RU2827701C1 - Copolymer containing units of n-vinylpyrrolidone and optionally c-methylated vinylpyridine, partially methylquaternised with methyl iodide, having anti-influenza activity (versions) - Google Patents
Copolymer containing units of n-vinylpyrrolidone and optionally c-methylated vinylpyridine, partially methylquaternised with methyl iodide, having anti-influenza activity (versions) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2827701C1 RU2827701C1 RU2023131462A RU2023131462A RU2827701C1 RU 2827701 C1 RU2827701 C1 RU 2827701C1 RU 2023131462 A RU2023131462 A RU 2023131462A RU 2023131462 A RU2023131462 A RU 2023131462A RU 2827701 C1 RU2827701 C1 RU 2827701C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mol
- methyl
- copolymer
- vinylpyridine
- vinylpyrrolidone
- Prior art date
Links
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 title claims abstract description 92
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical class C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 5
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 title description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- VJOWMORERYNYON-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(C=C)C=N1 VJOWMORERYNYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=NC=C1 KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WVNIWWGCVMYYJZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C=C)=C1 WVNIWWGCVMYYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VMWGBWNAHAUQIO-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C=C)=N1 VMWGBWNAHAUQIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WIAMCQRXSYEGRS-UHFFFAOYSA-N 3-ethenyl-5-methylpyridine Chemical compound CC1=CN=CC(C=C)=C1 WIAMCQRXSYEGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RPNFBXZFXRYWKN-UHFFFAOYSA-N 3-ethenyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1C=C RPNFBXZFXRYWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 19
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 abstract description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 poly(N-ethyl-4-vinylpyridinium) Polymers 0.000 description 8
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 6
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000001461 argentometric titration Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- VBZBISQOWJYWCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-carboxypropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(O)=O VBZBISQOWJYWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 229920003118 cationic copolymer Polymers 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- OZFIGURLAJSLIR-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-2h-pyridine Chemical compound C=CN1CC=CC=C1 OZFIGURLAJSLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical group CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMTDFMMXJHYDDE-UHFFFAOYSA-N 2-prop-1-enylpyridine Chemical group CC=CC1=CC=CC=N1 SMTDFMMXJHYDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000000489 Agave utahensis Species 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010014096 Echinococciasis Diseases 0.000 description 1
- 208000009366 Echinococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009331 Experimental Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229920001448 anionic polyelectrolyte Polymers 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- 230000003067 hemagglutinative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000019171 interleukin-1 alpha production Effects 0.000 description 1
- 230000019189 interleukin-1 beta production Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 229920006027 ternary co-polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 210000000605 viral structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Description
Область техникиField of technology
Изобретение относится к химии биологически активных полимеров. Более конкретно, изобретение обеспечивает сополимер N-винилпирролидона и незамещённого или С-метилированного винилпиридина, в котором пиридиновые фрагменты частично метилкватернизированы йодистым метилом, представленный общей формулой (I):The invention relates to the chemistry of biologically active polymers. More specifically, the invention provides a copolymer of N-vinylpyrrolidone and unsubstituted or C-methylated vinylpyridine, in which the pyridine fragments are partially methylquaternized with methyl iodide, represented by the general formula (I):
где R обозначает водород или метил, содержание n мономерных звеньев N составляет 5 - 85 мол. %, содержание q мономерных звеньев Q составляет 5 - 85 мол. %, содержание v мономерных звеньев V составляет 10 - 75 мол. % при условии, что 25 мол.%≤q+n 90 мол. % и v+n+q=100 мол. %, и средневязкостная молекулярная масса Мμ равна 16 - 302 кДа, и частично метилкватернизированный метилйодидом сополимер формулы (I) обладает противовирусной активностью в отношении вируса гриппа типа А.where R denotes hydrogen or methyl, the content n of monomer units N is 5 - 85 mol. %, the content q of monomer units Q is 5 - 85 mol. %, the content v of monomer units V is 10 - 75 mol. %, provided that 25 mol. % ≤ q + n 90 mol. % and v + n + q = 100 mol. %, and the viscosity-average molecular weight Mμ is 16 - 302 kDa, and the partially methyl quaternized with methyl iodide copolymer of formula (I) has antiviral activity against the influenza virus type A.
Уровень техникиState of the art
Отличительной особенностью вирусов гриппа А, обусловливающей значительные трудности в профилактике и лечении вызываемых ими заболеваний, является их значительная изменчивость за счёт антигенного дрейфа, антигенного шифта и рекомбинации (Соболев И.А., Курская О.Г., Шаршов К.А., Прокопьева Е.А., Алексеев А.Ю., Гаджиев А.А., Шестопалов А.М. Изменчивость вируса гриппа типа А // Юг России: экология, развитие. 2016. Т. 11. N1. C. 170-177). Учитывая то, что заболеваемость гриппом вызывает ряд проблем социального и экономического характера: значительную смертность в группах риска, резкое повышение нагрузки на персонал учреждений системы здравоохранения и снижение трудовых ресурсов, терапия вирусов гриппа А требует разработки лекарственных средств, эффективных против постоянно мутирующего патогена.A distinctive feature of influenza A viruses, which causes significant difficulties in the prevention and treatment of the diseases they cause, is their significant variability due to antigenic drift, antigenic shift and recombination (Sobolev I.A., Kurskaya O.G., Sharshov K.A., Prokopyeva E.A., Alekseev A.Yu., Gadzhiev A.A., Shestopalov A.M. Variability of the influenza virus type A // South of Russia: ecology, development . 2016. Vol. 11. N1. Pp. 170-177). Considering that the incidence of influenza causes a number of social and economic problems: significant mortality in risk groups, a sharp increase in the workload of healthcare personnel and a decrease in labor resources, therapy for influenza A viruses requires the development of drugs effective against a constantly mutating pathogen.
Для сополимеров N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина из уровня техники известны различные виды биологической активности. В патенте RU2000004 (опубл. 15.02.1993) раскрыты сополимеры N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина со средневязкостной молекулярной массой в диапазоне 29-45 кДа, содержащие 25-40 мольн.% 2-метил-5-винилпиридиновых звеньев, обладающие иммуностимулирующим действием, а также пролонгирующим действием при введении антибиотиков.Various types of biological activity are known from the prior art for copolymers of N-vinylpyrrolidone and 2-methyl-5-vinylpyridine. Patent RU2000004 (published 15.02.1993) discloses copolymers of N-vinylpyrrolidone and 2-methyl-5-vinylpyridine with an average viscosity molecular weight in the range of 29-45 kDa, containing 25-40 mol.% of 2-methyl-5-vinylpyridine units, possessing an immunostimulating effect, as well as a prolonging effect when antibiotics are administered.
Позднее, в патенте RU2446824 (опубл. 10.04.2012) была предложена вакцина против вируса гриппа, включающая соединение очищенных антигенов вирусов гриппа с полимерным носителем, представляющим собой указанный сополимер 2-метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона в соотношении 1:5-30. Как следует из описания изобретения, данный сополимер применяют в качестве иммуностимулирующего адъюванта.Later, in patent RU2446824 (published 10.04.2012) a vaccine against the influenza virus was proposed, including a combination of purified influenza virus antigens with a polymer carrier, which is the said copolymer of 2-methyl-5-vinylpyridine and N-vinylpyrrolidone in a ratio of 1:5-30. As follows from the description of the invention, this copolymer is used as an immunostimulating adjuvant.
В патенте RU2015993 (опубл. 15.07.1994) раскрыто получение группы сополимеров со средневязкостной молекулярной массой 40 кДа, аналогичных описанным в публикации RU2000004, в которых среднестатистическое число 2-метил-5-винилпиридиновых (МВП) звеньев n равно 35. На мышиной и крысиной моделях показано их противоопухолевое действие в отношении саркомы Иенсена карциносаркоме Уокера, саркомы М-1, саркомы 35 аденокарциномы толстого кишечника АКАТОЛ.Patent RU2015993 (published 15.07.1994) discloses the production of a group of copolymers with an average viscosity molecular weight of 40 kDa, similar to those described in publication RU2000004, in which the average statistical number of 2-methyl-5-vinylpyridine (MVP) units n is 35. Their antitumor effect on Jensen's sarcoma, Walker's carcinosarcoma, M-1 sarcoma, sarcoma 35, and adenocarcinoma of the large intestine ACATOL has been demonstrated in mouse and rat models.
Из описания изобретения к патенту RU2662089 (опубл. 21.06.2017) известны варианты фармацевтической композиции для профилактики вируса гриппа и ОРВИ в виде раствора для местного применения в виде капель назальных или спрея назального, содержащая аминокапроновую кислоту и сополимер 2-метил-5-винилпиридина с N-винилпирролидоном, раскрытый в патенте RU2015993, компоненты фосфатно-буферного раствора, консервант, такой как натрия бензоат и/или бензалкония хлорид загуститель, такой как смесь микрокристаллической целлюлозы и натрия карбоксиметилцеллюлозы, и/или метилцеллюлоза, и/или макрогол 400, и/или твин-80, и/или декстран, и/или пропиленгликоль, и очищенную воду, при следующих соотношениях компонентов, мас. %:From the description of the invention to patent RU2662089 (published 21.06.2017), variants of a pharmaceutical composition for the prevention of influenza virus and acute respiratory viral infections in the form of a solution for topical application in the form of nasal drops or a nasal spray are known, containing aminocaproic acid and a copolymer of 2-methyl-5-vinylpyridine with N-vinylpyrrolidone, disclosed in patent RU2015993, components of a phosphate buffer solution, a preservative such as sodium benzoate and/or benzalkonium chloride, a thickener such as a mixture of microcrystalline cellulose and sodium carboxymethylcellulose, and/or methylcellulose, and/or macrogol 400, and/or tween-80, and/or dextran, and/or propylene glycol, and purified water, in the following ratios of components, wt. %:
В патенте RU2669810 (опубл. 16.10.2018) раскрыта противовирусная и иммуномодулирующая комбинация аминокапроновой кислоты и сополимера 2-метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона, взятых в соотношении 1:0,5 масс. %, пригодная для лечения вируса гриппа типа А.Patent RU2669810 (published 16.10.2018) discloses an antiviral and immunomodulatory combination of aminocaproic acid and a copolymer of 2-methyl-5-vinylpyridine and N-vinylpyrrolidone, taken in a ratio of 1:0.5 wt. %, suitable for the treatment of influenza A virus.
Известно, что аминокапроновая кислота, являющаяся синтетическим аналогом лизина, помимо гемостатического действия, используется для профилактики и лечения гриппа и острых респираторных вирусных инфекций, создавая барьер для вирусов, эффективно блокируя проникновение возбудителей в клетки носоглотки и легких (Serkedjieva J., Nikolova E., Kirilov N. Synergistic inhibition of Influenza A virus replication by a plant polyphenol-rich extract and ε-aminocaproic acid in vitro and in vivo // Acta Virologica. 2010. Vol. 54(2). Рр. 137-145).It is known that aminocaproic acid, which is a synthetic analogue of lysine, in addition to its hemostatic effect, is used for the prevention and treatment of influenza and acute respiratory viral infections, creating a barrier for viruses, effectively blocking the penetration of pathogens into the cells of the nasopharynx and lungs (Serkedjieva J., Nikolova E., Kirilov N. Synergistic inhibition of Influenza A virus replication by a plant polyphenol-rich extract and ε-aminocaproic acid in vitro and in vivo // Acta Virologica . 2010. Vol. 54(2). pp. 137-145).
В патенте RU2415876 (опубл. 10.04.2011) раскрыты сополимеры на основе N-винилпирролидона, представленные общей формулой:Patent RU2415876 (published 10.04.2011) discloses copolymers based on N-vinylpyrrolidone, represented by the general formula:
где мономерное звено M представляет, в частности, фрагмент МВП, содержание мономерных звеньев n составляет 25-90 мол. %, а средневязкостная молекулярная масса сополимера Mμ равна 46-150 кДа, пригодные для применения в качестве адъювантов при изготовлении вакцин.where the monomer unit M represents, in particular, a fragment of MVP, the content of monomer units n is 25-90 mol. %, and the average viscosity molecular weight of the copolymer Mμ is 46-150 kDa, suitable for use as adjuvants in the manufacture of vaccines.
В патенте RU2430932 (опубл. 10.10.2011) раскрыто применение сополимера на основе N-винилпирролидона, представленного общей формулой (II):Patent RU2430932 (published 10.10.2011) discloses the use of a copolymer based on N-vinylpyrrolidone, represented by the general formula (II):
где мономерное звено М представляет, в частности, фрагмент МВП:where the monomer unit M represents, in particular, a fragment of MVP:
и содержание мономерных звеньев n составляет 25-50 мол. %, а средневязкостная молекулярная масса Мμ равна 15-28 кДа в качестве активатора продуцирования интерлейкина-1α (IL-1α) и интерейкина-1β (IL-1β) или в качестве противоракового агента против рака печени, почек, мочевого пузыря, костного мозга и молочной железы.and the content of monomer units n is 25-50 mol. %, and the viscosity-average molecular weight Mμ is 15-28 kDa as an activator of the production of interleukin-1α (IL-1α) and interleukin-1β (IL-1β) or as an anticancer agent against liver, kidney, bladder, bone marrow and breast cancer.
В патенте RU2430933 (опубл. 10.10.2011) предложено применение того же сополимера на основе N-винилпирролидона (II) в качестве активатора фагоцитоза, подтверждённое на модели перитонеальных макрофагов в присутствии суспензии коллоидной туши.Patent RU2430933 (published 10.10.2011) proposes the use of the same copolymer based on N-vinylpyrrolidone (II) as a phagocytosis activator, confirmed on a model of peritoneal macrophages in the presence of a colloidal ink suspension.
В ходе дальнейших разработок, представленных в патенте RU2533113 (опубл. 20.11.2014) было показано, что сополимер на основе N-винилпирролидона в форме фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, представленный общей формулой (III):In the course of further developments presented in patent RU2533113 (published 20.11.2014) it was shown that a copolymer based on N-vinylpyrrolidone in the form of pharmaceutically acceptable additive acid salts, represented by the general formula (III):
отличающийся тем, что R обозначает водород или метил; содержание мономерных звеньев n составляет 25-90 мол. %; Х обозначает анион фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислоты, такой как гидрохлорид, ацетат, сукцинат или цитрат; k равно 1 или 2; m принимает значения от 0,1 до 1,0; и средневязкостная молекулярная масса сополимера Мμ равна 15-150 кДа полезен в качестве активаторов продуцирования IL-1α и IL-1β, а также активаторов фагоцитоза, при этом указанные соли на 20-35 % эффективнее соединений, раскрытых в публикации RU 2430932.characterized in that R is hydrogen or methyl; the content of monomer units n is 25-90 mol. %; X is an anion of a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, such as hydrochloride, acetate, succinate or citrate; k is 1 or 2; m takes values from 0.1 to 1.0; and the viscosity-average molecular weight of the copolymer Mμ is 15-150 kDa is useful as activators of IL-1α and IL-1β production, as well as phagocytosis activators, wherein said salts are 20-35% more effective than the compounds disclosed in publication RU 2430932.
В патенте RU2459838 (опубл. 05.10.2011) раскрыт сополимер на основе N-винилпирролидона, представленный общей формулой (IV):Patent RU2459838 (published 05.10.2011) discloses a copolymer based on N-vinylpyrrolidone, represented by the general formula (IV):
где мономерное звено M1 представляет фрагмент МВП, а мономерное звено М2 представляет фрагмент 4-винилпиридина (ВП):where the monomer unit M1 represents a fragment of MVP, and the monomer unit M2 represents a fragment of 4-vinylpyridine (VP):
содержание мономерных звеньев M1 и М2 (m+k) составляет 20-90 мол.%, при этом доля мономерных звеньев М2 (k) составляет 0,05(m+k)-0,30(m+k), а средневязкостная молекулярная масса Мμ сополимера Мμ равна 15-250 кДа. Указанные тройные сополимеры предложены для применения в качестве активатора продуцирования интерлейкина-1α и интерейкина-1β, агента против рака печени, почек, мочевого пузыря, костного мозга и молочной железы, активатора фагоцитоза и адьюванта при изготовлении вакцины против гриппа.the content of monomer units M1 and M2 (m+k) is 20-90 mol.%, while the proportion of monomer units M2 (k) is 0.05(m+k)-0.30(m+k), and the viscosity-average molecular weight Mμ of the copolymer Mμ is 15-250 kDa. The said ternary copolymers are proposed for use as an activator of the production of interleukin-1α and interleukin-1β, an agent against liver, kidney, bladder, bone marrow and mammary gland cancer, an activator of phagocytosis and an adjuvant in the manufacture of an influenza vaccine.
В патенте RU2727935 (опубл. 20.07.2020) раскрыто лекарственное средство в твёрдой лекарственной форме, предназначенное для лечения тканевых гельминтозов, выбранных из эхинококкоза и альвеококкоза, содержащее в качестве действующего вещества 35-65 мас.% сополимера N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина формулы (V)Patent RU2727935 (published 20.07.2020) discloses a medicinal product in solid dosage form intended for the treatment of tissue helminthiases selected from echinococcosis and alveococcosis, containing as an active substance 35-65 wt.% of a copolymer of N-vinylpyrrolidone and 2-methyl-5-vinylpyridine of formula (V)
где мономерное звено М представляет фрагмент МВП с содержанием мономерных звеньев n в пределах 30-38 мол. % и средневязкостной молекулярной массой Мμ в пределах 15-28 кДа, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества: а) 55-33,5 мас. % наполнителя и связующего, такого как лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), двухосновного кальция фосфата дигидрат, изомальт, маннит, сахароза, крахмал, декстраны, циклодекстраны и б) 10-1,5 мас. % скользящего, такого как кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат, тальк, кислота стеариновая.where the monomer unit M is a fragment of MVP with a content of monomer units n within 30-38 mol. % and an average viscosity molecular weight Mμ within 15-28 kDa, as well as pharmaceutically acceptable excipients: a) 55-33.5 wt. % of a filler and binder, such as lactose monohydrate, microcrystalline cellulose (MCC), dibasic calcium phosphate dihydrate, isomalt, mannitol, sucrose, starch, dextrans, cyclodextrans and b) 10-1.5 wt. % of a lubricant, such as colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate, talc, stearic acid.
В патенте RU2471491 (опубл. 10.01.2013) указано, что сополимер на основе N-винилпирролидона общей формулы (VI):Patent RU2471491 (published 10.01.2013) states that the copolymer based on N-vinylpyrrolidone of the general formula (VI):
где мономерное звено М представляет фрагмент МВП и содержание мономерных звеньев n составляет 25-90 мол.%, а средневязкостная молекулярная масса Мμ сополимера равна 46-150 кДа, применяемый в дозе от 200 до 2000 мкг/кг может быть полезен в качестве средства, потенцирующего анальгетический эффект морфина гидрохлорида, что, по результатам исследований на модели погружения хвоста крыс в горячую воду, позволяет двукратно снизить дозу лекарственного средства при сохранении уровня аналгезии.where the monomer unit M is a fragment of MVP and the content of monomer units n is 25-90 mol.%, and the average viscosity molecular weight Mμ of the copolymer is 46-150 kDa, used in a dose of 200 to 2000 μg/kg can be useful as a means of potentiating the analgesic effect of morphine hydrochloride, which, according to the results of studies on the model of immersion of the tail of rats in hot water, allows for a twofold reduction in the dose of the drug while maintaining the level of analgesia.
Все перечисленные сополимеры на основе N-винилпирролидона, содержащие фрагменты 2-метил-5-винилпиридина, рассматриваются авторами данного изобретения как его ближайшие аналоги. Однако, по мнению авторов изобретения, средний специалист в области фармакологии и/или вирусологии на основании уровня техники, раскрытого в настоящем описании, в рамках доступного ему общего уровня знаний не способен предположить наличие противовирусных свойств у известных сополимеров, а, тем более, у их химических производных.All of the listed copolymers based on N-vinylpyrrolidone containing fragments of 2-methyl-5-vinylpyridine are considered by the authors of this invention as its closest analogues. However, in the opinion of the authors of the invention, an average specialist in the field of pharmacology and/or virology, based on the level of technology disclosed in the present description, within the framework of the general level of knowledge available to him, is not able to assume the presence of antiviral properties in known copolymers, and, even more so, in their chemical derivatives.
Кроме того, главным недостатком перечисленных сополимеров является малая растворимость в слабокислых и нейтральных водных средах (рН 6-7), что затрудняет их эффективное применение при изготовлении инъекционных лекарственных форм. При этом растворимость сополимеров в таких средах при постоянстве их средневязкостной молекулярной массы довольно резко уменьшается с увеличением доли 2-метил-5-винилпиридиновых фрагментов. В результате в слабокислых и нейтральных водных растворах для сополимеров, содержащих свыше 55 мольн. % фрагментов МВП, не достигаются эффективные концентрации.In addition, the main disadvantage of the listed copolymers is their low solubility in weakly acidic and neutral aqueous media (pH 6-7), which complicates their effective use in the manufacture of injection dosage forms. At the same time, the solubility of copolymers in such media, with their average viscosity molecular weight remaining constant, decreases quite sharply with an increase in the proportion of 2-methyl-5-vinylpyridine fragments. As a result, effective concentrations are not achieved in weakly acidic and neutral aqueous solutions for copolymers containing over 55 mol % of MVP fragments.
В публикации Gokkaya D., Topuzogullari M., Arasoglu T., Trabzon K., Ozmen M.M., Abdurrahmanoğlu S. Antibacterial properties of cationic copolymers as a function of pendant alkyl chain length and degree of quaternization // Polym. Int. Vol. 70(6). (2021) Pp. 829-836 приведена схема получения поли(N-алкил-4-винилпиридиний) бромидов, в которых алкильный заместитель содержит 2, 4, 6, 8 или 10 атомов углерода (k):In the publication Gokkaya D., Topuzogullari M., Arasoglu T., Trabzon K., Ozmen MM, Abdurrahmanoğlu S. Antibacterial properties of cationic copolymers as a function of pendant alkyl chain length and degree of quaternization // Polym. Int . Vol. 70(6). ( 2021 ) Pp. 829-836, a scheme for the preparation of poly(N-alkyl-4-vinylpyridinium) bromides in which the alkyl substituent contains 2, 4, 6, 8 or 10 carbon atoms (k) is presented:
. .
В случае поли(N-этил-4-винилпиридиний) бромида, степень кватернизации (Q) зависит от мольного соотношения nAA/n4VP алкилирующего агента (AA) и звеньев 4-винилпиридина (4VP) и возрастает от 20 до 60 % при увеличении значения nAA/n4VP от 0,1 до 5,0. Также рассмотрено влияние Q и числа атомов углерода в алкильной цепи на минимальную концентрацию (MIC), ингибирующую рост колоний E.coli, оцененную методом серийных разбавлений на микропланшетах. Установлено, что для k=2, 4 и 6 зависимость MIC от Q имеет явно выраженный симметричный экстремальный характер с минимумом в центре. Так, для поли(N-этил-4-винилпиридиний) бромида наименьшее значение MIC, равное 384 мкг/мл, достигается при Q, равной 40 %, а при 20 и 60 % составляет 1024 мкг/мл. Сведений о противовирусном действии таких сополимеров публикация не содержит.In the case of poly(N-ethyl-4-vinylpyridinium) bromide, the degree of quaternization (Q) depends on the molar ratio n AA /n 4VP of the alkylating agent (AA) and 4-vinylpyridine units (4VP) and increases from 20 to 60% with an increase in the value of n AA /n 4VP from 0.1 to 5.0. The effect of Q and the number of carbon atoms in the alkyl chain on the minimum concentration (MIC) inhibiting the growth of E. coli colonies, estimated by the method of serial dilutions on microplates, is also considered. It is found that for k = 2, 4 and 6, the dependence of MIC on Q has a clearly expressed symmetrical extremal character with a minimum in the center. Thus, for poly(N-ethyl-4-vinylpyridinium) bromide, the lowest MIC value of 384 μg/ml is achieved at Q equal to 40%, and at 20 and 60% it is 1024 μg/ml. The publication does not contain information on the antiviral action of such copolymers.
В результате исследований, представленных в публикации Chernov’yants M.S., Burykin I.V., Pisanov R.V., Shalu O.A. Synthesis and Antimicrobial Activity of Poly(N-methyl-4-vinilpyridiniumtriiodide) // Pharm. Chem. J. Vol. 44. No. 2 (2010). Pp. 61-63, было установлено, что комплекс гомополимера со структурой элементарного звена следующего строенияAs a result of the studies presented in the publication Chernov'yants MS, Burykin IV, Pisanov RV, Shalu OA Synthesis and Antimicrobial Activity of Poly(N-methyl-4-vinylpyridiniumtriiodide) // Pharm. Chem. J . Vol. 44. No. 2 ( 2010 ). Pp. 61-63, it was established that the homopolymer complex with the structure of the elementary unit of the following structure
проявляет антибактериальное действие, главным образом, за счёт присутствием в нём активного иода, который, образуя иодамины, инактивирует бактериальные ферменты, разрушает бактериальные стенки, что приводит к гибели микроорганизмов. Минимальная ингибирующая концентрация находится на уровне 0,25 мг/мл для E.coli и S.aureus и 1 мг/мл для V.cholerae. Оценок молекулярной массы полимера в публикации не приведено, однако, указание на его нерастворимость в водных средах позволяет предположить, что масса имеет порядок сотен килодальтон.exhibits antibacterial action mainly due to the presence of active iodine, which, forming iodamines, inactivates bacterial enzymes, destroys bacterial walls, which leads to the death of microorganisms. The minimum inhibitory concentration is at the level of 0.25 mg / ml for E. coli and S. aureus and 1 mg / ml for V. cholerae . The publication does not provide estimates of the molecular weight of the polymer, however, an indication of its insolubility in aqueous media suggests that the mass is on the order of hundreds of kilodaltons.
В публикации Xue Y., Xiao Н. Antibacterial/antiviral property and mechanism of dual-functional quaternized pyridinium-type copolymer // Polymers. 2015. Vol. 7(11). Pp. 2290-2303 дана схема получения поли(N-бензил-4-винилпиридиний)галогенидов, а именно хлоридов и бромидов:In the publication by Xue Y., Xiao H. Antibacterial/antiviral property and mechanism of dual-functional quaternized pyridinium-type copolymer // Polymers. 2015 . Vol. 7 (11). Pp. 2290-2303, a scheme for the preparation of poly(N-benzyl-4-vinylpyridinium) halides, namely chlorides and bromides, is given:
В соответствии с заданными мольными содержаниями N-винилпиридина (4VP), равными 10, 30 и 50 мол. %, по данным 1Н ЯМР-спектроскопии в CDCl3 и УФ-спектроскопии при 255 нм в этаноле были получены сополимеры, по существу, с теми же стехиометрическими содержаниями звеньев 4VP.In accordance with the specified molar contents of N-vinylpyridine (4VP) equal to 10, 30 and 50 mol.%, according to 1 H NMR spectroscopy in CDCl 3 and UV spectroscopy at 255 nm in ethanol, copolymers with essentially the same stoichiometric contents of 4VP units were obtained.
Вне зависимости от мольного содержания звеньев 4VP эффективность кватернизации (Q) поли(N-бензил-4-винилпиридиний)галогенидов, вычисленная по результатам титрованияRegardless of the molar content of 4VP units, the quaternization efficiency (Q) of poly(N-benzyl-4-vinylpyridinium) halides calculated from titration results
, ,
где с - концентрация раствора поливинилсульфата калияwhere c is the concentration of the potassium polyvinyl sulfate solution
(анионный полиэлектролит-титрант), мг/мл;(anionic polyelectrolyte titrant), mg/ml;
V - объём раствора титранта в конечной точке титрования, мл;V is the volume of the titrant solution at the end point of titration, ml;
m - масса катионного сополимера, г;m is the mass of the cationic copolymer, g;
n - содержание звеньев 4VP, мол. %;n - content of 4VP links, mol.%;
M4VP и MNVP - молярные массы 4VP и NVP, г/моль,M 4VP and M NVP - molar masses of 4VP and NVP, g/mol,
составляет 90-97 мол. % для бензилхлорида и 80-95 мол. % для бензилбромида. В обоих случаях молекулярные массы, определённые методом гель-проникающей хроматографии, находятся в пределах 93-98 кДа.is 90-97 mol. % for benzyl chloride and 80-95 mol. % for benzyl bromide. In both cases, the molecular weights determined by gel permeation chromatography are in the range of 93-98 kDa.
Антибактериальная эффективность, оцениваемая минимальной концентрацией (MIC), ингибирующей рост E.coli и S.aureus, для поли(N-бензил-4-винилпиридиний)бромидов практически линейно убывает с ростом плотности заряда (CD):The antibacterial efficacy, assessed by the minimum concentration (MIC) inhibiting the growth of E. coli and S. aureus , for poly(N-benzyl-4-vinylpyridinium) bromides decreases almost linearly with increasing charge density (CD):
от 200 до 20 и от 60 до 10 мкг/мл соответственно. Для поли(N-бензил-4-винилпиридиний)хлоридов соответствующие интервалы ограничены значениями от 200 до 60 и от 80 до 20 мкг/мл.from 200 to 20 and from 60 to 10 μg/ml, respectively. For poly(N-benzyl-4-vinylpyridinium) chlorides, the corresponding ranges are limited to values from 200 to 60 and from 80 to 20 μg/ml.
В публикации отмечено, что получаемые поливинилпирролидон-ко-пиридиниевые соединения обладают высокой противовирусной активностью в отношении вируса гриппа. Опираясь на результаты анализа структуры оболочечного вируса, был сделан вывод, что противовирусный механизм полученных полимеров подобен механизму их антибактериального действия: за счёт сильной адсорбции поликатионы закрепляются на поверхности липидной оболочки вируса, дезорганизуют и серьезно повреждают её, что приводит к потере вирусного генома и последующей инактивации вируса. Противовирусная эффективность поли(N-бензил-4-винилпиридиний)галогенидов не зависит от природы аниона и для концентраций 10, 25 и 50 мкг/мл оценивается значениями 30, 50 и 90 %, однако оценок токсичности вводимых соединений в публикации не приведено.The publication notes that the resulting polyvinylpyrrolidone-co-pyridinium compounds have high antiviral activity against the influenza virus. Based on the results of the analysis of the enveloped virus structure, it was concluded that the antiviral mechanism of the obtained polymers is similar to the mechanism of their antibacterial action: due to strong adsorption, polycations are fixed on the surface of the lipid membrane of the virus, disorganize and seriously damage it, which leads to the loss of the viral genome and subsequent inactivation of the virus. The antiviral efficacy of poly(N-benzyl-4-vinylpyridinium) halides does not depend on the nature of the anion and for concentrations of 10, 25 and 50 μg/ml is estimated at 30, 50 and 90%, however, the publication does not provide estimates of the toxicity of the compounds introduced.
Совокупность рассмотренных публикаций не даёт оснований среднему специалисту в области вирусологии предположить сохранение противовирусной активности в отношении вирусов гриппа А при переходе от жирно-ароматического (бензил) к алифатическому (метил) кватернизирующему заместителю.The totality of the publications reviewed does not give grounds for the average specialist in the field of virology to assume the preservation of antiviral activity against influenza A viruses when switching from a fatty-aromatic (benzyl) to an aliphatic (methyl) quaternizing substituent.
Таким образом, в связи со способностью вирусов гриппа типа А постоянно мутировать, что обусловливает их резистентность ко многим противовирусным препаратам, существует потребность в эффективных средствах лечения указанной инфекции, обладающих малой токсичностью и хорошей растворимостью в водных средах, близких к нейтральным.Thus, due to the ability of influenza A viruses to constantly mutate, which causes their resistance to many antiviral drugs, there is a need for effective treatments for this infection that have low toxicity and good solubility in aqueous media close to neutral.
Описание изобретенияDescription of the invention
Целью данного изобретения является расширение арсенала средств, обладающих противовирусным действием против различных штаммов вируса гриппа типа А.The aim of this invention is to expand the arsenal of agents that have antiviral action against various strains of the influenza A virus.
Первым техническим результатом изобретения является придание сополимерам на основе N-винилпирролидона и необязательно метилированных винилпиридинов противовирусных свойств в отношении вируса гриппа типа А.The first technical result of the invention is to impart antiviral properties to copolymers based on N-vinylpyrrolidone and optionally methylated vinylpyridines against the influenza A virus.
Вторым техническим результатом изобретения является повышение растворимости предлагаемых сополимеров в водных слабокислых и нейтральных средах по сравнению со структурно аналогичными сополимерами, известными из уровня техники.The second technical result of the invention is an increase in the solubility of the proposed copolymers in aqueous weakly acidic and neutral media in comparison with structurally similar copolymers known from the prior art.
В результате проведённых исследований авторы изобретения установили, что недостаток известного уровня техники, заключающийся в отсутствии противовирусной активности и малой растворимости в практически нейтральных водных средах, может быть преодолён частичной метилкватернизацией метилиодидом пиридиновых заместителей в исходном основании сополимера общей формулы (VII):As a result of the conducted research, the authors of the invention established that the disadvantage of the known level of technology, consisting of the absence of antiviral activity and low solubility in practically neutral aqueous media, can be overcome by partial methyl quaternization with methyl iodide of the pyridine substituents in the initial base of the copolymer of general formula (VII):
для которого средневязкостная молекулярная масса Мμ равна 15 - 150 кДа,for which the viscosity-average molecular weight Mμ is equal to 15 - 150 kDa,
содержание qoc мономерных звеньев Q составляет 25 - 90 мол. %,the content of q oc monomer units Q is 25 - 90 mol. %,
содержание v мономерных звеньев V составляет 75 - 10 мол. % при условии,the content of monomer units V is 75 - 10 mol. %, provided that
что qoc+v=100 мол. %, а R обозначает водород или метил.that q oc + v = 100 mol. %, and R denotes hydrogen or methyl.
Таким образом, в соответствии с изобретением предложен сополимер N-винилпирролидона и необязательно С-метилированного винилпиридина, представленный общей формулой (I):Thus, according to the invention, a copolymer of N-vinylpyrrolidone and optionally C-methylated vinylpyridine is proposed, represented by the general formula (I):
в котором пиридиновые фрагменты частично метилкватернизированы метилйодидом,in which the pyridine fragments are partially methylquaternized with methyl iodide,
R обозначает водород или метил,R stands for hydrogen or methyl,
содержание n мономерных звеньев N составляет 5 - 85 мол. %,the content of n monomer units N is 5 - 85 mol.%,
содержание q мономерных звеньев Q составляет 5 - 85 мол. %,the content of q monomer units Q is 5 - 85 mol. %,
содержание v мономерных звеньев V составляет 10 - 75 мол. % при условии,the content v of monomer units V is 10 - 75 mol. %, provided that
что 25 моль. %≤q+n≤90мол. % и v+n+q=100 мол. %,that 25 mol. %≤q+n≤90 mol. % and v+n+q=100 mol. %,
и средневязкостная молекулярная масса Мμ равна 16-302 кДа:and the viscosity-average molecular weight Mμ is 16-302 kDa:
и сополимер общей формулы (I) обладает противовирусной активностью против штамма H3N2 вируса гриппа типа A.and the copolymer of general formula (I) has antiviral activity against the H3N2 strain of influenza virus type A.
Специалисту в области полимеров очевидно, что общие формулы (I) и (VII) являются условными и отражают исключительно структуру и вид связей звеньев, но не порядок их чередования.It is obvious to a specialist in the field of polymers that the general formulas (I) and (VII) are conditional and reflect exclusively the structure and type of bonds of the links, but not the order of their alternation.
Сомономеры, соответствующими звеньям Q, выбраны из незамещённых винилпиридинов, таких как 2-винилипиридин или 4-винилпиридин, или С-метилированных винилпиридинов, таких как 2-метил-5-винилпиридин, 3-метил-5-винилпиридин, 4-метил-2-винилпиридин, 6-метил-2-винилпиридина или 4-метил-3-винилпиридин.The comonomers corresponding to the Q units are selected from unsubstituted vinylpyridines such as 2-vinylpyridine or 4-vinylpyridine, or C-methylated vinylpyridines such as 2-methyl-5-vinylpyridine, 3-methyl-5-vinylpyridine, 4-methyl-2-vinylpyridine, 6-methyl-2-vinylpyridine or 4-methyl-3-vinylpyridine.
Неожиданно было обнаружено, что, в отличие от известного из уровня техники исходного основания сополимера формулы (VII), структурно соответствующий ему предлагаемый частично метилкватернизированный метилиодидом сополимер общей формулы (I) обладает противовирусной активностью в отношении вируса гриппа типа А, в частности - штамма H3N2, не связанной с активацией иммунной системы организма человека или животного. Поэтому любой частично метилкватернизированный метилиодидом сополимер в соответствии с изобретением можно рассматривать в качестве потенциально фармацевтически активного вещества для изготовления противовирусных препаратов медицинского или ветеринарного назначения.It was unexpectedly discovered that, in contrast to the prior art starting base of the copolymer of formula (VII), the structurally corresponding proposed partially methyl quaternized with methyl iodide copolymer of general formula (I) has antiviral activity with respect to the influenza virus type A, in particular the H3N2 strain, not associated with the activation of the immune system of the human or animal organism. Therefore, any partially methyl quaternized with methyl iodide copolymer in accordance with the invention can be considered as a potentially pharmaceutically active substance for the manufacture of antiviral drugs for medical or veterinary purposes.
Предлагаемый частично метилкватернизированный метилйодидом сополимер формулы (I) получают радикальной сополимеризацией N-винилпирролидона (N-ВП) и любого из незамещённых (НВП) или замещённых (ЗВП) коммерчески доступных винилпиридинов, который выбран из 2-винилипиридина (CAS 100-69-6), 4-винилпиридина (CAS 100-43-6), 2-метил-5-винилпиридина (CAS 140-76-1), 3-метил-5-винилпиридина (CAS 51961-51-4), 4-метил-2-винилпиридина (CAS 13959-34-7), 6-метил-2-винилпиридина (CAS 1122-70-9), а также 4-метил-3-винилпиридина в присутствии инициатора полимеризации, например, динитрила азобис-изомасляной кислоты (ДАК), и агента обрыва цепи, выбранного из пероксида водорода и циклогексана, с получением основания сополимера формулы (VII), которое выделяют и вводят в реакцию с метилиодидом, взятым в виде раствора или в виде индивидуального вещества.The proposed partially methyl quaternized with methyl iodide copolymer of formula (I) is obtained by radical copolymerization of N-vinylpyrrolidone (N-VP) and any of the unsubstituted (NVP) or substituted (SVP) commercially available vinylpyridines, which is selected from 2-vinylpyridine (CAS 100-69-6), 4-vinylpyridine (CAS 100-43-6), 2-methyl-5-vinylpyridine (CAS 140-76-1), 3-methyl-5-vinylpyridine (CAS 51961-51-4), 4-methyl-2-vinylpyridine (CAS 13959-34-7), 6-methyl-2-vinylpyridine (CAS 1122-70-9), as well as 4-methyl-3-vinylpyridine in the presence of an initiator polymerization of, for example, azobis-isobutyric acid dinitrile (AIBN) and a chain termination agent selected from hydrogen peroxide and cyclohexane, to obtain a copolymer base of formula (VII), which is isolated and reacted with methyl iodide, taken as a solution or as an individual substance.
Ввиду большого различия в константах скоростей сополимеризации N-ВП и НВП или ЗВП, последние сомономеры быстро расходуются в ходе реакции. Поэтому заданный состав сополимера обеспечивается поддержанием постоянного соотношения сомономеров путем компенсации расхода более реакционноспособных мономеров добавлением смеси, содержащей такие мономеры и агенты обрыва цепи. Состав и объем указанной смеси вычисляют каждые 20 минут по результатам определения соотношения концентраций N-ВП и НВП (N-ВП и ЗВП) в реакционной смеси, например, методом ВЭЖХ. Реакцию сополимеризации проводят при температуре 60-70 °С. По достижении степени конверсии по мономерам в интервале 0,15-0,30 реакционную массу охлаждают до 20 °С.Due to the large difference in the rate constants of copolymerization of N-VP and NVP or SVP, the latter comonomers are quickly consumed during the reaction. Therefore, the specified composition of the copolymer is ensured by maintaining a constant ratio of comonomers by compensating for the consumption of more reactive monomers by adding a mixture containing such monomers and chain termination agents. The composition and volume of the specified mixture are calculated every 20 minutes based on the results of determining the ratio of the concentrations of N-VP and NVP (N-VP and SVP) in the reaction mixture, for example, by HPLC. The copolymerization reaction is carried out at a temperature of 60-70 °C. Upon reaching the degree of conversion for monomers in the range of 0.15-0.30, the reaction mass is cooled to 20 °C.
Перед взаимодействием с метилиодидом основание сополимера формулы (VII) предпочтительно выделяют осаждением диэтиловым эфиром (ДЭ), отфильтровывают и удаляют растворитель предпочтительно при пониженном давлении и температуре 20-80 °С.Before reacting with methyl iodide, the base of the copolymer of formula (VII) is preferably isolated by precipitation with diethyl ether (DE), filtered and the solvent is removed, preferably under reduced pressure and at a temperature of 20-80 °C.
Полученное основание сополимера формулы (VII) характеризуют содержанием пиридиновых звеньев, которое определяют неводным титрованием раствором хлорной кислотой в ледяной уксусной кислоте. Это необходимо для расчёта количества метилиодида, которое следует прибавить для N-метилирования звеньев НВП или ЗВП основания сополимера. Общая методика такого титрования известна среднему специалисту в области аналитической химии и может быть адаптирована им для каждого варианта осуществления изобретения.The obtained base of the copolymer of formula (VII) is characterized by the content of pyridine units, which is determined by non-aqueous titration with a solution of perchloric acid in glacial acetic acid. This is necessary for calculating the amount of methyl iodide that should be added for N-methylation of the NVP or SVP units of the copolymer base. The general method of such titration is known to an average specialist in the field of analytical chemistry and can be adapted by him for each embodiment of the invention.
Полученное основание сополимера формулы (VII) также характеризуют средневязкостной молекулярной массой Мμ, которую вычисляют по его характеристической вязкости μ. Выбор методики, оборудования и подбор условий измерения вязкости является рутинной процедурой, доступной среднему специалисту в данной области. В предпочтительном варианте осуществления характеристическую вязкость определяют в растворителе, состоящем из 85 об. % ДМФА и 15 об.% 0,1 М водного раствора LiBr.The obtained base of the copolymer of formula (VII) is also characterized by the viscosity-average molecular weight Mμ, which is calculated from its intrinsic viscosity μ. The choice of the method, equipment and selection of conditions for measuring the viscosity is a routine procedure accessible to an average specialist in this field. In a preferred embodiment, the intrinsic viscosity is determined in a solvent consisting of 85 vol. % DMF and 15 vol. % 0.1 M aqueous solution of LiBr.
Было установлено, что атомы азота пиридиновых фрагментов любого из оснований сополимеров формулы (VII) обладают достаточной реакционной способностью для образования частично метилкватернизированного метилиодидом сополимера формулы (I).It was found that the nitrogen atoms of the pyridine fragments of any of the bases of the copolymers of formula (VII) have sufficient reactivity to form a partially methyl quaternized methyl iodide copolymer of formula (I).
Метилкватернизацию основания сополимера формулы (VII) можно осуществлять введением метилйодида в водный, органический или водно-органический раствор основания сополимера формулы (VII). Органический растворитель является безводным и может быть выбран из метанола, этанола, 2-пропанола, 1-пропанола, ацетона, хлороформа, метиленхлорида или их смеси. Водно-органический растворитель может содержать метанол, этанол, изопропанол или их смесь в сопоставимой с водой объёмной доле.Methylquaternization of the base of the copolymer of formula (VII) can be carried out by introducing methyl iodide into an aqueous, organic or aqueous-organic solution of the base of the copolymer of formula (VII). The organic solvent is anhydrous and can be selected from methanol, ethanol, 2-propanol, 1-propanol, acetone, chloroform, methylene chloride or a mixture thereof. The aqueous-organic solvent can contain methanol, ethanol, isopropanol or a mixture thereof in a volume fraction comparable to water.
Расчет необходимого количества nMeI метилйодида (моль) осуществляют на основании массы m(II) основания сополимера (г) формулы (VII), взятого для метилкватернизации, и его мономерного состава, определенного по результатам титрования, и целевого содержания метилкватернизированных метилиодидом звеньев q в сополимере формулы (I) по формуле:The calculation of the required amount n MeI of methyl iodide (mol) is carried out on the basis of the mass m (II) of the base of the copolymer (g) of formula (VII), taken for methyl quaternization, and its monomer composition, determined based on the results of titration, and the target content of methyl quaternized methyl iodide units q in the copolymer of formula (I) according to the formula:
, ,
где qoc - содержание винилпиридиновых звеньев Q (мол. %) в сополимере (VII),where q oc is the content of vinylpyridine units Q (mol.%) in the copolymer (VII),
MQ - молярная масса винилпиридинового звена, равная 105,16 г/моль или метилвинилпиридинового звена, равная 119,16 г/моль,M Q is the molar mass of a vinylpyridine unit equal to 105.16 g/mol or a methylvinylpyridine unit equal to 119.16 g/mol,
v - содержание винилпирролидоновых звеньев V (мол. %),v - content of vinylpyrrolidone units V (mol.%),
MV - молярная масса N-винилпирролидонового звена, равная 111,14 г/моль,M V is the molar mass of the N-vinylpyrrolidone unit, equal to 111.14 g/mol,
k - доля кватернизации метилиодидом (выбирается в зависимости от целевого содержания в сополимере метилкватернизированных метилиодидом звеньев НВП или ЗВП в сополимере формулы (I) и определяется по формуле k=q/qoc,k is the proportion of methyl iodide quaternization (selected depending on the target content of methyl iodide-quaternized NVP or SVP units in the copolymer of formula (I) and is determined by the formula k=q/q oc ,
х-массовое содержание винилпиридиновых звеньев Q (масс. %) в сополимере формулы (VII), определяемое по формуле: x is the mass content of vinylpyridine units Q (mass %) in the copolymer of formula (VII), determined by the formula:
Число q метилкватернизированных метилиодидом звеньев НВП или ЗВП в сополимере формулы (I) предпочтительно вычисляют по результатам аргентометрического титрования иодид-аниона. Альтернативно, число q может быть вычислено по данным элементного анализа с учетом стехиометрии сополимера. В каждом случае расчётные зависимости могут быть выведены средним специалистом в области аналитической химии исходя из общего уровня знаний.The number q of methyl quaternized methyl iodide NVP or SVP units in the copolymer of formula (I) is preferably calculated from the results of argentometric titration of the iodide anion. Alternatively, the number q can be calculated from elemental analysis data taking into account the stoichiometry of the copolymer. In each case, the calculated dependencies can be derived by an average specialist in the field of analytical chemistry based on the general level of knowledge.
Полученный частично кватернизированный сополимер метилиодидом также характеризуют средневязкостной молекулярной массой Мμ.The obtained partially quaternized copolymer with methyl iodide is also characterized by the viscosity-average molecular weight Mμ.
Строение полученного продукта может быть определено по данным ЯМР-спектроскопии, например, 1Н-, 13С- или 15N-ЯМР, по соотношениям интегральных интенсивностей сигналов определенных типов ядер, в частности - ядер атомов углерода циклоалифатических СН2-групп пирролидонового цикла и ароматических СН-групп пиридинового цикла и СН3-группы при атоме азота. Решение поставленной задачи доступно среднему специалисту в данной области также исходя из общего уровня знаний.The structure of the obtained product can be determined by NMR spectroscopy data, for example, 1 H-, 13 C- or 15 N-NMR, by the ratios of the integral intensities of the signals of certain types of nuclei, in particular - the nuclei of carbon atoms of cycloaliphatic CH2 -groups of the pyrrolidone cycle and aromatic CH-groups of the pyridine cycle and CH3-group at the nitrogen atom. The solution to the problem is available to an average specialist in this field also based on the general level of knowledge.
Предлагаемые метилкватернизированные сополимеры формулы (I) обладают противовирусным действием в отношении вируса гриппа типа А, что подтверждают результатами исследований in vitro на примере его штамма H3N2The proposed methyl quaternized copolymers of formula (I) have an antiviral effect against the influenza virus type A, which is confirmed by the results of in vitro studies using its strain H3N2 as an example.
Осуществление изобретенияImplementation of the invention
Достижение технического результата при осуществлении изобретения будет далее проиллюстрировано примерами, способствующими точному и полному пониманию его сути. Специалисту в каждой конкретной области очевидны возможные модификации и замены, например, относящиеся к протоколам исследований, которые не выходят за рамки объема изобретения, определяемые его формулой.The achievement of the technical result in the implementation of the invention will be further illustrated by examples that facilitate a precise and complete understanding of its essence. Possible modifications and replacements are obvious to a specialist in each specific field, for example, related to research protocols that do not go beyond the scope of the invention, as defined by its formula.
Пример 1. Получение сополимера N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина (2-М-5-ВП) с частично метилкватернизированными метилйодидом 2-метилпиридиновыми звеньями. Example 1. Obtaining a copolymer of N-vinylpyrrolidone and 2-methyl-5-vinylpyridine (2-M-5-VP) with 2-methylpyridine units partially methylquaternized with methyl iodide.
1.1. Синтез основания сополимера формулы (VII). 1.1. Synthesis of the base of the copolymer of formula (VII).
В реактор загружают исходную реакционную смесь, содержащую 0,50 кг (480 мл) N-ВП, 134,4 г (140,8 мл) 2-М-5-ВП, 1,6 г (5,7 мл) 30 % водного раствора пероксида водорода, 109,2 г (140 мл) циклогексана и 35 г динитрила азо-бис-изомасляной кислоты (ДАК). Реакционную массу нагревают до 65-70 °С и в течение 5 часов ведут синтез при данной температуре, отбирая пробы для хроматографического анализа (ВЭЖХ, Сферисорб С-18, 5 мкм, 4,6×250 мм, EtOH/H2O 6:94, 2,5 мл/мин, 50 °С, 254 нм) с периодичностью 10-20 минут.The reactor is loaded with the initial reaction mixture containing 0.50 kg (480 ml) of N-VP, 134.4 g (140.8 ml) of 2-M-5-VP, 1.6 g (5.7 ml) of 30% aqueous hydrogen peroxide solution, 109.2 g (140 ml) of cyclohexane and 35 g of azo-bis-isobutyric acid dinitrile (AIBN). The reaction mass is heated to 65-70 °C and the synthesis is carried out for 5 hours at this temperature, taking samples for chromatographic analysis (HPLC, Spherisorb C-18, 5 μm, 4.6×250 mm, EtOH/H 2 O 6:94, 2.5 ml/min, 50 °C, 254 nm) at intervals of 10-20 minutes.
Расход сомономеров компенсируют подачей смеси, содержащей 75 г (72 мл) N-ВП, 57,3 г (55 мл) 2-М-5-ВП, 0,51 г (2,5 мл) 30 % водного раствора пероксида водорода и 7,5 г ДАК. По достижении степени конверсии по сомономерам от 20 до 25 мол. % реакционную массу охлаждают до 20 °С и выливают при перемешивании в 30 л диэтилового эфира, оставляют при перемешивании на ночь, образовавшийся осадок выделяют фильтрацией и сушат сначала при атмосферном давлении при 40-60 °С, а затем - в вакуумном сушильном шкафу при 80-90 °С и остаточном давлении 1,3 кПа. Получают 167,4 г продукта со средневязкостной молекулярной массой 15 кДа и, по данным неводного титрования 0,1 М раствором хлорной кислоты, с содержанием звеньев, соответствующих 2-М-5-ВП, равным 25 мольн. %.The consumption of comonomers is compensated by feeding a mixture containing 75 g (72 ml) of N-VP, 57.3 g (55 ml) of 2-M-5-VP, 0.51 g (2.5 ml) of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 7.5 g of DAC. Upon reaching a degree of conversion for comonomers from 20 to 25 mol %, the reaction mass is cooled to 20 °C and poured with stirring into 30 l of diethyl ether, left with stirring overnight, the resulting precipitate is isolated by filtration and dried first at atmospheric pressure at 40-60 °C, and then in a vacuum drying oven at 80-90 °C and a residual pressure of 1.3 kPa. 167.4 g of product with an average viscosity molecular weight of 15 kDa is obtained and, according to non-aqueous titration with a 0.1 M solution of perchloric acid, with a content of links corresponding to 2-M-5-VP equal to 25 mol%.
1.2. Титрование основания сополимера формулы (II) в неводной среде. 1.2. Titration of the base of the copolymer of formula (II) in a non-aqueous medium.
Навеску порядка 2,0 г основания сополимера, взятую с точностью 0,0001 г, растворяют в 100 мл пропионового ангидрида и титруют потенциометрически 0,1 н. раствором хлорной кислоты в ледяной уксусной кислоте. Объём титранта в точке эквивалентности определяют численным дифференцированием со сглаживанием зависимости E(V).A sample of about 2.0 g of the copolymer base, taken with an accuracy of 0.0001 g, is dissolved in 100 ml of propionic anhydride and titrated potentiometrically with a 0.1 N solution of perchloric acid in glacial acetic acid. The volume of the titrant at the equivalence point is determined by numerical differentiation with smoothing of the E ( V ) dependence.
Массовую долю (X) звеньев, соответствующих 2-М-5-ВП, вычисляют по формуле:The mass fraction ( X ) of links corresponding to 2-M-5-VP is calculated using the formula:
X=K⋅0,1⋅(V-V0)⋅MQ/1000⋅m, X=K⋅0.1⋅(VV 0 )⋅M Q /1000⋅m ,
где K - поправочный коэффициент к нормальности раствора хлорной кислоты,where K is the correction factor for the normality of the perchloric acid solution,
V - объём раствора хлорной кислоты (мл) в точке эквивалентности,V is the volume of perchloric acid solution (ml) at the equivalence point,
V0 - объём раствора хлорной кислоты (мл), израсходованный в холостом опыте,V 0 - volume of perchloric acid solution (ml) consumed in the blank experiment,
MQ - молярная масса 2-метил-5-винилпиридина, равная 119,16 г/моль,M Q is the molar mass of 2-methyl-5-vinylpyridine, equal to 119.16 g/mol,
m - масса навески (г) сополимера формулы (II).m is the sample weight (g) of the copolymer of formula (II).
Содержание звеньев, соответствующих 2-М-5-ВП, (q, мол. %) вычисляют по формуле:The content of links corresponding to 2-M-5-VP ( q , mol.%) is calculated using the formula:
q=MQ⋅X⋅100/[MV⋅(1-X)+MQ⋅X],q=M Q ⋅X⋅100/[M V ⋅(1-X)+M Q ⋅X],
где MV - молярная масса N-винилпирролидона, равная 111,14 г/моль.where M V is the molar mass of N-vinylpyrrolidone, equal to 111.14 g/mol.
Объём VMeI метилиодида (мл), необходимый для полной кватернизации основания сополимера, вычисляют по формуле:The volume V MeI of methyl iodide (ml) required for complete quaternization of the copolymer base is calculated using the formula:
VMeI=MMeI⋅М/[MV⋅(1-q)+MQ⋅q]/d,V MeI =M MeI ⋅M/[M V ⋅(1-q)+M Q ⋅q]/d,
где MMeI - молярная масса метилиодида, равная 141,94 г/моль,where M MeI is the molar mass of methyl iodide, equal to 141.94 g/mol,
М - масса (г) загрузки основания сополимера, формулы (II)M is the mass (g) of the copolymer base loading, formula (II)
d - плотность метилиодида, равная 2,279 г/мл. d is the density of methyl iodide, equal to 2.279 g/ml.
1.3. Частичная метилкватернизация основания сополимера (VII) в водном растворе 1.3. Partial methylquaternization of the copolymer base (VII) in aqueous solution
В 2,0 л дистиллированной воды при перемешивании растворяют 100,0 г полученного сополимера, содержащего 25 мол. % звеньев, соответствующих 2-М-5-ВП, добавляют рассчитанный объём (2,75 мл) метилйодида (CH3I) и перемешивают в течение 24 часов.In 2.0 l of distilled water, 100.0 g of the obtained copolymer containing 25 mol. % of units corresponding to 2-M-5-VP are dissolved with stirring, the calculated volume (2.75 ml) of methyl iodide (CH 3 I) is added and stirred for 24 hours.
Частично метилкватернизированный метилйодидом сополимер выделяют выпариванием при пониженном давлении (2 кПа), после чего высушивают до постоянной массы в вакуумном сушильном шкафу при 80-90 °С и остаточном давлении 1 кПа. Получают 106,3 г частично метилкватернизированного сополимер общей формулы (I), в которой, по данным аргентометрического титрования, q имеет значение 5 мольн. %, и имеющего средневязкостную молекулярную массу 16,5 кДа.The partially methyl quaternized copolymer with methyl iodide is isolated by evaporation under reduced pressure (2 kPa), after which it is dried to constant weight in a vacuum drying oven at 80-90 °C and a residual pressure of 1 kPa. 106.3 g of a partially methyl quaternized copolymer of general formula (I) is obtained, in which, according to argentometric titration data, q has a value of 5 mol. %, and has an average viscosity molecular weight of 16.5 kDa.
1.4. Частичная метилкватернизация основания сополимера формулы (VII) 1.4. Partial methylquaternization of the base of the copolymer of formula (VII)
в неводном растворителеin a non-aqueous solvent
В 500 мл безводного хлороформа растворяют 50,0 г полученного основания сополимера (VII), содержащего 25 мол. % звеньев, соответствующих 2-М-5-ВП, добавляют рассчитанный объём (1,4 мл) метилйодида (CH3I) и перемешивают в течение 15 часов.50.0 g of the obtained copolymer base (VII), containing 25 mol. % of units corresponding to 2-M-5-VP, are dissolved in 500 ml of anhydrous chloroform, the calculated volume (1.4 ml) of methyl iodide (CH 3 I) is added and stirred for 15 hours.
Полученный раствор выпаривают при пониженном давлении, твёрдое вещество высушивают как описано выше. Получают частично метилкватернизированный сополимер (53,1 г.) общей формулы (I), в которой, по данным аргентометрического титрования, q имеет значение 5 мольн. %., и имеющего средневязкостную молекулярную массу 16,5 кДа.The resulting solution is evaporated under reduced pressure, and the solid is dried as described above. A partially methylquaternized copolymer (53.1 g) of general formula (I) is obtained, in which, according to argentometric titration data, q has a value of 5 mol %., and has a viscosity-average molecular weight of 16.5 kDa.
Примеры 2-6. Получение частично метилкватернизированных кватернизированных сополимеров N-винилпирролидона и других НВП или ЗВП (I). Examples 2-6. Preparation of partially methylquaternized quaternized copolymers of N-vinylpyrrolidone and other NVP or SVP (I).
Аналогично методике, раскрытой в примере 1 и используя указанные в таблице 1 количества веществ, получают следующие сополимеры на основе N-винилпирролидона в форме оснований (VII), которые далее подвергают частичной метилкватернизации метилйодидом.Analogously to the method disclosed in Example 1 and using the amounts of substances indicated in Table 1, the following copolymers are obtained based on N-vinylpyrrolidone in the form of bases (VII), which are then subjected to partial methyl quaternization with methyl iodide.
Таблица 1Table 1
17,53-M-5-VP
17.5
71,73-M-5-VP
71.7
13,43-M-5-VP
13.4
99,03-M-5-VP
99.0
18,14-M-3-VP
18.1
149,34-M-3-VP
149.3
16,24-VP
16.2
131,74-VP
131.7
422-M-5-VP
42
1252-M-5-VP
125
452-M-5-VP
45
135,02-M-5-VP
135.0
13,42-VP
13.4
99,02-VP
99.0
13,44-M-2-VP
13.4
99,04-M-2-VP
99.0
13,46-M-2-VP
13.4
99,06-M-2-VP
99.0
Выходы и характеристики сополимеров в форме оснований (VII) и полностью метилкватернизированных метилйодидом сополимеров (I), полученных в соответствии с изобретением, представлены в таблицах 2 и 3.The yields and characteristics of the copolymers in the form of bases (VII) and fully methyl quaternized with methyl iodide copolymers (I), obtained in accordance with the invention, are presented in Tables 2 and 3.
Таблица 2Table 2
Таблица 3Table 3
Пример 7. Оценка противовирусной активности частично метилкватернизированных метилйодидом сополимеров (I), полученных в соответствии с изобретением Example 7. Evaluation of the antiviral activity of partially methyl quaternized methyl iodide copolymers (I) obtained in accordance with the invention
7.1. Материалы и методы 7.1. Materials and methods
Исследуемые образцы: частично метилкватернизированные метилйодидом сополимеры (МКС), полученный в соответствие с примерами 1-10.The samples under study were partially methyl quaternized methyl iodide copolymers (MCS), obtained in accordance with examples 1-10.
Культура клеток: клетки почки собаки Madin-Darby Canine Kidney (MDCK, перевиваемые эпителиальные клетки).Cell culture: Madin-Darby Canine Kidney (MDCK) cells (transplantable epithelial cells).
Среда культивирования: среда Игла-МЕМ («ПанЭко», РФ) с добавлением 10 об. % ТЭС (HyClone, Thermo Scientific, США);Cultivation medium: Igla-MEM medium (PanEco, Russian Federation) with the addition of 10 vol.% TES (HyClone, Thermo Scientific, USA);
Конфлюентный монослой перевиваемой клеточной линии выращивают с добавлением ТЭС, L-глутамина и антибиотиков пенициллина и стрептомицина (по 100 ед/мл).A confluent monolayer of the transplantable cell line is grown with the addition of TES, L-glutamine, and the antibiotics penicillin and streptomycin (100 U/ml).
Штамм вируса гриппа типа А: H3N2/Aichi/2/68, адаптированный к размножению на клеточных линиях MDCK (GenBank KC895864).Influenza A virus strain: H3N2/Aichi/2/68, adapted to propagation on MDCK cell lines (GenBank KC895864).
7.2. Оценка противовирусных свойств метилкватернизированных сополимеров 7.2. Evaluation of antiviral properties of methyl quaternized copolymers
Образец полностью метилкватернизированного сополимера в исследуемых концентрациях инкубируют в течение 20 минут при температуре 25 °C с вирусом гриппа типа A с гемагглютинирующим титром 1:64 и инфекционным титром 4,0 lg TCID50 после чего оценивают активность вируса в реакции гемагглютинации с куриными эритроцитами по стандартной методике.A sample of the fully methylquaternized copolymer in the studied concentrations is incubated for 20 minutes at a temperature of 25 °C with the influenza A virus with a hemagglutinating titer of 1:64 and an infectious titer of 4.0 lg TCID 50, after which the activity of the virus in the hemagglutination reaction with chicken erythrocytes is assessed using the standard method.
Противовирусное действие исследуемых образцов in vitro оценивают уровнем снижения накопления вируса (ΔА)The antiviral effect of the studied samples in vitro is assessed by the level of reduction in virus accumulation (ΔA)
, ,
где АК и А0 - логарифмические уровни (lg TCID50) в контрольной и опытных группах,where A K and A 0 are logarithmic levels (log TCID 50 ) in the control and experimental groups,
а также коэффициентом ингибирования (КИ, %):as well as the inhibition coefficient (IC, %):
. .
Результаты определения коэффициента ингибирования метилкватернизированными сополимерами, полученных в соответствии с примерами 1-10, представлены в таблицах 4.1-4.10The results of determining the inhibition coefficient of methyl quaternized copolymers obtained in accordance with examples 1-10 are presented in tables 4.1-4.10.
Таблица 4.1Table 4.1
Таблица 4.2Table 4.2
Таблица 4.3Table 4.3
Таблица 4.4Table 4.4
Таблица 4.5Table 4.5
Таблица 4.6Table 4.6
Таблица 4.7Table 4.7
Таблица 4.8Table 4.8
Таблица 4.9Table 4.9
Таблица 4.10Table 4.10
Claims (4)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2827701C1 true RU2827701C1 (en) | 2024-10-01 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2459838C1 (en) * | 2011-10-05 | 2012-08-27 | Станислав Анатольевич Кедик | Copolymer containing n-vinyl pyrrolidone, 2-methyl-5-vinyl pyridine and 4-vinyl pyridine links |
| WO2015167355A1 (en) * | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Станислав Анатольевич КЕДИК | Copolymers of 4-vinylpyridine or 2-methyl-5-vinylpyridine and n-vinylpyrrolidone with a terminal residue of cyanovaleric acid which are suitable for the treatment of pneumoconioses |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2459838C1 (en) * | 2011-10-05 | 2012-08-27 | Станислав Анатольевич Кедик | Copolymer containing n-vinyl pyrrolidone, 2-methyl-5-vinyl pyridine and 4-vinyl pyridine links |
| WO2015167355A1 (en) * | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Станислав Анатольевич КЕДИК | Copolymers of 4-vinylpyridine or 2-methyl-5-vinylpyridine and n-vinylpyrrolidone with a terminal residue of cyanovaleric acid which are suitable for the treatment of pneumoconioses |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| M.S. Chernov'yants et al. "SYNTHESIS AND ANTIMICROBIAL ACTIVITY OF POLY(N-METHYL-4-VINYLPYRIDINIUM TRIODIDE)", Pharmaceutical Chemistry Journal, vol.44, number 2, 2010, pp.61-63. Katerina Mavronasou et al "Poly(vinyl pyridine) and Its Quaternized Derivatives: Understanding Their Solvation and Solid State Properties", Polymers 2022, 14, 804, https://doi.org/10.3390/polym14040804. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2001278471B2 (en) | Stable salts of o-acetylsalicyclic with basic amino acids | |
| US20120283427A1 (en) | Cationic dextran polymer derivatives | |
| CA2698108A1 (en) | Bi-functional polymer-attached inhibitors of influenza virus | |
| CN113201082A (en) | Chitosan-chlorin e6 antibacterial agent and preparation method thereof | |
| CN105073835B (en) | Bioactive polymer | |
| AU2010324249B2 (en) | Azilsartan organic amine salts, preparation method and use thereof | |
| CN100494223C (en) | Synthesis of quaternary ammonium salt modified nucleophilic NO donor | |
| RU2827701C1 (en) | Copolymer containing units of n-vinylpyrrolidone and optionally c-methylated vinylpyridine, partially methylquaternised with methyl iodide, having anti-influenza activity (versions) | |
| RU2827336C1 (en) | Copolymer having activity against influenza type a (versions), containing units of n-vinylpyrrolidone and optionally c-methylated vinylpyridine, completely methyl quaternized with methyl iodide | |
| Mukherjee et al. | Matrix assisted antibacterial activity of polymer conjugates with pendant antibiotics, and bioactive and biopassive moieties | |
| RU2415876C1 (en) | N-vinylpyrrolidone based copolymers | |
| EP0616813B1 (en) | Antitumor mitoxantrone polymeric compositions | |
| Eropkin et al. | Synthesis and biological activity of water-soluble polymer complexes of arbidol | |
| EP1024150A1 (en) | Process for producing cationic polymer | |
| US9119394B2 (en) | Anti-microbial polymers and their compositions | |
| CN108472311A (en) | The method of antivirotic and treatment virus infection | |
| RU2533113C1 (en) | N-vinylpyrrolidone-based copolymers in form of pharmaceutically acceptable salts of acids | |
| US11198761B2 (en) | Biodegradable polyionenes | |
| JPH0370701A (en) | Saccharide copolymer having antibacterial activity | |
| CN110669223A (en) | Glucan grafted dendritic polyamide-amine polymer and preparation method and application thereof | |
| JPH03170435A (en) | High-molecular electrolytic complex for treating and preventing virus-caused diseases | |
| WO2018217743A1 (en) | Fractionated antimicrobial compositions and use thereof | |
| JPH02107601A (en) | Novel chitosan compound, production thereof and use as humectant | |
| JP2008195683A (en) | Gene transfer agent | |
| RU2454226C1 (en) | Method for producing polymer conjugate of isonicotinic acid hydrazone |