[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SA06270197B1 - مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم - Google Patents

مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم Download PDF

Info

Publication number
SA06270197B1
SA06270197B1 SA6270197A SA06270197A SA06270197B1 SA 06270197 B1 SA06270197 B1 SA 06270197B1 SA 6270197 A SA6270197 A SA 6270197A SA 06270197 A SA06270197 A SA 06270197A SA 06270197 B1 SA06270197 B1 SA 06270197B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
salt
formula
alkyl
carbamoyl
Prior art date
Application number
SA6270197A
Other languages
English (en)
Inventor
انجمار ستاركي
ستافان كارلسون
سوزاني الينفالك
ميكائيل دالستروم
فانا هونيجناو
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37570735&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA06270197(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA06270197B1 publication Critical patent/SA06270197B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

بسم الله الرحمن الرحيم مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترولمثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدمفرط نسبة الدهون في الدم Novel 2-Azetidinone Derivatives as Cholesterol Absorption Inhibitors for the Treatment of Hyperlipidaemic Conditions الملخـــص يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (I):(I) (حيث تكون المجموعات المتغيرة كما تم تعريفها في البراءة) وأملاح وذوابات وذوابات من تلك الأملاح وعقاقير أولية منها مقبولة صيدلانياً ، واستخدامها كمثبطات لامتصاص الكوليسترولمثبطات لامتصاص الكوليسترول cholesterol absorption inhibitors لعلاج فرط نسبة الدهون في الدمفرط نسبة الدهون في الدم hyperlipidaemia . كما يتعلق الاختراع بعمليات لتصنيعها وتركيبات صيدلانية مشتملة عليها.

Description

مشتقات من ؟- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم ‎Novel 2-azetidinone derivatives as cholesterol absorption inhibitors for the treatment‏ ‎of hyperlipidaemic conditions‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع بمشتقات ‎2-azetidinone‏ ؛ أو أملاح وذوابات وذوابات من تلك الأملاح وعقاقير أولية منها مقبولة صيدلانياً. ولمركبات ‎2-azetidinone‏ فعالية مثبطه لامتصاص الكولسترول ‎Jes cholesterol absorption inhibitor‏ ذلك؛ فإنها ذات فائدة في علاج الحالات المرضية © المصاحبة لحالات فرط نسبة الدهون في الدم ‎hyperlipidaemia‏ . ومن ثم؛ فإنها مفيدة في طرق علاج الكائنات ذوات الدم الحارء مثل الإنتسان. كما يتعلق الاختراع بعمليات لتصنيع مشتقات ‎2-azetidinone‏ المذكورة ؛ وبتركيبات صيدلانية تشتمل عليهاء وباستخدامها في أدوية لتثبيط امتصاص الكوليسترول لدى الكائنات ذوات الدم الحارء ‎Jie‏ الإنسان. ويتعلق الاختراع في جاتب ‎Al‏ منه؛ باستخدام مركبات الاختراع في علاج اختلال نسبة الدهون في الدم.
‎٠‏ يعتبر مرض التصلب العصيدي للشريان التاجي ‎Atherosclerotic coronary artery disease‏ هو السبب الرئيسي للموت والمرض في العالم الغربي؛ء إلى جانب الاستتزاف الملحوظ لموارد الرعاية الصحية. ومن المعروف أن حالات فرط نسبة الدهون في الدم ‎hyperlipidaemia‏ ‏المصاحبة للتركيزات المرتفعة للكوليسترول الكلي والبروتين الدهني منخفض الكثافة ‎(LDL)‏
عوامل الخطورة الرئيسية للإصابة بمرض التصلب العصيدي القلبي الوعائي ‎cardiovascular‏ ‎atherosclerotic disease‏ على سبيل المثال: ‎"Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View" Assman G., Carmena R.‏ ‎Cullen P. et al; Circulation 1999, 100, 1930-1938 and "Diabetes and Cardiovascular Disease:‏ ‎A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association” Grundy S, °‏ ‎Benjamin I, Burke G., et al; Circulation, 1999, 100, 1134-46‏ زيادة الاستيرول الغذائي في الدم هو اضطراب في تخزين الدهون يتميز بارتفاع مستوى الإستيرول الغذائي والاستيرولات النباتية الأخرى في البلازما وأنسجة أخرى بسبب امتصاص الإستيرولات غير الانتقائي في الأمعاء والإزالة المتناقصة لها عن طريق الكبد. ينتج عن زيادة ‎٠‏ الإستيرول الغذائي في الدم تسارع في حدوث التصلب العصيدي والأمراض القلبية الوعائية الأخرى. انظر الطلب الدولي رقم ‎١7/067545‏ . يعتمد تركيز الكوليسترول في البلازما على التوازن المتكامل لمسارات التمثيل الغذائي الداخلية والخارجية المنشاً للكولسترول. ففي المسار داخلي ‎Lana‏ يقوم الكبد والأنسجة الكبدية الإضافية بتخليق الكولسترول؛ ويدخل الدورة بوصفه بروتين دهني أو يتم إفرازه في المرارة. أما في ‎١‏ _ المسار خارجي المنشاً من المصادر الغذائية والمرارية؛ فيتم امتصاص الكوليسترول في الأمعاء ويدخل الدورة كمكون من الميكرونات ‎alkyl‏ وسية. ويؤثر تغيير أي من المسارات على تركيز الكوليسترول في البلازما. إلا إن الآلية المحددة لامتصاص الكوليسترول من الأمعاء غير واضحة. ‎YEEA‏
ا ومن المعروف أن هناك ارتباط واضح بين انخفاض الكوليسترول ‎Maa)‏ وكوليسترول ‎(LDL)‏ وانخفاض حدوث أمراض الشريان التاجي؛ وتستخدم فئات عديدة من العوامل الصيدلانية للتحكم في مستوى الكوليسترول في المصل. وهناك خيارات عديدة لتنظيم الكوليسترول في البلدزما من بينها ‎)١(‏ وقف ‎Galas‏ الكوليسترول عن طريق عوامل ‎Jue‏ مثبطات ‎HMG- CoA‏ هه ‎Sa,‏ على سبيل ‎JB‏ مركبات ‎simvastatin Jue statin‏ و ‎Ao fluvastatin‏ تعزز أيضاً عن طريق زيادة مستقبلات ‎LDL‏ إزالة الكوليسترول من البلازماء ‎(Ys‏ وقف إعادة امتصاص الحمض المراري عن طريق عوامل معينة؛ مما يؤدي إلى زيادة إفراز الحمض المراري وتخليق أحماض المراري من الكوليسترول عن طريق عوامل مثل روابط الحمض المراري؛ مثل راتنجات؛ على سبيل المثال؛ كولستير ‎amine‏ وكوليستيبول» ‎(V5‏ منع امتصاص ‎٠‏ الأمعاء للكوليسترول باستخدام مثبطات امتصاص الكوليسترول الانتقائية. وتم أيضًا استخدام عوامل زيادة البروتين الدهني ‎Me‏ الكثافة ‎Jie (HDL)‏ المواد الليفية ونظائر ‎٠ nicotinic acid‏ وتم ذكر المركبات التي لها فعالية لتثبيط امتصاص الكولسترول؛ انظر على سبيل المثال؛ الطلبات الدولية أرقام : م تكرح رخاز 45و ؟أعى./فح 5 716774/ مح 4 للناماإمة راتت و مد 4484900١رحتة‏ ور 6656 1/لاق ور تناكت ر نخكنتقماات لخن مات ر خا و 164 و .اك و لكنل...ءاك و ماك...ء. و ‎EVA‏ و ‎EE AR LANES YEE A LANNFREE ٠١48‏ و ناكا و امات و 0/158 و 497١7ء/._‏ و ‎8/2٠٠١‏ و الطلبات الامريكية 878164976 و ادو «الدصنغ ا ‎Yee‏ الخنغا ‎٠٠١١‏ و ‎LUSRE37721‏
—_— QS — ويعتمد الاختراع ‎Jal‏ على اكتشاف أن بعض مشتقات ‎2-azetidinone‏ ؛ تثبط بشكل غير متوقع من امتصاص الكولسترول. ومن المتوقع أن تكون تلك الخواص ذات قيمة في علاج الحالات المرضية المصاحبة لحالات فرط الدهون في الدم. ولم ترد مركبات الاختراع في أي من الطلبات المذكورة أعلاه؛ ولقد وجدنا بشكل غير متوقع أن مركبات الاختراع الحالي لها 0 خواص_تمثيل غذائي وسمية فعالة ونافعة تجعلها مناسبة على وجه التحديد للإعطاء داخل الجسم الحي لأحد الكائنات من ذوات ‎all‏ الحارء مثل الإنسان. وعلى وجه ‎aad‏ تكون بعض مركبات الاختراع الحالي ذات درجة امتصاص منخفضة مقارنة بالمركبات الواردة في الفن السابق مع احتفاظها بقدرتها على تثبيط امتصاص الكولسترول. وفقا لذلك تم توفير مركب له الصيغة (0): :)1( ‏مركب له الصيغة‎ ٠ o R R4 ?
OH NL 1 0 0 N Ap ‏حب‎ OH
X
\ 9 H ,» R3 0 oO R
N
“CL
RS
حيث: ‎X‏ = متكت- § ‎~CH,CH,—‏ أر ‎—=CH, CH,CH—‏ ؛ ‎¢ aryl ‏أو‎ «cycloalkyl Cs ‏؛ أو‎ alkyl ‏أو من‎ H=R! ‎YEA
‎A —_‏ __ ‎R® | R?‏ هما ‎hydrogen‏ ¢ أو ى© ‎alkyl‏ متفرعة أو غير متفرعة § ‎alkyl Cy‏ » أو ‎aryl‏ ¢ يحدث استبدال في ‎alkyl Cig‏ المذكورة بواسطة واحدة أو أكثر من ‎hydroxy‏ « أو ‎amino‏ » أو ‎guanidino‏ «¢ أو ‎carbamoyl‏ ء أو ‎carboxy‏ « أو مر ‎alkoxy‏ ؛ أو (نا-رن) ‎Si‏ أو ‎-N‏ ‎amino ( alkyl Ci-6)‏ ¢ أو ‎amino 0 alkyl C 16) —N «N‏ ¢ أو ‎dua ,)0(5 alkyl Cis‏ 8 هي 0 صفر-؟»؛ أو من ‎cycloalkyl‏ « أو ‎aryl‏ © حيث ‎(Say‏ أن يحدث استبدال اختياري في أي ‎aryl‏ ‏بواسطة ‎١‏ أو ¥ مستبدل يتم اختيارها من ‎halo‏ ؛ أو ‎hydroxy‏ « أو ‎cyano‏ « أو من ‎alkyl‏ « أو ‎alkoxy Ci.‏ ؛ ‎R*‏ هي ‎hydrogen‏ ¢ أو من ‎alkyl‏ « أو ‎alkyl Cy aryl‏ ¢ حيث قد تكن 182 و 183 حلقة بها ‎VF‏ ذرة كربون وحيث قد تكن ‎RY‏ و 82 حلقة بها 1-7 ذرة ‎٠‏ كربون؛ يتم اختيار 18 من : ‎hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, carboxy, carbamoyl, sulphamoyl, C, alkyl,‏ ‎Ci.¢alkoxy, Cjalkanoyl, C;.¢alkanoyloxy, N-(C.salkyl)amino, N,N-(C 1-salkyl),amino,‏ ‎C)¢alkanoylamino, N-(C,.salkyl)carbamoyl, N,N-(C;alkyl);carbamoyl, C,.calkylS(O),‏ ‎wherein a is 0 to 2, Cj.salkoxycarbonyl, N-(C,_¢alkyl)sulphamoyl and \o‏ ‎N,N-(C;¢alkyl),sulphamoyl‏ ‏وحيث 1 هي صفرء أو ‎١‏ أو أو ‎Y‏ ‎YEEA‏
ع في هذه ا لمواصفة يشمل المصطلح ‎alkyl‏ " كل من مجموعة ‎alkyl‏ ذات السلاسل المستقيمة والمتفرعة ولكن الإشارة إلى مجموعات ‎alkyl‏ منفصلة ‎propyl’ Jie‏ " يعد محددًا بالنسبة لنوع السلسلة المستقيمة فقط. تشمل على سبيل المثال "© ‎alkyl‏ " و "مر ‎propyl Cle sane" alkyl‏ و ‎isopropyl‏ و ‎tbutyl‏ . إلا أن الإشارة إلى مجموعات ‎alkyl‏ منفصلة مثل ‎propyl’‏ " يعد ‎٠‏ محددًا بالنسبة لنوع ‎Al‏ المستقيمة فقط وأن الإشارة إلى مجموعات ‎alkyl‏ منفصلة ذات سلاسل متفرعة مثل " ‎isopropyl‏ يعد محددًا بالنسبة لنوع السلسلة المتفرعة فقط. يسرى نفس الإصطلاح على الشقوق الأخرىء فعلى سبيل المثال سوف تشتمل ‎"alkyl Crs phenyl’‏ على : ‎benzyl, 1-phenylethyl and 2-phenylethyl‏ . يشير المصطلح ‎halo"‏ " إلى ‎chloro «fluoro‏ ¢ ‎bromo‏ مو ‎iodo‏ . ‎٠‏ عند اختيار مستبدلات اختيارية من مجموعة واحدة أو أكثر فيجب أن يكون مفهومًا أن هذا التعريف يشمل جميع المستبدلات التي تم اختيارها من المجموعات المحددة أو المستبدلات التي تم اختيارها من مجموعتين محددتين أو أكثر. يشير المصطلح ‎"aryl!‏ إلى مجموعة حلقية عطرية أحادية أو ثنائية الحلقات من ؛-١٠‏ ذرات تحتوي على صفر-ه ‎cd)‏ عدم تجانس يتم اختيار كل منها على حدة من ‎«nitrogen‏ ‎oxygen Vo‏ » أو كبريت ‎sulphur‏ . تشمل أمثلة مجموعات ‎aryl‏ على : ‎phenyl, pyrrolyl, furanyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl,‏ ‎pyridazinyl, pyridyl, isoxazolyl, oxazolyl, 1,2,4 oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl,‏ ‎1,2,4-triazolyl, thienyl, naphthyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzthienyl,‏ ‎benzthiazolyl, benzisothiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, 1,3-benzodioxolyl,‏ ‎YEEA‏
_ A — indolyl, pyridoimidazolyl, pyrimidoimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, cinnolinyl and naphthyridinyl. ‏يشمل المصطلح‎ . phenyl, thienyl, pyridyl, imidazolyl or indolyl ‏خاصة إلى‎ "aryl" ‏تشير‎ ‏كل من الحلقات العطرية التي بدون استبدال أو التي بها استبدال.‎ " aryl! = a ‏حيث‎ + CiealkylS(O), ahd ‏تشمل‎ . propoxys methoxy " alkoxy ‏امن‎ abd ‏تشمل‎ oo : ‏من‎ A ‏صفر‎ ‎Jal methylthio, ethylthio, methylsulphinyl, ethylsulphinyl, mesyl and ethylsulphonyl : ‏أمثلة‎ ‎|ّ : ‏مجموعات‎ “N,N-(Cjalkyl),amino” di-N-methylamino, di-(N-ethyl)amino and N-ethyl-N-methylamino. ٠١ .cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl ‏إلى‎ “Cs.¢cycloalkyl” ‏تشير‎ ‏الملح المقبول. صيدلانيًا المناسب لمركب الاختراع ؛ أو مركبات أخرى مذكورة في هذا الطلبء‎ : ‏على سبيل المثال حمض غير عضوي أو عضوي مثل‎ hydrochloric, hydrobromic, sulphuric, phosphoric, trifluoroacetic, citric, acetate or Vo maleic acid.
بالإضافة إلى ذلك يكون الملح المقبول صيدلانيًا المناسب لمركب الاختراع ‎Gass‏ إلى حد كاف وهو عبارة عن ملح فلز أقلاء؛ ‎sodium or potassium salt Jie‏ « أو ملح فلز أقلاء أرضية ‎alkaline earth metal salt‏ مثل ملح ‎calcium‏ أى ‎magnesium‏ « أو ملح ‎ammonium‏ « أو ملح مع قاعدة عضوية تقدم ‎cation‏ مقبول فسيولوجيًا ‎Jia‏ ملح مع : ‎methylamine, dimethylamine, trimethylamine, piperidine, morpholine or °‏ ‎tris-(2-hydroxyethyl)amine.‏ ‏يمكن إعطاء المركبات ذات الصيغة )1( أو مركبات أخرى مذكورة في هذا الطلب في صورة عقار أولي يتحلل ‎Bile‏ في جسم الانسان أو الكائن ليعطي مركب له الصيغة )1( تشمل أمثلة العقاقير الأولية ‎ALE esters‏ للتحلل المائي في جسم الكائن ‎al)‏ وأميدات قابلة للتحلل المائي في ‎٠‏ جسم الكائن الحي لمركب له الصيغة ‎(I)‏ ‏تعتبر على سبيل المثال ‎ALE ester‏ للتحلل المائي في الكائن الحي لمركب له الصيغة )0( أو مركبات أخرى مذكورة في هذا الطلب محتوية على مجموعة) ‎hydroxy § carboxy‏ هي ‎ester‏ مقبولة صيدلانيًا تتحلل مائيًا في جسم الإنسان أو الكائن لإنتاج الحمض أو ‎alcohol‏ ‏الأم . تشمل ‎esters‏ المناسبة المقبولة صيدلانيًا لمجموعة ‎esters carboxy‏ من ‎methyl alkoxy‏ ‎Jie ١١‏ : ‎Jie methoxymethyl, C;.¢alkanoyloxymethyl esters‏ : ‎pivaloyloxymethyl, phthalidyl esters, C;_scycloalkoxycarbonyloxyCi.salkyl esters‏ مثل : ‎Jw 1-cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1,3-dioxolen-2-onylmethyl esters‏ : ‎٠ 6‏
- و١‏ اس ‎Jw S-methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl; and C, alkoxycarbonyloxyethyl esters‏ : ‎Sass 1-methoxycarbonyloxyethyl‏ أن تتكون عند أي مجموعة ‎carboxy‏ في مركبات هذا الاختراع. تشمل ‎ALG) ester‏ للتحلل المائي في جسم الكائن الحي لمركب له الصيغة ‎ol)‏ أو مركبات أخرى 0 مذكورة في هذا الطلب محتوية على مجموعة ‎esters hydroxy‏ غير عضوية ‎Jie‏ : ‎phosphate esters and a-acyloxyalkyl ethers‏ ومركبات ذات صلة ‎All‏ تتحلل نتيجة للتحلل المائي ‎ester]‏ في جسم الكائن ‎al‏ لتعطي مجموعة ‎hydroxy‏ | لأم . تشمل أمثلة ‎a-acyloxyalkyl ethers‏ على : ‎Joly acetoxymethoxy and 2,2-dimethylpropionyloxy-methoxy‏ اختيار مجموعات مكونة ‎٠‏ العاف قابلة للتحلل المائي في جسم الكائن الحي إلى ‎hydroxy‏ مجموعات : ‎alkanoyl, benzoyl, phenylacetyl and substituted benzoyl and phenylacetyl,‏ ‎alkoxycarbonyl‏ ‏(لتعطي ‎«(alkyl carbonate esters‏ و ‎dialkylcarbamoyl and N-(dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl‏ (لتعطي مركبات ‎«(carbamates ٠٠‏ يب ‎.dialkylaminoacetyl and carboxyacetyl‏ تشمل أمثلة المستبدلات على ‎benzoyl‏ مجموعات ‎piperazino morpholino‏ متصلة من ذرة ‎nitrogen‏ الحلقة عن طريق مجموعة ‎methylene‏ بالموضع ' أو ¢ لحلقة ‎benzoyl‏ .
— \ \ _ الأمثلة المناسبة ل ‎amide‏ قابل للتحلل مائيًا في جسم الكائن الحي لمركب له الصيغة )1( أو مركبات أخرى مذكورة في هذا الطلب محتوية على ‎carboxy ic jana‏ ؛ هي على سبيل المثال: ‎or N,N-di-C alkyl amide such as N-methyl, N-ethyl, N-propyl,‏ الوللةمر0-/1 ‎N,N-dimethyl, N-ethyl-N-methyl or N,N-diethyl amide.‏ ‎٠‏ قد يكون لبعض المركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ مراكز كيرالية ‎chiral centres‏ 5[ أو مراكز أيزوميرية هندسية ‎geometric isomeric centres‏ (أيزوميرات ‎(z s E‏ ¢ ومن المفهوم أن الاختراع يشمل جميع هذه الأيزوميرات الضوئية ‎optical‏ — ومزدوجة التجاسم ‎diastereo‏ ‏والهندسية التي لها فعالية مثبطة لامتصاص الكوليسترول. ‎ia ol)‏ العام للاختراع
‎٠‏ يتعلق الاختراع بأي صور ضوئية وبجميع الصور الضوئية لمركبات لها الصيغة () التي لها فعالية مثبطة لامتصاص الكوليسترول. من المفهوم أيضًا أن مركبات معينة لها الصيغة (1) يمكن أن توجد في صورة ذوابية بالإضافة إلى صور غير ذوابية ‎Jie‏ صور ‎hydrated‏ . ومن المفهوم أن الاختراع يشمل جميع هذه الصور الذوابية التي لها فعالية مثبطة لامتصاص الكوليسترول.
‎١‏ _ الصور المفضلة للاختراع هي تلك المتعلقة بمركب له الصيغة )1( أوملح مقبول صيدلانيًا منه. توفر صورة أخرى من ‎١‏ لاختراع الحالي عملية لتحضير مركب له الصيغة () أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة لهذا الملح أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًاء وتشتمل هذه العملية (حيث المجموعات المتغيرة مالم يذكر خلاف ذلك؛ كما تم تعريفها في الصيغة (1) ) على:
‎YEEA
عملية ‎)١(‏ تفاعل مركب له الصيغة (01): ‎OH OH‏ 0 ‎X‏ ‏5 كنار 5 ‎N‏ ‏نما © ‎RS‏ ‏0 ‏مع مركب له الصيغة ‎(IIT)‏ ‎R4‏ ‏]2 ‏وحمو اما مم ‎١‏ 8 0 0 حيث ‎AL‏ مجموعة قابلة للإزاحة ؛ عملية (7): تفاعل حمض له الصيغة ‎(IV)‏ ‏0 ‏اله ‎OH‏ 0 ‎x Ig OH‏ ل 5 \ ‎N‏ ‎CL‏ © 5ج ‎Iv)‏ ‏أو مشتق منشط ‎(dda‏ مع ‎amine‏ له الصيغة (1):
‎١“ -‏ - 4ج 0 | اج قم ‎R‏ 0 ‎V)‏ ‏عملية (؟): تفاعل حمض له الصيغة ‎(VI)‏ ‎ir‏ ‎OH 0 oH‏ 0 ‎X 7 ~ > N 0‏ ‎H‏ 5 ا 0 © ‎~—N‏ ‎RS‏ ‎(VI)‏ ‏أو امم ب | ‎dla‏ مع ‎amine‏ له الصيغة ‎(VID)‏ ‏3 4ج 0 ‎HN‏ ‎OH‏ ‎R2 RO )‏ ‎(VID)‏ ‏عملية (4؛): اختزال مركب له الصيغة ‎(VIII)‏
0 RR i 0 0 ‏لل‎ ‎sl 0 N « ‏مي مح‎
S
0 0 Rr
N
© CL
RS
(VIII) (IX) ‏مركب له الصيغة‎ Jeli (0) ‏عملية‎ ‎(IX) ‎HX) ‏مع مركب له الصيغة‎ 0 OH x
L
Q
(X) ‏للإزاحة؛‎ ALE ‏هى مجموعة‎ L ‏حيث‎ ‎H(XT) ‏عملية )1( تفاعل مركب له الصيغة‎
R4 ‏و‎ R | 6 oN Ln ~~ :
L Ho 0 R RS
N
© TL
R5 (XI)
‎oO —‏ \ — حيث ‎L‏ هي مجموعة ‎ALE‏ للإزاحة مع مركب له الصيغة ‎HXTT)‏ ‎OH‏ 0 ‎x‏ ‎SH‏ 5 ‎(XII)‏ ‏عملية (7): نزع مجموعة ‎ester‏ من مركب له الصيغة ‎{XID‏ ‏4ج ‎PE‏ ‎Son‏ محل 0 ° تم ‎o 5 0 R‏ ‎N‏ ‎CL‏ " ‎RS‏ ‎(XII)‏ ‏© حيث تكون مجموعة ‎C(O) OR‏ هي مجموعة ‎ester‏ وبعد ذلك إذا كان ضروريًا أو مرغوبًا فيه: ‎)١(‏ تحويل مركب له الصيغة () إلى مركب ‎AT‏ له الصيغة ([)؛ (7) إزالة أي مجموعات حاميه؛ ‎(YF)‏ تكوين ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة لهذا الملح أو عقار أولي مقبوله صيدلانيًا. (؟؛) فصل متشاكلين أو أكثر.
آ هي مجموعة ‎ALG‏ للإزاحة؛ ومن الأمثلة المناسبة للمجموعة ‎L‏ مجموعة ‎halogeno‏ أو
مجموعة ‎chloro Ji ¢ sulphonyloxy‏ » أو ‎bromo‏ » أو مجموعة ‎«methanesulphonyloxy‏ أو
. toluene-4-sulphonyloxy ‏مجموعة‎
: ‏مجموعات‎ C(O) OR ‏ومن الأمثلة المناسبة للمجموعة‎ ¢ ester 4c sana ‏هي‎ C (0) OR methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, -butoxycarbonyl and benzyloxycarbonyl. °
يمكن تحضير المواد_البادئة في الاختراع الحالي بواسطة تعديل المسارات المذكورة في الطلب
الاوروبي رقم ‎-١797754‏ ١ب.‏ بديلاً لذلك يمكن تحضيرها بواسطة التفاعلات التالية.
عملية ‎(Say :)١(‏ تفاعل كحولات لها الصيغة ‎(I)‏ مع مركبات لها الصيغة (11) في وجود قاعدة
‎Jie‏ قاعدة غير عضوية مثل ‎sodium carbonate‏ « أو قاعدة عضوية مثل قاعدة هنيج؛ في وجود ‎cade ٠‏ مناسب مثل ‎acetonitrile‏ ¢ أى ‎dichloromethane‏ ¢ أو ‎dc tetrahydrofuran‏ درجة
‏حرارة تتراوح بين صفرم ودرجة حرارة التكثيف الإرجاعي؛ ويفضل بالقرب من درجة حرارة
‏التكثيف الإرجاعي.
‏يمكن تحضير مركبات لها الصيغة (17) وفقا للمخطط التالي:
0 0 0 0 ‏او‎ ‎0 Br ws Jab) | ‏م‎ 08 7 OEt X >“ ‏ايآ‎ > 0 Cs,CO, 0 (tte)
CH,CN (11a) 3 2 ‏كلل(‎ ‎p-TSA (11d) ‏ب 0 ب‎ 0 0 0 | . 0 0 9 LiOH, THF 9 ‏لل‎ ‎ٍٍ ~ ‏م الله يوخ‎ 08 xX. Water X \ 0 11 0 ‏أل‎ (lle)
DCC, DMAP, HN ‏هم‎ ‎DCM, 0C - RT ‏ل‎ ‎oO" ‎> ‏ب‎ ‎0 7 0-pMeOBz 0 5 \ Nn (Ili) 0 5 1 0 © (Ron / : oo, JX ¥ 0 Oe X / N 0 H ‏ايناس يلت نلا ب‎ 0 5 TiCl, (Ith2) Tetraisopropyl orthotitanate Re (112)
Ethyl diisopropyl amine 0-pMeOBz
DCM 0C then -40C
OH N,O-bis trimethylsilyl 0 0 acetamide xX Toluene, 90C - 45C 0 S... cat TBAF o 7 Formic Acid, A ~~ O-pMeOBz ~~ 0 0 012 Cs
Sodium RS 0 ‏ب بس‎ borohydride N (112) 0 ‏ت0‎ ‎RS ‎.para methoxy benzyl ‏فى‎ pMeOBz Cua
YEEA
‎A -—‏ \ — المركبات ذات الصيغ ‎(IIb)‏ و ‎(Id)‏ و ‎(Ig)‏ و ‎(IID)‏ هي مركبات متاحة تجاريًاء أو معروفة في المراجع؛ أو يمكن تحضيرها بواسطة عمليات قياسية معروفة في هذا المجال. توفر صورة أخرى للاختراع الحالي عملية لتحضير مركب له الصيغة (12) ‎R 1 R4 0‏ 0 ‎٠ |‏ ‎OH |‏ "ثم 06 " ‎S.‏ 0 ‎N‏ ‏رآ " ‎RS‏ ‏)12 ‎٠ 0‏ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة لهذا الملح؛ أو عقار أولى منه مقبوله صيدلانيًا (حيث المجموعات المختلفة مالم يذكر خلاف ‎cell‏ كما تم تعريفها في الصيغة )1( تشتمل على: عملية ‎:)١(‏ تفاعل مركب له الصيغة (112): ‎OH OH‏ 0 ‎A‏ ‏3 0 ‎N‏ ‏.را " ‎RS‏ ‏)112( ‏مع مركب له الصيغة ‎(I)‏ ‏م | الج ‎o‏ ‎N‏ ‎H 3‏ ‎R> R 0‏ 0 00
‏هي مجموعة قابلة للإزاحة؛‎ L ‏حيث‎ ‎:)172( ‏عملية (7) تفاعل حمض له الصيغة‎ 0 ,0 011 ‏اله‎ ‎< OH
Ty 5 ‏نمأ‎ ‎N ‎" TL
RS
(IV2) : (Vv) ‏الصيغة‎ A amine ‏أو مشتق منشط منه مع‎
R' 0
N
HN Ap ‏حب‎ oH 2 Re oO R o (Vv) :)712( ‏حمض له الصيغة‎ Jeli ‏عملية (؟):‎ o ‏لجخ‎ ‎0 OH ‏اله‎ OH
X Ho 0 S.. 0
N
" TCL
RS
(V2) (VII) ‏له الصيغة‎ amine ‏مع‎ die ‏منشط‎ Fide ‏أو‎
- ولا ‎"١0‏ ‎HN‏ ‎OH‏ حب “اج ‎(VID)‏ ‏عملية (؛): اختزال مركب له الصيغة (171112): ف 1 ‎R | 0‏ 0 َ ‎N‏ لله 0 _ < ‎S N Xo. of‏ \ ‎R> R3‏ 0 5 5 ‎N‏ ‏رآ " ‎RS‏ ‎(VIII2) °‏ عملية (5): تفاعل مركب له الصيغة ‎(1X2)‏ ‏0 | اي 0 ‎N‏ اله ‎RR‏ 0 5 ‎N‏ ‏" ‎RS‏ ‎(IX2)‏ ‏مع مركب له الصيغة ‎:(X)‏ ‎OH‏ 0 ‎x‏ ‎L‏ 0 ‎(X)‏
—_ Y \ — ‏للإزاحة؛‎ ALLE ‏هى مجموعة‎ L ‏حيث‎ ‎(X12) ‏تفاعل مركب له الصيغة‎ i (1) ‏عملية‎ ‎4 ‎١ 1
N
0. N Ny ‏حب‎ of
L H o RRS
N
© UL
R5 (X12) (XID) ‏حيث بآ هي مجموعة قابلة للإزاحة؛ مع مركب له الصيغة‎ 0 OH
X
SH
(XID) :)01112( ‏من مركب له الصيغة‎ ester de sana ‏عملية (7): نزع‎ o ‏م © لج‎ 2 0 OH 0 ‏ل‎ N 5 5. 7 5 RF
N
" TL
RS
(XII12) ¢ ester ic gana ‏هي‎ C(0) OR ic gana Cua tad ‏وبعد ذلك إذا كان ضروريًا أو مرغوبًا‎
‎Y Y —‏ — ‎(VY)‏ تحويل مركب له الصيغة )12( إلى مركب آخر له الصيغة )12( (7) إزالة أي مجموعات حامية؛ (7) تكوين ملح؛ أو ذوابة؛ أ و ذوابة لهذا الملح؛ أو عقار أولي مقبوله صيدلانيًا؛ (؛) فصل متشاكلين أو أكثر؛ ‎Lo‏ هي مجموعة ‎ALE‏ للإزاحة؛ من الأمثلة المناسبة للمجموعة ‎L‏ مجموعة ‎halogeno‏ أو مجموعة ‎sulphonyloxy‏ ¢ مثل ‎chloro‏ ¢ أو ‎bromo‏ ؛ أو مجموعة ‎«methanesulphonyloxy‏ أو مجموعة ‎.toluene-4-sulphonyloxy‏ ‎C (0) OR‏ هي مجموعة ‎ester‏ ¢ ومن الأمثلة المناسبة للمجموعة ‎C(O) OR‏ مجموعات : ‎methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl and benzyloxycarbonyl.‏ ‎٠‏ يمكن تحضير المواد ‎Aa‏ في الاختراع الحالي بواسطة تعديل المسارات المذكورة في الطلب الاوروبي رقم ‎-+١797774‏ ١ب‏ . بدلاً لذلك يمكن تحضيرها بواسطة التفاعلات التالية. عملية ) ‎١‏ : يمكن تفاعل كحولات لها الصيغة )112( مع مركبات لها الصيغة (111) في وجود قاعدة مثل قاعدة غير عضوية مثل ‎sodium carbonate‏ « أو قاعدة عضوية ‎Jie‏ قاعدة هنيج؛ في وجود مذيب مناسب مثل ‎acetonitrile‏ ¢ أو ‎dichloromethane‏ » أو ‎A tetrahydrofuran‏ درجة ‎No‏ حرارة تتراوح بين ‎phe‏ ودرجة حرارة التكثيف الإرجاعي؛ ويفضل بالقرب من درجة حرارة التكثيف الإرجاعي. يمكن تحضير المركبات ذات الصيغة )112( وفقًا للمخطط التالي:
_ Y ~ —_ 0 0 0 0
Br Lam) 0 5 ‏مرحم‎ ns 0 NG Or ~~ “OE —_— . ‘0 Cs,CO, 0 (te) (11a) CRON Touene, | wo Mon p-TSA (Id) > >
LiOH, THF 0 sl, 0 Se Ao x, Water x 0 (11f) 0 1 (ile)
DCC, DMAP, HN™ ‏م‎ ‎DCM, 0C - RT ‏ل‎ ‏زن‎ (1Ig2) 0 0 0-pMeOBz ‏ب‎ 9 3 0 0 N ‏ب‎ 0 O (rs) am 0 YT : n z 0 0 X z
P ‏صمل ول الله‎ o N 0 : SCAN 0 5 TiCl, (1h2) Tetraisopropyl orthotitanate Re? (Hj2)
Ethyl diisopropyl amine 0-02
DCM 0C then -40C
OH N,O-bis trimethylsilyl 0 0 acetamide
X [ Toluene, 90C - 45C o S.. cat TBAF
N Formic Acid, A ~~ O-pMeOBz 0 «0 0
Sodium RS © (11k2) > borohydride N
RS
١ ‏مخطط‎ ‎. para methoxy benzyl ‏هي‎ pMeOBz ‏حيث‎ ‏و (0182 + و )2( هي مركبات متاحة تجاريّاء أو‎ «(lld) ‏أو‎ (Ib) ‏المركبات ذات الصيغ‎ ‏تحضيرها بواسطة عمليات قياسية معروفة فى هذا المجال.‎ (Say ‏معروفة في المراجع؛ أو‎ © (XIV) ‏مع مركب له الصبغة‎ (V) ‏تفاعل له الصيغة‎ Lad ‏يمكن‎
0 a 0 0 0 5 * J © (XIV) RS 0 ‏رطا‎ > (XIVd) 0 J 0 ° RL Hs ‏حصن ال‎ o Pit La La oS 1 : —_— ‏نم — في‎ gs. x5 NaH x T benzene X > ‏وح‎ ‎DMF TSA 00C - RT (Xive) 2 0 ~ (XIva) Dean-Stark (XIVe) ~ 0 0 o (XIVi) ‏ار‎ ‏م‎ 0 > oO owe ‏ررق‎ Ow
LiOH 0 OCs MJ 0 0 5 ‏ل‎ CT N 0 —_—
THE C OH DCC, DMAP 0 ‏مود بل‎ 0 0 CH,Cl, \ Tetraisopropyl orthotitanate 0°C-RT (XIVF) 0°C - RT (xivm) ‏لم‎ amine 0 0 0 ‏و“‎ ‎X ‎ndash » ‏لمر‎ ‎H ; BSA ‏قي‎ NE
N 4 ‏ا ا 0 ادي‎ oy cat. TBAF LY N H20/MeOH
RS toluene 0 90°C-45°C ay 0 N, (XIVj) 75 (XIVK) RS » ‏ملم‎ ‎1 ‎0 or 5
X (XIV)
N
TTY
RS
Compounds of formula XiVi may be prepared by the following route:
NH, ° oY 5 0 ~° 0
OH 0 or A 08 68 RS _— ‏سو‎ mre rete
NaH Toluen NT
DMF p-TSA
H 0 25°C HO Dean-Stark 0 reflux
RS
(XIVi} (XIV2) ‏يمكن أيضا تفاعل مركب له الصيغة (1112) مع مركب له الصيغة‎
— 7 ‏م‎ ‏وفقا للمسار التالي:‎ (XIV2) ‏يمكن تحضير المركبات ذات الصيغة‎ ‏م‎ 0 a OH 0 © oY o
X
0 N © (XIV2) RS 0 ‏كم 0 0 (ا__ اب‎ (Xivd) ><
Br 0 1 s_L OH OH 50 0
Sh NaH Or T benzene or 5 A 0
OF ove pT \ (XiVa) ’ Dean-Stark (XIVe)
Oy 0 9 0 ‏م"‎ 0 (XIVi) \ XIV ‏ب‎ ‎. ‏مها تنه 0 ىو‎
THE 0 Aon DCC, DMAP X Tr Le
HO %o cH,Cl, © 0 — 0°C-RT (XIV) 0°C - RT (XIvh) 1014 ‏ل‎ ‎Tetraisopropy! orthotitanate
Ethyidiisopropyl amine
CH2CI2
X 0 9 0 0 ‏ل‎ NT
H 0 BSA ols NE3 oy cat. TBA x5 Oh N H20/MeOH
R® 5 90°C-45°C 0 07 ‏ولا‎ ‎(Xivj2) 9 (XIVh2) Re 0 x 0 on 0 © 0 Ss,
X Oi oe (XIV2) 0 ‏ا سر‎ © ‏ا‎ ‎RS ‏إلى مركب له الصيغة (7) أو أن يتفاعل مركب له الصيغة‎ (XV) ‏يمكن اختزال مركب له الصيغة‎ :)17( ‏مع مركب له الصيغة‎ (XV)
‎Y A —_‏ _ ب“ 0 ‎OH‏ ‏0 ‎oY 5‏ ‎X‏ ‎N‏ 0 ‎JT‏ ‏فج ‎(XV)‏ ‏يمكن اختزال مركب له الصيغة ‎(XV2)‏ إلى مركب له الصيغة ‎(V2)‏ أوتفاعل مركب له الصيغة 2 مع مركب له الصيغة (7): ‎0p 0‏ ‎OH‏ ‏0 ‏5 ! 0 ‎N‏ 60 ‎CL‏ ‏فج ‎(XV2)‏ ‏0 يمكن تحضير مركبات لها الصيغة ‎XV2‏ وفقا للمسار التالي:
—- XV —-
SH 0 NaH MeO LICH MeO + ‏ااا 0 الل يمر‎ 0 ‏على‎ * ١ ‏لض ماي‎ OLA, ‏لملا حي‎ (XVa) (XVb) (XVc) (Xvd) 1 ‏وين‎ DCC ‏لال‎ DMAP = CHCl, () an 3 ‏مع‎ (Ryn 0 2
N MeO ‏ولثم \ تن‎ #9 0 1 Yo avs ‏ممتملا‎ ‎N -— LJ 3
Re ‏0م سن‎ ‏ولك‎ Ticl, 4
OMe ho Pree! amine 1) NBS
Toluene 2) cat. TBAF 00 0 ‏0ب‎ 0 ~¢° 0 or 0 0 ‏مضا © 2ة”“‎ OO |. A, ©
S... $ To N™ 57 N Aceton / H,0 2 ٌّ 1 ‏واناد ل‎ a T 5 1 ‏ل‎ ‎(XVh2) RS . RS LR (XVi2) (XVj2) 0 ‏ل‎ Br ‏لاوا‎ ‎x CH,Cl, 0 (11a) 0 > 0 - 0 1 8 | HCOOH 0 1 S.. T ‏ب‎ N 5 N
Sodium ‏سح‎ 0 TL RS ° JSR RS borohydride, (Xv2) \ Reaction with a Ma (V2) compound of formula (V) (Vinz) ‏لا تقتصر الخطوات في هذا المخطط على العوامل؛ أو الظطروفء أو المجموعات الحامية‎ 5 ‏المذكور‎ ‏وفقا للمخطط التالي:‎ (XV2) ‏تحضير مركبات لها الصيغة‎ Say o (Ib) (lid)
BETIS NS 6 XN
X ‏و‎ - ٠ Tr Toes LP 5 mn Comme IT (lla) {llc) 0 xX 1 0 0 ‏ميري‎ (Xvi) \ (lg) _
LiOH oN 2 ‏حلا المحم و‎ )— RS = p 5 =X To ——— ‏مممت©عاض س‎ ho XT 9 ‏ا 0 0 ا‎ orthotitanate 010 (lh) Ethyldisopropyl amine 0 0 0 Q
Fst 01 ‏ميم‎ ‎a : BSA o 0 0 HCOOH
HO oe Sot ‏و‎ ‎Of 8 Tr X 1
R5 0 0 (XVm2) re (XVn2) RS 0 0 oH 0 5 7 4 ‏جلا‎ ٍ 0 0 0
RS
(XV2) ‏لا تقتصر الخطوات في هذا المخطط على العوامل أو الظطروفء؛ أو المجموعات الحامية‎ ‏المذكورة.‎ ‏و‎ (XIV2) ‏وباتباع إسلوب مشابه للمركبات‎ (XV) ‏و‎ (XIV) ‏بالنسبة للمركبات ذات الصيغة‎ ‏يمكن استخدام كل من الآتي:‎ (XV2) © ‏في وجود عامل اقتران مناسب؛‎ Lee ‏يمكن اقتران الأحماض والأميدات‎ (YF) ‏وعملية‎ oY) ‏عملية‎ ‏يمكن استخدام عوامل اقتران ببتيدية قياسية معروفة في هذا المجال كعوامل اقتران مناسبة؛ مثل:‎
Jie ‏؛ اختياريًا في وجود قاعدة‎ dicyclohexyl-carbodiimide ‏و‎ «carbonyldiimidazole : ‏أو مركبات‎ « pyridine ‏أو‎ « triethylamine ‏تشمل المذيبات‎ .2,6-di-ters-butylpyridine ‏أو‎ 2.6-lutidine ‏مثل‎ 2,6-di-alkyl-pyridines ‏و‎ + tetrahydrofuran s « benzene s « dichloromethane 5 « dimethylacetamide ‏المناسبة‎ ‏يمكن إجراء تفاعل الاقتران بشكل مناسب عند درجة حرارة تتراوح بين‎ . dimethylformamide © . é £ tS te ¢ = esters 3 « acid chlorides ‏الأحماض مثل‎ halides ‏مشتقات الحمض المنشطة المناسبة‎ Jedd amines ‏ويعتبر تفاعل هذه الأنواع من المركبات مع‎ ٠. pentafluorophenyl esters ‏نشطة مثل‎ ‏معروفًا جيدًا في هذا المجال؛ فيمكن على سبيل المثال أن تتفاعل في وجود قاعدة؛ مثل تلك‎ ‏أم و‎ fem ‏المذكورة من قبل. يمكن إجراء التفاعل بشكل مناسب عند درجة حرارة تتراوح بين‎ ٠ . é ¢ ٠ ‏بواسطة تفاعلها مع‎ (ID) ‏من مركبات لها الصيغة‎ (VI) ‏و‎ (IV) ‏يمكن تحضير أحماض لها الصيغ‎ ‏لذلك. يمكن‎ Shy .)١( ‏مناسبة محمية بشكل اختياري باستخدام ظروف عملية‎ Aula AL .١ ‏بواسطة تعديل مخطط‎ (VI) ‏و‎ (IV) ‏تحضير أحماض لها الصيغ‎ ‏هي مركبات متاحة تجاريّاء أو معروفة في المراجع؛ أو يمكن‎ (VID) ‏و‎ (V) ‏_ذات الصيغ‎ amines ٠ . ‏ها بواسطة عمليات قياسية معروفة في هذا المجال‎ aan A :)4( ‏عملية‎
سوسم يمكن إجراء ‎Jal‏ مركبات لها الصيغة(7111) بواسطة عامل ‎sodium Jw hydride‏ ‎borohydride‏ في ‎methanol Ji ude‏ عند درجات حرارة مناسبة تتراوح بين ‎Yom‏ أم و الي 2 م . يمكن تحضير مركبات لها الصيغة ‎(VID‏ من مركبا ت لها الصيغة ‎(I)‏ بواسطة إزالة حماية ٠ه‏ مجموعة ‎benzyl‏ وإجراء العملية ‎.)١(‏ بديلا لذلك يمكن نزع مجموعة ‎benzyl‏ من مركب له الصيغة (©11)؛ ويمكن إجراء العملية ‎)١(‏ وإزالة حماية المركب الناتج لكشف ‎Ketone‏ . عملية )0( و عملية (6): ‎(Sa‏ تفاعل هذه المركبات ‎Le‏ في وجود قاعدة ‎Jie‏ قاعدة غير عضوية ‎sodium carbonate (fie‏ « أو قاعدة عضوية مثل قاعدة ‎Hunigs‏ ؛ في وجود مذيب مناسب ‎acetonitrile Jie‏ ء أو ‎«dichloromethane‏ أو ‎dc tetrahydrofuran‏ درجة حرارة ‎٠‏ تتراوح بين ‎pha‏ ودرجة حرارة التكثيف الإرجاعي؛ ويفضل بالقرب من درجة حرارة التكثيف الإرجاعي. يمكن تحضير مركبات لها الصيغ ‎(IX)‏ و ‎(XI)‏ بواسطة تعديل مناسب لمخطط ‎.١‏ ‏المركبات ذات الصيغ ‎(X)‏ و ‎(XT)‏ هي مركبات متاحة تجارية؛ أو معروفة في المراجع؛ أو ‎Adee ٠١‏ (7): يمكن إزالة حماية ‎esters‏ لها الصيغة ‎(XIII)‏ تحت ظروف قياسية ‎Jie‏ تلك المذكورة فيما بعد؛ فعلى سبيل المثال يمكن إزالة حماية ‎methyl ester‏ أو ‎ethyl ester‏ بواسطة ‎sodium‏ ‏056 في ‎methanol‏ عند درجة حرارة الغرفة.
داس ‎(Say‏ تحضير مركبات لها الصيغة ‎(XII)‏ بواسطة تعديل أي من العمليات المذكورة في هذا الطلب لتحضير مركبات لها الصيغة (). سوف يقدر أنه يمكن إدخال مستبدلات مختلفة معينة في الحلقة في مركبات الاختراع الحالي بواسطة تفاعلات استبدال عطرية قياسية أو أن تتولد بواسطة تعديل مجموعات وظيفية تقليدية © إما قبل العمليات المذكورة من قبل أو بعدها مباشرة وهكذا يمكن أن تشتمل عليها عملية صورة الاختراع. تشتمل هذه التفاعلات والتعديلات على سبيل المثال إدخال المستبدل بواسطة تفاعل إستبدال عطري؛ واختزال المستبدلات؛ وألكلة المستبدلات وأكسدتها. وتعد عوامل وظروف التفاعل لهذه الإجراءات معروفة جيدًا في الفن الكيميائي. تشمل أمثلة معينة لتفاعلات الاستبدال العطرية إدخال مجموعة ‎nitro‏ باستخدام ‎nitric acid‏ مركز وإدخال مجموعة ‎acyl‏ باستخدام ‎٠‏ على سبيل المثال ‎Lewis acids acyl halide‏ (مثل ‎aluminium trichloride‏ ) تحت ظروف ‎Friedel Crafts‏ » وإدخال مجموعة ‎alkyl‏ باستخدام ‎Lewis acid alkyl halide‏ (مثل ‎aluminium‏ ‎trichloride‏ ( تحت ظروف ‎Friedel Crafts‏ ¢ وإدخال مجموعة ‎halogeno‏ . تشمل ‎Ald‏ معينة للتعديلات اختزال مجموعة ‎nitro‏ إلى مجموعة ‎amino‏ على سبيل المثال بواسطة الهدرجة الحفزية بواسطة محفز نيكل ‎nickel catalyst‏ أو المعالجة بواسطة الحديد في وجود ‎hydrochloric‏ ‎١٠‏ 200 مع التسخين؛ وأكسدة ‎alkylthio‏ إلى ‎alkylsulphinyl‏ أو ‎.alkylsulphonyl‏ ‏سوف يقدر ‎Lad‏ أنه في بعض التفاعلات المذكورة في هذا الطلب قد يكون من الضروري/ المرغوب فيه حماية أي مجموعة حساسة في المركبات. وتعد ا لحالات التي تعتبر ‎Led‏ الحماية ضرورية أو ‎Use ja‏ فيها وكذلك الطرق المناسبة للحماية معروفة لدى الماهرين في هذا المجال. يمكن استخدام مجموعات حامية تقليدية وفقا للأسلوب القياسي للتوضيح أنظر :
— لس ا ‎T.W.
Green, Protective Groupsin Organic Synthesis, John Wiley and Sons 1999‏ وهكذا إذا اشتملت المتفاعلات على مجموعة مثل ‎amino‏ أو ‎carboxy‏ أو ‎(jad hydroxy‏ المرغوب فيه حماية المجموعة في بعض التفاعلات المذكورة في هذا الطلب. المجموعة الحامية المناسبة لمجموعة ‎amino alkyl § amino‏ هي على سبيل المثال ‎acyl‏ ‎acetyl Jie alkanoyl ic sane Jia ©‏ ؛ أو مجموعة ‎alkoxycarbonyl‏ » أو ‎ethoxycarbonyl‏ » أو ‎butoxycarbonyl‏ ا أو ‎benzyloxycarbonyl (Jie ¢ arylmethoxycarbonyl ic gana‏ « أو مجموعة ‎benzoyl Jie aroyl‏ . وتختلف بالضرورة ظروف إزالة الحماية بالنسبة للمجموعات الحامية السابقة طبقا لاختيار المجموعة الحامية. وهكذا يمكن على سبيل المثال إزالة مجموعة ‎alkanoyl dc gana Jie acyl‏ أو أ ‎alkoxycarbonyl‏ أو ‎ic sana‏ 01 _بواسطة التحلل المائي ‎٠‏ باستخدام قاعدة مناسبة ‎alkali metal hydroxide Ji‏ مثل ‎lithium or sodium hydroxide‏ . بديلا ‎(Sa lal‏ إزالة مجموعة ‎Jia acyl‏ مجموعة ‎butoxycarbonyl‏ + على سبيل ‎(Jad‏ ‏بالمعالجة باستخدام حمض مناسب مثل ‎hydrochloric acid‏ « أو ‎sulphuric‏ ¢ أو ‎phosphoric‏ « أو ‎(Says trifluoroacetic acid‏ على سبيل المثال إزالة مجموعة ‎arylmethoxycarbonyl‏ مثل مجموعة ‎benzyloxycarbonyl‏ بواسطة الهدرجة فوق محفز ‎palladium Jie‏ على كربون؛ أو ‎١‏ بالمعالجة باستخدام ‎.boron tris(trifluoroacetate) Jia Lewis acid‏ تعد مجموعة ‎phthaloyl‏ ‏مجموعة حامية بديلة مناسبة لمجموعة ‎amino‏ ابتدائية؛ والتي يمكن إزالتها بالمعالجة باستخدام ‎Jie camine alkyl‏ ‎dimethylaminopropylamine‏ « أو باستخدام ‎hydrazine‏ . م4
انهم _ المجموعات الحامية المناسبة لمجموعة ‎hydroxy‏ هي على سبيل المثال مجموعة ‎Jie acyl‏ ‎alkanoyl ic sane‏ مثل ‎acetyl‏ « أو مجموعة ‎aroyl‏ مثل ‎benzoyl‏ « أ و مجموعة ‎aryl‏ ‎benzyl Jw methyl‏ . سوف تختلف بالضرورة ظروف إزالة الحماية بالنسبة للمجموعات الحامية السابقة ‎lids‏ لاختيار المجموعة الحامية. وهكذاء فإنه تتم عملية إزالة مجموعات ‎acyl‏ ‎Jae ©‏ مجموعة ‎alkanoyl‏ أو ااه على سبيل المثال؛ بواسطة التحلل المائي باستخدام قاعدة مناسبة مثل ‎lithium or sodium hydroxide Jie ¢ alkali metal hydroxide‏ . بديلا لذلك يمكن إزالة مجموعة ‎methyl aryl‏ مثل مجموعة ‎benzyl‏ ء على سبيل ‎«Jal‏ بواسطة الهدرجة فوق محفز ‎palladium Jie‏ على كربون. المجموعة الحامية المناسبة لمجموعة ‎carboxy‏ ¢ مثل مجموعة تكون ؛ مثل مجموعة ‎methyl‏ أو ‎٠‏ ليثيل. والتي يمكن إزالتهاء على سبيل المثال؛ بواسطة التحلل المائي باستخدام قاعدة مثل ‎sodium‏ ‎hydroxide‏ ¢ أو مجموعة +- بيوتيل والتي يمكن إزالتها على سبيل المثال بالمعالجة بحمض مثل حمض عضوي مثل ‎١ trifluoroacetic acid‏ 1 و مجموعة ‎Als benzyl‏ يمكن إزالتها على سبيل ‎(JE‏ بواسطة الهدرجة فوق محفز مثل ‎palladium‏ على كربون. يمكن إزالة المجموعات الحامية عند أي مرحلة مناسبة في التخليق باستخدام أساليب تقليدية ‎٠‏ معروفة جيدًا في هذا المجال. يوفر الاختراع ‎Lad‏ مركب له الصيغة ‎(XVI)‏ أو ‎esters‏ أو أميدات قابلة للتحلل المائي منه:
7ج ‎on AX‏ ‎N A‏ 0 0 , ‎s Ho‏ 1 0 0 ‎N‏ ‎TL‏ " ‎RS‏ ‎(XVI)‏ ‎Cua‏ 87 مجموعة ‎hydroxy‏ أو مجموعة ‎alkoxy Cis‏ » و ‎R'‏ كما تم تعريفها من قبل بالنسبة للصيغة (0. قد يكون المركب ذي الصبغة ‎(XVI)‏ مركباً وسيطًا للمركب ذي الصبغة (). يوفر أيضنًا الاختراع ‎US jo‏ له الصيغة ‎(XVI2)‏ أو ‎esters‏ أو أميدات منه قابلة للتحلل مائيًا: لج 0 ‎R7‏ ‎N A‏ ل 0 ‎OH‏ 0 _ ‎A Ty 5 8“‏ . 0 ‎N‏ ‎“TL‏ ‎RS .‏ ‎(XVI2)‏ ‏حيث 187 هي مجموعة ‎hydroxy‏ أو مجموعة ‎LER. alkoxy Cis‏ تم تعريفها من قبل بالنسبة للصيغة ‎(IT)‏ قد يكون المركب ذي الصيغة ‎(XVI2)‏ مركبا وسيطًا للمركب ذي الصيغة (12). كما ذكر من قبل فإن المركبات المعروفة في الاختراع الحالي لها فعالية مثبطة لامتصاص الكوليسترول. ‎٠‏ _يمكن تقييم هذه الخواص باستخدام الاختبارات البيولوجية التالية: اختبار مثبطات امتصاص الكوليسترول في الكائن الحي ‎(A)‏ ‏م
اسم ‎yo‏ — تم إبقاء إناث جرذان 0478116 تتناول وجبه غذائية عادية عن طريق الفم وتسكينها في اقفاص منفصلة لجمع_البراز. تم تصويم الجرذ لمدة ؟ ساعات ثم إعطاؤه مادة ناقلة أو مركب عن طريق أنبوب. بعد نصف ساعة تم إعطاء الجرذ كوليسترول مرقم إشعاعيًا عن طريق أنبوب. بعد ‎١‏ ساعات من الإعطاء الأنبوبي لكوليسترول -©'' تم أخذ عينات دم عن طريق الذيل وتم 0 تحضير البلازما لتحديد كمية الكوليسترول الممتصة. بعد ‎YE‏ ساعة من الإعطاء الأنبوبي للكوليسترول ‎C=‏ *ا تم استنزاف الجرذ وتم تحضير البلازما من أجل تحليلها. تم تجميع البراز لمدة 4 7 ساعة لتقييم كفاءة الامتصاص. اختبار مثبطات امتصاص الكوليسترول في الكائن الحي (3): تم إبقاء إناث جرذان 0478116 تتناول وجبه غذائية عادية عن طريق الفم وتسكينها في اقفاص ‎٠‏ منفصلة ‎geal‏ البراز. تم تصويم الجرذ لمدة ؟ ساعات ثم إعطاؤه مادة ناقلة أو مركب عن طريق أنبوب. بعد نصف ساعة تم إعطاء الجرذ كوليسترول مرقم إشعاعيًا عن طريق أنبوب. بعد > ساعات من الإعطاء الأنبوبي لكوليسترول -0؟'' تم أخذ عينات دم عن طريق الذيل وتم تحضير البلازما لتحديد كمية الكوليسترول الممتصة. بعد ‎YE‏ ساعة من الإعطاء الأنبوبي للكوليسترول ‎C=‏ *ا تم استنزاف الجرذ وتم تحليل البلازما لتحديد النشاط الإشعاعي. ثم ‎Caaf‏ ‎Yo‏ جمع البراز لمدة ؛ ؟ ساعة لتقييم كفاءة الامتصاص . المر اجع : ‎E.
A.
Kirk, G.
L.
Moe, M.
T.
Caldwell, J.
A.
Lernmark, D.
L.
Wilson, R.
C.
LeBoeuf.‏ .1 ‎Hyper- and hypo-responsiveness to dietary fat and cholesterol among inbred mice:‏ ‎searching for level and variability genes.
J.
Lipid Res. 1995 36:1522-1532.‏
‎Y ht _‏ — ‎C.
P.
Carter, P.
N.
Howles, 10. Y.
Hui.
Genetic variation in cholesterol absorption‏ .2 ‎efficiency among inbred strains of mice.
J.
Nutr. 1997 127:1344-1348.‏ ‎D.
Jolley, J.
M.
Dietschy, 5. D.
Turley.
Genetic differences in cholesterol‏ © .3 ‎absorption in 129/Sv and C57BL/6 mice: effect on cholesterol responsiveness.
Am.
J.‏ ‎Physiol. 1999 276:G1117-G1124. °‏ حقق إعطاء ‎٠57‏ ميكرومول / كجم من مركب مثال )1( ‎71١‏ تثبيط لامتصاص الكوليسترول -©*' (إجراء ‎L(A‏ حقق إعطاء ‎١7‏ ميكرومول من مركب مثال (3) 7997 تبيط لامتصاص كوليسترول -©"' (إجراء ‎(A‏ ‏وفقا لصورة أخرى للاختراع ثم توفير تركيبة صيدلانية تحتوي على مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ‎٠‏ - ملحء أو ذوابة؛ أو ذوابة لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبولة ‎UV aps‏ كما تم تعريفه من قبل بالاشتراك مع مادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانيًا. قد تكون التركيبة في صورة مناسبة للإعطاء بالفم؛ على سبيل المثال قرص أو كبسولة؛ أو للحقن عن غير طريق الجهاز الهضمي (ويشمل ذلك ‎١‏ لحقن في الوريدء أو تحت الجلد؛ أو في العضل؛ أو في الوعاء؛ أو التسريب في الوريد) كمحلول أو معلق أو مستحلب ‎cadre‏ أو للإعطاء ‎٠١‏ الموضعي كمرهم أو كريم؛ أو للإعطاء في المستقيم كتحميله. يمكن بصفة عامة تحضير التركيبات السابقة بإسلوب تقليدي باستخدام سواغات تقليدية. يتم إعادة إعطاء المركب ذي الصيغة ‎oD)‏ أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة لهذا الملح» أو عقار أولي منه مقبولة صيدلانيًا إلى كائن ذي دم حار بوحدة جرعة تتراوح بين ‎٠,١7‏ و ‎٠٠١‏ مجم/ كجم
الام -
‎(Ly‏ ويفضل بين ‎١,07‏ و 00 مجم/كجم؛ ويوفر هذا عادة جرعة فعالة علاجيًا. ويفضل أن
‏تستخدم جرعة يومية تتراوح بين ‎١‏ و ‎٠٠‏ مجم/كجم؛ خاصة بين ‎0١‏ و ‎٠١‏ مجم/ كجم. في
‏صورة ‎A)‏ 5( يتم استخدام جرعة يومية تتراوح بين 0.09 و ‎٠١‏ مجم/ كجم. في إحدى صور
‏الاختراع تكون الجرعة اليومية من مركب له الصيغة ‎(D)‏ أقل من أو تساوي ‎٠٠١‏ مجم. إلا أن
‏م الجرعة اليومية سوف تختلف بالضرورة اعتمادًا على العائل المراد علاجه؛ والمسار المحدد
‏للإعطاء؛ وشدة ا لمرض الجاري علاجه. وفقا لذلك يمكن تحديد الجرعة المناسبة بواسطة
‏الممارس الذي يعالج أي مريض معين. وسوف تحتوي عادة على سبيل المثال صورة وحدة
‏الجرعة مثل قرص أو كبسولة من ‎YOu -١‏ مجم من المكون الفعال.
‏وفقا لصورة أخرى من الاختراع ‎Jal‏ تم توفير مركب له الصيغة ‎oD)‏ أو ملح أو ذوابة؛ أو ‎٠‏ ذوابة لهذا ‎mld‏ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا؛ كما تم تعريفهم من قبل للاستخدام في
‏طريقة للوقاية من أو علاج كائن ذي دم حار مثل الإنسان.
‏لقد وجد المخترعون أن المركبات المعروفة في هذا الاختراع ‎(dal‏ أو ملج؛ أو ذوابة؛ أو
‏ذوابة لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا هي مثبطات فعالة لامتصاص الكوليسترول؛
‎Gs‏ لذلك فإن لها قيمة في علاج ا لحالات المرضية المصاحبة لحالات فرط نسبة الدهون في م الدم ‎hyperlipidaemia‏ -
‏وهكذا وفقًا لهذه الصورة من الاختراع تم توفير مركب له الصيغة )1( أو ملح أ و ذوابة؛ أو
‏ذوابة لهذا الملح» أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًاء كما تم تعريفهم من قبل تستخدم في تصنيع
‏دواء يستخدم في إحداث تأثير مثبط لامتصاص الكوليسترول في كائن ذي دم حار مثل الإنسان.
ار -
وفقا لسمه أخرى من الاختراع تم توفير استخدام مركب له الصيغة ‎f(D)‏ ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة لهذا الملح» أو عقار أولي منه ؛ كما تم تعريفهم من قبل لإحداث تأثير ‎Lyte‏ لامتصاص
الكوليسترول في كائن ذي دم حار مثل الإنسان. في هذا الطلب؛ أو حيثما ذكر إحداث تأثير مثبط لامتصاص الكوليسترول أو تأثير مخفض للكوليسترول؛ فمن المناسب أن يتعلق هذا بعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم ‎hyperlipidaemia‏ في كائن ذي دم حار ‎Jie‏ الإنسان. بالإضافة إلى هذا فإنه يتعلق بعلاج حالات وإضطرابات خلل نسبة الدهون في الدم ‎Jie‏ فرط نسبة الدهون في الدم؛ وفرط نسبة الجليسريدات الثلاثية في الدم؛ وفرط نسبة البروتين الدهني بيتا ‎LDL)‏ عاليه)؛ وفرط نسبة البروتين الدهني برويبيتا ‎(ale VLDL)‏ وفرط نسبة الميكرونات ‎alkyl‏ وسية في الدم؛ ‎٠‏ وانخفاض نسبة البروتينات الدهنية في الدم؛ وفرط نسبة الكوليسترول في ‎pall‏ وفرط نسبة البروتينات الدهنية في الدم؛ وانخفاض نسبة _البروتينات الدهنية ألفا في الدم ‎HDL)‏ منخفضة) في كائن ذي دم حار مثل الإنسان. علاوة على ذلك فإنه يتعلق بعلاج حالات أكلينيكية مختلفة متل التصلب العصيدي؛ وتصلب الشرايين؛ وعدم انتظام إيقاع ‎call‏ وحالات فرط تكون الجلطات؛ والخلل الوظيفي الوعائي؛ والخلل الوظيفي للبطانة؛ وهبوط القلب؛ وأمراض القلب المتعلقة ‎vo‏ بالشرايين التاجية؛ والأمراض القلبية الوعائية؛ واحتشاء عضلة القلب؛ والذبحة الصدرية؛ وأمراض الأوعية الطرفية؛ والتهاب الأنسجة القلبية الوعائية مثل ‎lil‏ والصمامات والجهاز الوعائي والشرايين والأوردة؛ وتضخم الأوعية الدموية؛ والتضيق؛ ومعاودة التضيقء واللويحات الوعائية؛ والخطوط الدهنية الوعائية؛ وارتشاح الخلايا البيضاء و/أو ‎LAY‏ البيبضاء أحادية النواة و/أو الملتهمة الكبيرة؛ وزيادة سمك بطانة الأوعية؛ وانخفاض السمك في إتجاه خط © النصفء والرضوض المعدية والجراحية والجلطة الوعائية؛ والسكتة الدماغية ونوبات قلة الدم
دوس - الموضعية المؤقته في كائن ذي دم حار مثل الإنسان. وتتعلق ‎Lad‏ بعلاج التصلب العصيدي وأمراض القلب المتعلقة بالشرايين التاجية؛واحتشاء عضلة ‎cll‏ والذبحة الصدرية؛ وأمراض الأوعية الطرفية؛ والسكتة الدماغية ونوبات قلة الدم الموضعية المؤقتة في كائن ذي دم حار ‎Jie‏ ‏الإنسان. ‏© يتعلق ‎Cad‏ إحداث التأثير المثبط لامتصاص الكوليسترول أو تأثير مخفض للكوليسترول بطريقة للوقاية من و/أو علاج إصابات التصلب ‎anand)‏ وبطريقة للوقاية من تمزق ‎ela sll‏ وبطريقة لتعزيز تراجع الإصابة. علاوة على ذلك يتعلق أيضنًا بطريقة لتثبيط تراكم الخلايا البيضاء أحادية النواة - الخلايا الملتهمة الكبيرة في إصابات التصلب العصيدي؛ وبطريقة لتثبيط التعبير عن قالب إنزيمات ‎metalloproteinase‏ في إصابات التصلب العصيدي؛ وبطريقة لتثبيط ‎٠‏ عدم استقرار إصابات التصلب العصيدي؛ وبطريقة للوقاية من تمزق لويحات التصلب العصيدي؛ وبطريقة لعلاج الذبحه غير المستقرة. يتعلق ‎Caf‏ إحداث التأثير المثبط لامتصاص الكوليسترول أو التأثير المخفض للكوليسترول بطريقة لعلاج وجود السيتوستيرول في الدم. توجد ‎Lad‏ فائدة للمركبات ذات لاصيغة (؛ أو ملح. أو ذوابة؛ أو ذوابة لهذا الملح؛ أو عقار ‎vo‏ أولي منها مقبولة صيدلانيًا في الوقاية من أو علاج مرض الزهايمر (أنظر على سبيل المثال الطلب الدولي رقم ‎.)٠7/097416‏ لذلك في صورة أخرى من الاختراع؛ يتم توفير مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة لهذا الملح؛ أو عقار أولي ‎aia‏ مقبوله صيدلانيًا للاستخدام في الوقاية من أو علاج مرض الزهايمر.
EP
‏فائدة للمركبات ذات لاصيغة (1)؛ أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة لهذا الملح؛ أ و عقار‎ Lia ‏توجد‎ ‏أولي منها مقبولة صيدلانيًا في الوقاية من أو علاج الأورام المصاحبة للكوليسترول. لذلك في‎ ‏صورة أخرى من الاختراع؛ يتم توفير مركب له الصيغة )1( أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة لهذا‎ ‏الملح» أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا للاستخدام في الوقاية من أو علاج الأورام المصاحبة‎ ‏للكوليسترول.‎ ٠ ‏أو عقار‎ ald ‏فائدة للمركبات ذات لاصيغة (1)؛ أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة لهذا‎ Lad ‏توجد‎ ‏أولي منها مقبولة صيدلانيًا في الوقاية من أو علاج الالتهاب الوعائي (انظر على سبيل المثال‎ ‏الطلب الدولي رقم 07/077744). لذلك في صورة أخرى من الاختراع؛ يتم توفير مركب له‎ ‏الصيغة () أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا للاستخدام‎ في الوقاية من أو علاج الالتهاب الوعائي. ‎ls‏ لسمه أخرى لهذه الصورة من الاختراع تم توفير طريقة لإحداث تأثير مشبط لامتصاص الكوليسترول في كائن ذي دم حار مثل إنسان في حاجة لهذا العلاج تشتمل على إعطاء الكائن المذكور كمية فعالة من مركب له الصيغة ‎oI)‏ أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا. ‎١‏ يمكن إستخدام الفعالية المثبطة لامتصاص الكوليسترول المعروفة من قبل كعلاج وحيد أو قد يشمل بالإضافة إلى مركب الاختراع مادة واحدة أو أكثر و/أو علاج واحد أو أكثر. يمكن الحصول على ذلك العلاج المترافق عن طريق الإعطاء المتزامن؛ أو المتتالي؛ أو المنفصل للمكونات المنفصلة للعلاج. وفقاً لهذه الصورة من الاختراع تم توفير منتج صيدلاني يشتمل على مركب له الصيغة (0؛ أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة لهذا ‎ald‏ أو عقار أولي ‎aie‏ مقبوله
- ١ —
صيدلانيًاء كما تم تعريفهم من قبل وعلى مادة إضافية مثبطة لإمتصاص الكوليسترول كما تم تعريفها من قبل وعلى عامل إضافي مخفض لنسبة الدهون في الدم للعلاج المترافق لفرط نسبة
الدهون في ‎٠ hyperlipidaemia all‏ في صورة أخرى من ‎cp) FAY)‏ يمكن إعطاء المركب ذي الصيغة (آ)؛ أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ‎٠‏ ذوابة لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه؛ مقبولا صيدلانيًا ب مصاحبة مثبطات للتخليق الحيوي ‎(Js sind SU‏ أو أملاح. أو ذوابات؛ أو ذوابات لهذه الأملاح؛ أو عقاقير أولية منها مقبولة صيدلانيا. تشتمل المثبطات المناسبة للتخليق الحيوي للكوليسترول مثبطات ‎HMG Co-A‏ ‎reductase‏ ؛ ومثبطات تخليق ‎squalene‏ ¢ ومشبطات ‎squalene epoxidase‏ . المشبطات المناسبة لتخليق ‎squalene‏ هي على سبيل ‎csqualestatin «Jal‏ و 115475؛ ومركبات مذكورة في
.1138-598 ‏هو‎ squalene epoxidase ‏المثبط المناسب‎ ٠٠0050177474 ‏الطلب الدولي رقم‎ yy. ‏ملح أو ذوابة؛ أو‎ f(D) ‏في هذه الصورة من الاختراع؛ يمكن إعطاء المركب ذي الصيغة‎ ‏أو أملاح؛ أو‎ « HMG Co-A reductase Jara ‏ذوابة لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه بمصاحبة‎ ‏ذوابات؛ أو ذوابات لهذه الأملاح؛ أو عقاقير أولية منها مقبولة صيدلانيًا. والمثبطات المناسبة‎ ‏أو أملاحهاء أو ذواباتهاء أو ذوابتها لهذه الأملاح؛ أو العقاقير الأولية‎ HMG Co-A reductase ‏ذات‎ statin ‏تعد معروفة جيدًا في هذا المجال. من مركبات‎ statin Jie ‏المقبولة صيدلانيًا‎ ge ١ : ‏الأهمية الخاصة‎ fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatin, bervastatin, dalvastatin, mevastatin and rosuvastatin
- اع - أو ملح أو ذوابة لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًاء يوجد ‎statin‏ ذو أهمية
خاصة هو ‎atorvastatin‏ ؛ أو ‎cade‏ أو ذوابه ؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو ‎Jie‏ أولي منه مقبول
صيدلانيًا. يوجد ‎statin‏ أكثر أهمية هو ‎.rosuvastatin calcium salt‏ يوجد ‎statin‏ ذو أهمية
خاصة أكثر هو ‎rosuvastatin‏ أو ‎cle‏ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي ‎aie‏ مقبوله
© صيدلانيًا. ‎statin‏ ذو الأهمية الخاصة المفضل هو ‎.rosuvastatin calcium salt‏
لذلك في سمه أخرى للاختراع؛ تم توفير توليفه من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابه؛ أو
ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أ ولي منه مقبوله صيدلانيًا ومثبط ‎HMG Co-A reductase‏ « أو ملح؛
أو ذوابه؛ أ و ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي ‎aie‏ مقبوله صيدلانيًا.
لذلك في سمه أخرى للاختراع؛ تم توفير طريقه لاحداث تأثير مثبط لامتصاص الكوليسترول في كائن ذي دم حار ‎Jie‏ إنسان في ‎dala‏ لهذا العلاج الذي يشتمل على إعطاء الكائن المذكور كميه
فعالة من مركب له الصيغة (])؛ أو ملح أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا لملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله
صيدلانيًا متزامنه؛ أو على التوالي؛ أو منفصله مع كميه فعالة من مثبط ‎HMG Co-A reductase‏
» أو ملح أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي ‎aia‏ مقبوله صيدلانيًا.
وفقا لصورة أخرى من الاختراع تم توفير تركيبه صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (()؛ ‎vo‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أ و عقار أولي منه مقبوله ‎(Gana‏ ومثبط ل 11840
‎Co-A reductase‏ ؛ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح» أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًاء
‏بمصاحبه مادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبوله صيدلانيًا.
‎Yee
‎$Y —‏ — وفقا لصورة أخرى من الاختراع الحالي تم توفير مجموعة تشتمل على مركب له الصيغة ‎ol)‏ ‏أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا؛ء ومثبط ل ‎HMGo‏ ‏ريدكتاز م؛ أو ملح أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح» أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا. وفقا لصورة أخرى من الاختراع الحالي تم توفير مجموعة تشتمل على: ° (أ) - مركب له الصيغة (0؛ أوملح؛ أو ذوابه» أو ذوابه لهذا ‎mld‏ أو عقار أولي ‎aie‏ ‏مقبوله صيد لاني في صورة وحده جرعة أولى ¢ (ب) مثبط ‎Co-A reductase‏ 11116 « أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله ‎Gay dua‏ في صورة وحدة جرعة ثانيه؛ (ج) حاوية لاحتواء صور وحدات الجرعة الأولى والثائية. ‎٠‏ وفقا لصورة أخرى من الاختراع الحالي تم توفير مجموعة تشتمل على: (أ) مركب له الصيغة ()؛ أو ملح؛ أ و ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح» أو عقار أولي منه مقبوله ‎Lay Ava‏ مع مادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبوله ‎Gay Ava‏ في صورة وحدة جرعة أولى؛ (ب) مثبط ‎HMG Co-A reductase‏ « أوملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي ‎‘Ala ١١‏ في صورة وحدة جرعة ثانية؛ (ج) حاوية لاحتواء صور وحدات الجرعات الأولى والثانية.
وفقا لسمه أخرى من الاختراع تم توفير استخدام لمركب له الصبغة (1)؛ أو ملح أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًّاء ومثبط ‎HMG Co-A reductase‏ « أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح» أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا في تصنيع دواء للاستخدام في إحداث تأثير مخفض للكوليسترول.
‎ly ٠‏ لصورة أخرى من الاختراع الحالي توفير توليفه علاج تشتمل على إعطاء كمية فعالة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا لملح؛ أو عقار أولي ‎aie‏ مقبوله صيدلانيًا؛ اختياريًا مع مادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة ‎carrer Ala‏ مقبوله ‎Vana‏ مع الإعطاء المتزامن أو المتتالي أو المنفصل لكمية فعالة من مثبط ‎HMG Co-A reductase‏ « أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي ‎die‏ مقبوله صيدلانيًاء اختياريًا مع مادة مخففة
‎diluent ٠‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبوله صيدلانيًا إلى كائن ذي دم حار مثل إنسان في حاله لهذا العلاج الطبي. ‎Gas‏ لصورة أخرى إضافية من الاختراع ‎Jad‏ تم توفير توليفه علاج تشتمل على إعطاء كمية فعالة له من مركب له الصيغة ‎ol)‏ أو ‎ale‏ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا لملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا؛ اختياريًا مع مادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبوله صيدلانيًا مع ‎١‏ الإعطاء المتزامن أو المتتالي أو المنفصل لمثبط قالب ‎metalloproteinase‏ . في صورة أخرى من الاختراع؛ يمكن إعطاء مركب له الصيغة ‎f(D)‏ ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًاء أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا بمصاحبه مثبط حمض صفراء لفائفي ‎(IBAT)‏ أو ملح أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أ ولي منه مقبوله صيدلانيًا. ثم على سبيل المثال ذكر مركبات لها فعالية مثبطة مناسبة
ده - لحمض ‎[BAT‏ للاستخدام بالاشتراك مع مركبات الاختراع؛ أنظر على سبيل المثال المركبات المذكورة في الطلبات الدولية : 1/165 و اتافا/رئة و حاار و لامب ارك و لملص/تة و ‎SAN PARAL‏ تح ى تخ / لاك 5 ح اللا /اغح و ‎AAIYAVAY‏ و دلنضت/خة و لادلاتداخغة و م فلا /ححر “مارح و كتنلتتاكةر لللحاكة و لمحد ات ر قفارت و لتر ‎1١‏ كلت و لالت 5 كتننفالت ر يلاف ار ‎[FAVYO‏ و الى الاا 5 ‎oo [FAVYA‏ 5 خالاغا 5 ‎en [EVOTA‏ 5 متملترات و ‎/TAL4T 5 ery‏ 1 و ‎VTATTY‏ ور أبنت ر عات رو غدل و لااارداء/]ا و 75957:/]ا و لاا و ‎1/١47١‏ و ١157لا‏ و ‎٠‏ الطلب الالماني ‎١487857604‏ و الطلب الياباني ‎٠٠١١77797١‏ و الطلب الامريكي 90970007 و الطلبات الاوروبية 751716 4 117775 ري 484477 و 47ح م ى لم لامر “4م17 و 1748454 و 27445 و ‎ATEOAY‏ و 19171 و ‎٠١77.9‏ و الطلبات الدولية : باكر رو متخعكرل 5 نغاصالت ‏ لتمتات ارت و لحا و ‎2/٠١7‏ و الطلب الأوروبي ؤقم 0997/17 . وقد تم ذكر محتويات طلبات براءات الاختراع هذه في هذا الطلب كمرجع. قد تم بصفة خاصة ‎SO‏ الأمثلة في هذا ‎lll‏ كمرجع وبتحديد أكثر فإنه ‏ تم ذكر عنصر الحماية رقم ‎)١(‏ لطلبات براءات الاختراع هذه في هذا الطلب كمرجع. الفئات الأخرى المناسبة من مثبطات 1387 التي تستخدم بالاشتراك مع مركبات الاختراع الحالي هي مركبات :
benzothiepines, 1,2-benzothiazepines, 1,4-benzothiazepines and 1,5-benzothiazepines ٠ 1,2,5- benzothiadiazepines ‏هي مركبات‎ IBAT ‏توجد فئة أخرى من مثبطات‎ ‏أحد المركبات المناسبة بشكل خاص التي لها فعالية مثبطة لحمض 1387 والتي تستخدم في‎ (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-1,I-dioxido- 5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin-8-yl ° beta-D-glucopyranosiduronic acid ‏توجد مركبات أخرى مناسبة لها فعالية مثبطة لحمض 1387 والتي تستخدم في توليفه مع‎ -ARI-1741 ‏و‎ (EP 597 107) 5-8921 ‏لاختراع الحالي هي‎ ١ ‏مركبات‎ ‏يستخدم بالاشتراك مع مركبات الاختراع الحالي هو‎ IBAT ‏يوجد مثبط مناسب آخر لحمض‎ ‏المركب:‎ ٠ ‏ليه‎ ‎5 ‎| : OH 0
Cl 1
AN
WO 99/32478
YEEA
يتم اختيار مثبط خاص لحمض 1387 يستخدم بالاشتراك مع مركبات الاختراع الحالي من أي
من الأمثلة (١-0؟١)‏ في الطلب الدولي رقم ‎٠7/50085١‏ أو ‎ale‏ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا
الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانيًاء وقد ذكرت مركبات الأمثلة )=+ ‎(VY‏ في هذا الطلب
كمرجع. تم ‎Lad‏ ذكر عناصر الحماية ‎(Yom)‏ في الطلب الدولي رقم 7/50051. في هذا
الطلب كمرجع. يتم اختيار متبط ‎ald‏ لحمض ‎IBAT‏ من الطلب ‎..8١‏ م ‎٠"‏ لاستخدامه بالاشتراك مع مركبات الاختراع الحالي من أي من:
1,1-dioxo0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-1'-phenyl-1'-[ N"-
(carboxymethyl) carbamoyl|methyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-
benzothiazepine;
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o-[ V'- ٠١
(carboxymethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl ( carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzothiazepine;
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-1'-phenyl-1'-[ N'-(2-
sulphoethyl)carbamoyl]methyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-
benzothiazepine; yo
1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[ N'-(2-
sulphoethyl)carbamoyl]methyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-
benzothiazepine;
١ 6
— $ A _ 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o-[ N'-(2- sulphoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[ N'-(2-sulphoethyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- ° benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-(2- carboxyethyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-(2- ye carboxyethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(NV- {(R)-a-[ N'-(5-carboxypentyl) carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o-[ V'-(2- Vo carboxyethyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {a-[N'-(2-sulphoethyl)carbamoyl]-2- fluorobenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine;
YEEA
— $ a — 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[ N'-(R)-(2-hydroxy-1- carboxyethyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[ N'-(R)-(2-hydroxy-1- carboxyethyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- ° benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- { N-[(R)-a-(N'- {(R)-1-[N"-(R)-(2- hydroxy-1-carboxyethyl)carbamoyl]-2- hydroxyethyl } carbamoyl)benzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; ٠.١ 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {o.-[N'"- (carboxymethyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {o-[ N'- ((ethoxy)(methyl)phosphoryl-methyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3.4,5- \o tetrahydro-1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8- { N-[(R)-a-(N"- {2- [(hydroxy)(methyl)phosphoryl]ethyl } carbamoyl)benzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine;
YeEA
_ oO ٠ _ 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[ N'-(2-methylthio-1- carboxyethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- {N-[(R)-a-(N'- {2-[ (methyl )(ethyl) phosphoryl]ethyl } carbamoyl)-4-hydroxybenzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro- °
1,5-benzothiazepine;
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- {N-[ (R)-o.-(N"- {2-[ (methyl )(hydroxy) phosphoryl]ethyl } carbamoyl)-4-hydroxybenzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5 -tetrahydro- 1,5-benzothiazepine;
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[ (R)-N'"-(2-methylsulphinyl-1- ٠١ carboxyethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-
benzothiazepine; and
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methoxy-8-[N- {(R)-a-[N'-(2-sulphoethyl)carbamoyl]- 4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine;
. ‏أو ملح 3 أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيد لانيا‎ \o
يتم اختيار مثبط خاص لحمض 1387 يستخدم في توليفه مع مركبات الاختراع الحالي من أي
من الأمثلة (١-44؛)‏ في الطلب الدولي رقم ‎FV‏ ؛ أو ملح أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح» أو عقار أولي منه مقبولاً صيدلانيًاء وقد تم ذكر الامثلة ‎)45-١(‏ في هذا الطلب كمرجع.
تم أيضنًا ذكر عناصر الحماية ‎)٠١-١(‏ في هذا الطلب كمرجع. يتم اختيار مثبط خاص لحمض
_— \ حم ‎IBAT‏ من الطلب الدولي رقم ‎٠ ١٠‏ يستخدم بالاشتراك مع مركبات الاختراع الحالي من أي من: 1,1-dioxo0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)- 2,3.4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzothiazepine; ° 1,1-dioxo-3-butyl-3 -ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5- (R)- 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)- 1-carbamoyl-2- hydroxyethyl)carbamoyl benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- ٠١ benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(hydroxycarbamoyl- methyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-o- {N'-[2-(N'"-pyrimidin-2- ylureido)ethyl carbamoyl} benzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- ١١ benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-o- {N'-[2-(N'-pyridin-2- ylureido)ethyl]carbamoyl}benzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine;
YEEA
— ‏م‎ Y — 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o-[N'-(1-t- butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o-[N'-(2,3- dihydroxypropyl)carbamoyl|benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- ° benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-a- {N'-[2-(3,4- dihydroxyphenyl)-2-methoxyethyl]carbamoyl ( benzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o-[N'-(2- ye. aminoethyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o-[N'-(piperidin-4-ylmethyl) carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine; or 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-(2-N,N- \o dimethylaminosulphamoylethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine; أو ملح أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا.
YEEA
_ ؟ م يتم اختبار ‎IBAT hfe‏ خاص يستخدم بالاشتراك مع مركبات الاختراع ا لحالي من أي من الأمثلة ‎(VY)‏ من الطلب الدولي رقم 73/077875 ؛ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا وقد تم ذكر مركبات الأمثلة ‎١(‏ - 7) في هذا الطلب كمرجع. ثم ‎Gad‏ ذكر عناصر الحماية ‎(AY)‏ في الطلب الدولي رقم 07/077478 في هذا ‎lll‏ 0 كمرجع. تم اختيار مثبط 1387 معين من الطلب الدولي رقم ‎١7/077876‏ يستخدم بالاشتراك مع مركبات الاختراع الحالي من أي من: 1,1-dioxo-3(R)-3-butyl-3-ethyl-5-(R)-5-phenyl-8-[ N-((R)-ai-carbox ybenzyl) carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3(S)-3-butyl-3-ethyl-5-(S)-5-phenyl-8-[N-((R)-a-carboxybenzyl) carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepine; ye 1,1-dioxo-3(R)-3-butyl-3-ethyl-5-(R)-5-phenyl-8-(N- {(R)-a-[N- (carboxymethyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4- benzothiazepine; 1,1-diox0-3(S)-3-butyl-3-ethyl-5-(S)-5-phenyl-8-(N- {(R)-a-[N- (carboxymethyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4- \o benzothiazepine; 3,5-trans-1,1-dioxo-3-ethyl-3-butyl-5-phenyl-7-bromo-8-(N- {(R)-o-[N- (carboxymethyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4- benzothiazepine;
YEEA
_ 4 م ‎3,5-trans-1,1-dioxo-3-(S)-3-ethyl-3-butyl-4-hydroxy-5-(S)-5-phenyl-7-bromo-8-(N- {(R)-‏ ‎o-[N-(carboxymethyl)carbamoyl benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-‏ ‎benzothiazepine‏ ‎3,5-trans-1,1-dioxo-3-(R)-3-ethyl-3-butyl-4-hydroxy-5-(R)-5-phenyl-7-bromo-8-(N-‏ ‎{(R)-at-[N-(carboxymethyl)carbamoyl benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro- °‏ ‎1,4-benzothiazepine;‏ ‎3,5-trans-1,1-dioxo-3-ethyl-3-butyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o-[N-‏ ‎(carboxymethyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-‏ ‎benzothiazepine;‏ ‎3,5-trans-1,1-dioxo-3-ethyl-3-butyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N-(2- ye.‏ ‎sulphoethyl)carbamoyl}-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-‏ ‎benzothiazepine ammonia salt;‏ ‎1,1-dioxo-3-(S)-3-ethyl-3-butyl-5-(S)-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o.-[N-‏ ‎(carboxymethyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-‏ ‎benzothiazepine diethylamine salt; and \o‏ ‎1,1-dioxo-3-(R)-3-ethyl-3-butyl-5-(R)-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o-[N-‏ ‎(carboxymethyl)carbamoyl benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-‏ ‎benzothiazepine diethylamine salt;‏ أو ملح ¢ أو ذو ابه 3 أو ذو أبه لهذ ‎J‏ الملح 3 أو عقار أولى منه مقبو لا صيد ‎Gay‏ .
الأمثلة (١7؛)‏ من الطلب الدولي رقم ‎١3/077878‏ ؛ أو ملح أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا وقد تم ذكر مركبات الأمثلة (١-؛)‏ في هذا الطلب كمرجع. ثم ‎Lad‏ ذكر عناصر الحماية ‎(A)‏ في الطلب الدولي رقم 60 ‎١3/077487‏ في هذا الطلب ‎٠‏ كمرجع. تم اختيار متبط ‎IBAT‏ معين من الطلب الدولي رقم ‎١/0774876‏ يستخدم بالاشتراك مع مركبات الاختراع الحالي من أي من:
1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7-(N- {(R)-c-[N- (carboxymethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethylthio)-2,3,4,5- tetrahydrobenzothiepine 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7-(N- {(R)-o-[N-(2- ٠١ sulphoethyl)carbamoyl}-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethylthio)-2,3,4,5- tetrahydrobenzothiepine ammonia salt 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7- {N-[a-(carboxy)-2-fluorobenzyl] carbamoylmethylthio }-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepine; and 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7- {N-[ 1-(carboxy)-1-(thien-2-yl)methyl] Vo carbamoylmethylthio}-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepine
أو ‎«ele‏ أو ذوابة؛ أو ذوابه لهذ | لملح؛ أو عقار أولى منه مقبوله صيدلانيًا . يتم اختبار مثبط ‎IBAT‏ خاص يستخدم بالاشتراك مع مركبات الاختراع ا لحالي من أي من الأمثلة ‎(YAY)‏ من الطلب الدولي رقم 07/077745 أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛
١ 6
_ 1" م أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا وقد تم ذكر مركبات الأمثلة ) ‎(FA)‏ في هذا الطلب كمرجع. ثم ‎Lad‏ ذكر عناصر الحماية ‎(A)‏ في الطلب الدولي رقم 03/077745 في هذا الطلب كمرجع. تم اختيار مثبط ‎IBAT‏ معين من الطلب الدولي رقم 77785. ‎٠‏ يستخدم بالاشتراك مع مركبات الاختراع الحالي من أي من: ‎1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[ N-((R)-1-carboxy-2- °‏ ‎methylthio-ethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-‏ ‎1,2,5-benzothiadiazepine;‏ ‎1,1-diox0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N-((S)-1-carboxy-2-(R)-‏ ‎hydroxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-‏ ‎1,2,5-benzothiadiazepine; ٠١‏ ‎1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N-((S)-1-carboxy-2-‏ ‎methylpropyl)carbamoyl}-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-‏ ‎1,2,5-benzothiadiazepine;‏ ‎1,1-diox0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N-((S)-1-carboxybutyl)‏ ‎carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- \o‏ ‎benzothiadiazepine;‏ ‎1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N-((S)-1-carboxypropyl)‏ ‎carbamoyl]benzyl }carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine;‏
YEEA
—- 0 7 _ 1,1-diox0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methyithio-8-(N- {(R)-o.-[N-((S)-1-carboxyethyl) carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N-((S)-1-carboxy-2-(R)- hydroxypropyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine; ° 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N-(2- sulphoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N-((S)-1- carboxyethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro- Ve 1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N-((R)-1-carboxy-2- methylthioethyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N- {(S)-1-[N-((S)-2-hydroxy- Vo 1-carboxyethyl)carbamoyl]propyl} carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine;
YELENA
—- ‏جم‎ A — 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N-((S)-1-carboxy-2- methylpropyl)carbamoyl benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o-[N-((S)-1 -carboxypropyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- ° benzothiadiazepine; and 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-a-carboxy-4- hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5 -benzothiadiazepine; . ‏مقبوله صيد لانيًا‎ Ale ‏أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذ ا الملح؛ أو عقار أولي‎ ‏يتم اختيار مثبط 13/7 خاص يستخدم بالاشتراك مع مركبات الاختراع االحالي من أي من‎ ye ‏أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار‎ ead sd ‏من الطلب الدولي )03/02282< أو ملح؛ أو‎ )٠١-١( ‏الأمثلة‎ ‏في هذا الطلب كمرجع. ثم أيضًا‎ )٠١-١( ‏أولى منه مقبوله صيدلانيًا وقد تم ذكر مركبات الأمثلة‎ ‏في هذا الطلب كمرجع. تم‎ ٠ 291777 ‏في الطلب الدولي رقم‎ )٠١-١ ) ‏ذكر عناصر الحماية‎ ‏يستخدم بالاشتراك مع مركبات‎ ٠ 9 . 7 ‏معين من الطلب الدولي رقم‎ IBAT ‏اختيار مثبط‎ ‏الاختراع الحالي من أي من:‎ ve 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[ N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)- 2.,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro- 1,2,5-benzothiadiazepine;
YEEA
—- 0 q — 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-ct-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)- 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R/S)-a- {N-[ 1-(R)-2-(S)-1-hydroxy- 1-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-yl]carbamoyl}-4-hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy]- ° 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- {N-[(R)-o-(N-{2-(S)-[N-
(carbamoylmethyl) carbamoyl]pyrrolidin-1- ylcarbonylmethyl} carbamoyl)benzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine; ٠١ 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-a.- {N-[2-(3,4,5- trihydroxyphenyl)ethyl]carbamoyl} benzyl)carbamoylmethoxy]-2,3 ,4,5-tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine; and 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o- [N-(2-(R)-3-(8)-4-(S)-5-(R)- 3,4,5,6~tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)carbamoyl]benzyl }carbamoylmethoxy)- yo 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine;
أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة لهذا الملح؛ أو عقار آلي منه. تم الكشف عن مركبات مناسبه أخرى تثبط ‎IBAT‏ تستخدم بالاشتراك مع مركبات الاختراع
الحالي في الطلب الدولي رقم ‎١7/٠56477‏ ‎٠ 5‏
= .1 - يتم اختيار ‎IBAT Slade‏ مناسبة لها نفس الصيغة البنائية السابقة تستخدم بالاشتراك مع مركبات الاختراع الحالي من أي من: 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1-carboxyethyl) carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1-carboxypropyl) ° carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1-carboxybutyl) carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine;, 1,1-dioxo0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o-[N'-((S)-1-carboxy-2- methylpropyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- ٠١ benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1-carboxy-2- methylbutyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o-[N'-((S)-1-carboxy-3- \o methylbutyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine;
YEEA
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1-carboxy-2- hydroxypropyl)carbamoyl benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1-carboxy-2- mesylethyl)carbamoyl|benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- ° benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o-[N'-((S)-1-carboxy-3- methylsulphonylpropyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1-carboxy-3- ١ mesylpropyl)carbamoyl]benzyl ( carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1-carboxyethyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; \o 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o~[N'-((S)-1-carboxypropyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine;
YEEA
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1-carboxybutyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a.-[N'-((S)-1-carboxy-2- methylpropyl)carbamoyl}-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- ° benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1-carboxy-2- methylbutyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1-carboxy-3- ٠١ methylbutyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-diox0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1-carboxy-2- hydroxyethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; \o 1,1-diox0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o-[ N'-((S)- 1 -carboxy-2- hydroxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine;
YEEA
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-a-[N'-((S)-1-carboxy-2- methylthioethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro- 1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o-[N'-((S)-1-carboxy-2- methylsulphinylethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- ° tetrahydro-1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1-carboxy-2- mesylethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1-carboxy-2- ٠١ methoxyethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl ( carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-((S)-1-carboxy-3- methylthiopropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzothiazepine; Vo 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o-[N'-((S)-1-carboxy-3- methylsulphonylpropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine;
YEEA
_ ht $ — 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o~[N'-((S)-1-carboxy-3- mesylpropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o-[N'-((S)-1- carboxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- ٠ benzothiazepine; or 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a.-[N'-((S)-1-carboxyethyl) carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine.
أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذ | الملح؛ أو عقار أولي منه مقبول صيدلانيًا . ‎٠‏ توجد ‎Cad‏ مثبطات ‎IBAT‏ مناسبة تستخدم بالاشتراك مع مركبات الاختراع الحالي ثم الككشف عنها في الطلب الدولي رقم 76 في صورة خاصة من الاختراع يكون مثبط ‎IBAT‏ أو ‎izle‏ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقارًا أولي منه مقبوله صيدلانيًا عبارة عن مثبط ‎IBAT‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. لذلك في سمه أخرى من الاختراع؛ تم توفير توليفه من مركب له الصبغة ‎(I)‏ أو ملح؛ أو ‎ad gd‏ ‎١‏ أو ذوابه لهذا الملح» أو عقارًا أولي منه مقبوله صيدلانيًا ومثبط ‎BAT‏ أو ملح أو ذوابه؛ أو
ذوابه لهذا الملح» أو عقار أولي منه مقبولة صيدلانيًا. لذلك في سمه أخرى من الاختراع؛ تم توفير طريقة لإحداث تأثير مخفض للكوليسترول في كائن ذي دم حار ؛ مثل إنسان في حاجه لهذا العلاج تشتمل على إعطاء الكائن المذكور كميه فعاله من مركب له الصيغة ([) أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي ‎aie‏ مقبولة
١ 6
— م 4 _— صيدلانيًا مع الإعطاء المتزامن أو المتتالي أو المنفصل لكميه فعاله من مثبط ‎BAT‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح» أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا. وفقا لصورة أخرى من الاختراع تم توفير تركيبه صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة () أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي ‎aie‏ مقبوله صيدلانيًاء ومثبط ‎IBAT‏ أو ‎ele‏ ‎٠‏ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار ‎Jd‏ منه مقبوله صيدلانيًا بمصاحبه مادة مخففه أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبوله صيدلانيًا. وفقا لصورة أخرى من الاختراع الحالي تم توفير مجموعة تشتمل على مركب له الصيغة () أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًاء ومثبط 1387 أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي ‎aie‏ مقبوله صيدلانيًا. ‎٠‏ وفقا لصورة أخرى من الاختراع الحالي تم توفير مجموعة تشتمل على: (أ) مركب له الصيغة (0)؛ أو ملح أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا في صورة وحدة جرعة أولى؛ (ب) مثبط ‎(IBAT‏ أو ‎le‏ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا في صورة وحدة جرعة ثانية؛ ‎ve‏ (ج) حاويه لاحتواء صور الجرعات الأولى والثانية المذكورة. وفقا لصورة أخرى من الاختراع الحالي تم توفير مجموعة تشتمل على:
و -
(أ) مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله
صيدلانيًا مع ‎ale‏ مخففة 012عن1: أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانيًا في صورة وحدة
جرعة أولي؛
(ب) مثبط ‎BAT‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو ‎Jie‏ أولي ‎aie‏ مقبوله صيدلانيًا في
‎yma ©‏ وحدة جرعة ثانية؛
‏(ج) حاويه لاحتواء صور الجرعات الأولى والثانية المذكورة.
‏وفقًا لسمه أخرى من الاختراع تم توفير استخدام لمركب له الصيغة (0)؛ أو ملح؛ أو ذوابه. أو
‏ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي ‎dia‏ مقبوله صيدلانيًا؛ ومثبط ‎IBAT‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أوذوابه
‏لهذا الملح» أو ‎lic‏ أولي منه مقبوله صيدلانيًا لتصنيع دواء يستخدم في إحداث تأثير ‎aida‏ ‎٠‏ للكوليسترول في ‎AS‏ ذي دم حارء مثل إنسان.
‏وفقًا لصورة أخرى من الاختراع الحالي تم توفير توليفه علاج تشتمل على إعطاء كمية فعالة من
‏مركب له الصيغة () أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا ‎ald‏ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًاء
‏اختياريًا مع مادة مخففة ‎diluent‏ مادة حاملة ‎carrier‏ مقبوله صيدلانيًا مع الإعطاء المتزامن
‏أو المتتالي؛ أو المنفصل لكمية فعاله من مثبط ‎(BAT‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو ‎ve‏ عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا؛ اختياريًا مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبوله صيدلانيًا إلى
‏كائن ذي دم حار مثل إنسان في حاجه إلى هذا العلاج الدوائي.
‎Gi‏ لصورة أخرى من الاختراع الحالي تم توفير تم توفير توليفه علاج تشتمل على إعطاء كمية
‏فعالة من مركب له الصيغة () أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار ‎aia Jd‏ مقبوله
‎(UV ara‏ اختياريًا مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبوله ‎Giana‏ مع الإعطاء المتزامن أو
‎TV —_‏ _ المتتالي أو المنفصل لكمية فعاله من مثبط ‎BAT‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الطلح. أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا؛ اختياريًا مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبوله صيدلانيًا إلى كائن ذي دم حار مثل إنسان في حاجه إلى هذا العلاج الدوائي. في صورة أخرى من ‎cg) SAY)‏ يمكن إعطاء مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه ‎٠‏ ا لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًاء بمصاحبة مساعد ‎PPAR‏ ألفا و/أو جاما ‎dfs‏ ‏دلتاء أو أملاح؛ أو ذوابات؛ أو ذوابات لهذا ‎OLY‏ أو عقاقير أولية منه مقبوله صيدلانيًا. تعتبر مساعدات ‎PPAR‏ ألفا و/أو جاما و/أو دلتا المناسبة؛ أو أملاح؛ أو ذوابات؛ أو ذوابات لهذه الأملاح؛ أو عقاقير أولية منها مقبوله صيدلانيًا معروفة جيدًا في هذا المجال. وتشمل هذه المساعدات المركبات المذكورة في الطلبات الدولية : ‎Ve‏ أ ‎A‏ اهو ‎A YOY‏ اه و ‎an YAY.‏ 4 ىو ألا 1/7 قو الام ‎a/1‏ 8 و ١94؛‏ مم 9 و ‎[EV‏ 5 الاننط/رء و ‎SY[LAGAEE‏ و ‎a Y[LATATY‏ 5 لتخام ]ا و 7 /¥ ١و‏ 91 ‎٠‏ كو ‎FR £f ++ Y4q0 9 £f a Va‏ طلبات ال ‎PCT‏ ارقام ‎PCT/GB03/02584, PCT/GB03/02591, PCT/GB03/02598, J Med «W004/ 000294‏ ‎Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (in yo‏ ‎particular the compounds described in the patent applications listed on page 634) and J‏ ‎Med Chem, 2000, 43, 527‏ والتي ذكرت 2 جميعها في هذا الطلب كمرجع . تشير بشكل خاص مساعدات : ‎YEEA‏
_ 9 A —_
PPAR alpha and/or gamma and/or delta agonist refers to muraglitazar (BMS 298585), rivoglitazone (CS-011), netoglitazone (MCC-555), balaglitazone (DRF-2593, NN-2344), clofibrate, fenofibrate, bezafibrate, gemfibrozil , ciprofibrate, beclofibrate, etofibrate, gemcabene, pioglitazone, rosiglitazone, edaglitazone, LY-293111, MBX-2044, AVE- 0847, AVE-8134, CLX-0921, DRF-10945, DRF-4832, LY-518674, naveglitazar (LY- ° 818), LY-929, 641597, GW-590735, GW-677954, GW-501516, metaglidazen (MBX- 102), T-131, SDX-101 E-3030, PLX-204,0NO-5129, KRP-101, R-483 (BM131258),
TAK-559, K-111 (BM170744), netoglitazone (MCC-555; RWJ-241947; isaglitazone),
FK-614 or TAK-654 : ‏تشير بصفة خاصة مساعدات‎ ٠
PPAR alpha and/or gamma and/or delta agonist refers to (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4- methanesulphonyloxyphenyl } ethoxy) phenyl]propanoic acid ‏وأملاح مقبوله صيدلانيًا منه.‎ ‏لذلك في سمه أخرى للاختراع تم توفير توليفه من مركب له الصيغة () أو ملح» أو ذوابه. أو‎ ‏و/أو جاما و/أو دلتا أو‎ all PPAP ‏مقبوله صيدلانيًا . ومساعد‎ Aa ‏ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي‎ Yo ‏ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا.‎ لذلك في سمه أخرى ‎cp) AA‏ تم توفير طريقة لإحداث تأثير مخفض للكوليسترول في كائن ذي دم حار ‎Jie‏ إنسان في حاجه لهذا العلاج تشتمل على إعطاء الكائن المذكور كمية ‎Aled‏ من مركب له الصيغة )1( أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا.
YEEA
_— 4 9 _
مع الإعطاء المتزامن؛ أو المتتالي؛ أو المنفصل لكمية فعالة من مساعد ‎PPAR‏ ألفا و/أو جاما و/أو دلثا أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذ | الملح» أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانبًا . ‎Gi‏ لصورة أخرى من الاختراع تم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (1) أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيد ‎Ly‏ ¢ ومساعد ‎PPAR‏ ألفا
° و/أو جاما و/أو دلخا أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا ¢ بمصاحبة مادة مخففة ‎diluent‏ أو حاملة مقبولة صيدلانيًا. ‎li‏ لصورة أخرى من الاختراع الحالي تم توفير مجموعة تشتمل على مركب له الصيغة () أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي ‎aie‏ مقبوله صيدلانيًاء أو مساعد ‎PPAR‏ ألفا و/أو جاما و/أو دلتا أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح» أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا.
وفقا لصورة أخرى من الاختراع الحالي تم توفير ‎de gana‏ تشتمل على: (أ) مركب له الصيغة () أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله
صيد ‎Ly‏ في صورة وحدة جرعة أولى 3 (ب) مساعد ‎PPAR‏ ألفا و/أو جاما و/أو دلتا أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح» أو عقار أولي منه مقبوله صيد لانيًا ¢ في صورة وحدة جرعة ثانية؛ ‎ve‏ (ج)حاوية لاحتواء صورة الجرعات الأولى والثانية المذكورة. وفقا لصورة أخرى من الاختراع الحالي تم توفير مجموعة تشتمل على: 0( مركب له الصيغة () أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا ؛ مع مادة مخففة ‎diluent‏ أو حاملة مقبولة صيدلانيًا في صورة وحدة جر ‎ic‏ أولى ¢
— VY. —-
(ب ) مساعد ‎PPAR‏ ألفا و/أو جاما و/أو دلتا أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ‎ad gd‏ لهذا الملح؛ أو عقار
‎Jf‏ منه مقبوله صيدلانيًاء في صورة وحدة جرعة ثانية؛
‏(ج) حاوية لاحتواء صورة الجرعات الأولى والثانية المذكورة.
‎ly‏ لسمه أخرى من الاختراع الحالي تم توفير استخدام مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملح أو ذوابه؛
‏هت أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيد لانيا ‘ ومساعد ‎all PPAR‏ و/أو جاما و/أو
‏دلتا أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا؛ في تصنيع دواء
‏يستخدم في إحداث تأثير مفخض للكوليسترول في كائن ذي دم حار مثل الإنسان.
‎bg‏ لصورة أخرى من الاختراع ‎Mall‏ تم توفير توليفه علاج تشتمل على إعطاء كمية فعالة من
‏مركب له الصيغة )1( أو ملح أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح.؛ أو عقار أولي منه مقبوله ‎٠‏ صيدلانيًاء اختياريًا مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانيًا مع الإعطاء المتزامن؛ أو
‏المتتالي؛ أو المنفصل لكمية فعالة من مساعد ‎PPAR‏ ألفا و/أو جاما و/أو دلتا أو ملح؛ أو ذوابه؛
‏أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله ‎(GV ann‏ اختياريًا مع مادة مخففة أو مادة حاملة
‏مقبولة صيدلانيًا إلى كائن ذي دم حار ‎Jie‏ إنسان في حاجة لهذ | العلاج الدوائي .
‏في صورة أخرى من الاختراع؛ ثم توفير توليفة علاج تشتمل على إعطاء كمية فعالة من مركب ‎vo‏ 4 الصيغة () أو ‎mle‏ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًاء
‏اختياريًا مع مادة مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانيًا مع الإعطاء المتزامن؛ أو المتتالي؛ أو
‏المنفصل لمساعدات مستقبل ‎HM74A‏ (مستقبل ‎(nicotinic acid‏ قد تكون مساعدات مستقبل
‎. nicotinic acid ‏مشتقات‎ HM74A
— 7 ١ _ كما هو مستخدم في هذا الطلب يعني مشتق 8010 0000010 مركبات تشتمل على الصيغة nicotinic ‏تشتمل أمثلة مشثتقات‎ .pyrazine-2-carboxylate ‏أو الصيغة‎ pyridine-3-carboxylate على ‎nicotinic acid‏ » و
HM74A ‏قد تكون مساعدات مستقبل‎ niceritrol, nicofuranose, NIASP AN® and acipimox ‏و‎ Yeo YAY ‏المذكورة في البراءات الدولية رقمي‎ anthranilic acid ‏عبارة عن مشتقات‎ 5 . ٠١١١ ‏ملاغخ‎ من بين مساعدات مستقبل ‎nicotinic acid‏ الأخرى على سبيل المثال المركبات المذكورة في . ٠٠١.77 ‏متكاض انر‎ 5 Yao VV TIVY : ‏البراءات الدولية‎ ‎cell]‏ في سمه أخرى للاختراع؛ تم توفير توليفة من مركب له الصيغة () أو ملح أو ذوابه؛ أو ‎٠‏ لوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًاء ومساعدات مستقبل ‎HM74A‏ أو ملح أو ‏ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي ‎die‏ مقبوله صيدلانيًا. ‎call‏ في سمة أخرى للاختراع؛ تم توفير طريقة لإحداث تأثير مخفض للكوليسترول في كائن ‏ذي دم حار ‎Jia‏ إتنسان في حاجة لهذا العلاج والتي تشتمل على إعطاء ‎oA‏ المذكور كمية ‏فعالة من مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبولة صيدلانيًاء مع الإعطاء المتزامن أو المتتالي أو المنفصل لكمية فعالة من مساعدات ‏مستقبل ‎HM74A‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا. ‎Gi‏ لصورة أخرى من الاختراع تم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (1) أو ‎(le‏ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا ‎ld‏ أو عقار أولي ‎aie‏ مقبوله صيدلانيًا. ومساعدات مستقبل
‎Vv Y —_‏ _ ‎HM74A‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا بمصاحبة مادة مخفضة أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانيًا. في صورة أخرى من الاختراع تم توفير توليفة علاج تشتمل على إعطاء كمية فعالة من مركب له الصيغة )1( أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًاء ‎oo‏ واختياريًا مع مادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة ‎ids‏ :© مقبولة صيدلانيًا مع الإعطاء المتزامن؛ أو المتتالي؛ أو المنفصل لوسيط للنقل العكسي للكوليسترول؛ أي : ‎peptide ( Apo A-I mimetic peptides)‏ أو وسيط صغير الجزئ ‎Jal)‏ العكسي للكوليسترول مثل تلك المذكورة في : ‎Circ. 2002;105:290, Circ. 2004.109:3215, Curr.Opinion in Lipidology 2004,15:645‏ ‎fy‏ الطلب الدولي رقم 454691 ‎7٠٠١/١‏ . في صورة أخرى من الاختراع؛ يمكن إعطاء مركب له الصيغة ()؛ أو ملح أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح» أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا. بمصاحبة مركب مضاد للسمنة أو ملح أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله ‎daria Jie (Lapa‏ إنزيم ‎pancreatic‏ ‎(EP 129,478) orlistat Ji lipase‏ أو مادة تتحكم في الشهية (الشبع) مثل ‎US ) sibutramine‏ ‎GB 2.184.122 ١‏ ,4929629( ومضاد أو مساعد عكسي شبيه للقنب )1 ‎CBI)‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا ‎cll‏ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا؛ ‎rimonabant (EP 656354 ( Jie‏ كما ذكر في الطلب الدولي رقم ‎١1/709700‏ أو مضاد هرمون تركيز ‎melanin‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا؛ مثلما ذكر في الطلب الدولي رقم 7
‎vy —_‏ — وفقًا لسمه أخرى من الاختراع تم توفير استخدام لمركب له الصيغة )8( أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا ‎celal‏ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًاء ومشتق ‎nicotinic acid‏ ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح» أو عقار أولي ‎die‏ مقبوله صيدلانيًا؛ في تصنيع دواء يستخدم لإحداث تأثير مخفض للكوليسترول في كائن ذي دم حار مثل الإنسان.
‏° في صورة أخرى من الاختراع؛ يمكن إعطاء مركب له الصيغة )1( أو ‎cele‏ أو ذوابه أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًاء بمصاحبة منحى لأيونات حمض الصفراء أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح» أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا. تشتمل منحيات أيونات حمض الصفراء المناسبة ‎.cholestyramine, cholestipol and cosevelam hydrochloride‏ لذلك؛ في سمة أخرى للاختراع؛ تم توفير توليفه من مركب له الصيغة () أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو
‎te ‏ا ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا ومنحى لأيونات حمض الصفراء أو‎ ٠ ‏مقبوله صيدلانيًا.‎ die ‏أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح» أو عقار أولي‎ ‏لذلك في سمة أخرى للاختراع؛ تم توفير طريقة لإحداث تأثير مخفض للكوليسترول في كائن ذي‎ ‏لهذا العلاج تشتمل على إعطاء الكائن المذكور كمية فعالة من‎ dala ‏إنسان في‎ Jie ‏دم حار‎ ‏أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًاء‎ (D) ‏مركب له الصيغة‎ ‏مع الإعطاء المتزامن أو المتتالي أو المنفصل لكمية فعالة من منحى لأيونات حمض الصفراء أو‎ - ١ ‏أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا.‎ mld) ‏ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا‎ ‏لصورة أخرى من الاختراع تم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة‎ lig ‏ومنحى لأيونات حمض الصفراء أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه‎ oI) ‏مقبولة صيدلانيًا.‎ carrier ‏أو مادة حاملة‎ diluent ‏مقبوله صيدلانيّاء بمصاحبة مادة مخففة‎
‎Vv —‏ - وفقا لسمه أخرى للاختراع تم توفير استخدام لمركب له الصيغة )1( ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله ‎ates GV ana‏ لأيونات حمض الصفراء أو ملح أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا ‎old‏ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا في تصنيع دواء يستخدم في إحداث تأثير مخفض للكوليسترول في كائن ذي دم حار مثل الإنسان. في صورة أخرى من الاختراع؛ يمكن إعطاء مركب له الصيغة )1( ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو ‎Jie‏ أولي منه مقبوله صيدلانيًاء بمصاحبه مثبط لبروتين نقل ‎ester‏ كوليسترول ‎(CETP)‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا.. مثل ‎torcetrapib (CP-529414) «V+ 0=JTT‏ « و194789 7«ع8؛ وتلك المشار إليها والمذكورة في الطلب الدولي رقم ‎٠5077087‏ أو الطلب 0/7975 صفحة 7 السطر ‎JY‏ صفحة ‎٠١‏ ‎٠٠١‏ السطر فا والمذكورين في هذا الطلب كمرجع. في صورة أخرى من الاختراع؛ يمكن إعطاء مركب له الصيغة () أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًاء بمصاحبة ‎acyl‏ أنزيم مساعد؛ مثبط إنزيم : ‎O-acyltransferase (ACAT)‏ ال ا ملح؛ أو ‎oad gd‏ ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًاء مثل : ‎pactimibe (CS-505), eflucimibe (F-12511) and SMP-797, avasimibe or K604. Vo‏ كذلك في صورة أخرى من الاختراع؛ يمكن إعطاء مركب له الصيغة ‎(I)‏ بمصاحبة معدلات مثل المستقبلات النووية ‎GW-4064‏ و 107-747 ‎famesoid Jie‏ أو ملح أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح» أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًاء في مستقبل ‎(FXR) X‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح» أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا. في صورة أخرى من الاختراع» يمكن إعطاء
ولا مركب له الصيغة )1( أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا؛ء بمصاحبة مركب ‎phytosterol‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا ‎ald‏ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا ‎.stanols Jie‏ من أمثلة نظائر ‎.phytosterol FM-VP4‏ في سمة أخرى للاختراع؛ يمكن إعطاء المركب ذي الصيغة ‎ol‏ أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة من ‎٠‏ هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبولين ‎Liana‏ بالاشتراك مع علاجات أخرى لعلاج متلازمة التأيض أو الداء السكري من النوع 7 والمضاعفات المتعلقة به وتتضمن عقاقير الجوانيد الثنائي؛ ‎metformin, phenformin and buformin, insulin Jia‏ (نظائر الأنسولين التخليقية ‎synthetic insulin analogues‏ « صتائيتة ) والمواد المضادة لفرط سكر الدم التي تعطى عن طريق الفم (ويتم تقسيمها إلى منظمات الجلوكوز التي يمكن تناولها عن طريق الفم ومثبطات ‎٠‏ إنزيم ‎٠ ( alpha-glucosidase‏ ومن أمثلة متبط ‎acarbose © alpha-glucosidase‏ أو ‎voglibose‏ أو 01ن. ومن أمثلة منظم الجلوكوز الذي يمكن تناوله بالق ‎.nateglinide repaglinide‏ في سمة أخرى للاختراع؛ يمكن إعطاء المركب ذي الصيغة ‎oT‏ أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ بالاشتراك مع 8010010:68 _مثل: ‎glimepiride, glibenclamide (glyburide), gliclazide, glipizide, gliquidone,‏ ‎chloropropamide, tolbutamide, acetohexamide, glycopyramide, carbutamide, \o‏ ‎glibonuride, glisoxepid, glybuthiazole, glibuzole, glyhexamide, glymidine, glypinamide,‏ ‎phenbutamide, tolcylamide and tolazamide.‏ ويفضل أن يكون ‎sulfonylurea‏ عبارة عن ‎glimepiride‏ أو ‎-glibenclamide (glyburide)‏ ويفضل أكثر أن يكون ‎sulfonylurea‏ عبارة عن 8100©01:106. مع ذلك؛ يتضمن الاختراع ‎١ 5‏
VE
‏الحالي إعطاء مركب خاص بالاختراع الحالي بالاشتراك مع واحد أو اثنين أو أكثر من أنواع‎ ‏العلاج التي تم وصفها في هذه الفقرة. وتكون جرعات أنواع العلاج المتاحة الأخرى لعلاج الداء‎
Glued) ‏والمضاعفات المتصلة بهاء تلك المعروفة في المجال ووافقت‎ ١ ‏السكري من النوع‎ ‏المنشور‎ Orange Book ‏وتوجد في كتاب‎ FDA ‏المنظمة على استخدامهاء على سبيل المثال؛‎ © بواسطة ‎(FDA‏ بطريقة ‎Aly‏ يمكن استخدام جرعات أصغر كنتيجة للفوائد المشتقة من التوليفة. وفقاً لسمة إضافية أخرى للاختراع الحالي؛ يتم توفير علاج مشترك يشتمل على إعطاء كمية فعالة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي ‎aie‏ ‏مقبولين صيدلانياء على نحو اختياري مع مادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً. مع الإعطاء المتزامن؛ أو المتعاقب؛ أو المنفصل؛ مرة أو أكثر للعناصر التالية التي تم ‎٠‏ اختيارها من المجموعة ر: : ‏مركب مضاد لارتفاع ضغط الدم على سبيل المثال‎ althiazide, benzthiazide, captopril, carvedilol, chlorothiazide sodium, clonidine hydrochloride, cyclothiazide, delapril hydrochloride, dilevalol hydrochloride, doxazosin mesylate, fosinopril sodium, guanfacine hydrochloride, methyidopa, metoprolol succinate, moexipril hydrochloride, monatepil maleate, pelanserin hydrochloride, \o phenoxybenzemine hydrochloride, prazosin hydrochloride, primidolol, quinapril hydrochloride, quinaprilat, ramipril, terazosin hydrochloride, candesartan, candesartan cilexetil, telmisartan, amlodipine besylate, amlodipine maleate and bevantolol hydrochloride.
YEEA
مثبط الإنزيم ‎Jal‏ للأنجيوتنسين على سبيل المثال: ‎alacepril, alatriopril, altiopril calcium, ancovenin, benazepril, benazepril hydrochloride,‏ ‎benazeprilat, benzoylcaptopril, captopril, captopril-cysteine, captopril-glutathione,‏ ‎ceranapril, ceranopril, ceronapril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, delapril-diacid,‏ ‎enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopril, foroxymithine, fosfenopril, fosenopril, °‏ ‎fosenopril sodium, fosinopril, fosinopril sodium, fosinoprilat, fosinoprilic acid, glycopril,‏ ‎hemorphin-4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilat, libenzapril, lisinopril, lyciumin‏ ‎A, lyciumin B, mixanpril, moexipril, moexiprilat, moveltipril, muracein A, muracein B,‏ ‎muracein C, pentopril, perindopril, perindoprilat, pivalopril, pivopril, quinapril, quinapril‏ ‎hydrochloride, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, spirapril, spirapril hydrochloride, ٠١‏ ‎spiraprilat, spiropril, spiropril hydrochloride, temocapril, temocapril hydrochloride,‏ ‎teprotide, trandolapril, trandolaprilat, utibapril, zabicipril, zabiciprilat, zofenopril and‏ ‎zofenoprilat.‏
مضاد مستقبل أنجيوتنسين ]1 على سبيل المثال: ‎candesartan, candesartan cilexetil, losartan, valsartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan \o‏ ‎and eprosartan‏ مغلقات أندرينية الأثر على سبيل المثال: ‎bretylium tosylate, dihydroergotamine so mesylate, phentolamine mesylate, solypertine‏ ‎tartrate, zolertine hydrochloride, carvedilol or labetalol hydrochloride‏ ‎١ 6‏
ومغلقات أندرينية الأثر ألفا على سبيل المثال: ‎fenspiride hydrochloride, labetalol hydrochloride, proroxan and alfuzosin hydrochloride‏ ومغلقات ذات أثر أندريني بيتا على سبيل المثال: ‎acebutolol, acebutolol hydrochloride, alprenolol hydrochloride, atenolol, bunolol‏ ‎hydrochloride, carteolol hydrochloride, celiprolol hydrochloride, cetamolol °‏ ‎hydrochloride, cicloprolol hydrochloride, dexpropranolol hydrochloride, diacetolol‏ ‎hydrochloride, dilevalol hydrochloride, esmolol hydrochloride, exaprolol hydrochloride,‏ ‎flestolol sulfate, labetalol hydrochloride, levobetaxolol hydrochloride, levobunolol‏ ‎hydrochloride, metalol hydrochloride, metoprolol, metoprolol tartrate, nadolol,‏ ‎pamatolol sulfate, penbutolol sulfate, practolol, propranolol hydrochloride, sotalol ١‏ ‎hydrochloride, timolol, timolol maleate, tiprenolol hydrochloride, tolamolol, bisoprolol,‏ ‎bisoprolol fumarate and nebivolol‏ أو مغلقات أندرينية الأثر ألفا/ بيتا مختلطة؛ منبه أندريني الأثر على سبيل ‎JU)‏ منتج مشترك من : ‎combination product of chlorothiazide and methyldopa, the combination product of Vo‏ ‎methyidopa hydrochlorothiazide and methyldopa, clonidine hydrochloride, clonidine, the‏ ‎combination product of chlorthalidone and clonidine hydrochloride and guanfacine‏ ‎hydrochloride‏ ‏مغلقات ‎LE‏ مثل مغلق قناة الكالسيوم على سبيل المثال :
- vq - clentiazem maleate, amlodipine besylate, isradipine, nimodipine, felodipine, nilvadipine, nifedipine, teludipine hydrochloride, diltiazem hydrochloride, belfosdil, verapamil hydrochloride or fostedilS spironolactone ‏و‎ hydrochlorothiazide ‏ومدر للبول على سبيل المثال؛ المنتج المشترك من‎ ¢ (triamterene shydrochlorothiazide ‏والمنتج المشترك من‎ ٠ ‏العوامل المضادة للذبحة على سبيل المثال:‎ amlodipine besylate, amlodipine maleate, betaxolol hydrochloride, bevantolol hydrochloride, butoprozine hydrochloride, carvedilol, cinepazet maleate, metoprolol succinate, molsidomine, monatepil maleate, primidolol, ranolazine hydrochoride, tosifen or verapamil hydrochloride. ٠١ ‏موسعات أوعية؛ على سبيل المثال» موسع الأوعية التاجية على سبيل المثال:‎ fostedil, azaclorzine hydrochloride, chromonar hydrochloride, clonitrate, diltiazem hydrochloride, dipyridamole, droprenilamine, erythrityl tetranitrate, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, lidoflazine, mioflazine hydrochloride, mixidine, molsidomine, nicorandil, nifedipine, nisoldipine, nitroglycerine, oxprenolol hydrochloride, pentrinitrol, ١١ perhexiline maleate, prenylamine, propatyl nitrate, terodiline hydrochloride, tolamolol and verapamil. : ‏مضادات التجلط يتم اختيارها من‎
- As — argatroban, bivalirudin, dalteparin sodium, desirudin, dicumarol, Iyapolate sodium, nafamostat mesylate, phenprocoumon, tinzaparin sodium and warfarin sodium ‏مضادة للتخثر على سبيل المثال:‎ Jal se anagrelide hydrochloride, bivalirudin, cilostazol, dalteparin sodium, danaparoid sodium, dazoxiben hydrochloride, efegatran sulfate, enoxaparin sodium, fluretofen, ifetroban, ° ifetroban sodium, lamifiban, lotrafiban hydrochloride, napsagatran, orbofiban acetate, roxifiban acetate, sibrafiban, tinzaparin sodium, trifenagrel, abciximab and zolimomab aritox. ‏على سبيل المثال:‎ fibrinogen ‏ومضادات مستقبل‎ roxifiban acetate, fradafiban, orbofiban, lotrafiban hydrochloride, tirofiban, ٠١ xemilofiban, monoclonal antibody 7E3 and sibrafiban : ‏مثبطات الصفائح على سبيل المثال‎ cilostezol, clopidogrel bisulfate, epoprostenol, epoprostenol sodium, ticlopidine hydrochloride, aspirin, ibuprofen, naproxen, sulindae, indomethacin, mefenamate, droxicam, diclofenac, sulfinpyrazone and piroxicam, dipyridamole \o ‏مثبطات تراكم الصفائح على سبيل المثال:‎ ١ 5
‎AY =‏ - ‎acadesine, beraprost, beraprost sodium, ciprostene calcium, itezigrel, lifarizine,‏ ‎lotrafiban hydrochloride, orbofiban acetate, oxagrelate, fradafiban, orbofiban, tirofiban‏ ‎and xemilofiban‏ العوامل المتعلقة بسيولة ‎pall‏ (على سبيل المثال؛ ‎¢(pentoxifylline‏ ‏© مثبطات تجلط ذات صلة ببروتين دهني؛ مثبطات العامل 17118؛ مثبطات العامل ‎¢Xa‏ ‏مركبات ‎heparin‏ ذات وزن جزيثي منخفض على سبيل المثال: ‎enoxaparin, nardroparin, dalteparin, certroparin, parnaparin, reviparin and tinzaparin‏ ‎٠‏ المواد المساعدة لمستقبل الكبد ‎GW-3965 Jie o(LXR) X‏ وما تم وصفه في الطلبات الدولية : 7 .. و .لا ‎٠١7‏ و 740775 و 4704 ‎alg)‏ تم تضمين عنصر الحماية ‎١‏ والأمثلة المحددة لتلك الطلبات الأربعة كمرجع في هذه البراءة)؛ مثبطات بروتين نقل ‎triglyceride‏ دقيق الجسيماتء؛ مثتل ‎«CP-346086 5 » implitapide‏ و-111 ‎«BMS-201038 5 +130‏ و8-103757 وتلك التي تم وصفها في الطلبات الدولية : مد الكت كاكرف و .تنأو ‎YOrY‏ ...لممحا ىو ‎oo YEYYAY‏ ¢ (وقد تم تضمين عنصر الحماية ‎١‏ والأمثلة المحددة بتلك الطلبات الأربعة كمرجع في هذه البراءة)؛ محرض تعبير ‎ApoAl‏ على سبيل ‎(JB‏ تلك ما ثم وصفه في الطلب الدولي رقم ‎.٠٠١.77504‏ ‎١ 6‏
دجم - أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياًء مع مادة حاملة ‎carrier‏ أو مخففة ‎diluent‏ مقبولة صيدلانياً إلى أحد الكائنات من ذوات الدم الحار مثل الانسان؛ الذي يكون في حاجة إلى ذلك العلاج. ومن ثم؛ في إحدى السمات الإضافية للاختراع؛ تم تقديم توليفة من مركب له الصيغة )1( أو ‎oo‏ ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ ومركب من المجموعة ‎X‏ أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح» أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً. وعلى ذلك؛ ففي إحدى السمات الإضافية للاختراع؛ تم تقديم طريقة لإنتاج أثر ‎iia‏ ‏للكوليسترول لدى أحد الكائنات من ذوات ‎pall‏ الحارء ‎Jie‏ الإنسان؛ الذي يكون في حاجة إلى ذلك العلاج؛ تتضمن إعطاء الكائن المذكور مقداراً فعالاً علاجياً من مركب له الصيغة ‎٠‏ (()؛ أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً. مع مقدار فعال من مركب من المجموعة ‎X‏ له الصيغة ‎ol)‏ أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ بشكل متزامن أو متتابع أو متفصل. وفقاً لسمة أخرى للاختراع؛ تم تقديم تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة ‎ol)‏ أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ ومركب من ‎vo‏ المجموعة ‎X‏ أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياًء بالاشتراك مع مادة حاملة ‎carrier‏ مخففة ‎Asie diluent‏ صيدلانياً. وطبقاً لسمة أخرى من سمات الاختراع؛ تم تقديم استخدام مركب له الصيغة ‎ofl)‏ أو ملح. أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا ‎eld‏ أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً. ومركب من المجموعة ‎X‏ ‏أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبولين صيدلانياً؛ في تصنيع عقار © للاستخدام في انتاج أثر مخفض للكوليسترول ‎(sal‏ أحد الكائنات ذوات الدم الحار مثل الإنسان.
سجر - وإلى جانب استخدامها في الطب العلاجي, فإن المركبات ذات الصيغة ‎oT)‏ ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح؛ أو عقار أولي منها مقبولين صيدلانياً؛ تكون مفيدة أيضاً كأدوات صيدلانية لتطوير وقياس أنظمة الاختبار داخل وخارج الجسم الحي لتقييم ‎JL‏ مثبطات امتقصاص الكوليسترول في الحيوانات المعملية ‎Jie‏ القطط والكلاب والأرانب والقردة والجرذان والفكران؛ 0 كجزء من البحث عن عوامل علاجية جديدة. ينطبق ما ذكر من قبل المتعلق بالعلاج المشترك باستخدام مركب له الصيغة ‎(I)‏ واستخدام مركب له الصيغة () في الوقاية من أو علاج أمراض وحالات مختلفة على المركب )12( تعتبر الكثير من المركبات الوسيطة المذكورة في هذا الطلب جديدة وهكذا تم توفيرما كسمه إضافية للاختراع. تبدي على سبيل المقال المركبات ذات الصيغة ‎(XVI)‏ فعالية مثبطة ‎٠‏ ا لامتصاص الكوليسترول عند اختيارها في الاختبارت المعملية السابق الإشارة إليها وبذلك تمت المطالبة بها كسمه إضافية للاختراع. وهكذا وفي سمة أخرى للاختراع؛ تم توفير مركب له الصيغة ‎(XVI)‏ أو ملح أو ذوابه أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا. لذلك وفقا لصورة أخرى من الاختراع تم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة ‎٠‏ () أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًاء بمصاحبة مادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانيًا. ‎lig‏ لصورة إضافية من الاختراع الحالي تم توفير مركب له الصيغة . ‎(XVI)‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا للاستخدام في طريقة للوقاية من أو علاج كائن ذي دم حار ؛ مثل الإنسان. ‎TY.‏ وهكذا وفقًا لهذه الصورة من الاختراع؛ تم توفير مركب له الصيغة ‎(VI)‏ أو ملح؛ أو ذوابه أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًاء للاستخدام كدواء.
ٍ - عم -
وفقًا لسمه أخرى للاختراع تم توفير استخدام مركب له الصيغة ‎(XVI)‏ أو ملح؛ أو ذوابه.؛ أو
ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًاء في تصنيع دواء يستخدم في إحداث تأثير
مثبط لامتصاص الكوليسترول في كائن ذي دم حار مثل الإنسان.
وفقًا لسمه أخرى من الاختراع تم توفير استخدام مركب له الصيغة ‎(XVI)‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ‎٠‏ ذوابه لهذا ‎ald‏ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًاء في تصنيع دواء يستخدم في علاج حالات
فرط نسبة الدهون في الدم في كائن ذي دم حار مثل الإنسان.
وفقًا لسمه أخرى من صورة الاختراع هذه تم توفير طريقة لإحداث تأثير مشبط لامتتصاص
الكوليسترول في كائن ذي دم حار مثل إنسان في حاجة لهذا العلاج تشتمل على إعطاء الكائن
المذكور كمية فعالة من مركب له الصيغة ‎(XVI)‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو ‎٠‏ عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا.
وفقًا لسمه أخرى لهذه الصورة من الاختراع تم توفير طريقة لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في
‎pal‏ في كائن ذي دم حار مثل ‎la)‏ في حاجة لهذا العلاج تشتمل على إعطاء الكائن المذكور
‏كمية فعالة له من مركب له الصيغة ‎(XVI)‏ أو ملح؛ أو ذوابه؛ أو ذوابه لهذا الملح؛ أو عقار
‏أولي منه مقبوله صيدلانيًا. ‎vo‏ وتنطبق أيضاً النماذج المفضلة والبديلة من مركبات الاختراع المذكورة في هذا الطلب في
‏السمات الأخرى المذكورة أعلاه الخاصة بالتركيبة الصيدلانية والعملية والطريقة والاستخدام
‏وتصنيع الدواء.
‏الأمثلة
‏سوف يتم الآن توضيح الاختراع في الأمثلة التالية غير المحددة التي قد تستخدم فيها التقنيات © القياسية المعروفة للكيميائي المتمرس والتقنيات المناظرة لتلك المذكورة في هذه الأمثلة إذا
‏اقتضى الأمرء وحيث؛ ما لم يرد خلاف ذلك:
‎Ao -‏ - 0( تمت عمليات التبخير باستخدام التبخير الدوار في وسط مفرغ الهواء وتمت عمليات المعالجة بعد إزالة المواد الصلبة المتبقية ‎Jie‏ عوامل التجفيف باستخدام الترشيح؛ ض ") تمت كافة التفاعلات تحت جو خامل عند درجة حرارة الوسط المحيط؛ التي تتراوح نمطياً من ‎VA‏ إلى ‎Yo‏ @ باستخدام مذيبات بدرجة النقاء المناسبة لتحليل ‎HPLC‏ تحت ظروف لا 0 مائية؛ ما لم يرد خلاف ذلك؛ ‎(YF‏ تم إجراء كروماتوجرف العمود الوميضي باستخدام ‎silica gel‏ 46 إلى ‎6١‏ ميكرو متر ‎(Merck)‏ ‏) تم تقديم النتائج لغرض الإيضاح فقط وليست بالضرورة الحد الأقصى الذي يمكن تحقيقه؛ ©( تم تأكيد الصيغ البنائية للمنتجات النهائية ذات الصيغة ‎(I)‏ بشكل عام باستخدام تقنيات الرنين ‎٠‏ - النووي المغناطيسي ‎(NMR)‏ (البروتون بشكل عام) والطيف الكتلي؛ وتم قياس قيم التحويل الكيميائي للرنين المغناطيسي في ‎CDCly‏ معالج ‎deuterated‏ (ما لم يرد خلاف ذلك) على مقياس دلتا (يكتب الجز في المليون إلى أسفل من ‎(tetramethylsilane‏ ؛ وثم تجميع بيانات البروتون ما لم يرد خلاف ذلك؛ وتم تسجيل قيم الطيف باستخدام مقياس الطيف من نوع ‎٠٠١ Varian mercury‏ ميجا هرتز؛ أو ‎Varian Unity plus‏ 5060 ميجا ‎$s‏ ¢ أو ‎Varian‏ ‎٠٠١ Unityplus ٠‏ ميجا هرتزء أو ‎Varian Inova‏ + +0 ميجا هرتزء ما لم يرد خلاف ذلك؛ عند ‎lage Eon‏ هرتز؛ وتم توضيح المضاعفات الذروية كما يلي: 8؛ الفردية؛ ‎edd 5 ASLAN (dy‏ الثنائية المزدوجة و» الثلاثية؛ ‎cits‏ ثلاثية الثلاثيات ‎qs‏ الرباعية؛ و9 الرباعية ‎ADE‏ ‏المتعددة؛ ‎cbr g‏ الشاملة؛ وو88؛ رباعية8م ؛ 5 ‎ABd‏ ثنائية ‎<ABdd s «AB‏ مزدوجة ‎ABLES‏ ‏¢ و 1830 ؛ ثنائية رباعيات ‎‘AB‏ ‎Ye‏ وتم تسجيل الطيف الكتلي على إحدى الوسائل التالية: مقياس الطيف الكتلي من نوع ‎(LCT‏ ‎«QTOF‏ 720 وكل ذلك لدى ‎Waters‏ ‎LC-MS‏ ‎YEEA‏
وتم الفصل باستخدام وحدات ‎Agilent 1100 Series Modules‏ أو مضخة من نوع 1525 ‎Waters‏ ‏على ‎calls 8.7“ 232 (Phenomenex) Synergi MAX-RP‏ ؛ ميكرو مترء باستخدام الفصل التتابعي المتدرج. وتم حقن العينات باستخدام ‎-Waters 2700 Sample Manager‏ الأطوار المتحركة: ‎٠‏ تم تطبيق التدرجات العامة بدءاً من 75 إلى 746 ‎acetonitrile‏ . وتم استخدام المحاليل المنظمة التي تشتمل على ‎٠١‏ ملي مولار من ‎ammonium acetate‏ أو © ملي مولار من ‎ammonium formiate‏ / هه ملي مولار من ‎formic acid‏ . تم تسجيل الطيف الكتلي باستخدام 7202000 ‎Waters‏ أو ‎Waters ZMD‏ مجهز بسطح بيني للرش الاكتروني؛ يتحول ما بين نمط التأين الموجب والسالب. وتم تجميع الأطياف فوق ‎٠‏ البنفسجية عن طريق ‎Aglent 1100 PDA‏ أو ‎Waters 2996 DAD‏ وإشارة تشتيت الضوء التبخيري ‎(ELS)‏ باستخدام 55 ‎Yo 4 Sedere Sedex‏ . وتم تجميع البيانات وتقييمها باستخدام برنامج ‎-MassLynx‏ ‏وقد تم تحديد بيانات الكتلة الدقيقة باستخدام إما ‎LCT‏ أو ‎MS (Waters)‏ 0101 باستخدام : ‎leucine enkephaline (m/z 556.2771)‏ بوصفه كتلة حجب. إن لم يتم تقرير خلاف ذلك؛ يكون ‎\o‏ أيون الكتلة المحدد هو ‎(MH+)‏ . وما لم يتم تحديد تفاصيل أخرى في النص» تم الفصل الكروماتوجرافي عالي الأداء لسائل ‎(HPLC)‏ على ‎١7 «Cromasil C8 «Prep LC 2000 (Waters)‏ ميكرو متر ‎{(Akzo Nobel)‏ ‎YEEA‏
‎MeCN‏ و١٠‏ ملي مولار من ‎ammonium acetate‏ في ماء منزوع التأين بوصفهما أطوار متحركة مع تركيبة مناسبة؛ ‎(v‏ لم يتم وصف المركبات الوسيطة كليا بشكل عام وتم تقييم النقاء باستخدام كروماتوجراف الطبقة الرقيقة ‎(TLC)‏ أو ‎HPLC‏ أو الأشعة تحت الحمراء ‎(IR)‏ أو تحليل ‎NMR‏ ‏5 أو ‎«MS‏ ‎(A‏ وعندما تم ‎Cangas‏ المحاليل ؛ تم استخدام كبريت ‎sulphur‏ ات الصوديوم كعامل للتجفيف؛ قد يتم استخدام المختصر ات التالية فيما سبق أو فيما يلي: ‎dichloromethane DCM‏ « ‎NN dimethylformamide DMF | ٠‏ « ‎o-Benzotriazol-1-yl-N,N, N' N'-tetramethyluronium TBTU‏ ‎tetrafluoroborate‏ ‎ethyl acetate EtOAc‏ ¢ ‎acetonitrile MeCN‏ « ‎trifluoroacetic acid TFA ٠‏ « ‎4-(dimethylamino)pyridine DMAP‏ ‎«N, O-Bis(trimethylsilyl)acetamide BSA‏ و ‎tetrabutylammonium fluoride. fluoride TBAF‏ ‎N-methyl morpholine NMM‏ ttriethylamine TEA 1,5-diazabicyclo-[4,3,0]-non-5-ene DBN ‏الأمثلة:‎ ‏سوف يقدر الماهرون في هذا المجال أن الأمثلة يمكن تعديلها داخل مجال الاختراع؛ ولذلك فإن‎ 0 ‏الاختراع لا يقتصر على النماذج المعينة.‎ :)1 ( ‏مثال‎ ‎N N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]thio ( -1-)4- fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy} acetyl)glycyl-3-methyl-D-valine ‏ملي مول)‎ v, 0 5 ‘ax eV) ‏إلى محلول من‎ ze
N-[(4-{(2R,3R)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3-nitropyridin-2-yl)dithio]-4-oxoazetidin-2- yl}phenoxy)acetyl]glycyl-3-methyl-D-valine ‏ملي مول)‎ 080 aa ‏ماء تمت إضافة ) "ا‎ acetone ‏مل)‎ ٠ 5/7 ) ‏في‎ ‏دقيقة تم تبخير المذيب وإلى المادة المتبقهية تمت إضافة‎ ١ ‏بعد‎ . triphenylphosphine ‏جم‎ +,+Y4) ‏ثم‎ triethylamine ‏ملي مول)‎ ©0179 aa ١ A)s dichloromethane(JaY ) \o : ‏ملي مول) من‎ 7 ‏دقائق تم إخماد التفاعل‎ ٠١ ‏بعد‎ . -bromo-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)ethanone ‏تم‎ .sodium borohydride ‏جم 0.447 ملي مول)‎ ١ Y) ‏بإضافة (١مل)ماء ثم أضيف‎
YEEA
الحصول على تحول كامل إلى ‎alcohol‏ المناظر خلال © دقائق. تم إخماد التفاعل بإضافة ‎(Jo) )‏ محلول منظم ‎١٠‏ مولار 1031,086. أعطى ‎HPLC‏ تحضيري للخليط باستخدام سائل تصفيه تتابعية من ‎77١0‏ - 745 011:07 في محلول منظم ‎١١‏ مولار ‎NH;0AC‏ ثم التجفيف بالتجميد بعد ذلك للقطفات النقية المركب المطلوب. ‎'H NMR [(CD;),S0), 400 MHz] 30.89 (s, 9H), 2.78-2.89 (m, 2H), 3.82 (d, 2H), 4.05- °‏ ‎(m, 6H), 4.51 (s, 2H), 4.55-4.61 (m, 1H), 5.01-5.03 (m, 1H), 6.72-7.37 (m, 11H),‏ 4.28 ‎(m, 1H), 8.25 (t, 1H).‏ 7.81-7.87 مثال ‎(Y)‏ ‎N N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3 -Benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio }-1-(4-‏ ‎fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl phenoxy} acetyl)glycyl-3-cyclohexyl-D-alanine ٠١‏ إلى محلول من )° ‎oY‏ جمء 49 ‎tt‏ ملي مول) : ‎{4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3 -benzodioxol-5-yl)-2-oxoethyl]thio}-1 -(4-fluorophenyl)-4-‏ ‎oxoazetidin-2-yl]phenoxy} acetic acid‏ (الطريقة ‎(V‏ و ‎VA da ١070(‏ )+ ملي ‎NMM (Use‏ في )7 ‎DMF (Ja‏ عند درجة حرارة . ‎٠‏ الغرفة تمت ‎Vo) Ala)‏ 00 جم 7 ملي مول) [1311. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎Te‏ ‎Adda‏ ثم أضيفت ) 7 ‎can‏ 075 ملي مول) ‎glycyl-3-cyclohexyl-D-alanine‏ (الطريقة ‎٠ ( 1‏ تم تقليب الخليط لمدة ‎7١‏ ساعة قبل إخماد التفاعل بإضافة ) ‎(Ja‏ ماء. تم تجفيف الخليط بواسطة (7مل) ‎methanol‏ ثم أضيفت ‎A)‏ 67 جمء 72450 ملي مول) ‎NaBH,‏ بعد 10 4383 تم إخماد التفاعل بإضافة ( ‎١ Jad‏ مولار) محلول ‎te‏ من ‎hydrochloric acid‏ وتمت إزالة
‎٠6 -‏ - معظم ‎methanol‏ تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المحلول المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام تدريج من 7780 = 7550 ‎MeCN‏ في محلول منظم ),+ مولار ‎ammonium acetate‏ كسائل للتصفة التتابعية. أعطى التجفيف بالتجميد للقطفات نقية المنتج المطلوب. ‎(m, 13H), 2.77-2.91 (m, 2H),‏ 0.69-1.69 ة ‎(ES-): 721.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz):‏ 2/ ‎(m, 2H), 4.10-4.19 (m, 1H), 4.21-4.27 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.55-4.65 (m, °‏ 3.71-3.78 ‎1H), 4.99-5.04 (m, 1H), 5.88-5.96 (m, 2H), 6.69-6.85 (m, 3H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.07-‏ ‎(m, 4H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.93-8.02 (m, 1H), 8.17-8.25 (m, 1H).‏ 7.24 مثال )7( ‎N N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio }-1-(4-‏ ‎fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy} acetyl)glycyl-3-methyl-D-valine ١‏ إلى محلول من ) 1 6 ‎٠, VY Cp‏ ملي مول) : ‎{4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio} -1-(4-fluorophenyl)-4-‏ ‎oxoazetidin-2-yl]phenoxy}acetic acid‏ و ‎tyre v)‏ مل م ماح ملي ( ‎NMM‏ في 9 ‎DMF (Ja‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت ‎can 0,0 0) dill vo‏ 0176 ملي مول) ‎TBTU‏ تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎Te‏ دقيقة بعدها تمت إضافة ‎vy oF)‏ جم؛ 00+ ملي مول) ‎glycyl-3-methyl-D-valine‏ (الطريقة ‎.)٠١‏ تم تقليب الخليط لمدة ؛ ساعات قبل تنقية المحلول بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام تدريج من ‎MeCN 7610 - ٠‏ في محلول منظم ‎١١‏ مولار ‎ammonium acetate‏ كسائل ‎Aba all‏ التتابعية. أعطى التجفيف بالتجميد للقطفات النقية المنتج المطلوب. ‎١ 6‏
‎M/z (ES-): 681.1. 111 NMR (DMSO, 400 MHz): 6 0.86 (s, 9H), 2.75-2.94 (m, 2H), 3.74-‏ ‎(m, 2H), 3.92-4.01 (m, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.56-4.65 (m, 1H),‏ 3.82 ‎(m, 1H), 5.90-5.95 (m, 2H), 6.70-6.84 (m, 3H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.08-7.24‏ 4.98-5.04 ‎(m, 4H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.63-7.78 (m, 1H), 8.23-8.29 (m, 1H).‏ هه مثال ) ¢ ( ‎N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3 -benzodioxol-5-y1)-2-hydroxyethyl]thio }-1-(4-fluorophenyl)-‏ ‎4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy}acetyl)glycyl-b ,b-dimethyl-D-phenylalanine‏ إلى محلول جاري تقليبه من ) ‎١١‏ مجم ؛ افا ملي مول) : ‎N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-benzodioxol-5 -yD)-2-hydroxyethyl]thio}-1 -(4-fluorophenyl)-‏ ‎4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy}acetyl)glycine ٠١‏ في ‎DMF (Ja¥)‏ تمت إضافة )© ‎١‏ ميكرو ‎٠.041 «il‏ ملي مول) ‎N-methylmorpholine‏ + تمت إضافة (17,7 مجم؛ 4 ملي مول) 274 وتم تقليب خليط التفاعل عند 70 م لمدة ساعة. تمت إضافة ‎Yo y Y‏ مجم؛ ‎LI vy‏ ملي مول) . ‎PB,B-dimethyl-D-phenylalanine trifluoroacetate‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الجو ‎\o‏ طوال الليل ‎٠.‏ ثمت تتقيةالمحلول بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود ‎Yi. / ٠٠١ UV «C8‏ نانومتر. تم استخدام تدريج من 770 إلى 745 ‎MeCN‏ في محلول منظم ‎JY 50 ١١‏ 11114086 كسائل للتصفية التتابعية. ثم تجميع القطفات النقية وإزالة ‎MeCN‏ تحت ضغط منخفض. تم تحميض المحلول المائي المتبقي إلى رقم هيدرو جيني ‎١ pH‏ بواسطة محلول ‎١‏ مولار ‎HCl‏ ‏واستخلاصه بواسطة ‎DCM‏ تم تمرير الطور العضوي خلال فاصل للأطوار وتركيزه تحت
_ a X _ ‏وماء. بعد التجفيف بالتجميد تم الحصول على‎ MeCN ‏ضغط منخفض. تم إذابه المادة المتبقية في‎ ‏المركب المذكور.‎
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): 1.28 (d, 6H), 2.74-2.92 (m, 2H), 3.58-3.82 (m, 2H) 4.30-4.21 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.53-4.65 (m, 2H) 5.00 (b, 0.5H), 5.03 (b, 0.5H), 5.53 (b, 1H), 5.90-5.94 (m, 2H), 6.70-6.79 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.90-6.98 (m, 2H), 7.07- 0 7.15 (m, 3H), 7.18-7.26 (m, 4H), 7.27-7.37 (m, 4H), 7.78 (b, 1H), 8.19 (t, 1H). M/z: 742.68 (M-1). :(°) ‏مثال‎ ‎N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3 -benzodioxol-5-y1)-2-hydroxyethyl]thio}-1 -(4-fluorophenyl)- 4-oxoazetidin-2-yl phenoxy} acetyl)glycyl-D-valine ٠٠١ : ‏ملي مول)‎ ve YY + ‏مجم‎ ١ , A) ‏إلى محلول جاري تقليبه من‎
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3 -benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio}-1 -(4-fluorophenyl)- 4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy}acetyl)glycine . N-methylmorpholine (Use ‏ملي‎ 0951 ¢ A ‏ميكرو‎ ١ 0) ‏تمت إضافة‎ 7 (Ja) ‏في‎ ‏م لمدة‎ Te ‏وتم تقليب خليط التفاعل عند‎ TBTU ‏ملي مول)‎ +00 YY coma A, A) ‏تمت إضافة‎ vo ‏وتم تقليب الخليط عند درجة‎ D-valine ‏ساعة. تمت إضافة (5 , مجم 778 ملي مول)‎
Uv «C8 ‏تحضيري على عمود‎ HPLC ‏تمت تتقية المحلول بواسطة‎ ٠. ‏حرارة الجو طوال الليل‎ ‏مولار‎ ١.١ ‏في محلول منظم‎ MeCN 7 45 ‏نانومتر. تم استخدام تدريج من 770 إلى‎ ٠ [Yee ‏تحت ضغط‎ MeCN ‏للتصفية التتابعية. ثم تجميع القطفات النقية وإزالة‎ BLS 111106
‎av —‏ — منخفض. ثم تحميض المحلول المائي المتبقي إلى رقم هيدرو جيني ‎١ pH‏ بواسطة محلول \ مولار ‎HCL‏ واستخلاصه بواسطة ‎DCM‏ ثم تمرير الطور العضوي خلال فاصل للأطوار وتركيزه تحت ضغط منخفض. تم إذابه المادة المتبقية في ‎MeCN‏ وماء. بعد التجفيف بالتجميد تم الحصول على المركب المذكور. ‎H-NMR (400 MHz, DMSO-d): 0.80 (bs, 6H), 1.92-2.04 (m, 1H), 2.77-2.90 (m, 2H), °‏ ‎(bs, 2H), 3.94-4.10 (b, 1H), 4.22-4.30 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.56-4.64 (m, 1H),‏ 3.77 ‎(m, 1H), 5.90-5.94 (m, 2H), 6.70-6.79 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.96 (d, 2H),‏ 4.99-5.03 ‎(m, 2H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 8.23 (bs, 1H). M/z: 666.67 (M-1).‏ 7.09-7.15 مثال )7( ‎N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-benzodioxol-5-y1)-2-hydroxyethyl]thio }-1 -(4-chlorophenyl)- ٠١‏ ‎4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy} acetyl)glycyl-3-cyclohexyl-D-alanine‏ إلى محلول جاري تقليبه من )$08 مجمء ‎١007‏ ملي مول) : ‎{4-[(R2, 113 )-3-{[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-oxoethyl]thio} -1-)4- 5 chlorophenyl)-4-‏ ‎oxoazetidin-2-yl]phenoxy} acetic acid‏ في ‎DMF (Ja)‏ تمت إضافة(5” ميكرولترء 0.77 ملي مول) ‎<a.
N-methylmorpholine‏ إضافة (©,74 ‎١.0951 come‏ ملي مول) ‎TBTU‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند ‎*٠‏ م لمدة ساعة. تمت إضافة ( 4 مجم ‎AY‏ ++ ملي مول) ‎Glyeyl-S-cyclohexyl-D-alanine‏ .
وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الجو لمدة 60 ساعة . تم تأكيد تكون ‎ketone‏ المركب المذكور ‎MZ‏ را (1+1. و ‎(M-1) VTE ١‏ وبدون تنقية إضافية تمت إضافة ‎(JaY)‏ ‎methanol‏ « و ) ‎cana TA,‏ 50لا ملي مول) ‎sodium borohydride‏ وتم تقليب الخليط لمدة ‎٠‏ دقيقة. تمت إضافة ) ¢ امجم) ‎ammonium acetate‏ وتمت 485 المحلول بواسطة ‎HPLC‏ ‎٠‏ تحضيري على عمود ‎«C8‏ 760/0057 نانومتر. تم استخدام تدريج من ‎77١‏ إلى 745 ‎MeCN‏ ‏في محلول منظم \ مو لار ‎NH40Ac‏ كسائل للتصفية التتابعية. ثم تجميع القطفات النقية ‎all As‏ ‎MeCN‏ تحت ضغط منخفض. تم تحميض المحلول المائي المتبقي إلى رقم هيدروجيني 11م ‎١‏ ‏بواسطة محلول ‎١‏ مولار ‎HCL‏ واستخلاصه بواسطة ‎DCM‏ تم تمرير الطور العضوي خلال فاصل للأطوار وتركيزه تحت ضغط منخفض. تم إذابه المادة المتبقية في ‎MeCN‏ وماء. بعد ‎٠‏ التجفيف بالتجميد تم الحصول على المركب المذكور. ‎H-NMR (400 MHz, DMSO-d): 0.70-1.68 (m, 13H), 2.78-2.88 (m, 2H), 3.75 (d, 2H),‏ ‎(m, 1H), 4.23-4.28 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.56-4.64 (m, 1H), 5.02 (d, 0.5H),‏ 413-421 ‎(d, 0.5H), 5.56 (b, 1H), 6.70-6.79 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.18 (d, 2H),‏ 5.04 ‎(m, 4H), 8.04 (b, 1H), 8.20 (t, 1H). M/z: 736.69 (M-1).‏ 7.30-7.37 ‎١٠‏ مثال ‎:(V)‏ ‎N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio}-1 -(4-fluorophenyl)-‏ ‎4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy}acetyl)glycyl-D-lysine‏ ‏إلى محلول جاري تقليبه من )¥ ‎VY,‏ مجم ‎aye Yoo‏ ملي مول) :
_ 4 ‏دم‎ ‎N-({4-[2R,3R)-3-{[2-(1,3 -benzodioxol-5-y1)-2-hydroxyethyl]thio}-1 -(4-fluorophenyl)- 4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy}acetyl)glycine : ‏تمت إضافة ) 5 مجمء ا مل ملي مول)‎ DCM (Ja¥ ) ‏في‎ ‎Ged) cal ‏ميكرو‎ ٠ ) ‏و‎ tert-butyl N® tert-butoxycarbonyO-D-lysinate hydrochloride ‏تم تقليب‎ TBTU ‏ملي مول)‎ ١5074 cama ٠ ) ‏و‎ «methylmorpholme —N ‏ملي مول)‎ ٠ : ‏خليط التفاعل عند درجة حرارة الجو لمدة ؟ ساعات. تأكد تكون المركب الوسيط‎ tert-butyl N-({4-[(2R,3R)-3-{ ]2-)3 -benzodioxol-5-y1)-2-hydroxyethyl]thio}-1- (4- fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-ylJphenoxy } acetyl)glycyl-N°-(tert-butoxycarbonyl)-D- lysinate was confirmed ‏تمت إزلة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت إذابة المادة المتبقية في‎ (MED) 27,77 MZ ‏ساعة. تم التبخير‎ A ‏تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الجو لمدة‎ . formic acid (Ja) ‏تحضيري على عمود‎ HPLC ‏وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة‎ toluene ‏المشترك للمذيب مع‎ alata ‏في محلول‎ MeCN 745 ‏إلى‎ #7١8 ‏نانومتر تم استخدام تدريج من‎ ٠ [Yes UV « C8 ‏كسائل للتصفية التتابعية.‎ NHAOAC ‏مولار‎ ١
H-NMR (400 MHz, DMSO-de): 1.08-1.32 (m, 2H), 1.37-65 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 2.77- Vo 2.92 (m, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.76-3.82 (m, 1H), 4.25 (d, 0.5H), 4.28 (d, 0.5H), 4.50 (s, 2H), 4.57-4.64 (m, 1H), 5.00 (d, 0.5H), 5.02 (d, 0.5H), 5.90-5.94 (m, 2H), 6.70-6.81 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.1 7-7.24 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.45- 7.55 (m, 1H), 8.37-8.43 (m, 1H). M/z: 697.32 (M+1) and 695.39 (M-1). ١ 4
(A) ‏مثال‎ ‎N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3 -Benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio }-1-(4-methylphenyl)- 4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy} acetyl)glycyl-3-cyclohexyl-D-alanine : ‏جم؛ 0040 ملي مول)‎ ١070( ‏إلى محلول جاري تقليبه من‎ {4~[(2R,3R)-3-{ [2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-0xoethyl]thio} -1-(4- methylphenyl)-4- ° oxoazetidin-2-yl]phenoxy} acetic acid ‏تمت‎ 4d pall ‏عند درجة حرارة‎ DMF (de ¥) ‏في‎ MMM ‏ملي مول)‎ 1136 da ya vw) ‏و‎ ‏دقيقة بعدها‎ Yeo ‏ثم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ .TBTU (Use ‏ملي‎ A I ‏جم‎ ٠ Yo ) ‏إضافة‎ ‏تم تقليب الخليط‎ -glycyl-3-cyclohexyl-D-alanine ‏ملي مول)‎ FY ‏تمت إزالة ( 01 جمء‎
MeOH (SY ) ‏ماء. تم تخفيف الخليط بواسطة‎ (J ) ‏ساعة قبل إخماد التفاعل بإضافة‎ YY sad ٠ ‏وتمت إزالة معظم‎ hydrochloric acid Ge ile ‏وتمت إضافة (١مل؛ ١مولار) محلول‎ ‏تحضيري باستخدام‎ HPLC ‏تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المحلول المتبقي بواسطة‎ methanol ‏كسائل‎ ammonium acetate ‏مولار‎ +) phic ‏في محلول‎ MeCN 7160 - 770 ‏تدريج من‎ ‏للتصفية التتابعية. أعطى التجفيف بالتجميد للقطفات النقية المنتج المطلوب.‎
M/z (ES-): 716.7. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 3 0.70-1.70 (m, 13H), 2.16 (s, 3H), Vo 2.77-2.90 (m, 2H), 3.70-3.78 (m, 2H), 4.10-4.22 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.55-4.64 (m, 1H), 4.93-5.00 (m, 1H), 5.88-5.97 (m, 2H), 6.69-6.85 (m, 3H), 6.91-7.00 (m, 2H), 7.02- 7.11 (m, 4H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.93-8.04 (m, 1H), 8.17-8.25 (m, 1H).
سا ‎Vv‏ 5 — مثال (3): ‎N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3 -Benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio}-1 -(4-methylphenyl)-‏ ‎4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy} acetyl)glycyl-3 -methyl-D-valine‏ إلى محلول جاري تقليبه من (5070© جمء 0.040 ملي مول) : ‎{4-[(R2,R3 )-3-{ [2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-oxoethyl]thio} -1-(4- methylphenyl)-4- 0‏ ‎oxoazetidin-2-yl]phenoxy} acetic acid‏ و ‎VY)‏ ,+ مل 0017+ ملي مول) ‎MMM‏ في )¥ ‎DMF (Je‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ( 17 جمء 544 ملي مول) 71. تم تقليب خليط التفاعل ‎9٠0 sad‏ دقيقة بعدها تمت إضافة ‎١5044 pa vy 0d)‏ ملي مول) ‎glyeyl-3-methyl-D-valine‏ . تم تقليب الخليط ‎٠‏ المدة ‎Yo‏ ساعة قبل إخماد التفاعل بإضافة ) ١مل)‏ ماء. تم تخفيف الخليط بواسطة ) "مل) ‎MeOH‏ ‏وتمت إضافة ‎١019(‏ جم ‎١.449‏ ملي مول) م11 بعد 10 دقيقة تم إخماد التفاعل بإضافة ) امل ١مولار)‏ محلول مائي من ‎hydrochloric acid‏ وتمت إزالة معظم ‎cand methanol‏ ضغط منخفض. تمت تنقية المحلول المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام تدريج من 7780 - ‎MeCN Ls‏ في محلول منظم ‎١.١‏ مولار ‎ammonium acetate‏ كسائل للتصفية التتابعية. أعطى ‎١‏ التخفيف بالتجميد للقطفات النقية المنتج المطلوب. ‎M/z (ES-): 676.6. 111 NMR (DMSO, 0 MHz): d 0.87 (s, 9H), 2.16 (s, 3H), 2.76-2.90‏ ‎(m, 2H), 3.77-3.84 (m, 2H), 4.01-4.08 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.56-‏ ‎(m, 1H), 4.94-4.99 (m, 1H), 5.89-5.95 (m, 2H), 6.69-6.84 (m, 3H), 6.91-6.98 (m,‏ 4.64 ‎2H), 7.02-7.10 (m, 4H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.78-7.88 (m, 1H), 8.19-8.26 (m, 1H).‏
- QA - :)٠١( ‏مثال‎ ‎N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2S or R)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio}-1-(4- fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]Jphenoxy} acetyl)glycyl-3-methyl-D-valine : ‏ملي مول) من الخليط مزدوج التجاسم من‎ ١097 ‏مجمء‎ Vo A) ‏تم فصل‎
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio } -1-(4-fluorophenyl)- ° 4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy}acetyl)glycyl-3-methyl-D-valine ‏ميكرومتر) عند 40م‎ ٠١ cae ٠١ X YOu) ChiralPak AD ‏مثال ¥( على عمودين متتالين‎ ( ١ ‏بمعدل‎ 0/67 1/٠١/1( ethanol / heptane / formic acid / triethylamine ‏باستخدام‎ ‏قطفة مزدوج‎ 3S 5 ‏عند 704 نانومتر. تم‎ UV ‏مل/دقيقة كطور متحرك. تم الكشف بالأشعة‎ ‏وماء. تم غسل الطور العضوي بالماء وتجفيفه‎ DCM ‏التجاسم الذي خرج أولا واستخلاصه بين‎ ٠ ‏وتركيزه ليعطي المركب المذكور.‎ (NaySO4 ‏بواسطة‎ ‎"H-NMR (DMSO, 400 MHz): 6 0.90 (s, 9H), 2.80-2.95(m, 2H), 3.84 (d, 2H), 4.08 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.63-4.68 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.74-6.82 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.21-7.28 (2H), 7.38 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.28 (t, 1H). vo : )١١( ‏مثال‎ ‎N N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R or S)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio}-1-(4- fluorophenyl)-4-oxo azetidin-2-yl}phenoxy}acetyl)glycyl-3-methyl-D-valine : ‏ملي مول) من الخليط مزدوج التجاسم من‎ ١097 ‏مجم؛‎ ٠١,8( ‏تم فصل‎
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio ( -1-(4-fluorophenyl)- Y. 4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy}acetyl)glycyl-3-methyl-D-valine
YEEA
— 3 9 — ‏تم الحصول على المركب الثاني كمزدوج التجاسم الذي خرج ثانيًا.‎ ٠ ( ٠٠١ ) ‏كما ذكر في مثال‎ "H-NMR (DMSO, 400 MHz): 6 0.90 (s, 9H), 2.84-2.95(m, 2H), 3.84 (d, 2H), 4.07 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.60-4.65 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.96 (d, 2H), 6.74-6.84 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 8.28 (t, 1H). ° (VY) ‏مثال‎ ‎N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2S or R)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio}-1-(4- fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy} acetyl)glycyl-3-cyclohexyl-D-alanine ‏تم الحصول على المركب المذكور كمزدوج التجاسم الذي يخرج أولاً في الفصل‎ : ‏ملي مول)‎ “ye VV ‏مجم‎ ١" ) ‏أ الكروماتوجرافي ل‎
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio}-1-(4-fluorophenyl)- 4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy}acetyl)glycyl-3-cyclohexyl-D-alanine ‏تم الحصول‎ ٠ ( ٠١ ) ‏(مثال ( . كانت ظروف الفصل الكروماتوجرافي مثل تلك المذكورة في مثال‎ ‏على المركب المذكور.‎ 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 6 0.75-0.96 (m, 2H), 1.06-1.20 (m, 3H), 1.24-1.37 (m, Vo 2H), 1.41-1.72 (m, 6H), 2.81-2.93 (m, 2H), 3,80 (d, 2H), 4.02 (t, 1H), 4.28 (d, 1H), 4,53 (s, 2H), 4.61-4.69 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.72-6.82 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.11-7.20 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.22 (t, 1H). ١ 5
- ١١و.‎ (VY) ‏مثال‎ ‎N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R or S5)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyethyljthio ‏ل(‎ -1-)4- fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy} acetyl)glycyl-3-cyclohexyl-D-alanine : ‏_ملي مول)من الخليط مزدوج التجاسم من‎ ١.6197 ‏مجم؛‎ VY ( ‏تم فصل‎
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio } - 1 -(4-fluorophenyl)- ° 4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy}acetyl)glycyl-3-cyclohexyi-D-alanine . ‏تم الحصول على المركب المذكور باعتباره المركب الذي خرج ثانا‎ ٠ ( VY) ‏كما ذكر في مثال‎ 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): 0.76-0.96 (m, 2H), 1.05-1.21 (m, 3H), 1.24-1.37 (m, 2H), 1.41-1.72 (m, 6H), 2.84-2.94 (m, 2H), 3,79 (d, 2H), 4.18-4.26 (m, 1H), 4.27 (d, 1H), 4,52 (s, 2H), 4.59-4.66 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.56 (brs, 1H), 5.96 (d, 2H), 6.742- ١ 6.84 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 8.05-8.13 (m, 1H), 8.23 (t, 1H). : ( ١ ) ‏مثال‎ ‎N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-y1)-2 -hydroxyethyl]thio}-1-(4- fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl phenoxy} acetyl)glycyl-3 -cyclohexyl-D-alanine \o : ‏ملي مول)‎ ١078 ‏جم؛‎ + Y4) ‏إلى محلول من‎ {4-[(2R,3R)-3-{[2-(2,3-dihydro-1 ,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]thio}-1-(4- fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl phenoxy} acetic acid
YEEA
- ١١١
N- ‏ملي مول)‎ + A ‏جمء‎ ٠ ) ‏تمت إضافة‎ DMF ‏(الطريقة 4) في ) امل)‎ ‏و‎ 3,4-dichlorophenol ‏ملي مول)‎ 058١ ‏جم‎ ٠ A) ‏ثم تبعها إضافة‎ methylmorpholine : ‏ملي مول) ل11371. بعد ساعتين تكون المركب الوسيط‎ ١.074 can 7 3,4-dichlorophenylester (3,4-dichlorophenyl {4-[(2R,3R)-3- {[2-(2,3-dihydro-1,4- benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]thio}-1 -(4-fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2- ° yl]phenoxy} acetate) +,+Y£) 5Glycyl-3-cyclohexyl-D-alanine ‏ملي مول)‎ 0,047 can ٠ ( ‏تمت إضافة‎ ‏وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة.‎ lithium chloride ‏ملي مول)‎ 8١ ‏جم؛‎ ‏تم الحصول على‎ NaBH; ‏ملي مول)‎ ١,277 ‏جم و‎ 4,0 YY) ‏ثم‎ methanol (Ja) ‏تمت إضافة‎ ‏تحضيري‎ HPLC ‏المناظر خلال © دقائق. تمت تنقية الخليط خلال‎ alcohol ‏تحويل كامل إلى‎ ٠ ‏مولار من‎ 6,١ ‏في محلول منظم‎ 010 foe =. ‏باستخدام سائل للتصفية التتابعية من‎ ‏أعطى التجفيف بالتجميد للقطفات النقية المنتج المطلوب.‎ .111,060 'H NMR [(CD3)2S0), 400 MHz] 6 0.73-1.67 (m, 13H), 2.76-2.87 (m, 2H), 3.73 (d, 2H), 4.07-4.14 (m, 1H), 4.14-4.18 (m, 4H), 4.24-4.26 (m, 1 H), 4.48 (s, 2H), 4.52-4.60 (m, 1H), 4.98-5.03 (m, 1H), 6.70-7.35 (m, 11H), 7.85-7.90 (m, 1H), 8.20-8.24 (m, 1H). Vo ‏يمكن تحضير المركبات التالية بواسطة إجراء مثال )1€( ولكن يتم استخدام مركبات حامية‎ ٠ ‏حُدَلَو مختلفة‎
- N.Y — ‏لجع و‎ Re 0 ‏“م متو‎ 0 5 0 R - “CL
Re ‏مادام‎ ml
CH,CH; H Rz,Rs= CH,CH,CH; H F
CH,CH,CH,
YEEA
لتقا قل عم | ‎ven] a‏ ل ‎I‏ وه ا عمسم | اس لع | فا ‎on‏ | عنم - ملسي ‏الس‎ ١ ‏ا‎ ‎02 H ‏حرط ,مع‎ CH,CH,CH; H H
CH,CH,CH, ‏سسب | هاس‎ | uw | ow | a on] + ave | «Ze
CH,CH> H R;,Rs= CH,CH,CH; H Cl
CH,CH,CH,
YEEA
© ‏لاد‎ [als 010 H ‏حيري‎ CH,CH,CH; H CH3
CH,CH,CH,
Lem la
CH, H R,,R4= CH,CH,CH, H F
CH,CH,CH,
YEEA
- Veo - ‏ا‎ ‎CH, H R2,R4= CH,CH,CH, H H
CH,CH,CH, ‏تحضير المواد البادئة للأمثلة السابقة:‎
N-[(4-{(2R,3 R)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3-nitropyridin-2-yl)dithio]-4-oxoazetidin-2- yl} phenoxy)acetyl]glycyl-3-methyl-D-valine : ‏ملي مول)‎ EEA ‏جم؛‎ 0, YO) ‏م إلى محلول من‎
YEEA
‎١١.١ =‏ - ‎tert-butyl )4- {(2R,3R)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3-nitropyridin-2-yl)dithio]-4-oxoazetidin-‏ ‎2-yl}phenoxy)acetate‏ ‏(طريقة 1( في )© ‎dichloromethane (Ja‏ تمت إضافة ( اجم) ‎trifluoroacetic acid‏ . بعد ساعتين تم الحصول على التحويل الكامل للحمض المناظر. تم تركيز خليط التفاعل ليعطي ° الحمض كمادة صفراء . إلى محلول هذا الحمض و (ل ال جم ‎+,0V.‏ ملي مول) ‎N-‏ ‎methylmorpholine‏ في ‎DMF (Jet)‏ تحت جو من ‎nitrogen‏ تمت إضافة ‎YAY)‏ ,+ جم ‎0٠‏ ملي مول) [1871. بعد ساعة تمت إضافة )104+ ‎aa‏ 0,577 ملي مول) ملح ‎glycyl-3-methyl-D-valine trifluoroacetate‏ (الطريقة ١٠)؛‏ تم تقليب خليط ا لتفاعل لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق بعدها تم إخماده بإضافة (١مل)‏ ماء. أعطى ‎HPLC‏ التحضيري للخليط باستخدام سائل ‎٠‏ تصفية تتابعية من صفر --. 9 7 11:01 في محلول منظم ‎١,١‏ مولار 111,080 ثم التجفيف بالتجميد للقطفات النقية المركب المطلوب.
‎NMR [(CD3),S0), 400 MHz] & 0.88 (s, 9H), 3.80-3.84 (m, 2H), 4.02-4.06 (m, 1H),‏ يرا ‎(m, 3H), 5.21-5.26 (m, 1H), 6.51-7.49 (m, 10H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.95 (dd,‏ 4.49-4.67 ‎1H), 8.23-8.32 (m, 1H).‏ ‎N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio} -1-(4-fluorophenyl)- \o‏ ‎4-oxoazetidin-2-yl phenoxy} acetyl)glycine‏
‏إلى محلول جاري تقليبه من ‎Yo A)‏ مجم؛ ‎١54١‏ ملي مول) : ‎{4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-oxoethyl]thio ( -1-(4-fluorophenyl)-4-‏ ‎oxoazetidin-2-yl]phenoxy}acetic acid‏
‎YEEA
- ١.7
N- ‏ملي مول)‎ 1,18 «lp Sua VY) ‏تمت إضافة‎ DCM (Je ١١( ‏في‎ (V ‏(الطريقة‎ ‏ملي مول) ل1811. تم تقليب خليط‎ +507 cama ١,11 cane ٠" ,¥) 5 ‏و‎ « methylmorpholine ‏التفاعل عند درجة حرارة الجو طوال الليل. تم تأكيد تكون المركب الوسيط‎ tert-butyl N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-oxoethyl]thio }-1-(4- fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy} acetyl)glycinate ° ‏ضغط منخفض وتم تمرير‎ Cad ‏تمت إزالة المنيب‎ (M1) ١7١,4 (MHD) NYY, AA M/Z
EtOAc :DCM ‏مع التصفية التتابعية بواسطة‎ silica gel ‏المادة المتبقية خلال حشوة قصيرة من‎ ‏مجم) من الزيت‎ AVA) ‏تم تركيز القطفات المجمعة تحت ضغط منخفض. تمت إذابة‎ .7 : 4 ‏وتم تقليب الخليط لمدة ساعة. تم تأكيد تكوين كيتون‎ TFA (Jef) ‏و‎ DOM (Ja 1) ‏الخام في‎ ‏و 075,74 (04-1. تم التبخير المشترك للمذيب مع‎ (MH) ©77/,74 M/Z ‏المركب المذكور‎ ٠ ‏وتمت إضافة‎ methanol (Ja A) ‏تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية في‎ toluene ‏تقليب الخليط لمدة 560 دقيقة. تمت‎ 55 sodium borohydride ‏ملي مول)‎ 7,50 cana ١17 ) ‏وتمت إزالة المذيب تحثت ضغط منخفض. تمت تنقية‎ ammonium acetate ‏مجم)‎ Yoo ) ‏إضافة‎ ‏نانومتر. تم استخدام‎ 7760/7460 UV ‏ء‎ C8 ‏تحضيري على عمود‎ HPLC ‏المادة المتبقية بواسطة‎ ‏مولار 101,086 كسائل للتصفية‎ ١ ‏إلى 786 146017 في محلول منظم‎ 77١0 ‏تدريج من‎ ١ ‏تحت ضغط منخفض. تم تحميض‎ MeCN ‏التتابعية. تم تجميع القطفات النقية وتمت إزالة‎ ‏مولار .1101 واستخلاصه‎ ١ ‏بواسطة محلول‎ ١ pH ‏المحلول المتبقي إلى رقم هيدروجيني‎ ‏ثم تمرير الطور العضوي خلال فاصل أطوار وتركيزه تحت ضغط منخفض.‎ DCM ‏بواسطة‎ ‏_وماء. بعد التجفيف بالتجميد تم الحصول على المركب‎ MeCN ‏تمت إذابة المادة المتبقية في‎ ‏المذكور.‎ ٠ ١ 6
_ ١ ٠ A —
H-NMR (400 MHz, DMSO-de): 2.78-2.89 (m, 2H), 3.76 (d, 2H), 4.22-4.25 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.55-4.64 (m, 1H), 5.01 (d, 0.5H), 5.03 (d, 0.5H), 5.52 (bs, 1H), 5.90-5.94 (m, 2H), 6.70-6.79 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 8.34 (t, 1H). M/z: 567.52 (M-1). (45)-3-{[(4-Methoxybenzyl)thiolacetyl } -4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one °
Oma Je ؛٠ ‏ملي مول) في‎ ١ pa) ,¥)[(4-Methoxybenzyl)thio]acetic acid 443 ‏تتم‎ ‎«DCC) N,N’-Dicyclohexylcarbodiimide ‏م110 الجاف ودرجة حرارة صفر" م. تتم إضافة‎ ‏ملي‎ ١7,1 ‏جم‎ ٠,1 (DMAP) 4-(dimethylamino)pyridine 5 ‏ملي مول)‎ 1,١ ‏جمء‎ ١ ٠١( (S)-(+)-4-Phenyl-2-oxazolidinone ‏دقيقة. تتم إضافة‎ Ve ‏مول)؛ ويتم تقليب الخليط لمدة‎ ‏ساعة. يتم ترشيح الخليط»‎ VE ‏تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ phy ‏مول) ؛‎ 1) (ax ٠
Hex : EtOAc ) ‏ويتركز تحت ضغط منخفض؛ وتتم التنقية باستخدام الكروماتوجراف الوميضي‎ ‏وينتج ذلك المركب المذكور في العنوان.‎ (Ve) ‏ثم‎ 7 :4 1 H-NMR (CDCI3, 200 MHz): d 3.46-3.59 (m, 3H), 3.74-3.76 (m, 4H), 4.23-4.28 (m, 1H), 4.68 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 5.38-5-42 (m, 1H), 6.78 (d, /= 8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.6 Hz, 2H), .7.32-7.40 (m, 5H) \o tert-Butyl (4-{(1R)-1-{(4-fluorophenyl)amino]-2-[(4-methoxybenzyl)thio]-3-0xo0-3- [(4S)-2-0x0-4-phenyl-1,3-0xazolidin-3-yl]propyl } phenoxy)acetate : ‏ملي مول) إلى محلول من‎ ١7,١ cde YY, CHOC ‏مولار من‎ ١ ) TiCl, ‏إضافة‎ ad
‎١٠١.8 -‏ - ‎€,Y «Ja ٠,7 4( tetraisopropyl orthotitanate‏ ملي ‎(Use‏ في ‎Av‏ مل ‎«CHCl‏ ويُترك عند صفر م تحت جو خامل. يتم تقليب الخليط لمدة 10 دقيقة؛ ثم تتم إضافة : ‎١# can ٠ ) (48)-3-{[(4-methoxybenzyl)thio]acetyl }-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one‏ ملي مول) في ‎Ja Te‏ من 0:00 قطرة قطرة على مدار ‎Ye‏ دقيقة ‎aus‏ تقليب الخليط لمدة ‎oo‏ عشر دقائق. عندئذ؛ تتم إضافة * ‎١١ ) tert-butyl (4-{(E)-[(4-fluorophenyl)imino]methyl} phenoxy)acetate‏ جم ‎YY‏ ‏ملي مول) في ‎٠‏ مل ا 8 !© الجاف قطرة قطرة على مد ار ‎7١‏ دقيقة ويوضع الخليط عند درجة حرارة - ‎ate‏ ويتم التقليب لمدة + ‎Y‏ دقيقة. تتم إضافة ‎o,A) Ethyl diisopropyl amine‏ مل ‎YY,‏ ملي مول) في ‎٠٠‏ مل من ‎CH,CL‏ قطرة قطرة على مدار ‎١‏ دقيقة ‎as‏ تقليب ‎٠‏ الخليط عند درجة حرارة- 50 م لمدة 90 دقيقة. ويتم وضع الخليط عند ‎ep VA‏ وتتم إضافة ‎٠١‏ ‏مل من ‎isopropanol‏ وضبط درجة الحرارة إلى درجة حرارة الغرفة ببطء على مدار ساعتين. نتم إضافة ‎٠‏ مل من ‎ps H;O‏ تقليب الخليط لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة ثم ‎a‏ ‏استخلاصه مرثين باستخد ام ‎diethyl ether‏ . يتم غسل الطبقة العضوية المجمّعة وتجفيفها ‎(MgSO)‏ وتتركز تحت ضغط منخفض. يذوب المنتج الخام في ‎methanol‏ ويتكون مترسب. ‎\o‏ ينتج الترشيح والتجفيف المركب ‎BY SW‏ في العنوان. ‎"H-NMR (CDCl, 200 MHz): 8 1.5 (s, 9H), 3.65 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.1 (m, 1H), 4.4-4.6‏ ‎(m, 4H), 5.0-5.2 (m, 2H), 5.4 (m, 1H), 6.4-6.6 (m, 2H), 6.7-7-4 (m, 15H).‏ ‎tert-Butyl (4- {(2R,3R)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxybenzyl)thio]-4-oxoazetidin-2-‏ ‎yl} phenoxy)acetate‏ ‎YEEA‏
— . \ \ — تتم إذابة : ‎tert-Butyl (4-{(1R)-1-[(4-fluorophenyl)amino]-2-[(4-methoxybenzyl)thio]-3-o0xo0-3-‏ ‎[(45)-2-0x0-4-phenyl-1,3-oxazolidin-3-ylJpropyl } phenoxy)acetate‏ )4.7 جم؛ ‎١5‏ ملي مول) في ‎©٠0٠١‏ مل من ‎toluene‏ جافء ويتم التسخين حتى 90 م تحت ‎٠‏ جو خامل . تتم إضافة ‎(BSA) N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamide‏ 4 مل؛ 50.1 ملي مول)؛ ويتم تقليب الخليط عند 90 م لمدة ساعة واحدة. عندئذء يوضع الخليط عند £0 أم وتتم إضافة ‎tetrabutylammonium fluoride‏ صفق ‎١‏ جم) ‎٠‏ يتم تقليب الخليط عند £0 م لمدة ‎YE‏ ساعة. بعد التبريدء يتركز الخليط تحت ضغط منخفض وتتم تنقيته باستخدام كروماتوجراف الوميض ‎١:١ 206 : hexane)‏ ثم 0 ‎٠:‏ ثم ؛: ‎.)١‏ وينتج ذلك المركب المذكور في العنوان. ‎H-NMR (CDCl, 200 MHz): d 1.5 (s, 9H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (m, 3H), 4.5 (m, 3H), 6.7 (d, vs‏ ‎.2H), 6.8-7.0 (m, 4H), 7.0-7.2 (m, 6H)‏ ‎tert-Butyl (4- {(2R,3R)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3-nitropyridin-2-yl)dithio]-4-oxoazetidin-‏ ‎2-yl}phenoxy)acetate‏ ‏تتم إذابة : ‎tert-Butyl (4- {(2R,3R)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxybenzyl)thio]-4-oxoazetidin-2- \o‏ ‎yl} phenoxy)acetate‏ ‎(ax Y,0¢ )‏ ال ملي مول) في ‎٠‏ مل من ‎«CHCl,‏ ويُترك عند صفر مم ‎aad‏ جو خامل. ثتم إضافة ‎(aa ١ ) 3-Nitro-2-pyridinesulfenyl chloride‏ 5,087 ملي مول)؛ ويتم تقليسب
‎١١١ -‏ - الخليط ‎sad‏ ساعتين عند صفر م؛ ثم لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. ويُنتج التركيز تحت ضغط منخفض والتنقية بواسطة الكروماتوجراف الوميضي (*»1]: ‎)١ :١ EtOAc‏ المركب المذكور في العنوان. ‎H-NMR (CDCls, 200 MHz): 5 1.6 (s. 9H), 4.3 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 5.2 (d, 1H), 68-0‏ ‎(m, 4H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.4 (m, 1H) 8.5 (d, 1H), 8.9 (d, 1H). °‏ ‎Glycyl-3-cyclohexyl-D alanine‏ تمت إذابة ) ‎٠‏ جم ‎١١4‏ ملي مول) ‎N-(tert-butoxycarbonyl)glycine‏ و ) ‎٠‏ جم؛ ‎7١‏ ‏ملي ‎DIPEA (Js‏ في ‎methylene chloride (Jo Y©)‏ . تمت إضافة (4,1 جم؛ ‎١,8‏ ملي مول) ‎TBTU‏ وثم تقليب الخليط لمدة ‎YO‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. نمت إضافة ‎7,١( ٠‏ جم؛ ‎١,7‏ ملي مول) ‎3-cyclohexyl-D-alanine‏ وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم نقل خليط التفاعل إلى قمع فصل وتم استخلاصه بعد ذلك بواسطة ‎acetic acid 78 Ja ٠ )‏ محلول ماء/ ‎acetic acid‏ . تم فصل الطبقة العضوية وتبخيرها تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎formic acid (Ja ٠١(‏ 9 تقليب الخليط طوال الليل عند ‎٠‏ © م . تمت إزالة ‎formic acid‏ تحت ضغط منخفض. تم غسل المادة المتبقية ‎١‏ بواسطة )00 ‎(Jo‏ ماء وتقليبها بعد ذلك في ‎sad acetone (Jo YO)‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ثم فصل المادة الصلبة بالترشيح وغسلها بواسطة ) ‎aceton (Ja \K‏ . ثم الحصول على المركب المذكور. ‎H-NMR, 300 MHz, CD3COOD): 0.8-1.9 (m, 13H), 3.9-4.1 (m, 2H), 4.55-4.65 (m,‏ ‎1H).‏ ‎YEEA‏
‎١1١٠١ -‏ - ‎Glycyl-3-methyl-D-valine trifluoroacetate‏ إلى محلول من ) 800 ,+ جم 7,514 ملي ‎N-(tert-butoxycarbonylglycine (Js—a‏ و )+'¥,\ جم) ‎٠١7,84‏ ملي مول» ‎N-methylmorpholine‏ في )+© ‎CHCl (Je‏ عند ‎٠١‏ 1 تمت إضافة ‎7,١86 aa +149)‏ ملي ‎(Use‏ [1371. بعد 1,0 ساعة تمت إضافة ‎FY)‏ جم ‎7,7١ ١‏ ملى ° مول) ‎D-tert-leucine‏ . بعد ‎7١‏ دقيقة ثم إخماد التفاعل بإضافة ) ‎(J‏ ماء ‎٠‏ ثم تركيز الخليط وتنقية المادة المتبقية خلال ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام سائل تصفية تتابعية من صفر -. 7 11:04 في محلول منظم )5+ مولار 1111,0/06. تم تجميع القطفات النقية وتركيزها. إلى المادة المتبقية تمت إضافة ( ‎٠‏ مل) ‎CHCl,‏ و (آمل) ه17. تم الحصول على التحويل الكامل إلى الحمض ‎amined‏ ي المناظر بعد ‎٠‏ دقيقة. تم تركيز خليط التفاعل ليعطي المركب المطلوب. ‎'H NMR [(CD;),S0), 400 MHz] [10.94 (s, 9H), 3.60-3.67 (m, 2H), 4.16 (d, 1H), 7.90- ٠١‏ ‎(m, 3H), 8.47 (d, 1H).‏ 8.00 ‎Ethyl {[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-oxoethyl]thio} acetate‏ تمت إضافة ‎4,7A)‏ ملء ‎AAT‏ ملي ‎Ethyl 2-mercaptoacetate (Use‏ قطرة قطرة إلى معلق من ) ‎YY ,Y‏ جم؛ ارم ملي مول) ديك و ) ¢ ’ د ‎ANY (ax‏ ملي مول) : ‎1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-bromoethanone ٠‏ في ) ‎٠‏ مل ( ‎acetone‏ جاف. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعي لمدة سبع ساعات ¢ وتبريده في حمام تلج وتمت إضافة ‎٠٠‏ مل ماء. تمت إضافة ) ف ‎Diethyl ether (Jo‏ وتم فصل الأطوار . تم استخلاص الطبقة المائية بواسطة ) ‎Diethyl ether (Ja Yoo‏ وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة بواسطة ) ‎Yoo‏ ‎(Jo‏ محلول ملحي؛ وتجفيفها بواسطة ,01880 وتركيزها. أعطى هذا المركب المذكور. ‎١ 5‏
‎١١٠١ -‏ - ‎MHz): 68 1.2-1.3 (t, 3H), 3.3 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 4.1-4.2 (q, 2H),‏ 300 ,يل020) ‎'H-NMR‏ ‎(s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.6 (d, 1H).‏ 6.1 ‎Ethyl ({[2-(1,3-benzodioxol-5-y1)-5,5 -dimethyl-1,3-dioxan-2-yljmethyl } thio)acetate‏ ثمت إذابة (5,8 ‎١‏ جم؛ 1 ملي مول) : هه ‎acetate‏ (منط[الإطا2-0<0-(3-66020010«01-5-271, 2-1]) ‎Ethyl‏ في ‎(Jo *©٠٠١(‏ 02606 ._وتمت إضافة )£7,7 جم 6.46 مول) ‎52,2-dimethyl-1,3-propanediol‏ )+ © جم؛ محفز) : ‎p-toluene sulfonic acid‏ . تم تقليب الخليط عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعي في جهاز ‎Dean-Stark‏ لمدة ‎Cie Ls‏ وتم تبريده | لى درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة الصلبة البيضاء الناتجة في ( ‎٠٠‏ مل) ‎CHCl‏ وغسلها مرتين ‎Yo‏ بو اسطة ) ‎Yoo‏ مل) ماء و ) ‎Yoo‏ مل) محلول ملحي . ثم تجفيف الطبقة العضوية بواسطة ‎MgSO4‏ ‏وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية الزيت الخام بواسطة كروماتوجراف الوميض ‎)١٠: 4 EtOAc: heptane)‏ ليعطي المنتج المطلوب. ‎(s, 3H), 1.2-1.4 (m, 6H), 2.9 (s, 2H), 3.2 (s, 2H), 3.4‏ 0.6 ة ‎H-NMR (CDCls, 200 MHz):‏ ‎(s, 4H), 4.1 (q, 2H), 6.0 (s, 2H), 6.8-7.0 (m, 3H).‏ ‎{[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl methyl} thio)acetic acid ٠٠‏ ( تمت إذابة ‎١ £,Y)‏ جم؛ ‎Ya‏ مول) : ‎Ethyl ({ [2-(1,3-benzodioxol-5-y1)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-ylJmethyl} thio)acetate‏
‎1١٠6 -‏ - (الطريقة ‎)١١‏ في ‎Yoo)‏ مل) 7 وتبريدهم إلى صفرام. تمت إضافة (897,؛ ‎١17 pa‏ مول) 1 في ) ‎(Je ٠‏ ماء وعند درجة حرارة الغرفة تم تقليب الخليط لمدة ‎1A‏ ساعة. تم تبخير المذيبات؛ وإلى المنتج الخام تمت إضافة ماء وتم الاستخلاص بواسطة ‎diethyl ether‏ . إلى الطبقة المائية تمت إضافة محلول ‎١‏ مولار 1101 حتى رقم هيدروجيني ‎pH‏ ؟ وتم الاستخلاص © مرتين بواسطة ‎CHCl‏ . تم تجفيف طبقات 0 المجمعة بواسطة ,1184250 وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي المنتج المطلوب. ‎"H-NMR (CDCl3, 300 MHz): § 0.6 (s, 3H), 1.3 (s, 3H), 3.0 (s, 2H), 3.4 (s, 2H), 3.5 (m,‏ ‎4H), 6.0 (s, 2H), 6.8-7.0 (m, 3H).‏ ‎(45)-3-[({[2-(1s3-Benzodioxol-5-y1)-5,5-dimethyl-1,3 -dioxan-2-yl|methyl}thio)acetyl]-4-‏ ‎phenyl-1,3-oxazolidin-2-one yo‏ تمت إذابة ‎"١" VY)‏ جم؛ عل ملي مول) : ‎[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-ylJmethyl ( thio)acetic acid‏ {( (الطريقة ‎CHCl (Ja ٠ ( (VF‏ جاف وتم تبريده إلى صفر م. تمت إضافة ‎AEA)‏ جم؛ 54 ملي مولء ‎N,N- Dicyclohexylcarbodiimide‏ و ‎4,1F)‏ جم ‎YEA‏ ملي مولء؛ ‎4-(dimethylamino)pyridine (DMAP6 ٠‏ وتم تقليب الخليط عند ‎Tua‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة. تمت إضافة ( ‎٠‏ جم؛ 7/,4ا؟ ملي مول) ‎(S)-(+)-4-Phenyl-2-oxazolidinone‏ وتم تقليب الخليط لمدة ‎١١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة ثم ترشيح الخليط» وتركيزه تحث ضغط منخفض وتنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض ‎.)١ :Y EtOAc : heptane)‏ أعطى هذا المركب المذكور. ‎٠ 6‏
— اج \ \ _— "H-NMR (CDCl3, 200 MHz): § 0.6 (s, 3H), 1.3 (s, 3H), 2.8 (s, 2H), 3.4 (m, 4H), 3.9 (s, 2H), 4.3 (dd, 1H), 4.7 (t, IH), 5.4 (dd, IH), 6.0 (s, 2H), 6.8-7.0 (m, 3H) 7.2-7.5 (m, 6H). tert-butyl (4- {(1JR,R2)-2-({[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2- yl]methyl}thio)-1-[(4-fluorophenyl)amino]-3-oxo-3-[(45)-2-0x0-4-phenyl-1,3-oxazolidin- 3-yl]propyl} phenoxy)acetate °
YV,A) ‏إلى محلول من‎ Tetraisopropyl — orthotitanate (Jse ‏ملي‎ 5,7 «Ja Y, VE ) ‏تمت إضافة‎ ‏ثم‎ . Jala ‏وثم ابقاؤه عند صفرم تحت جو‎ TiCl4 (CHCl, ‏مولار في‎ ١ ‏ملي مولء‎ YV,A ‏مل؛‎ تقليب الخليط لمدة عشر دقائق؛ وبعد ذلك تمت إضافة ‎can VA)‏ 771 ملي مول) : ‎[2-(1,3-benzodioxol-5-y1)-5,5-dimethyl- 1,3-dioxan-2-ylJmethyl} thio)acetyl]-4-‏ 1)]-3-(48) ‎phenyl-1,3-oxazolidin-2-one ١‏ (طريقة ؛٠)‏ في ‎(Je ٠٠١(‏ يا©1:0© قطرة قطرة على مدى ‎Ye‏ دقيقة وتم تقليب الخليط لمدة : (Use ‏ملي‎ VE) can ‏دقائق عند صفرم. بعد ذلك تمت إضافة (4,؛‎ ٠ ‏قطرة قطرة‎ (VA ‏(الطريقة‎ tert-butyl (4-{ ])4- fluorophenyl)imino]methyl}phenoxy)acetate ١7,7( ‏دقيقة. تمت إضافة‎ ٠١ ‏م وتقليبه لمدة‎ Yom ‏دقيقة وتم تبريد الخليط إلى‎ *٠ ‏علىمدى‎ ‏دقائق وتم التقليب‎ ٠١ ‏قطرة قطرة على مدى‎ Ethyl diisopropyl amine ‏ملي مول)‎ VEN da No ‏مل) أ يزو‎ Ve) ‏م وتمت إضافة‎ YA= ‏م لمدة 90 دقيقة. تم تبريد ا لخليط بعد ذلك إلى‎ Yom ‏عند‎ ‎٠٠١( ‏ببطء إلى درجة حرارة الغرفة على مدى ساعة. تمت إضافة‎ Bad ‏بروبانول وترك الخليط‎ ‏دقيقة وتمت‎ ١ © ‏وثم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 111140 7 ٠ ‏محلول‎ (Je . diethyl ether ‏مل‎ Ver ‏بواسطة‎ Oe ‏محلول ملحي واستخلاصه بعد ذلك‎ (Ja Yo. ) ‏إضافة‎
‏تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة بواسطة 14/8804 وتركيزها تحت ضغط منخفض. أعطت‎ ‏المنتج‎ ( ١٠: 7 ‏ثم‎ ١٠: ‏؛‎ EtOAc: heptane) ‏التتقية بواسطة كروماتوجراف الوميض‎ ‏المطلوب.‎ ‎H-NMR ‏,يا02)‎ 200 MHz): § 0.6 (s, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.5 (s, 9H), 2.6-2.8 (mn, 2H), 3.2- 3.6 (m, 4H), 4.2 (m, IH), 4.5 (s, 2H), 4.6-4-8 (m, 2H), 5.4 (d, IH), 5.7 (d, IH), 6.0 (s, 2H), © 6.4 (m, IH), 6.6-7.5 (m, 15H).
MS (CI) m/z: 837.2 (M™+Na, 100), 838.3 (50), 839.3 (10), 840.2 (5). tert-Butyl {4-[(2R , 3R )-3-({[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2- ylJmethyl }thio)-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl Jphenoxy } acetat : ‏ملي مول)‎ YV,¢ (ax Yy,v. ) ‏إذابة‎ Cah \ tert-Butyl (4-{(1i?,R2)-2-({{2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2- yl]methyl}thio)-1-[(4-fluorophenyl)amino]-3-oxo-3-[(45')-2-0x0-4-phenyl-1,3- oxazolidin-3- yl]propyl } phenoxy)acetate ‏جاف وثم التسخين إلى :8 1 تحث جو خامل ثمث‎ toluene (Je Veo ) ‏في‎ ( \o ‏(الطريقة‎ ‏وتم تقليب‎ N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamide (BSA ‏ملي مولء‎ 87.١ Ja Yo 1) ‏إضافة‎ ١ ‏محفز)‎ (TBAF ؛مج١( ‏الخليط عند 0 م لمدة ساعة. تم تبريد الخليط إلى £0 أم وتمت إضافة‎ ‏وتم تقليب الخليط عند £0 م لمدة ساعة. بعد ذلك تم‎ tetrabutylammonium fluoride trihydrate
EtOAc : heptane) ‏تركيز الخليط تحت ضغط منخفض وتنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض‎ ‎L(V: 5‏ أعطى هذا ‎٠٠.١‏ جم )£07( من المركب المذكور كمادة صلبة بيضاء. ‎YEEA
- ١١٠ - 'H-NMR (CDCls, 200 MHz): ‏ة‎ 0.6 (s, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.5 (s, 9H), 3 .0(q,2H),3.3-3.6 (m, 4H), 4.0 (d, TH), 4.5 (s, 2H), 4.8 (d, IH), 6.0 (s, 2H), 6.8-7.0 (m, 8H), 7.2-7.3 (m, 3H). {4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3 _Benzodioxol-5-y1)-2-oxoethyl] thio} -1-(4-fluorophenyl)-4- oxoazetidin-2-yl]phenoxy} acetic acid ° : ‏ملي مول)‎ ١9,38 can Voy) ‏تمت إذابة‎ tert-Butyl {4-[(2R , 3R )-3+( {[2-(1,3-benzodioxol-5-y1)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2- yl]methyl} thio)-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxys} acetate ‏عند درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة ساعتين.‎ formic acid (do ٠٠١( ‏في‎ )٠١ ‏(الطريقة‎ ‏ثم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض (درجة الحرارة < .3 م وتمث تنقية الزيت الخام بواسطة‎ ٠ )..01 20:0 ‏بر ثم‎ 12 formic acid : aceton : heptane) ‏كروماتوجراف الوميض‎ ‏ليعطي المركب المذكور.‎
H-NMR (CDCls, 200 MHz): 6 4.10 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.85 (d, IH), 6.05 (s, 2H), 6.80- 7.00 (m, SH), 7.20-7.40 (m, 4H), 7.40 (s, IH), 7.55 (dd, IH).
MS (CI) mvz: 508.0 (M', 100), 509.0 (30), 510.0 (10). Vo tert-butyl (4-{(E)-[(4-fluorophenyl)imino]methyl } phenoxy)acetate ؛مج١ ‏و (حوالي‎ tert-Butyl (4-formylphenoxy)acetate ‏جم؛ 540 مول)‎ 4 YY) ‏تمت إذابة‎
Dean-Stark ‏تم التكثيف الإرجاعي على الخليط في جهان‎ 0-0106 sulfonic 8610 ‏محفز) ح‎
YEEA
‎١١٠ -‏ - لمدة ساعتين ¢ وتبريده في حمام تلج وثكون راسب . ثم ترشيح الراسب وغسله ب ‎heptane‏ ‏بارد وتجفيفه ليعطي المركب المذكور. ‎'H-NMR (CDC13, 200 MHz): 5 1.6 (s, 9H), 4.8 (s, 2H), 7.0-7.4 (m, 6H), 7.9 (d, 2H), 8.4‏ ‎(s, TH).‏ ‎tert-Butyl (4- {(E)-[(4-methylphenyl)imino]methyl} phenoxy)acetate °‏ تمت إذابة )0,4 جم؛ ‎7١7‏ ملي ‎tert-Butyl (4-formylphenoxy)acetate(J s—s‏ في ‎Yoo)‏ مل) ‎toluene‏ جاف وتمت إضافة ‎VY Y)‏ جم ‎7٠,١‏ ملي مول) ‎.p-toluidine‏ تم التكثيف الارجاعي للخليط في جهاز ‎Dean-Stark‏ لمدة ‎YA‏ ساعة وتم تبريده وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت إضافة ‎heptane‏ وتم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض فأعطى هذا المركب ‎yo‏ المذكور . ‎(s, 9H), 2.4 (s, 3H), 4.6 (s, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.2 (s,‏ 1.5 ة ‎"H-NMR (CDCls, 200 MHz):‏ ‎4H), 7.9 (d, 2H), 8.4 (s, IH).‏ ‎tert-Butyl (4-{(1R , 2R )-2-({[2-(1,3 -benzodioxol-5-yl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-‏ ‎yl]raethyl} thio)-1-[(4-methylphenyl)amino]-3-0xo-3- [(4S)-2-0x0-4-phenyl-1,3-‏ ‎oxazolidin- 5 3-yI]propyl}phenoxy)acetate \o‏ تمت إضافة ‎+,YV)‏ مل» ‎+,VY‏ ملي مول) ‎Tetraisopropyl orthotitanate‏ إلى محلول من ‎١ 1)‏ ملء 776,8 ملي مول؛ ‎١‏ مولار في ‎(CHCl‏ 11014 وتم ابقاؤه عند ‎aja‏ تحت جو ‎px . Jala‏ 5 7 تقليب الخليط لمدة عشر دقائق © وبعد ذلك تمت إضافة ) ‎١ , $a‏ جم ‎s AA‏ "ملي مول) ‎YEEA‏
- ١١-
)45( -3-[({[2-(1,3-benzodioxol-5-y1)-5,5-dimethyl-10 1,3-dioxan-2-yl methyl} thio)acetyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one ‏دقيقة وتم تقليب الخليط‎ ٠١ ‏جاف قطرة قطرة على مدى‎ CHLCLy (Je £4) ‏(طريقة ؛٠) في‎
لمدة ‎٠١‏ دقائق عند صفرم. بعد ذلك تمت إضافة ) ‎٠7‏ جم لا,5 ملي مول) : ‎tert-Butyl (4- {(E)-[(4- methylphenyl)imino]methyl}phenoxy)acetate ٠‏ (طريقة 5 في ‎CHoCly (Ja £4)‏ جاف قطرة قطرة على مدى ‎٠١‏ دقيقة وتم تبريد الخليط إلى ‎Yom‏ وتقليبه لمدة ‎١5‏ دقيقة. تمت إضافة )94,+ ملء 5,907 ملي مول) ‎ethyl diisopropyl amine‏ قطرة قطرة على مدى ‎٠١‏ دقائق وتم التقليب عند ‎Vem‏ م لمدة ساعة . تم تبريد ا لخليط بعد ذلك إلى - ‎VA‏ م وتمت إضافة ‎isopropanol (Jo Vo)‏ وترك الخليط ليدفاً ببطء إلى درجة حرارة الغرفة ‎٠‏ على مدى ساعة. تمت إضافة ) ‎٠‏ مل) محلول ‎NHC / ٠١‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ دقيقة؛ وتمت إضافة ) ‎(J ٠‏ محلول ملحي واستخلاصه بعد ذلك مرثين بواسطة ‎Yeo‏ مل ‎diethyl ether‏ . ثم تجفيف الطبقات ‎ga all‏ المجمعة بو اسطة
‎EtOAc: heptane)‏ ؛ ‎٠:‏ ثم ¥ : ‎)١٠‏ المركب المذكور. ‎(s, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.5 (s, 9H), 2.2 (s, 3H), 2.6-2.8 vo‏ 0.6 ة ‎"H-NMR (CDCl3, 200 MHz):‏ ‎(m, 2H), 3.2-3.6 (m, 4H), 4.2 (m, IH), 4.5 (s, 2H), 4.6-4.8 (m, 2H), 5.3 (d, IH), 5.7 (d,‏ ‎IH), 6.0 (s, 2H), 6.4 (m, IH), 6.6-7.5 (m, 15H).‏ ‎tert-Butyl {4-[(R2,32?)-3-({[2-(1,3-benzodioxol-5-y1)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-‏ ‎yllmethyl}thio)-1-(4-methylphenyl)-4-oxoazetidin-2-yl)phenoxy} acetate‏ ‎YEEA‏
سد ‎Y‏ \ — تمت إذابة ‎VY)‏ جم؛ ‎٠,١7‏ ملي مول)
tert-Butyl (4-{(1R , 2R)-2-({[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2- yl]methyl}thio)-1-[(4-methylphenyl)amino]-3-oxo-3- [(45)-2-0x0-4-phenyl-1,3- oxazolidin-3- yl]propyl } phenoxy)acetate
‎oo‏ (الطريقة ‎)٠‏ في ‎Gils toluene (Jo Yoo)‏ وتم التسخين عند 90 م تحت جو خامل. تمت إضافة ( 00, ملء ‎٠١‏ ملي مول ‎N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamide (BSA‏ وتم تقليب الخليط عند 0 م لمدة ساعة. تم بعد ذلك تبريد الخليط إلى £0 م وتمت إضافة )+ جم؛ ‎<TBASF‏ محفز) ‎tetrabutylammonium fluoride‏ وتم تقليب الخليط عند £0 1 لمدة ‎١9‏ ساعة.
‏بعد ذلك تم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض وتنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض
‎EtOAc : heptane) ٠‏ ؛ : ‎)١‏ فأعطى هذا المركب المذكور.
‎"H-NMR (CDCl, 200 MHz): ‏ة‎ 0.6 (s, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.5 (s, 9H), 2.1 (s, 3H), 3.0 (d,
‎2H), 3.4 (m, 4H), 4.0 (d, IH), 4.5 (s, 2H), 4.8 (d, IH), 6.0 (s, 2H), 6.8-7.4 (m, HH). {4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-oxoethyl]thio} -1-(4-methylphenyl)-4- oxoazetidin-2-yl]phenoxy}acetic acid
‎: ‏جم ند ملي مول)‎ ٠ ,١١ ) ‏إذابة‎ lV] Vo
‎tert-Butyl {4-[(2R , 3R)-3-({ ]2-0 ,3-benzodioxol-5-yl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-
‎yl]methyl } thio)-1-(4-methylphenyl)-4-oxoazetidin-2-yl [phenoxy} acetate
‏(الطريقة ‎(MY‏ في ‎٠١(‏ مل) ‎die formic acid‏ درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة ‎Ye‏ دقيقة.
تم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض ‎Ve Baal‏ دقيقة. تم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض درجة حرارة ‎7١<‏ م؛ وتمت تنقية هذا الزيت الخام بواسطة كرماتوجراف الوميض ‎heptane)‏ : ‎).0٠ : 4 :١ formic acid : acetone‏ ليعطي المركب المذكور. ‎'H-NMR (CDCls, 200 MHz): § 2.25 (s, 3H), 4.05 (d, IH), 4.10 (d, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.85‏ ‎(d, IH), 6.05 (s, 2H), 6.80-7.60 (m, HH). °‏ ‎MS (CI) nv/z: 504.0 (M, 100), 505.1 (30), 506.0 (10).‏ ‎B, B -dimethyl-D-phenylalanine trifluoroacetate‏ ‎: ‏مجم ¢ 0 ملي مول)‎ ١ ) ‏إذابة‎ Cad ‏في‎ N-(tert-butoxycarbonyl)-b,b-dimethyl-D-phenylalanine tert -butyl ammonium salt ١ pH ‏وتم تحميض الخليط إلى رقم هيدروجيني‎ ele (Jo ٠١( ‏تمت إضافة‎ DCM (Je V0) ٠ ‏مل) ماء وتم‎ Yo X ¥) ‏مولار 1101. تم غسل الطور العضوي بواسطة‎ ١ ‏بواسطة محلول‎ ‏تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض.‎ DCM (de ٠١ XY) ‏استخلاص الطور المائي بواسطة‎ ‏وتم تقليب الخليط‎ TFA (da 7,*( ‏وتمت إضافة‎ DCM (Jet) ‏تمت إذابة المادة المتبقية في‎ ‏لمدة ساعتين. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم تجفيف المادة المتبقية تحت التفريغ‎ .471( ١1544 M/Z ‏طوال الليل وتم الحصول على المركب المذكور.‎ ١ tert-Butyl (4- {(R1)-[(4-chlorophenyl)imino]methyl} phenoxy)acetate ‏في‎ tert-Butyl (4-formylphenoxy)acetate ‏ملي مول)‎ 77,4 aE) ‏تمت إذابة‎ ‏ملي مول) . ثم التكثيف الإرجاعي‎ vv, ¢ ‏جم)‎ 9 , ¥v) ‏جاف وثمث إضافة‎ toluene (Ja ١١ )
YEEA
‎١١7 -‏ - للخليط في ‎Dean-Stark lea‏ _لمدة ‎٠١‏ ساعة؛ وتبريده ؛ وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت إضافة ‎hexane‏ وتكون راسب ‎٠‏ ثم ترشيح هذا الراسب وغسله مرتين ب ‎hexane‏ بارد وتجفيفهاء أعطى هذا المركب المذكور. ‎9H), 4.6 (s, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.4 (d,‏ ,ة) 1.5 ة ‎"H-NMR (CDCls, 200 MHz):‏ ‎2H), 7.8 (d, 2H), 8.4 (s, IH). °‏ ‎MS (CI) m/z: 368.0 (M'"-Na, 100), 369.0 (20), 370.0 (30), 371.0 (10).‏ ‎te/t-Butyl (4- {(IR)-1-[(4-chlorophenyl)amino]-2-[(4-methoxybenzyl)thio]-3-0x0-3-[(45)-‏ ‎2-0x0-4-phenyl-1,3-oxazolidin-3-yI]propyl } phenoxy)acetate‏ تمت إضافة ‎£,Y)‏ ملء ‎£,Y‏ ملي مول»؛ ‎١‏ مولار في ‎TICL (CHCl‏ إلى محلول من )18+ مل؛ ‎٠,40٠‏ ملي ‎tetraisopropyl orthotitanate (Uso‏ في ‎CHCl (Je ٠١(‏ عند صسفرم تحت جو خامل. تم تقليب الخليط لمدة ‎١١5‏ دقيقة وبعد ذلك تمت إضافة )0 ‎Vy‏ جم 7 ملى مول) : ‎(45)-3-{[(4-methoxybenzyl)thio]acetyl} -4-phenyl- 1,3-oxazolidin-2-one‏ (الطريقة ‎)١‏ في ‎CHLCL, (J+)‏ جاف قطرة قطرة على مدى ‎“٠‏ دقيقة وتم تقليب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق. بعد ذلك تمت إضافة )1 ‎١١ ,Y ‘ax Y,‏ ملي مول) : ‎tert-Butyl )4- {(E)-[(4-chlorophenyl)imino]methyl } phenoxy)acetate ٠٠‏ (الطريقة ؛) في ‎٠‏ مل) ‎CHLC,‏ جاف قطرة قطرة على مدى ‎7٠‏ دقيقة؛ وتم تبريد الخليط إلى - ‎5٠0‏ مم وتم تقليبه لمدة ‎7١0‏ دقيقة. تمت إضافة (1.,9 مل؛ ‎١١,7‏ ملي مول) ‎Ethyl diisopropyl amine‏ في ‎CHCl, Jo ٠١‏ قطرة قطرة على مدى © دقائق وتم تقليب الخليط عند ‎Yom‏ م لمدة ‎٠١‏ دقيقة. بعد ذلك ثم تبريد الخليط إلى ‎VA=‏ م وتمت إضافة )+¥ ‎eda isopropanol (Je‏ مع ترك الخليط
‎YY -‏ - ‎laa‏ إلى درجة حرارة الغرفة على مدى ساعة. تمت إضافة ‎(Ja ٠٠١(‏ محلول ‎1111:07٠١‏ ‏وتم تقليب الخليط لمدة ‎٠‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة واستخلاصه مرتين بعد ذلك بواسطة ‎diethyl ether‏ . تم غسل الطبقة العضوية المجمعة بالماء؛ وتجفيفها بواسط ‎MgSO;‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض. أعطت التنقية بواسطة كروماتوجراف الوميض ‎EtOAc : heptane)‏ ؛ : ‎١‏ ثم ؟ : ‎)١‏ المركب المذكور. : ‎MS (CI) m/z: 725.2 (M'+Na, 100), 727.2 (50), 728.2 (20)‏ ‎tert-Butyl (4-{(2R,3/?)-1-(4-chlorophenyl)-3-[(4-methoxybenzyl)thio]-4-oxoazetidin-2-‏ ‎yl} phenoxy)acetate‏ تمت ‎AY‏ (,؟ جم؛ 7,7 ملي مول) :
‎tert-Butyl (4-{ (1i?)-1-[(4-chlorophenyl)amino]-2-[(4-methoxybenzyl)thio]-3-0x0-3- \‏ ‎[(4S)-2- oxo-4-phenyl-1,3-0xazolidin-3-yl]propyl} phenoxy)acetate‏ (الطريقة ‎(YO‏ في )+ ‎toluene (Jo YO‏ جاف وتسخين إلى 0م تحت جو خامل. تمت إضافة ) 4 ملء 5,8 ملي مول ‎N,O- Bis(trirnethylsilyl)acetamide (BSA‏ وتم تقليب الخليط عند ‎٠‏ م لمدة ساعة. بعد ذلك تم تبريد الخليط الى £0 أم وتمت إضافة )+ جي ‎(TBAF‏ ‎tetrabutylammonium fluoride ٠‏ . ثم تم تقليب الخليط عند £0 م لمدة ساعتين. بعد التبريد تم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض وتنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض ‎heptane)‏ :
‎[EtOAc‏ ؛ :٠)؛‏ فأعطى هذا المركب المذكور. ‎'H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 6 1.5 (s, 9H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (m, 3H), 4.5 (m, 3H), 6.7 (d,‏ ‎2H), 6.9 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 8H).‏ ‎te/f-Butyl (4- {(2R,3i?)-1-(4-chlorophenyl)-3-[ (3-nitropyridin-2-yl)dithio]-4-oxoazetidin- Y.‏ ‎yl}phenoxy)acetate‏ -2
‎YEEA
‎١74 -‏ - تمت إذابة )4+ جم؛ ‎١١١7‏ ملي مول) : ‎tert-Butyl (4-{ 2R , 3R )-I-(4-chlorophenyl)-3-[(4-methoxybenzyl)thio]-4-oxoazetidin-‏ ‎yl}phenoxy)acetate‏ -2 (الطريقة 1 ( في ) 0 مل) ‎CHCl‏ وتم تبريده إلى ‎a‏ تحث جو خامل. تمت إضافة 400.١جم؛ ‎Yor‏ ملي مول) ‎3-Nitro-2-pyridinesulfenyl chloride‏ وتم تقليب الخليط لمدة ‎٠0‏ دقيقة عند صفرم وبعد ذلك لمدة ‎Te‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة أعطى التركيز تحت ضغط منخفض ثم التنقية بواسطة كروماتوجراف الوميض ‎٠: ¥ :EtOAc : heptane)‏ ثم ‎)١:7‏ ‏المركب المذكور. ‎{4-[(R2,3R)-3-{[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-oxoethyl]thio} -1-(4-chlorophenyl)-4-‏ ‎oxoazetidin-2-yl]phenoxy} acetic acid ٠١‏ تمت إذابة ‎co, Ve)‏ "7 ملي مول) : ‎fert-Butyl (4-{(R2 , R3 )-l-(4-chlorophenyl)-3-[(3-nitropyridin-2-yl)dithio]-4-‏ ‎oxoazetidin-2- yl} phenoxy)acetate‏ (الطريقة ‎(YY‏ في ‎acetone (Jo Tv)‏ عند درجة حرارة الغرفة؛ وبعد ذلك أضيفت ‎V+)‏ مل) ‎vo‏ ماء و ‎٠,77 cpa ١77(‏ ملي مول) ‎.triphenyl phosphine‏ تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ دقيقة وتركيزه بعد ذلك تحت ضغط منخفض ‎thiol aad‏ الخام كزيت بني اللون. تمت على الفور إذابة هذا ‎thiol‏ الخام في ‎Wo)‏ مل) :011:01 وتمت إضافة )09,+ جم 54 ملي مول) ‎«l-benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-bromo-ethanone‏ ثم ) ارب 6 كرا ملي مول) 7. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة؛ و تركيزه تحت ضغط ‎Y.‏ منخفض» وتتقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض ‎:١ 206: heptane)‏ "ثم ‎{YY‏ ‏تمت إذابة ( ‎٠,‏ جم) من المنتج الناتج في ‎VO‏ مل ‎formic acid‏ وتقليبه عند درجة حرارة ‎YEEA‏
‎١١7 —‏ - الغرفة تحت ضغط منخفض وتنقيته بواسطة كروماتورجاف الوميض ليعطي المركب المذكور ‎"H-NMR (CDCl, 200 MHz): 84.1 (s, 3H), 4.7 (d, 2H), 4.9 (s, IH), 6.1 (s, 2H), 6.8-7.0‏ ‎(m, 3H), 7.2-7.4 (m, 7H), 7.5 (d, IH).‏ ‎MS (CI) m/z: 524.0 (M, 100), 525.0 (30), 526.0 (40), 527.0 (10).‏ ‎{4-[(R2, R3 )-3-{[2~(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl] thio} -1-(4- °‏ ‎fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy} acetic acid‏ إلى محلول من )0010 ‎١5179‏ ملي مول) : ‎tert-butyl (4-{(R2 , R3)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3-nitropyridin-2-yl)dithio]-4- oxoazetidin-‏ ‎2-yl}phenoxy)acetate‏ ‎٠‏ في ‎(de ١.*( acetone (Ja Y)‏ ماء تمت إضافة (47 0,0 جم؛ ‎WV‏ + ملي مول) ‎triphenylphosphine‏ بعد ‎7١‏ دقيقة تم تركيز الخليط إلى المادة المتبقية تمت إضافة )¥ مل) ‎dichloromethane‏ ثم ‎YY)‏ ++ جم ‎VY‏ ,+ ملي مول) ‎EEA 0,110) triethylamine‏ ملي مول) ‎.2-bromo-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6- yl)ethanone‏ بعد ‎7١‏ دقيقة تم الحصول على التحويل التام للبتول. تم تركيز الخليط وإلى المادة المتبقية تمت إضافة (7 جم) ‎formic acid‏ ‎٠‏ و )0 جحم) ‎trifluoroacetic acid‏ تمت قليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعات. تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه خلال ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام سائل للتصفية التتابعية من ‎CH;ON 780-٠١‏ في محلول منظم ‎١‏ مولار ‎NH 0ac‏ أعطى التجفيف بالتجميد للقطفات النقية المركب المطلوب. ‎'H NMR [(CDs),SO), 400 MHz] § 4.21-4.32 (m, 9H), 5.09 (d, IH), 6.78-7.44 (m, HH).‏ ى ‎(R or 8)-2-Bromo-1-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-yl)-ethanol‏ ‎٠ 6‏
- ١77 - : ‏لامتصاص‎
CaCo-2 ‏تم اختبار امتصاص المركبات ذات الصيغة (1) في نموذج خلايا‎ : ‘(Gastroenterology 1989,96, 736)
CaCo ‏قيمة‎ (I) ‏مركب‎ ‎(fe 1)
CY N(-{4-{2R , 3R)-3-{[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6- ١ yl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy} acetyl-3-methyl-D- valine
N(-{4-{2R , 3R)-3-{[2R or S)-2- (1,3- benzodioxol-5-yl)- 2- hydroxyethyl] thio -1- ( 4-fluorophenyl) -4- oxoazetidin-2-yl]phenoxy}acetyl) glycyl-3- cyclohexyl-
D- alanine

Claims (1)

  1. ‎١١١7 -‏ - عناصر الحماية
    ‎(I) ‏مركب له الصيغة‎ -١ ١
    ‎Oo R! Rd 1
    ‎X S H | » R3 0 0 R Y
    ‎N ‎“TL ‎RS ‎0) ‏حيث:‎ 0" ¢ =CH, CH,CH— ‏أر‎ ~CH,CHy~ J -CH,- - # ¢ ¢ aryl 4 « cycloalkyl Cy 3 « alkyl ‏ار من‎ H=TR' © ‏أو‎ « alkyl ‏أو مدل‎ de Hie ‏متفرعة أو غير‎ alkyl ‏أو مر‎ « hydrogen ‏ثيز هما‎ 5 R? 1 ¢ hydroxy ‏المذكورة بواسطة واحدة أو أكثر من‎ alkyl Cre ‏؛ يحدث استبدال في‎ aryl 7 ‏أو‎ ¢« carboxy ‏أو‎ ¢« carbamoyl ‏أو‎ 6 guanidino ‏أو‎ ¢ amino ‏أو‎ A Cisalkoxy, (Cl-C4alkyl);Si, AKQ-ealkyOamino, n.n(C;_6alkyl);amino, Cj. 1 ‏و(0) وال‎ ١ ‏حيث يمكن أن يحدث استبدال‎ ٠ aryl ‏أو‎ + cycloalkyl ‏حيث 8 هي صفر -؟؛ أو مجن‎ ١ ¢ hydroxy ‏أى‎ « halo ‏أو ¥ مستبدل يتم اختيارها من‎ ١ ‏بواسطة‎ aryl ‏اختياري في أي‎ ٠١" ¢ alkoxy Ci ‏أو‎ « alkyl ‏أو م‎ ¢ cyano ‏ل أو‎ ‏؛‎ alkyl Cs aryl ‏أو‎ ¢ alkyl Cig of « hydrogen ‏مي‎ R* 4 ‏و 187 حلقة بها‎ RY ‏ذرة كربون وحيث قد تكن‎ VF ‏حيث قد تكن 182 و 883 حلقة بها‎ VO ¢ ‏ذرة كربون‎ 1-7 ١
    - ١١م‎ - : ‏من‎ RY ‏يتم اختيار‎ VY hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, carboxy, carbamoyl, sulphamoyl, YA C1alkyl, ‏ةالقم‎ Cj.¢alkanoyl, Q-ealkanoyloxy, N-(C, _salkyl)amino, 1 N-N(C.¢alkyl),amino, Calkanoylamino, N-(C, alkyl)carbamoyl, N-N(C;. Y. ealkyl),carbamoyl, C.salkyl S(O)a 7 .٠ ‏أو 7 أو‎ ١ ‏وحيث 8 هي صفرء أو‎ YY ‏أو ملح؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا.‎ 7" :)12( ‏مركب له الصيغة‎ -” ١ o ‏اج‎ R4 0 0 ‏لل‎ N
    0 / 0 N Ae ‏حب‎ 01
    \ 9 H ,» R3 Y 0 0 R N > ‏)ا‎ ‎RS ‏حيث:‎ op ¢ ~CH, CH,CH— § —CH,CH,— J -CH,- =X ¢ aryl ‏أو‎ ¢ cycloalkyl Cs ‏ء أو‎ alkyl ‏أو من‎ H=R ° ‏أو‎ «alkyl Cg ‏متفرعة أو غير متفرعة أو‎ alkyl Cig ‏أو‎ ¢ hydrogen ‏هما‎ R | R* 0 + : ‏المذكورة بواسطة واحدة أو أكثر من‎ alkyl Crs ‏؛ يحدث استبدال في‎ aryl » hydroxy, amino, guanidino, carbamoyl, carboxy, C 1-6alkoxy, (Cj.cs alkyl)N- ‏داح‎ A (Cialkyl)amino, N,N-(C, salkyl),amino, Ci.calkylS(O), q YEEA
    ‎\ya -‏ - ‎٠‏ حيث 8 هي ‎Y= ja‏ أو ‎cycloalkyl Cs‏ «¢ أو ‎aryl‏ ¢ حيث يمكن أن يحدث استبدال ‎١‏ اختياري في أي ‎aryl‏ بواسطة ‎١‏ أو 7 مستبدل يتم اختيارهم من ‎hydroxy sf « halo‏ ؛ ‎١‏ أو ‎cyano‏ ¢ أو ‎alkyl Cy‏ « أو من ‎alkoxy‏ ؛ ‎١٠‏ الُتآ1هي ‎hydrogen‏ أر من ‎alkyl‏ « أر ‎aryl‏ من ‎alkyl‏ ؛ 4 حيث قد تكون 82 و 83 حلقة بها ‎VF‏ ذرة كربون وحيث قد تكون 18 و 182 حلقة بها ‎Yo‏ 1-7 ذرة كربون؛ يتم اختيار 18 من : ‎hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, carboxy, carbamoyl, sulphamoyl, © vv‏ ‎salkyl, © j¢alkoxy, Q-galkanoyl, Cisalkanoyloxy, N-(C|_salkyl)amino, N,N- YA‏ ‎(Ci-salkyl);amino, © galkanoylamino, N-(Cj.salkyl)carbamoyl, N-N(C,. 4‏ ‎C,alkylS(0), ve‏ ,الإمتتة :8د( اللو ‎١‏ حيث 8 هي صفر -؟ ؛ و ‎N-(C 1-salkyl)sulphamoyl and N,N-(C, -salkyl)sulphamoyl vy‏ ,016816077708700 ‎YY‏ وحيث ‎an‏ صفرء أو ‎١‏ أو " أو . ض ‎YE‏ أو ملح أو ذوابة؛ أو ذوابة لهذا الملح؛ أو عقار أولي منه مقبوله صيدلانيًا. ‎١‏ *- مركب وفقًا لعنصر الحماية ‎)١(‏ أو عنصر الحماية ‎oY)‏ حيث ‎X‏ = -0112-. ‎١‏ +- مركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية ‎)١(‏ أو عنصر الحماية (7) حيث ‎“CH CHy- =X‏ ‎٠ ١‏ - مركب ‎lig‏ لعنصر الحماية ‎)١(‏ أو عنصر الحماية )¥( حيث ‎“CH CH, =X‏ ‎١!‏ عمق ‎١ 6‏
    ١و‎ - ‎١‏ + - مركب وفقا لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث: ‎Y‏ اج هي ‎hydrogen‏ ؛ ‎alkyl ‏متفرعة أو غير متفرعة؛ حيث م‎ alkyl Cig ‏أو‎ hydrogen ‏نع هما‎ R? ‏؛‎ amino 0 ¢ aryl ‏؛ أو‎ cycloalkyl ‏المذكورة بها استبدال بواسطة ين‎ ¢
    ‎. hydrogen ‏هي‎ R* ° ‎١‏ * - مركب وفقا لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث: ‏اج هي ‎hydrogen‏ ؛ ‏0 2 رثع هما ‎hydrogen‏ أو م ‎alkyl‏ متفرعة أو غير منتفرعة؛ حيث م ‎alkyl‏ ‏¢ المذكورة بها استبدال بواسطة ‎cycloalkyl Cz.‏ ؛
    ‎. hydrogen ‏هي‎ R* 8 ‎A ١‏ - مركب ‎Ga‏ لعنصر الحماية (7١)؛ ‎Cua‏ متهي ‎hydrogen‏ و 3ع هي +- بيوتيل. ‎Cusmethyl ‏هي‎ R® ‏و‎ hydrogen ‏هي‎ R? ‏حيث‎ )١( ‏لعنصر الحماية‎ Ga, ‏مركب‎ — 4 ١ .cyclolohexyl ‏المذكورة بواسطة‎ methyl ‏يحدث استبدال في‎ ١" ‎٠١١‏ - مركب وفقا لأي من عناصر الحماية السابقة حيث يتم اختيار ‎RY‏ من ‎chlorine‏ أو
    ‎.fluorine Y‏ ‎١١ ١‏ - مركب واحد أو أكثر يتم اختياره من: ‎N-({4-[(R2, R3 )-3-{[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio } -1-)4- Y fluorophenyl)-4- 30 oxoazetidin-2-yl]phenoxy}acetyl)glycyl-3-cyclohexyl-D- ¥ ‎YEEA
    - ١١ - alanine; -N-({4-[(R2, R3 )-3-{ [2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio} - ¢ 1-(4-fluorophenyl)-4- oxoazetidin-2-yl]phenoxy } acetyl)glycyl-3-methyl-D- 8 valine; 1 N-({4-[(R2,R3 )-3- {[(R2)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio} -1-(4-- v tluorophenyl)- 4-oxo0azetidin-2-yl]phenoxy } acetyl)glycyl-3 -methyl-D-valine ; - A N-({4-[(R2,R3 )-3- {[(R2)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyethyl]thio} -1-(4- 1 fluorophenyl)- 4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy } acetyl)glycyl-3 -cyclohexyl-D- Ye alanine. ١ :)2671( ‏مركب له الصيغة‎ - ١ ١ 0 R ° OH ‏لال‎ . : ‏بح ل ال‎ ٠ ‏لعل‎ 8 N 0 TL ‏5ج‎ ‎(XVI)
    ‎Y‏ حيث:
    ‎¢~CH,CH,CHy~ « ~CH,CH~ §f « -CHp- =X ¢
    ‏هت ‎R!‏ هي ‎hydrogen‏ « 4 من ‎alkyl‏ ¢ أو ‎aryl « cycloalkyl Cs.‏ ؛
    ‏يتم اختيار "1 من :
    ‎halo, nitro, cyano, hydroxy, carboxy, carbamoyl, sulphamoyl, Calkyl, C, ¢. v
    ‎alkoxy, C.salkanoyl, C,_salkanoyloxy, N-(C\salkyl)amino, N,N-(C, A
    ‎YEEA
    ‎YY -‏ - ‎N-(C;.¢alkyl)carbamoyl, N,N-(C;. 1‏ بممتصتة الإمصةالقمرن ‎alkyl),amino,‏ ‎salkyl),carbamoyl, C;alkylS(O), ٠١‏ ‎١‏ حيث ‎jaa‏ -؟ و
    ‎C,.¢alkoxycarbonyl, N-(C,.salkyl)sulphamoyl and N-N-(C,_¢alkyl),sulphamoyl Vy‏ 7 وحيث« - صفرء أو ‎١‏ أو أو ‎tv‏ ‎٠4‏ لي هي مجموعة ‎hydroxy‏ أو مجموعة بن ‎alkoxy‏ . ‎VY‏ إستخدام مركب وفقا لأي من عناصر الحماية ‎)١7-١(‏ في تصنيع دواء للإستخدام في علاج أو الوقاية من طريقة للوقاية من أو علاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم ‎-١40 ١‏ إستخدام مركب وفقا لأي من عناصر الحماية ‎)١7-١(‏ في تصنيع دواء للإستخدام ‎Y‏ في علاج أو الوقاية من التصلب العصيدي . ‎-١# ١‏ إستخدام مركب وفقا لأي من عناصر الحماية ‎(VY)‏ في تصنيع دواء للإستخدام في ‎zie‏ أو الوقاية من مرض الزهايمر ‎.Alzheimers' disease‏ ‎-١١ ١‏ إستخدام مركب وفقا لأي من عناصر الحماية ‎(VY)‏ في تصنيع دواء للإستخدام ‎Y‏ في علاج أو الوقاية من الأورام المصاحبة للكوليسترول. ‎-١١7 ١‏ صيغة صيدلانية تشتمل على مركب وفقا لأي من عناصر الحماية ‎(VT)‏ في ‎Y‏ خليط مع مواد مساعدة ؛ و/أو مواد مخففة ‎diluent‏ ¢ و/أو مواد حاملة مقبولة صيدلانيًا.
    - © — ‎—VA ١‏ عملية لتحضير مركب له الصيغة ‎(I)‏ (حيث المجموعات المختلفة مالم ‎Sy‏ خلاف ذلك؛ كما تم تعريفها في الصيغة (1)؛ تشتمل على: ¥ عملية ‎)١(‏ تفاعل مركب له الصيغة ‎(I)‏ ‎OH OH‏ 0 ‎Ow A‏ 3 ¢ 0 ‎N‏ ‎°C‏ ‏5ج ‎(ID‏ ‏م مع مركب له الصيغة ‎(11D)‏ ‏4ج ‎R! | 1‏ 0 ‎RS‏ م 1 ‎H‏ ‏+ ‏00 ‎VY‏ حيث ‎AL‏ مجموعة قابلة للإزاحة ؛ ‎A‏ عملية ) ‎(Y‏ : تفاعل حمض له الصيغة ‎(IV)‏ ‏0 ‎OH‏ ل 0 ‎x” 0 OH we‏ قو - 1 5 ‎N‏ ‏0 ‏الى ‏5ج ‎(IV)‏ ‎٠١‏ أو مشتق منشط منه؛ مع ‎amine‏ 41 الصيغة ‎:(V)‏ ‎١٠ 6‏
    - Are -
    R4
    R 1 | 0 AR 0 ‏3ج 2ج‎
    VY
    V) (VI) ‏تفاعل حمض له الصيغة‎ iF) ‏عملية‎ ١“
    ix 0 OH o_"~ N Ap OH Ty : I ‏ل‎ ‎0 0 N “TL
    ¢\ قح
    (VD) (VID) ‏له الصيغة‎ amine ‏أو مشتق منشط منه؛ مع‎ Ye
    4ج م0 ‎HN‏ ‎OH‏ ‏قح ‎R2‏
    ١
    (VII)
    — \yo - 0 R' R4 0 #3 0 0 0 ‏لل‎ N NT Te 0 0 Rr I YA " TL RS
    (VIID) (IX) ‏عملية (*): تفاعل مركب له الصيغة‎ MA (IX) Ye (X) ‏مع مركب له الصيغة‎ YY
    0 OH X
    8 L YY
    (X) ‏للإزاحة؛‎ ALG ‏هى مجموعة‎ L Can YY (XI) ‏مركب له الصيغة‎ Jeli: ( ) ide YE
    4ج م | ‎o R‏ ‎N‏ 0 مم هب لع ‎L H‏ ‎R2 RS‏ 0 ‎N‏ ‎TL‏ ©
    RS Ye
    (XD) :)00[( ‏مع مركب له الصيغة‎ Aad PU ALG ‏هي مجموعة‎ L ‏حيث‎ YX
    - ١1 - 0 OH X ‏ف‎ ‎0 SH (X10) (XII) ‏من مركب له الصيغة‎ ester ‏عملية (7): نزع مجموعة‎ YA R4 rr ko OH N X H 0 TY 5 0 rR RK Ya N © TL RS (XIII) YEEA
SA6270197A 2005-06-22 2006-06-21 مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم SA06270197B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0501464 2005-06-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA06270197B1 true SA06270197B1 (ar) 2010-06-20

Family

ID=37570735

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA6270197A SA06270197B1 (ar) 2005-06-22 2006-06-21 مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7906502B2 (ar)
EP (1) EP1896459A4 (ar)
JP (1) JP2008546774A (ar)
KR (1) KR20080017475A (ar)
CN (1) CN101243076A (ar)
AR (1) AR057072A1 (ar)
AU (1) AU2006259898B2 (ar)
BR (1) BRPI0612109A2 (ar)
CA (1) CA2610036A1 (ar)
EC (1) ECSP078051A (ar)
IL (1) IL187741A0 (ar)
MX (1) MX2007016398A (ar)
MY (1) MY148538A (ar)
NO (1) NO20076138L (ar)
RU (1) RU2409572C2 (ar)
SA (1) SA06270197B1 (ar)
TW (1) TW200728302A (ar)
UY (1) UY29613A1 (ar)
WO (1) WO2006137797A1 (ar)
ZA (1) ZA200710604B (ar)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2550215A1 (en) 2003-12-23 2005-07-07 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity
UY29607A1 (es) 2005-06-20 2007-01-31 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos
SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
AR057072A1 (es) 2005-06-22 2007-11-14 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto
AR060623A1 (es) 2006-04-27 2008-07-02 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
US20100125059A1 (en) * 2007-03-06 2010-05-20 Teijin Pharma Limited 1-biarylazetidinone derivative
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007063671A1 (de) 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
CA2754384A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Lipideon Biotechnology Ag Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3300B (en) * 1992-12-23 1995-06-26 Schering Corp Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor
US5633246A (en) * 1994-11-18 1997-05-27 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
CZ301871B6 (cs) 2001-01-26 2010-07-14 Schering Corporation Kombinace aktivátoru receptoru, aktivovaného proliferátorem peroxisomu fenofibrátu s inhibitorem vstrebávání sterolu ezetimibem pro použití pri cévních chorobách
TWI291957B (en) 2001-02-23 2008-01-01 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
WO2003026644A1 (en) * 2001-09-21 2003-04-03 Schering Corporation Methods for treating or preventing vascular inflammation using sterol absorption inhibitor(s)
WO2003026643A2 (en) 2001-09-21 2003-04-03 Schering Corporation Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors
GB0215579D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6761509B2 (en) * 2002-07-26 2004-07-13 Jan Erik Jansson Concrete module for retaining wall and improved retaining wall
US6960047B2 (en) * 2002-08-02 2005-11-01 Innovative Technology Application, Inc. Protection barrier apparatus
WO2004043456A1 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of demyelination
CA2517571C (en) * 2003-03-07 2011-07-05 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
CN1805926A (zh) 2003-05-05 2006-07-19 兰贝克赛实验室有限公司 二苯基氮杂环丁酮衍生物的反式异构体的制备方法
US20040259179A1 (en) 2003-05-30 2004-12-23 Gerd Assmann Sterol markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases and as tools to aid in the selection of agents to be used for the prevention and treatment of atherosclerotic disease
US7002008B2 (en) * 2003-06-16 2006-02-21 Bomi Patel Framroze Process for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-azetidin-2-one
JP2005015434A (ja) 2003-06-27 2005-01-20 Kotobuki Seiyaku Kk 血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤
WO2005021495A2 (en) 2003-08-25 2005-03-10 Microbia Inc. Quaternary salt derivatives of 1,4-diphenylazetidin-2-ones
WO2005021497A2 (en) 2003-08-28 2005-03-10 Microbia, Inc. Tethered dimers and trimers of 1,4-diphenylazetidn-2-ones
EP1522541A1 (en) 2003-10-07 2005-04-13 Lipideon Biotechnology AG Novel hypocholesterolemic compounds
CN1870988A (zh) 2003-10-30 2006-11-29 默克公司 作为抗高胆固醇血症药的2－氮杂环丁烷酮
WO2005042692A2 (en) 2003-10-31 2005-05-12 Forbes Medi-Tech Inc. A method of inhibiting the expression of genes which mediate cellular cholesterol influx in animal cells and inhibiting the production of proteins resulting from the expression of such genes using cholesterol absorption inhibitors
CA2544309A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-26 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
EP1682499B1 (en) 2003-11-10 2007-08-08 Microbia, Inc. 4-biarylyl-1-phenylazetidin-2-ones
AU2003282384A1 (en) 2003-11-24 2005-06-08 Hetero Drugs Limited A novel process for ezetimibe intermediate
CA2548790A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Medicinal compositions and combinations
CA2550215A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-07 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity
GB0329778D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005062897A2 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Polymorphs of ezetimibe and processes for the preparation thereof
AU2004308332B2 (en) 2003-12-23 2008-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-hypercholesterolemic compounds
WO2005066120A2 (en) 2003-12-30 2005-07-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for asymmetric synthesis of hydroxy-alkyl substituted azetidinone derivatives
MXPA06008124A (es) 2004-01-16 2007-01-26 Merck & Co Inc Npc1l1 (npc3) y metodos para identificar ligandos del mismo.
EP1755573A1 (en) 2004-01-20 2007-02-28 Panacea Biotec Ltd. Pharmaceutical compositions comprising higher primary alcohols and ezetimibe and process of preparation thereof
KR100725758B1 (ko) * 2004-03-30 2007-06-08 삼성광주전자 주식회사 전동 송풍기 및 이를 이용한 자동차용 전동 과급기
WO2005113496A1 (de) 2004-05-21 2005-12-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur herstellung von 1,4-diphenylazetidinon-derivaten
DE102004025072A1 (de) 2004-05-21 2005-12-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Diphenyl-azetidinon-Derivaten
WO2006017257A2 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Azetidinone derivatives
US20060046996A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Kowa Co., Ltd. Method for treating hyperlipidemia
CA2581596A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Schering Corporation Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists
EP1817280A1 (en) 2004-12-03 2007-08-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Ezetimibe polymorphs
CA2591564A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 Schering Corporation Process for the synthesis of azetidinones
IL166149A0 (en) 2005-01-05 2006-01-15 Hadasit Med Res Service Use of ezetimibe and amiodarone in protection against beta-amyloid neurotoxicity
EP1851197A2 (en) 2005-02-09 2007-11-07 Microbia, Inc. Phenylazetidinone derivatives
WO2006102674A2 (en) 2005-03-24 2006-09-28 Microbia, Inc. Diphenylheterocycle cholesterol absorption inhibitors
BRPI0609614A2 (pt) 2005-04-04 2010-04-20 Univ Pontificia Catolica Chile uso de ezetimiba na prevenção e tratamento de litìases de colesterol na árvore biliar
JP2008539255A (ja) 2005-04-26 2008-11-13 マイクロビア インコーポレーテッド 高コレステロール血症のための４−ビアリーリル−１−フェニルアゼチジン−２−オングルクロニド誘導体
US20090131395A1 (en) 2005-05-05 2009-05-21 Microbia, Inc. Biphenylazetidinone cholesterol absorption inhibitors
EP1879860A2 (en) 2005-05-10 2008-01-23 Microbia Inc. 1,4-diphenyl-3-hydroxyalkyl-2-azetidinone derivatives for treating hypercholestrolemia
JP2008540557A (ja) 2005-05-11 2008-11-20 マイクロビア インコーポレーテッド フェノール型４−ビフェニリルアゼチジン−２−オンの製造方法
JP2008540573A (ja) 2005-05-13 2008-11-20 マイクロビア インコーポレーテッド ４−ビアリーリル−１−フェニラゼチジン−２−オン類
WO2006127893A2 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Microbia, Inc. Processes for production of 4-(biphenylyl)azetidin-2-one phosphonic acids
WO2006134604A1 (en) 2005-06-15 2006-12-21 Hetero Drugs Limited Combination composition of cholesterol absorption inhibitor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a (hmg-coa) reductase inhibitor
JP2008543837A (ja) 2005-06-15 2008-12-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗高コレステロール血症化合物
UY29607A1 (es) 2005-06-20 2007-01-31 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos
AR057072A1 (es) 2005-06-22 2007-11-14 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto
AR056866A1 (es) * 2005-06-22 2007-10-31 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, una formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto
AR057383A1 (es) 2005-06-22 2007-12-05 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto
AR054482A1 (es) 2005-06-22 2007-06-27 Astrazeneca Ab Derivados de azetidinona para el tratamiento de hiperlipidemias
AR057380A1 (es) 2005-06-22 2007-11-28 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona y uso terapeutico de los mismos
SA06270191B1 (ar) * 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
US8013150B2 (en) 2005-06-22 2011-09-06 Msn Laboratories Ltd. Process for the preparation of ezetimibe
EP1741427A1 (en) 2005-07-06 2007-01-10 KRKA, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising simvastatin and ezetimibe
WO2007008541A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
WO2007008529A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc Celullar cholesterol absorption modifiers
US20100119525A1 (en) 2005-08-01 2010-05-13 Mount Sinai Schoool Of Medicine Of New York University Method for extending longevity using npc1l1 antagonists
WO2007015161A1 (en) 2005-08-01 2007-02-08 Warner-Lambert Company Llc Novel substituted azetidinones
WO2007017705A1 (en) 2005-08-09 2007-02-15 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of azetidinones
US20070049748A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Uppala Venkata Bhaskara R Preparation of ezetimibe
US20070259845A1 (en) 2005-09-08 2007-11-08 Kansal Vinod K Processes for the preparation of (3R,4S)-4-((4-benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-((S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)-2-azetidinone, an intermediate for the synthesis of ezetimibe
TW200806623A (en) * 2005-10-05 2008-02-01 Merck & Co Inc Anti-hypercholesterolemic compounds
TW200803868A (en) 2005-11-15 2008-01-16 Takeda Pharmaceutical Novel method for treating hyperlipidemia
DE102005055726A1 (de) 2005-11-23 2007-08-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Hydroxy-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US7498431B2 (en) * 2005-12-01 2009-03-03 Bomi Patel Framroze Process for the preparation of chiral azetidinones
HUP0501164A2 (en) 2005-12-20 2007-07-30 Richter Gedeon Nyrt New industrial process for the production of ezetimibe
US20070161578A1 (en) 2005-12-21 2007-07-12 Hwa Joyce J Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and/or H3 receptor antagonist/inverse agonist
AR060623A1 (es) * 2006-04-27 2008-07-02 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion
WO2008033431A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Spirocyclic azetidinone derivatives for the treatment of disorders of lipid metabolism, pain, diabetes and other disorders
US20100125059A1 (en) * 2007-03-06 2010-05-20 Teijin Pharma Limited 1-biarylazetidinone derivative

Also Published As

Publication number Publication date
CA2610036A1 (en) 2006-12-28
EP1896459A1 (en) 2008-03-12
BRPI0612109A2 (pt) 2016-09-06
TW200728302A (en) 2007-08-01
AR057072A1 (es) 2007-11-14
WO2006137797A1 (en) 2006-12-28
ZA200710604B (en) 2008-12-31
MX2007016398A (es) 2008-03-05
CN101243076A (zh) 2008-08-13
ECSP078051A (es) 2008-01-23
UY29613A1 (es) 2007-01-31
MY148538A (en) 2013-04-30
IL187741A0 (en) 2008-03-20
RU2409572C2 (ru) 2011-01-20
RU2007147340A (ru) 2009-07-27
AU2006259898B2 (en) 2010-08-05
KR20080017475A (ko) 2008-02-26
NO20076138L (no) 2008-02-27
US20100168039A1 (en) 2010-07-01
JP2008546774A (ja) 2008-12-25
EP1896459A4 (en) 2010-03-10
US7906502B2 (en) 2011-03-15
AU2006259898A1 (en) 2006-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7893048B2 (en) 2-azetidinone derivatives as cholesterol absorption inhibitors for the treatment of hyperlipidaemic conditions
AU2006259898B2 (en) Novel 2-azetidinone derivatives as cholesterol absorption inhibitors for the treatment of hyperlipidaemic conditions
AU2007243998B2 (en) Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absor tion inhibitor activit.
US20100048529A1 (en) New 2-Azetidinone Derivatives Useful In The Treatment Of Hyperlipidaemic Conditions
US20100048530A1 (en) New 2-Azetidinone Derivatives As Cholesterol Absorption Inhibitors For The Treatment Of Hyperlipidaemic Conditions
US20100152156A1 (en) 2-Azetidinone Derivatives For The Treatment Of Hyperlipidaemic Diseases
US20100168075A1 (en) Novel 2-Azetidinone Derivatives As Cholesterol Absorption Inhibitors For The Treatment Of Hyperlipidaemic Conditions
CA2548410A1 (en) Diphenylazetidinone derivates processing cholesterol absorption inhibitory activity