالى 9680 أعلى من تلك اللازمة عند القيمة الأساسية مطلوية لحث محفز الألم في الحيوان. يُعد هذا الجانب lage نظرًا لأنه يعني أن 0 كمية الروبيفاكائين ropivacaine يُمكن تحويرها على أساس مدة تسكين الألم المرغوب فيهاء اعتمادًا على العملية الجراحية التي من المقرر أن يخضع لها canal وغير ذلك من الاعتبارات السريرية. علاوة على هذه النتائج؛ lg تبين بشكل واضح النجاعة طويلة الأمد للتركيبات الصيدلانية ay للاختراع» يجب ملاحظة أنه لم يكن لأي من الحيوانات التي تمت معالجتها ردود أفعال عكسية
— 2 6 —
ناتجة عن الجرعة الزائدة من الروبيفاكائين ropivacaine على الرغم من أن جرعة المكون النشط التي يتم إعطاؤها بوجه عام كانت أعلى بكثير من الجرعة القياسية لصورة الهيدروكلوريد .hydrochloride يعني ذلك أن التركيبات الصيدلانية التى يتم اختبارها في هذا الاختبار:
٠ 5 تعمل كنظام إطلاق خاضع للتحكم (نظام نقل العقار) بالنسبة للمخدر الموضعي؛ وتطول من تأثيره التخدير بمرور الوقت؛ » لا يترتب عليها جرعة زائدة و/أو التراكم؛ وبالتالي تمنع جميع الآثار الجانبية السمية المعروفة؛ ٠ الاستغناء عن الحاجة إلى عمليات الإعطاء المتكررة؛ * تسمح بتعديل مدة تأثير تسكين الألم؛
Gass Jia Jilly 0 حاسمًا في المجال التقنى في معالجة الألم اللاحق للعمليات الجراحية.
Claims (1)
- عناصر الحماية 1- تركيبات صيدلانية في صورة هلام gel لعلاج الألم اللاحق للعمليات الجراحية postoperative pain تشتمل على مصفوفة آلفة للماء hydrophilic matrix تتكون من مشتق حمض هيالرونيك hyaluronic acid derivative يحتوي على مخدر أميد موضعي amide local anaesthetic في صورة اساسية؛ وتحتوي على سواغات مقبولة صيدلانيًاء حيث يتم انتقاء مشتق حمض الهيالرونيك hyaluronic acid derivative مما يلي:© مشتقات ذاتية الارتباط التشابكي tautocrosslinked derivatives ٠ مشتقات مرتبطة تشابكيًا derivatives 01055117660 ؛ ٠ مشتقات أميد camide derivatives يتم انتقاء المخدر الموضعي الأميدي amide local anaesthetic من البوبيفاكايينbupivacaine 0 والإيتيدوكاثين cetidocaine والروبيفاكائين ropivacaine بتركيزات بين 10 و35 مجم/ ملليلتر؛ و حيث يكون مشتق حمض الهيالرونيك هو أميد هكساديسيل يتم تحضيره من حمض هيالرونيك hyaluronic acid بمتوسط وزني لوزن جزيئي molecular weight من 500 إلى 730 كيلو دالتون وله درجة متوسطة للمعالجة بالأميد amidation من 1 إلى 963 مولار وتركيز بين 55 و15 مجم/مل؛ ويكون المخدر الموضعي local anaesthetic في الصورة الأساسية 5856 0 عبارة عن روبيفاكائين ropivacaine عند تركيز بين 10 و35 مجم/مل. 2- التركيبات Gg لعنصر الحماية رقم 1؛ حيث يكون المخدر الموضعي الأميدي amide local anaesthetic عبارة عن الروبيفاكائين ropivacaine .20 3- التركيبات Uy لعنصر الحماية رقم 1؛ حيث يتم انتقاء مشتق حمض الهيالرونيك hyaluronic acid derivative من أميدات السلسلة الأليفاتية الهكساديسيل chexadecyl أو الأوكتاديسيل coctadecyl أو الدوديسيل dodecyl « بدرجة من المعالجة بالأميد amidation من 0.1 إلى 9650 مولار.25— 8 2 — 4- التركيبات وفقًا لعنصر الحماية رقم 3( حيث يكون Fide حمض الهيالرونيك hyaluronic acid derivative عبارة عن أميد هكساديسيل hexadecyl amide يتم تحضيره من حمض الهيالرونيك hyaluronic acid بمتوسط وزنى لوزن molecular weight ja من 500 إلى 0 كيلو دالتون» وله درجة متوسطة من المعالجة بالأميد amidation من 960.1 إلى 9610 مولار . 5- التركيبات وفقًا لعنصر الحماية رقم 1 أو 2؛ حيث يتم انتقاء مشتق حمض الهيالرونيك hyaluronic acid derivative مما يلى: مشتقات ذاتية الارتباط التشابكى tautocrosslinked derivatives 0 مشتقات مرتبطة تشابكيًا .crosslinked derivatives 6- التركيبات ty لعنصر الحماية رقم 1؛ حيث يكون تركيز مشتق حمض الهيالرونيك hyaluronic acid derivative بين 5 و40 مجم/مل. 5 7- التركيبات Gy لعنصر الحماية رقم 1؛ حيث يكون تركيز المخدر الموضعي local anaesthetic فى الصورة الأساسية base form من 10 إلى 35 مجم/مل. 8- التركيبات وفقًا لعنصر الحماية رقم 1( قادرة على إطلاق المخدر الموضعي local anaesthetic فى صورة آلفة للشحم lipophilic وأساسية بطريقة مستدامة لمدة زمنية تصل إلى 0 خمسة أيام. 9- عملية لتحضير التركيبات Gy لعنصر الحماية 1؛ تشتمل على ما يلى: ٠ إذابة المخدر الموضعي local anaesthetic في صورته المشبعة بالملح في ga أحادي أو في عدة أجزاء فى حامل مائى caqueous carrier٠ ترسيب المخدر الموضعي local anaesthetic في صورته الأساسية بواسطة معالجة المحلول treating the solution الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ) مع أساس base وصولًا إلى قيم رقم هيدروجيني من 6.5 إلى 6؛ © إضافة مشتق حمض الهيالرونيك hyaluronic acid derivative إلى المستعلق الناتجresulting suspension 5 0- أنظمة إطلاق خاضعة للتحكم Controlled release systems تشتمل على مصفوفة تتكون من مشتق حمض هيالروتيك hyaluronic acid derivative ومخدر أميد موضعي amide local anaesthetic في صورة أساسية؛10 حيث يتم انتقاء مشتق حمض الهيالرونيك hyaluronic acid derivative مما يلي:٠ مشتقات ذاتية الارتباط التشابكي autocrosslinked derivatives يتم الحصول عليها بواسطة الأسترة الداخلية cnternal esterification بدرجة من الأسترة لا تتجاوز 9620؛ وبتم تحضيرها من حمض الهيالرونيك hyaluronic acid (HA) بمتوسط وزني MW بين 160 و230 كيلو دالتون؛٠ 5 مشتقات مرتبطة تشابكيًا crosslinked derivatives يتم الحصول عليها باستخدام عوامل الارتباط التشابكي crosslinking agents مثل BDDE (1؛ 4-بيوتانديول إيثر ثنائي الجليسيديل ¢(1,4-butanediol diglycidyl ether بدرجة من الاشتقاقية بين 2.5 و7625 مولار نسبة إلى وحدة التكرار repeating unit لحمض الهيالرونيك aig <hyaluronic acid تحضيرها من حمض الهيالرونيك hyaluronic acid (HA) بمتوسط وزني MW بين 5000 و730 كيلو دالتون؛* مشتقات أميد amide derivatives يتم الحصول عليها بواسطة المعالجة بالأميد amidation لمجموعات كريوكسيل carboxyl groups لحمض الهيالرونيك hyaluronic acid ومجموعات الأمينو amino groups لأمينات السلاسل الأليفاتية camines of the aliphatic والأربيليةالأليفاتية carylaliphatic والأليفاتية الحلقية «cycloaliphatic والأروماتية caromatic والحلقيةcyclic 5 ؛ والحلقية الغيروية heterocyclic series » بدرجة من المعالجة بالأميد amidationبين 0.1 و9650 مولار» ويتم تحضيرها من حمض الهيالرونيك hyaluronic acid (HA) بمتوسط وزني MW بين 500 و730 كيلو دالتون؛ يتم انتقاء المخدر الموضعي local anaesthetic الأميدي amide local anaesthetic من البوبيفاكايين cbupivacaine والإيتيدوكاثين cetidocaine والروبيفاكاثين ¢ropivacaine 5 حيث يكون مشتق حمض الهيالرونيك هو أميد هكساديسيل يتم تحضيره من حمض هيالرونيك hyaluronic acid بمتوسط وزني لوزن molecular weight usa بين 500 و730 كيلو دالتون وله درجة متوسطة للمعالجة بالأميد amidation بين 1 و9163 مولار وتركيز بين 5 و15 مجم/مل؛ ويكون المخدر الموضعي local anaesthetic في الصورة الأساسية base form عبارة عن روبيفاكائين ropivacaine عند تركيز بين 10 و35 مجم/مل. 10 1- أنظمة الإطلاق الخاضعة للتحكم Gy Controlled release systems لعنصر الحماية رقم 10( حيث يتم انتقاء مشتق حمض الهيالرونيك hyaluronic acid derivative مما يلي: - مشتقات ذاتية الارتباط التشابكي tautocrosslinked derivatives - مشتقات مرتبطة تشابكيًا crosslinked derivatives ؛ عند تركيز بين 10 و40 مجم/مل؛ وحيث يكون المخدر الموضعي local anaesthetic في الصورة الأساسية base form عبارة عن روبيفاكائين ropivacaine عند تركيز بين 10 و35 مجم/مل. 2- أنظمة الإطلاق الخاضعة للتحكم Gy Controlled release systems لعنصر الحماية 0 10 لعلاج الألم اللاحق للعمليات الجراحية .postoperative painشكل + : 5 : ا 0 ا 7 : {ange ااي hg HE إطلاق الروبيفاكانين - الحالة الحوضية : ل SE 3 3 EE 3 : 3 الا ا ا ا ا د م م الل ا هج هخ AAA AAA ححا ا ا اتتيتتتتتتتتتتتتتت SEINE a mere ee RRR = 1 ل 3 اح 8 By SERRE 3 Na 1 ال اي ا ا اا ال oR JN Sh الا الأ SEE i nr sh يي مي مي مي مي مي ا TEE ع ع مع مجع ممع مجع ع ممع ممع ممع مي مي مي مي مي مي مي مي م EERIE X ae ni و sift § are mn SEER spr wn a 3 aT RE Spiny ean hE م ع عع عم ع ع ع مع ع ع مع ع ع مم م ع ع ع مم عع عع ممم ع ههه ل ع ع عع عم م ممع ع عع م مم عع ع ع م مع عع ع عم م عع ع عع مع Be EE ال ال ا ا الاي الا الي TEER الاب ل ا TE الب WN ل Ela a pa smelt} wo TEE svi oT psn) EE أ الله SERRE learn or wea TT ~~ nn Ie a EER ا ل ل ا ل اا BR EE يب dein ا م Emm ا ب Simmer SEE A FE SEE ا 5 ا hn . م STA ا اد الصو Emm 5 NT Yoo TE ا مم الصسورة 1 احج الصوية بي مالةب tate nanan تيمم تيمر تيمم متت eee eee eee eee eee eee eee eee eee ted eee eee ea ae زيمي يمير tte ttt ete ممم ممم مم ل ل ا ا SEEN SEE Simm J ws Ebner J EE EEE El ا a a a a a a a a ae ا ا ا ااا ا اا ا ا ا ا ا ا اا SEINE ا ا ا ا ال ا ا ا ااا حا شا اا I I ney ا in eR le ل ل Emamaanss asin Bal EEE EE Ey Ee a Seam isla al Ona SHIVERING a deed Busan Bela aad ed aR La LR ala ls a Mt ايل aaa ا Tr ee Res— 3 2 — Y { <5 won Frey ثرة المح UNENES ym Nid 8 8 fy ل REN 8 8 IN تي © EN 3 8 8 B Na 8 ا wh ENE mE 8 8 8 ARNE nd الا n\n Nf SN EN OB N +N ّ 0 * Nid 8 ع fy “NE wn م 8 1 EN gs ع 3 8 8 مع wn ENE no Re 8 2 EN _ = Be = REN ع a “NE TENN RR 8 |: HN ص NE ا ع Te اه ا ل oN راع « ا ل ل 4 IY NE NN NE iN NN NN نا St ia ا اح Be © 0 = N N\ B 5 "8 0" 5 08 5 8 0 B&B مووي ون Regd الس SNE ON - EN EN iN OND NE Gta 18 7 REAR ع HN Rs ENE NY ENE ENE ENE ENR Be 5 3 ل الج 0 0 B Co "0 ا i \ 0 "0 - 0 د a \ 0 ل SN oN © ING INE iN ON XE res Ne 8 8ع a 8 8خ EXE EN B= wm 8 > ENE EN gs a 8 i fat NN ب ع 8 <8 “NE NE ENE ENE ENE i Np اع يت اموا اح ا Ni NT ل 8 ب ENE EN 5 ENE ENE ENE i 8 = BB 1 AE ادج اشن تومه > ا & 5 ENE. ا ل ا ل EN = EN #2... EXE TERI Tw REN ge be 8 خخ EXE EN Bs EN |: EN 2 EN ص EN i لضن Ni 8 ge i 8 8 ل sd EN 5 a 8 Be ENE EN a BN oe ] Nid 8 عم 8 Re 1 ENE jd EN 28 oh 8 2 EN RE EN gs a “8 ع wae لمات 8 8 ب ع 8 Re 1 ENE jd EN 28 oh 8 2 EN RE EN ع wi 8 ع 2 8 8 Bo oH 8 عع ENE ow EN ع i 8 22 EN i EN 8 EE 8 8 8 8 خخ 8 1 8ع ENE = EN B= wm 8 > EN = EN ص a 8 i Ne 8 8 Ed 8 328 Ne SE EN £2 8 8 1 EN £2 EN 2 ا N Bo ا ا وا NINN EN ON XE SNE ON ON NE Nd ANE ON HRE Ne 8 8ع be 8 388 EXE = EN :2ع wm 8 :8ع EN = EN gs a 8 i Ne 8 8ع be 8 388 EXE = EN :2ع wm 8 ل ENE EN ص wi 8 i NaN NE EX fd EN :2ع SE 8 8ع 8 EN BE ENE wi NB a AM RN لاج لاج بلج لاج sD الاج Aad Saal Tv 8 iY TE TY $A ب fhe Lady Saatالحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية Swed Authority for intallentual Property pW RE .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < Ne ge ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام TEE ببح ةا Nase eg + Ed - 2 - 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب 101١ .| لريا 1*١ uo ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT201800001890A IT201800001890A1 (it) | 2018-01-25 | 2018-01-25 | Composizioni farmaceutiche per il trattamento del dolore postoperatorio |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA520412416B1 true SA520412416B1 (ar) | 2023-02-12 |
Family
ID=62089870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA520412416A SA520412416B1 (ar) | 2018-01-25 | 2020-07-09 | تركيبات صيدلانية لعلاج الألم اللاحق للعمليات الجراحية |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11357858B2 (ar) |
| EP (1) | EP3743043B1 (ar) |
| KR (1) | KR20200113239A (ar) |
| CN (1) | CN111629713B (ar) |
| AU (1) | AU2019212448B2 (ar) |
| CA (1) | CA3086650A1 (ar) |
| DK (1) | DK3743043T3 (ar) |
| EA (1) | EA202091613A1 (ar) |
| FI (1) | FI3743043T3 (ar) |
| IT (1) | IT201800001890A1 (ar) |
| LT (1) | LT3743043T (ar) |
| MA (1) | MA51675A (ar) |
| PT (1) | PT3743043T (ar) |
| SA (1) | SA520412416B1 (ar) |
| WO (1) | WO2019145863A1 (ar) |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1219587B (it) * | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
| ATE236616T1 (de) * | 1995-09-29 | 2003-04-15 | Lam Pharmaceutical Corp | Verabreichungssystem mit verzoegerter freisetzung sowie langwirkende narkotische analgetika und antagonisten |
| IT1287967B1 (it) * | 1996-10-17 | 1998-09-10 | Fidia Spa In Amministrazione S | Preparazioni farmaceutiche per uso anestetico locale |
| ITPD980169A1 (it) * | 1998-07-06 | 2000-01-06 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione. |
| US20040001889A1 (en) * | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
| US8846068B2 (en) * | 2008-04-18 | 2014-09-30 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions for treating post-operative pain comprising a local anesthetic |
| US8450475B2 (en) * | 2008-08-04 | 2013-05-28 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-based gels including lidocaine |
| IT1395392B1 (it) * | 2009-08-27 | 2012-09-14 | Fidia Farmaceutici | Geli viscoelastici come nuovi filler |
| IT1401498B1 (it) * | 2010-07-30 | 2013-07-26 | Mero Srl | Idrogelo a base di acido ialuronico e suo uso in ortopedia |
| EP2484387A1 (en) * | 2011-02-03 | 2012-08-08 | Q-Med AB | Hyaluronic acid composition |
| ES2668981T3 (es) * | 2013-09-27 | 2018-05-23 | Anteis S.A. | Método para obtener un hidrogel inyectable basado en ácido hialurónico que contiene lidocaína añadida en forma de polvo, y un agente alcalino, esterilizado con calor |
-
2018
- 2018-01-25 IT IT201800001890A patent/IT201800001890A1/it unknown
-
2019
- 2019-01-23 US US16/964,542 patent/US11357858B2/en active Active
- 2019-01-23 KR KR1020207024299A patent/KR20200113239A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-01-23 LT LTEPPCT/IB2019/050552T patent/LT3743043T/lt unknown
- 2019-01-23 PT PT197055726T patent/PT3743043T/pt unknown
- 2019-01-23 AU AU2019212448A patent/AU2019212448B2/en active Active
- 2019-01-23 FI FIEP19705572.6T patent/FI3743043T3/fi active
- 2019-01-23 EP EP19705572.6A patent/EP3743043B1/en active Active
- 2019-01-23 CN CN201980009311.5A patent/CN111629713B/zh active Active
- 2019-01-23 CA CA3086650A patent/CA3086650A1/en active Pending
- 2019-01-23 EA EA202091613A patent/EA202091613A1/ru unknown
- 2019-01-23 WO PCT/IB2019/050552 patent/WO2019145863A1/en unknown
- 2019-01-23 DK DK19705572.6T patent/DK3743043T3/da active
- 2019-01-23 MA MA051675A patent/MA51675A/fr unknown
-
2020
- 2020-07-09 SA SA520412416A patent/SA520412416B1/ar unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2019212448B2 (en) | 2024-08-15 |
| US11357858B2 (en) | 2022-06-14 |
| CN111629713A (zh) | 2020-09-04 |
| US20200360519A1 (en) | 2020-11-19 |
| DK3743043T3 (da) | 2024-09-02 |
| CA3086650A1 (en) | 2019-08-01 |
| LT3743043T (lt) | 2024-10-25 |
| EA202091613A1 (ru) | 2020-10-15 |
| EP3743043A1 (en) | 2020-12-02 |
| PT3743043T (pt) | 2024-09-19 |
| CN111629713B (zh) | 2024-03-19 |
| FI3743043T3 (fi) | 2024-10-25 |
| IT201800001890A1 (it) | 2019-07-25 |
| MA51675A (fr) | 2021-04-28 |
| KR20200113239A (ko) | 2020-10-06 |
| EP3743043B1 (en) | 2024-07-24 |
| AU2019212448A1 (en) | 2020-07-09 |
| WO2019145863A1 (en) | 2019-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6133249A (en) | Phospholipid and propylene glycol based lubricant | |
| US9040062B2 (en) | Preparation for treatment of spinal cord injury | |
| US9717756B2 (en) | Method of treating traumatic brain or spinal cord injury with biomembrane sealing agent and magnesium compounds | |
| WO2016123270A1 (en) | Parenteral and topical compositions for pain | |
| TWI674899B (zh) | 醫藥配方 | |
| EP2590620B1 (en) | Stable aqueous formulations comprising poorly water soluble active ingredients | |
| JPH064534B2 (ja) | 長期間の疼痛緩和をもたらす配合剤 | |
| SA520412416B1 (ar) | تركيبات صيدلانية لعلاج الألم اللاحق للعمليات الجراحية | |
| WO2017120298A1 (en) | Treatment of radiculopathies with 4-aminopyridine or derivatives thereof | |
| CN111163756B (zh) | 氯普鲁卡因的局部制剂 | |
| EA044480B1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения послеоперационной боли и способ приготовления такой композиции | |
| CN105283222A (zh) | 用于重复的鞘内施用的基于氯普鲁卡因的药物组合物 | |
| AU699375B2 (en) | Phospholipid and propylene glycol based lubricant | |
| US11344517B2 (en) | Injectable supersaturated acetaminophen solution for spinal administration | |
| WO2017119198A1 (ja) | 半月板変性治療用組成物 | |
| EA044204B1 (ru) | Офтальмологический состав хлорпрокаина для местного применения | |
| UA119260C2 (uk) | Ін'єкційна гелеподібна водна композиція для проведення місцевої анестезії | |
| JP2002544164A (ja) | ５−（２−クロロエチル）−４−メチルチアゾールエジシレート（クロメチアゾールエジシレート）の非経口処方物 |