[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SA04250161B1 - مشتقات (بنزايميدازيل) التراكيب التي ، تحتويها، وتحضيريها واستخداماتها - Google Patents

مشتقات (بنزايميدازيل) التراكيب التي ، تحتويها، وتحضيريها واستخداماتها Download PDF

Info

Publication number
SA04250161B1
SA04250161B1 SA04250161A SA04250161A SA04250161B1 SA 04250161 B1 SA04250161 B1 SA 04250161B1 SA 04250161 A SA04250161 A SA 04250161A SA 04250161 A SA04250161 A SA 04250161A SA 04250161 B1 SA04250161 B1 SA 04250161B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
methyl
cyclohexylmethyl
benzimidazole
gheterocyclyl
Prior art date
Application number
SA04250161A
Other languages
English (en)
Inventor
زيبينج ليو
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29212433&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA04250161(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA04250161B1 publication Critical patent/SA04250161B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: مركبات الصيغة I أو أملاحها المقبولة صيدلانياحيث R4 ، R3 ، R2 ، R1 و Z عرفت المواصفات كما الأملاح ذات التراكيب الصيدلانية التي تحتوي مركبات محضرة، هي مفيدة على العموم في معالجة الآلام.

Description

—_ Y — ‏التراكيب التي تحتويهاء؛ تحضيرها واستخداماتها‎ ٠ ‏مشتقات (بنزايميدازيل)‎
Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع: إن الاختراع يتعلق بالمركبات العلاجية والتي هي روابط مستقبلات (,3©)؛ التراكيب الصيدلانية التي تحتوي هذه المركبات؛ عمليات التصنيع لهاء واستخداماتها. وبشكل أكثر ‎dans‏ يرتبط بالمركبات التي هي (مستقبلات الألم نوع (:015))؛ وبشكل أكثر تحديداً؛ فإن الاختراع الحالي 0 مرتبط بمركبات قد تكون فعّالة في معالجة الألم؛ السرطان؛ تصلب الأنسجة المتعدد؛ مرض باركنسون ‎Parkinson’s disease‏ ء مرض النسيان "هانتيجتون ‎Huntington's chorea‏ © مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ ¢ اضطرابات القلق ‎anxiety disorders‏ ¢ اضطرابات المعدة . cardiavascular disorders ‏واضطرابات القلب و الأوردة‎ gastrointestinal disorders مناقشة التكنولوجيا المعتية: 1 كانت إدارة (كيفية التعامل مع) الألم مجالاً مهماً للدراسة لعدة سنوات؛ وكان معروفاً بشكل جيد أن مستقبلات ‎Ji (Cannabinoid)‏ مستقبلات ‎¢(CB;)‏ مستقبلات (:03)! تتضمن الضادات والشادات والضادات العاكسة؛ تؤدي إلى تحفيف الألم (تزيل الألم) في نماذج حيوانية متعددة عن طريق التفاعل مع مستقبلات (:085). بشكل عام فإن مستقبلات ‎(CBy)‏ تقع بشكل أولي في المحيط و محددة أولياً بالخلايا والأنسجة المشتقة من نظام المناعة. لقف
فبينما تعتبر مضادات مستقبل ‎¢(CB;)‏ مثل ‎«(A°-THC) (A’-tetrahydrocannabinol)‏ ‎canadamide‏ مفيدة في النماذج غير المستقبلة للألم في الحيوانات؛ فهي تميل إلى التسبب بأعراض جانبية غير مرغوبة مثل (أعراض جانبية منشطة؛ إمكانية الإنهاك. إدمان على العقارء ....الخ). هذه الأعراض الجانبية غير المرغوبة؛ عُرفت بأنها يمكن أن تصبح متوسطة الشدة ‎٠‏ بواسطة مستقبلات ‎(CBy)‏ الوقعة في خلايا ‎(CNS)‏ ولكن هناك خطوط للدليل على أية حال الإقتراح بأن مضادات الألم المتعلقة بمستقبلات ‎(CB)‏ تؤثر في المواقع الطرفية أو بتعرض محدود ل ‎(ONS)‏ يمكن التحكم بالألم في الإنسان أو الحيوانات بصورة أفضل وأكمل بالنسبة للجسم الحي. لذلك؛ هناك حاجة لروابط مستقبلات (,08) جديدة؛ مثل الضادات والشادات والضادات العاكسة؛ والتي هي مفيدة في إدارة الألم أو معالجة الأعراض ‎٠‏ الأخرى المرتبطة به أو الأمراض مع تقليل أو التخفيف من الأعراض الجانبية الغير مرغوب بها ل (019). الوصف العام للاختراع يقدم الاختراع الحالي روابط مستقبلات (:013) مفيدة في معالجة الألم وأعراض أخرى وأمراض مرتبطة به. ‎Veo‏ التعريفات : ما لم يرد تصنيف غير ذلك ضمن هذه المواصفات؛ فإن التسمية المستخدمة في هذه المواصفات تتبع بشكل عام ؛ الأمثلة والقواعد الواردة في كتاب (تسمية الكيمياء العضوية. الأقسام © .8 ‎A‏ ‎٠. ( D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979,‏ والمعتمد لتسمية النموذجية للتركيبات الكيميائية وقواعدة النموذجية لتسمية المركبات الكيميائية. وبشكل اختياري؛ فإن اسم مركب ما
—- ¢ _ يمكن إيجاده باستخدام برنامج تسمية كيميائي: ‎ACD/chemsketch‏ الإصدار ‎٠‏ ,5/سنة ‎٠٠١١‏ شهر أيلول/ تطوير الكيمياء المتقدمة؛ ‎Toronto,‏ ‎.Canada‏ : مستقبلات ( ,032/03 ) تعني مستقبلات ‎CB)‏ و/أو ‎(CB‏ المصطلح ‎(Cmn)‏ أو مجموعة ‎٠‏ ««»ه تستخدم لوحدها أو كبادئة وتشير إلى أي مجموعة فيها ذرات كربون عددها من (« إلى ‎(n‏ وعندها من ‎١(‏ إلى «) ذرات متباينة متعددة التكافؤ اختيرت من ذرات (أكسجين 0 ؛ كبريت ‎N nitrogen ¢ S‏ ء؛ وفسفور 0 » ‎dua‏ أن ‎m)‏ و ‎sn‏ صفر) هي أعداد صحيحة موجبة وكذلك فإن ‎(m<n)‏ على سبيل المثال ‎(C1-9)‏ تشير إلى مجموعة كيميائية عندها من ‎١(‏ إلى 76) ذرات كربون وعندها من (صفر إلى 7( ذرات متباينة ومتعددة التكافؤ اختيرت من (أكسجين ‎O‏ « ‎٠‏ -كبريت 5 « ‎N nitrogen‏ ؛ وفسفور ‎(P‏ ‏- المصطلح ‎(hydrocarbon)‏ يستخدم لوحده أو كبادئة أو كلاحقة ويشير إلى أي بناء يشمل فقط ذرات كربون ‎)١( asd hydrogens‏ ذرة كربون. - المصطلح (هيدروكربون طرفي ‎(hydrocarbon radical‏ أو ‎hydrocarbyl)‏ ) يستخدم لوحدة أو كبادئة أو كلاحقة ويشير إلى أي بناء ناتج عن إزالة ذرة ‎hydrogen‏ أو أكثر ‎Vo‏ من ‎.(hydrocarbon)‏ ‏- المصطلح ‎(alkyl)‏ يستخدم لوحده أو كبادئة أو كلاحقة ويشير إلى سلسلة هيدروكربونية طرفية متفرعة أو مستقيمة؛ أحادية التكافؤ يحتوي على الأقل رابطة واحدة (كربونء كربون) ثلاثية ويشمل حوالي من ‎JV)‏ حوالي ‎١١‏ ذرة كربون). - المصطلح ‎alkyl)‏ ( يستخدم لوحدة أو كبادئة أو كلاحقة ويشير إلى ‎hydrocarbon‏ طرفي ‎YYYA‏
ده أحادي التكافؤ يحتوي على واحدة أو أكثر من حلقات الكربون متعددة غير مشبعة؛ تتضمن خصائص عطرية (مثال: 2+ 40- إلكترونات غير متمركزة) وتشمل من )0( إلى حوالي ‎(VE)‏ ذرة كربون؛ حيث أن الطرف يقع على ذرة كربون في الحلقة العطرية. ° - المصطلح (مجموعة غير عطرية) أو (غير عطري)؛ يستخدم الوحدة أو كبادئة أو : كلاحقة ويشير إلى مجموعة كيميائية؛ أو طرف والذي لا يشمل حلقة فيها خصائص عطرية (40+2- إلكترونات غير متمركزة). - المصطلح ‎alkylene)‏ ) يستخدم لوحده أو كبادئة أو يستخدم لوحدة أو كبادئة أو ملاحقة ويشير إلى ‎hydrocarbon‏ طرفي ثنائي التكافؤ؛ يحتوي على واحدة أو أكثر من حلقات ‎٠١‏ الكربون متعددة غير مشبعة تتضمن خصائص عطرية (مثال: 2 +40 - إلكترونات غير متمركزة) وتشمل من )0( إلى حوالي ‎(VE)‏ ذرة كربون؛ والتي تعمل على ربط بنائين معاً. - المصطلح ‎heterocycle)‏ ) يستخدم لوحدة أو كبادئة أو كلاحقة ويشير إلى حلقة تحتوي على بناء أو جزيء فيه واحدة أو أكثر من ذرات متباينة متعددة التكافو؛ واختيرت بشكل ‎vo‏ عشوائي من ذرات ‎nitrogen)‏ ؛ أكسجين ¢ فسفور؛ وكبريت) كجزء من بناء الحلقة وتتضمن على الأقل من )¥( إلى حوالي ‎(Yr)‏ ذرة في الحلقة (الحلقات) ‎heterocycle)‏ ( قد تكون مشبعة أو غير مشبعة؛ وتحتوي واحدة أو أكثر من الروابط الثقائية؛ و ‎Heterocycle)‏ ) يمكن أن يحتوي على أكثر من حلقة؛ والحلقة قد تكون قابلة للإنحلال أو غير قابلة. الحلقات المنحلة عادة؛ تشير إلى على الأقل حلقتين تتشاركان في ذرتين أ كربون بينهما. لقف
‎heterocycle‏ يمكن أن يمتلك خصائص عطرية أو لا يمتلك خصائص عطرية. - المصطلح ‎heteroalkyl)‏ ) يستخدم لوحده أو كبادئة أو كلاحقة ويشير إلى طرف نتج عن استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الكربون في ‎(alkyl)‏ بواحدة أو أكثر من ذرات متباينة اختيرت من ‎nitrogen)‏ ¢ أكسجين ؛ فسفور؛ كبريت). 0 - المصطلح ‎heteroaromatic)‏ ) يستخدم لوحدة أو كبادئة أو كلاحقة ويشير على حلقة تحتوي بناء أو جزيء فيه اختيرت من ‎٠ nitrogen)‏ أكسجين ؛ فسفور؛ وكبريت) كجزء من بناء الحلقة وتتضمن على الأقل من (©) إلى حوالي ‎(Yr)‏ ذرة في الحلقة (الحلقات) حيث أن الحلقة تتضمن بناء أو جزيء له خصائص عطرية (أي: 48+2- إلكترونات غير متمركزة). ‎١‏ - المصطلح (مجموعة ‎heterocyclic) (heterocyclic moiety) ١) heterocyclic‏ ( أو ‎heterocycle)‏ و) يستخدم لوحده أو كبادئة أو كلاحقة ويشير على طرف مشتق من ‎heterocyclic)‏ ( عن طريق إزالة واحدة أو أكثر من ذرات ‎hydrogen‏ منه. - المصطلح ‎(heterocyclyl)‏ يستخدم لوحده أو كبادئة أو كلاحقة ويشير على طرف أحادي التكافؤ مشتق من ‎heterocycle)‏ ) بإزالة ذرة ‎hydrogen‏ من ذرة كربون لحلقة في ‎heterocyclic) \o‏ ). - المصطلح ‎heterocyclylene)‏ ) يستخدم لوحده أو كبادئة أو كلاحقة ويشير إلى طرف ثنائي التكافؤ مشتق ‎heterocyclic)‏ ) بإزالة ذرتين ‎aie hydrogen‏ والتي تعمل على ربط بنائين معاً. - المصطلح ‎heteroalkyl)‏ ) يستخدم لوحدة أو كبادئة أو كلاحقة ويشير إلى ‎(heterocyclyl)‏ ‎YYYA‏
لديه خصائص عطرية؛ حيث أن الطرف في ‎heterocyclyl)‏ ( يقع على ذرة كربون في حلقة عطرية من ‎heterocyclyl)‏ ). - المصطلح ‎alkyl 5 heterocycle)‏ ) يستخدم لوحده أو كبادئة أو كلاحقة ويشير إلى ‎heterocyclyl)‏ ) ليس له خصائص عطرية. ° = المصطلح ‎heteroarylene)‏ ) يستخدم لوحدة أو كبادثة أو كلاحقة ويشير إلى ‎heterocyclylene)‏ ( فيه خصائص عطرية. - المصطلح ‎heterocycle)‏ و ‎alkylene‏ ( ¢ يستخدم لوحده أو كبادئة أو كلاحقة ويشير إلى ‎heterocyclylene)‏ ) ليس له خصائص عطرية. - المصطلح (ارتباط سداسي) يستخدم كبادئة ويشير على مجموعة فيها حلقة تحتوي ذرات ‎٠١‏ كربون حلقية ستة. ‎1,3,4-thiadiazolyl ٠ 1,3,4-triazolyl » 1,2,4-oxadiazolyl‏ « و ‎oxadiazolyl‏ -1,3,4). ‎heteroalkyl) -‏ سداسي) هو ‎heteroalkyl‏ بحلقة فيها ‎١‏ ذرات كربون ‎Agila‏ حيث أن الذرات الحلقية ‎(YY ١٠(‏ اختيرت من ‎nitrogen)‏ ؛ أكسجين ©» ‎nitrogen‏ ). مثال على ‎heteroalkyl)‏ حلقي سداسي) ‎[pyrazinyl « pyridyl]‏ - المصطلح (مستبدل) يستخدم كبادئة ويشير إلى بناءو جزيء أو مجموعة؛ حيث أن ذرات ‎hydrogen‏ (واحدة أو أكثر) قد ‎clan ub‏ بواحدة أو أكثر من مجموعات هيدروكربونية (ذرات الكربون بين ‎-١‏ ؟١).‏ أو واحدة أو أكثر من مجموعات كيميائية تحتوي واحدة أو أكثر من ذرات متباينة اختيرت من ‎nitrogen)‏ أكسجين؛ كبريت؛ ‎YYYA‏
‎A —‏ —- فلور ‎«Br Bre Cl Cl ¢F‏ يود 1 ¢ فسفور ‎P‏ ( « مثال على المجموعات الكيميائية المحتوية على واحدة أو أكثر من ذرات متباينة تتضمن ‎heterocyclyl)‏ )؛ ريخال!- ‎_NO,, -OR, -Cl, -Br, 1, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=0)OH, -NH,, -SH, -NHR,‏ ‎_SR, -SO;H, -SO3R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=O)NR;, -NRC(=O)R,‏ ‎oxo (=0), imino (=NR), thio (=S), and oximino (=N-OR), °‏ ‎das —‏ أن ‎(R)‏ هي ‎hydrocarbyl)‏ بذرات كربون عددها من ‎(VY -١‏ على سبيل المثال ‎phenyl)‏ مستبدل) قد يشير إلى ‎methoxyphenyl « pyridylphenyl « nitrophenyl)‏ « ‎«gel... aminophenyl « chlorophenyl‏ حيث أن ‎methoxy « pyridyl ¢ nitro)‏ « ‎(laminos chloro‏ هي مجموعات قد تحل محل أي ذرة ‎hydrogen‏ مناسبة على حلقة ‎phenyl ٠١‏ . - المصطلح (مستبدل) يستخدم كلاحقة لبناء أولي جزيء أو مجموعة متبوع بواحدة أو أكثر من الأسماء للمجموعات الكيميائية؛ يشير إلى بناء ثاني؛ جزيء أو مجموعة والتي هي نتيجة لاستبدال واحدة أو أكثر من ذرات ‎hydrogen‏ في البناء الأول كجزيء أو مجموعة بواحدة أو أكثر من المجموعات الكيميائية المسماة على سبيل المثال: ‎phenyl)‏ ‎vo‏ مستبدل ب ‎nitro”‏ ') يشير إلى ‎nitrophenyl)‏ ). - المصطلح: (مستبدل اختياريا) يشير إلى كل من مجموعات تراكيب؛ جزيئات؛ والتي استبدلت وتلك التي لم تستبدل. ‎heterocycle -‏ يتضمن؛ على سبيل المثال : ‎YYYA‏
2 ‏دق‎ ‎monocyclic heterocycles such as: aziridine, oxirane, thiirane, azetidine, oxetane, thietane, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, pyrazolidine, pyrazoline, dioxolane, sulfolane 2,3-dihydrofuran, 2,5-dihydrofuran tetrahydrofuran, thiophane, piperidine, 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, pyran, thiopyran, 2,3-dihydropyran, tetrahydropyran, 1 .4-dihydropyridine, 1,4-dioxane, 1,3-dioxane, ° dioxane, homopiperidine, 2,3,4,7-tetrahydro-1 H-azepine homopiperazine, 1,3- dioxepane, 4,7-dihydro-1,3-dioxepin, and hexamethylene oxide. ‏عطري)؛ على سبيل المثال:‎ heterocyclic) ‏يتضمن‎ ) heterocyclic) ‏بالإضافة إلى أن‎ pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, thiophene, furan, furazan, pyrrole, imidazole, thiazole, oxazole, pyrazole, isothiazole, isoxazole, 1,2,3-triazole, tetrazole, 1,2,3- ١ thiadiazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-triazole, 1 2.4-thiadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1 ,3,4- triazole, 1,3,4-thiadiazole, and 1,3,4- oxadiazole. : ‏متعدد الحلقات)؛ على سبيل المثال‎ heterocyclic) ‏يتضمن‎ ) heterocyclic) ‏بالإضافة إلى‎ indole, indoline, isoindoline, quinoline, tetrahydroquinoline, isoquinoline, tetrahydroisoquinoline, 1 ,A-benzodioxan, coumarin, dihydrocoumarin, benzofuran, 2,3- Vo dihydrobenzofuran, isobenzofuran, chromene, chroman, isochroman, xanthene, phenoxathiin, thianthrene, indolizine, isoindole, indazole, purine, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, pteridine, phenanthridine, perimidine, phenanthroline, phenazine, phenothiazine, phenoxazine, 1 ,2-benzisoxazole, benzothiophene, benzoxazole, benzthiazole, benzimidazole, benztriazole, thioxanthine, Y. ‏لكا‎
- ١و.‎ carbazole, carboline, acridine, pyrolizidine, and quinolizidine. ‏يتضمن‎ ( heterocyclic) ‏متعدد الحلقات) الموصوف أعلاه؛ فإن‎ heterocyclic) ‏بالإضافة إلى‎ ‏يوجد أكثر من رابطة‎ ٠ ‏متعدد الحلقات) حيث أن الحلقة تندمج بين حلقتين أو أكثر‎ heterocycle) heterocyclic) ‏مشتركة بينهما وأكثر من ذرتين مشتركة بين الحلقتين؛ أمثلة لهذا النوع من‎ ‏م متجسر ( يتضمن:‎ 0 quinuclidine, diazabicyclo[2.2.1]heptane and 7-oxabicyclo[2.2.1 Jheptane. ‏أحادي الحلقة) مثل:‎ heterocyclic) ‏تتضمن؛ على سبيل المثال؛‎ ) heterocyclyl) aziridinyl, oxiranyl, thiiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, dioxolanyl, sulfolanyl, 2,3-dihydrofuranyl, 2,5-dihydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, thiophanyl, piperidinyl, 1 ,2,3,6-tetrahydro- ٠١ pyridinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyranyl, thiopyranyl, 2,3- dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, 1,4-dihydropyridinyl, 1 ,4-dioxanyl, 1,3-dioxanyl, dioxanyl, homopiperidinyl, 2,3,4,7-tetrahydro-1 H-azepinyl, homopiperazinyl, 1,3- dioxepanyl, 4,7-dihydro-1,3-dioxepinyl, and hexamethylene oxidyl. ‏يتضمن أحادي الحلقة) يتضمن صفات عطرية أو غير عطرية.‎ heterocyclic) ‏بالإضافة إلى‎ ١٠ : ‏على سبيل المثال‎ indolyl, indolinyl, isoindolinyl, quinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, 1,4-benzodioxanyl, coumarinyl, dihydrocoumarinyl, benzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, isobenzofuranyl, chromenyl, chromanyl,
‎isochromanyl, xanthenyl, phenoxathiinyl, thianthrenyl, indolizinyl, isoindolyl, indazolyl,‏ ‎purinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl,‏ ‎phenanthridinyl, perimidinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazinyl,‏ ‎phenoxazinyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl,‏ ‎benzimidazolyl, benztriazolyl, thioxanthinyl, carbazolyl, carbolinyl, acridinyl, °‏ ‎pyrolizidinyl, and quinolizidinyl.‏ بالإضافة إلى (هيترو الحلقي متعدد الحلقات ‎polycyclic heterocyclyls‏ ) الذي وصف سابقاًء فإن ‎(heterocyclyl)‏ تتضمن (هيترو حلقي متعدد الحلقات) حيث أن انحلال الحلقة بين اثنين أو أكثر من الحلقات يتضمن أكثر من رابطة مشتركة للحلقتين وأكثر من ذرتين مشتركة للحلقتين ‎A Bd‏ ‎٠١‏ على هذه (هيترو حلقي مجسّر) يتضمن : ‎quinuclidinyl, diazabicyclo[2.2.1 Jheptyl; and 7-oxabicyclo[2.2.1 Jheptyl.‏ المصطلح ‎(alkoxy)‏ يستخدم لوحده أو ملاحقة أو كسابقه ويشير إلى الأطراف ذات الصيغة العامة(ل»:-0-) حيث أن ‎‘R)‏ هي مجموعة اختيرت من طرف ‎hydrocarbon‏ ومثال ذلك: ‎methoxy, ethoxy, propoxy, iSopropoxy, butoxy, t-butoxy, isobutoxy,‏ ‎cyclopropylmethoxy, allyloxy, and propargyloxy.
Vo‏ المصطلح ‎(aryloxy)‏ يستخدم لوحده أو كبادئه أو كلاحقه ويشير إلى الأطراف ذات الصيغة العامة(:0-1-) حيث أن ‎:=Ar)‏ هي ‎(alkyl‏ ‎YYVA‏
‎XY —‏ \ — المصطلح ‎heteroaryloxy)‏ ) يستخدم لوحده أو كبادئة ويشير إلى الأطر اف ذات صيغة ‎:—Ar)‏ هي ‎.(heteroaryl‏ ‏المصطلح(عصتئصة)أر ‎amino)‏ ) يستخدم لوحده أو كبادئة أو كلاحقة ويشير إلى الأطراف ذات الصبغة ‎(NRR)‏ حيث أن ‎RR)‏ اختيرت من ‎hydrogen‏ أو طرف هيدرو كربوني) ‎٠‏ (إكيل) يستخدم لوحدة أو كبادئة أو كلاحقة؛ وتعني (18-(0-)7-) حيث أن (18-: هي ‎ate a‏ اختيارياً من : ‎hydrocarbyl, hydrogen, amino or alkoxy‏ مجموعة ‎(Acyl)‏ تتضمن على سبيل المثال ‎(acetyl, propionyl, benzoyl, phenyl acetyl, carboethoxy, and dimethylcarbamoyl)‏ . ‎Halogen‏ تتضمن ‎(fluorine, chlorine, bromine and iodine)‏ أو أكثر من ذرات ‎hydrogen‏ ‏على المجموعة قد استبدلت بواحده أو أكثر من ذرات ‎‘halogens‏ ‎(RT) ٠١‏ أو ‎(NT)‏ تعني درجة حرارة الغرفة. أول مجموعة حلقية انحلت مع ‎ila de sana‏ أخرى؛ يعني أن الحلقة الأولى والثائية تتشاركان على الأقل بذرتين بينهما."مرتبط" و"ارتبط' أواربط"؛ ما لم ‎Sy‏ غير ذلك ؛ تعني ربط متكافئ؛ أو روابط. عندما مجموعة أول ؛ تركيب؛ أو ذرة (ارتبطت مباشرة) بمجموعة أخرى أو تركيب أو ذرة؛ ‎١‏ على الأقل ذرة واحدة من المجموعة الأولى » التركيب أو الذرة ؛ تشكل رابطة تبحث كيميائية مع على الأقل ذرة واحدة من المجموعة الثانية؛ التركيب أو الذرة (كربون مشبع) يعني ذرة كربون في بناء جزئي او مجموعة حيث أن كل الروابط المرتبطة بذرة الكربون هذه هي روابط أحادية؛ وبكلمات أخرى ؛ لا يوجد روابط ثنائية أو ثلاثية متصلة مع هذه الذرة من الكربون. لقف
ب ‎y‏ \ _ وذرة الكربون هذه عادة تأخذ مدار مهجن ذري نوع ‎(SP?)‏ ‏(كربون غير مشبع) يعني ذرة كربون في تركيبة ؛ جزئي؛ أو مجموعة حيث أنه على الأقل رابطة واحدة متصلة بذرة الكربون هذه ليست رابطة أحادية .وبكلمات أخرى ؛ هناك على الأقل رابطة واحدة ثنائية أو ثلاثية متصلة لذرة الكربون وهذه الذرة عادة تأخذ المدارات الذرية ‎(sp?) s(Sp) ٠‏ في نص التصنيف الحالي ‘ فإن مصطلح (علاجي) يتضمن (معالجة وقائية) ما لم يبرد إشارة معينة تفيد العكس. المصطلح ( صيدلي) أو (صيدلاني) يفيد معناه المصطلح (علاجي) ضمن محتوى هذا الاختراع الحالي؛ لتسكين إما حالة مرضية موجودة ؛ حادة أو مزمنة؛ أو ‎Alla‏ رجوع للمرض. ‎٠‏ هذا التعريف أيضاً يشمل معالجات وقائية لمنع حالات رجوع المرض ومتابعة العلاج في الحالات المرضية المزمنة. : 27 ‎RA N N‏ ‎R?‏ سلا 4 ‎I‏ ‎R N‏ 1 ‎R‏ ‏حيث أن : ‎\o‏ 4 مجموعة اختيرت من )0=( و(5-) ل اختيرت من المجموعات :
- ١6 ‏©-ا ث2 بانيسوللةو يت انإ كللفو جره بالوللقور©‎ alkyl, 70-0 alkyl, R’C(=0)N(-R®)-
C alkyl, R*RENS(=0),-C alkyl, R*CS(=0),N(-R%)-Cy.salkyl, RRENC(=0)N(-R")-C;. salkyl, RFRENS(=0),N(R")-C.salkyl, C.10aryl-Ci.salkyl, Co.10aryl-C(=0)-Ci.salkyl, Cs. iocycloalkyl-Cj.ealkyl, Ca.scycloalkenyl-C, alkyl, Cs.gheterocyclyl-Cj.salkyl, Cs. sheterocyclyl-C(=0)-Cygalkyl, © hydrocarbylamino, RR®N-, ‏ونع‎ R’C(=O)N(-R%)-, ٠
RIRONS(=0)s-, ‏ب( )لارمحاه نقعئ كى تورف قو‎ R'RNS(=0)NR')-, Cs. 1oaryl, Ce.10aryl-C(=0)-, Cs.iocycloalkyl, Cs.gcycloalkenyl, Cs.gheterocyclyl and Cs. sheterocyclyl-C(=0)-; wherein said Cy.joalkyl, ‏ون‎ ioalkenyl, Cy.j0alkynyl, Ce.joaryl-
Ci.ealkyl, Ce.10aryl-C(=0)-Ci.ealkyl, C.10cycloalkyl-Cy.galkyl, C4.scycloalkenyl-
C1.salkyl, Cs.gheterocyclyl-C, alkyl, Cs.¢heterocyclyl-C(=0)-C alkyl, Ci. vs 1ohydrocarbylamino, Ce-10aryl, Cs.10aryl-C(=0)-, Cs.jocycloalkyl, C.scycloalkenyl, Cs. sheterocyclyl or Cz.¢heterocyclyl-C(=0)- used in defining R! is optionally substituted by one or more groups selected from carboxy, halogen, cyano, nitro, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, hydroxy, and -NR’R; : ‏يتم اختبارها من مجموعة تتكون من‎ IR2 Ne
Ci.10alkyl, ‏بالضةكللق مين‎ Cs.10alkynyl, Cs.scycloalkyl, Cs.gcycloalkyl-C.alkyl, + scycloalkenyl-Cj.¢alkyl, Cs.gheterocycloalkyl-C alkyl, Cjgcycloalkenyl, RRON-, Cs. sheteroaryl, Cg.10aryl and Cs.gheterocycloalkyl, wherein said ‏مر‎ oalkyl, Cy.j0alkenyl, Cs. joalkynyl, Cs_gcycloalkyl, Cs.gcycloalkyl-Ci.ealkyl, Ca.gcycloalkeny!-Ci_galkyl,
Cs.gheterocycloalkyl-Cy.¢alkyl, Cg.scycloalkenyl, C;.sheteroaryl, Ce-10aryl or ‏ا‎ ‎Ci.gheterocycloalkyl ‎YYYA
— م \ _ تستخدم في تعريف ‎(Sa (RP)‏ استبدالها بواحدة أو أكثر من المجموعات المختارة من : ‎carboxy, halogen, cyano, nitro, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, hydroxy, and -NR’Ré‏ حيث أن 185 و 86 و 87: هي مجموعات تم اختيارها من : الجدطلديين ‎Ca.alkenyl,‏ ,انللة؛.,© ,11 ومجموعة ,© ثنائية التكافؤ والمتحدة مع مجموعة ‎oo‏ أخرى ثائية التكافؤ ‎RVROR’)‏ ) من جزئين من الحلقة كذلك ‎RP)‏ و87): تم ‎Laid)‏ من مجموعات اختيرت من ‎H, -OH, amino‏ . حيث أن 8 هي مجموعة اختيرت من ‎Cpalkyl, Cogalkenyl, Co.galkynyl,‏ ومجموعة كربون ثنائية التكافؤ والمرتبطة مع 88 أخرى ثنائية التكافؤ لتكوين جزء من الحلقة.حيث أن (13 ‎(R's‏ ‏ليستا ‎hydrogen‏ في نفس الوقتء وكما قيل ¢ فإن؛ الإسوللمي ,الإمعطلفي باتوللة 0 أو ‎٠‏ مجموعة مكافئة ‎Crip‏ في تعريف ‎RY‏ قد استبدلت اختيارياً بمجموعة أو أكثر من ‎hydrogen)‏ ؛ ‎halogen‏ ؛ ‎carboxy ¢ hydroxy ¢ ethoxy « methoxy ¢ nitro ¢ cyano‏ 1176 أو ‎R%)‏ وئع) ‎las‏ مع ‎nitrogen‏ المرتبط فنهما من جزء من حلقة تشاركيه خماسية أو سداسية حيث أن الحلقة يمكن استبدالها اختياريا بواحدة أو أكثر من المجموعات من ‎cyano « halogen « carboxy)‏ « ‎.RPR’N—« carboxy « hydroxy ¢ ethoxy » methoxy ¢ nitro‏ ‎vo‏ الاختراع أيضا يشمل أشكال فراغية ‎stereoisomers)cl—S jell‏ ( ور ‎enantiomers)‏ ( ‎(racemates) 5‏ ومخاليط راسيمية منهاء الأملاح المقبولة صيدلانياً والمشتقة المركبات ذات الصيغة(١)‏ وأشكالها الذائبة وغير الذائبة المركبات الصيغة( ‎cas) alo)‏ الصيدلانية والصيغ المتضمنة ‎ded‏ النظريات لاستخدامها لمعالجة الأمراض ‎Lael‏ أن تكون لوحدها أو مترافقة مع مركبات نشيطة صيد لانية أو مواد أخرى . اضف
‏العمليات والأوساط المستخدمة لتحضيرها؛ استخداماتها كأدوية استخداماتها في تصنيع الدواء‎ . ‏واستخداماتها لتسكين الألم وأغراض تحليلية‎ : ‏الوصف التفصيلى‎ ‏وملح مشتق منه ومقبول صيدلانية‎ )١( ‏في أحد الأوجه؛ الاختراع يزودنا بمركب ذو صيغة‎ ‏منها.‎ Jalsa ge (enantiomers) «(diastereomers) ‏ويزودنا بأشكال فراغية له‎ oo 2
RA N N
2 &" JR
N
: ‏حيث أن‎ 1 ‏وبشكل أكثر تحديداً ؛ المركبات للاختراع الحالي هي ذات الصيغة‎ =0:Z : ‏ل8 اخثيرت من‎ ٠
C1-10alkyl, Cs.ralkenyl, Cy-palkynyl, R°R®N-Cy_alkyl, 70-0 alkyl, R’C(=0)N(-R%-
Cysalkyl, R*RONS(=0),-C alkyl, R’CS(=0),N(-R®)-Cy.ealkyl, RR*NC(=0)N(-R")-C;. alkyl, R’RONS(=0),N(R")-C alkyl, Cg.10aryl-Cy.galkyl, Cs.10aryl-C(=0)-C,alkyl, Cs. 1ocycloalkyl-Cy_galkyl, Ca.scycloatkenyl-Cy.galkyl, Cs.¢heterocyclyl-C, alkyl, Cs. sheterocyclyl-C(=0)-C, alkyl, Ci.jchydrocarbylamino, R’R®N-, ‏ون‎ R’C(=0)N(-R%-, \o
RSRENS(=0)s-, R*CS(=0);N(-R%)-, R*RNC(=O)N(-R")-, R’R*NS(=0),N(R")-, Cs. 1oaryl, Ce.10aryl-C(=0)-, Cs.iocycloalkyl, Cs.scycloalkenyl, Cs.gheterocyclyl and Ca.
YYYA gheterocyclyl-C(=0)-; wherein said Cj.joalkyl, ‏د‎ oalkenyl, C,.jpalkynyl, Ce.10aryl-
Cy.¢alkyl, Cg.10aryl-C(=0)-C.ealkyl, C34 ocycloalkyl-C,.salkyl, Cs.gcycloalkenyl-
C,.¢alkyl, Cs.gheterocyclyl-Cy.galkyl, Cs.gheterocyclyl-C(=0)-Ci¢alkyl, Ci. johydrocarbylamino, Cs.joaryl, Ce.10aryl-C(=0)-, Cs.1ocycloalkyl, Ca.scycloalkenyl, Cs. gheterocyclyl or Cs.g¢heterocyclyl-C(=0)-. ° ‏وقد تستبدل اختيارياً بواحدة أو أكثر من المجموعات المختارة من‎ (RY) ‏استخدمت لتعريف‎ « hydroxy « ethyl » methyl ¢ ethoxy ¢ methoxy ¢ nitro ‏؛‎ cyano « halogen + carboxy) (R°RN : ‏يتم اختيارها من مجموعة تتكون من‎ RP
Ci.10alkyl, Cs.jalkenyl, ‏بالإتوللق0‎ Cs.geycloalkyl, Cs.scycloalkyl-Cisalkyl, Ca. ٠١ ‏بأنوللةم 0 -ابإسعىللدماوتتونو‎ C;.gheterocycloalkyl-Ci_galkyl, Cs.gcycloalkenyl, R’R®N-, Cs. sheteroaryl, Ce.jparyl and Cs.gheterocycloalkyl, : ‏حيث أن‎ ‏باطلقمين‎ Caoalkenyl, ‏بالإ«مللق‎ Ciscycloalkyl, ‏وانكللةر-ابوللةمالد م0‎ ‏بأنكللةم رن -اببسعىللدماونرنو و‎ Cs.gheterocycloalkyl-C ‏بتكللة‎ Cagcycloalkenyl, ‏.و‎ Veo . heteroaryl, Ce.10aryl or Cs.gheterocycloalkyl ‏والتي تستبدل اختيارياً بواحدة أو أكثر من مجموعات مختارة من‎ (RY) ‏استخدمت لتعريف‎ ¢ hydroxy ١ ethyl « methyl ¢ ethoxy ¢ methoxy هلاعم‎ © cyano ¢ halogen « carboxy] [R°R°N-
YYYA sR’) ‏أو أن‎ —OH, amino, C.calkyl and Cysalkoxy ‏هي مجموعات اختيرت من‎ R* SR ‏لتكوين جزء من حلقة خماسية أو سداسية التكوين» حيث أن‎ nitrogen ‏معا ترتبطان مع‎ )8* .) ethyl « methyl ¢ carboxy « hydroxy) ‏الحلقة يمكن استبدالها بمجموعة مختارة من‎ ‏,انوللة».0]. وبشكل أكثر‎ Calkenyl, Caealkynyl « hydrogen] ‏يتم اختيارها من‎ :R® SR’ .0-0 ‏تحديداً؛ المركبات للاختراع الحالي هي تلك ذات الصيغة )1( 2 هي‎ ٠ : ‏اختيارها من‎ SR!
C,.4alkyl, R°0-Cyalkyl, R®°C(=O)N(-R®)-C\.4alkyl, phenyl-C,.salkyl, phenyl-C(=0)-Ci. salkyl, Cs.¢cycloalkyl-Cy4alkyl, Cyscycloalkenyl-C 14alkyl, Cs gheterocyclyl-Cisalkyl,
C3 sheterocyclyl-C(=0)-Cy.salkyl, R°R°N-, R°0-, RR°NS(=0)2-, C.10aryl, Ce-10aryl-
C(=0)-, Cs.1ocycloalkyl, Cyecycloalkenyl, Csgheterocyclyl and Cs.gheterocyclyl-C(=0)-~; ٠١ wherein said ‏الإ لمي باتوللقير‎ Ca.¢alkynyl, phenyl-C; alkyl, phenyl-C(=0)-C,. salkyl, Cs.ocycloalkyl-Ci.alkyl, Ca.ccycloalkenyl-Cyalkyl, Csgheterocyclyl-C p-aalkyl,
C;.sheterocyclyl-C(=0)-Ci.4alkyl, Ce.10aryl, Cs.-10aryl-C(=0)-, Cs.jocycloalkyl, Ca. scycloalkenyl, Cs.¢heterocyclyl or C;.gheterocyclyl-C(=0)- carboxy) ‏؛ وتستبدل اختياريا بواحدة أو أكثر من مجموعات مختارة من‎ (R' ) ‏تستخدم في تعريف‎ ١ . (R°R’N- « hydroxy ¢ ethyl « methyl ¢ ethoxy ٠ methoxy ¢ nitro ٠ cyano « halogen + ‏والتي تستبدل اختيارياً‎ (R) ‏اختيرت مجموعة تتكون من حيث أن استخدمت التعريف‎ :R? « methoxy ¢ nitro « cyano « halogen + carboxy) ‏بواحدة أو أكثر من مجموعات مختارة من‎ . ( amino 3 hydroxy « ethyl « methyl » ethoxy
YYYA
حا تيو ‎:R®‏ اختيرت من ‎amino‏ ,011- 3 و ‎RY‏ اختيرت ‎~OH, amino, Ci .salkyl and C;.calkoxy‏ أو ‎sR*)‏ ثع) معا ترتبط مع ‎basi ye nitrogen‏ بهما وتشكل جزء من حلقة ارتباط خماسية أو سداسية؛ حيث أن الحلقة يمكن أن تستبدل اختيارياً ‎4c sana‏ مختارة من ‎ethyl « methyl ¢ ethoxy » methoxy ٠ hydroxy]‏ ( . ‎٠‏ وبشكل أكثر تحديداً مركبات الاختراع الحالي هي تلك ذات الصيغة (1) حيث أن هي 0= ل: اختيرت من : ‎cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopropylmethyl, ethyl,‏ ‎propyl, adamantyl, adamantylmethyl, allyl, isopentyl, benzyl, methoxyethyl,‏ ‎tetrahydropyranylmethyl, tetrahydrofuranylmethyl, cyclohexyloxy, cyclohexylamino, ٠١‏ ‎dimethylaminoethyl, 4-pyridylmethyl, 2-pyridylmethyl, 1-pyrrolylethyl, 1-‏ ‎morpholinoethyl, 4 4-difluorocyclohexylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-pyrrolidylmehtyl,‏ ‎N-methyl-2-pyrrolidylmethyl, 2-piperidylmethyl, N-methyl-2-piperidylmethyl, 3-‏ ‎thienylmethyl, (2-nitrothiophene-5 -yl)-methyl, (1-methyl-1 H-imidazole-2-yl)methyl, (5-‏ ‎(acetoxymethyl)-2-furyl)methyl), (2,3 -dihydro-1H-isoindole-1-yl)methyl, and 5-(2- \o‏ ‎methylthiazolyl);‏ ‏: اختيرت من : ‎t-butyl, n-butyl, 2-methyl-2-butyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, n-pentyl, isopentyl,‏ ‎YYVA‏
- ولا ‎trifluoromethyl, 1,1-difluoroethyl, N-piperidyl, dimethylamino, phenyl, pyridyl, :‏ ‎tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, N-morpholinyl, and 2-methoxy-2-propyl;‏ ‎RC‏ و ‎RY‏ معاً ترتبطان مع ‎nitrogen‏ لتشكيل مجموعة مختارة من: ‎isoxazolidin-2-yl, 4-hydroxy-isoxazolidin-2-yl, 4-hydroxy-4-methyl-isoxazolidin-2-yl,‏ ‎N-morpholinyl. °‏ سوف يكون المفهوم أنه قد تحتوي مركبات الاختراع الحالي على أحد أو أكثر من (المراكز الكيرالية)؛ حيث تتواجد فيها المركبات أو يمكن أن تفصل على أشكال فراغية ‎enantiomeric)‏ ) أو ‎diastereomeric)‏ ) أو كمخاليط راسيمية. الاختراع الحالي يتضمن أي ‎enantiomeric)‏ ( أو ‎racemates) § (diastereomeric)‏ ( أو ‎٠‏ مخاليط منهاء المركب ذو الصيغة ‎(I)‏ ‏الأشكال الفراغية النشيطة بصرياً لمركب الاختراع يمكن تحضيرها؛ على سبيل المثل ‎Jem ily‏ الكيرالي بواسطة عملية (كروموتوغرافيا) للمخاليط الراسيمية. واستخدام مواد خام نشيطة بصرياً للتصنيع أو بالتصنيع اللامتناظر المبني على الطرق الموضحة فيما بعد. وسيكون من المقدر أيضاً؛ أن مركبات معينة للاختراع الحالي يمكن أن تتواجد كأشكال فراغية ‎vo‏ هندسية؛ على سبيل المثال؛ (أيزوميرات نمط (ي) أو (ز) في ‎alkenes)‏ ). الاختراع الحالي يتضمن أي (أيزوميرات هندسية ‎(geometrical isomer‏ للمركب ذو الصيغة )1( وسيكون من المفهوم بشكل أكثر أن الاختراع الحالي يشتمل ‎tautomers)‏ ) للمركبات ذات الصيغة )1( . ‎YYYA‏
وسيكون من المفهوم أيضاً؛ أن مركبات معينة للاختراع الحالي يمكن أن تتواجد بأشكال قابلة للذوبان؛ مثل (هايدرات) أو أشكال غير ‎ALE‏ للذوبان. وكذلك فإن الإختراع ‎Jal‏ يشتمل كل هذه الأشكال الذائبة للمركبات ذات الصيغة )1( وضمن مجال الاختراع ‎Lad‏ أملاح للمركبات ذات الصيغة )1( وبشكل عام؛ فإن الأملاح ‎٠‏ المشتقة من مركبات الاختراع والمقبولة صيدلانياً يمكن الحصول عليها باستخدام طرق معروفة في هذا المجال. على سبيل ‎Jad‏ عن طريق مفاعلة مركب قاعدي قوي ‎alkyl amine) Jie‏ مع حامض مناسب مثل ‎(HCI)‏ أو ‎acetic acid)‏ ) لإعطاء مركب أيوني مقبول فسيولوجياً [مقبول في الجسم الحي]. ومن الممكن أيضاً تحضير ملح مرافق من معدن قلوي ‎sodium) Jie‏ + 0018551010 ؛ ‎lithium‏ أو ‎٠‏ معدن أرضي قلوي مثل ‎calcium)‏ ))؛ عن طريق (مفاعلة) معادلة مركب للاختراع الحالي يمتلك (بروتون) حامضي مناسب؛ ‎carboxylic acid) Jie‏ ) أو ‎phenol)‏ ) مع مكافئ واحد من معدن قلوي أو معدن أرضي قلوي ‎hydroxide]‏ أو ‎ethoxide) J ] alkoxide‏ أو ‎(methoxide‏ » أو أمين عضوي قاعدي مناسب ‎choline) Jia‏ ؛ أو ‎(meglumine‏ في ‎buy‏ ‏مائي ؛ ويتبع ذلك عملية تنقية تقليدية. ‎٠‏ في أحد التضمنيات؛ المركب ذو الصيغة )1( المذكور أعلاه؛ يمكن تحويله إلى ملح مقبول صيدلانياً أو محلول منه خصوصاً أن ملح ناتج من إضافة حامض. مثل ‎hydrochloride)‏ ؛ ‎«citrate «tartrate «maleate «fumarate cacetate ¢« phosphate ٠+ hydrobromide‏ ‎methanesulphonate‏ « أو ‎p-toluenesulphonate ٠‏ ( . ‎YYYA‏
لقد وجدنا الآن بأن مركبات الاختراع لها فعّالية كمركبات صيدلائية وتحديداً كروابط ونماذج للتعامل مع مسببات الألم؛ الألم الجزئي عكس آلية الألم»؛ أو مضادة ‎aD‏ في مستقبلات نوع (:05) وبشكل أكثر تحديداً؛ فإن مركبات الاختراع تعرض فعالية انتقائية لمستقبلات ‎(CB)‏ من مسببات الألم؛ وكذلك مفيدة في العلاج» خصوصاً للتخلص من حالات الألم المتنوعة مثل [الألم ‎٠‏ المزمنء الألم ‎migraine ةقيقشلا cla‏ ألم السرطانء ألم سببه التهاب المفاصل الروماتيزمي ‎rheumatoid arthritis‏ الألم العميق... الخ. هذه القائمة يجب أن لا تعتبر شاملة؛ بالإضافة إلى ذلك فإن مركبات الاختراع الحالي مفيدة في حالات مرضية أخرى ناتجة عن خلل وظيفي في مستقبلات (,03). أو تكون هذه المستقبلات لا تعمل . علاوة على ذلك؛ فإن مركبات الاختراع الحالي يمكن استخدامها لمعالجة السرطان؛ ‎٠‏ وتصلب الأنسجة المتعدد. مرض "باركنسون 38 . مرض النسيان "هانتيجتن ‎Huntington's chorea‏ "» مرض "الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ "؛ اضطرابات ناجمة عن القلق ‎anxiety‏ ¢ اضطرابات معوية ‎.gastrointestinal disorders‏ مركبات الاختراع مفيدة في أنظمة المناعة؛» خصوصاً للأمراض المرتبطة بالمناعة الذاتية للجسم؛ مثل (التهاب المفاصل؛ الزراعة الجلدية؛ عمليات نقل الأعضاء وحاجات جراحية ‎Blas‏ ‎١‏ أمراض الكو لاجين ‎collagen diseases‏ ¢ أنواع مختلفة من الحساسية؛ عوامل مضادة للورم؛ عوامل مضادة للفيروسات). مركبات الاختراع مفيدة في حالات مرضية ناجمة عن انحطاط (إنهاك) وخلل في مستقبلات ‎(cannabinoid)‏ أو توفقها عن العمل في الجزء المرتبط بها من الجسم. هذا وقد يتضمن استخدام نسخ معينة مناظرة بصرياً لمركبات الاختراع الحالي؛ باستخدام تقنيات تشخيصية وتصوير طبقي ‎٠‏ مثل طريقة (الإشعاع ‎.(PET) (tomography‏ لبقف
دس مركبات الاختراع مفيدة في معالجة [الإسهال ‎diarrhoea‏ ؛ الكآبة ‎depression‏ ء القلق ‎«anxiety‏ ‏اضطرابات لها علاقة بالإجهاد ‎Jie‏ اضطرابات الإجهاد بعد الألم؛ اضطرابات الخوف ‎panic‏ ‏:© ؛ اضطرابات القلق ‎calall anxiety disorders‏ خوف اجتماعي ‎phobia)‏ )؛ اضطرابات نفسية تملكية (استحواذية) ‎obsessive compulsive disorder‏ ¢ سلس بولي ‎urinary incontinence‏ « various mental illnesses ‏أمراض عقلية مخلفة‎ « premature ejaculation ‏قذف غير مكتمل‎ + oo various gastro- ‏اضطرابات معوية مختلفة‎ « lung oedema ‏اوديما الرئة‎ ¢ cough ‏سعال‎ ‎functional ‏اضطرابات معوية وظيفية‎ ¢ constipation ‏مثل الإمساك‎ ¢ intestinal disorders
Irritable Bowel ‏مرض تهيج الأمعاء وسوء الهضم الوظيفي‎ : Je gastrointestinal disorders 'Parkinson’s disease ‏مرض باركنسون‎ ¢ Syndrome and Functional Dyspepsia « traumatic brain injury ‏أخرى جروح رأسية مؤلمة‎ motor disorders ‏واضطرابات حركية‎ ٠ ‏كسور العمود الفقري؛ إدمان على المخدرات وضمن ذلك معالجة الإدمان‎ «stroke ‏السكتة‎ ‏الكحول والنيكوتين؛ الإفراط في جرعات المخدرات؛ اضطرابات الجهاز العصبي مثل: ارتفاع‎ ضغط الدم ‎hypertension‏ . مركبات الاختراع مفيدة كعامل مسكن للاستخدام خلال عمليات التخدير العام والعناية التخديرية ‎ALA ١‏ مجموع العوامل ذات الصفات المختلفة. قد تستخدم أحياناً للحصول على التوازن للتأثيرات المطلوب للحفاظ على ‎Alls‏ الخدران (التخدير) (مثال ذلك: النسيان ‎amnesia‏ ؛ فقدان ‏الشعور بالألم ‎analgesia‏ ¢ إرخاء العضلات ‎relaxation‏ عاعقيد؛ التخدير ‎(sedation‏ وضمن ‏هذه المجاميع يوجد كذلك. (تخدير استنشاقي ‎inhaled anaesthetics‏ » منومات ‎hypnotics‏ « ‏مضادات للقلق ‎anxiolytics‏ موائع عصبية ‎neuromuscular blockersislia<‏ وبصرية ‎.(opioids ‏ض‎ Ye
YYYA
— ع ‎Y‏ _ أيضاً ضمن مجال الاختراع؛ استعمال أي من المركبات ذات الصيغة )1( والمذكورة سابقاً لصناعة دواء لمعالجة أي ‎Ala‏ من الحالات المرضية المذكورة ‎cli‏ لصناعة دواء لمعالجة حالة من الحالات المرضية المذكورة أعلاه. سمة الاختراع هي طريقة لمعالجة موضوع يعاني من أي حالة من الحالات المرضية التي 6 ذكرناها سابقاًء حيث أن كمية فعّالة من المركب ذو الصيغة )1( المذكورة سابقاً؛ يتم تتاوله (امتصاصه) في المريض المحتاج لهذا النوع من العلاج. لذلك فإن الاختراع يزودنا بمركب ذو صيغة (آ)؛ أو ملح مشتق منه ومقبول صيدلانياً أو محلول منه؛ كما تم تعريفه أعلاه؛ لاستعماله في العلاج. وسمة أخرى للاختراع؛ أنه يزودنا باستخدامات المركب بالصيغة )1( أو ملح مشتق ‎die‏ ومقبول ‎٠‏ صيدلانياً أو محلول منه؛ كما تم تعريفه سابقاً هنا وفي تصنيع دواء منه لاستخدامه في العلاج. ضمن سياق المواصفات الحالية؛ يتضمن مصطلح (علاجي) (المعالجة الوقائية) ما لم يكن هناك إشارات معينة عكس ذلك؛ مصطلح (علاجي) و (بشكل علاجي)؛ يجب أن يؤخذ تبعاً لذلك؛ مصطلح (علاجي) ضمن سياق الاختراع الحالي؛ يشمل تناول كمية فعّالة من مركب الاختراع الحالي لتسكين إما حالة مرضية موجودة أو حادة أو مزمنة؛ هذا التعريف يشمل أيضاً (المعالجة ‎١‏ _الوقائية) لمنع عودة المرض وكعلاج مستمر للإضطرابات المزمنة. مركبات الاختراع الحالي مفيدة في العلاج خصوصاً لعلاج حالات ألم متنوعة تشمل (وليس على سبيل الحصر) : ألم مزمن»؛ ألم ‎cla‏ ألم عصبي»؛ ألم الظهر ‘ ألم السرطان ‘ الألم العميق . عند استخدام العلاج في حيوان ( من ذوات الدم الحار) مثل: الإنسان فإن مركب الاختراع يمكن تعاطيه على شكل تركيبة صيدلانية تقليدية؛ يؤخذ بأية طريقة مناسبة (عن طريق الفن؛ الحقن في
‎Y oo ~~‏ _ العضلات تحت الجلد؛ موضعياً؛ عن طريق الوريد؛ الحقن في المفاصل؛ عن طريق الأنف؛ شرجياء؛ عينيا (قطرة). الجرعة تعتمد على طريقة تعاطي ‎el gall‏ ‘ وشدة المرض ؛ وعمر ووزن المريض وعوامل ‎٠‏ أخرى؛ تؤخذ عادة بعين الاعتبار من قبل الطبيب المختص. كما يقرر نظام التغذية ومستوى لتحضير تراكيب صيدلانية من مركبات هذا الاختراع؛ يتم إدخال نواقل مقبولة صيدلانياًء والتي تكون صلبة أو سائلة. - الأشكال الصلبة: تتضمن المساحيق؛ الأقراص؛ حبيبات معلقة؛ كبسولات؛ تحاميل. ‎ve‏ الناقل الصلب يمكن أن يكون مادة واحدة أو أكثرء والذي يعمل كمخفف ولإعطاء النكهة للدواء؛ وكمذيب؛ ومطري؛ وعامل تعليق؛ لإعطاء حجم أو عامل؛ مانع لتفكك القرص (تكسره) ويمكن أن يكون مادة تغليف خارجية. - المساحيق (البودرة): الناقل يكون مادة صلبة مسحوقة بشكل ناعم جداً. وموجودة في خليط مع مركب الاختراع المسحوق ناعماً أو مع المادة الفعّالة للدواء. ‎Vo‏ - لتحضير التراكيب للتحاميل: فإن ‎ped‏ ذو درجة ذوبان قليلة ‎Fie‏ (خليط من مركبات الجليسريد الحامضية الدهنية وزبدة الكاكاو يتم خلطهما معاً ثم تضاف المادة الفعّالة لهما ويحرك الجميع للخلط؛ الخليط المتجانس الذايب يتم صبه في قوالب ذات حجم تقليدي ويترك ليبرد ويبصبح ‎Wa‏ من النواقل المناسبة ‎magnesium carbonate)‏ « ‎lactose ¢ talc « magnesium stearate‏ ¢ الشسكر ‎dextrin « pectin ¢ sugar‏ ¢ نشاء
لا ‎sodium carboxymethyl cellulose « methyl cellulose ٠ tragacanth‏ ¢ شمع قليل الذوبان؛ زبدة الكاكاو؛ وما شابه). المصطلح (تركيب) يتضمن أيضاً؛ صياغة المكون ‎Jal‏ في مادة الكبسولة كناقل يزودنا بكبسولة فيها المادة الفعّالة (مع أو بدون نواقل أخرى) محاطة بمادة ‎AL‏ مرتبطة معها. وكذلك بالنسبة للأكياس المحتوية على الدواء. ° - الأقراص « المساحيق 'البودرة"؛ الأكياس وتفريغها؛ الكبسولات؛ يمكن استخدامها كشكل صلب للجرعات التي تؤخذ عن طريق الفم. حيث (البودرة تحل في سائل؛ الأكياس تفرغ محتوياتها المعلقة في سائل). - الأشكال السائلة: للتراكيب تتضمن (المحاليل؛ المعلقات؛ المستحلبات) على سبيل المثال (ماء معقم أو ‎(propylene glycol‏ كمذيب في المحاليل. المتضمنة للمواد الفعّالة؛ قد ‎vo‏ تكون تحضيرات سائلة مناسبة للتعاطي الغير معوي؛ التراكيب ‎AL‏ يمكن أن تُصاغ في محلول.(1ه»زاع ‎(JS propylene‏ المحاليل المائية المعدّة للتعاطي عن طريق الفم؛ يمكن تحضيرها عن طريق إذابة المركب الفعّال في الماء وإضافة مواد ملونة مناسبة؛ ومواد منكهه ومثبتات؛ ومواد مثخنة (لإعطاء قوام للمحلول) حسب الرغبة. المعلقات المائية للأخذ عن طريق الفم يمكن تحضيرها بنقع المركب الفعّال المسحوق ناعماً في ‎vo‏ الماء مع مادة لزجة مثل: صمغ طبيعي يستخدم في الصناعة؛ ‎methyl cellulose ¢ resins‏ « ‎sodium carboxymethyl cellulose‏ ¢ وعوامل تعليق أخرى معروفة في علم التركيبات الصيدلانية. بالاعتماد على نمط تعاطي الدواء فإن التركيب الصيدلاني من المفضل أن يتضمن من (70,05 إلى £99( من الوزن [نسبة من الوزن]؛ والمفضل أكثر أن تكون النسبة (من ‎١٠‏ إلى 750 من ‎٠‏ _ الوزن) من مركب الاختراع.
_ Y 7 — .
وكل النسب المئوية بالنسبة للوزن؛ ومبنية على أساس التركيب الكلي للدواء.
أي كمية فعّالة علاجياً للتطبيق من مركبات الاختراع الحالي؛ يمكن أن تحدد باستعمال معايير
معروفة تتضمن : العمر 1 الوزن ¢ والاستجابة للعلاج في المريض المعين 4 وما ورد في سياق
المرض الذي تتم معالجته أو الوقاية منه؛ ويتم هذا التحديد بأحد المهارات المعروفة في هذا
المجال.
ضمن مجال الاختراع؛ هو استخدام أي مركب ذو صيغة ‎(I)‏ لتصنيع دواء لعلاج الألم وأيضاً
استعمال أي مركب حسب الصيغة )1( لتصنيع دواء لعلاج حالات ألم متنوعة تتضمن (وليس
على سبيل الحصر): ألم مزمن؛ ألم ‎cals‏ ألم عصبي؛ ألم ظهرء ألم سرطان؛ ألم عميق. وسمة
الإختراع هي أنه طريقة لمعالجة موضوع (كائن حي) يعاني من أي من الحالات المذكورة ‎٠‏ سابقاء حيث أن كمية فعّالة من المركب حسب الصيغة )1( المذكورة أعلاه؛ يتم تعاطيه في
مريض محتاج لهذا النوع من العلاج.
إضافة لذلك؛ هنالك تركيب صيدلاني يشمل مركب ذو صيغة ‎(I)‏ أو ملح مشتق منه ومقبول
صيدلانياً؛ مرتبط مع ناقل مقبول صيدلانياً خصوصاً يزودنا الاختراع بتركيب صيدلائي يشمل
مركب بالصيغة ‎(I)‏ أو ملح مشتق منه ومقبول صيدلانياً؛ مرتبط بناقل مقبول صيدلانياً معه. ‎٠‏ مخصص أكثر لعلاج الألم.
علاوة على ذلك يزودنا بتركيب صيدلاني يشمل الصيغة )1( أو ملح مشتق منه ومقبول صيدلانياً
يستخدم في أي حالة من الحالات التي نوقشت أعلاه.
وفي سمة أبعد للاختراع فإنه يزودنا بطريقة لتحضير المركبات للاختراع الحالي.
‎Y A —‏ اد في أحد التضمينات؛ الاختراع يزودنا بعملية لتحضير مركب ذو صيغة )1( ويشمل: خطوة: 0 ‎RA N N‏ ‎R?‏ لا ‎i‏ ‎Rr® 2 0 N‏ 1ب ‎R‏ ‏1 ‏مفاعلة مركب ذو صيغة 0 ‎N‏ ‏مجح ‎N‏ ‎R 1‏ ° 1 مع مركب ذو صيغة ‎((R'OHNR’)‏ لإعطاء المركب بالصيغة )11( حيث أن: ‎1X‏ اختيرت من ‎hydroxide ¢« I + Br ¢ Cl)‏ ( . ‎oR!‏ اختيرت من ‎Ca-iealkenyl, Ca.ioalkynyl, R'R°N-Cyealkyl, 70-0 alkyl, R3C(=0)N(-R®)-‏ ,الوللقو© ‎Cy salkyl, R'RONS(=0),-C alkyl, R*CS(=0)2N(-R°)-Cy.6alkyl, RRNC(=O)N(-R"-Ci. ٠‏ ‎salkyl, R*RENS(=0),N(R")-C}.salkyl, Ce.10aryl-Ci-galkyl, Ce.10aryl-C(=0)-Cisalkyl, Cs.‏ ‎1ocycloalkyl-Cigalkyl, Ca.gcycloalkenyl-Cyealkyl, Cj. gheterocyclyl-Cy.galkyl, Cs.‏ ‎YYYA‏ sheterocyclyl-C(=0)-Csalkyl, C.jchydrocarbylamino, R°’R°N-, R°O-, R’C(=0)N(-R%-,
RPRENS(=0);-, R*CS(=0),N(-R%-, R°R*NC(=O)N(-R")-, RPRNS(=0),N(R)-, Cs. 10aryl, Ce-10aryl-C(=0)-, Cs.jocycloalkyl, Cygcycloalkenyl, Cj.gheterocyclyl and Cs. ¢heterocyclyl-C(=0)-; wherein said C,.joalkyl, C,.10alkenyl, Cs.j0alkynyl, Ce.joaryl-
Ci.¢alkyl, Ce.j0aryl-C(=0)-C,.¢alkyl, Cs-1ocycloalkyl-Cyalkyl, Cageycloalkenyl- °
C,.ealkyl, Cs.¢heterocyclyl-C, alkyl, Cs.g¢heterocyclyl-C(=0)-C, alkyl, Cy. johydrocarbylamino, Ce.joaryl, ‏دو‎ oaryl-C(=0)-, Cs.gcycloalkyl, Csgcycloalkenyl, Cs. sheterocyclyl or Cj.gheterocyclyl-C(=0)- used in defining R! is optionally substituted by one or more groups selected from carboxy, halogen, cyano, nitro, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, hydroxy, and _NR°R®; ١ : R?
Ci.10alkyl, C, oalkenyl, Cs.10alkynyl, Cs.seycloalkyl, Cs.gcycloalkyl-Cjealkyl, Ca. gcycloalkenyl-C.salkyl, Cs.sheterocycloalkyl-C_galkyl, Cy.gcycloalkenyl, RRN-, Cs. sheteroaryl, Ce.10aryl and C;gheterocycloalkyl, wherein said Ci.joalkyl, Cy.10alkenyl, Co. roalkynyl, Cs.scycloalkyl, Cs.scycloalkyl-Cy.ealkyl, Csscycloalkenyl-Ciealkyl, ‏مد‎ ‎Cs.gheterocycloalkyl-Cy.galkyl, Cagcycloalkenyl, Ca.sheteroaryl, Ce.j0aryl or
Cs.gheterocycloalkyl used in defining R? is optionally substituted by one or more groups selected from carboxy, halogen, cyano, nitro, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, hydroxy and amino;
R°,R%andR’: ‏حيث‎ ¥.
YYYA
سالا ‎Cy.salkynyl, and a divalent Cj¢group that together with‏ بالمععطلمين ‎Ci.ealkyl,‏ ,1ل ‎another divalent R®, R® or R’ forms a portion of a ring;‏
‎RY‏ اختيرت من
‏الإطلبين ‎C,.salkenyl,‏ بالكللة».,) ومجموعة كربونية ثنائية التكافؤيى, والمجتمعة مع ‎R®‏ ‎٠‏ ثائية التكافؤ لتشكل جزء من الحلقة. خصوصاً أن الاختراع الحالي يزودنا بطريقة لتحضير
‏مركب بالصيغة (11)؛ حيث أن:
‏': اختيرت من:
‎| .Crealkyl ‏هي‎ R® SR
‏مركبات الاختراع الحالي يمن تحضيرها حسب طرق التصنيع كما صورت في الرسومات من
‎(FY) ٠‏ باستخدام واحدة أو ‎SST‏ من الطرق الموصوفة أعلاه. لقف
رد مخطط ‎:)١(‏ (طريقة تصنيع؛ استخدمت لتصنيع المركبات المتضمنة في المثالين ‎)١(‏ و ‎.)١(‏ ‏0 0 0 3 ‎HO NO, 1) SOCI,, CH,Cl,, reflux R nN NO, R'NH, RY, NO,‏ 7 وسسسسسس - ‎he‏ —_— ‎F 2( R3NH(RY), F solvent, e.g.
EtOH, R NH‏ اج ‎slovent, e.g.
CH,Cl, base, e.g.
Et;N,‏ ‎heating, 50-140°C‏ ‎psi H,, Pd‏ 40 ‎solvent, e.g.
EtOAc‏ ‎R2COCI‏ )1 ‎base, e.g.
Et;N, s 0‏ 0 ‎REL N solvent, e.g. 1,2-dichioroethane R oe‏ ‎N 2 -— 7‏ ‎R‏ ع لا \ ‎R* 0 2) Acid, e.g.
NH‏ ‎Rr’ solvent, e.g.
HOAc or rR!‏ ‎1,2-dichloroethane‏ ‎when R'is‏ ‎RCHO,‏ ‎reducing agent, e.g.
NaBH(OAc),‏ ب ‎H solvent, e.g.
THF, H,0‏ ‎NH acid, e.g.
HOAc‏ ‎mn‏ ‏0 ‎N N‏ اج 2 ‎JR‏ 8 ‎N‏ ‎wh n=0 1and2.‏ ‎n R‏ . ‎R7, R2, R? and R* are as defined in the specification.
Ris C, galkyl.‏ ا
7م ‎"oe‏ م . { ‎ER‏ ‏مخطط ) ‎Y‏ ( : (طريقة تصنيع مستخدمة لتصنيع المركبات الو اردة فى الأمظلة )¥ — ‎YY‏ ( . 0 0 0 ‎NO, TMSCHN NO 1‏ ‎HO 2 2 2 R NH, NO‏ ‎CX solvent, e.g.
Tol/methanol MeO a MeO 2‏ لا ل لل سسسب ‎F F solvent, e.g.
EtOH, NH‏ ‎base, e.g.
Et;N, R'‏ ‎heating, 50-140°C‏ ‎psi H,, Pd‏ 40 ‎solvent, e.g.
EtOAc‏ ‎R2COCI‏ )1 ‎base, e.g.
EN, 0‏ 0 ‎NH,‏ معي ‎solvent, e.g. 1,2-dichloroethane‏ ‎R? BE‏ لا ‎MeO‏ ‎N 2) Acid, e.g.
NH‏ ‎solvent, e.g.
HOAc or R'‏ اج ‎1,2-dichloroethane‏ ‎base, e.g.
LiOH‏ ‎solvent, e.g.
EtOH‏ 0 0 3 308 ‎N RX N‏ ‎N Or SR?‏ م انهلا ‎HO Or‏ ‎N coupling agent, e.g.
HATU r*-© N‏ اج ‎R' base, e.g.
EIN(Pr-i),‏ ‎solvent, e.g.
DMF‏ ‎R3NH(R4),‏ ‎coupling agent, e.g.
HATU‏ ‎base, e.g.
EtN(Pr-i),‏ ‎solvent, e.g.
DMF‏ 0 ‎RY N N‏ ‎R4and R? are as defined in the specification.‏ تج ‎١ 2 2 RY, R2,‏ ‎R‏ 4 ‎R N‏ ‎R'‏ ‎YYVA‏
سأ »سم مخطط )*( : (طريقة تصنيع مستخدمة لتصنيع المركبات الو اردة فى ‎J‏ لأمظة من ) 7-6 ( . 0 0 0 ‎NO, TMSCHN NO RINH‏ ‎H 2 2 2 2 NO‏ ‎CT solvent, e.g.
Tol/methanol eo SY — » MeO 2‏ ها لس سس سسب ‎F F solvent, e.g.
EtOH, NH‏ ‎base, e.g.
E4Z3N, R!‏ ‎heating, 50-140°C‏ ‎psi H,, Pd‏ 40 ‎solvent, e.g.
EtOAc‏ 2600 )1 ‎o base, e.g.
E;N, 0‏ ‎NH,‏ معي ‎solvent, e.g. 1,2-dichloroethane‏ اس ا ااا —- 2 لا ‎MeO‏ ‎N 2) Acid, e.g.
NH‏ ‎Tt solvent, e.g.
HOAc or Rr‏ ‎R 1,2-dichloroethane‏ ‎base, e.g.
LiOH‏ ‎solvent, e.g.
EIOH‏ 0 0 ‎RY‏ 308 ‎N ~ N‏ تمل ‎N Or‏ إل _- تلا عا ‎N coupling agent, e.g.
HATU re-O N‏ اج ‎base, e.g.
EIN(Pr-i),‏ اج ‎solvent, e.g.
DMF‏ ‎R3NH(R4),‏ ‎coupling agent, e.g.
HATU‏ ‎base, e.g.
EtN(Pr-i),‏ ‎solvent, e.g.
DMF‏ 0 ‎N‏ كع ‎and R® are as defined in the specification.‏ 4 تم ‎R', R2,‏ تلا إل ‎R N‏ اج امظلة: الاختراع سيوصف بشكل أكثر تفصيلا عن طريق الأمثلة التالية والتي صف الطرق الى يحضر بواسطتها مركبات ‎١‏ لاختراع الحالي ؛ وتتقى ؛ وتحلل وتختبر حيويا ؛ والتي لاتعتبر ‎oe‏ تحديدا للاختراع . ‎YYYA‏
—_ Y $ — :١لاثم‎ 2-tert-Butyl-N,N-diethyl-1-{[(2R)-1 -methylpiperidin-2-yljmethyl}- 1 H-benzimidazole-5- carboxamide 0 ‏اص‎ N Cr N,
J Na ) ‏از‎ ‎:| ‏هه خطوة‎ 2-tert-Butyl-N,N-diethyl-1-{[(2R)-1-methylpiperidin-2 -yllmethyl}-1H-benzimidazole-5- carboxamide 9 0
ON N N H, A N
Pp — 7
NH N
J J
Chg he ‏حب‎ ‎tert-Butyl (2R)-2-[( {2-amino-4-[(diethylamino)carbony!]phenyl }amino) : methyl]piperidine-1-carboxylate ١ ‏د ¢ يتم إذابته‎ “Zs <) ‏ملمول) 4 (للتحضير ‘ انظر إلى الخطوات التالية‎ YAO ‏ل ملغم‎ 5(
Trimethylacetyl ( ‏ثم يضاف له‎ ٠ (Trimethylacetyl) ‏يحتوي على‎ « ( DCE) ‏في )¥ مليلتر) من‎ ‏ملمول) على شكل نقاط من 1101 المركز ويحرك المحلول‎ Yoel ‏مليلتر‎ co ¥ °) (chloride
YYYA
دوس على درجة حرارة ‎(3V0)‏ ؛ لمدة ‎YE)‏ ساعة) المذيب يتم تركيزه ؛ والفائض يذاب في ‎(EtoAc)‏ ‏ويغسل بمحلول ‎sodium hydroxide‏ (7 مولاريتي) ‎٠‏ يجفف على (248504) غير ‎le‏ ويتم تبخير المذيب. الناتج يذاب في )0 مليلتر) من ‎(THF)‏ يحتوي قليل من نقاط ‎(AcoH)‏ يضاف كمية زائدة من محلول ( ‎HeHo‏ في الماء) بتركيز ‎77١7‏ ¢ وكمية ‎١(‏ مليلتر)) متبوع بإضافة ‎pale YA) (NaBH(0Ac)s) ©‏ 770 ملمول) المحلول يتم تحريكه على درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠ )‏ دقيقة) ¢ المحلول يخفف ب ‎(EtoAc)‏ ويغسل بمحلول ‎sodium hydroxide‏ )¥ مولاريتي) ؛ ثم يجفف على ‎(MgSos)‏ غير مهدرج ؛ ويبخر المذيب وينقى الناتج بطريقة الحالة الإنعكاسية ‎(HPLC)‏ باستخدام )+ )£00( من محلول ‎HCN)‏ الماء) ؛ ثم يمتزج الناتج ليعطي مركب (787) ‏ملغم)‎ £Y) ‏الناتج:‎ (TFA) ‏العنوان المطلوب على شكل ملح مترافق‎ 'H NMR (400 MHz, CD30D) 8 1.12 (m, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.65 (5, 9H), ٠ 1.79 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 3.15 (5, 3H), 3.31 (m, 3H), 3.57 (m, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 1.56, 8.59 Hz, 1H), 7.72 (d J = 0.98 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.59 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)" 385.3; Anal. Calcd for Cp3H3sN4O + 3.0 TFA:
C, 47.94; H, 5.41; N, 7.71. Found: C, 48.06; H, 5.23; N, 7.85. ‎١٠‏ خطوة ب: ‎N,N-Diethyl-4-fluoro-3-nitro-benzamide‏ : ض 0 0 ‎oy a. 6‏ ‎F / F‏ ‎4-Fluoro-3-nitrobenzoic acid‏ (هغم ؛ ‎YV‏ ملمول) ؛ تتقع في خليط (1:7) من ‎(Ja ٠ ( (Socl/CHacl)‏ طوال الليل ؛ المذيب يتم تركيزه والفائض يذاب في ‎(CHachy)‏ )+0 مل) . ومحلول آخر من ‎١( 5CHaxcly‏ #مل) من ‎diethylamine)‏ )د (* ,”مل « 7,4 ملمول) ‎YYYA‏
— "سم و ‎V,0) ) triethylamine)‏ مل ؛ 08 ملمول) ؛ تضاف بعدها على شكل نقاط للخليط البارد (على درجة صفر مئوية) ؛ من ‎acid chloride‏ مع التحريك ‎O‏ على ‎Aap‏ حرارة الغرفة لمدة ("ساعات) المحلول بعدها يتم غسله ب ) © 7( من محلول ‎(KHSo4)‏ ¢ ومحلول مشبع من ‎(NaHCos)‏ ويجفف على ‎(MgSos))‏ غير مهدرج الناتج الصلب تتم تتقيته بطريقة © (كروموتوغرافيا الإشعاع) باستخدام محلول مساعد ‎EtoAC : hexanes Vi)‏ ) على ‎silica gel‏ الناتج: 8,39 ‎(AY)‏ ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 61.19 (b, 6 H), 3.24 (b, 2 H), 3.52 (b,2 H),‏ ‎(dd, J=10.45, 8.50 Hz, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 8.09 (dd, J=7.03, 2.15 Hz, 1 H).‏ 7.33 خطوة = ‎tert-butyl-(2R)-2-[({4-[(diethylamino)carbonyl] -2-nitrophenyl}amino)methyl] ٠١‏ ‎piperidine-1-carboxylate‏ ‏0 0 ‎ad 0, ~~ CY NO,‏ 2 ‎J F / NH‏ ‎J‏ ‎hee‏ ‏ب ‎N,N-Diethyl-4-fluoro-3-nitro-benzamide‏ ) ٠؟‏ ملغم ء ‎cr AVE‏ ملمول) و ‎YE 0) tert-butyl (2R)-2-(aminomethyl)piperidine-1-carboxylate‏ ملغم ¢ ‎١,٠4‏ ملمول) ؛ ثم تحريكهما معا في )10 مل) من ‎(EIOH)‏ يحتوي ‎(VAS) TEA‏ مليلتر ‎1,9٠١‏ ملمول) على درجة ‎VO‏ طوال الليل . المذيت تم تركيزه. الفائض تمت إذابته في ‎(EtoAc)‏ وغسله بمحلول ‎YYYA‏
— vy —_ . ‏مهدرج‎ (MgSos) ‏؛ ويجفف على‎ (NaHCos) ‏تركيز 75 ؛ ثم بمحلول مشبع من‎ (KHSO,) ‏الناتج الصلب تتم تنقيته بواسطة عملية (كروموتوغرافيا الإشعاع) باستخدام )1:1 ¢ محلول‎ (749) ‏لإنتاج مركب العنوان . الناتج: 880 ملغم‎ . 501168 gel ‏على‎ ) : hexanes ْ ‏ترا‎ NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) ‏ة‎ 1.22 (m, 6 H), 1.47 (s, 9 H), 1.55 (m, 1 H), 1.63 (m, 1 H), 1.71 (d, J=12.89 Hz, 4 H), 2.79 (m, 1 H), 3.36 (dd, /=12.89, 6.25 Hz, 1 °
H), 3.43 (m, 4 H), 3.61 (m, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 7.00 (m, /=8.79 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=8.79, 1.76 Hz, 1 H), 8.28 (d, 721.76 Hz, 2 H). ‏خطوة د:‎ tert-Butyl (2R)-2-[({ 2-amino-4-[(diethylamino)carbonyl]phenyl }amino) methyl] piperidine-1-carboxylate ٠١ 0 0 ~N CX NO, ~~ OY NH, ‏ل‎ NH J NH
J J
‏م‎ Chg
Ch ‏ب"‎ ‎1 3 tert-Butyl-(2R)-2-[({4-[(diethylamino)carbonyl]-2-nitrophenyl} amino) methyl] piperidine-1-carboxylate 130) ‏يحتوي على كمية من‎ (BroAc) ‏مليلتر) من‎ YO) ‏ملمول) أذيبت في‎ AVE ١ ‏ملغم‎ YAY) ‏باسكال) على‎ £4) hydrogen ‏في جهاز هدرجة تحت ضغط غاز‎ dad ‏المحلول يتم‎ (Pdc + ٠
YYYA
‎day‏ حرارة الغرفة طوال الليل 6 المحلول ‎pd‏ فلترته خلال مادة ‎Celite)‏ ( . والمذيب يتم ‎Lo 3S‏ الناتج: ‎Yoo‏ ملغم )89( ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 81.17 (t, /=6.74 Hz, 6 H), 1.46 (s, 9 H), 1 55 ‎(d, J=11.72 Hz, 1 H), 1.65 (d, J=10.35 Hz, 2 H), 1.73 (m, 2 H), 2.81 (t, J=12.50 Hz, 1 ‎H), 3.09 (d, J=9.76 Hz, 1 H), 3.31 (m, 2 H), 3.42 (m, 4 H), 3.52 (m, 2 H),4.02 (m, 1 H), ٠ ‎4.59 (m, 1 H), 6.58 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 6.86 (m, 1 H), 7.26 (s, ‎1 H).
YJ
‎2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-N,N-diethyl-1 H-benzimidazole-5 -carboxamide 0 ‏ا‎ N Cr N, / 5 ‏ا‎ ‎٠.١ ‎:١ةوطخ‎ ‎2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-N,N-diethyl-1 H-benzimidazole-5-carboxamide ‎0 0
NH
27-007 CA
NH J N
YYYA
دوس ‎(80d ca ala 4 ) 3-Amino-4-[(cyclohexylmethyl)amino]-N,N-diethylbenzamide‏ ملمول) (للتحضير. انظر الخطوات التالية ‎zo)‏ د)) تتم إذابة المركب السابق ؛ في )¥ مليلتر) من ‎(DCE)‏ يحتوي على ‎(TEA)‏ (085؛ ‎VE «ila‏ ملمول) ثم يضاف ‎sible cro o)Trimethylacetyl chloride‏ ؛ ‎cto‏ ملمول) على شكل نقاط ويحرك المحلول على م درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. ثم يضاف. ‎١( (ACOH)‏ مليلتر) ونقاط 318 من ‎HCI‏ ‏المركز؛ إلى المحلول ويحرك على درجة حرارة © لام لمدة ‎del EA‏ ؛ المذيب تتم تركيزه والفائض يذاب في ‎(BtoAc)‏ ويغسل بمحلول مائي ‎NaOH)‏ ؟ مولاريتي) ويجفف على (14850) مهدرج. المذيت تتم تبخيره والناتج ينقى بطريقة الانعكاس ‎(HPLC)‏ باستخدام (70- م( من محلول ‎(sL/CH3CN)‏ ؛ ثم يمتزج لإعطاء مركب العنوان كملح مترافق 178 . ‎٠‏ . الناتج ‎pala)‏ 777).
If NMR (400 MHz, CD;OD) 8 1.12 (m, 3H), 1.23 (m, 7H), 1.67 (m, 14H), 1.75 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 4.48 (d,J=7.42 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 1.46, 8.69 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.79 Hz, 1H); MS (EST) (M+H)" 370.2;
Anal. Caled for C3H;sN30 + 2.1 TFA + 0.9 11:0: C, 52.25; H, 6.27; N, 6.72. Found: C, 52.31; H, 6.24; N, 6.69. \o 4-[(Cyclohexylmethyl)amino]-N,N-diethyl-3-nitrobenzamide : <2 b shad 0 0 ‏رجح‎ re ‏ل“‎ 0
YYYA
وي باتباع نفس الخطوات التي في المثال ‎)١(‏ ؛ خطوة (ج) ؛ باستخدام : ‎NN-Diethyl-4-fluoro-3-nitro-benzamide‏ )0 + ملغم ¢ 777؛ ملمول) و ‎ce qs ) cyclohexylmethylamine‏ مليلتر + 1975؛ ملمول) في )© مليلتر) من ‎(EtOH)‏ يحتوي على ‎٠ ٠ TEA)‏ مليلتر ؛ 198؛ ‎(J gale‏ الناتج يستخدم مباشرة للخطوة التالية بعد عملية 0 غسيل منتظمة.الناتج: ‎٠44‏ ملغم )793( ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) & 1.06 (m, 2 H) 1.22 (t, J=7. 13 Hz, 7 H) 1.30‏ ‎(m, 2 H) 1.71 (m, 2 H) 1.79 (m, 2 H) 1.86 (d, J=11.91 Hz, 2 H) 3.18 (m, 2 H) 3.45 (m, 4 |‏ ‎H) 6.88 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.55 (dd, /=8.88, 2.05 Hz, 1 H) 8.28 (d, /~1.95 Hz, 1 H)‏ ‎(m, 1 H).‏ 8.31 ‎٠‏ خطوة ج: ‎3-Amino-4-[(cyclohexylmethyl)amino] -N,N-diethylbenzamide‏ 0 0 ‎ASN OX NO, ASN NX NH,‏ ‎NH 2 NH‏ 2 باتباع نفس الخطوات في المثال ‎(V)‏ ؛ خطوة (د) ؛ باستخدام : ‎4-[(cyclohexylmethyl)amino]-N,N-diethyl-3-nitrobenzamide‏ ) ملغم 6 ‎47٠‏ :ملمول) ‎١‏ وعامل مساعد بتركيز )+ ‎(PAC « ZY‏ في ‎V0)‏ مليلتر) من ‎(EtoAc)‏ ن المحلول تتم فلترته
— \ ¢ — خلال مادة ‎Celie)‏ ( ويستخدم مباشرة للخطوة التالية. الناتج: 175 ملغم )793( ‎MS (ESI)‏ ؛ "أ(تتطل): ترك . مثال؟: ‎2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-N-methoxy-N-methyl-1 H-benzimidazole-5-‏ ‎carboxamide °‏ 0 > ‎CO (‏ ‎N‏ 0 خطوة أ: ‎2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-N-methoxy-N-methyl-1 H-benzimidazole-5-‏ ‎carboxamide‏ ‏0 0 ل بجح" ‎N‏ 0 حب —- ‎N‏ ‎١‏ ‎A) 2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)- 1 H-benzimidazole-5-carboxylic acid‏ #ملغم ‘ ‎AE‏ ؛ ملمول) [للتحضير ؛ انظر الخطوات التالية من 8 إلى ] ؛ ‎«YY مغلم Yo ) N,0-dimethylhydroxylamine hydrochloride‏ ملمول) و ‎(HATU)‏ ‏(7املغم ؛ ‎٠١7‏ ملمول) ؛ تم تحريك الجميع في ‎Y)‏ مليلتر) من ‎(DMF)‏ يحتوي على
اي ‎Ae ) (DIPEA)‏ مليلتر + 8710 ملمول) على درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعات ؛المذيب تتم تركيزه والفائض يذاب في ‎(EtoAc)‏ ويغسل بمحلول مشبع من ‎(NaHCO3)‏ ؛ ويجنف فوق (11850) غير مهدرج . المذيب يتم تبخيره . والناتج تتم تنقيته بعملية الإنعكاس ‎(HPLC)‏ باستخدام ‎)1-8-7١(‏ ‎(CH;CN/H0) ٠‏ على (عمود كربوني - ‎(VA‏ ثم يمتز بعدها لإعطاء مركب العنوان على شكل ملح مترافق ‎(TFA)‏ . الناتج: 79 ملغم (777). ‎'H NMR (400 MHz, METHANOL-Dy) 8 1.23 (m, 5 H), 1.62 (s, 2 H), 1.65 (5, 9 H), 1.75‏ ‎(m, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.56 (s, 3 H), 4.45 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.82 (dd,‏ ‎Hz, 1 H), 7.91 (m, 1 H), 8.03 (d, 1-8 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)" 358.2;‏ 1.46 ,1=8.69 ‎Anal.
Calcd for Cp H3 N30, + 1.2 TFA + 0.3 1120: C, 56.24; H, 6.62; N, 8.41. Found: ٠١‏ ‎C, 56.28; H, 6.51; N, 8.48.‏ خطوة ب: ‎Methyl 4-fluoro-3-nitrobenzoate‏ ‎Q 0‏ ‎oN I. oy‏ ‎F F‏ ‎Y,V ¢ pale © +) 4-Fluoro-3-nitrobenzoic acid‏ ملمول) ؛ تمت إذابته في ‎Yo)‏ مليلتر) من ‎١٠‏ خليط (ه ‎(MeOH : toluene ¢ ٠‏ على درجة صفر مئوية تحت ‎Trimethylsilyl ) . nitrogen‏ ‎(diazomethane‏ ) ؟ مولاريتي في 085ة*56 ) )1,1 مليلتر » ,7 ململول) تمت إضافته على شكل نقط ؛ والمحلول تمت تحريكه على درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ دقيقة ن المذيب تمت تركيزه ن الناتج تمت تنقيته بواسطة (كروموتوغرافيا الإشعاع) باستخدام (6:٠ء ‎hexanes‏ : ‎YYYA‏
__ Y — ¢ ‏للحصول على مركب العنوان. الناتج: 494 ملغم‎ silica gel ‏كمادة مساعدة على‎ (EtoAc )797( 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) [١ 3.98 (s, 3 H), 7.39 (dd, J=10.06, 8.49 Hz, 1 H), 8.33 (ddd, J=8.69, 4.20, 2.15 Hz, 1 H), 8.75 (dd, J=7.23, 2.15 Hz, 1 H).
Methyl 4-[(cyclohexylmethyl)amino]-3-nitrobenzoate ‏خطوة ج:‎ © 0 0
F NH
: ‏وباستخدام‎ ‘z ‏باتباع نفس الإجراءات الواردة في المثال ) \ ( ¢ خطوة‎ cyclohexylmethylamine s ‏ملمول)‎ ٠,١7 ¢ ‏ملغم‎ YY ©) methyl 4-fluoro-3-nitrobenzoate ‏مليلتر‎ (YY0) (TEA) ‏يحتوي على‎ (EIOH) ‏مليلتر ؛ 1,976 ملمول) في )© مليلتر) من‎ (V0) ١9 ‏ملمول) ؛ الناتج يستخدم مباشرة للخطوة التالية بعد عملية الغسل المنتظمة ؛ الناتج:‎ ٠, ‏ء‎ ٠
VAR) FEAR 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 8 1.06 (m 2H), 1.26 (m, 3H), 1.72 (m, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 6.64, 5.47 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.86 (d, J = 8.98 Hz, 1H), 8.04 (ddd, J = 9.03, 2.10, 0.78 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.89 (d, J =1.95 Hz, 1H). Ve
— $ ¢ — خطوة د: ‎.Methyl 3-amino-4-[(cyclohexylmethyl)amino]benzoate‏ 0 0 ‎NH NH‏ باتباع نفس الإجراءات في المثال ) ‎١‏ ( ‘ خطوة د ‘ وباستخدام : ‎YY ©) methyl 4-[(cyclohexylmethyl)amino]-3-nitrobenzoate‏ ملغم 6 ‎٠,١١‏ ملمول) في ‎vo)‏ ‏© مليلتر) من ‎(EtoAc)‏ . الخليط الناتج تتم فلترته خلال مادة ‎Celite)‏ ( ويستخدم مباشرة في الخطوة (أ) . الناتج: 185ملغم (1948) . ‎(ESI) MS‏ “بتتس: ‎YY‏ . خطوة ي: ‎Methyl 2-tert-butyl-1-(cyclohexylmethyl)-1 H-benzimidazole-5-carboxylate‏ 0 2 ‎“Cl Or‏ ‎NH N‏ ‎١ ١‏ ‎axle YAO) Methyl 3-amino-4-[(cyclohexylmethyl)amino]benzoate‏ ¢ 4 ١.٠ملمول)‏ ؛ تمت إذابته في ‎٠١(‏ مليلتر) من ‎(DCM)‏ يحتوي على ‎YY) (DMAP)‏ ملغم ¢ ‎٠١7‏ ملمول) . ‎o) £0) Trimethylacetyl chloride‏ مليلتر + ‎٠,٠١‏ ملمول) تمت إضافته على شكل نقاط والمحلول ثم تحريكه على درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين . المذيت ‎Cah‏ تركيزه والفائض ‎YYYA‏
مج _ أذيب في )0 ‎١‏ مليلتر) من ‎(ACOH)‏ وتحريكه على درجة ١٠٠م‏ 8 لمدة ‎YE‏ ساعة المذيب تم تركيزه والفائض أذيب في ‎(EtoAc)‏ والمحلول تم غسله بمحلول مشبع من ‎(NaHCO3)‏ . وتجفيفه على ‎(MgS0s)‏ ؛ الناتج ينقى بواسطة عملية (كروموتوغرافيا الإشعاع) باستخدام (9: / ‎(EtoAc : hexanes‏ على ‎gel‏ 501168 . الناتج: ‎(LEV) pala ١7١‏ ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 8 1.10 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), °‏ ‎(m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.15‏ 1.61 ‎(d, 12 7.62 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.59, 1.56 Hz, 1H), 8.47 (d,‏ ‎J=0.98 Hz, 1H).‏ خطوة ف: ‎2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-1 H-benzimidazole-5-carboxylic acid ١‏ 0 0 ‎~o Cr N, HO Cr N‏ ‎V1 °) Methyl 2-tert-butyl-1 -(cyclohexylmethyl)-1 H-benzimidazole-5-carboxylate‏ ملغم ¢ ‎١7‏ ملمول) تمت إذابته في ‎-١(‏ مليلتر) من ‎(EtOH)‏ يحتوي على (؟ مليلتر) من )1 مولاريتي) من ‎(LiOH)‏ . ‎\o‏ المحلول يسترجع لمدة ؟ ساعات ؛ ثم يبرد لدرجة حرارة الغرفة ‘ المذيب يركز ؛ المحلول ثمم معادلته ب ) ‎١‏ مولاريتي من حامض ‎(HCI‏ ويستخلص بواسطة ‎(DCM)‏ و ‎(EtoAc)‏ . ا
—- 1" $ — المركبات العضوية تجمع وتركز لإعطاء مركب العنوان على شكل صلب ؛ والمستخدم مباشرة في خطوة (أ) . الناتج: ‎(AY) pale VE‏ ‎٠١ (M+H)" (ESI) MS‏ . مثال 4 : ‎1-(Cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropy!)-N-methoxy-N-methyl-1H-benzimidazole- °‏ ‎5-carboxamide‏ ‏0 ‎O.‏ ‎CC‏ ‏> ‏خطوة أ: ‎1-(cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropyl)-N-methoxy-N-methyl-1 H-benzimidazole-‏ ‎5-carboxamide ٠١‏ 0 0 مياد ‎OIC‏ ‎N 0 N‏ باتباع نفس الإجراءات في المثال (3) ؛ خطوة )1( ؛ وباستخدام : ‎O,N-dimethylhydroxylamine hydrochloride‏ (1,؟ ملغم ¢ 8 ملمول) ¢ ‎YYYA‏
— 7 $ _ ‎٠4 ( diisopropylethylamine‏ ميكروليتر + ‎٠١,7‏ ملغم ؛ ‎(AY‏ ملمول) ومحلول من : ‎1-(cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropyl)-1 H-benzimidazole-5-carboxylic acid‏ ‎YO axle AY,Y)‏ ملمول) في ‎DMF‏ )0 مليلتر) (للتحضير « انظر الخطوات التالية: ) ,© ,3 ‎(D and 8‏ على درحة حرارة صفر مئوية ؛ وبعد ذلك يضاف ؛ ‎(HATU)‏ )11,1 ملغم 6 0 ° ملمول) . الخليط ‎a‏ تحريكه طوال الليل على ‎da‏ حر ارة الغرفة ويضاف له ‎sla‏ ) نا مليلتر) ويستخلص مع ‎٠077( (EtoAc)‏ مليلتر) ‎٠‏ مركب العنوان المرغوب الحصول عليه ؛ تتم تنقيته : بواسطة عملية الانعكاس ‎HPLC‏ (عمود كربون ‎YA day‏ ( ‘ وباستخدام محلول (011:07/ماء) وبتركيز )0 ‎(AVY‏ ؛ لإعطاء ناتج صلب لونه أبيض وبكمية ‎V0 VL)‏ ملغم) ونقاوة 89 . ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 0.86 (t, J=7.52 Hz, 3 H), 1.26 (m, 5 H), 1.67 (m, 3 H),‏ ‎(s, 6 H), 1.78 (m, 2 H), 2.04 (q, J=7.49 Hz, 2 H), 2.13 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 3.59 ٠١‏ 1.69 ‎(s, 3 H), 4.51 (d, J=7.81 Hz, 2 H), 7.90 (dd, J=8.79, 1.37 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.79 Hz, 1‏ ‎H), 8.08 (d, J=0.78 Hz, 1 H). MS (ESI) (M+H)" = 372.07.‏ خطوة ب : ‎4-[(cyclohexylmethyl)amino]-3-nitro-benzonitrile‏ ‎NS NO,‏ ‎Cr‏ ‎NH‏ = _ د ‎YY) ( cyclohexylmethylamine)‏ مليلتر 0 ‎YVY‏ غم ؛ ‎YE‏ ملمول) أضيفت إلى معلق من ‎Y,YY) 4-fluoro-3-nitro-benzonitrile‏ غم ¢ ‎sodium carbonate 5 (sale ٠١‏ (11ر4 « ¢¢ ملمول) في ‎٠ ) (EtOH)‏ مليلتر) على درجة حرارة الغرفة . خليط التفاعل يتم تحريكه طوال ‎YYYA‏
_ 4 A — ‏مليلتر) الناتج الصلب لونه أصفر ويتم ترسيبه وجمعه لإعطاء‎ Ae +) ‏؛ ويخفف بالماء‎ Jal )7٠٠٠ p20,Y0) ‏الناتج المطلوب‎ 'H NMR (400 MHz, CDCl3): § 1.07 (m, 2 H), 1.25 (m, 3 H), 1.75 (m, 6 H), 3.19 (dd,
J=6.64, 5.47 Hz, 2 H), 6.91 (d, J/=8.98 Hz, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 8.50 (s broad, 1 H), 8.51 (d, /=2.15 Hz, 1 H). ° 3-amino-4-[(cyclohexylmethyl)amino]-benzonitrile ‏ج:‎ 3 shad
NH - NH ‏ملمول)م تتم هدرجة‎ ٠١ ‏غم ف‎ 0 ) 4-[(Cyclohexylmethyl)amino]-3-nitro-benzonitrile (ZV + « PAIC) ‏مليلتر) ف وإضافة عامل محفز‎ Yoo) (ethyl acetate) ‏المركب السابق في‎ ‏لمدة ساعتين على‎ [ad ‏باسكال) في جهاز‎ YoY) hydrogen ‏على ضغط‎ (pe A) ‏وكميته‎ ٠ ‏إزالة‎ . ) Celite) ‏درجة حرارة الغرفة . بعد أن يكتمل التفاعل الخليط الناتج تتم فلترته خلال‎ ‏المذيب تعطي مركب العنوان الناتج (4,77غم ؛ 794) ؛ يستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية‎ ‏أكثر.‎ ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3): 6 1.02 (m, 2 H), 1.24 (m, 3 H), 1.62 (m, 1 H), 1.76 (m, §
H), 3.00 (m, 2 H), 3.27 (s broad, 2 H), 4.05 (s broad, 1 H), 6.56 (d, J/=8.20 Hz, 1 H), 6.93 ٠ (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.20, 1.95 Hz, 1 H). MS (ESI) (M+H)" =229.90 (M+1)".
YYVA
و - خطوة د : ‎1-(cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropy!)- 1 H-benzimidazole-5-carbonitrile‏ ‎Na NH, NS N‏ 8 ‎“CL, CL‏ 0 0 يضاف ‎٠١١7( (2,2-Dimethyl butyryl chloride‏ غم ؛ ‎18:٠0‏ ملمول) على شكل نقاط لمحلول ‎٠ AY) 3-amino-4-[(cyclohexylmethyl)amino]-benzonitrile ٠‏ غم ء 548,/املمول) و ‎(DAMP)‏ ‎7,١١7 مغلم YAV,A)‏ ملمول) في ‎V+) ( dichloromethane)‏ مليلتر) على درجة صفر مئوية . المحلول تم تحريكه طوال الليل على درجة حرارة الغرفة . بعد التبخير للمذيب ؛ فإن ناتج صلب يتم الحصول عليه ولونه أبيض ‎Jibs‏ للوب الرمادي والناتج » (91, غم 6 ++ ‎(ESI) MS (ZY‏ ‎YAY = (MH)‏
‎٠‏ هذا الناتج الصلب (777,9 ملغم ؛ ‎٠,776‏ ملمول) تتم إذابته في ‎١(‏ + 7 = داي ‎chloro‏ إيشان) ‎oxo)‏ مليلتر) في أنابيب اختبار ذات أغطية من التيفلون وعددها خمسة » الأوعية تتعرض للإشعاع بوضعها في ميكرويف لمدة (7 ساعة) على درجة )+319( + ثم ؛ يخفف — ‎(BtoAc)‏ ‎٠٠١(‏ مليلتر) ويغسل بمحلول ‎sodium hydroxide‏ )¥ نورماليتي) ‎(Lille V+)‏ ؛ ومحلول مشبع 11801 ‎٠١77(‏ مليلتر) ويجفف على ‎(NazSos)‏ غير مهدرج خلال الفلترة والتركيز ؛ فإن
‎(EST) MS (4) ++ ¢ ‏مركب العنوان يُحصل عليه على شكل مادة صلبة بيضاء (177,1 ملغم‎ ١ . ١١ = ‏"(تحجن‎
‏يفف
— 0. — ‏خطوة ي:‎ 1-(Cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropyl)-1H-benzimidazole-5 -carboxylic acid 0
Na N 1 ‏كملا‎ HO \ [
N N
: ‏خليط من‎ 177 ) 1-(cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropyl)- 1 H-benzimidazole-5-carbonitrile ه٠‎ ‏مليلتر)‎ Yo) ‏ملمول) في‎ ١,١9 ‏ملغم ؛‎ 10١ ) potassium hydroxide ‏ملمول)‎ 1,76 مغلم‎ ‏ساعة في جهاز إرجاع خلال‎ YE ‏من ([5101: ماء) بنسبة (:) ؛ يتم تسخين الخليط لمدة‎ ‏ويتم تحميضه‎ (lle ©077( ‏المحلول المائي يتم استخلاصه بالإيثر‎ ethanol ‏عملية تبخير‎ . (1°) ‏حموضة‎ 4a ‏معياري) حتى نصل‎ ١ HCI ‏مركب العنوان يتم الحصول عليه كمادة صلبة لونها رمادي و التي تجمع وتفلتر وتجفف . الناتج‎ yo .)794 6 ‏ملغم‎ 08),Y) 'H NMR (400 MHz, CD;0D): ‏ة‎ 0.85 (t, J=7.52 Hz, 3 H), 1.26 (m, 5 H), 1.65 (m, 3 H), 1.69 (s, 6 H), 1.78 (s, 2 H), 2.04 (q, J=7.42 Hz, 2 H), 2.12 (m, 1 H), 4.50 (d, J=7.62 Hz, 2
H), 7.99 (m, 1 H), 8.24 (m, 1 H), 8.42 (d, J=0.98 Hz, 1 H). MS (ESI) (M+H)" = 329.02.
—-— 0 \ —
0 ‏مثال‎ ‎1-(Cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropyl)-N-morpholin-4-yl-1H-benzimidazole-5- ‎carboxamide
‎oY ©‏ 90 ‎HO Cr \ / LN N \‏ 8 ‎N _ N‏ باتباع نفس الاجراءات في المثال ¥ ؛ خطوة أ ¢ واستخدام ‎Yo, 0) morpholin-4-amine‏ ملغم؛ ‎Fe‏ مول) ‎diisopropylethylamine‏ (ل ,14 ميكروليتر ؛ © ملغم 6 ‎cde‏ ملمول) ومحلول من ‎1-(cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropyl)-1 H-benzimidazole-5-carboxylic acid:‏ ‎qo, Y)‏ ملغم ‎١‏ ملمول) في ‎DMYF‏ (5 مليلتر) (للتحضير ¢ انظر المثال 4 ؛ ‎(E 3 ghd‏ على درحة حرارة صفر مئوية ¢ وبعدها « يضاف ‎91١ ¥) HATU‏ ملغم ا مليمول) ‎٠‏ الخليط يتم ‎vs‏ تحريكه طوال الليل على درجة حرارة الغرفة؛ ويضاف الماء ) 0 مليلتر) ‘ ويستخلص بواسطة ‎(EtoAc)‏ )¥ مليلتر) مركب العنوان يتم تنقيته بواسطة عملية الاتعكاس ‎HPLC‏ (عمود الكربون ‎YA‏ ( باستخدام محلول (011:0-7/ماء تركيز أ -2-8) لإعطاء ) ‎va ,Y‏ ملغم ‎(ZY [=r‏ ناتج صلب أبيض . ‎J=7.52 Hz, 3 H), 1.26 (m, 5 H), 1.64 (m, 3 H),‏ 6 0.86 ة ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D):‏ ‎(s, 6 H), 1.78 (m, 2 H), 2.04 (q, J=7.49 Hz, 2 H), 2.13 (m, 1 H), 2.96 (m, 4 H), 3.83 Vo‏ 1.70 ‎(m, 4 H), 4.51 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 8.03 (m, 2 H), 8.22 (m, 1 H). MS (ESI) (M+H)" =‏ لعفف
- ‏م‎ Y — 413.3. Anal. Caled for CpaH3N4O2+1.90 TFA+1.30 HO + 0.30 MeCN (664.96): C, 51.30; H, 6.28; N, 9.06. Found: C, 51.33; H, 6.21; N, 9.08. :١ ‏مثال‎ 1-(Cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropyl)-5 -(morpholin-4-ylcarbonyl)-1H- benzimidazole ° 0 0
HO Cr ‏حم هلا‎ N Cr ‏جلا‎ ‎N ‏ااا‎ 6 N باتباع نفس الإجراءات في المثال ؟ ؛ خطوة ا ؛ واستخدام ‎Y1,) « morpholine)‏ ملغم ‎of‏ ‏مليمول) و ‎٠» diisopropylethylamine)‏ 7 ميكروليتر ¢ 7ر51 ملغم ¢ مليمو ‎(J‏ ومحلول من: ‎1-(cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropyl)-1 H-benzimidazole-5-carboxylic acid‏ ‎١‏ (لا ,659 ملغم ‎oY‏ مليمول) (للتحضير ‘ انظر مثال ‎of‏ خطوة ي في ‎DMF‏ (5 مليلتر) على درجة حرارة صفر مئوية ؛ وبعدها ‎HATU‏ (11,7ملغم © ‎«VE‏ مليلتر) . الخليط يتم تحريكه طوال الليل على درجة حرارة الغرفة 3 وإضافة الماء ) ‎On‏ مليلتر) 4 ويستخلص مع ‎EtoAc‏ . 9 دي مليلتر) ‎O‏ مركب العنوان ‎ad‏ تنقيته بعملية الإنعكاس ‎HPI.C‏ (عمود كربون ‎YA‏ ( ¢ واستخدام (محلول ‎CH;CN‏ في ‎celal‏ بتركيز ‎550-1١‏ 0 لإعطاء ‎AY‏ ملغم تركيز ‎(7A ٠‏ من . ‏ناتج صلب لونه أبيض‎ \o 'H NMR (400 MHz, CD;0D): ‏ة‎ 0.86 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 1.27 (m, 5 H), 1.65 (m, 3 H), 1.69 (s, 6 H), 1.78 (m, 2 H), 2.04 (q, J=7.42 Hz, 2 H), 2.12 (m, 1 H), 3.47 (m, 2 H), 3.62
YYYA
ب_ 7 م ‎(m, 2 H), 3.79 (m, 4 H), 4.50 (d, 77.62 Hz, 2 H), 7.66 (dd, 28.69, 1.46 Hz, 1 H), 7.82‏ ‎(d, J=0.78 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.79 Hz, 1 H). MS (ESI) (M+H)" = 398.3. Anal.
Calcd‏ ‎for C24H35N;0,+1.60 TFA+1.10 1120 +0.30 MeCN (612.14): C, 54.55; H, 6.54; N, 7.55.‏ ‎Found: C, 54.61; H, 6.53; N, 7.51.‏
:7 ‏مثال‎ oo 1-(Cyclohexylmethyl)-5-[(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)carbonyl]-2-(1,1- dimethylpropyl)-1H-benzimidazole
0 0 بمج م ‎CL‏ > ‎N‏ ب 0 ‎N‏ ‏باتباع نفس الإجراءات في المثال 9( ‎٠‏ خطوة أ واستخدام ‎«2,6-dimethylmorpholine‏ ‎1-٠‏ *ملغم؛ 0 ملمول) و ‎«uly Sua 15,١ ٠ diisopropylethylamine)‏ ,1ه ملغم ‘ 4؛٠ملمول)‏ ومحلول من : ‎«1-(cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropyl)-1 H-benzimidazole-5-carboxylic acid‏ ‎TA‏ ١ملغم؛‏ 0 ملمول) للتحضير ‘ (انظر مثال ‎of‏ خطوة ي في ‎)DMF‏ 5 مليلتقر) على درجة حرارة صفر مثوية؛ وبعدها يضاف ‎YoY <HATU)‏ ؟ملغم 6 ا ملمول) . الخليط يتم ‎Vo‏ تحريكه طوال الليل على درجة حرارة الغرفة وإضافة ماء ) ‎(ble Ca‏ 6 يستخلص مع ‎EtDAC)‏ 7« #مليلتر). مركب العنوان يتم 4585 بواسطة ‎mplc‏ مع ‎ETOAC] hexanes)‏ بنسب ‎١:١‏ على ‎silica gel‏ ( لإعطاء ) ‎Yi,‏ ملغم؛ 5م ناتج أبيض اللون) . ‎YYYA‏
- 0 $ — 'H NMR (400 MHz, CD;0D): 8 0.86 (t, J=7.52 Hz, 3 H), 1.04 (m, 3 H), 1.27 (m, 8 H), 1.66 (m, 2 H), 1.69 (s, 6 H), 1.71 (m, 1 H), 1.79 (m, 2 H), 2.04 (q, J=7.55 Hz, 2 H), 2.13 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 3.59 (m, 3 H), 4.50 (d, J=7.81 Hz, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 7.65 (dd, J=8.69, 1.46 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.59 Hz, 1 H).
MS (ESI) (M+H)" = 426.2. Anal. Caled for CysH39N30,+1.70 TFA+0.20 H,O (623.06): ٠
C, 56.68; H, 6.65; N, 6.74. Found: C, 56.68; H, 6.59; N, 6.81.
A ‏مثال‎ ‎1-(Cyclohexylmethyl)-5-{[(2R,6S5)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]carbonyl }-2-(1,1- dimethylpropyl)-1 H-benzimidazole 0 0
N _ ‏ب‎ N ١ (2R,65)-2,6-dimethylmorpholine ‏خطوة أ واستخدام‎ oF ‏باتباع نفس الإجراءات في المثال‎ ٠ر6 ‏ملغم‎ 51,7 «aly Saad, Y) (diisopropylethylamine) ‏"ملغم؛ ١ر٠ ملمول) ‘ و‎ Ee ) : ‏ملمول) ومحلول من‎ 1-(cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropyl)-1 H-benzimidazole-5-carboxylic acid ‏(*مليلتر) على‎ DMF ‏ملغم 6+ أ ملمول) للتحضير ¢ انظر المثال 4 ؛ خطوة ي ؛ في‎ 13,4 ) Vo ‏ملمول) » الخليط يتم تحريكه‎ YE ‏ملغمء‎ 91,7( HATU ‏يضاف‎ ell ‏درجة صفر مئوية؛ وبعد‎
EtOAC ‏#مليلتر) ويستخلص مع‎ ٠ ) ‏ويضاف الماء‎ Ad yall ‏طوال الليل على درجة حرارة‎
YYVA
‎xY)‏ + *مليلتر). مركب العنوان تتم تنقيته بواسطة ‎(EtOAC/ hexanes) mple‏ بنسب ‎١:١‏ على ‎silica gel‏ ( لإعطاء ناتج صلب أبيض ‎VO,V)‏ ملغم؛ 4م( . ‎(t, J=7.52 Hz, 3 H), 1.04 (m, 3 H), 1.28 (m, 8 H),‏ 0.86 ة ‎"H NMR (400 MHz, CD;0D):‏ ‎(m, 2 H), 1.69 (s, 6 H), 1.71 (m, 1 H), 1.79 (m, 2 H), 2.04 (q, J=7.42 Hz, 2 H), 2.13‏ 1.66 ‎(m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 3.58 (m, 3 H), 4.50 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 4.55 (m, ©‏ ‎H), 7.65 (dd, J=8.69, 1.46 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.79 Hz, 1 H).‏ 1 ‎MS (ESI) (M+H)" = 426.2. Anal.
Caled for C5cH3oN30,+1.60 TFA+0.30 11:0 (613.46):‏ ‎C, 57.17; H, 6.77; N, 6.85. Found: C, 57.18; H, 6.69; N, 6.88.‏ مثال9: ‎1-(Cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropyl)-5-(isoxazolidin-2-ylcarbonyl)-14- ١‏ ‎benzimidazole‏ ‏0 0 بجو بجح" ‎N‏ 0 إل ‎N‏ ‏باتباع نفس الإجراءات في المثال ‎oF‏ خطوة أء واستخدام ‎Y4,0 « isoxazolidine hydrochoride‏ ‎pale‏ 776,+ملمول) ‎V £8) ) difsopropylethylamine)‏ ميكروليتر» ‎٠١,7‏ ملغم؛ 87,+ملمول) ‎١‏ ومحلول من ؛
ب 1 0 — 1-(cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropyl)-1 H-benzimidazole-5 -carboxylic acid ‏على‎ (leo) DMF ‏خطوة ي) في‎ of ‏(للتحضير ؛ انظر المثال‎ (Jakes, Yo ‏ملغم؛‎ AY,Y) ‏ملمول) . الخليط يثم تحريكه‎ ٠, ؛مغلم١‎ \¢ ) HATU ‏درجة حرارة صفر مثوية وبعدها يضاف‎ ‏خلال التبخيرء مركب‎ of sible 0) ‏لمدة ؛ ساعات على درجة حرارة الغرفة ويغسل بالماء‎ 0 ‏باستخدام ) 7ه‎ ‘ ( YA ‏(عمود كربوني‎ Hple ‏العنوان يتم تنقيته بواسطة عملية الإنعكاس‎ 0 من محلول (011301/|لماء) لإعطاء (45,8غم؛ 79776) من ناتج صلب أبيض. ‎(t, 127.42 Hz, 3 H), 1.27 (m, 5 H), 1.66 (m, 3 H),‏ 0.86 ة ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D):‏ ‎(s, 6 H), 1.79 (m, 2 H), 2.04 (q, J=7.49 Hz, 2 H), 2.13 (m, 1 H), 2.43 (m, 2 H), 3.94‏ 1.69 ‎(m, 2 H), 4.07 (t, J=6.74 Hz, 2 H), 4.50 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 8.00 (m, 2 H), 8.19 (s, 1 H).‏ ‎MS (ESI) (M+H)" = 384.2. Anal. Caled for Co3H33N30,+1 40 TFA+1.30 H,O (566.59): Ve‏ ‎C, 54.69; H, 6.58; N, 7.42. Found: C, 54.66; H, 6.50; N, 7.68.‏ ٠١ ‏مثال‎ ‎(4R)-2-{[1-(Cyclohexylmethyl)-2-(1,1 -dimethylpropyl)-1 H-benzimidazol-5- yl]carbonyl}-4-methylisoxazolidin-4-ol 0 0
HO Cr N, 0 N Cr N, + -. ‏“الل‎ ‎\o ‎: ‏واستخدام‎ of ‏خطوة‎ oF ‏باتباع نفس الإجراءات في المثال‎
YYYA
-— ov —_ (J salen ,Y1¢ ‏ملغم؛‎ ١ ‏عم‎ (4R)-4-methylisoxazolidin-4-ol hydrochoride : ‏ملمول) ومحلول من‎ ٠١,87 ‏ملغم ت‎ ٠١٠ ‏ميكروليتر‎ ٠4( ( diisopropylethylamine) ‏و‎ ‎1-(cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropyl)-1 H-benzimidazole-5-carboxylic acid ‏على‎ (Allo) DMF ‏خطوة ي) في‎ of ‏(7,7+ملغم؛ 757,١٠ملمول) (للتحضير ؛ انظر المثال‎ ‏ملمول) . الخليط يثم تحريكه‎ vy, Yo pala) ١ ) HATU ‏درجة حرارة صفر مثوية وبعدها يضاف‎ 5 ‏لمدة ؛ ساعات على درجة حرارة الغرفة ويغسل بالماء (5 مليلتر) »خلال التبخير ‘ مركب‎ 0 5.٠٠ ) ‏؛ باستخدام‎ ( ١8 ‏(عمود كربوني‎ Hple ‏العنوان يتم تنقيته بواسطة عملية الإنعكاس‎ . ‏من محلول (0113017/الماء) لإعطاء (5 6 غم 5 ( من ناتج صلب أبيض‎ 'H NMR (400 MHz, ‏ة رطفيص‎ 0.86 (t, J=7.42 Hz, 3 1 26 (m, 5 H), 1.50 (s, 3 H), 1.66 (m, 3 H), 1.69 (s, 6 H), 1.79 (m, 2 H), 2.04 (q, J=7.49 Hz, 2 H), 2.13 (m, 1 H),3.82 0 ٠ (d, J=11.33 Hz, 1 H), 3.89 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 3.97 (m, 2 H), 4.50 (d, J=7.81 Hz, 2 H), 7.99 (m, 2 H), 8.19 (s, 1 H). MS (ESI) (M+H)" = 414.2. Anal. Caled for
CosH3sN305+1.50 TFA+1.10 11:0 (604.42): C, 53.65; H, 6.45; N, 6.95. Found: C, 53.55; H, 6.44; N, 7.18. ١١ ‏مثال‎ Vo (4S)-2-{[1-(cyclohexylmethyl)-2-(1,1 -dimethylpropyl)-1H-benzimidazol-5-yl]carbonyl}- 4-methylisoxazolidin-4-ol ‏لكا‎
_ ‏جم‎ A — 0 0
HO Cr N Oy Cr N, 0 JUL : ‏خطوة أ؛ واستخدام‎ oF ‏باتباع نفس الإجراءات في المثال‎ )لوملم٠‎ YUE ‏خرا أملغي‎ ¢ (48)-4-methylisoxazolidin-4-ol hydrochoride : ‏ومحلول من‎ (salen, AY ‏ملغم؛‎ ٠١,7 ‏ميكروليتر؛‎ V ££) ( dilsopropylethylamine) ‏و‎ ‎1-(cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropyl)-1 H-benzimidazole-5-carboxylic acid ° ‏على‎ (illo) DMF ‏خطوة ي) في‎ of ‏(للتحضير؛ انظر المثال‎ (Jakes, YOT ‏(7,7+ملغم؛‎ ‏ملمول) . الخليط يثم تحريكه‎ ٠ 7١ مغلم١‎ ١ ) HATU ‏درجة حرارة صفر مثوية وبعدها يضاف‎ ‏خلال التتخير ؛ مركب‎ ٠» ‏لمدة ؛ ساعات على درجة حرارة الغرفة ويغسل بالماء (5 مليلتر)‎ )755-7١( ‏باستخدام‎ (VA ‏(عمود كربوني‎ Hple ‏العنوان يتم تنقيته بواسطة عملية الإنعكاس‎ ‏.من محلول ([011301/الماء) لإعطاء (4,9/اغم؛ 757) من ناتج صلب أبيض.‎ ٠ 'H NMR (400 MHz, CD;0D): ‏ة‎ 0.85 (t, J=7.52 Hz, 3 H), 1.27 (m, 5 H), 1.50 (s, 3 H), 1.66 (m, 3 H), 1.69 (s, 6 H), 1.79 (m, 2 H), 2.04 (q, J=7.42 Hz, 2 H), 2.13 (m, 1 H), 3.82 (d, J=11.33 Hz, 1 H), 3.89 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 3.97 (m, 2 H), 4.50 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.99 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H). MS (ES) (M+H)" = 4142. Anal. Calcd for
C24H3sN303+1.30 TFA+2.00 1120 (597.83): C, 53.44; H, 6.79; N, 7.03. Found: C, oe 53.39; H, 6.64; N, 7.22.
YYVA
ب_ 8 م مثال١١:‏ ‎2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-N-methoxy-1H-benzimidazole-5-carboxamide‏ ‏0 0 ‎HN Cr N,‏ هلا ‎HO Cr‏ ‎N 1 0 N‏ باتباع نفس الإجراءات في المثال ‎oF‏ خطوة ‎of‏ واستخدام : ‎2-tert-butyl-1-(cyclohexylmethyl)-1 H-benzimidazole-5-carboxylic acid ٠‏ ) ٠#ملغعسسم؛‏ ‎(J sales, V 04‏ (للتحضير؛ انظر المثال ‎oF‏ الخطوات من ب إلى ف) ) ‎methoxylamine‏ ‎٠ (hydrochloride‏ ملغخم؛ ‎HATU 5 (J sales, TIA‏ (5لاملغم؛ ١15,#ملمول)‏ و( ‎(sales, ¥VA «ilies, « Ae cdiisopropylethylamine‏ في )© مليلتر) من ‎.DMF‏ المنتج تتم تنقيته بطريقة الإنعكاس ‎Hple‏ باستخدام محلول من ‎(sWI/CH3CN)‏ تراكيز ‎)750-٠(‏ على ‎٠‏ عمود الكربون ‎(VA)‏ ويمتز لإعطاء مركب العتوان المطلوب كمنتج مترافق من 17/8. الناتج ‎pala 07)‏ الا7). ‎'H NMR (400 MHz, METHANOL-Dy4): 8 1.24 (m, 5 H), 1.62 (m, 2 H), 1.68 (s, 10 H),‏ ‎(m, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.48 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.93 (dd, J=8.79,‏ 1.76 ‎Hz, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 8.18 (dd, J=1.56, 0.78 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)" 344.3;‏ 1.56 ‎Anal.
Caled for CyoHyoN30, + 1.6 TFA + 0.6 1:0: C, 51.92; H, 5.97; N, 7.83. Found: Vo‏ ‎C, 51.85; H, 6.02; N, 7.78.‏ لكا
و1 مثال ‎١١‏ ‎2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-N-ethoxy-1H-benzimidazole-5-carboxamide‏ ‏0 0 هلا ‎HO Cr N, H N Cr‏ ‎J S 9 N‏ باتباع نفس الإجراءات في المثال ‎oF‏ خطوة أ؛ واستخدام : ‎(TFA z=—L) 2-fert-butyl-1-(cyclohexylmethyl)-1H-benzimidazole-5-carboxylic acid °‏ ‎carla) oo )‏ 777,٠ملمول)‏ (للتحضير؛ انظر المثال ‎oF‏ الخطوات من ب إلى ف) ‎(ails Yo O-ethylhydroxylamine hydrochloride‏ + *7,«ملمول) 5 ‎HATU‏ (١١٠ملغم؛‏ ‎YA‏ ملمول) و( ‎١,١ © cdiisopropylethylamine‏ مليلتر ‎AV‏ ٠ملمول)‏ في (*مليلتر) من ‎.DMF‏ المنتج نتم تنقيته بطريقة الإنعكاس ‎Hplc‏ باستخدام محلول من (011307/الماء) تراكيز ‎Cea ) ١‏ 0 على عمود الكربون ‎A)‏ \ ( ويمتز لإعطاء مركب العنوان المطلوب كمنتج مترافق من 17/8. الناتج (7املغم؛ 771( ‎(m, 5 H), 1.33 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.64‏ 1.25 6 :لبطسا 112111 ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 2 H), 1.69 (s, 10 H), 1.78 (m, 2 H), 2.13 (m, 1 H), 4.06 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 4.50 (d,‏ ‎J=7.62 Hz, 2 H), 7.95 (dd, J=7.23, 1.56 Hz, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 8.19 (d, J=0.78 Hz, 1‏ م ‎H); MS (ESI) (M+H)" 358.3; Anal.
Caled for Cy Hz N30; + 1.5 TFA + 1.0 1:0: C,‏ ‎N, 7.69. Found: C, 52.74; H, 6.50; N, 7.54.‏ ;6.36 ,11 ;52.74 ‎YYYA‏
Ve ‏مثال‎ ‎2-tert-Butyl-1 -(cyclohexylmethyl)-N-ethyl-N-methyl-1 H-benzimidazole-5-carboxamide 0 0
HO Cr N SN Cr Ng
J J v < : ‏واستخدام‎ of ‏خطوة‎ oF ‏باتباع نفس الإجراءات في المثال‎ (TFA ‏(ملح‎ 2-tert-butyl-1 -(cyclohexylmethyl)-1 H-benzimidazole-5-carboxylic acid ° ‏الخطوات من ب إلى ف)‎ oF ‏(للتحضير؛ انظر المثال‎ (Jaber) (pilaf V) (Js—alar VTY (paleo ) HATU 5 (J sales, 110 ‏؛‎ رتليلم٠,‎ +) 0) N-ethylmethylamine ‏المنتج تتم‎ .DMF ‏في (*مليلتر) من‎ )لوملم٠.,١‎ 9 ٠ ‏مليلتر‎ ١,١7 ¢ diisopropylethylamine ) ‏على‎ )7850-7٠( ‏تراكيز‎ (sLJ/CH3CN) ‏باستخدام محلول من‎ Hple ‏تنقيته بطريقة الإنعكاس‎ ‏ويمتز لإعطاء مركب العنوان المطلوب كمنتج مترافق من 17/8. الناتج‎ (VA) ‏عمود الكربون‎ ٠ (LAY ‏(©؛ملغمء‎ ‎'H NMR (400 MHz, 11611141 01-.(: 61.17 (t, 1=6.93 Hz, 2 H), 1.26 (m, 8 H), 1.66 (m, 2 H), 1.70 (s, 9 H), 1.79 (m, 2 H), 2.14 (m, 1 H),2.99 (s, 1 H),3.12 (s, 1 H), 3.33 (d,
J=7.03 Hz, 1 H), 3.63 ‏و)‎ J=7.03 Hz, 1 H), 4.50 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.63 (t, J=8.01 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=4.49 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.59 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)" 356.3; Anal. ‏مد‎ ‎Caled for ‏صبلاريتليين‎ + 1.2 TFA + 0.5 11:0: © 58.45; H, 7.08; N, 8.38. Found: C, 58.44; H, 7.09; N, 8.39.
yo ‏مثال‎ ‎(4R)-2-{[2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl]carbonyl} ‎isoxazolidin-4-ol 0 0
N H 9 N 0 © : ‏واستخدام‎ of ‏خطوة‎ oF ‏باتباع نفس الإجراءات في المثال‎ oo ( lithium ‏(ملح‎ 2-tert-butyl-1-(cyclohexylmethyl)- 1 H-benzimidazole-5-carboxylic acid (4R)-isoxazolidin-4- (¥ ‏مثال‎ «a ‏(للتحضير انظر خطوات ب إلى‎ (Usados, V0 paleo) (Js—aler, YAY ‏(الاملغم؛‎ HATU ‏و‎ )لوسملم+,١777‎ ؛مغلم١7٠(‎ ol hydrochloride ‏الناتج يتم‎ DMF ‏في (؟مليليتر) من‎ (Jaber, a0 ¢ sildar, oe fo ٠ diisopropylethylamine) ‏و‎ ‏على‎ (+ W/CH3CN) ‏من محلول‎ (ZA+=Y +) ‏واستخدام‎ Hple ‏تتقيته بواسطة عملية الإنعكاس‎ 1 ‏الناتج (07غم؛‎ TFA ‏عمود كربوني ومن ثم يمتز لإعطاء المركب المطلوب على شكل ملح‎
VAL
'"H NMR (400 MHz, METHANOL-D,): ‏ة‎ 1.26 (m, 5 H), 1.66 (m, 2 H), 1.70 (s, 10 H), 1.79 (m, 2 H), 2.14 (m, 1 H), 3.84 (d, J=11.91 Hz, 1 H), 4.00 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 4.07 (m, 2 H), 4.51 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 4.82 (m, 1 H), 8.00 (m, 2 H), 8.20 (s, 1 H); MS (ESI) \o (M+H)" 386.2; Anal. Calcd for CH; N30;5 + 1.5 TFA: C, 53.95; H, 5.89; N, 7.55.
Found: C, 53.93; H, 5.74; N, 7.60. ‏لعفف‎
اس ‎Yb‏ ‎(48)-2-{[2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl]carbonyl}‏ ‎isoxazolidin-4-ol‏ ‏0 0 ‎N HO 5 N‏ دن 0 ‎٠‏ باتباع نفس الإجراءات في المثال ‎oF‏ خطوة أ؛ واستخدام : ‎2-tert-butyl-1-(cyclohexylmethyl)-1 H-benzimidazole-5-carboxylic acid‏ (ملح ‎lithium‏ ( ‎(paleo )‏ 157,١٠ملمول)‏ (للتحضير انظر خطوات ب إلى ‎AS «PIN‏ : ‎(Js—aler IVY ؛مغلم7١ ) (4S)-isoxazolidin-4-ol hydrochloride‏ و ‎HATU‏ (الاملغم؛ ‎(J sale, YAY‏ و ‎(Jsaler, YA ilar, 070 ٠ diisopropylethylamine)‏ في (؟مليليتر) من ‎DMF 1.‏ الناتج يتم 4385 بواسطة عملية الإنعكاس ‎Hple‏ واستخدام )1 ‎(ZA+=Y‏ من محلول ‎(s\ll/CH3CN)‏ على عمود الكربون ‎VA‏ ومن ثم يمتز لإعطاء المركب المطلوب على شكل ملح ‎TFA‏ الناتج ‎(IVE a20A)‏ ‎'H NMR (400 MHz, METHANOL-D,): 6 1.26 (m, 5 H), 1.66 (m, 2 H), 1.70 (s, 10 H),‏ ‎(m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 3.84 (d, J=12.11 Hz, 1 H), 3.99 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 4.07‏ 1.79 ‎(m, 2 H), 4.51 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 4.82 (m, 1 H), 8.00 (m, 2 H), 8.19 (m, 1 H); MS Vo‏ ‎(ESI) (M+H)" 386.2; Anal.
Calcd for C2H31N303 + 1.3 TFA + 0.8 11:0: C, 53.90; H,‏ ‎N, 7.67. Found: C, 53.86; H, 6.30; N, 7.65.‏ ;6.23 لكا
١١7لاثم‎ 2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-5-(isoxazolidin-2-ylcarbonyl)- 1H-benzimidazole 0 0
N 0 N cr J ١ : ‏خطوة أ؛ واستخدام‎ oF ‏باتباع نفس الإجراءات في المثال‎ ( lithium ‏(ملح‎ 2-tert-butyl-1-(cyclohexylmethyl)-1H-benzimidazole-5-carboxylic acid ‏هم‎ ‎isoxazolidine (v ‏مثال‎ ccd ‏ملمول) (للتحضير انظر خطوات ب إلى‎ Yo PEIN ٠ ) ‏ااملغسم » لال ملمول)‎ ١ ) HATU ‏ملمول)‎ SIVY » pila) 4 hydrochloride ‏الناتج يتم‎ DMF ‏في (؟مليليتر) من‎ )لوملم٠١,74٠0‎ ¢ jililer, «10 « diisopropylethylamine) ‏و‎ ‏على‎ (sWI/CH3CN) ‏من محلول‎ (A= 4) ‏واستخدام‎ Hple ‏تنقيته بواسطة عملية الإنعكاس‎ ‏الناتج ) لاغم‎ TFA ‏ملح‎ J ‏ومن ثم يمنز لإعطاء المركب المطلوب على‎ YA ‏عمود الكربون‎ ٠١ (740 7). "TH NMR (400 MHz, METHANOL-D,): § 1.26 (m, 5 H), 1.65 (m, 1 H), 1.67 (m, 1
H), 1.70 (s, 9 H), 1.79 (m, 2 H), 2.14 (m, 1 H), 2.43 (m, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 4.07 (t,
J=6.74 Hz, 2 H), 4.51 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 8.00 (m, 2 H), 8.19 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)" 370.2; Anal. Calcd for CH; N30, + 1.7 TFA + 0.6 H,0: C, 53.14; H, 5.95; N, Vo 7.32. Found: C, 53.19; H, 5.95; N, 7.41
YYYA
_ 3 ‏مجم‎ —
YA ‏مثال‎ ‎(4R)-2-{[2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-1H-benzimidazol-5 -yl]carbonyl}-4- methylisoxazolidin-4-ol 0 0 0 > ‏بج © بجح‎ : N 07 N : ‏واستخدام‎ J ‏خطوة‎ JF ‏هه باتباع نفس الإجراءات في المثال‎ ( lithium ‏(ملح‎ 2-tert-butyl-1-(cyclohexylmethyl)-1 H-benzimidazole-5-carboxylic acid } : )3 ‏(للتحضير انظر خطوات ب إلى ف؛ مثال‎ (Jsadar, 107 ؛مغلم*٠١(‎ ‏الاملغم؛‎ ) HATU (Jsaler, VY VY «axlaY ¢ (4R)-4-methylisoxazolidin-4-ol hydrochloride ‏في (؟مليليتر) من‎ (Jsaler, Ye clas, v0 ٠ diisopropylethylamine) ‏و‎ (J sales) AY ‏واستخدام ) ميم %( من محلول‎ Hplc ‏الناتج يتم تنقيته بواسطة عملية الإنعكاس‎ DMF Vo ‏ومن ثم يمتز لإعطاء المركب المطلوب على شكل‎ VA ‏(011307/الماء) على عمود الكربون‎ .)7979 pala) ‏الناتج‎ TFA ‏ملح‎ ‎'H NMR (400 MHz, METHANOL-D4): § 1.26 (m, 5 H), 1.50 (s, 3 H), 1.65 (m, 3 H), 1.70 (s, 9 H), 1.79 (m, 2 H), 2.14 (m, 1 H), 3.82 (d, J=11.33 Hz, 1 H), 3.89 (d, J=8.40
Hz, 1 H), 3.97 (m, 2 H), 4.51 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.99 (m, 2 H), 8.19 (s, 1 H); MS (ESI) ٠م‎ (M+H)" 400.2; Anal. Calcd for C»3H33N303 + 1.5 TFA + 0.7 H,0: C, 53.55; H, 6.20; N, 7.21. Found: C, 53.51; H, 6.21; N, 7.29.
YYYA
مثال 14 ‎(45)-2-{[1-(Cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropyl)- 1 H-benzimidazol-5-‏ ‎yl]carbonyl}isoxazolidin-4-ol‏ ‏0 0 ل مجح -» ‎N H 0 N‏ ‎oo‏ باتباع نفس الإجراءات في المثال ‎oF‏ خطوة أ واستخدام : ‎1-(cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropyl)-1H-benzimidazole-5-carboxylic acid‏ ‎٠ )‏ ©ملغم؛ دا ملمول) (للتحضير انظر خطوات ب» ج؛ د؛ ي؛ ‎«a‏ مثال ¢ ( ‎HATU) (Js—alas,) TY ؛مغلم7٠( (4S)-isoxazolidin-4-ol hydrochloride‏ 19 ملغم؛ 7 , » ملمول) و ‎٠ diisopropylethylamine)‏ ,مليلترء ‎(Usaler, YA‏ في (؟مليليتر) من ‎DMF ٠١‏ الناتج يتم تنقيته بواسطة عملية الإنعكاس ‎Hple‏ واستخدام ) حينم %( من محلول (011307/الماء) على عمود الكربون ‎OA‏ ومن ثم يمتز لإعطاء المركب المطلوب على شكل ‎.)795 ‏الناتج ( لاغ‎ TFA ‏ملح‎ ‎'H NMR (400 MHz, ‏ة :(بطاه نف 1ع‎ 0.86 (t, J=7.52 Hz, 3 H), 1.26 (m, 5 H), 1.65 (m, 2 H), 1.69 (s, 7 H), 1.79 (m, 2 H), 2.04 (q, J=7.42 Hz, 2 H), 2.13 (m, 1 H), 3.84 (d,
J=11.91 Hz, 1 H), 4.00 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 4.07 (m, 2 H), 4.51 (d, J=7.62 Hz, 2H), 4.82 \o (m, 1 H), 8.00 (m, 2 H), 8.20 (m, 1 H); MS (ESI) (M+H)" 400.2; Anal. Calcd for ‏لكا
‎Cp3H33N305 + 1.7 TFA + 1.5 HO: C, 51.11; H, 6.13; N, 6.77. Found: C, 51.12; H, 6.00;‏ ‎N, 7.03.‏ مثال ‎٠١‏ ‎2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-N-ethoxy-N-ethyl-1 H-benzimidazole-5-carboxamide‏ ‎Q 0‏ ‎N‏ ‎N rt‏ قل ( 3 ‎HO Cr‏ ‎J N |‏ \ © باتباع نفس الإجراءات في المثال ‎oF‏ خطوة أ واستخدام : ‎2-tert-Butyl-1 -(cyclohexylmethyl)-1 H-benzimidazole-5-carboxylic acid (lithium salt)‏ (ملح ‎(seer, $Y ؛مغلم٠٠١( ( lithium‏ (للتحضير؛ انظر المثال ‎oF‏ الخطوات من ب إلى ف) ‎7١ ¢(O-ethylhydroxylamine hydrochloride)‏ ؟ملغي ‎٠,74‏ ملمول) ‎١0 HATU)‏ ٠ملغم؛‏ ‎0٠‏ 40لا7,١ملمول)‏ و( ‎(Jsalar YAS ٠ رتليلم٠,١ ١# + diisopropylethylamine‏ ثم تحريك الجميع في ‎(abet)‏ من ‎DMF‏ على درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين . المذيب يتم تركيزه. والفائض أذيب في 151/6 وغسل بمحلول مشبع ‎(NaHCO3)‏ وجفف على 148804 غير مهدرج. المذيب تم تبخيره؛ والناتج الصلب أذيب في (؛مليلتر من ‎(DMF‏ وأضيف ‎BES‏ لمحلول بارد (درجة صفر مئوية) مع التحريك ‎١(‏ مليلتر من ‎(NaoH‏ )+71 منقوع في ‎carla ٠# cull‏ 77/4,.ملمول). ‎ethyl) Vo‏ أيودين 6 0ج مليلتر 6 ‎٠‏ 1 ملمول) أضيف للمحلول مع التحريك ‎٠‏ التفاعل عمل على درجة صفر مثوية وإضافة محلول مشبع من 1111401 وثم تركيز المحلول ‎٠‏ الفائض أذيب في ‎(EtOAC)‏ وغسل بمحلول مشبع من ‎(NaHCO3)‏ وجفف لإعطاء الناتج (18ملغم» 788( ‎YYYA‏
"H NMR (400 MHz, METHANOL-Dy): § 1.03 ) J=7.03 Hz, 3 H), 1.27 (m, 5 H), 3 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.66 (m, 2 H), 1.70 (s, 10 H), 1.79 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 3.84 (m, 4 H), 4.51 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.88 (dd, J=8.79, 1.56 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=8.79, 0.59
Hz, 1 H), 8.06 (d, J=0.78 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)" 386.2; Anal. Calcd for
C3H3sN;0; + 1.2 TFA + 0.7 11:0: C, 57.03; H, 7.08; N, 7.85. Found: C, 56.99; H, 7.00; ٠
N, 7.80. :7١ ‏مثال‎ ‎2-tert-Butyl-N-methoxy-N-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H- ‎benzimidazole-5-carboxamide 0 ~ N ) Cr 7 : 0 N 0 ١ ‏خطوة أ:‎ 2-tert-Butyl-N-methoxy-N-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)- 1 H- benzimidazole-5-carboxamide 9 0
N
‏بحج-” 7 بجج-»‎
N N
‏ا‎
- vq — 2-tert-Butyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)- 1 H-benzimidazole-5-carboxylic acid
N,0- (Us—ale) 00 ‏*ملغم؛‎ ١( (5 ‏(للتحضير ارجع إلى خطوات ب إلى‎ ( lithium ‏(ملح‎ ‏لاملغم؛‎ ٠ (HATU) 5 )لوسملم١١7١‎ ؛مغلم١١‎ cdimethylhydroxylamine hydrochloride « diisopropylethylamine) ‏يحتوي على‎ DMF ‏من‎ (ALLY) ‏يحرك الجميع في‎ (sala) AT ‏على درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛ المذيب يركز وينقى المنتج‎ )لوملم٠‎ JPY ءرتليلم٠,.4‎ 0 باستخدام ‎0-٠١(‏ 789 من محلول 0113017/الماء) ويمتز لإعطاء المركب المطلوب. ‎(m, 3 H), 1.61 (m, 1 H), 1.69 (s, 9 H),‏ 1.55 ة ‎'H NMR (400 MHz, METHANOL-Dy):‏ ‎(m, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 3.92 (d, J=3.12 Hz, 1 H), 5‏ 2.40 ‎(m, 1 H), 4.56 (dd, J=7.42 Hz, 2 H), 7.88 (dd, J=8.79, 1.37 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.79 Hz,‏ ‎H), 8.07 (m, J=1.37 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)" 360.3; Anal. Caled for CooHpoN303 + ٠‏ 1 ‎TFA + 1.1 11:0: C, 49.61; H, 5.89; N, 7.48. Found: C, 49.63; H, 5.89; N, 7.53.‏ 1.6 خطوة ب: ‎Methyl 3-nitro-4-[(tetrahydro-2 H-pyran-4-ylmethyl)amino]benzoate‏ 0 ‎he EAS‏ ‎NH‏ ‎E‏ ‏0 ‎Methyl 4-fluoro-3-nitrobenzoate ٠‏ ؛ ‎(J galeY, +) paket ٠١‏ للتحضير (انظر مثال ¥ خطوة ب يو ‎PEIN A+ ¢ 4-aminomethyltetrahydropyran‏ 60 7ملمول) تم تحريكه في ) #مليلتقر) من ‎(EtOH)‏ ويحتوي على ‎(TEA)‏ 47,٠مليلترء‏ 7١,#7ملمول)‏ على درجة ‎VO‏ لمدة ؛ ‎YYYA‏
= وا ساعات. المذيب يركز. الفائض يذاب في 210/40 ويغسل بواسطة (710115048) محلول مشبع 3 يجفف على 04 مهدرج وينتج مادة صلبة تنقى بواسطة (كروموتوغرافيا الإشعاع) باستخدام ‎(EtOAC : hexanes »٠:7(‏ على ‎silica gel‏ لإعطاء مركب العنوان» نائج )£0 #ملغم» 797). ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): § 1.39-1.51 (m, 2 H, 1.74 (d, J=1.76 Hz, 1 °‏ ‎H), 1.78 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 1.93 - 2.03 (m, 1 H), 3.28 (dd, J=6.83, 5.66 Hz, 2 H), 3.43‏ ‎(td, J=11.86, 2.05 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.02 (d, J=3.91 Hz, 1 H), 4.05 (d, J=3.91 Hz, 1‏ ‎H), 6.87 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 8.06 (ddd, J=9.08, 2.05, 0.78 Hz, 1 H), 8.42-8.49 (m, 1 H),‏ ‎(d, J=2.15 Hz, 1 H).‏ 8.89 ‎٠‏ خطوة ج: ‎Methyl 3-amino-4-[(tetrahydro-2 H-pyran-4-ylmethyl)amino]benzoate‏ 0 0 ‎Cr N 0, ~ 0 OY N H 2‏ 0 > ‎NH NH‏
‎4٠0 « Methyl 3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino benzoate‏ #ملغسم؛ ‎oJ sala) AY‏ تمت إذابته في )+ *مليلتر) من ‎(EIOAC)‏ يحتوي على محفز كميته )+ ‎ZY‏ ع/0م). ‎١‏ المحلول يتم خضّه تحت ضغط ‎to ) hydrogen‏ باسكال) على درجة حرارة الغرفة لمدة >
‏ساعات. المحلول يفلتر ويركز المذيب ‎٠‏ الناتج )£00 ‎(axle‏ 4 ( . ‎MS (ESI) (M+H)" 264.93.‏
‎YYYA
— Vy - ‏خطوة د:‎
Methyl 2-tert-butyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzimidazole-5- carboxylate 0 0 << ‏“رج‎ Nr
NH N
0 0 ‎(Methyl 3-amino-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]benzoate 0‏ 00 ؛ملغم؛ ‎(J sale), VY |‏ وعامل محفز ‎DMAP‏ تم إذابته في (* ؟مليلتر) من ‎Trimethylacetyl DCM‏ ‎(sale), AQ ءرتليلم؟7١( chloride‏ أضيف على شكل نقاط للمحلول؛ وتم تحريكه على درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. المحلول غسل بمحلول مشبع من ‎NaHCO3‏ وجفف والمذيب بخر. الفائض تم تقسيمه إلى “ أجزاء وكل عينة أذيب في ؛ مليلتر من ‎acetic acid‏ في أنبوب مغطى. 1 كل محلول سخن لدرجة 75م في ميكرويف لمدة ساعة. العينات جمبعت وركز المذيب؛ الفائض أذيب في ‎(EtoAC)‏ وغسل بمحلول مشبع من ‎NaHCO3‏ وجفف والناتج الصلب تم تنقيته بطريقة (كروموتوغرافيا الإشعاع) باستخدام (7:» ‎hexanes‏ : اسيتون) كعامل مساعد ‎.)7 47 ‏للحصول على المركب المطلوب. الناتج (1797ملغم»‎ silica gel ‏على‎ ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): 5 1.51 (m, 3 H), 1.55 (m, 1 H), 1.58 (s, 9 H), 2.29 (m, 1 H), 3.31 (m, 2 H), 3.93 (s,3 H), 3.96 (m, 1 H), 3.99 (t, J=3.03 Hz, 1 H), 4.23 Vo (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.35 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 8.47 (d,
J=0.98 Hz, 1 H).
YYYA
خطوة ي: ‎2-tert-Butyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)- 1 H-benzimidazole-5-carboxylic acid‏ 0 0 ل ‎~o Cr NS ( HO Cr‏ ‎N N‏ ‎Methyl 2-tert-butyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzimidazole-5-‏ ‎carboxylate °‏ ‎(paler, 197 cpaleY Ys‏ أذيب في (*مليلتر من ‎(BtoH‏ ثم أضيف له ‎١ <LioH)‏ معياري؛ 06,مليلترء 775,١٠ملمول)؛‏ وخلط لمدة ؟ ساعات. المذيب تم تركيزه والناتج تم فصله على شكل ملح ‎lithium‏ واستخدم مباشرة للخطوة التالية. الناتج (460 "ملغم» 788( ‎MS (ESI) (M+H)" 317.23.‏
YY he ٠ 2-tert-Butyl-5-(isoxazolidin-2-ylcarbonyl)- 1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H- : benzimidazole 0 0 ‎N 0. N‏ ‎“CL CI‏ ‎Cr \ J |‏ باتباع نفس الإجراءات في ‎(FUR‏ خطوة أ واستخدام : ا
2-tert-butyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzimidazole-5-carboxylic acid ؛مغلم١٠9‎ ¢ isoxazolidine hydrochloride) (Js—ale+,) 0% ‏#ملغم؛‎ ¢ lithium Ls) ءرتليلم١,‎ ٠4 ‏؛‎ diisopropylethylamine) ‏ملمول) و‎ YAY ‏لاملغم‎ ٠ ) HATU . (J sale IVY -٠١( ‏الناتج تمت تنقيته بالطريقة المنعكسة باستخدام‎ (DMF ‏من‎ sible ¥) ‏في‎ (Jsaler, YY (YN azoV) ‏في الماء) ثم يمتز لإعطاء المركب المرغوب كملح مترافق‎ 01130775800 © 'H NMR (400 MHz, METHANOL-Dy): 8 1.55 (m, 3 H), 1.60 (m, 1 H), 1.69 (s, 9 H), 2.40 (m, 3 H), 3.34 (dt, J=11.67, 2.44 Hz, 2 H), 3.93 (m, 4 H), 4.05 (t, J=6.74 Hz, 2 H), 4.55 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.98 (m, 2 H), 8.17 (m, 1 H); MS (ESI) (M+H)" 372.3; Anal.
Calcd for C3 HoN303 + 1.4 TFA + 0.8 HO: C, 52.40; H, 5.91; N, 7.70. Found: © 52.37; H, 5.97; N, 7.65. \
YY ‏مثال‎ ‎2-tert-Butyl-1-[(4,4-difluorocyclohexyl)methyl]-N-methoxy-N-methyl-1H- ‎benzimidazole-5-carboxamide ‎0 ‎/ 0 ~ N Cr N,
N
F
F
YYVA
خطوة أ ‎2-tert-Butyl-1-[(4,4-difluorocyclohexyl)methyl]-N-methoxy-N-methyl-1H-‏ ‎benzimidazole-5-carboxamide‏ ‏0 0 ‎Cr N, , O. N Cr N,‏ 0 ~ ‎N <> ! N‏ ‎i |‏ ) إ 1 ‎F F‏ ‎Methyl 2-fert-butyl-1-[(4,4-difluorocyclohexyl)methyl]-1H-benzimidazole-5-carboxylate ٠‏ *؟ملغمء 906,١٠ملمول].‏ (للتحضير»؛ انظر الخطوات التالية من ب إلى ف)ء يتم استرجاع في ‎Jada‏ (21011: الماء) بنسب ‎١:١‏ ويحتوي (14011؛ ‎١‏ معياري؛ ١.١مليلترء.‏ 85609497 ملمول) لمدة ؟ ساعات. المذيب يبخر. الفائض يذاب في © ‎sible‏ من ‎(Js—alet, 397 casket) (HATU 3 DMF)‏ ‎(J salar, +4 »مغلم١١٠١ (N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride | ٠‏ تم إضافته. المحلول تم تحريكه على درجة حرارة ‎Ad all‏ لمدة ساعة. المذيب بخر؛ الفائض يذاب في (2100) ويغسل بمحلول مشبع من (21011003)؛ ويجفف والناتج ينقى باستخدام ‎0-٠١(‏ 759 ‎.)776 ‏من 01130(7/الماء) ويمتز لإعطاء المركب المطلوب كملح مترافق. الناتج (7”ملغم»‎ ‏يرا‎ NMR (400 MHz, METHANOL-Dy): ‏ة‎ 1.54 - 1.65 (m, 2 H), 1.70 (s, 9 H), 1.74 - 1.84 (m, 4 H), 2.03 - 2.12 (m, 2 H), 2.24 - 2.34 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 4.59 (d, Vo
J=7.42 Hz, 2 H), 7.90 (dd, J=8.79, 1.37 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H);
_ 7 ‏م‎ —
MS (ESI) (M+H)" 394.2; Anal. Caled for C2 HaoN30,F, + 1.2 TFA + 0.7 H,0: C, 51.77;
H, 5.87; N, 7.74. Found: C, 51.72; H, 5.63; N, 8.14. ‏خطوة ب‎ tert-Butyl [(4,4-difluorocyclohexyl)methyl]carbamate
H
1 | Yor 0 0 : 0 FF ‏هه‎ ‏من‎ lle Yo) ‏#ملغم» 7,7ملمول) أذيب في‎ + +) 4-N-Boc-aminomethyl cyclohexanone ‏مليلترء ؛,؛؟ملمول) تمث‎ +, 0A « DAST ¢ nitrogen ‏على درجة صفر مئوية تحت‎ 41 ‏إضافته على شكل نقاط للمحلول مع التحريك على درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. المحلول‎ ‏وبمحلول مشبع من 130011003 ويجفف على 148504 الناتج‎ (KHSO4 ‏يغسل ب(75 من‎ ‏على‎ (EtoAC : hexanes ¢):¥) ‏الصلب ينقى بواسطة (كروموتوغرافيا الإشعاع) باستخدام‎ ٠ .)7 460 axdeY YY) mld «silica gel 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): § 1.28 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.54 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 1.77 (m, 3 H), 2.09 (m, 2 H), 3.03 ) J=6.54 Hz, 2 H), 4.62 (m, 1 H). [(4,4-Difluorocyclohexyl)methyl]Jamine hydrochloride ‏خطوة ج:‎
H
17 NH, ‏اوج‎ ‎ْ :
FF
FFF Vo
YYYA
‎,ATY azo ¢ fert-Butyl [(4,4-difluorocyclohexyl)methyl]carbamate‏ »ملمول] ثم تحريكه في ‎(Alley)‏ من ‎١‏ مولاريتي؛ ‎(AcoH/Hel‏ على درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. المذيب تم تركيزه والفائض غسل ‎ether‏ وجفف تحت ضغط الفراغ. الناتج ‎caxlat YO)‏ 7782). ‎'H NMR (400 MHz, METHANOL-D,): § 1.34 (m, 2 H), 1.76 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H),‏ ‎(m, 2 H), 2.09 (m, 2 H), 2.86 (d, J=7.03 Hz, 2 H). °‏ 1.88 خطوة د: ‎Methyl 4-{[(4,4-difluorocyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrobenzoate‏ 0 0 ‎NH, HCI neo‏ ‎OT “0‏ ‎NH‏ —_ ‎FFF‏ ‎F Or‏ ‎F‏ ‎(Jseler,Y0) ؛مغلم٠ ٠ Methyl 4-fluoro-3-nitrobenzoate‏ (للتحضير انظر مثال ¥ خطوة ‎٠‏ =( و ‎[(4,4-difluorocyclohexyl)methyllamine hydrochloride‏ © #ملغم؛ ٠١١7,“ملمول)‏ تم تحريكه في )¥ مليلتر) من 21011 يحتوي على ‎triethylamine)‏ ؛ ‎(sales, TV ءرتليلم٠.0 OY‏ على درجة حرارة ‎V0‏ لمدة ؛ ساعات. المذيب يركز والفائض يذاب في 21080 ويغسل بكمية (75؛ ‎(KHSO4‏ ومحلول مشبع ‎NaHCo3‏ ويجفف على 2/8904. الناتج الصلب ينقى بعملية (كروموتوغرافيا الإشعاع) باستخدام )¢:)¢ ‎(EtoAC : hexanes‏ على ‎silica gel‏ لإنتاج ‎ve‏ المركب المطلوب. الناتج ‎carla Af)‏ 739(
'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): § 1.43 (ddd, J=12.99, 12.64, 3.51 Hz, 2H), 1.67-1.75 (m, 1 H), 1.75-1.86 (m, 2 H), 1.91-1.95 (m, 1 H), 1.95-1.99 (m, 1 H), 2.12- 2.22 (m, 2 H), 3.29 (dd, J=6.83, 5.66 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 6.86 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 8.07 (ddd, J=9.03, 2.00, 0.68 Hz, 1 H), 8.42-8.51 (m, 1 H), 8.90 (d, J=2.15 Hz, 1 H). ‏خطوة ي:‎ 0
Methyl 3-amino-4-{[(4,4-difluorocyclohexyl)methyl]amino} benzoate 0 0 0 << ‏“رج << مارج‎
NH - NH
F or F or
F | F co aloA ٠ «Methyl 4-{[(4,4-difluorocyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrobenzoate
JN) ‏ويحتوي على عامل محفز بكمية‎ FIOAC ‏أذيب في (١٠مليلتر) في‎ (salar, YE £ © ‏باسكال) على درجة حرارة الغرفة لمدة‎ £0) hydrogen ‏المحلول يخضٌ تحت ضغط‎ ¢(pdlc ٠ . (% 19 ‏ملغم؛‎ ١ 9 ‏والمذيب يركز . الناتج‎ celite ‏ساعات؛ المحلول يفلتر خلال‎ ‏خطوة ف:‎
Methyl 2-tert-butyl-1-[(4,4-difluorocyclohexyl)methyl]-1H-benzimidazole-5-carboxylate ‏كا‎
م7 - 0 0 ‎or OL‏ ‎N = N‏ 0 0 ‎F F‏ ‎Methyl ~~ 3-amino-4-{[(4,4-difluorocyclohexyl)methylJamino } benzoate‏ ) ٠/املغسم؛‏ ‎(J salar, + EV (piled DMAP) 5 (Jakes, Y V0‏ تمت إذابته في )0 مليلتر) من ‎DCM‏ ‎lle 7١١ (Trimethylacetyl chloride )‏ ¢ 784,٠ملمول)‏ أضيف على شكل نقاط إلى 0 المحلول على ‎da‏ حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعات. المحلول يتم غسله بمحلول مشبع من ‎(NaHCO3‏ ويجفف على 148804 غير مهدرج. المذيب يبخر والفائض ‎Tay‏ ويذاب في (* مليلتر) من ‎acetic acid‏ أنابيب مختومة؛ ويسخن لدرجة ‎I VO‏ في ميكرويف لمدة )£ ساعات). المذيب يتم تركيزه؛ الفائض يذاب في ‎(EtOAC)‏ ويغسل بمحلول مشبع من 01011003 ويجفف على 14/8504 مهدرج. الناتج الصلب ينقى بواسطة (كروموتوغرافيا الإشعاع) باستخدام ‎١:١7 ٠‏ من محلول ‎(EtOAC : hexanes)‏ على ‎silica gel‏ لإنتاج المركب المرغوب به. الناتج ‎vv)‏ ‏ملغم» 779). ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): § 1.44 — 1.54 (m, 2 H), 1.56 (s, 9 H), 1.59-‏ ‎(m, 1 H), 1.66-1.73 (m, 3 H), 2.07-2.18 (m, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.23 (d, J=7.42 Hz,‏ 1.67 ‎H), 7.31 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H).‏ 2

Claims (1)

  1. - vq — idea) ‏عناصر‎ ‎: ‏مركب يتوافق مع الصيغة ! أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانيا‎ - ١ ١ 2 ‏ع‎ N Cx N ) R* J R Y R' (=S)5 (<0) ‏مجموعة اختيرت من‎ Z : ‏حيث أن‎ ¥ 0 ‏من‎ oR ‏بانوللدور.©‎ Ca.jealkenyl, ‏,انيسؤللف حت‎ R’R®N-Cy alkyl, 70-0 alkyl, ° RC(=0)N(-R®)-C alkyl, R*RENS(=0),-C1.salkyl, R*CS(=0),N(-R%)-C}.salkyl, 1 ‏ل روح)ه رثعت‎ )7-0 alkyl, RSRONS(=0)N(R")-C,.salkyl, Cs. 1oaryl-Ci_alkyl, ‏ل‎
    ‎Ce.10aryl-C(=0)-Cgalkyl, Cs.1ocycloalkyl-Cigalkyl, Csgcycloalkenyl-Cy alkyl, A
    Cs.gheterocyclyl-Cy¢alkyl, Cs.¢heterocyclyl-C(=0)-C; alkyl, A
    C1.1ohydrocarbylamino, R*R®N-, R°0-, R’C(=0)N(-R%)-, R’R°NS(=0),-, Ve R3CS(=0),N(-R%)-, RPRNC(=0)N(-R")-, R’R*NS(=0),N(R)-, Cé.10aryl, ١
    Cs.10aryl-C(=0)-, Cs.jocycloalkyl, C4gcycloalkenyl, Cs.gheterocyclyl and VY
    Cs.gheterocyclyl-C(=0)-; : VY oo : ‏حيث‎ VE ‏الولاقورر‎ Cy joalkenyl, Ca-joalkynyl, ‏بالكللةمي 0-ابتقمرو‎ Ce.1aryl-C(=O)- ‘eo
    Ci.ealkyl, Cs.iocycloalkyl-Cygalkyl, Ca.scycloalkenyl-C 1.¢alkyl, Cs.gheterocyclyl- ١
    Cj.ealkyl, Cs.gheterocyclyl-C(=0)-C) alkyl, C;.johydrocarbylamino, Cg. jaryl, VV Ce-10aryl-C(=0)-, Cs.jocycloalkyl, C4gcycloalkenyl, Cs.gheterocyclyl or YA
    C;.gheterocyclyl-C(=0)- 1 ‏كا‎
    = .م - ‎Yo‏ المستخدم في تعريف (8)يمكن استبدالها اختيارياً بواحدة أو ‎ST‏ من مجموعات ‎YA‏ اختيرت من ‎methyl « ethoxy « methoxy ¢ nitro « cyano« halogen ¢ carboxy‏ « ‎NR°R®¢ hydroxy « ethyl YY‏ . ‎i R? YY‏ يتم اختيارها من مجموعة تتكون من : ‎Ci.10alkyl, Ca.jgalkenyl, Co palkynyl,‏ ‎Cypoalkyl, Caopoalkenyl, Copoalkynyl of cum Yi‏ تستخدم في تعريف ‎San (RY)‏ ‎Yo‏ استبدالها بواحدة أو أكثر من المجموعات المختارة من ‎nitro « cyano « halogen‏ ¢ ‎-NR’R® « hydroxy « ethyl « methyl « ethoxy « methoxy YA‏ ‎YV‏ حيث ئق تع رلع على حدة يتم اختيارها من ‎—H, C,alkyl, Cy.¢alkenyl, C.galkynyl‏ ‎YA‏ وتكون ‎Ae seme‏ © ثنائية التكافو مع مجموعة ثنائية التكافؤ أخرى 87 ‎(RS‏ أو 87 ‎Ya‏ جزء من حلقة ؛ © - ولق وأ على حدة يتم اختيارها من ‎(H-‏ -011؛ ‎amino‏ « 8 و0-85-؛ ‎Rua‏ على 9 حدة يتم اختيارها من ‎Cogalkenyl, Cy.ealkynyl‏ ,انوللة».,© ؛ وتكون مجموعة ,© ثنائية "© التكافؤ مع ثنائية تكافؤ أخرى ‎RY‏ حلقة؛ ‎Cua‏ 83 و25 لا تكون - ]1 في نفس الوقت؛ ‎YF‏ وحيث ‎Crealkyl, Cogalkenyl, Cogalkynyl‏ المذكورة؛ أو مجموعة ‎alkyl Cp‏ ثنائية ‎Ye‏ التكافؤ في تعريف ‎R®‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات تم اختيارها ‎ye‏ من ‎carboxy « hydroxy ¢ ethoxy » methoxy ¢ nitro « eyario « halogen « carboxy‏ ‎(NR’R®~5 ¥1‏ ‎TY‏ أو تكون ‎R's R‏ مع ذرة ‎nitrogen‏ المتصلة بهما جزءاً من حلقة بها © أو + ذرات؛ ‎TA‏ حيث الحلقة المذكورة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات تم اختيارها 3 من ‎carboxy ¢ hydroxy ¢ ethoxy « methoxy ¢ nitro ¢ cyano ¢ halogen « carboxy‏ 6 وصتكوتعي
    YYYA
    - AN - ‏حيث‎ ١٠ ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ -* ١ ‏0؛‎ - AZ Y : ‏تم اختيارها من‎ R! 3
    C.6alkyl, C.calkenyl, ‏باليسوللقيو‎ R°R®N-C) alkyl, R°0-C ‏,اوللم‎ R°C(=O)N ¢ (-R%)-C, alkyl, phenyl-C,.salkyl, phenyl-C(=0)-C, alkyl, Cs.icycloalkyl- °
    C,.salkyl, Cyecycloalkenyl-Cj alkyl, Cs gheterocyclyl-C.alkyl, 1
    Cs.gheterocyclyl-C(=0)-C alkyl, R°RN-, R°0-, R’RNS(=0),-, ‏باصقم تم‎ v Ce-10aryl-C(=0)-, Cj.jpcycloalkyl, Cq¢cycloalkenyl, Cs.gheterocyclyl and A Csgheterocyclyl-C(=0)-; 1 Cy : ‏حيث‎ ٠ ‏باتوالةم.:©‎ C,.salkenyl, Cy.¢alkynyl, phenyl-C;_salkyl, phenyl-C(=0)-C, alkyl, ١
    Cs.1ocycloalkyl-C alkyl, Cy.scycloalkenyl-C4alkyl, Cigheterocyclyl-Cy alkyl, VY
    Cs.gheterocyclyl-C(=0)-C.salkyl, Ce.joaryl, Ce.10aryl-C(=0)-, Cs.jocycloalkyl, VY
    Cs.¢cycloalkenyl, Cj gheterocyclyl or Cs.gheterocyclyl-C(=0)- Ve ‏بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر‎ RY ‏المذكورة التي تم استخدامها في تعريف‎ Ye ¢ methoxy ١ nitro « cyano + halogen ¢ carboxy ‏من مجموعات تم اختيارها من‎ 4 «—R°R®N 5 hydroxy « ethyl صعاطإلا‎ « ethoxy VV alkyl ‏حيث‎ + Cog alkynyl ‏و‎ Cig alkyl ‏تم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ R? YA ‏بها استبدال اختياري‎ R? ‏المذكورة؛ تم المستخدمة في تعريف‎ Co alkynyl ‏أو‎ Cre V4 ¢ cyano « halogen « carboxy ‏بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات تم اختيارها من‎ Yo «—R°R®N 5 hydroxy « ethyl « methyl « ethoxy « methoxy ¢ nitro AR 0 «alkoxy C63 ‏من‎ alkyl ¢ amino ‏على حدة يتم اختيارها من -011ء‎ R's ‏تج‎ YY > ‏من حلقة بها © أو‎ le ‏المتصلة بهما جز‎ nitrogen ‏مع ذرة النيتروجين‎ R's 3 ‏تكون‎ YY YYVA
    - AY - ‏ذرات؛ حيث الحلقة المذكورة بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة تم اختيارها من‎ Y¢ ¢ethyl ‏و‎ methyl « carboxy ¢« hydroxy Yo . Cagalkenyl ‏و‎ Cigalkyl (H= ‏وت8 وك على حدة يتم اختيارها من‎ V1 fn) yi i ye) (0 = AZ Y : ‏اج تم اختيارها من‎ 3 Crealkyl, ‏,لمن‎ R’R®N-Cigalkyl, ‏بالطلسمت-وئة‎ R’C(=O)N(-R%- : Ciaalkyl, phenyl-C,.salkyl, phenyl-C(=0)-C, 4alkyl, Cs.¢cycloalkyl-C.salkyl, ©
    Cs.cycloalkenyl-C4alkyl, Cs.gheterocyclyl-Ci alkyl, Cs.gheterocyclyl-C(=0)- 1 Cj4alkyl, phenyl, Cs.¢cycloalkyl, ‏جاع ماعطو‎ ahd Cs.gheterocyclyl-C(=0)-; ‏ل‎ ‎: ‏حيث‎ A C1salkyl, Cs.salkenyl, R°R°N-C alkyl, R°0-C) alkyl, R’C(=0)N(-R%- 1 ‏,انوالقير©‎ phenyl-C_4alkyl, phenyl-C(=0)-C,.4alkyl, Cs.scycloalkyl-C;.qalkyl, Ve Cascycloalkenyl-C 4alkyl, Cs gheterocyclyl-C alkyl, Cs.gheterocyclyl-C(=0)- ١ ‏بالوالقبر©‎ phenyl, Cs ¢cycloalkyl, Cs sheterocyclyl or Ci.sheterocyclyl-C(=0)- VY ‏المذكورة التي تم استخدامها في تعريف ل بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر‎ - ١٠" ¢ ethoxy + methoxy «¢ nitro ¢ cyano ١ halogen ‏ن" من مجموعات تم اختيارها من‎ «—R’R’N 5 hydroxy « ethyl « methyl Yo ‏؛ بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من‎ Crglalkyl ‏تكون عبارة عن‎ RP 75 « methoxy « nitro ¢ cyano ¢« halogen ¢ carboxy ‏مجموعات تم اختيارها من‎ Vv «—R°R°Ns hydroxy « ethyl ¢« methyl «ethoxy YA ‏؛ و‎ Crealkenyl ‏و‎ Crgalkyl H— ‏ع و5 على حدة يتم اختيارها من‎ 4 YYYA
    - AY - Co ‏م ؛ أو‎ alkoxy ‏يم و‎ alkyl ¢« amino ‏على حدة يتم اختيارها من -011؛‎ Rs R? Ye. ‏المتصلة بهما جزء من حلقة بها ©- أو 7- ذرات؛‎ nitrogen ‏مع ذرة‎ R's RP ‏تكون‎ Y) hydroxy ‏حيث الحلقة المذكورة بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة تم اختيارها من‎ YY . ethyl 3 methyl « ethoxy » methoxy vy ‏؟- مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم )0 حيث‎ ١ : ‏عبارة عن © - ؛‎ 7 Y ‏تم اختيارها من‎ R 1 cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopropylmethyl, ¢ ethyl, propyl, adamantyl, adamantylmethyl, allyl, isopentyl, benzyl, © methoxyethyl, tetrahydropyranylmethyl, tetrahydrofuranylmethyl, cyclohexyloxy, 1 cyclohexylamino, dimethylaminoethyl, 4-pyridylmethyl, 2-pyridylmethyl, 7 1-pyrrolylethyl, 1-morpholinoethyl, 4,4-difluoro-cyclohexylmethyl, A cyclohexylmethyl, 2-pyrrolidylmehtyl, N-methyl-2-pyrrolidylmethyl, 1 2-piperidylmethyl, N-methyl-2-piperidylmethyl, 3-thiénylmethyl, Ye (2-nitrothiophene-5-yl)-methyl, (1-methyl-1H-imidazole-2-yl)methyl, ١ (5-(acetoxymethyl)-2-furyl)methyl), (2,3-dihydro-1H-isoindole-1-yl)methyl, and VY 5-(2-methylthiazolyl); IA toe balsa ‏ا‎ ‎t-butyl, n-butyl, 2-methyl-2-butyl, n-pentyl, isopentyl, trifluoromethyl, 1,1- Yo difluoroethyl 2-methoxy-2-propyl. tethoxy ‏و‎ methoxy « hydroxy « ethyl « methyl ‏على حدة يتم اختيارها من‎ RY 5 R’ VY ‏المتصلة بهما مجموعة تم اختيارها من:‎ nitrogen ‏مع ذرة‎ R's 83 ‏أو تكون‎ VA
    17 0
    غم -
    isoxazolidin-2-yl, 4-hydroxy-isoxazolidin-2-yl, 4-hydroxy-4-methyl- 1 isoxazolidin-2-yl, N-morpholinyl. ve
    : ‏مركب تم اختياره من‎ 0 ١
    2-tert-Butyl-N,N-diethyl-1-{[(2R)-1-methylpiperidin-2-ylJmethyl }-1 H- Y benzimidazole-5-carboxamide, ¥ 2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-N,N-diethyl-1 H-benzimidazole-5- ¢ carboxamide, © 2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-N-methoxy-N-methyl-1 H- 1 benzimidazole-5-carboxamide, iv ‏ل‎ ‎1-(Cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropyl)-V-methoxy-N-methyl-1/- A benzimidazole-5-carboxamide, 1 1-(Cyclohexylmethyl)-2-(1,1 dimethylpropy])-N-methoxy-N-methyl- 1H- Ve benzimidazole-5-carboxamide , ١ 1-(Cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropyl)-N-morpholin-4-yl-1H- WY benzimidazole-5-carboxamide, A 1-(Cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropyl)-5-(morpholin-4- Vi ylcarbonyl)-1 H-benzimidazole, Ve 1 _(Cyclohexylmethyl)-5-[(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)carbonyl] -2-(1,1- Vi dimethylpropyl)-1 H-benzimidazole, VY 1-(Cyclohexylmethyl)-5-{[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4- YA yl]carbonyl}-2-(1,1-dimethylpropyl)-1H-benzimidazole, 4 1-(Cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropyl)-5-(isoxazolidin-2- A
    لكا
    - Ao — ylcarbonyl)-1 H-benzimidazole, 7 (4R)-2-{[1-(cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropyl)-1 H-benzimidazol- vy 5-yl]carbonyl}-4-methylisoxazolidin-4-ol, ٍ vy (45)-2-{|1-(cyclohexylmethyl)-2-(1,1 _dimethylpropyl)- 1 H-benzimidazol- vi 5-yl]carbonyl}-4-methylisoxazolidin-4-ol, ‏ض‎ Yo 2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethy!)-N-methoxy-1H-benzimidazole-5- 97 carboxamide, vy 2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-N-ethoxy-1H-benzimidazole-5- YA carboxamide, v4 2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-N-ethyl-N-methyl-1H-benzimidazole- v. 5-carboxamide, 5 (4R)-2-{[2-Tert-butyl-1-(cyclohexylmethyl)-1H-benzimidazol-5- vy yl]carbonyl}isoxazolidin-4-ol, | Fo YY (4S)-2-{[2-Tert-butyl-1-(cyclohexylmethyl)-1H-benzimidazol-5- vi yl]carbonyl}isoxazolidin-4-ol, Yo 2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-5-(isoxazolidin-2-ylcarbonyl)-1H- 79 benzimidazole, vv (4R)-2-{[2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-1H-benzimidazol-5- YA yl]carbonyl}-4-methylisoxazolidin-4-ol, va (45)-2-{[1-(Cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropyl)-1 H-benzimidazol- 3 5-yl]carbonyl}isoxazolidin-4-ol, 3 2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-N-ethoxy-N-ethyl-1H-benzimidazole- ‏ل‎ ‎5-carboxamide, | ¢y
    2-tert-Butyl-N-methoxy-N-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)- i 1H-benzimidazole-5-carboxamide, to 2-tert-Butyl-5-(isoxazolidin-2-ylcarbonyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4- 3 ylmethyl)-1H-benzimidazole, A 2-tert-Butyl-1-[(4,4-difluorocyclohexyl)methyl]-N-methoxy-N-methyl-1H- tA benzimidazole-5-carboxamide £4 ‏وأملاح مقبولة صيدلانياً منها.‎ 00 ‏للاستخدام كدواء.‎ 8-١ ‏مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية‎ = ١ ‏في تصنيع دواء لعلاج الألم.‎ ©- ١ ‏الاستخدام لمركب وفقاً لأي من عناصر الحماية‎ -# ١ ‏في تصنيع دواء لعلاج‎ 5-١ ‏الاستخدام لمركب وفقاً لأي من عناصر الحماية‎ —A ١ . anxiety disorders ‏اضطرابات القلق‎ Y ‏في تصنيع دواء لعلاج‎ 5-١ ‏الاستخدام لمركب وفقاً لأي من عناصر الحماية‎ -4 \ ‏والشلل الرعاش‎ « multiple sclerosis ‏والتصلب المتعدد‎ «cancer ‏السرطان‎ Y aia ‏ومرض الز‎ ¢« Huntington’s chorea ‏ورقص هنتنجتون‎ « Parkinson’s disease 3 «gastrointestinal disorders ‏واضطرابات معدية معوية‎ ¢ Alzheimer’s disease ¢ .cardiavascular disorders ‏وعائية‎ ald ‏واضطرابات‎ ° ‏ومادة‎ 5-١ ‏تركيبة صيدلانية تشتئل على مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية‎ -٠ ١ . ‏مقبولة صيد لانياً‎ carrier ‏حاملة‎
    YYYA
    _ AY —_ : JI ‏طريقة لتحضير مركب له الصيغة‎ -١١ ١ 0 RA N N 0 rR Y rR” N R I JI ‏تشتمل خطوة تفاعل مركب له الضيغة‎ 1 0 1 : OL N 1 R ‏ا‎ ¢ 1 dl ‏مع مركب 270110187 لتكوين مركب له الصيغة‎ ° Cua 1 ‏و011؛‎ 1 «Br «Cl ‏تم اختيارها من‎ X 7 ‏تم اختيارها من:‎ R! A ‏بولقو‎ Ca.jealkenyl, Ca.joalkynyl, R®RON-Cy galkyl, 70-0 ‏م‎ alkyl, q R’C(=0)N(-R%)-C.salkyl, R°R*NS(=0),-C) alkyl, R*CS(=0),N(-R®)-C .qalkyl, Ye RPRNC(=0)N(-R")-C;.galkyl, R’RENS(=0),N(R")-C.salkyl, Cg.10aryl-Cy.salkyl, ١ Cg-10aryl-C(=0)-C alkyl, ‏باتكللةم رن -ابوللد فاع نودم و‎ Cascycloalkenyl-C 1-salkyl, VY
    Cs.gheterocyclyl-Cygalkyl, Cs. sheterocyclyl-C(=0)-C,.qalkyl, VY
    C1.10hydrocarbylamino, R’R®N-, ‏موث‎ R°C(=0)N(-R®)-, ‏روه وفعت‎ Y R3CS(=0),N(-R%-, RPRNC(=0)N(-R")-, R*'R*NS(=0),N(R")-, Cs.10aryl, yo Ce-10aryl-C(=0)-, Cs.jocycloalkyl, Cy.scycloalkenyl, Cs.¢heterocyclyl and ١ Cs_gheterocyclyl-C(=0)-; A 171 0
    لد ‎YA‏ حيث : '
    ‎C1.10alkyl, Ca.10alkenyl, Ca. joalkynyl, Cs. 10aryl-C).salkyl, Ce.1aryl-C(=0)- 4‏
    ‎Ci.salkyl, Cs. ocycloalkyl-C alkyl, Ca seycloalkenyl-Cygalkyl, Cs.gheterocyclyl- Ye‏
    ‎Ci.salkyl, Cs.gheterocyclyl-C(=0)-Cj. alkyl, C;.johydrocarbylamino, Cq.jparyl, 7‏
    ‎Cs.jocycloalkyl, C4.gcycloalkenyl, Cs heterocyclyl or vy‏ ,-(و#حان - الإنقرو رون
    ‎Cs.gheterocyclyl-C(=0)- vy‏ ‎YE‏ المذكورة المستخدمة في ‎RCo‏ بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من ‎Yo‏ مجموعات تم اختيارها من ‎methoxy ¢ nitro ¢ cyano « halogen ¢ carboxy‏ ؛ ‎{NR’R®- 5 hydroxy « ethyl « methyl cethoxy Yi‏ ‎١7‏ 82-0 تم اختيارها من المجموعة المكونة من : ‎YA‏ بانوللقرنا-, ‎Cy joalkynyl, Cs.scycloalkyl, Cs.scycloalkyl‏ ,الإصة للق ون ‎Ci.i0alkyl,‏
    ‎Ca.scycloalkenyl-C galkyl, Ci gheterocyclyl-C,.galkyl, Cs.gcycloalkenyl, R°REN-, va‏ ‎Cssheteroaryl, Ce jparyl and Cs gheterocycloalkyl. ve.‏ 7 حيث أن المذكورة : ‎alkyl, vy‏ 1-0 بوللةملونه يونا ‎Cs.gcycloalkyl,‏ ,الإتترطلة ون ‎Cyjpalkenyl,‏ ,الوللةو0 ‎Cascycloalkenyl-Cj_galkyl, C;.heterocycloalkyl-Ci.salkyl, Cs.gcycloalkenyl, vv‏ ‎or Cs.gheterocycloalkyl ve‏ التتقو يوا ‎Cs.s heteroaryl,‏ ‎To‏ تستخدم في تعريف؛ ‎RZ‏ بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات ‎A‏ تم اختيارها من ‎methyl «ethoxy » methoxy ¢ nitro « cyano « halogen « carboxy‏ « ‎¢NR’R®- 5 hydroxy « ethyl vv‏ ‎YA‏ حيث ع كط و87 على حدة يتم اختيارها من ‎alkynyl Ya‏ من ,الإدعادم0 ‎—H, Ciealkyl,‏ , وتكون مجموعة ‎Crp‏ ثنائية ‎ll‏ مع ‎fo‏ مجموعة ‎RS (RY‏ أو 87 أخرى ثنائية التكافؤ جزءاً من حلقة.
    ‎R’ 3‏ تم اختيارها من ‎~H, Crealkyl, Cogalkenyl, Cosalkynyl‏ ؛ وتكون مجموعة ‎Cis‏ ‎£Y‏ شائية التكافؤ مع مجموعة *8 ثنائية التكافؤ جزءاً من حلقة؛ لا فج تم اختيارها من ‎galkynyl‏ ين ‎—H, Crealkyl, Cogalkenyl,‏ « وتكون مجموعة 4 0 ,© ثشائية التكافو مع ‎RD‏ ثائية التكافؤ جزءاً من حلقة. ‎-١ ١‏ مركب له الصيغة ]ل ‎٠‏ ‏0 ‎RL N N‏ ‎R?‏ سلا { ‎N‏ 0 8 .ا 8 ‎Y‏ ‏1 ‏"> محضر بواسطة الطريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎.١١‏ ‎IY ١‏ مركب وفقا لعنصر الحماية رقم ٠؛‏ كما هو موصوف بشكل رئيسي من قبل " - بالرجوع إلى أي من الأمثلة. ‎-٠4 ١‏ طريقة وفقا لعنصر الحماية رقم ‎OV)‏ كما هو موصوف بشكل رئيسي من قبل ‎Y‏ بالرجوع إلى أي من الأمثلة. ‎YYYA‏
SA04250161A 2003-06-10 2004-06-12 مشتقات (بنزايميدازيل) التراكيب التي ، تحتويها، وتحضيريها واستخداماتها SA04250161B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0301699A SE0301699D0 (sv) 2003-06-10 2003-06-10 Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA04250161B1 true SA04250161B1 (ar) 2009-04-18

Family

ID=29212433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA04250161A SA04250161B1 (ar) 2003-06-10 2004-06-12 مشتقات (بنزايميدازيل) التراكيب التي ، تحتويها، وتحضيريها واستخداماتها

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7517898B2 (ar)
EP (1) EP1636193A1 (ar)
JP (1) JP2006527247A (ar)
KR (1) KR20060017863A (ar)
CN (2) CN1805940A (ar)
AR (1) AR044665A1 (ar)
AU (1) AU2004245296B2 (ar)
BR (1) BRPI0411226A (ar)
CA (1) CA2528924A1 (ar)
CO (1) CO5660261A2 (ar)
IL (1) IL172027A0 (ar)
IS (1) IS8220A (ar)
MX (1) MXPA05013050A (ar)
MY (1) MY139676A (ar)
NO (1) NO20060146L (ar)
NZ (1) NZ543632A (ar)
RU (1) RU2329254C2 (ar)
SA (1) SA04250161B1 (ar)
SE (1) SE0301699D0 (ar)
TW (1) TW200504030A (ar)
UA (1) UA83832C2 (ar)
UY (1) UY28357A1 (ar)
WO (1) WO2004108688A1 (ar)
ZA (1) ZA200509869B (ar)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0302573D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302570D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
KR101269869B1 (ko) 2004-09-24 2013-06-07 네오메드 인스티튜트 벤즈이미다졸 유도체, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조방법 및 그의 용도
WO2007013848A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Astrazeneca Ab Process for the preparation of geminal ((difluorocycloalkyl)methyl) amines.
US7985764B2 (en) 2006-02-20 2011-07-26 Astellas Pharma Inc. Amide derivative or salt thereof
TW200745049A (en) 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) * 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
TW200808772A (en) * 2006-06-13 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
US20080139846A1 (en) * 2006-09-01 2008-06-12 Astrazeneca Ab New Process 298
WO2008153701A1 (en) * 2007-05-24 2008-12-18 Schering Corporation Compounds for inhibiting ksp kinesin activity
EP2234486A4 (en) * 2007-12-19 2011-09-14 Scripps Research Inst BENZIMIDAZOLE AND ANALOGUE AS RHO-KINASEHEMMER
US20110086853A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-14 William Brown Therapeutic Compounds
PL2624696T3 (pl) * 2010-10-06 2017-07-31 Glaxosmithkline Llc Pochodne benzimidazolu jako inhibitory kinazy PI3
KR20150058284A (ko) * 2012-09-21 2015-05-28 사노피 Apj 수용체 조절자로서의 벤조이미다졸-카르복시산 아미드 유도체
CA2979391C (en) 2015-03-13 2023-10-17 Forma Therapeutics, Inc. Alpha-cinnamide compounds and compositions as hdac8 inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9121776D0 (en) * 1991-10-14 1991-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives and process for preparation thereof
JP3295277B2 (ja) * 1994-06-01 2002-06-24 呉羽化学工業株式会社 抗腎疾患剤及びベンズイミダゾール誘導体
IL124969A (en) * 1995-12-28 2002-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co History of benzimidazole, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US6348032B1 (en) * 1998-11-23 2002-02-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
JP2001247550A (ja) * 1999-12-27 2001-09-11 Japan Tobacco Inc 縮合環化合物及びその医薬用途
PA8535601A1 (es) * 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
SE0101387D0 (sv) 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2003000682A1 (en) * 2001-06-25 2003-01-03 Merck & Co., Inc. (pyrimidyl)(phenyl)substituted fused heteroaryl p38 inhibiting and pkg kinase inhibiting compounds
TWI231757B (en) * 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
AU2002347022A1 (en) 2001-12-20 2003-07-09 Novo Nordisk A/S Benzimidazols and indols as glucagon receptor antagonists/inverse agonisten
SE0203070D0 (en) * 2002-10-16 2002-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301698D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NZ543632A (en) 2009-02-28
TW200504030A (en) 2005-02-01
IS8220A (is) 2006-01-04
EP1636193A1 (en) 2006-03-22
IL172027A0 (en) 2011-08-01
RU2005138371A (ru) 2006-07-27
BRPI0411226A (pt) 2006-07-18
US20070060583A1 (en) 2007-03-15
CN1805940A (zh) 2006-07-19
CA2528924A1 (en) 2004-12-16
CN101328151A (zh) 2008-12-24
MXPA05013050A (es) 2006-03-02
MY139676A (en) 2009-10-30
ZA200509869B (en) 2006-11-29
AU2004245296B2 (en) 2008-05-22
JP2006527247A (ja) 2006-11-30
UA83832C2 (ru) 2008-08-26
US7517898B2 (en) 2009-04-14
AU2004245296A1 (en) 2004-12-16
CO5660261A2 (es) 2006-07-31
UY28357A1 (es) 2005-01-31
RU2329254C2 (ru) 2008-07-20
SE0301699D0 (sv) 2003-06-10
WO2004108688A1 (en) 2004-12-16
AR044665A1 (es) 2005-09-21
NO20060146L (no) 2006-03-07
KR20060017863A (ko) 2006-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090111865A1 (en) Benzimidazole Derivatives, Compositions Containing Them, Preparation Thereof and Uses Thereof
RU2351596C2 (ru) Производные n-[гетероарил(пиперидин-2-ил)метил]бензамида и их применение в терапии
SA04250161B1 (ar) مشتقات (بنزايميدازيل) التراكيب التي ، تحتويها، وتحضيريها واستخداماتها
CN106255679A (zh) 用作na v通道抑制剂的杂环化合物及其用途
CN101184395A (zh) 包含二芳基胺的化合物和组合物及其作为类固醇激素核受体调节剂的用途
CN104053442A (zh) 某些化学实体、组合物及方法
WO2012033956A1 (en) Cognition enhancing compounds and compositions, methods of making, and methods of treating
CN106061947A (zh) 环己基砜RORγ调节剂
US8633235B2 (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
US20080004288A1 (en) Indazole Sulphonamide Derivatives
CN103889981A (zh) 作为抗癌剂的三环化合物
US20070105893A1 (en) Novel Compounds
CN102015697B (zh) 酰胺衍生物以及含有该酰胺衍生物的药物组合物
TW200526646A (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
US7244850B2 (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
CN104350040B (zh) 芳环化合物
US20070265325A1 (en) Nitro Indazole Derivatives
KR100881040B1 (ko) 의약 조성물
JPWO2004024143A1 (ja) 医薬組成物
MXPA05013052A (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof