RU98115913A - Антагонисты рецептора ccr-3 - Google Patents
Антагонисты рецептора ccr-3Info
- Publication number
- RU98115913A RU98115913A RU98115913/04A RU98115913A RU98115913A RU 98115913 A RU98115913 A RU 98115913A RU 98115913/04 A RU98115913/04 A RU 98115913/04A RU 98115913 A RU98115913 A RU 98115913A RU 98115913 A RU98115913 A RU 98115913A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- group
- heteroalkyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 102000004499 CCR3 Receptors Human genes 0.000 title 1
- 108010017316 CCR3 Receptors Proteins 0.000 title 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title 1
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims 87
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 78
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 55
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims 33
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 22
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 19
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 15
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 12
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims 11
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 11
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 11
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 10
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 7
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 7
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims 6
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims 6
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 5
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 5
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 5
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 4
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 claims 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 3
- CHXUFRRQOZZSNV-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical group [CH2]N1CCCCC1 CHXUFRRQOZZSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 2
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- NDZYPHLNJZSQJY-QNWVGRARSA-N 1-(5-acetyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-[(1R,2S)-2-[[(3S)-3-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]methyl]cyclohexyl]urea Chemical compound CC1=C(C(=O)C)SC(NC(=O)N[C@H]2[C@@H](CCCC2)CN2C[C@H](CC=3C=CC(F)=CC=3)CCC2)=N1 NDZYPHLNJZSQJY-QNWVGRARSA-N 0.000 claims 1
- NXLILQUZOYTXHV-QHCPKHFHSA-N 1-[(2R)-1-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-3-methylbutan-2-yl]-3-(3-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)N[C@@H](CN2CCN(CC=3C=C(Cl)C(Cl)=CC=3)CC2)C(C)C)=C1 NXLILQUZOYTXHV-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- GIBOUDLZTHAFLD-DEOSSOPVSA-N 1-[(2R)-1-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]-3-methylbutan-2-yl]-3-(3-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)N[C@@H](CN2CCC(CC=3C=C(Cl)C(Cl)=CC=3)CC2)C(C)C)=C1 GIBOUDLZTHAFLD-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims 1
- SXGPAVQPSZNFLX-MQWQBNKOSA-N N-[(2S)-1-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-3-methylbutan-2-yl]-4-methylbenzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@H](C(C)C)NC(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)N(CC1)CCN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SXGPAVQPSZNFLX-MQWQBNKOSA-N 0.000 claims 1
- IRENFILLOCRWII-PPLJNSMQSA-N N-[(2S)-1-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]-3-methylbutan-2-yl]-4-methylbenzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@H](C(C)C)NC(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)N(CC1)CCC1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IRENFILLOCRWII-PPLJNSMQSA-N 0.000 claims 1
- 206010038683 Respiratory disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 125000004476 heterocycloamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
Claims (76)
1. Соединение, выбранное из группы соединений формулы (I):
где T и U оба обозначают азот или один из T и U обозначает азот, а другой обозначает углерод;
R1 и R2 каждый независимо друг от друга обозначают водород или алкил;
n равно целому числу 0 - 2, при условии, что когда n равно 0, то либо Т, либо U обозначает углерод;
m равно целому числу 0 - 3;
Ar и Ar1 каждый независимо друг от друга обозначает арил или гетероарил;
F обозначает алкилен, алкенилен или связь, при условии, что когда T и U обозначают азот и F обозначает алкилен, то R4 не обозначает арил;
R в каждом случае независимо друг от друга обозначают водород или алкил или R вместе либо с R3, либо с R4 и с атомами, к которым они присоединены, образуют карбоцикл или гетероцикл;
R3 и R4 каждый независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: (I) водород, алкил, алкенил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероалкил, циано или -(алкилен)-C(O)-Z, где Z обозначает алкил, галоидалкил, алкокси, галоидалкокси, гидрокси, амино, моно- или дизамещенную аминогруппу, арил, аралкил, арилокси, аралкилокси, гетероарил, гетероарилокси или гетероаралкилокси, при условии, что оба R3 и R4 не обозначают водород; или (II) R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоцикл или гетероцикл;
Е обозначает -С(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)С(O)N(R5)-, -N(R6)SO2N(R5)-,
-N(R6)C(S)N(R5)-, -N(R6)C(O)-, -N(R6)C(O)O-, -OC(O)N(R6)- или -N(R6)SO2-, где R5 обозначает (I) водород, алкил, ацил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклилалкил, гетероалкил или -(алкилен)-С(O)-Z, где Z обозначает алкил, галоидалкил, алкокси, галоидалкокси, гидрокси, амино, моно- или дизамещенную аминогруппу, арил, аралкил, арилокси, аралкилокси, гетероарил, гетероарилокси или гетероаралкилокси; или (II) R5 вместе с любым R3 или R4 и атомами, к которым они присоединены, образует гетероциклоаминогруппу; и
R6 обозначает водород, алкил, ацил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклилалкил, гетероалкил или -(алкилен)-С(O)-Z, где Z обозначает алкил, галоидалкил, алкокси, галоидалкокси, гидрокси, амино, моно- или дизамещенную аминогруппу, арил, аралкил, арилокси, аралкилокси, гетероарил, гетероарилокси или гетероаралкилокси, при условии, что когда T обозначает азот и Е обозначает -С(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)С(O)N(R5)-, -N(R6)SO2N(R5)- или -N(R6)C(S)N(R5)-, то m >0;
Q обозначает -R7-W-R8-, где R7 обозначает алкиленовую цепь, имеющую 1-6 атомов водорода включительно; R8 обозначает связь или алкиленовую цепь, имеющую 0-4 атомов водорода включительно; W обозначает связь или группу, выбранную из ряда, включающего -С (О)-, -NR9-, -О-, -S(O)0-2-, -С(О)N(R9)-, -N(R9)С(O)-, -N(R9)SO2-, -SO2N(R9)-, -N(R9)С(O)N(R9)-, -N(R9)SO2N(R9)- или -N(R9)C(S)N(R9)-, где R9 обозначает водород, алкил, ацил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклилалкил, гетероалкил или -(алкилен)-С(О)-Z, где Z обозначает алкил, галоидалкил, алкокси, галоидалкокси, гидрокси, амино, моно- или дизамещенную аминогруппу, арил, аралкил, арилокси, аралкилокси, гетероарил, гетероарилокси или гетероаралкилокси, при условии, что когда Т обозначает азот и U обозначает углерод, то W не обозначает -С(O)N(R9)-, и его пролекарства, индивидуальные изомеры, смеси изомеров и фармацевтически приемлемые соли.
где T и U оба обозначают азот или один из T и U обозначает азот, а другой обозначает углерод;
R1 и R2 каждый независимо друг от друга обозначают водород или алкил;
n равно целому числу 0 - 2, при условии, что когда n равно 0, то либо Т, либо U обозначает углерод;
m равно целому числу 0 - 3;
Ar и Ar1 каждый независимо друг от друга обозначает арил или гетероарил;
F обозначает алкилен, алкенилен или связь, при условии, что когда T и U обозначают азот и F обозначает алкилен, то R4 не обозначает арил;
R в каждом случае независимо друг от друга обозначают водород или алкил или R вместе либо с R3, либо с R4 и с атомами, к которым они присоединены, образуют карбоцикл или гетероцикл;
R3 и R4 каждый независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: (I) водород, алкил, алкенил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероалкил, циано или -(алкилен)-C(O)-Z, где Z обозначает алкил, галоидалкил, алкокси, галоидалкокси, гидрокси, амино, моно- или дизамещенную аминогруппу, арил, аралкил, арилокси, аралкилокси, гетероарил, гетероарилокси или гетероаралкилокси, при условии, что оба R3 и R4 не обозначают водород; или (II) R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоцикл или гетероцикл;
Е обозначает -С(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)С(O)N(R5)-, -N(R6)SO2N(R5)-,
-N(R6)C(S)N(R5)-, -N(R6)C(O)-, -N(R6)C(O)O-, -OC(O)N(R6)- или -N(R6)SO2-, где R5 обозначает (I) водород, алкил, ацил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклилалкил, гетероалкил или -(алкилен)-С(O)-Z, где Z обозначает алкил, галоидалкил, алкокси, галоидалкокси, гидрокси, амино, моно- или дизамещенную аминогруппу, арил, аралкил, арилокси, аралкилокси, гетероарил, гетероарилокси или гетероаралкилокси; или (II) R5 вместе с любым R3 или R4 и атомами, к которым они присоединены, образует гетероциклоаминогруппу; и
R6 обозначает водород, алкил, ацил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклилалкил, гетероалкил или -(алкилен)-С(O)-Z, где Z обозначает алкил, галоидалкил, алкокси, галоидалкокси, гидрокси, амино, моно- или дизамещенную аминогруппу, арил, аралкил, арилокси, аралкилокси, гетероарил, гетероарилокси или гетероаралкилокси, при условии, что когда T обозначает азот и Е обозначает -С(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)С(O)N(R5)-, -N(R6)SO2N(R5)- или -N(R6)C(S)N(R5)-, то m >0;
Q обозначает -R7-W-R8-, где R7 обозначает алкиленовую цепь, имеющую 1-6 атомов водорода включительно; R8 обозначает связь или алкиленовую цепь, имеющую 0-4 атомов водорода включительно; W обозначает связь или группу, выбранную из ряда, включающего -С (О)-, -NR9-, -О-, -S(O)0-2-, -С(О)N(R9)-, -N(R9)С(O)-, -N(R9)SO2-, -SO2N(R9)-, -N(R9)С(O)N(R9)-, -N(R9)SO2N(R9)- или -N(R9)C(S)N(R9)-, где R9 обозначает водород, алкил, ацил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклилалкил, гетероалкил или -(алкилен)-С(О)-Z, где Z обозначает алкил, галоидалкил, алкокси, галоидалкокси, гидрокси, амино, моно- или дизамещенную аминогруппу, арил, аралкил, арилокси, аралкилокси, гетероарил, гетероарилокси или гетероаралкилокси, при условии, что когда Т обозначает азот и U обозначает углерод, то W не обозначает -С(O)N(R9)-, и его пролекарства, индивидуальные изомеры, смеси изомеров и фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1, в котором: n и m равны 1; F обозначает связь; Q обозначает алкиленовую цепь, имеющую 1-6 атомов углерода включительно; и E обозначает -С(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)- или -N(R6)C(O)-.
3. Соединение по п. 2, в котором R, R1, R2 и R3 обозначают водород и Е обозначает -С(O)N(R5)-.
4. Соединение по п. 3, в котором Т и U оба обозначают азот.
5. Соединение по п. 4, в котором R4 обозначает алкил или гетероалкил и R5 обозначает водород.
6. Соединение по п. 5, в котором Ar и Ar1 обозначают арил.
7. Соединение по п. 6, в котором R4 обозначает 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, 2-метилпропил, 3-гидроксипропил, 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил.
8. Соединение по п. 7, в котором Ar обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гетероалкил, алкокси, ацил, -SO2R (где R обозначает алкил, аминогруппу или моно- или дизамещенную аминогруппу), метилендиокси-, гидроксигруппу, галоген, амино-, моно- или дизамещенную аминогруппу, -CONR'R'' (где R' и R'' обозначают водород или алкил) или -СООН; и Ar1 обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гетероалкил, алкокси, галоген, трифторметил, нитро, или моно- или дизамещенную аминогруппу.
9. Соединение по п. 8, в котором Ar обозначает фенил, 4-хлорфенил, 3,4-дифторфенил, 4-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 4-метилсульфонилфенил, 4-[(2-ацетиламино)этил] фенил, 4-{2-[(R)-амино-3-метилбутириламино]этил}фенил, 4-(2-аминоэтил)фенил, 4-(аминометил)фенил, 4-(гидроксиметил)фенил, 3-аминокарбонилфенил, 3-карбоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил или 4-аминофенил; и Ar1 обозначает 4-нитрофенил, 4-трифторметилфенил, 4-хлорфенил, 3,4-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 3-метил-4-нитрофенил, 3-хлор-4-фторфенил или 3,4-дихлорфенил.
10. Соединение по п. 9, в котором R4 обозначает 1-метилэтил, Ar обозначает 4-метилфенил, Ar1 обозначает 3,4-дихлорфенил и Q обозначает метилен, а именно, дигидрохлорид N-{1-(S)-[4-(3,4-дихлорбензил)пиперазин-1-илметил] -2-метилпропил}-4-метилбензамида.
11. Соединение по п. 9, в котором R4 обозначает 1,1-диметилэтил, Ar обозначает 4-метилфенил, Ar1 обозначает 3,4-дихлорфенил и Q обозначает метилен, а именно, дигидрохлорид N-{1-(S)-[4-(3,4-дихлорбензил)пиперазин-1-илметил]-2,2-диметилпропил}-4-метилбензамида.
12. Соединение по п. 5, в котором Ar обозначает арильное кольцо и Ar1 обозначает гетероарильное кольцо.
13. Соединение по п. 12, в котором R4 обозначает 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, 2-метилпропил, 3-гидроксипропил, 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил.
14. Соединение по п. 13, в котором Ar обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гетероалкил, алкокси, ацил, -SO2R (где R обозначает алкил, аминогруппу или моно- или дизамещенную аминогруппу), метилендиокси-, гидроксигруппу, галоген, амино-, моно- или дизамещенную аминогруппу, -CONR'R'' (где R' и R'' обозначают водород или алкил) или -СООН; и Ar1 обозначает 1-ацетилиндол-3-ил, 3-метилбензотиофен-2-ил или 5-нитротиофен-3-ил.
15. Соединение по п. 5, в котором Ar обозначает гетероарильное кольцо и Ar1 обозначает арильное кольцо.
16. Соединение по п. 15, в котором R4 обозначает 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, 2-метилпропил, 3-гидроксипропил, 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил.
17. Соединение по п. 16, в котором Ar обозначает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, хинолин-3-ил или 5-метилтиофен-2-ил; и Ar1 обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гетероалкил, алкокси, галоген, трифторметил, нитро, или моно- или дизамещенную аминогруппу.
18. Соединение по п. 17, в котором Ar1 обозначает 4-нитрофенил, 4-трифторметилфенил, 4-хлорфенил, 3,4-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 3-метил-4-нитрофенил, 3-хлор-4-фторфенил или 3,4-дихлорфенил.
19. Соединение по п. 3, в котором T обозначает азот и U обозначает углерод.
20. Соединение по п. 19, в котором R4 обозначает алкил или гетероалкил и R5 обозначает водород.
21. Соединение по п. 20, в котором Ar и Ar1 обозначают арил.
22. Соединение по п. 21, в котором R4 обозначает 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, 2-метилпропил, 3-гидроксипропил, 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил.
23. Соединение по п. 22, в котором Ar обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гетероалкил, алкокси, ацил, -SO2R (где R обозначает алкил, аминогруппу или моно- или дизамещенную аминогруппу), метилендиокси-, гидроксигруппу, галоген, амино-, моно- или дизамещенную аминогруппу, -CONR'R'' (где R' и R'' обозначают водород или алкил) или -СООН; и Ar1 обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гетероалкил, алкокси, галоген, трифторметил, нитро, или моно- или дизамещенную аминогруппу.
24. Соединение по п. 23, в котором Ar обозначает фенил, 4-хлорфенил, 3,4-дифторфенил, 4-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 4-метилсульфонилфенил, 4-[(2-ацетиламино)этил] фенил, 4-{2-[(R)-амино-3-метилбутириламино]этил}фенил, 4-(2-аминоэтил)фенил, 4-(аминометил)фенил, 4-(гидроксиметил)фенил, 3-аминокарбонилфенил, 3-карбоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил или 4-аминофенил; и Ar1 обозначает 4-нитрофенил, 4-трифторметилфенил, 4-хлорфенил, 3,4-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 3-метил-4-нитрофенил, 3-хлор-4-фторфенил или 3,4-дихлорфенил.
25. Соединение по п. 24, в котором R4 обозначает 1-метилэтил, Ar обозначает 4-метилфенил, Аr1 обозначает 3,4-дихлорфенил и Q обозначает метилен, а именно, дигидрохлорид N-{1-(S)-[4-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-1-илметил]-2-метилпропил}-4-метилбензамида.
26. Соединение по п. 24, в котором R4 обозначает 1-метилэтил, Ar обозначает 4-(2-аминоэтил)фенил, Ar1 обозначает 3,4-дихлорфенил и Q обозначает метилен, а именно, дигидрохлорид N-{1-(R)-[4-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-1-илметил]-2-метилпропил}-4-(2-аминоэтил)бензамида.
27. Соединение по п. 20, в котором Ar обозначает гетероарильное кольцо и Ar1 обозначает арил.
28. Соединение по п. 27, в котором R4 обозначает 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, 2-метилпропил, 3-гидроксипропил, 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил.
29. Соединение по п. 28, в котором Ar обозначает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, хинолин-3-ил или 5-метилтиофен-2-ил; и Ar1 обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гетероалкил, алкокси, галоген, трифторметил, нитро, или моно- или дизамещенную аминогруппу.
30. Соединение по п. 29, в котором Ar1 обозначает 4-нитрофенил, 4-трифторметилфенил, 4-хлорфенил, 3,4-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 3-метил-4-нитрофенил, 3-хлор-4-фторфенил или 3,4-дихлорфенил.
31. Соединение по п. 30, в котором R4 обозначает 1-метилэтил, Ar обозначает 5-метилтиофен-2-ил, Ar1 обозначает 3,4-дихлорфенил и Q обозначает метилен, а именно, гидрохлорид N-{1-(R)-[4-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-1-илметил] -2-метилпропил} -5-метилтиофен-2-карбоксамида.
32. Соединение по п. 3, в котором Т обозначает углерод и U обозначает азот.
33. Соединение по п. 32, в котором R4 обозначает алкил или гетероалкил, и R5 обозначает водород.
34. Соединение по п. 33, в котором Ar обозначает арильное или гетероарильное кольцо и Ar1 обозначает арильное кольцо.
35. Соединение по п. 34, в котором R4 обозначает 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, 2-метилпропил, 3-гидроксипропил, 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил.
36. Соединение по п. 35, в котором Ar обозначает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, хинолин-3-ил или 5-метилтиофен-2-ил или фенильное кольцо, необязательно замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гетероалкил, алкокси, ацил, -SO2R (где R обозначает алкил, аминогруппу или моно- или дизамещенную аминогруппу), метилендиокси-, гидроксигруппу, галоген, амино-, моно- или дизамещенную аминогруппу, -CONR'R'' (где R' и R'' обозначают водород или алкил) или -СООН; и Ar1 обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гетероалкил, алкокси, галоген, трифторметил, нитро, или моно- или дизамещенную аминогруппу.
37. Соединение по п. 2, в котором R, R1, R2 и R3 обозначают водород и Е обозначает -N(R6)С(O)N(R5)-.
38. Соединение по п. 37, в котором Т и U оба обозначают азот.
39. Соединение по п. 38, в котором R4 обозначает алкил или гетероалкил, и R5 и R6 обозначают водород.
40. Соединение по п. 39, в котором Ar и Ar1 обозначают арил.
41. Соединение по п. 40, в котором R4 обозначает 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, 2-метилпропил, 3-гидроксипропил, 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил.
42. Соединение по п. 41, в котором Ar обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гетероалкил, алкокси, ацил, -SO2R (где R обозначает алкил, аминогруппу или моно- или дизамещенную аминогруппу), метилендиокси-, гидроксигруппу, галоген, амино-, моно- или дизамещенную аминогруппу, -CONR'R'' (где R' и R'' обозначают водород или алкил) или -СООН; и Ar1 обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гетероалкил, алкокси, галоген, трифторметил, нитро, или моно- или дизамещенную аминогруппу.
43. Соединение по п. 42, в котором Ar обозначает фенил, 4-хлорфенил, 3,4-дифторфенил, 4-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 4-метилсульфонилфенил, 4-[(2-ацетиламино)этил] фенил, 4-{2-[(R)-амино-3-метилбутириламино]этил}фенил, 4-(2-аминоэтил)фенил, 4-(аминометил)фенил, 4-(гидроксиметил)фенил, 3-аминокарбонилфенил, 3-карбоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил или 4-аминофенил; и Ar1 обозначает 4-нитрофенил, 4-трифторметилфенил, 4-хлорфенил, 3,4-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 3-метил-4-нитрофенил, 3-хлор-4-фторфенил или 3,4-дихлорфенил.
44. Соединение по п. 43, в котором R4 обозначает 1-метилэтил, Ar обозначает 3-метоксифенил, Ar1 обозначает 3,4-дихлорфенил и Q обозначает метилен, а именно, 1-{1-(R)-[4-(3,4-дихлорбензил)пиперазин-1-илметил]-2-метилпропил} -3-(3-метоксифенил)мочевина.
45. Соединение по п. 37, в котором Т обозначает азот, а U обозначает углерод.
46. Соединение по п. 45, в котором R4 обозначает алкил или гетероалкил, и R5 и R6 обозначают водород.
47. Соединение по п. 46, в котором Ar и Ar1 обозначают арил.
48. Соединение по п. 47, в котором R4 обозначает 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, 2-метилпропил, 3-гидроксипропил, 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил.
49. Соединение по п. 48, в котором Ar обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гетероалкил, алкокси, ацил, -SO2R (где R обозначает алкил, аминогруппу или моно- или дизамещенную аминогруппу), метилендиокси-, гидроксигруппу, галоген, амино-, моно- или дизамещенную аминогруппу, -CONR'R'' (где R' и R'' обозначают водород или алкил) или -СООН; и Ar1 обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гетероалкил, алкокси, галоген, трифторметил, нитро, или моно- или дизамещенную аминогруппу.
50. Соединение по п. 49, в котором Ar обозначает фенил, 4-хлорфенил, 3,4-дифторфенил, 4-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 4-метилсульфонилфенил, 4-[(2-ацетиламино)этил] фенил, 4-{2-[(R)-амино-3-метилбутириламино]этил}фенил, 4-(2-аминоэтил)фенил, 4-(аминометил)фенил, 4-(гидроксиметил)фенил, 3-аминокарбонилфенил, 3-карбоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил или 4-аминофенил; и Ar1 обозначает 4-нитрофенил, 4-трифторметилфенил, 4-хлорфенил, 3,4-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 3-метил-4-нитрофенил, 3-хлор-4-фторфенил или 3,4-дихлорфенил.
51. Соединение по п. 50, в котором R4 обозначает 1-метилэтил, Ar обозначает 3-метоксифенил, Ar1 обозначает 3,4-дихлорфенил и Q обозначает метилен, а именно, 1-{1-(R)-[4-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-1-илметил]-2-метилпропил} -3-(3-метоксифенил}мочевина.
52. Соединение по п. 37, в котором Т обозначает углерод, а U обозначает азот.
53. Соединение по п. 52, в котором R4 обозначает алкил или гетероалкил, и R5 и R6 обозначают водород.
54. Соединение по п. 53, в котором Ar и Ar1 обозначают арил.
55. Соединение по п. 54, в котором R4 обозначает 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, 2-метилпропил, 3-гидроксипропил, 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил.
56. Соединение по п. 55, в котором Ar обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гетероалкил, алкокси, ацил, -SO2R (где R обозначает алкил, аминогруппу или моно- или дизамещенную аминогруппу), метилендиокси-, гидроксигруппу, галоген, амино-, моно- или дизамещенную аминогруппу, -CONR'R'' (где R' и R'' обозначают водород или алкил) или -СООН; и Ar1 обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гетероалкил, алкокси, галоген, трифторметил, нитро, или моно- или дизамещенную аминогруппу.
57. Соединение по п. 1, в котором Т обозначает углерод и U обозначает азот, n равно 1, m равно 0, F обозначает связь, Q обозначает алкиленовую цепь, и Е обозначает -С(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)С(O)N(R5)- или -N(R6)С(O)-.
58. Соединение по п. 57, в котором R, R1, R2 и R3 обозначают водород, и Е обозначает -С(O)N(R5)-.
59. Соединение по п. 58, R4 обозначает алкил или гетероалкил и R5 обозначает водород.
60. Соединение по п. 59, в котором Ar обозначает арильное или гетероарильное кольцо и Ar1 обозначает арильное кольцо.
61. Соединение по п. 60, в котором R4 обозначает 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, 2-метилпропил, 3-гидроксипропил, 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил.
62. Соединение по п. 61, в котором Ar обозначает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, хинолин-3-ил или 5-метилтиофен-2-ил или фенильное кольцо, необязательно замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гетероалкил, алкокси, ацил, -SO2R (где R обозначает алкил, аминогруппу или моно- или дизамещенную аминогруппу), метилендиокси-, гидроксигруппу, галоген, амино-, моно- или дизамещенную аминогруппу, -CONR'R'' (где R' и R'' обозначают водород или алкил) или -СООН; и Ar1 обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гетероалкил, алкокси, галоген, трифторметил, нитро, или моно- или дизамещенную аминогруппу.
63. Соединение по п. 57, в котором R, R1, R2 и R3 обозначают водород и Е обозначает -N(R6)С(O)N(R5)-.
64. Соединение по п. 63, в котором R4 обозначает алкил или гетероалкил, и R5 и R6 обозначают водород.
65. Соединение по п. 64, в котором Ar обозначает арильное или гетероарильное кольцо и Ar1 обозначает арильное кольцо.
66. Соединение по п. 65, в котором R4 обозначает 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, 2-метилпропил, 3-гидроксипропил, 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил.
67. Соединение по п. 66, в котором Ar обозначает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, хинолин-3-ил или 5-метилтиофен-2-ил или фенильное кольцо, необязательно замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гетероалкил, алкокси, ацил, -SO2R (где R обозначает алкил, аминогруппу или моно- или дизамещенную аминогруппу), метилендиокси-, гидроксигруппу, галоген, амино-, моно- или дизамещенную аминогруппу, -CONR'R'' (где R' и R'' обозначают водород или алкил) или -СООН; и Ar1 обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гетероалкил, алкокси, галоген, трифторметил, нитро, или моно- или дизамещенную аминогруппу.
68. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-67 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
69. Соединения общей формулы
в которых n, m, R, R1-R4, Т, U, Q и Ar1 имеют значения, указанные в п. 1, и Х обозначает НN(R4)-, HN(R6)- или карбоксигруппу и R5 и R6 имеют значения, указанные в п. 1.
в которых n, m, R, R1-R4, Т, U, Q и Ar1 имеют значения, указанные в п. 1, и Х обозначает НN(R4)-, HN(R6)- или карбоксигруппу и R5 и R6 имеют значения, указанные в п. 1.
70. Способ получения соединений по любому из пп. 1-67, включающий (а) превращение группы Х в соединении общей формулы
в котором n, m, R, R1-R4, Т, U, Q и Ar1 имеют значения, указанные в п. 1, и Х обозначает HN(R5)-, HN(R6)- или карбоксигруппу и R5 и R6 имеют значения, указанные в п. 1, в группу Ar-(F)-(E), где Ar, F и Е, имеют значения, указанные в п. 1, или (б) для получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I), несущей кислотный и/или основной заместитель, превращение указанного соединения формулы (I) в указанную соль.
в котором n, m, R, R1-R4, Т, U, Q и Ar1 имеют значения, указанные в п. 1, и Х обозначает HN(R5)-, HN(R6)- или карбоксигруппу и R5 и R6 имеют значения, указанные в п. 1, в группу Ar-(F)-(E), где Ar, F и Е, имеют значения, указанные в п. 1, или (б) для получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I), несущей кислотный и/или основной заместитель, превращение указанного соединения формулы (I) в указанную соль.
71. Соединения по любому из пп. 1-67, независимо от того, получены ли они в соответствии со способом по п. 70 или очевидным химически эквивалентным ему способом.
72. Соединения по любому из пп. 1-67, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных веществ в отношении респираторных заболеваний, таких, как астма.
73. Применение соединений по любому из пп. 1-67 для лечения или предупреждения заболеваний, в частности астмы, или для изготовления фармацевтических препаратов, обладающих указанной активностью.
74. Способ лечения заболевания у млекопитающего, подлежащего лечению путем введения антагониста CCR-3, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-67.
75. Способ по п. 74, где заболевание представляет собой астму.
76. Изобретение, в частности, как оно представлено выше в настоящем описании.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60/056001 | 1997-08-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98115913A true RU98115913A (ru) | 2000-06-20 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2001107853A (ru) | Замещенные фенильные производные, их получение и применение | |
| US8975399B2 (en) | Benzenesulfon amide-compound treatment of a pathological condition linked to an excessive effect of TNF | |
| RU2001114978A (ru) | N-ариламиды антраниловой кислоты и тиоантраниловой кислоты | |
| EP1438973A1 (en) | Remedies for stress diseases comprising mitochondrial benzodiazepine receptor antagonists | |
| RU99105119A (ru) | Производные пурина и их применение в качестве антикоагулянтов | |
| SK282721B6 (sk) | Nepeptidové NK3 antagonistické látky, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie | |
| RU2002123350A (ru) | Дипептиднитрильные ингибиторы катепсина К | |
| RU2010120682A (ru) | Ингибиторы гистондезацетилазы | |
| RU96104356A (ru) | Производные амидина, обладающие активностью против синтетазы оксида азота (у) | |
| RU2004127925A (ru) | N3-алкилированные бензимидазольные производные в качестве ингибиторов мек | |
| JPS60222472A (ja) | 新規なピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物 | |
| RU2007101685A (ru) | Модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов альфа 7 и их терапевтические применения | |
| CA2340952A1 (en) | Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-ht4 receptor antagonists | |
| RU2007133602A (ru) | Производные n-[(4,5-дифенил-2-тиенил)метил]амина, их получение и применение в терапии | |
| RU2006130000A (ru) | Органические соединения | |
| RU95122587A (ru) | 1-фенилалканоны новые лиганды рецепторов 5-ht*004 | |
| JP2003501459A (ja) | Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト | |
| JP2005514370A5 (ru) | ||
| JP2005516903A5 (ru) | ||
| RU2004120063A (ru) | Производные пиперазина для применения в качестве антагонистов рецетора ccr-3 при лечении астмы | |
| RU2007124677A (ru) | 3-замещенные производные пиридина в качестве антагонистов гистаминовых h3 рецепторов | |
| RU2007133712A (ru) | Способы улучшения распределения лекарственных средств | |
| RU98115913A (ru) | Антагонисты рецептора ccr-3 | |
| JP2012501344A (ja) | アミロイド症を治療する組成物及び方法 | |
| RU2001111323A (ru) | Производные 2-фенилпиран-4-она |