[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU97101113A - CONNECTIONS AND METHODS OF TREATMENT OF CARDIOVASCULAR AND IMMUNE DISEASES - Google Patents

CONNECTIONS AND METHODS OF TREATMENT OF CARDIOVASCULAR AND IMMUNE DISEASES

Info

Publication number
RU97101113A
RU97101113A RU97101113/04A RU97101113A RU97101113A RU 97101113 A RU97101113 A RU 97101113A RU 97101113/04 A RU97101113/04 A RU 97101113/04A RU 97101113 A RU97101113 A RU 97101113A RU 97101113 A RU97101113 A RU 97101113A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound according
alkyl
group
hydrogen
halo
Prior art date
Application number
RU97101113/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2190607C2 (en
Inventor
Кай Ксионг
Гревал Гурмит
Хуссоин Саджат
Фура Аберра
Скэнелл Ральф
Бифту Тесфайе
Квиан Чанггенг
Original Assignee
Сайтомед Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/265,656 external-priority patent/US5792776A/en
Priority claimed from US08/390,641 external-priority patent/US6201016B1/en
Priority claimed from US08/454,600 external-priority patent/US5750565A/en
Priority claimed from US08/454,748 external-priority patent/US5703093A/en
Application filed by Сайтомед Инк. filed Critical Сайтомед Инк.
Publication of RU97101113A publication Critical patent/RU97101113A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2190607C2 publication Critical patent/RU2190607C2/en

Links

Claims (1)

1. Соединение формулы
Figure 00000001

где Аr представляет собой арил или гетероарил, который необязательно замещен по крайней мере одной группой, выбираемой из гало (включая, но не ограничиваясь, фтором), низшего алкокси (включая метокси), низшего арилокси (включая фенокси), W, циано, или R3;
m = 0;
W представляет собой независимо -AN(OM)C(O)N(R3)R4, -AN(R3)C(O)N(OM)R4, -AN(OM)C(O)R4, AC(O)N(OM)R4, -C(O)N(OM)R, -C(O)NHA или -A-B;
А представляет собой низший алкинил, алкиларил или аралкил, в которых один или более углеродов, необязательно могут быть замещены О, N или S;
В выбирают из группы, состоящей из пиридилимидазола и бензимидазола, каждый из которых необязательно замещен R3;
M представляет собой водород, фармацевтически приемлемый катион, или метаболически расщепляемую уходящую группу;
Х-O, S, S(O), S(O)2, NR3 или CHR5;
Y-O, S, S(O), S(O)2, NR3 или CHR5;
R1 и R2 независимо представляют собой водород, низший алкил, включая метил, циклопропилметил, этил, изопропил, бутил, пентил, гексил и С3-8 циклоалкил, например, циклопентил; гало низший алкил, например, трифторметил; гало; и -СООН;
R3 и R4 независимо представляют собой водород или алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, алкарил, C1-6 алкокси-C1-10 алкил, C1-6 алкилтио-C1-10 алкил, гетероарил или гетероарилалкил;
R5 представляет собой водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, алкарил, -AN(OM)C(O)N(R3)R4, -AN(R3)C(O)N(OM)R4, -AN(OM)C(O)R4, -AC(O)N(OM)R4, -AS(O)nnR3, -AS(O)nCH2C(O)R3, -AS(O)nCH2CH(OH)R3, или -AC(O)NHR3, и где n = 0 - 2.1. The compound of the formula
Figure 00000001

where Ar is aryl or heteroaryl, which is optionally substituted with at least one group selected from halo (including, but not limited to, fluorine), lower alkoxy (including methoxy), lower aryloxy (including phenoxy), W, cyano, or R 3 ;
m = 0;
W is independently -AN (OM) C (O) N (R 3 ) R 4 , -AN (R 3 ) C (O) N (OM) R 4 , -AN (OM) C (O) R 4 , AC (O) N (OM) R 4 , —C (O) N (OM) R, —C (O) NHA, or —AB;
A is lower alkynyl, alkylaryl or aralkyl in which one or more of the carbons may optionally be substituted with O, N or S;
B is selected from the group consisting of pyridylimidazole and benzimidazole, each of which is optionally substituted with R 3 ;
M represents hydrogen, a pharmaceutically acceptable cation, or a metabolically cleavable leaving group;
X-O, S, S (O), S (O) 2 , NR 3 or CHR 5 ;
YO, S, S (O), S (O) 2 , NR 3 or CHR 5 ;
R 1 and R 2 independently represent hydrogen, lower alkyl, including methyl, cyclopropylmethyl, ethyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl and C 3-8 cycloalkyl, for example, cyclopentyl; halo lower alkyl, for example trifluoromethyl; halo; and -COOH;
R 3 and R 4 independently represent hydrogen or alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkaryl, C 1-6 alkoxy C 1-10 alkyl, C 1-6 alkylthio C 1-10 alkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl;
R 5 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, alkaryl, -AN (OM) C (O) N (R 3 ) R 4 , -AN (R 3 ) C (O) N (OM) R 4 , -AN (OM) C (O) R 4 , -AC (O) N (OM) R 4 , -AS (O) n nR 3 , -AS (O) n CH 2 C (O) R 3 , - AS (O) n CH 2 CH (OH) R 3 , or -AC (O) NHR 3 , and where n = 0-2. 2. Соединение по п. 1, где Ar выбирают из группы, состоящей из фенила, триметоксифенила, диметоксифенила, фторфенила и, в частности, 4-фторфенила, дифторфенила, пиридила, диметоксипиридила, хинолинила, фурила, имидазолила и тиенила. 2. The compound according to claim 1, wherein Ar is selected from the group consisting of phenyl, trimethoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl and, in particular, 4-fluorophenyl, difluorophenyl, pyridyl, dimethoxypyridyl, quinolinyl, furyl, imidazolyl and thienyl. 3. Соединение по п. 1, где -А-В представляет собой группу формулы
Figure 00000002

и где Аr представляет собой арил или гетероарил, замещенный по крайней мере одной группой, выбранной из W, гало, гидроксила, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфоновой кислоты, сульфата, фосфоновой кислоты, фосфата и фосфоната.3. The compound according to claim 1, wherein —A — B is a group of the formula
Figure 00000002

and where Ar is aryl or heteroaryl substituted with at least one group selected from W, halo, hydroxyl, amino, alkylamino, arylamino, alkoxy, aryloxy, nitro, cyano, sulfonic acid, sulfate, phosphonic acid, phosphate and phosphonate. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по пп. 1 - 5, 9 или 10 или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель. 6. Pharmaceutical composition containing an effective amount of the compound according to claims. 1 to 5, 9 or 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. 7. Способ лечения воспалительных заболеваний у млекопитающих, включающий введение эффективного количества соединения по пп. 1 - 5, 9 или 10 или его фармацевтически приемлемой соли. 7. A method of treating inflammatory diseases in mammals, including the introduction of an effective amount of the compound according to claims. 1 to 5, 9, or 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 8. Способ по п. 7, где к млекопитающему относятся человек, лошадь, собака, корова. 8. The method according to claim 7, wherein the mammal includes a person, a horse, a dog, a cow. 9. Соединение формулы
Figure 00000003

где Ar представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный по крайней мере одной группой, выбранной из гало (включая, но не ограничиваясь, фтором), низшего алкокси (включая метокси), низшего арилокси (включая фенокси), W, циано, или R3;
m = 0;
W представляет собой независимо -AN(R3)C(O)N(OM)R4, -AN(OM)C(O)R4, -AC(O)N(OM)R4, -C(O)N(OM)R4, -C(O)NHA или -A-B;
А представляет собой низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, алкиларил или арилалкил, в которых один или более углеродов, необязательно могут быть замещены О, N или S;
В выбирают из группы, состоящей из пиридилимидазола и бензимидазола, каждый из которых необязательно замещен R3;
М представляет собой водород, фармацевтически приемлемый катион, или метаболически расщепляемую уходящую группу;
Х - О, S, S(O), S(O)2, NR3 или CHR5;
Y - O, S, S(O), S(O)2, NR3 или CHR5;
R1 и R2 представляют собой независимо водород, низший алкил, включая метил, циклопропилметил, этил, изопропил, бутил, пентил, гексил и С3-8 циклоакил, например, циклопентил; гало низший алкил, например, трифторметил; гало, например, фтор; и -СООН;
R3 и R4 независимо представляют собой водород или алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, алкарил, C1-6 алкокси-C1-10 алкил, C1-6 алкилтио -C1-10 алкил, гетероарил или гетероарилалкил;
R5 представляет собой водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, алкарил, -AN(OM)C(O)N(R3)R4, -AN(R3)C(O)N(OM)R4, -AN(OM)C(O)R4, -AC(O)N(OM)R4, -AS(O)nR3, -AS(O)nCH2C(O)R3, -AS(O)nCH2CH(OH)R3, или -AC(O)NHR3, и где n = 0 - 2.9. The compound of the formula
Figure 00000003

where Ar is aryl or heteroaryl, optionally substituted with at least one group selected from halo (including, but not limited to, fluorine), lower alkoxy (including methoxy), lower aryloxy (including phenoxy), W, cyano, or R 3 ;
m = 0;
W is independently -AN (R 3 ) C (O) N (OM) R 4 , -AN (OM) C (O) R 4 , -AC (O) N (OM) R 4 , -C (O) N (OM) R 4 , -C (O) NHA or -AB;
A represents lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, alkylaryl or arylalkyl, in which one or more carbons may optionally be substituted with O, N or S;
B is selected from the group consisting of pyridylimidazole and benzimidazole, each of which is optionally substituted with R 3 ;
M represents hydrogen, a pharmaceutically acceptable cation, or a metabolically cleavable leaving group;
X is O, S, S (O), S (O) 2 , NR 3 or CHR 5 ;
Y is O, S, S (O), S (O) 2 , NR 3 or CHR 5 ;
R 1 and R 2 are independently hydrogen, lower alkyl, including methyl, cyclopropylmethyl, ethyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, and C 3-8 cycloalkyl, for example, cyclopentyl; halo lower alkyl, for example trifluoromethyl; halo, for example, fluorine; and -COOH;
R 3 and R 4 are independently hydrogen or alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkaryl, C 1-6 alkoxy-C 1-10 alkyl, C 1-6 alkylthio-C 1-10 alkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl;
R 5 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, alkaryl, -AN (OM) C (O) N (R 3 ) R 4 , -AN (R 3 ) C (O) N (OM) R 4 , -AN (OM) C (O) R 4 , -AC (O) N (OM) R 4 , -AS (O) n R 3 , -AS (O) n CH 2 C (O) R 3 , - AS (O) n CH 2 CH (OH) R 3 , or -AC (O) NHR 3 , and where n = 0-2. 10. Соединение формулы
Figure 00000004

где Ar представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный по крайней мере одной группой, выбираемой из гало (включая, но не ограничиваясь, фтором), низшего алкокси (включая метокси), низшего арилокси (включая фенокси), W, циано, или R3;
m = 1;
W независимо представляет собой -AN(OM)C(O)N(R3)R4, -AN(R3)C(O)N(OM)R4, -AC(OM)C(O)R4, -AC(O)N(OM)R4, -C(O)N(OM)R, -C(O)NHA или -A-B;
А представляет собой низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, алкиларил или арилалкил, в которых один или более атомов углерода, необязательно замещены О, N или S;
В выбирают из группы, состоящей из пиридилимидазола и бензимидазола, каждый из которых необязательно замещен R3;
М представляет собой водород, фармацевтически приемлемый катион, или метаболически расщепляемую уходящую группу;
X-О, S, S(O), NR5;
Y-O, S, S(O), NR5 или CHR5;
R1 и R2 представляют собой независимо водород, низший алкил, включая метил, циклопропилметил, этил, изопропил, бутил, пентил, гексил и С3-8 циклоакил, например, циклопентил; гало низший алкил, например, трифторметил; гало, например, фтор; и -СООН;
R3 и R4 независимо представляют собой водород или алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, алкиларил, C1-6 алкокси-C1-10 алкил, C1-6 алкилтио-C1-10 алкил, гетероарил или гетероарилалкил;
R5 представляет собой водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, алкарил, -AN(OM)C(O)N(R3)R4, -AN(R3)C(O)N(OM)R4, -AN(OM)C(O)R4, -AC(O)N(OM)R4, -AS(O)nR3, -AS(O)nCH2C(O)R3, -AS(O)nCH2CH(OH)R3, -AC(O)NHR3, и где n = 0-2.10. The compound of the formula
Figure 00000004

where Ar is aryl or heteroaryl, optionally substituted with at least one group selected from halo (including, but not limited to, fluorine), lower alkoxy (including methoxy), lower aryloxy (including phenoxy), W, cyano, or R 3 ;
m = 1;
W independently represents -AN (OM) C (O) N (R 3 ) R 4 , -AN (R 3 ) C (O) N (OM) R 4 , -AC (OM) C (O) R 4 , —AC (O) N (OM) R 4 , —C (O) N (OM) R, —C (O) NHA or —AB;
A is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, alkylaryl or arylalkyl in which one or more carbon atoms is optionally substituted with O, N or S;
B is selected from the group consisting of pyridylimidazole and benzimidazole, each of which is optionally substituted with R 3 ;
M represents hydrogen, a pharmaceutically acceptable cation, or a metabolically cleavable leaving group;
X-O, S, S (O), NR 5 ;
YO, S, S (O), NR 5 or CHR 5 ;
R 1 and R 2 are independently hydrogen, lower alkyl, including methyl, cyclopropylmethyl, ethyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, and C 3-8 cycloalkyl, for example, cyclopentyl; halo lower alkyl, for example trifluoromethyl; halo, for example, fluorine; and -COOH;
R 3 and R 4 are independently hydrogen or alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, C 1-6 alkoxy C 1-10 alkyl, C 1-6 alkylthio C 1-10 alkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl;
R 5 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, alkaryl, -AN (OM) C (O) N (R 3 ) R 4 , -AN (R 3 ) C (O) N (OM) R 4 , -AN (OM) C (O) R 4 , -AC (O) N (OM) R 4 , -AS (O) n R 3 , -AS (O) n CH 2 C (O) R 3 , - AS (O) n CH 2 CH (OH) R 3 , -AC (O) NHR 3 , and where n = 0-2. 11. Соединение формулы
Figure 00000005

где Ar представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный по крайней мере одной группой, выбираемой из гало (включая, но не ограничиваясь, фтором), низшего алкокси (включая метокси), низшего арилокси (включая фенокси), W, циано, или R3;
m = 0 или 1;
W независимо представляет собой -AN(OM)C(O)N(R3)R4, -AN(R3)C(O)N(OM)R4, -AC(OM)C(O)R4, -AC(O)N(OM)R4 -C(O)N(OM)R, -C(O)NHA или -A-B;
А представляет собой низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, алкиларил или арилалкил, в которых один или более атомов углерода, необязательно замещены О, N или S;
В выбирают из группы, состоящей из пиридилимидазола и бензимидазола, каждый из которых необязательно замещен R3;
М представляет собой водород, фармацевтически приемлемый катион, или метаболически расщепляемую уходящую группу;
Х-О, S, S(O), NR5 или CHR5;
Y-О, S, S(O), NR5 или CHR5;
R1 и R2 представляют собой независимо водород, низший алкил, включая метил, циклопропилметил, этил, изопропил, бутил, пентил, гексил и С3-8 циклоакил, например, циклопентил; гало низший алкил, например, трифторметил; гало, например, фтор; и СООН;
R3 и R4 независимо представляют собой водород или алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, алкиларил, C1-6 алкокси-C1-10 алкил, C1-6 алкилтио-C1-10 алкил, гетероарил или гетероарилалкил;
R5 представляет собой водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, алкарил, -AN(OM)C(O)N(R3)R4, -AN(R3)C(O)N(OM)R4, -AN(OM)C(O)R4, -AC(O)N(OM)R4, -AS(O)nR3, -AS(O)nCH2C(O)R3, -AS(O)nCH2CH(OH)R3, -AC(O)NHR3, и где n = 0-2.11. The compound of the formula
Figure 00000005

where Ar is aryl or heteroaryl, optionally substituted with at least one group selected from halo (including, but not limited to, fluorine), lower alkoxy (including methoxy), lower aryloxy (including phenoxy), W, cyano, or R 3 ;
m = 0 or 1;
W independently represents -AN (OM) C (O) N (R 3 ) R 4 , -AN (R 3 ) C (O) N (OM) R 4 , -AC (OM) C (O) R 4 , —AC (O) N (OM) R 4 —C (O) N (OM) R, —C (O) NHA, or —AB;
A is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, alkylaryl or arylalkyl in which one or more carbon atoms is optionally substituted with O, N or S;
B is selected from the group consisting of pyridylimidazole and benzimidazole, each of which is optionally substituted with R 3 ;
M represents hydrogen, a pharmaceutically acceptable cation, or a metabolically cleavable leaving group;
XO, S, S (O), NR 5 or CHR 5 ;
Y — O, S, S (O), NR 5 or CHR 5 ;
R 1 and R 2 are independently hydrogen, lower alkyl, including methyl, cyclopropylmethyl, ethyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, and C 3-8 cycloalkyl, for example, cyclopentyl; halo lower alkyl, for example trifluoromethyl; halo, for example, fluorine; and COOH;
R 3 and R 4 are independently hydrogen or alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, C 1-6 alkoxy C 1-10 alkyl, C 1-6 alkylthio C 1-10 alkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl;
R 5 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, alkaryl, -AN (OM) C (O) N (R 3 ) R 4 , -AN (R 3 ) C (O) N (OM) R 4 , -AN (OM) C (O) R 4 , -AC (O) N (OM) R 4 , -AS (O) n R 3 , -AS (O) n CH 2 C (O) R 3 , - AS (O) n CH 2 CH (OH) R 3 , -AC (O) NHR 3 , and where n = 0-2. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п. 11 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель. 12. A pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound according to claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. 13. Способ лечения воспалительных заболеваний у хозяина, включающий введение эффективного количества соединения по п. 11 или его фармацевтически приемлемой соли. 13. A method of treating inflammatory diseases in a host, comprising administering an effective amount of a compound according to claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 14. Соединение по п. 1, 9 или 10, где Х=0. 14. The compound according to claim 1, 9 or 10, where X = 0. 15. Соединение по п. 1, 9 или 10, где арильная группа имеет галогеновый заместитель. 15. The compound according to claim 1, 9 or 10, where the aryl group has a halogen substituent. 16. Соединение по п. 1 или 10, где W представляет собой группу формулы AN(OM)C(O)NR3R4.16. The compound according to claim 1 or 10, wherein W is a group of the formula AN (OM) C (O) NR 3 R 4 . 17. Соединение по п. 16, где R3 и R4 являются водородом.17. The compound according to claim 16, wherein R 3 and R 4 are hydrogen. 18. Соединение по п. 1, 9 или 10, где R1 и R2 представляют собой водород.18. The compound according to claim 1, 9 or 10, where R 1 and R 2 represent hydrogen. 19. Соединение по п. 1, где А - низший алкинил. 19. Connection on p. 1, where a is lower quinil. 20. Соединение по п. 1, где М=Н. 20. The compound according to claim 1, where M = H. 21. Соединение по п. 11, где Х=0. 21. The compound according to claim 11, where X = 0. 22. Соединение по п. 11, где ариловая группа имеет галогеновый заместитель. 22. The compound according to claim 11, wherein the aryl group has a halogen substituent. 23. Соединение по п. 22, где галоген представляет собой фтор. 23. The compound according to claim 22, wherein the halogen is fluorine. 24. Соединение по п. 23, где фтор находится в пара положении. 24. The compound according to claim 23, where fluorine is in the para position. 25. Соединение по п. 11, где W представляет собой группу формулы AN (ОМ)С(O)NR3R4.25. The compound according to claim 11, wherein W is a group of the formula AN (OM) C (O) NR 3 R 4 . 26. Соединение по п. 25, где R3 и R4 представляют собой водород.26. The compound according to claim 25, where R 3 and R 4 represent hydrogen. 27. Соединение по п. 11, где R1 и R2 представляют собой водород.27. The compound according to claim 11, wherein R 1 and R 2 are hydrogen. 28. Соединение по п. 5, где А - низший алкил. 28. The compound according to claim 5, where A is lower alkyl. 29. Соединение по п. 28, где низший алкил представляет собой бутил. 29. The compound according to claim 28, wherein the lower alkyl is butyl. 30. Соединение по п. 11, где низший алкил представляет собой изопентил. 30. The compound according to claim 11, wherein the lower alkyl is isopentyl. 31. Соединение по п. 1, где М=Н. 31. The compound according to claim 1, where M = H. 32. Соединение формулы
Figure 00000006

где Аr представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный гало, низшим алкокси, низшим арилокси, W, циано, или R3;
m = 0 или 1;
n = 1-6;
W независимо представляет собой -AN(ОМ) C(O)N(R3) R4, -N(ОМ) C(O)N(R3)R4, -AN(R3)C(O)N(OM)R4, -N(R3)C(O)N(OM)R4, -AN(OM)C(O)R4, -N(OM)C(O)R4, -AC(O)N(OM)R4, -C(O)N(OM)R, -C(O)NHA;
А представляет собой низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, алкиларил или арилалкил, в которых один или более атомов углерода, необязательно замещены О, N или S (с валентностью, заполняемой при необходимости водородом или кислородом), однако -Y-A-, -А-, или -AW- не должны включать два смежных гетероатома (т.е. -O-O-, -S-S-, -O-S- и т.д.).32. The compound of the formula
Figure 00000006

where Ar represents aryl or heteroaryl, optionally substituted by halo, lower alkoxy, lower aryloxy, W, cyano, or R 3 ;
m = 0 or 1;
n = 1-6;
W independently represents -AN (OM) C (O) N (R 3 ) R 4 , -N (OM) C (O) N (R 3 ) R 4 , -AN (R 3 ) C (O) N ( OM) R 4 , -N (R 3 ) C (O) N (OM) R 4 , -AN (OM) C (O) R 4 , -N (OM) C (O) R 4 , -AC (O ) N (OM) R 4 , —C (O) N (OM) R, —C (O) NHA;
A represents lower alkyl, lower alkenyl, lower quinil, alkylaryl or arylalkyl in which one or more carbon atoms are optionally substituted with O, N or S (with valency filled if necessary with hydrogen or oxygen), however —YA-, -A -, or -AW- should not include two adjacent heteroatoms (i.e., -OO-, -SS-, -OS-, etc.). М представляет собой водород, фармацевтически приемлемый катион, или метаболически расщепляемую уходящую группу;
X-О, S, S(O), S(O)2, NR3 или CHR5;
Y-O, S, S(O), S(O)2, NR3 или CHR5;
Z-O, S, S(O), S(O)2, NR3
R1 и R2 независимо представляют собой водород, низший алкил, циклопропилметил, этил, изопропил, бутил, пентил, гексил и С3-8 циклоалкил, например, циклопентил; гало низший алкил, гало, например, или -СООН;
R3 и R4 независимо представляют собой водород или алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, алкиларил, C1-6 алкокси-C1-10 алкил, C1-6 алкилтио-C1-10 алкил, гетероарил или гетероарилалкил;
R5 представляет собой водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арилалкил, алкиларил, -AN(OM)C(O)N(R3)R4, -AN(R3)C(O)N(OM)R4, -AN(OM)C(O)R4, -AC(O)N(OM)R4, -AS(O)xR3, -AS(O)nCH2C(O)R3, -AS(O)nCH2CH(OH)R3, -AC(O)NHR3, в котором x = 0-2.M represents hydrogen, a pharmaceutically acceptable cation, or a metabolically cleavable leaving group;
X-O, S, S (O), S (O) 2 , NR 3 or CHR 5 ;
YO, S, S (O), S (O) 2 , NR 3 or CHR 5 ;
ZO, S, S (O), S (O) 2 , NR 3
R 1 and R 2 independently represent hydrogen, lower alkyl, cyclopropylmethyl, ethyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl and C 3-8 cycloalkyl, for example, cyclopentyl; halo lower alkyl, halo, for example, or -COOH;
R 3 and R 4 are independently hydrogen or alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, C 1-6 alkoxy C 1-10 alkyl, C 1-6 alkylthio C 1-10 alkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl;
R 5 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, arylalkyl, alkylaryl, -AN (OM) C (O) N (R 3 ) R 4 , -AN (R 3 ) C (O) N (OM) R 4 , -AN (OM) C (O) R 4 , -AC (O) N (OM) R 4 , -AS (O) x R 3 , -AS (O) n CH 2 C (O) R 3 , -AS (O) n CH 2 CH (OH) R 3 , -AC (O) NHR 3 , in which x = 0-2. 33. Соединение по п. 32, где Аr выбирают из группы, состоящей из фенила, триметоксифенила, диметоксифенила, фторфенила, дифторфенила, пиридила, диметоксипиридила, хинолинила, фурила, имидазолила и тиенила. 33. The compound according to claim 32, wherein Ar is selected from the group consisting of phenyl, trimethoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl, difluorophenyl, pyridyl, dimethoxypyridyl, quinolinyl, furyl, imidazolyl, and thienyl. 34. Соединение по п. 32, где Аr представляет собой 4-фторфенил. 34. The compound according to claim 32, wherein Ar is 4-fluorophenyl. 35. Соединение по п. 32, где Z=0. 35. The compound according to claim 32, where Z = 0. 36. Соединение по п. 32, где Z=S. 36. The compound according to claim 32, where Z = S. 37. Соединение по п. 32, где -(Y)mW выбирают из группы, состоящей из
Figure 00000007

Figure 00000008

Figure 00000009

38. Соединение по п. 32, где -(Y)mW выбирают из группы, состоящей из
Figure 00000010

Figure 00000011

Figure 00000012

39. Соединение по пп. 32 - 37 или 38 в форме энантиометрически обогащенной по крайней мере на 97%.37. The compound according to claim 32, where - (Y) m W is selected from the group consisting of
Figure 00000007

Figure 00000008

Figure 00000009

38. The compound according to claim 32, where - (Y) m W is selected from the group consisting of
Figure 00000010

Figure 00000011

Figure 00000012

39. Connection on PP. 32 - 37 or 38 in the form of enantiometrically enriched at least 97%. 40. Соединение по п. 32, выбираемое из группы, состоящей из 2S, 5S-транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-(4-защищенного окси-1-бутинил) тетрагидрофурана и 2S, 5S-цис-2-(4-фторфеноксиметил)-5-(4-защищенного окси-1-бутинил) тетрагидрофурана. 40. The compound according to claim 32, selected from the group consisting of 2S, 5S-trans-2- (4-fluorophenoxymethyl) -5- (4-protected hydroxy-1-butynyl) tetrahydrofuran and 2S, 5S-cis-2- (4-fluorophenoxymethyl) -5- (4-protected hydroxy-1-butynyl) tetrahydrofuran. 41. Соединение по п. 32, которое представляет собой 2S, 5S-транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-(4-N-гидроксиуреидил-1-бутил) тетрагидрофуран. 41. The compound according to claim 32, which is 2S, 5S-trans-2- (4-fluorophenoxymethyl) -5- (4-N-hydroxyureidyl-1-butyl) tetrahydrofuran. 42. Соединение по п. 32, которое представляет собой 2S, 5S-транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-(4-N-гидроксиуреидил-1-бутинил) тетрагидрофуран. 42. The compound according to claim 32, which is 2S, 5S-trans-2- (4-fluorophenoxymethyl) -5- (4-N-hydroxyureidyl-1-butynyl) tetrahydrofuran. 43. Соединение по п. 32, которое представляет собой 2R, 5S-транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-(4-N-гидроксиуреидил-1-бутил) тетрагидрофуран. 43. The compound according to claim 32, which is 2R, 5S-trans-2- (4-fluorophenoxymethyl) -5- (4-N-hydroxyureidyl-1-butyl) tetrahydrofuran. 44. Соединение по п. 32, которое представляет собой 2R, 5R-транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-(4-N-гидрокси-уреидил-1-бутинил) тетрагидрофуран. 44. The compound according to claim 32, which is 2R, 5R-trans-2- (4-fluorophenoxymethyl) -5- (4-N-hydroxy-ureidyl-1-butynyl) tetrahydrofuran. 45. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное противовоспалительное количество соединения по пп. 32-44, или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. 45. Pharmaceutical composition comprising an effective anti-inflammatory amount of a compound according to claims. 32-44, or its pharmaceutically acceptable salt, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. 46. Любое из заявленных выше соединений для использования в терапии, например, для лечения или профилактики воспалительного заболевания. 46. Any of the above compounds for use in therapy, for example, for the treatment or prevention of inflammatory diseases. 47. Применение любого из заявленных выше соединений и их фармацевтически приемлемых производных и солей в производстве медикамента для лечения воспалительного заболевания. 47. The use of any of the above compounds and their pharmaceutically acceptable derivatives and salts in the manufacture of a medicament for the treatment of an inflammatory disease. 48. Любое из заявленных выше соединений в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. 48. Any of the above compounds in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
RU97101113/04A 1994-06-27 1995-06-27 2,5-disubstituted tetrahydrofurans or tetrahydrothiophenes, pharmaceutical composition based on thereof and methods of treatment RU2190607C2 (en)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/265,656 US5792776A (en) 1994-06-27 1994-06-27 Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US08/265656 1994-06-27
US08/390,641 US6201016B1 (en) 1994-06-27 1995-02-17 Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US08/390641 1995-02-17
US08/454,600 US5750565A (en) 1995-05-25 1995-05-25 Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US08/454748 1995-05-31
US08/454600 1995-05-31
US08/454,748 US5703093A (en) 1995-05-31 1995-05-31 Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97101113A true RU97101113A (en) 1999-04-20
RU2190607C2 RU2190607C2 (en) 2002-10-10

Family

ID=27500861

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97101113/04A RU2190607C2 (en) 1994-06-27 1995-06-27 2,5-disubstituted tetrahydrofurans or tetrahydrothiophenes, pharmaceutical composition based on thereof and methods of treatment

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0770064B1 (en)
KR (1) KR100276570B1 (en)
CN (1) CN1151125C (en)
AT (1) ATE253564T1 (en)
AU (1) AU703756B2 (en)
BR (1) BR9508196A (en)
CA (1) CA2194064C (en)
CZ (1) CZ372096A3 (en)
DE (1) DE69532077T2 (en)
EE (1) EE9600184A (en)
FI (1) FI965123A (en)
HK (1) HK1004396A1 (en)
HU (1) HUT77773A (en)
MX (1) MX9606635A (en)
NO (1) NO965569L (en)
PL (1) PL317873A1 (en)
RU (1) RU2190607C2 (en)
WO (1) WO1996000212A1 (en)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0650485B1 (en) 1992-07-13 2000-10-11 Cytomed, Inc. 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes, -furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5463083A (en) * 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US6201016B1 (en) 1994-06-27 2001-03-13 Cytomed Incorporated Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5750565A (en) * 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
WO1999049865A1 (en) * 1998-03-31 1999-10-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of platelet activating factor (paf) inhibitors to inhibit il-5 induced eosinophil activation or degranulation
EP1094805A4 (en) * 1998-07-03 2002-08-28 Millennium Pharm Inc Substituted oxygen alicyclic compounds, including methods for synthesis thereof
EP1102759A1 (en) 1998-07-03 2001-05-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesis of substituted tetrahydrofuran compound
US6255498B1 (en) 1998-10-16 2001-07-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans
AU7931301A (en) 2000-08-04 2002-02-18 Dmi Biosciences Inc Method of using diketopiperazines and composition containing them
DE60334016D1 (en) 2002-11-05 2010-10-14 Glaxo Group Ltd ANTIBACTERIAL AGENTS
NZ576931A (en) 2003-05-15 2010-12-24 Dmi Biosciences Inc Treatment of T-cell mediated diseases
EP2300011A4 (en) 2008-05-27 2012-06-20 Dmi Life Sciences Inc Therapeutic methods and compounds
CA2810844C (en) 2010-09-07 2017-03-21 Dmi Acquisition Corp. Diketopiperazine compositions for the treatment of metabolic syndrome and related conditions
MX362164B (en) 2011-10-10 2019-01-07 Ampio Pharmaceuticals Inc Treatment of degenerative joint disease.
CA2846464A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting
KR20140095479A (en) 2011-10-28 2014-08-01 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 Treatment of Rhinitis
US9808454B2 (en) 2013-03-15 2017-11-07 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same
KR101503647B1 (en) 2014-07-03 2015-03-18 주식회사 큐리언트 Pharmaceutical compound for treatment of inflammatory diseases
KR101480674B1 (en) * 2014-07-03 2015-01-09 주식회사 큐리언트 A compound and a pharmaceutical compound for treatment of inflammatory diseases
KR101496095B1 (en) * 2014-07-04 2015-03-03 주식회사 큐리언트 A compound and a pharmaceutical compound for treatment of inflammatory diseases
KR101496094B1 (en) 2014-07-04 2015-02-25 주식회사 큐리언트 A compound and a pharmaceutical compound for treatment of inflammatory diseases
KR101496096B1 (en) * 2014-07-17 2015-03-02 주식회사 큐리언트 A compound and a pharmaceutical compound for treatment of inflammatory diseases
KR20170045274A (en) 2014-08-18 2017-04-26 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 Treatment of joint conditions
US11389512B2 (en) 2015-06-22 2022-07-19 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4757084A (en) * 1984-02-29 1988-07-12 Merck & Co., Inc. 2,5-diaryl tetrahydrothiophenes and analogs thereof as PAF-antagonists
NZ211146A (en) * 1984-02-29 1987-10-30 Merck & Co Inc 2,5-diaryl-tetrahydrothiophene derivatives and pharmaceutical compositions
US4604407A (en) * 1985-04-04 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamates
EP0257921B1 (en) * 1986-08-21 1992-04-15 Merck & Co. Inc. New 1,3-diaryl cyclopentanes and derivatives thereof as paf antagonists
US4873259A (en) * 1987-06-10 1989-10-10 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
US4996203A (en) * 1987-12-21 1991-02-26 Merck & Co., Inc. 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF antagonists
EP0365089A3 (en) * 1988-10-18 1991-06-05 Merck & Co. Inc. 2-aryl-5(3-methoxy-5-(hydroxypropylsulfonyl)-4-propoxyphenyl) tetrahydrothiophen and analogs
US5175183A (en) * 1989-02-01 1992-12-29 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
US4977146A (en) * 1989-06-08 1990-12-11 Merck & Co., Inc. 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF antagonists
US5037853A (en) * 1989-12-28 1991-08-06 Abbott Laboratories Cyclopropyl derivative lipoxygenase inhibitors
GB9009469D0 (en) * 1990-04-27 1990-06-20 British Bio Technology Compounds
CA2045863A1 (en) * 1990-06-29 1991-12-30 Ichiro Shinkai Process of making 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof useful as paf antagonists
US5244896A (en) * 1990-09-14 1993-09-14 Marion Merrell Dow Inc. Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants
US5110831A (en) * 1990-11-30 1992-05-05 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
JPH0730061B2 (en) * 1991-02-07 1995-04-05 ファイザー製薬株式会社 Hydroxamic acid derivatives and compositions
US5420164A (en) * 1991-04-04 1995-05-30 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Cycloalkylurea compounds
US5183818A (en) * 1991-08-27 1993-02-02 Abbott Laboratories Arylalkylether and arylalkylthioether inhibitors of lipoxygenase enzyme activity
US5169854A (en) * 1992-02-26 1992-12-08 Abbott Laboratories N-substituted-furylalkenyl hydroxamic acid and N-hydroxyurea compounds having lipoxygenase inhibitory activity
US5187192A (en) * 1992-03-13 1993-02-16 Abbott Laboratories Cyclobutyl derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
US5326787A (en) * 1992-05-12 1994-07-05 Abbott Laboratories Cycloalkyl N-hydroxy derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
EP0650485B1 (en) * 1992-07-13 2000-10-11 Cytomed, Inc. 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes, -furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5463083A (en) * 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5288751A (en) * 1992-11-06 1994-02-22 Abbott Laboratories [(Substituted) phenyalkyl]furylalkynyl-and [substituted) phenyalkyl] thienylalkynyl-N-hydroxyurea inhibitors or leukotriene biosynthesis
TW448144B (en) * 1993-08-19 2001-08-01 Pfizer Phenoxyphenyl cyclopentenyl hydroxyureas

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU97101113A (en) CONNECTIONS AND METHODS OF TREATMENT OF CARDIOVASCULAR AND IMMUNE DISEASES
HUP9600448A2 (en) Naphthyl compounds, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them, their intermediates and their use
KR940005566A (en) Quinoline compounds
RU2001132536A (en) Monocyclic L-nucleosides, their analogues and applications
RU2000113729A (en) HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITING GASTRIC ACID SECRET, METHODS FOR PRODUCING THEM AND THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
DK282488D0 (en) PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING OR SALTING PHENYLAL CHLAMENTS OR SALTS AND THE PREPARATION OF THE COMPOUNDS
RU99101081A (en) MODE OF INTRODUCTION OF H +, K + -ATPASE INHIBITORS
PL189716B1 (en) Mode of administering inhibitors of h+, k+ - atpase
RU2002101622A (en) Naphthoquinone derivatives and their use for the treatment and control of tuberculosis
RU98119076A (en) DERIVATIVES OF 2- (3H) -OXASOLONE AND THEIR APPLICATION AS SOX-2 INHIBITORS
RU2007125130A (en) APPLICATION OF ATASANAVIR FOR IMPROVEMENT OF PHARMACOKINETICS OF MEDICINES METABOLIZED BY UGT1A1
DE3584442D1 (en) TRICYCLIC OR TETRACYCLIC COMPOUNDS, THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM.
RU2007128819A (en) APPLICATION OF SELECTIVE BETRO-RECEPTORS OF ESTROGEN AGONISTS FOR RADIATION OR CHEMOTHERAPY CAUSED BY MUKOZYTE OR RADIATION CYSTITIS
PT82060B (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW BI-2H-PYRROLY (DI) NODES
EP0272704A3 (en) Use of pyrazole derivatives in the treatment of immunity diseases and nephropathy
RU98106104A (en) Pyrimidine derivatives
KR870007937A (en) 2β-substituted thio methylphenicillin derivatives and preparation and use thereof
NO173137C (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE COMPOUNDS
DE10299023I2 (en) ANTINEOPLASTIC ACTIVE AND ANTINEOPLASTIC EFFECT ACTIVE INGREDIENT
KR880001596A (en) Dihydropyridine Compound-containing Brain Dysfunction
ATE61371T1 (en) NEW SUBSTITUTETAMINOMETHANDIPHOSPHONE ACIDS.
ES477630A1 (en) Salts of dithiodialkanesulfonic acids for use in cytostatic therapy with alkylating agents.
KR880004810A (en) Peptic Ulcer Treatment
KR910002818A (en) 4,5,6,7-substituted benzoxazolone
ATE2431T1 (en) 2,3-DIHYDROIMIDAZO (1,2-B) PYRIDAZINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE.