RU2826177C1 - Aminopyridine derivatives and their use as alk-2 selective inhibitors - Google Patents
Aminopyridine derivatives and their use as alk-2 selective inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- RU2826177C1 RU2826177C1 RU2023121907A RU2023121907A RU2826177C1 RU 2826177 C1 RU2826177 C1 RU 2826177C1 RU 2023121907 A RU2023121907 A RU 2023121907A RU 2023121907 A RU2023121907 A RU 2023121907A RU 2826177 C1 RU2826177 C1 RU 2826177C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- amino
- azabicyclo
- compound
- Prior art date
Links
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 407
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 114
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- -1 bicyclo[2.2.2]octanyl Chemical group 0.000 claims description 58
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 32
- KPRPFTOLWQQUAV-OCVAFRRMSA-N 2-amino-N-(4-hydroxy-1-bicyclo[2.2.2]octanyl)-5-[4-[(1R,5S)-3-(oxan-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1CCOCC1 KPRPFTOLWQQUAV-OCVAFRRMSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical group [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- JYMHACJJTJNBGE-XESJLZEZSA-N 2-amino-N-(4-hydroxy-1-bicyclo[2.2.2]octanyl)-5-[4-[(1R,5S)-3-(oxan-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide (E)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.Nc1ncc(cc1C(=O)NC12CCC(O)(CC1)CC2)-c1ccc(cc1)[C@@]12C[C@@H]1CN(C2)C1CCOCC1 JYMHACJJTJNBGE-XESJLZEZSA-N 0.000 claims description 3
- KPRPFTOLWQQUAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxy-1-bicyclo[2.2.2]octanyl)-5-[4-[3-(oxan-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCOCC1 KPRPFTOLWQQUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 claims description 3
- 102100034111 Activin receptor type-1 Human genes 0.000 abstract description 41
- 101000799140 Homo sapiens Activin receptor type-1 Proteins 0.000 abstract description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 230000008878 coupling Effects 0.000 abstract description 10
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 abstract description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 418
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 358
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 209
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 209
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 209
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 155
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 137
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 80
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 79
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 73
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 58
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 58
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 58
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 48
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 47
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 47
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 46
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 44
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 39
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 32
- 206010068715 Fibrodysplasia ossificans progressiva Diseases 0.000 description 31
- 208000034970 Heterotopic Ossification Diseases 0.000 description 31
- 230000007941 heterotopic ossification Effects 0.000 description 31
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 30
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 29
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 28
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 27
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 21
- FJHJLNXCFAIWOY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-cyclohexyl-5-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCCCC1)C1=CC=C(OCCCN2CCCCC2)C=C1 FJHJLNXCFAIWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 19
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 17
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 17
- UNANSYRDXKYFLZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoropropan-2-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FCC(CF)OS(=O)(=O)C(F)(F)F UNANSYRDXKYFLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SFPRJDVVIOWYAB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-4-propan-2-ylpiperazine Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)N1CCN(CC1)C(C)C SFPRJDVVIOWYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- AFUWTOMPIDVMSJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropyl)morpholine Chemical compound BrCCCN1CCOCC1 AFUWTOMPIDVMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 101000783356 Naja sputatrix Cytotoxin Proteins 0.000 description 14
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002340 cardiotoxin Substances 0.000 description 14
- 231100000677 cardiotoxin Toxicity 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 14
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 14
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 14
- NANAHYDNJCHYHE-ZHRRBRCNSA-N 2-amino-5-[4-[(1R,5S)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C(=O)OC(C)(C)C NANAHYDNJCHYHE-ZHRRBRCNSA-N 0.000 description 13
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 13
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FBJVGNIISHQGQR-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound FC1=C(C=O)C=CC(=C1)B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O FBJVGNIISHQGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- HGFOENCRAOYZHJ-GFCCVEGCSA-N 2-[3-fluoro-4-[[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]methyl]phenyl]-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1CN1[C@@H](CCC1)C)B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O HGFOENCRAOYZHJ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 11
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 11
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 11
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 11
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 11
- HAAFQCQAHKMHJF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]propyl]piperidine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 HAAFQCQAHKMHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- IEVAWZPPDOITCD-HXOBKFHXSA-N tert-butyl (1R,5S)-1-[4-(6-amino-5-methoxycarbonylpyridin-3-yl)phenyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate Chemical compound NC1=C(C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC IEVAWZPPDOITCD-HXOBKFHXSA-N 0.000 description 10
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 8
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- INMSCKACFRIVOP-VGSWGCGISA-N 2-amino-5-[4-[(1R,5S)-3-(oxan-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1CCOCC1 INMSCKACFRIVOP-VGSWGCGISA-N 0.000 description 7
- KUKASNZJTIKRMH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1(O)CCC(N)CC1 KUKASNZJTIKRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HGADQHDDBLACIA-SNVBAGLBSA-N 6-[(1R)-1-(4-bromophenyl)ethyl]-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)[C@@H](C)N1CC2(COC2)C1 HGADQHDDBLACIA-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 7
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- NZNRMUVHUVCIBR-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C(F)=C1 NZNRMUVHUVCIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMGNGMNPKNUXPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)-4-propan-2-ylpiperazine Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)C(C)C)F UMGNGMNPKNUXPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHKATGTXYBTTMS-UHFFFAOYSA-N 1-aminobicyclo[2.2.2]octan-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2(O)CCC1(N)CC2 MHKATGTXYBTTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MIOUUBDLYQYGEJ-OXJNMPFZSA-N 2-amino-5-[4-[(1S,5R)-3-propan-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C(C)C MIOUUBDLYQYGEJ-OXJNMPFZSA-N 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(O)CC1 RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710105225 Activin receptor type-1 Proteins 0.000 description 6
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 6
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 6
- UHSSZVLSEAEFTI-UHFFFAOYSA-N (3-amino-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)methanol Chemical compound NC12CC(C1)(C2)CO UHSSZVLSEAEFTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MIOUUBDLYQYGEJ-UZLBHIALSA-N 2-amino-5-[4-[(1R,5S)-3-propan-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C(C)C MIOUUBDLYQYGEJ-UZLBHIALSA-N 0.000 description 5
- NEAHKEDACJWMAE-AMXYLDMISA-N 2-amino-5-[4-[(1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]-N-(4-hydroxy-1-bicyclo[2.2.2]octanyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound Nc1ncc(cc1C(=O)NC12CCC(O)(CC1)CC2)-c1ccc(cc1)[C@]12C[C@H]1CNC2 NEAHKEDACJWMAE-AMXYLDMISA-N 0.000 description 5
- ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 3-oxetanone Chemical compound O=C1COC1 ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexan-1-one Chemical compound FC1(F)CCC(=O)CC1 NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 5
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 5
- XDENYLKEBMBNBI-JPYJTQIMSA-N methyl 2-amino-5-[4-[(1R,5S)-3-(oxan-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)c1cc(cnc1N)-c1ccc(cc1)[C@@]12C[C@@H]1CN(C2)C1CCOCC1 XDENYLKEBMBNBI-JPYJTQIMSA-N 0.000 description 5
- XTZBOLALZQZNQU-CQZNTPMBSA-N methyl 2-amino-5-[4-[(1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)c1cc(cnc1N)-c1ccc(cc1)[C@@]12C[C@@H]1CNC2 XTZBOLALZQZNQU-CQZNTPMBSA-N 0.000 description 5
- BUTWYHFWNQXSPT-UTKZUKDTSA-N methyl 2-amino-5-[4-[(1R,5S)-3-propan-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C(C)C BUTWYHFWNQXSPT-UTKZUKDTSA-N 0.000 description 5
- XTZBOLALZQZNQU-QLOBERJESA-N methyl 2-amino-5-[4-[(1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)c1cc(cnc1N)-c1ccc(cc1)[C@]12C[C@H]1CNC2 XTZBOLALZQZNQU-QLOBERJESA-N 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- BKIVDASJACMSGG-OCCSQVGLSA-N (1R,5S)-1-(4-bromophenyl)-3-propan-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C(C)C BKIVDASJACMSGG-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 4
- UZBPQLFHGPRBDW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=C(Br)C(F)=CC(N2CCNCC2)=C1 UZBPQLFHGPRBDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CVMXEDZZSWLXPB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)morpholine Chemical compound BrCCN1CCOCC1 CVMXEDZZSWLXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100027052 Bone morphogenetic protein receptor type-1B Human genes 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- 101000984546 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-1B Proteins 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- IQBYRCAACYNTHA-LAUBAEHRSA-N methyl 2-amino-5-[4-[(1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)CCOC IQBYRCAACYNTHA-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- SOZMSEPDYJGBEK-ZCFIWIBFSA-N (1r)-1-(4-bromophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=C(Br)C=C1 SOZMSEPDYJGBEK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 3
- PVDLUGWWIOGCNH-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoro-2-propanol Chemical compound FCC(O)CF PVDLUGWWIOGCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NEAHKEDACJWMAE-QNLJNHSHSA-N 2-amino-5-[4-[(1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]-N-(4-hydroxy-1-bicyclo[2.2.2]octanyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound [C@]12(CNC[C@H]2C1)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=1)N NEAHKEDACJWMAE-QNLJNHSHSA-N 0.000 description 3
- ANHZGLVITVYSNL-HTAPYJJXSA-N 2-amino-5-[4-[(1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C1CCC(CC1)(F)F ANHZGLVITVYSNL-HTAPYJJXSA-N 0.000 description 3
- INMSCKACFRIVOP-HTAPYJJXSA-N 2-amino-5-[4-[(1S,5R)-3-(oxan-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C1CCOCC1 INMSCKACFRIVOP-HTAPYJJXSA-N 0.000 description 3
- NANAHYDNJCHYHE-KSFYIVLOSA-N 2-amino-5-[4-[(1S,5R)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C(=O)OC(C)(C)C NANAHYDNJCHYHE-KSFYIVLOSA-N 0.000 description 3
- ADSGEVKJACFFHY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromo-n-cyclohexylpyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=C1C(=O)NC1CCCCC1 ADSGEVKJACFFHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPRPFTOLWQQUAV-GXLPGVSKSA-N 2-amino-N-(4-hydroxy-1-bicyclo[2.2.2]octanyl)-5-[4-[(1S,5R)-3-(oxan-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound Nc1ncc(cc1C(=O)NC12CCC(O)(CC1)CC2)-c1ccc(cc1)[C@]12C[C@H]1CN(C2)C1CCOCC1 KPRPFTOLWQQUAV-GXLPGVSKSA-N 0.000 description 3
- MEDZXCCPJFWNLJ-ZKSXBLTCSA-N 2-amino-N-[3-(hydroxymethyl)-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]-5-[4-[(1S,5R)-3-(oxan-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CC(C2)(C3)CO)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C1CCOCC1 MEDZXCCPJFWNLJ-ZKSXBLTCSA-N 0.000 description 3
- SRPLSQLPBCVKSL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-cyclohexyl-5-[4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethylcarbamoyl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound CN1CCN(CCNC(=O)C2=CC=C(C=C2)C2=CN=C(N)C(=C2)C(=O)NC2CCCCC2)CC1 SRPLSQLPBCVKSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1NCC2CC21 HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100132433 Arabidopsis thaliana VIII-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 108010040422 Bone Morphogenetic Protein Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000001893 Bone Morphogenetic Protein Receptors Human genes 0.000 description 3
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102100025423 Bone morphogenetic protein receptor type-1A Human genes 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 229910005429 FeSSIF Inorganic materials 0.000 description 3
- 101000934638 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-1A Proteins 0.000 description 3
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001361 achilles tendon Anatomy 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 108010023082 activin A Proteins 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229930189065 blasticidin Natural products 0.000 description 3
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 3
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 3
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- CCGFBYOYKYWINY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(N)C(C(=O)OC)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 CCGFBYOYKYWINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUTWYHFWNQXSPT-LAUBAEHRSA-N methyl 2-amino-5-[4-[(1S,5R)-3-propan-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C(C)C BUTWYHFWNQXSPT-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- IEVAWZPPDOITCD-GAJHUEQPSA-N tert-butyl (1S,5R)-1-[4-(6-amino-5-methoxycarbonylpyridin-3-yl)phenyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate Chemical compound NC1=C(C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC IEVAWZPPDOITCD-GAJHUEQPSA-N 0.000 description 3
- IEVAWZPPDOITCD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-[4-(6-amino-5-methoxycarbonylpyridin-3-yl)phenyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC2(CC2C1)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C=1)C(=O)OC)N IEVAWZPPDOITCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXOSPOQNHHSVHI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(C=C1F)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 WXOSPOQNHHSVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIJACTPTLYNFSD-KJESCUSBSA-N (1R,2S,4R)-4-amino-2-fluorocyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@@H](F)C1 NIJACTPTLYNFSD-KJESCUSBSA-N 0.000 description 2
- BKIVDASJACMSGG-GXTWGEPZSA-N (1S,5R)-1-(4-bromophenyl)-3-propan-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C(C)C BKIVDASJACMSGG-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 2
- KHJRUTSPEDPIBP-KOLCDFICSA-N (1r,5s)-1-(4-bromophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1[C@]1(CNC2)[C@@H]2C1 KHJRUTSPEDPIBP-KOLCDFICSA-N 0.000 description 2
- TXCDVBDHDQAWLR-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C=C1 TXCDVBDHDQAWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHPCLZJAFCTIK-RXMQYKEDSA-N (R)-2-methylpyrrolidine Chemical compound C[C@@H]1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-2-yne Chemical compound CC#CCBr LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRGLNXCLYXHXGH-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yl-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]pyrrolidine Chemical compound C(C)(C)N1CC(CC1)C1=CC=C(C=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C CRGLNXCLYXHXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQTXBPSLBYWNRI-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoropropyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F PQTXBPSLBYWNRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIZGZTRWLDNLCH-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound FC1=C(C=O)C=CC(=C1F)B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O LIZGZTRWLDNLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUKXJDPQWWJDSX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydropyrrole Chemical compound C1CC=C[N]1 MUKXJDPQWWJDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JROSZLBRQMGFLY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(COCCOS(=O)(=O)C(F)(F)F)(F)F JROSZLBRQMGFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBDPYHLVXSPOMW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)propan-2-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(O)C12CC(N)(C1)C2 YBDPYHLVXSPOMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCZJECUZSQFYBW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methyl]-2-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)C1=CC=C(CN2CC3(C2)CCC3)C=C1)C FCZJECUZSQFYBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWSGEVNYFYKXCP-UHFFFAOYSA-N 2-[carboxymethyl(methyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)CC(O)=O XWSGEVNYFYKXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCKKGJFQFLRASM-PDXDVJDWSA-N 2-amino-5-[4-[(1R,5S)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]-N-(4-hydroxy-1-bicyclo[2.2.2]octanyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)CCF CCKKGJFQFLRASM-PDXDVJDWSA-N 0.000 description 2
- YJTYYFOCNZOIAZ-XXBNENTESA-N 2-amino-5-[4-[(1R,5S)-3-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)CCN1CCOCC1 YJTYYFOCNZOIAZ-XXBNENTESA-N 0.000 description 2
- RQXROVVCXFAAOM-OCVAFRRMSA-N 2-amino-5-[4-[(1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]-N-(4-hydroxy-1-bicyclo[2.2.2]octanyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1CCC(CC1)(F)F RQXROVVCXFAAOM-OCVAFRRMSA-N 0.000 description 2
- ANHZGLVITVYSNL-VGSWGCGISA-N 2-amino-5-[4-[(1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1CCC(CC1)(F)F ANHZGLVITVYSNL-VGSWGCGISA-N 0.000 description 2
- CCKKGJFQFLRASM-VAMCUKFASA-N 2-amino-5-[4-[(1S,5R)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]-N-(4-hydroxy-1-bicyclo[2.2.2]octanyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound Nc1ncc(cc1C(=O)NC12CCC(O)(CC1)CC2)-c1ccc(cc1)[C@]12C[C@H]1CN(CCF)C2 CCKKGJFQFLRASM-VAMCUKFASA-N 0.000 description 2
- BLPBJFOOZOKWAI-OXJNMPFZSA-N 2-amino-5-[4-[(1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)CCOC BLPBJFOOZOKWAI-OXJNMPFZSA-N 0.000 description 2
- RQXROVVCXFAAOM-GXLPGVSKSA-N 2-amino-5-[4-[(1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]-N-(4-hydroxy-1-bicyclo[2.2.2]octanyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound Nc1ncc(cc1C(=O)NC12CCC(O)(CC1)CC2)-c1ccc(cc1)[C@]12C[C@H]1CN(C2)C1CCC(F)(F)CC1 RQXROVVCXFAAOM-GXLPGVSKSA-N 0.000 description 2
- IEPDTLRHISNBLB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=C1C(O)=O IEPDTLRHISNBLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAIBPGQSYNAFNN-XSVJXTIASA-N 2-amino-N-(4-hydroxy-1-bicyclo[2.2.2]octanyl)-5-[4-[(1R,5S)-3-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)CCN1CCOCC1 GAIBPGQSYNAFNN-XSVJXTIASA-N 0.000 description 2
- GHUBYLSYFHNRLX-BORAJFNMSA-N 2-amino-N-(4-hydroxy-1-bicyclo[2.2.2]octanyl)-5-[4-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1COC1 GHUBYLSYFHNRLX-BORAJFNMSA-N 0.000 description 2
- GNDTWZQOAXPKCV-DTHGUCGZSA-N 2-amino-N-(4-hydroxy-1-bicyclo[2.2.2]octanyl)-5-[4-[(1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound COCCN1C[C@@H]2C[C@@]2(C1)c1ccc(cc1)-c1cnc(N)c(c1)C(=O)NC12CCC(O)(CC1)CC2 GNDTWZQOAXPKCV-DTHGUCGZSA-N 0.000 description 2
- GAIBPGQSYNAFNN-BVPJRLQBSA-N 2-amino-N-(4-hydroxy-1-bicyclo[2.2.2]octanyl)-5-[4-[(1S,5R)-3-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound Nc1ncc(cc1C(=O)NC12CCC(O)(CC1)CC2)-c1ccc(cc1)[C@]12C[C@H]1CN(CCN1CCOCC1)C2 GAIBPGQSYNAFNN-BVPJRLQBSA-N 0.000 description 2
- GHUBYLSYFHNRLX-ZKSXBLTCSA-N 2-amino-N-(4-hydroxy-1-bicyclo[2.2.2]octanyl)-5-[4-[(1S,5R)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound Nc1ncc(cc1C(=O)NC12CCC(O)(CC1)CC2)-c1ccc(cc1)[C@]12C[C@H]1CN(C2)C1COC1 GHUBYLSYFHNRLX-ZKSXBLTCSA-N 0.000 description 2
- JRWJZLHBSKAXJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-[4-[3-(oxan-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCOCC1 JRWJZLHBSKAXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHBVJUXBKKKJGW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-[4-[3-(oxan-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCOCC1 JHBVJUXBKKKJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEJOBNHOMFLQN-YMTQGWHGSA-N 2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-[4-[[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]methyl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CC1=CC=C(C=C1)C1=CN=C(N)C(=C1)C(=O)NC1CCC(O)CC1 WTEJOBNHOMFLQN-YMTQGWHGSA-N 0.000 description 2
- ODVUZZFWFOPOAH-JVFDCBABSA-N 2-amino-N-[(1R,3S,4R)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]-5-[4-[(1R,5S)-3-(oxan-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)N[C@H]2C[C@@H]([C@@H](CC2)O)F)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1CCOCC1 ODVUZZFWFOPOAH-JVFDCBABSA-N 0.000 description 2
- UJOAYZNRVRGXPF-SAQMYGGWSA-N 2-amino-N-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]-5-[4-[(1R,5S)-3-(oxan-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CC(C2)(C3)C(C)(C)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1CCOCC1 UJOAYZNRVRGXPF-SAQMYGGWSA-N 0.000 description 2
- MEDZXCCPJFWNLJ-BORAJFNMSA-N 2-amino-N-[3-(hydroxymethyl)-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]-5-[4-[(1R,5S)-3-(oxan-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CC(C2)(C3)CO)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1CCOCC1 MEDZXCCPJFWNLJ-BORAJFNMSA-N 0.000 description 2
- WBRIXUZLHYMBMA-QQYNMQCVSA-N 2-amino-N-[3-(hydroxymethyl)-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]-5-[4-[(1R,5S)-3-propan-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CC(C2)(C3)CO)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C(C)C WBRIXUZLHYMBMA-QQYNMQCVSA-N 0.000 description 2
- WBRIXUZLHYMBMA-PMISWQISSA-N 2-amino-N-[3-(hydroxymethyl)-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]-5-[4-[(1S,5R)-3-propan-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CC(C2)(C3)CO)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C(C)C WBRIXUZLHYMBMA-PMISWQISSA-N 0.000 description 2
- LDFGETAUTXIODG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-morpholin-4-ylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCCCC1)C1=CC=C(C=C1)N1CCOCC1 LDFGETAUTXIODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVRSJCNFHLBUKI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-piperidin-1-ylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCCCC1)C1=CC=C(C=C1)N1CCCCC1 RVRSJCNFHLBUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJYGDHOBWBXZIU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-cyclohexyl-5-[3-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCCCC1)C1=CC(=CC=C1)C(=O)N1CCOCC1 LJYGDHOBWBXZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPNVOEHUQFQAFV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-cyclohexyl-5-[3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCCCC1)C1=CC(=CC=C1)C(=O)N1CCN(CCO)CC1 YPNVOEHUQFQAFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPONRYYSJPIILR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-cyclohexyl-5-[4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCCCC1)C1=CC=C(OCCCN2CCOCC2)C=C1 KPONRYYSJPIILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZROZDTQXWWJRDP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-cyclohexyl-5-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound CN1CCN(CC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=CN=C(N)C(=C1)C(=O)NC1CCCCC1 ZROZDTQXWWJRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLKTYOQNNHTKLX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-cyclohexyl-5-[4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCCCC1)C1=CC=C(C=C1)C(=O)N1CCOCC1 QLKTYOQNNHTKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPEJAHMNOVMSOZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1CCC21CNC2 QPEJAHMNOVMSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQLBVUOVIORNBC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound ClC1=C(C=O)C=CC(=C1)B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O XQLBVUOVIORNBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFROLHNCACAAOW-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)CCOS(=O)(=O)C(F)(F)F CFROLHNCACAAOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVSWRMCRTPKEMO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-1-propan-2-ylpyrrolidine Chemical compound C1N(C(C)C)CCC1C1=CC=C(Br)C=C1 RVSWRMCRTPKEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBOYXKFRDKCSSK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound ClC=1C=C(C=O)C=CC=1B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O ZBOYXKFRDKCSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEQBEPBJKRGHOK-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound FC=1C=C(C=O)C=CC=1B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O GEQBEPBJKRGHOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIQQACCTTGUICL-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound CC=1C=C(C=O)C=CC=1B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O XIQQACCTTGUICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDCGWIIAIZNCPD-UHFFFAOYSA-N 4-[6-amino-5-(cyclohexylcarbamoyl)pyridin-3-yl]benzoic acid Chemical compound NC1=C(C=C(C=N1)C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)C(NC1CCCCC1)=O MDCGWIIAIZNCPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IRFCXYSATXWAOX-SECBINFHSA-N 6-[(1R)-1-(4-bromo-3-chlorophenyl)ethyl]-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)[C@@H](C)N1CC2(COC2)C1)Cl IRFCXYSATXWAOX-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- RTIUUOBHAAQJTN-CQSZACIVSA-N 6-[(1R)-1-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]ethyl]-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)C1=CC=C(C=C1)[C@@H](C)N1CC2(COC2)C1)C RTIUUOBHAAQJTN-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- HGADQHDDBLACIA-JTQLQIEISA-N 6-[(1S)-1-(4-bromophenyl)ethyl]-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)N1CC2(COC2)C1 HGADQHDDBLACIA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- SACURLKKULGWMB-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)NC12CC(C1)(C2)C(C)(C)O Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC12CC(C1)(C2)C(C)(C)O SACURLKKULGWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAYALASJHAIXCO-UHFFFAOYSA-N CC1(OB(OC1(C)C)C1=CC=C(C=C1)C1CN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)C1=CC=C(C=C1)C1CN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C XAYALASJHAIXCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000652482 Homo sapiens TBC1 domain family member 8 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 229910020700 Na3VO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 2
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- 101710082813 Serine/threonine-protein kinase receptor R3 Proteins 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030302 TBC1 domain family member 8 Human genes 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- PDNOURKEZJZJNZ-UHFFFAOYSA-N [4-(bromomethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(CBr)C=C1 PDNOURKEZJZJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHKRPFZCBBJBTB-SNVBAGLBSA-N [4-[[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]methyl]phenyl]boronic acid Chemical compound C[C@H]1N(CCC1)CC1=CC=C(C=C1)B(O)O JHKRPFZCBBJBTB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000005102 attenuated total reflection Methods 0.000 description 2
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 2
- QEYFBMGBJDLVOK-NEPJUHHUSA-N benzyl N-[(1R,3S)-3-fluoro-4-oxocyclohexyl]carbamate Chemical compound F[C@H]1C[C@@H](CCC1=O)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O QEYFBMGBJDLVOK-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 2
- MFPNGYKRUBBZQW-FRRDWIJNSA-N benzyl N-[(1R,3S,4R)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]carbamate Chemical compound F[C@H]1C[C@@H](CC[C@H]1O)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O MFPNGYKRUBBZQW-FRRDWIJNSA-N 0.000 description 2
- MFPNGYKRUBBZQW-AGIUHOORSA-N benzyl N-[(1R,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]carbamate Chemical compound F[C@H]1C[C@@H](CC[C@@H]1O)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O MFPNGYKRUBBZQW-AGIUHOORSA-N 0.000 description 2
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N beta-glycerol phosphate Natural products OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHRQXJHBXKYCLZ-UHFFFAOYSA-L beta-glycerolphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CC(CO)OOP([O-])([O-])=O GHRQXJHBXKYCLZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000035194 endochondral ossification Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003674 kinase activity assay Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- GVIBHDNIMMYWPQ-YKSBVNFPSA-N methyl 2-amino-5-[4-[(1R,5S)-3-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)CCN1CCOCC1 GVIBHDNIMMYWPQ-YKSBVNFPSA-N 0.000 description 2
- AKZLNDQRIHSCOY-JPYJTQIMSA-N methyl 2-amino-5-[4-[(1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@@]12CN(C[C@H]2C1)C1CCC(CC1)(F)F AKZLNDQRIHSCOY-JPYJTQIMSA-N 0.000 description 2
- AKZLNDQRIHSCOY-FDDCHVKYSA-N methyl 2-amino-5-[4-[(1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C1CCC(CC1)(F)F AKZLNDQRIHSCOY-FDDCHVKYSA-N 0.000 description 2
- XDENYLKEBMBNBI-FDDCHVKYSA-N methyl 2-amino-5-[4-[(1S,5R)-3-(oxan-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C1CCOCC1 XDENYLKEBMBNBI-FDDCHVKYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000045246 noggin Human genes 0.000 description 2
- 108700007229 noggin Proteins 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- ZCGAIDLGTWHJDV-UHFFFAOYSA-N oxetan-3-ylmethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(S(=O)(=O)OCC1COC1)(F)F ZCGAIDLGTWHJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQNBKNDPAOGHQI-GZCLLMTCSA-N tert-butyl (1S,5R)-1-[4-[6-amino-5-[(4-hydroxy-1-bicyclo[2.2.2]octanyl)carbamoyl]pyridin-3-yl]phenyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate Chemical compound NC1=C(C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)[C@]12CN(C[C@@H]2C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(NC12CCC(CC1)(CC2)O)=O BQNBKNDPAOGHQI-GZCLLMTCSA-N 0.000 description 2
- NFTKVQYDQFSNHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-bromophenyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CC=C(Br)C=C1 NFTKVQYDQFSNHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGEWAIGREWXQNM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-bromo-3-fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(Br)C(F)=C1 IGEWAIGREWXQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- VYWSQZUPZFAQCQ-RXMQYKEDSA-N (1R)-1-(4-bromo-3-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)[C@@H](C)N)Cl VYWSQZUPZFAQCQ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- SOZMSEPDYJGBEK-LURJTMIESA-N (1s)-1-(4-bromophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=C(Br)C=C1 SOZMSEPDYJGBEK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KHJRUTSPEDPIBP-GXSJLCMTSA-N (1s,5r)-1-(4-bromophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1[C@@]1(CNC2)[C@H]2C1 KHJRUTSPEDPIBP-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- LZNNBOWURANFDS-UHFFFAOYSA-N (2,3-difluoro-4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C(F)=C1F LZNNBOWURANFDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYNMABPNFSBKDN-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C=C1Cl TYNMABPNFSBKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAEJODVYVOAOPH-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C=C1F OAEJODVYVOAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- KDIYVLXLPNHJRZ-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 KDIYVLXLPNHJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORHODDYPZMCLBU-UHFFFAOYSA-N (4-formyl-2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=C1B(O)O ORHODDYPZMCLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVJPMWIIBKMWCR-UHFFFAOYSA-N (4-piperidin-1-ylphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1N1CCCCC1 RVJPMWIIBKMWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWPIPTNBOVJYAD-BQKDNTBBSA-N (5s,7r)-3-aminoadamantan-1-ol Chemical compound C([C@H](C1)C2)[C@@H]3CC2(N)CC1(O)C3 DWPIPTNBOVJYAD-BQKDNTBBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- XFMQGQAAHOGFQS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxothian-4-one Chemical compound O=C1CCS(=O)(=O)CC1 XFMQGQAAHOGFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMVHYBSUJMJFMI-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-one Chemical compound FC(F)(F)CN1CCC(=O)CC1 ZMVHYBSUJMJFMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- HRBLSBRWIWIOGW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC(F)(F)F HRBLSBRWIWIOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFHFWRBXPQDZSA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)C=C1 MFHFWRBXPQDZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOWUDHPKGOIDIX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethanamine Chemical compound CN1CCN(CCN)CC1 GOWUDHPKGOIDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFZATUNHIGLQNV-LLVKDONJSA-N 2-[2,3-difluoro-4-[[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]methyl]phenyl]-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1F)CN1[C@@H](CCC1)C)B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O HFZATUNHIGLQNV-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- VJFXKFFEMNXUHO-GFCCVEGCSA-N 2-[2-chloro-4-[[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]methyl]phenyl]-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)CN1[C@@H](CCC1)C)B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O VJFXKFFEMNXUHO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- YUQWWLJIGZOOLY-GFCCVEGCSA-N 2-[2-fluoro-4-[[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]methyl]phenyl]-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)CN1[C@@H](CCC1)C)B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O YUQWWLJIGZOOLY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- KAVGRROEQUIEQD-GFCCVEGCSA-N 2-[3-chloro-4-[[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]methyl]phenyl]-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1CN1[C@@H](CCC1)C)B1OC(CN(CC(O1)=O)C)=O KAVGRROEQUIEQD-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- CBUOGMOTDGNEAW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(CBr)C=C1 CBUOGMOTDGNEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAGWVDYVFGYURF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(2-fluoro-4-piperazin-1-ylphenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCC(O)CC1)C1=C(F)C=C(C=C1)N1CCNCC1 BAGWVDYVFGYURF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCKAROVXYQRNGJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2,3-difluoro-4-[(2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl]phenyl]-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=C(C(=C(C=C1)CN1C(CCC1)C)F)F MCKAROVXYQRNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPYFVDBWVBPVOQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-chloro-4-[(2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl]phenyl]-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=C(C=C(C=C1)CN1C(CCC1)C)Cl VPYFVDBWVBPVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFZOMAMCUJXLIP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-chloro-4-[1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl]phenyl]-N-(4-hydroxycyclohexyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1OCC11CN(C1)C(C)C1=CC(=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=1)N)Cl IFZOMAMCUJXLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPRRJKORYBKLRH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-fluoro-4-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)phenyl]-N-(4-hydroxycyclohexyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC(C)N1CCN(CC1)C1=CC(F)=C(C=C1)C1=CN=C(N)C(=C1)C(=O)NC1CCC(O)CC1 YPRRJKORYBKLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOXDFSRMCVGS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-fluoro-4-[(2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl]phenyl]-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=C(C=C(C=C1)CN1C(CCC1)C)F XASOXDFSRMCVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPYXJFVWDNZCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[3-chloro-4-[(2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl]phenyl]-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=CC(=C(C=C1)CN1C(CCC1)C)Cl FBPYXJFVWDNZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPAYUAUNRWCJTE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[4-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-ylmethyl)phenyl]-N-(4-hydroxycyclohexyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1N(CC11CCC1)CC1=CC=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=1)N VPAYUAUNRWCJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBWFHMVFMVFXJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[4-(3-but-2-ynyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl]-N-(4-hydroxycyclohexyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CC#CC BBWFHMVFMVFXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKBNHMPVHEPQD-YITVUBHWSA-N 2-amino-5-[4-[(1R,5S)-3-(oxan-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxylic acid hydrochloride Chemical compound Cl.Nc1ncc(cc1C(O)=O)-c1ccc(cc1)[C@@]12C[C@@H]1CN(C2)C1CCOCC1 BDKBNHMPVHEPQD-YITVUBHWSA-N 0.000 description 1
- AWERICKZHUFDGO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[4-[3-(1,1-dioxothian-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]-N-(4-hydroxycyclohexyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCS(CC1)(=O)=O AWERICKZHUFDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGBDCDUILRYET-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[4-[3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]-N-(4-hydroxycyclohexyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C(CF)CF ZNGBDCDUILRYET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBPRYPLWJIJEMD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[4-[3-(2,2-difluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]-N-(4-hydroxycyclohexyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CC(C)(F)F PBPRYPLWJIJEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXPPULPLYFLFJI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[4-[3-(2-cyanoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]-N-(4-hydroxycyclohexyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCC#N JXPPULPLYFLFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCKKGJFQFLRASM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[4-[3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]-N-(4-hydroxy-1-bicyclo[2.2.2]octanyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCF CCKKGJFQFLRASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTRKLJWPDOTBN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[4-[3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]-N-(4-hydroxycyclohexyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCF MOTRKLJWPDOTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQXROVVCXFAAOM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[4-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]-N-(4-hydroxy-1-bicyclo[2.2.2]octanyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCC(CC1)(F)F RQXROVVCXFAAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZDLTZYLNOKWBF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[4-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCC(CC1)(F)F NZDLTZYLNOKWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCTODNJGIAJWJX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[4-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]-N-(4-hydroxycyclohexyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCC(CC1)(F)F WCTODNJGIAJWJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODVUZZFWFOPOAH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl)-5-[4-[3-(oxan-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CC(C(CC2)O)F)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCOCC1 ODVUZZFWFOPOAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYYWOEFGZQFXCP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(3-hydroxy-1-adamantyl)-5-[4-[1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1OCC11CN(C1)C(C)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC23CC4(CC(CC(C2)C4)C3)O)C=1)N QYYWOEFGZQFXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZFKGEGMOFIQKL-JDANMYFYSA-N 2-amino-N-(4-deuterio-4-hydroxycyclohexyl)-5-[4-(3-propan-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)([2H])O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C(C)C HZFKGEGMOFIQKL-JDANMYFYSA-N 0.000 description 1
- MDANFCMSAVZQLH-HRYFZHMPSA-N 2-amino-N-(4-hydroxy-1-bicyclo[2.2.2]octanyl)-5-[4-[(1R,5S)-3-(oxan-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.Nc1ncc(cc1C(=O)NC12CCC(O)(CC1)CC2)-c1ccc(cc1)[C@@]12C[C@@H]1CN(C2)C1CCOCC1 MDANFCMSAVZQLH-HRYFZHMPSA-N 0.000 description 1
- GNDTWZQOAXPKCV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxy-1-bicyclo[2.2.2]octanyl)-5-[4-[3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCOC GNDTWZQOAXPKCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAIBPGQSYNAFNN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxy-1-bicyclo[2.2.2]octanyl)-5-[4-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCN1CCOCC1 GAIBPGQSYNAFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHUBYLSYFHNRLX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxy-1-bicyclo[2.2.2]octanyl)-5-[4-[3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CCC(CC2)(CC3)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1COC1 GHUBYLSYFHNRLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYIZLEBMEIYFLA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxy-1-methylcyclohexyl)-5-[4-[1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1OCC11CN(C1)C(C)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC2(CCC(CC2)O)C)C=1)N VYIZLEBMEIYFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYPKOAOCIPJRSB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-[2-methyl-4-[(2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=C(C=C(C=C1)CN1C(CCC1)C)C DYPKOAOCIPJRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBAUTMSTTOYZCH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-[4-(3-propan-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C(C)C DBAUTMSTTOYZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAGKUGSFENQDHG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-[4-[(2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)CN1C(CCC1)C JAGKUGSFENQDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGQOGKKOFCYQD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-[4-[1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1OCC11CN(C1)C(C)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(C)O)C=1)N XBGQOGKKOFCYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKSKEXPIRSTUBP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-pyrrolidin-3-ylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C(=O)NC1CCC(O)CC1)C1=CC=C(C=C1)C1CCNC1 AKSKEXPIRSTUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYBANBICDUFKMJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-[4-(1-propan-2-ylpyrrolidin-3-yl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC(C)N1CCC(C1)C1=CC=C(C=C1)C1=CN=C(N)C(=C1)C(=O)NC1CCC(O)CC1 ZYBANBICDUFKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKKQYAXMQPGYNY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-[4-(3-prop-2-ynyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CC#C MKKQYAXMQPGYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZFKGEGMOFIQKL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-[4-(3-propan-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C(C)C HZFKGEGMOFIQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWIZYDKWXQTSEQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound CN1CCN(CC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=CN=C(N)C(=C1)C(=O)NC1CCC(O)CC1 ZWIZYDKWXQTSEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTEJOBNHOMFLQN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-[4-[(2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1CCCN1Cc1ccc(cc1)-c1cnc(N)c(c1)C(=O)NC1CCC(O)CC1 WTEJOBNHOMFLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPLMXGSESNBQQL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-[4-[1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1OCC11CN(C1)C(C)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NC(=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=1)N GPLMXGSESNBQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVDWNOWJXDXMDH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-[4-[3-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCN(CC1)S(=O)(=O)C PVDWNOWJXDXMDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNGJBTGAVCLGTM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-[4-[3-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CC(F)(F)F NNGJBTGAVCLGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSRQYMTTJJEJH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-[4-[3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCOC NJSRQYMTTJJEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFDSOYMKCLUKEJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-[4-[3-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCN1CCOCC1 JFDSOYMKCLUKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DONRBWYKHKBNAQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-[4-[3-(3,3,3-trifluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCC(F)(F)F DONRBWYKHKBNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCURQEMLQWEPFI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-[4-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCCN1CCOCC1 FCURQEMLQWEPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCORIFCNLQIMKN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-[4-[3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1COC1 RCORIFCNLQIMKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSVCYZBCJCPLDO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-[4-[3-(oxetan-3-ylmethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CC1COC1 NSVCYZBCJCPLDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUFWPHNCGNFLJQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-[4-[3-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCN(CC1)CC(F)(F)F TUFWPHNCGNFLJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOEZZOIIFUBFFP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-[4-[3-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)CCOCC(F)(F)F IOEZZOIIFUBFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJOAYZNRVRGXPF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]-5-[4-[3-(oxan-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CC(C2)(C3)C(C)(C)O)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCOCC1 UJOAYZNRVRGXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBRIXUZLHYMBMA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-[3-(hydroxymethyl)-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]-5-[4-(3-propan-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CC(C2)(C3)CO)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C(C)C WBRIXUZLHYMBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEDZXCCPJFWNLJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-[3-(hydroxymethyl)-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]-5-[4-[3-(oxan-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)NC23CC(C2)(C3)CO)C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)C12CN(CC2C1)C1CCOCC1 MEDZXCCPJFWNLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical group NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1NCC11COC1 HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPMHMFIIMJWET-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(bromomethyl)oxetane Chemical compound BrCC1(CBr)COC1 QOPMHMFIIMJWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXTSCISDZDBQEK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1CNCC1 HXTSCISDZDBQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILDBWPNFCRWOGV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)pyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Br)=CC=C1C1CNCC1 ILDBWPNFCRWOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVGHNOLTTATVRF-UHFFFAOYSA-N 3-(iodomethyl)oxetane Chemical compound ICC1COC1 IVGHNOLTTATVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanenitrile Chemical compound BrCCC#N CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- IYDKBQIEOBXLTP-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoic acid Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 IYDKBQIEOBXLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNKVMMVQJAQTCV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]propyl]morpholine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 CNKVMMVQJAQTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPALIMHMYIZPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]morpholine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N2CCOCC2)C=C1 UCPALIMHMYIZPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVXJOQDOXLXUSA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-4-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1(N)CCC(O)CC1 KVXJOQDOXLXUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- GFHMZVRLCGXHQJ-CQSZACIVSA-N 6-methyl-2-[2-methyl-4-[[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]methyl]phenyl]-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione Chemical compound CN1CC(OB(OC(C1)=O)C1=C(C=C(C=C1)CN1[C@@H](CCC1)C)C)=O GFHMZVRLCGXHQJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126654 ALK2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150045885 Acvr1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022525 Bone morphogenetic protein 6 Human genes 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010051219 Cre recombinase Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000762379 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000899390 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000601456 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010001441 Phosphopeptides Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037706 Serine/threonine-protein kinase Nek3 Human genes 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 241001447056 Uristes Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- BMMHFPBSKBMYMG-NGJCXOISSA-N [(1s,4r,6r)-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-4-yl]carbamic acid Chemical compound C1[C@H](NC(=O)O)CC[C@@H]2O[C@@H]21 BMMHFPBSKBMYMG-NGJCXOISSA-N 0.000 description 1
- DRZFURCXDFRZNR-UHFFFAOYSA-N [3-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 DRZFURCXDFRZNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYBKLWLMBEPIN-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]boronic acid Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 JNYBKLWLMBEPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMNLIQJXZPBCDU-UHFFFAOYSA-N [4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 KMNLIQJXZPBCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXBIJPMTUNMCHF-UHFFFAOYSA-N [Mg]CBr Chemical compound [Mg]CBr TXBIJPMTUNMCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DNGRCGMRVKJZQH-FRRDWIJNSA-N benzyl n-[(1s,4r,6r)-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-4-yl]carbamate Chemical compound N([C@H]1C[C@H]2O[C@H]2CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DNGRCGMRVKJZQH-FRRDWIJNSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- MKCBRYIXFFGIKN-UHFFFAOYSA-N bicyclo[1.1.1]pentane Chemical compound C1C2CC1C2 MKCBRYIXFFGIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000022159 cartilage development Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003181 co-melting Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHWCTNYFFIPJT-UHFFFAOYSA-N disodium bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound [Na+].[Na+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C NLHWCTNYFFIPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000005014 ectopic expression Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000004401 flow injection analysis Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000030414 genetic transfer Effects 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001255 hallux Anatomy 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000009067 heart development Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IBTWUVRCFHJPKN-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CN=C1 IBTWUVRCFHJPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 230000006517 limb development Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- GSTCBVDXQGGZAN-QQSOJGAESA-N methyl 2-amino-5-[4-[(1R,5S)-3-(oxan-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxylate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=O)c1cc(cnc1N)-c1ccc(cc1)[C@@]12C[C@@H]1CN(C2)C1CCOCC1 GSTCBVDXQGGZAN-QQSOJGAESA-N 0.000 description 1
- POWKBBOOIZBIRZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-bromopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1N POWKBBOOIZBIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDOXMPLTEPMVQD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate Chemical compound C1C2(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1(C(=O)OC)C2 KDOXMPLTEPMVQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIYIKAGIHQBRNZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminobicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate Chemical compound C1C2(N)CC1(C(=O)OC)C2 IIYIKAGIHQBRNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005209 naphthoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008271 nervous system development Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M nicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- SWYHWLFHDVMLHO-UHFFFAOYSA-N oxetan-3-ylmethanol Chemical compound OCC1COC1 SWYHWLFHDVMLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000003566 phosphorylation assay Methods 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- KNBZBXCCUDRUIK-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carboxylic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C1=CC=CN=C1 KNBZBXCCUDRUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000001908 sarcoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 230000012488 skeletal system development Effects 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- WOQMCSFUXGBWJV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-(4-bromophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2CC21C1=CC=C(Br)C=C1 WOQMCSFUXGBWJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZQWUKOZVXLDDA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-benzyl-n-(4-oxocyclohexyl)carbamate Chemical compound C1CC(=O)CCC1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 OZQWUKOZVXLDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
Abstract
Description
Предпосылки изобретенияBackground of the invention
ALK-2, также известный как рецептор активина A I типа (ACVR1) или как рецептор R1 (SKR1) серин-треониновых протеинкиназ, представляет собой протеинкиназу, которая у людей кодируется геном ACVR1.ALK-2, also known as activin A receptor type I (ACVR1) or serine-threonine protein kinase receptor R1 (SKR1), is a protein kinase that in humans is encoded by the ACVR1 gene.
ALK-2 представляет собой рецептор BMP I типа, который широко экспрессируется. Он содержит внеклеточный домен, связывающий лиганд, и регулируемый внутриклеточный серин/треонинкиназный домен, оба из которых необходимы для передачи сигнала.ALK-2 is a type I BMP receptor that is widely expressed. It contains an extracellular ligand-binding domain and a regulated intracellular serine/threonine kinase domain, both of which are required for signal transduction.
Костные морфогенетические белки (BMP) представляют собой многофункциональные факторы роста, которые являются представителями суперсемейства трансформирующих факторов роста β (TGFβ). Передача сигнала BMP играет важную роль в развитии сердца, нервной системы и хрящей, а также при формировании костей в постнатальный период. BMP эктопически индуцируют формирование эндохондральных костей и играют крайне важную роль в морфогенезе скелета и суставов (Urist, Science 110:893-899 (1965); Olsen et al, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 16:191-220 (2000); Kronenberg, Nature 423:332-336 (2003); Thomas et al., Nat. Genet. 12:315-317 (1996); Thomas et al., Nat. Genet. 17:58-64 (1997); Polinkowsky et al., Nat. Genet. 17:18-19 (1997); Storm et al., Nature 368:639-643 (1994); и Wozney, Prog. Growth Factor Res. 1:267-280 (1989)).Bone morphogenetic proteins (BMPs) are multifunctional growth factors that are members of the transforming growth factor β (TGFβ) superfamily. BMP signaling plays an important role in cardiac, nervous system, and cartilage development, as well as in postnatal bone formation. BMPs ectopically induce endochondral bone formation and play a critical role in skeletal and joint morphogenesis (Urist, Science 110:893–899 (1965); Olsen et al , Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 16:191–220 (2000); Kronenberg, Nature 423:332–336 (2003); Thomas et al , Nat. Genet. 12:315–317 (1996); Thomas et al , Nat. Genet. 17:58–64 (1997); Polinkowsky et al , Nat. Genet. 17:18–19 (1997); Storm et al ., Nature 368:639–643 (1994); and Wozney, Prog. Growth Factor Res. 1:267-280 (1989)).
Передача сигнала BMP регулируется на множестве уровней, в том числе посредством внеклеточных антагонистов, таких как ноггин (Massague, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 1:169-178 (2000)). Было выдвинуто предположение, что несвоевременная или нежелательная активация путей передачи сигнала, существенно важных для нормального развития, может стимулировать патологические процессы, такие как спондилоартропатии. Также описаны эффекты передачи сигнала BMP в отношении инициирования и прогрессирования артрита посредством генетического переноса ноггина (Lories et al., J. Clin. Invest., 115, 1571-1579 (2005)). Физиологические роли передачи сигнала BMP и рецептором BMP при нормальном формировании костей, в том числе развитии скелета и конечностей, были изучены и рассмотрены в Zhao, Genetics 35:43-56 (2003).BMP signaling is regulated at multiple levels, including by extracellular antagonists such as noggin (Massague, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 1:169-178 (2000)). It has been proposed that inappropriate or inappropriate activation of signaling pathways essential for normal development may promote pathological processes such as spondyloarthropathies. The effects of BMP signaling on the initiation and progression of arthritis have also been described by genetic transfer of noggin (Lories et al. , J. Clin. Invest., 115, 1571-1579 (2005)). The physiological roles of BMP signaling and the BMP receptor in normal bone formation, including skeletal and limb development, have been studied and reviewed in Zhao, Genetics 35:43-56 (2003).
Эксперименты с антагонистами BMP демонстрируют, что регуляция сигнальных белков BMP является основным фактором при формировании in vivo костей (Devlin et al., Endocrinology 144:1972-1978 (2003) и Wu et al., J. Clin. Invest., 112: 924 (2003)).Experiments with BMP antagonists demonstrate that regulation of BMP signaling proteins is a major factor in in vivo bone formation (Devlin et al ., Endocrinology 144:1972–1978 (2003) and Wu et al ., J. Clin. Invest., 112: 924 (2003)).
Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (FOP) представляет собой редко встречающееся и обусловливающее потерю трудоспособности генетическое нарушение, характеризующееся анатомическими закономерностями врожденных пороков развития больших пальцев стоп и прогрессирующей гетеротопической эндохондральной оссификации. Эктопическая экспрессия BMP4 была выявлена у пациентов, имеющих FOP (Gannon et al., Hum. Pathol. 28:339-343 (1997) и Xu et al., Clin. Genet. 58:291-298 (2000)). Было показано, что пациенты, имеющие FOP, характеризовались активирующими мутациями в ALK-2 (Shore et al., Nat. Genet., 38(5):525-7 (2006)).Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) is a rare and disabling genetic disorder characterized by anatomical patterns of congenital big toe malformations and progressive heterotopic endochondral ossification. Ectopic expression of BMP4 has been identified in patients with FOP (Gannon et al., Hum. Pathol. 28:339–343 (1997) and Xu et al. , Clin. Genet. 58:291–298 (2000)). Patients with FOP have been shown to have activating mutations in ALK-2 (Shore et al ., Nat. Genet., 38(5):525–7 (2006)).
Было установлено, что избыточная передача сигнала BMP приводит к ряду состояний, описанных выше. В WO 2008033408 и WO 2009114180 описаны ингибиторы пути передачи сигнала BMP. Тем не менее все еще существует постоянная потребность выявления альтернативных путей, с помощью которых передачу сигнала BMP можно регулировать.Excessive BMP signaling has been shown to result in a number of the conditions described above. WO2008033408 and WO2009114180 describe inhibitors of the BMP signaling pathway. However, there is still a continuing need to identify alternative pathways by which BMP signaling can be regulated.
Такая потребность может быть удовлетворена путем разработки селективных ингибиторов ALK-2.This need may be met by developing selective ALK-2 inhibitors.
Специфические антитела к ALK-2 описаны, например, в WO 1994011502 и WO 2008030611. Остеогенные белки, которые связываются с ALK-2, описаны в WO 2012023113 и WO 2012077031.Specific antibodies to ALK-2 are described, for example, in WO 1994011502 and WO 2008030611. Osteogenic proteins that bind to ALK-2 are described in WO 2012023113 and WO 2012077031.
В WO 2007123896 описан способ лечения патологии, ассоциированной с гетеротопической оссификацией, посредством введения siRNA, специфичной в отношении нуклеиновой кислоты, кодирующей мутантный ALK-2.WO 2007123896 describes a method for treating a pathology associated with heterotopic ossification by administering siRNA specific for a nucleic acid encoding a mutant ALK-2.
В WO 2014160203 и WO 2014138088 описаны ингибиторы пути BMP. В WO 2015152183 описаны ингибиторы ALK-2 для лечения FOP. Ингибиторы ALK-2 также описаны в WO 2014151871.WO 2014160203 and WO 2014138088 describe BMP pathway inhibitors. WO 2015152183 describes ALK-2 inhibitors for the treatment of FOP. ALK-2 inhibitors are also described in WO 2014151871.
Краткое описание изобретенияBrief description of the invention
Существует постоянная потребность в разработке новых ингибиторов ALK-2, которые являются хорошими кандидатными лекарственными средствами. Для таких кандидатов могут быть найдены варианты применения inter alia в лечении прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии (FOP) или ненаследственной гетеротопической оссификации (HO).There is a continuing need to develop new ALK-2 inhibitors that are good drug candidates. Such candidates may have applications inter alia in the treatment of fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) or non-hereditary heterotopic ossification (HO).
В настоящем изобретении предусмотрены соединения, их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, содержащие их, при этом соединения представляют собой ингибиторы ALK-2. В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены способы лечения, предупреждения или снижения тяжести прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии (FOP) или ненаследственной гетеротопической оссификации (HO), включающие введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества ингибитора ALK-2.The present invention provides compounds, their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them, wherein the compounds are ALK-2 inhibitors. The present invention further provides methods for treating, preventing or reducing the severity of fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) or non-hereditary heterotopic ossification (HO), comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of an ALK-2 inhibitor.
В данном документе описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения.Various embodiments of the present invention are described herein.
В определенных аспектах в данном документе предусмотрено соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой солиIn certain aspects, this document provides a compound of formula (I) in free form or in pharmaceutically acceptable salt form.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), определенного в данном документе, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или ее подформул (Ia), (II), (IIa), (IIb) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) as defined herein, in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt or of subformulas (Ia), (II), (IIa), (IIb) thereof and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу подавления активности рецептора ALK-2 у субъекта, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), определенного в данном документе, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или ее подформул (Ia), (II), (IIa), (IIb).In a further aspect, the present invention relates to a method for inhibiting ALK-2 receptor activity. in a subject, wherein the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), as defined herein, in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt or subformulas (Ia), (II), (IIa), (IIb) thereof.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения или заболевания, выбранного из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), определенного в данном документе, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или ее подформул (Ia), (II), (IIa), (IIb).In another aspect, the present invention relates to a method of treating a disorder or disease selected from heterotopic ossification or fibrodysplasia ossificans progressiva, comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), as defined herein, in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt or subformulas (Ia), (II), (IIa), (IIb) thereof.
Соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют приемлемые фармакокинетические свойства, являются нетоксичными и демонстрируют незначительное количество побочных эффектов. В частности, соединения согласно настоящему изобретению являются селективными ингибиторами ALK-2 по сравнению с другими рецепторами. Кроме того, идеальное кандидатное лекарственное средство будет находиться в форме, которая является стабильной, негигроскопичной и легкой для составления.The compounds of the present invention exhibit acceptable pharmacokinetic properties, are non-toxic and exhibit few side effects. In particular, the compounds of the present invention are selective inhibitors of ALK-2 compared to other receptors. In addition, the ideal drug candidate will be in a form that is stable, non-hygroscopic and easy to formulate.
ФигурыFigures
На фигуре 1 показан количественный анализ с применением μCT гетеротопической кости, сформированной в правой задней конечности мышей через 6 недель после индукции обострения FOP с помощью аденовируса/CTX, и показан эффект лечения с применением соединения A в течение 6 недель в отношении образования HO. Среднее значение +/- SEM. *: p < 0,05, **: p < 0,01, ***: p < 0,01 в сравнении с обработкой средой-носителем; односторонний ANOVA с использованием апостериорного критерия Даннетта. Figure 1 shows quantitative μCT analysis of heterotopic bone formed in the right hindlimb of mice 6 weeks after induction of FOP flare with adenovirus/CTX and shows the effect of Compound A treatment for 6 weeks on HO formation. Mean +/- SEM. *: p < 0.05, **: p < 0.01, ***: p < 0.01 versus vehicle treatment; one-way ANOVA with Dunnett's post hoc test.
На фигуре 2 показан количественный анализ с использованием μCT гетеротопической кости, сформированной в правой задней конечности мышей через 8 недель после индукции обострения FOP с помощью аденовируса/CTX, и показан эффект лечения с применением соединения A в течение 6 недель в отношении образования HO. Среднее значение +/- SEM. *: p < 0,05, **: p < 0,01, ***: p < 0,01 в сравнении с обработкой средой-носителем; t-критерий Стьюдента.Onfigure 2A quantitative analysis using μCT of heterotopic bone formed in the right hindlimb of mice 8 weeks after induction of FOP flare with adenovirus/CTX, showing the effect of treatment with compound A for 6 weeks on HO formation. Mean +/- SEM. *: p < 0.05, **: p < 0.01, ***: p < 0.01 compared to vehicle treatment; Student's t-test.
На фигуре 3 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической свободной формы кристаллов модификации HA соединения A. Figure 3 shows the powder X-ray diffraction pattern of the crystalline free form of the H A modification crystals of compound A.
На фигуре 4 показана диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллов кристаллической свободной формы модификации HA соединения A. Figure 4 shows a differential scanning calorimetry diagram of crystals of the crystalline free form of the H A modification of compound A.
На фигуре 5 показана диаграмма термогравиметрического анализа кристаллической свободной формы модификации HA соединения A. Figure 5 shows the thermogravimetric analysis diagram of the crystalline free form of the H A modification of compound A.
На фигуре 6 показана диаграмма Фурье-спектроскопии в инфракрасной области кристаллической свободной формы модификации HA соединения A. Figure 6 shows the Fourier transform infrared spectroscopy diagram of the crystalline free form of the H A modification of compound A.
На фигуре 7 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической свободной формы модификации A соединения A. Figure 7 shows the powder X-ray diffraction pattern of the crystalline free form of modification A of compound A.
На фигуре 8 показана диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической свободной формы модификации A соединения A. Figure 8 shows a differential scanning calorimetry diagram of the crystalline free form of modification A of compound A.
На фигуре 9 показана диаграмма термогравиметрического анализа кристаллической свободной формы модификации A соединения A. Figure 9 shows a thermogravimetric analysis diagram of the crystalline free form of modification A of compound A.
На фигуре 10 показана диаграмма Фурье-спектроскопии в инфракрасной области кристаллической свободной формы модификации A соединения A. Figure 10 shows the Fourier transform infrared spectroscopy diagram of the crystalline free form of modification A of compound A.
На фигуре 11 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической соли фумаровой кислоты модификации HA соединения A. Figure 11 shows the powder X-ray diffraction pattern of the crystalline salt of fumaric acid modification H A of compound A.
На фигуре 12 показана диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической соли фумаровой кислоты модификации HA соединения A. Figure 12 shows a differential scanning calorimetry diagram of the crystalline salt of fumaric acid modification H A of compound A.
На фигуре 13 показана диаграмма термогравиметрического анализа кристаллической соли фумаровой кислоты модификации HA соединения A. Figure 13 shows a diagram of thermogravimetric analysis of the crystalline salt of fumaric acid modification H A of compound A.
На фигуре 14 показана диаграмма Фурье-спектроскопии в инфракрасной области кристаллической соли фумаровой кислоты модификации HA соединения A. Figure 14 shows the Fourier transform infrared spectroscopy diagram of the crystalline salt of fumaric acid modification H A of compound A.
На фигуре 15 показана диаграмма динамической сорбции паров кристаллической соли фумаровой кислоты модификации HA соединения A при 25°C, способ при относительной влажности (RH) 50%-0%-90%. Figure 15 shows a diagram of the dynamic sorption of vapors of the crystalline salt of fumaric acid modification H A of compound A at 25°C, the method at a relative humidity (RH) of 50%-0%-90%.
На фигуре 16 показана диаграмма динамической сорбции паров кристаллической соли фумаровой кислоты модификации HA соединения A при 40°C, способ при относительной влажности (RH) 50%-0%-90%. Figure 16 shows a diagram of the dynamic sorption of vapors of the crystalline salt of fumaric acid modification H A of compound A at 40°C, the method at a relative humidity (RH) of 50%-0%-90%.
На фигуре 17 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической соли фосфорной кислоты соединения A. Figure 17 shows the powder X-ray diffraction pattern of the crystalline phosphoric acid salt of compound A.
На фигуре 18 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма ангидрида кристаллической свободной формы (пример 89 C). Figure 18 shows the powder X-ray diffraction pattern of the crystalline free form anhydride (example 89 C).
На фигуре 19 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма тригидрата кристаллической свободной формы (пример 89 D)). Figure 19 shows the powder X-ray diffraction pattern of the crystalline free form trihydrate (Example 89 D).
Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention
В частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в свободной форме или в форме приемлемой соли,In particular, the present invention relates to a compound of formula (I) in free form or in the form of an acceptable salt,
гдеWhere
L представляет собой связь, (CH2)n, -CH(CH3)-, -O-(CH2)n-, -C(O)-, -C(O)-NH-(CH2)n-;L represents a bond, (CH 2 ) n , -CH(CH 3 )-, -O-(CH 2 ) n -, -C(O)-, -C(O)-NH-(CH 2 ) n -;
n равняется 1, 2, 3;n equals 1, 2, 3;
R1 выбран из C3-С7циклоалкила, необязательно замещенного один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из гидроксила, галогена, C1-С3алкила; мостикового C5-С10циклоалкила, необязательно замещенного один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из гидроксила, гидроксиС1-С3алкила;R 1 is selected from C 3 -C 7 cycloalkyl optionally substituted once or more times with a substituent independently selected from hydroxyl, halogen, C 1 -C 3 alkyl; bridged C 5 -C 10 cycloalkyl optionally substituted once or more times with a substituent independently selected from hydroxyl, hydroxyC 1 -C 3 alkyl;
R2 и R3 независимо выбраны из H, галогена, C1-С3алкила;R 2 and R 3 are independently selected from H, halogen, C 1 -C 3 alkyl;
R4 представляет собой N-содержащее гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S, где указанное кольцо необязательно замещено один раз или более чем один раз R7;R 4 is an N-containing heterocyclic non-aromatic ring optionally containing one or more additional heteroatoms selected from N, O or S, wherein said ring is optionally substituted once or more than once with R 7 ;
R7 независимо выбран из C1-С3алкила, гидроксиС1-С3алкила, галогенС1-С3алкила, C1-С3алкоксиС1-С3алкила, галогенС1-С3алкоксиС1-С3алкила, C2-С4алкинила, цианоС1-С3алкила, (CH2)m-R8;R 7 is independently selected from C 1 -C 3 alkyl, hydroxyC 1 -C 3 alkyl, haloC 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxyC 1 -C 3 alkyl, haloC 1 -C 3 alkoxyC 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 4 alkynyl, cyanoC 1 -C 3 alkyl, (CH 2 ) m -R 8 ;
m равняется 0, 1, 2 или 3;m is equal to 0, 1, 2, or 3;
R8 выбран из:R 8 selected from:
- 4-, 5- или 6-членного насыщенного или ненасыщенного неароматического гетероциклического кольца, содержащего один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно замещено один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из оксо, SO2C1-С3алкила, галогенС1-С3алкила; или- a 4-, 5- or 6-membered saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from N, O or S, wherein said ring is optionally substituted once or more than once with a substituent independently selected from oxo , SO2C1 - C3alkyl , haloC1 - C3alkyl ; or
- C3-С6циклоалкила, необязательно замещенного один раз или более чем один раз галогеном.- C3 - C6 cycloalkyl, optionally substituted once or more than once with halogen.
Если не указано иное, термин "соединения согласно настоящему изобретению" или "соединения согласно данному изобретению" относится к соединениям формулы (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb) и их солям, а также всем стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), ротамерам, таутомерам и меченным изотопом соединениям (включая замещения дейтерием), а также изначально образованным фрагментам.Unless otherwise specified, the term "compounds of the present invention" or "compounds of this invention" refers to compounds of formula (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb) and their salts, as well as all stereoisomers (including diastereoisomers and enantiomers), rotamers, tautomers and isotopically labeled compounds (including deuterium substitutions), as well as the originally formed fragments.
Используемый в данном документе термин "C1-С3алкил" относится к радикалу с линейной или разветвленной углеводородной цепью, состоящему только из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенных связей, имеющему от одного до трех атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы посредством одинарной связи. Примеры C1-С3алкила включают метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил).As used herein, the term " C1- C3 alkyl" refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, containing no unsaturation, having from one to three carbon atoms, and which is attached to the rest of the molecule by a single bond. Examples of C1- C3 alkyl include methyl, ethyl, n -propyl, 1-methylethyl ( isopropyl ).
Используемый в данном документе термин "гидроксиС1-С3алкил" относится к радикалу формулы -Ra-OH, где Ra представляет собой C1-С3алкил, определенный выше.As used herein, the term "hydroxyC 1- C 3 alkyl" refers to a radical of the formula -R a -OH, where R a is C 1- C 3 alkyl as defined above.
Используемый в данном документе термин "C3-С7циклоалкил" относится к насыщенным моноциклическим углеводородным группам, состоящим из 3-7 атомов углерода. Примеры C3-С7циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил.As used herein, the term " C3- C7 cycloalkyl" refers to saturated monocyclic hydrocarbon groups of 3-7 carbon atoms. Examples of C3- C7 cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.
Используемый в данном документе термин "C1-С3алкокси" относится к радикалу формулы -ORa, где Ra представляет собой C1-С3алкильный радикал, в целом определенный выше. Примеры C1-С3алкокси включают без ограничения метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси и гексокси.As used herein, the term " C1- C3 alkoxy" refers to a radical of the formula -ORa , wherein Ra is a C1- C3 alkyl radical, as generally defined above. Examples of C1 - C3 alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, and hexoxy.
Используемый в данном документе термин "C1-С3алкоксиС1-С3алкил" относится к радикалу формулы -Rb-O-Ra, где Ra представляет собой C1-С3алкильный радикал, и Rb представляет собой C1-С3алкильный радикал, определенный выше. Атом кислорода может быть связан с любым атомом углерода в любом алкильном радикале. Примеры C1-С3алкоксиС1-С3алкила включают, например, метоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил.As used herein, the term " C1- C3 alkoxyC1 - C3 alkyl" refers to a radical of the formula -R b -OR a , where R a is a C1- C3 alkyl radical and R b is a C1- C3 alkyl radical as defined above. The oxygen atom may be bonded to any carbon atom in any alkyl radical. Examples of C1- C3 alkoxyC1 - C3 alkyl include, for example, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl.
"Галоген" или "галогено" относится к брому, хлору, фтору или йоду."Halogen" or "halo" refers to bromine, chlorine, fluorine, or iodine.
Используемый в данном документе термин "галогенС1-С3алкил" или "галогеноС1-С3алкил" относится к C1-С3алкильному радикалу, определенному выше, замещенному одним или несколькими галогеновыми радикалами, определенными выше. Примеры галогенС1-С3алкила включают, например, трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил, 3-бром-2-фторпропил и 1-бромметил-2-бромэтил.As used herein, the term " haloC1- C3 alkyl" or "haloC1 - C3 alkyl" refers to a C1- C3 alkyl radical as defined above substituted by one or more halogen radicals as defined above. Examples of haloC1- C3 alkyl include, for example, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl and 1-bromomethyl-2-bromoethyl.
Используемый в данном документе термин "галогенС1-С3алкоксиС1-С3алкил" относится к радикалу формулы -Rb-O-Ra, где Ra представляет собой C1-С3алкильный радикал, и Rb представляет собой галогенС1-С3алкильный радикал, определенный выше.As used herein, the term "haloC 1 -C 3 alkoxyC 1 -C 3 alkyl" refers to a radical of the formula -R b -OR a , where R a is a C 1 -C 3 alkyl radical and R b is a haloC 1 -C 3 alkyl radical as defined above.
Используемый в данном документе термин "N-содержащее гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S" по отношению к R4 относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому кольцу или кольцевой системе, которая представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S и N, где по меньшей мере один гетероатом представляет собой N, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членную бициклическую кольцевую систему, содержащую 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из O, S и N, где по меньшей мере один гетероатом представляет собой N, или 10-, 11-, 12-, 13-, 14- или 15-членную трициклическую кольцевую систему, содержащую 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 гетероатомов, выбранных из O, S и N, где по меньшей мере один гетероатом представляет собой N, где N и S также могут быть необязательно окислены до различных степеней окисления. N-содержащее гетероциклическое неароматическое кольцо может быть присоединено посредством гетероатома или атома углерода. N-содержащее гетероциклическое неароматическое кольцо может включать конденсированные или мостиковые кольца, а также спироциклические кольца. В предпочтительном варианте осуществления "N-содержащее гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S" представляет собой N-содержащее 5-членное насыщенное моноциклическое кольцо, N-содержащее 6-членное насыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, N-содержащее 7-членное насыщенное спироциклическое кольцо. Примеры N-содержащего гетероциклического неароматического кольца включают морфолин, пиперазин, пиперидин, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тиоморфолин, 3-азабицикло[3.1.0]гексан.As used herein, the term "N-containing heterocyclic non-aromatic ring optionally containing one or more additional heteroatoms selected from N, O or S" in relation to R4refers to a saturated or unsaturated non-aromatic ring or ring system that is a 4-, 5-, 6- or 7-membered monocyclic ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, S and N, wherein at least one heteroatom is N, a 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- or 12-membered bicyclic ring system containing 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms selected from O, S and N, wherein at least one heteroatom is N, or a 10-, 11-, 12-, 13-, 14- or 15-membered tricyclic ring system containing 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 heteroatoms selected from O, S and N, wherein at least at least one heteroatom is N, where N and S may also be optionally oxidized to different oxidation states. The N-containing heterocyclic non-aromatic ring may be attached via a heteroatom or a carbon atom. The N-containing heterocyclic non-aromatic ring may include fused or bridged rings, as well as spirocyclic rings. In a preferred embodiment, the "N-containing heterocyclic non-aromatic ring optionally containing one or more additional heteroatoms selected from N, O or S" is an N-containing 5-membered saturated monocyclic ring, an N-containing 6-membered saturated monocyclic or bicyclic ring, an N-containing 7-membered saturated spirocyclic ring. Examples of the N-containing heterocyclic non-aromatic ring include morpholine, piperazine, piperidine, imidazolidine, imidazoline, pyrroline, pyrrolidine, thiomorpholine, 3-azabicyclo[3.1.0]hexane.
Используемый в данном документе термин "N-содержащее 5-членное гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S" по отношению к R4 включает, в качестве примеров, пирролидин, 2,3-дигидропиррол, оксазолидин, имидазолидин. В предпочтительном варианте осуществления он относится к пирролидину. Кольцо присоединено к остальной части молекулы посредством атома углерода в кольце.As used herein, the term "N-containing 5-membered heterocyclic non-aromatic ring optionally containing one or more additional heteroatoms selected from N, O or S" in relation to R4includes, as examples, pyrrolidine, 2,3-dihydropyrrole, oxazolidine, imidazolidine. In a preferred embodiment, it refers to pyrrolidine. The ring is attached to the rest of the molecule through a carbon atom in the ring.
Используемый в данном документе термин "N-содержащее 6-членное гетероциклическое неароматическое моноциклическое или бициклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S" по отношению к R4 включает, в качестве примеров, морфолин, тиоморфолин, пиперидин, пиперазин, 3-азабицикло[3.1.0]гексан. В предпочтительном варианте осуществления он относится к 3-азабицикло[3.1.0]гексану. Кольцо присоединено к остальной части молекулы посредством атома углерода в кольце.As used herein, the term "N-containing 6-membered heterocyclic non-aromatic monocyclic or bicyclic ring optionally containing one or more additional heteroatoms selected from N, O or S" in relation to R4includes, as examples, morpholine, thiomorpholine, piperidine, piperazine, 3-azabicyclo[3.1.0]hexane. In a preferred embodiment, it refers to 3-azabicyclo[3.1.0]hexane. The ring is attached to the rest of the molecule through a carbon atom in the ring.
Используемый в данном документе термин "5-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S" по отношению к вариантам осуществления, где R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют указанное кольцо, включает, в качестве примеров, пирролидин, 2,3-дигидропиррол, оксазолидин, имидазолидин. В предпочтительном варианте осуществления он относится к пирролидину.The term "5-membered ring optionally containing one additional heteroatom selected from N, O or S" as used herein with respect to embodiments wherein R 5 and R 6 together with the N atom to which they are attached form said ring includes, as examples, pyrrolidine, 2,3-dihydropyrrole, oxazolidine, imidazolidine. In a preferred embodiment, it refers to pyrrolidine.
Используемый в данном документе термин "6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S" по отношению к вариантам осуществления, где R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют указанное кольцо, включает, в качестве примеров, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил.As used herein, the term "6-membered ring optionally containing one additional heteroatom selected from N, O or S" with respect to embodiments wherein R 5 and R 6 together with the N atom to which they are attached form said ring includes, as examples, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl.
Используемый в данном документе термин "7-членный спироцикл, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S" по отношению к вариантам осуществления, где R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют указанное кольцо, включает, в качестве примеров, 2-азаспиро[3.3]гептан, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан.As used herein, the term "7-membered spirocycle optionally containing one additional heteroatom selected from N, O or S" with respect to embodiments wherein R 5 and R 6 together with the N atom to which they are attached form said ring includes, as examples, 2-azaspiro[3.3]heptane, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane.
Используемый в данном документе термин "мостиковый C5-С10циклоалкил" относится к насыщенной бициклической или трициклической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один мостик. Примеры мостикового C5-С10циклоалкила включают, например, бицикло[1.1.1]пентан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[2.2.1]гептан, трицикло-[3.3.1.13,7]декан.As used herein, the term "bridged C5 - C10 cycloalkyl" refers to a saturated bicyclic or tricyclic ring system containing at least one bridge. Examples of bridged C5 - C10 cycloalkyl include, for example, bicyclo[1.1.1]pentane, bicyclo[2.2.2]octane, bicyclo[2.2.1]heptane, tricyclo-[3.3.1.1 3,7 ]decane.
Используемый в данном документе термин "C2-С4алкинил" относится к группе, представляющей собой радикал с линейной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну тройную связь, имеющей от двух до четырех атомов углерода, и которая присоединена к остальной части молекулы посредством одинарной связи. Примеры C2-С4алкинила включают, например, этинил, проп-1-инил, бут-1-инил.As used herein, the term " C2- C4 alkynyl" refers to a group that is a radical with a straight chain consisting only of carbon and hydrogen atoms, containing at least one triple bond having from two to four carbon atoms, and which is attached to the rest of the molecule by a single bond. Examples of C2- C4 alkynyl include, for example, ethynyl, prop-1-ynyl, but-1-ynyl.
Используемый в данном документе термин "цианоС1-С3алкил" относится к радикалу формулы -Ra-CN, где Ra представляет собой C1-С3алкил, определенный выше.As used herein, the term "cyanoC 1 -C 3 alkyl" refers to a radical of the formula -R a -CN, where R a is C 1 -C 3 alkyl as defined above.
Используемый в данном документе термин "4-, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O или S", включает, в качестве примеров, тетрагидропиран, морфолин, пиперидин, оксетан. В предпочтительном варианте осуществления он представляет собой тетрагидропиран.The term "4-, 5- or 6-membered saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from N, O or S" as used herein includes, as examples, tetrahydropyran, morpholine, piperidine, oxetane. In a preferred embodiment, it is tetrahydropyran.
Используемый в данном документе термин "ALK-2" относится к рецептору активина A I типа (ACVRI), также известному как ACVRLK2; SKR1; ACVR1A; рецептор активина I типа; активиновая рецепторподобная киназа 2; рецептор R1 серин/треонинпротеинкиназ; рецептор I типа суперсемейства TGF-B; ACTRI; TSRI; киназа 2, подобная рецептору активина A II типа; рецептор активина 1 типа; гидроксиалкилпротеинкиназа; ACTR-I; TSR-I.As used herein, the term "ALK-2" refers to activin A receptor type I (ACVRI), also known as ACVRLK2; SKR1; ACVR1A; activin receptor type I; activin receptor-like kinase 2; serine/threonine protein kinase receptor R1; TGF-B superfamily receptor type I; ACTRI; TSRI; activin A receptor-like kinase type II 2; activin receptor type 1; hydroxyalkyl protein kinase; ACTR-I; TSR-I.
В данном документе описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения. Необходимо признать, что характеристики, описанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими описанными характеристиками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.Various embodiments of the present invention are described herein. It should be recognized that the characteristics described in each embodiment can be combined with other described characteristics to produce additional embodiments of the present invention.
Вариант осуществления 1. Соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,Embodiment 1. A compound of formula (I) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt,
гдеWhere
L представляет собой связь, (CH2)n, -CH(CH3)-, -O-(CH2)n-, -C(O)-, -C(O)-NH-(CH2)n-;L represents a bond, (CH 2 ) n , -CH(CH 3 )-, -O-(CH 2 ) n -, -C(O)-, -C(O)-NH-(CH 2 ) n -;
n равняется 1, 2, 3;n equals 1, 2, 3;
R1 выбран из C3-С7циклоалкила, необязательно замещенного один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из гидроксила, галогена, C1-С3алкила; мостикового C5-С10циклоалкила, необязательно замещенного один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из гидроксила, гидроксиС1-С3алкила;R 1 is selected from C 3 -C 7 cycloalkyl optionally substituted once or more times with a substituent independently selected from hydroxyl, halogen, C 1 -C 3 alkyl; bridged C 5 -C 10 cycloalkyl optionally substituted once or more times with a substituent independently selected from hydroxyl, hydroxyC 1 -C 3 alkyl;
R2 и R3 независимо выбраны из H, галогена, C1-С3алкила;R 2 and R 3 are independently selected from H, halogen, C 1 -C 3 alkyl;
R4 представляет собой N-содержащее гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S, где указанное кольцо необязательно замещено один раз или более чем один раз R7;R 4 is an N-containing heterocyclic non-aromatic ring optionally containing one or more additional heteroatoms selected from N, O or S, wherein said ring is optionally substituted once or more than once with R 7 ;
R7 независимо выбран из C1-С3алкила, гидроксиС1-С3алкила, галогенС1-С3алкила, C1-С3алкоксиС1-С3алкила, галогенС1-С3алкоксиС1-С3алкила, C2-С4алкинила, цианоС1-С3алкила, (CH2)m-R8;R 7 is independently selected from C 1 -C 3 alkyl, hydroxyC 1 -C 3 alkyl, haloC 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxyC 1 -C 3 alkyl, haloC 1 -C 3 alkoxyC 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 4 alkynyl, cyanoC 1 -C 3 alkyl, (CH 2 ) m -R 8 ;
m равняется 0, 1, 2 или 3;m is equal to 0, 1, 2, or 3;
R8 выбран из:R 8 selected from:
- 4-, 5- или 6-членного насыщенного или ненасыщенного неароматического гетероциклического кольца, содержащего один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно замещено один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из оксо, SO2C1-С3алкила, галогенС1-С3алкила; или- a 4-, 5- or 6-membered saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from N, O or S, wherein said ring is optionally substituted once or more than once with a substituent independently selected from oxo , SO2C1 - C3alkyl , haloC1 - C3alkyl ; or
- C3-С6циклоалкила, необязательно замещенного один раз или более чем один раз галогеном.- C3 - C6 cycloalkyl, optionally substituted once or more than once with halogen.
Вариант осуществления 2. Соединение согласно варианту осуществления 1 формулы (Ia) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,Embodiment 2. A compound according to embodiment 1 of formula (Ia) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt,
Вариант осуществления 3. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1 или 2 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой NR5R6, где R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S, необязательно замещенный один раз или более чем один раз R7.Embodiment 3. A compound according to any of embodiments 1 or 2 in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, wherein R 4 is NR 5 R 6 , wherein R 5 and R 6 together with the N atom to which they are attached form a 5-membered ring optionally containing one additional heteroatom selected from N, O or S, optionally substituted once or more times with R 7 .
Вариант осуществления 4. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1 или 2 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой NR5R6, где R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S, необязательно замещенный один раз или более чем один раз R7.Embodiment 4. A compound according to any one of embodiments 1 or 2 in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, wherein R 4 is NR 5 R 6 , wherein R 5 and R 6 together with the N atom to which they are attached form a 6-membered ring optionally containing one additional heteroatom selected from N, O or S, optionally substituted once or more times with R 7 .
Вариант осуществления 5. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1 или 2 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой NR5R6, где R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 7-членный спироцикл, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S, необязательно замещенный один раз или более чем один раз R7.Embodiment 5. A compound according to any one of embodiments 1 or 2 in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, wherein R 4 is NR 5 R 6 , wherein R 5 and R 6 together with the N atom to which they are attached form a 7-membered spirocycle optionally containing one additional heteroatom selected from N, O or S, optionally substituted once or more times with R 7 .
Вариант осуществления 6. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1 или 2 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой N-содержащее 5-членное гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S, где указанное кольцо необязательно замещено один раз или более чем один раз R7 и где указанное кольцо присоединено к остальной части молекулы посредством атома углерода в кольце.Embodiment 6. The compound according to any one of embodiments 1 or 2 in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, wherein R4is an N-containing 5-membered heterocyclic non-aromatic ring optionally containing one or more additional heteroatoms selected from N, O or S, wherein said ring is optionally substituted once or more times with R7and where said ring is attached to the rest of the molecule through a carbon atom in the ring.
Вариант осуществления 7. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1 или 2 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой N-содержащее 6-членное гетероциклическое неароматическое моноциклическое или бициклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S, где указанное кольцо необязательно замещено один раз или более чем один раз R7 и где указанное кольцо присоединено к остальной части молекулы посредством атома углерода в кольце.Embodiment 7. The compound according to any one of embodiments 1 or 2 in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, wherein R4is an N-containing 6-membered heterocyclic non-aromatic monocyclic or bicyclic ring optionally containing one or more additional heteroatoms selected from N, O or S, wherein said ring is optionally substituted once or more times with R7and where said ring is attached to the rest of the molecule through a carbon atom in the ring.
Вариант осуществления 8. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 или 7 формулы (II) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,Embodiment 8. A compound according to any one of embodiments 1, 2 or 7 of formula (II) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt,
где R7 независимо выбран из C1-С3алкила, гидроксиС1-С3алкила, галогенС1-С3алкила, C1-С3алкоксиС1-С3алкила, галогенС1-С3алкоксиС1-С3алкила, C2-С4алкинила, цианоС1-С3алкила, (CH2)m-R8;where R 7 is independently selected from C 1 -C 3 alkyl, hydroxyC 1 -C 3 alkyl, haloC 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxyC 1 -C 3 alkyl, haloC 1 -C 3 alkoxyC 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 4 alkynyl, cyanoC 1 -C 3 alkyl, (CH 2 ) m -R 8 ;
m равняется 0, 1, 2 или 3.m is equal to 0, 1, 2, or 3.
Вариант осуществления 9. Соединение согласно варианту осуществления 8 формулы (IIa) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,Embodiment 9. A compound according to embodiment 8 of formula (IIa) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt,
Вариант осуществления 10. Соединение согласно варианту осуществления 8 формулы (IIb) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,Embodiment 10. A compound according to embodiment 8 of formula (IIb) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt,
Вариант осуществления 11. Соединение согласно любому из предыдущих вариантов осуществления в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, гдеEmbodiment 11. The compound according to any of the previous embodiments in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, wherein
R7 представляет собой (CH2)m-R8;R 7 is (CH 2 ) m -R 8 ;
R8 представляет собой 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно замещено один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из оксо, SO2C1-С3алкила, галогенС1-С3алкила;R 8 is a 6-membered heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from N, O or S, wherein said ring is optionally substituted once or more than once with a substituent independently selected from oxo, SO 2 C 1 -C 3 alkyl, halo C 1 -C 3 alkyl;
m равняется 0, 1, 2 или 3.m is equal to 0, 1, 2, or 3.
Вариант осуществления 12. Соединение согласно варианту осуществления 11 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R8 представляет собой незамещенный тетрагидропиран, и m равняется 0.Embodiment 12. The compound of embodiment 11 in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, wherein R 8 is unsubstituted tetrahydropyran and m is 0.
Вариант осуществления 13. Соединение согласно варианту осуществления 11 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R8 представляет собой незамещенный морфолин, и m равняется 2 или 3.Embodiment 13. The compound of embodiment 11 in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, wherein R 8 is unsubstituted morpholine and m is 2 or 3.
Вариант осуществления 14. Соединение в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой циклогексил, необязательно замещенный один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из гидроксила, галогена, C1-С3алкила.Embodiment 14. A compound according to any of the previous embodiments in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, wherein R 1 is cyclohexyl optionally substituted once or more than once with a substituent independently selected from hydroxyl, halogen, C 1 -C 3 alkyl.
Вариант осуществления 15. Соединение согласно любому из предыдущих вариантов осуществления в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собойEmbodiment 15. A compound according to any of the previous embodiments in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, wherein R 1 is
. .
Вариант осуществления 16. Соединение согласно любому из предыдущих вариантов осуществления в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собойEmbodiment 16. A compound according to any of the previous embodiments in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, wherein R 1 is
. .
Вариант осуществления 17. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-13 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой бицикло[2.2.2]октанил, замещенный в одном случае гидроксилом.Embodiment 17. A compound according to any one of embodiments 1-13 in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, wherein R 1 is bicyclo[2.2.2]octanyl substituted in one instance with hydroxyl.
Вариант осуществления 18. Соединение согласно варианту осуществления 17 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой .Embodiment 18. The compound of embodiment 17 in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, wherein R 1 is .
Вариант осуществления 19. Соединение согласно варианту осуществления, любому из вариантов осуществления 1-13 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой бицикло[1.1.1]пентанил, замещенный гидроксиметилом.Embodiment 19. A compound according to embodiment any one of embodiments 1-13 in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, wherein R 1 is bicyclo[1.1.1]pentanyl substituted with hydroxymethyl.
Вариант осуществления 20. Соединение согласно варианту осуществления 19 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собойEmbodiment 20. The compound of embodiment 19 in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, wherein R 1 is
. .
Вариант осуществления 21. Соединение согласно варианту осуществления 1 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, которое выбрано изEmbodiment 21. A compound according to embodiment 1 in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, which is selected from
2-амино-N-(4-гидроксициклогексил)-5-(4-(3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксициклогексил)-5-(4-(3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
5-(4-(-1-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)этил)фенил)-2-амино-N-(4-гидроксициклогексил)никотинамида;5-(4-(-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксициклогексил)-5-(4-(3-(3-морфолинопропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(3-morpholinopropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-(3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-(4-гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-(3-(2-метоксиэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-(3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(2-фтор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)-N-(4-гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2-fluoro-4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксициклогексил)-5-(4-(3-(2-морфолиноэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-(3-(2-фторэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-(4-гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксициклогексил)-5-(4-(1-изопропилпирролидин-3-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(1-isopropylpyrrolidin-3-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)-5-(4-(3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-(3-(2-морфолиноэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-(3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5-(4-(3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-(3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксициклогексил)-5-(4-(3-(3,3,3-трифторпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(3,3,3-trifluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксициклогексил)-5-(4-(пирролидин-3-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(pyrrolidin-3-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксициклогексил)-5-(4-(3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксициклогексил)-5-(4-(3-(2-метоксиэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(3-фтор-4-гидроксициклогексил)-5-(4-(3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
5-(4-(2-азаспиро[3.3]гептан-2-илметил)фенил)-2-амино-N-(4-гидроксициклогексил)никотинамида;5-(4-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-ylmethyl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)-5-(4-(3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-(3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-(3-(4,4-дифторциклогексил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-(4-гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксициклогексил)-5-(4-(3-(оксетан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5-(4-(3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(2-фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-N-(4-гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2-fluoro-4-(piperazin-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксициклогексил)-5-(4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксициклогексил)-5-(4-(3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-(3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-(3-(4,4-дифторциклогексил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-(3-(бут-2-ин-1-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-(4-гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(but-2-yn-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксициклогексил)-5-(4-(3-(оксетан-3-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(oxetan-3-ylmethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксициклогексил)-5-(4-(3-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксициклогексил)-5-(4-(3-(2-(2,2,2-трифторэтокси)этил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-циклогексил-5-(4-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)фенил)никотинамида;2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-(3-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-(4-гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-циклогексил-5-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)никотинамида;2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(3-фтор-4-(2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-N-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(3-fluoro-4-(2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-циклогексил-5-(4-морфолинофенил)никотинамида;2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-morpholinophenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-(3-(2,2-дифторпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-(4-гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(2,2-difluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-(3-(2-цианоэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-(4-гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(2-cyanoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-циклогексил-5-(4-(3-морфолинопропокси)фенил)никотинамида;2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксициклогексил)-5-(4-(3-(проп-2-ин-1-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(prop-2-yn-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
5-(4-(1-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)этил)-2-хлорфенил)-2-амино-N-(4-гидроксициклогексил)никотинамида;5-(4-(1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)-2-chlorophenyl)-2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-5-(2-фтор-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-N-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-(3-(2-фторэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octane-1- yl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-(3-(4,4-дифторциклогексил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;
5-(4-(1-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)этил)фенил)-2-амино-N-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамида;5-(4-(1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-циклогексил-5-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(piperidin-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)-5-(4-(3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-(3-(оксетан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-(3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-циклогексил-5-(4-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)карбамоил)фенил)никотинамида;2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-((2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)carbamoyl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксициклогексил)-5-(4-(3-(2,2,2-трифторэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
5-(4-(-1-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)этил)фенил)-2-амино-N-(3-гидроксиадамантан-1-ил)никотинамида;5-(4-(-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-(3-hydroxyadamantan-1-yl)nicotinamide;
2-амино-N-циклогексил-5-(4-(морфолин-4-карбонил)фенил)никотинамида;2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)-5-(4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(2,3-дифтор-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-N-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2,3-difluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксициклогексил-4-d)-5-(4-(3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl-4-d)-5-(4-(3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксициклогексил)-5-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(2-хлор-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-N-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2-chloro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5-(4-(3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-(2-hydroxypropan-2-yl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-циклогексил-5-(3-(морфолин-4-карбонил)фенил)никотинамида;2-amino-N-cyclohexyl-5-(3-(morpholine-4-carbonyl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(3-хлор-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-N-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(3-chloro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;
5-(4-(1-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)этил)фенил)-2-амино-N-(4-гидрокси-1-метилциклогексил)никотинамида;5-(4-(1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxy-1-methylcyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)-5-(2-метил-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)никотинамида и2-amino-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(2-methyl-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)nicotinamide and
2-амино-N-циклогексил-5-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил)фенил)никотинамида.2-amino-N-cyclohexyl-5-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)nicotinamide.
Вариант осуществления 22. Соединение согласно варианту осуществления 21 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, которое выбрано изEmbodiment 22. A compound according to embodiment 21 in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, which is selected from
2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl) nicotinamide;
5-(4-((R)-1-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)этил)фенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида;5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl )nicotinamide;
5-(4-((S)-1-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)этил)фенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида;5-(4-((S)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl )nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-(3-морфолинопропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(3-morpholinopropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-метоксиэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(2-фтор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2-fluoro-4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-морфолиноэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(2-фторэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4S)- 4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-(1-изопропилпирролидин-3-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(1-isopropylpyrrolidin-3-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-морфолиноэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-морфолиноэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5-(4-((1S,5R)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-(3,3,3-трифторпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(3,3,3-trifluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-(пирролидин-3-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(pyrrolidin-3-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-метоксиэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1R,3S,4R)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1R,3S,4R)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1s,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1s,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
5-(4-(2-азаспиро[3.3]гептан-2-илметил)фенил)-2-амино-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)никотинамида;5-(4-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-ylmethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-дифторциклогексил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-(оксетан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-дифторциклогексил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-(3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5-(4-((1S,5R)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(2-фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2-fluoro-4-(piperazin-1-yl)phenyl)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-(3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-(((R)-2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4S)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-дифторциклогексил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide;
2-амино-N-(3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(бут-2-ин-1-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(but-2-yn-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-(оксетан-3-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(oxetan-3-ylmethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-морфолиноэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-(2,2,2-трифторэтокси)этил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1S,5R)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-5-(3-фтор-4-(((R)-2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(3-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(3,3,3-трифторпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(3,3,3-trifluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(2-фторэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2-дифторпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2-difluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(2-цианоэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-cyanoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-(проп-2-ин-1-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(prop-2-yn-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(проп-2-ин-1-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(prop-2-yn-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
5-(4-((R)-1-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)этил)-2-хлорфенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида;5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)-2-chlorophenyl)-2-amino-N-((1r,4R)- 4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-5-(2-фтор-4-(((R)-2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(2-фторэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo[2.2. 2]octan-1-yl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-дифторциклогексил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4S)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4S)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;
5-(4-((R)-1-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)этил)фенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамида;5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy -4-methylcyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(бут-2-ин-1-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(but-2-yn-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4S)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1S,5R)-3-(оксетан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(оксетан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-циклогексил-5-(4-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)карбамоил)фенил)никотинамида;2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-((2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)carbamoyl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
5-(4-((R)-1-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)этил)фенил)-2-амино-N-((1R,3R)-3-гидроксиадамантан-1-ил)никотинамида;5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-((1R,3R)-3-hydroxyadamantane -1-yl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(оксетан-3-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(oxetan-3-ylmethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1s,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1s,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl) nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-5-(4-(((R)-2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(2-фторэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo[2.2. 2]octan-1-yl)nicotinamide;
2-амино-5-(2,3-дифтор-4-(((R)-2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2,3-difluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-метоксиэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2-дифторпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2-difluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил-4-d)-5-(4-((1S,5R)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl-4-d)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-N-((1s,4s)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1s,4s)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-дифторциклогексил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide;
2-амино-5-(2-хлор-4-(((R)-2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2-chloro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-дифторциклогексил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;
2-амино-N-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-(2-hydroxypropan-2-yl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;
2-амино-5-(3-хлор-4-(((R)-2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(3-chloro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;
5-(4-((R)-1-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)этил)фенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидрокси-1-метилциклогексил)никотинамида и5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy -1-methylcyclohexyl)nicotinamide and
2-амино-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-5-(2-метил-4-(((R)-2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)никотинамида.2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(2-methyl-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)nicotinamide.
Вариант осуществления 23. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения согласно любому из предыдущих вариантов осуществления в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.Embodiment 23. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound according to any of the previous embodiments in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
Вариант осуществления 24. Комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-22 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и один или несколько терапевтически активных средств.Embodiment 24. A combination comprising a therapeutically effective amount of a compound according to any one of embodiments 1-22 in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt and one or more therapeutically active agents.
Вариант осуществления 25. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-22 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного препарата.Embodiment 25. The compound according to any one of embodiments 1-22 in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt for use as a medicine.
Вариант осуществления 26. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-22 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении нарушения или заболевания, выбранного из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.Embodiment 26. A compound according to any of embodiments 1-22 in free form or in pharmaceutically acceptable salt form for use in the treatment of a disorder or disease selected from heterotopic ossification disorder or fibrodysplasia ossificans progressiva.
Вариант осуществления 27. 2-Амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид в свободной форме, в частности, в свободной форме модификации HA, в частности, (i) характеризующийся значениями 2-тета в отражении XRPD первых 2, первых 3, первых 4, первых 5, первых 6, первых 8, в частности, первых десяти, или, в частности, всех значений 2-тета, приведенных в таблице A ниже; или (ii) демонстрирующий диаграмму DSC, показанную на фиг. 4; или (iii) характеризующийся диаграммой TGA, показанной на фиг. 5; или (iv) характеризующийся диаграммой FT-IR, показанной на фиг. 6; или характеризующийся двумя, или тремя, или, в частности, всеми свойствами (i)-(iv), только что упомянутыми; или, в частности, характеризующийся диаграммой XRPD, показанной на фиг. 3.Embodiment 27. 2-Amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in free form, in particular in free form of modification H A , in particular (i) characterized by 2-theta values in XRPD reflection of the first 2, first 3, first 4, first 5, first 6, first 8, in particular the first ten, or in particular all 2-theta values given in Table A below; or (ii) exhibiting the DSC diagram shown in Fig. 4; or (iii) characterized by the TGA diagram shown in Fig. 5; or (iv) characterized by the FT-IR diagram shown in Fig. 6; or characterized by two or three or, in particular, all of the properties (i) to (iv) just mentioned; or, in particular, characterized by the XRPD diagram shown in Fig. 3.
Вариант осуществления 28. 2-Амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид в свободной форме, в частности, в форме модификации A, в частности, (i) характеризующийся значениями 2-тета в отражении XRPD первых 2, первых 3, первых 4, первых 5, первых 6, первых 8, в частности, первых десяти, или всех значений 2-тета, приведенных в таблице B ниже; или (ii) демонстрирующий диаграмму DSC, показанную на фиг. 8; или (iii) характеризующийся диаграммой TGA, показанной на фиг. 9; или (iv) характеризующийся диаграммой FT-IR, показанной на фиг. 10; или характеризующийся двумя, или тремя, или, в частности, всеми свойствами (i)-(iv), только что упомянутыми; или, в частности, характеризующийся диаграммой XRPD, показанной на фиг. 7.Embodiment 28. 2-Amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in free form, in particular in modification form A, in particular (i) characterized by 2-theta values in the XRPD reflection of the first 2, first 3, first 4, first 5, first 6, first 8, in particular the first ten, or all of the 2-theta values given in Table B below; or (ii) exhibiting the DSC diagram shown in Fig. 8; or (iii) characterized by the TGA diagram shown in Fig. 9; or (iv) characterized by the FT-IR diagram shown in Fig. 10; or characterized by two or three or, in particular, all of the properties (i) to (iv) just mentioned; or, in particular, characterized by the XRPD diagram shown in Fig. 7.
Вариант осуществления 29. 2-Амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид в виде ангидрида свободной формы, в частности, характеризующийся диаграммой XRPD, показанной на фиг. 18.Embodiment 29. 2-Amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in the form of the free anhydride, in particular characterized by the XRPD diagram shown in Fig. 18.
Вариант осуществления 30. 2-Амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид в виде тригидрата свободной формы, в частности, характеризующийся диаграммой XRPD, показанной на фигуре 19.Embodiment 30. 2-Amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in the form of a free form trihydrate, in particular characterized by the XRPD diagram shown in Figure 19.
Вариант осуществления 31. 2-Амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид в виде соли фумаровой кислоты, в частности, характеризующейся молярным соотношением, составляющим 1: 1, соединения A и фумаровой кислоты, в частности, в форме соли фумаровой кислоты модификации HA, в частности, (i) характеризующийся значениями 2-тета в отражении XRPD первых 2, первых 3, первых 4, первых 5, первых 6, первых 8, в частности, первых десяти, или, в частности, всех значений 2-тета, приведенных в таблице C ниже; или (ii) демонстрирующий диаграмму DSC, показанную на фиг. 12; или (iii) характеризующийся диаграммой TGA, показанной на фиг. 13; или (iv) характеризующийся диаграммой FT-IR, показанной на фиг. 14; или (v) характеризующийся диаграммой DVS при 25°C, показанной на фиг. 15; или (vi) характеризующийся диаграммой DVS при 40°C, показанной на фиг. 16; или характеризующийся двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью, или, в частности, всеми свойствами (i)-(iv), только что упомянутыми; или, в частности, характеризующийся диаграммой XRPD, показанной на фиг. 11.Embodiment 31. 2-Amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in the form of a fumaric acid salt, in particular characterized by a molar ratio of 1:1 of compound A and fumaric acid, in particular in the form of a fumaric acid salt of modification H A , in particular (i) characterized by 2-theta values in the XRPD reflectance of the first 2, first 3, first 4, first 5, first 6, first 8, in particular the first ten, or in particular all of the 2-theta values given in Table C below; or (ii) exhibiting the DSC diagram shown in Fig. 12; or (iii) characterised by the TGA diagram shown in Fig. 13; or (iv) characterised by the FT-IR diagram shown in Fig. 14; or (v) characterised by the DVS diagram at 25°C shown in Fig. 15; or (vi) characterised by the DVS diagram at 40°C shown in Fig. 16; or characterised by two or three or four or five or, in particular, all of the properties (i) to (iv) just mentioned; or, in particular, characterised by the XRPD diagram shown in Fig. 11.
Вариант осуществления 32. 2-Амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид в виде варианта 1 аморфной формы соли фумаровой кислоты, в частности, характеризующийся молярным соотношением, составляющим 1: 1, соединения A и фумаровой кислоты, в частности, демонстрирующий переход в стеклообразное состояние при приблизительно 143°C в случае проведения анализа посредством модулированной DSC при скорости нагревания 1 K/мин, амплитудном значении температуры 1 K, периоде 60 секунд.Embodiment 32. 2-Amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in the form of embodiment 1 of the amorphous form of the fumaric acid salt, in particular characterized by a molar ratio of 1:1 of compound A and fumaric acid, in particular showing a glass transition at about 143°C when analyzed by modulated DSC at a heating rate of 1 K/min, a peak temperature of 1 K, a period of 60 seconds.
Вариант осуществления 33. 2-Амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид в виде варианта 2 аморфной формы соли фумаровой кислоты, в частности, характеризующийся молярным соотношением, составляющим 1: 1, соединения A и фумаровой кислоты, в частности, демонстрирующий переход в стеклообразное состояние при приблизительно 78°C, в случае проведения анализа посредством DSC при скорости нагревания, составляющей 10 K/минEmbodiment 33. 2-Amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in the form of embodiment 2 of the amorphous form of the fumaric acid salt, in particular characterized by a molar ratio of 1:1 of compound A and fumaric acid, in particular showing a glass transition at about 78°C, when analyzed by DSC at a heating rate of 10 K/min
Вариант осуществления 34. 2-Амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид в форме соли фосфорной кислоты, в частности, характеризующийся молярным соотношением, составляющим 1: 1,5, соединения A и ортофосфорной кислоты, в частности, (i) характеризующийся значениями 2-тета в отражении XRPD первых 2, первых 3, первых 4, первых 5, первых 6, первых 8, в частности, первых десяти, или, в частности, всех значений 2-тета, приведенных в таблице D ниже; или, в частности, характеризующийся диаграммой XRPD, показанной на фиг. 17.Embodiment 34. 2-Amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in the form of a phosphoric acid salt, in particular characterized by a molar ratio of 1:1.5 of compound A and orthophosphoric acid, in particular (i) characterized by 2-theta values in the XRPD reflectance of the first 2, first 3, first 4, first 5, first 6, first 8, in particular the first ten, or in particular all of the 2-theta values given in Table D below; or in particular characterized by the XRPD diagram shown in Fig. 17.
Вариант осуществления 35. Соединение в форме согласно любому из вариантов осуществления 27-34 для применения в качестве лекарственного препарата.Embodiment 35. A compound in the form according to any of embodiments 27-34 for use as a medicine.
Вариант осуществления 36. Соединение в форме согласно любому из вариантов осуществления 27-34 для применения в лечении нарушения или заболевания, выбранного из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.Embodiment 36. A compound in the form according to any of embodiments 27-34 for use in the treatment of a disorder or disease selected from heterotopic ossification disorder or fibrodysplasia ossificans progressiva.
В случае если значение 2-тета (или в таблицах ниже "угол") приведено в данном изобретении, это означает относительное значение ± 0,2, или, в частности, значение как таковое.Where the value 2-theta (or in the tables below "angle") is given in this invention, it means the relative value ±0.2, or, in particular, the value as such.
В случае если используется термин "модификация", это относится к аморфным формам или, в частности, к кристаллическим полиморфам (т.е. формам кристаллических структур), также включающим псевдополиморфы, такие как сольваты или, в частности, гидраты свободных форм или солей соответственно.Where the term "modification" is used, this refers to amorphous forms or, in particular, crystalline polymorphs (i.e. forms of crystalline structures), also including pseudopolymorphs such as solvates or, in particular, hydrates of the free forms or salts, respectively.
В зависимости от выбора исходных материалов и процедур, соединения могут быть представлены в форме чистых оптических изомеров или в виде смесей изомеров, таких как рацематы и смеси диастереоизомеров, в зависимости от количества асимметрических атомов углерода. Настоящее изобретение подразумевает включение всех таких возможных изомеров, в том числе рацемических смесей, смесей диастереоизомеров и оптически чистых форм. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделены с применением общепринятых методик. В случае если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь E- или Z-конфигурацию. В случае если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Также подразумевается включение всех таутомерных форм.Depending on the choice of starting materials and procedures, the compounds may be present in the form of pure optical isomers or as mixtures of isomers, such as racemates and mixtures of diastereoisomers, depending on the number of asymmetric carbon atoms. The present invention is intended to include all such possible isomers, including racemic mixtures, mixtures of diastereoisomers and optically pure forms. Optically active ( R )- and ( S )-isomers can be prepared using chiral synthons or chiral reagents or isolated using conventional techniques. In case the compound contains a double bond, the substituent can have the E- or Z-configuration. In case the compound contains a disubstituted cycloalkyl, the cycloalkyl substituent can have the cis- or trans -configuration. Also intended to include all tautomeric forms.
Используемые в данном документе термины "соль" или "соли" относятся к соли присоединения кислоты или присоединения основания соединения согласно настоящему изобретению. "Соли" включают, в частности, "фармацевтически приемлемые соли". Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений согласно данному изобретению и которые, как правило, не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения согласно настоящему изобретению способны к образованию кислых солей ввиду присутствия основного фрагмента аминопиридина. В случае если указана "свободная форма", это относится к форме без дополнительных кислот и/или оснований, т. е. соединению как таковому (которое, однако, может образовывать внутренние соли, если соединение содержит основные и кислотные группы).As used herein, the terms "salt" or "salts" refer to an acid addition salt or a base addition salt of a compound of the present invention. "Salts" include, in particular, "pharmaceutically acceptable salts". The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to salts that retain the biological effectiveness and properties of the compounds of the present invention and that are generally not biologically or otherwise undesirable. In many cases, the compounds of the present invention are capable of forming acidic salts due to the presence of the basic aminopyridine moiety. Where "free form" is referred to, this refers to the form without additional acids and/or bases, i.e., the compound as such (which, however, can form internal salts if the compound contains basic and acidic groups).
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с помощью неорганических кислот и органических кислот.Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids.
Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т. п.Inorganic acids from which salts can be obtained include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.
Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п.Organic acids from which salts can be obtained include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, sulfosalicylic acid, and the like.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (I) в форме соли, представляющей собой ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, соль камфорсульфоновой кислоты, соль каприновой кислоты, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, соль яблочной кислоты, соль малеиновой кислоты, малонат, соль миндальной кислоты, мезилат, метилсульфат, соль муциновой кислоты, соль нафтойной кислоты, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себацинат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилат трифенатат, трифторацетат или ксинафоат.In another aspect, the present invention provides compounds of formula (I) in the form of a salt which is acetate, ascorbate, adipate, aspartate, benzoate, besylate, bromide/hydrobromide, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, camphorsulfonic acid salt, capric acid salt, chloride/hydrochloride, chlorotheophyllonate, citrate, ethanedisulfonate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, glutamate, glutarate, glycolate, hippurate, hydroiodide/iodide, isethionate, lactate, lactobionate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, mandelic acid salt, mesylate, methyl sulfate, mucic acid salt, naphthoic acid salt, napsylate, nicotinate, nitrate, octadecanoate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogen phosphate/dihydrogen phosphate, polygalacturonate, propionate, sebacate, stearate, succinate, sulfosalicylate, sulfate, tartrate, tosylate triphenate, trifluoroacetate or xinafoate.
Любая формула, приведенная в данном документе, также подразумевает присутствие немеченных форм, а также меченных изотопом форм соединений. Меченные изотопом соединения имеют структуры, изображенные посредством формул, приведенных в данном документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, характеризующимся выбранной атомной массой или массовым числом. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I соответственно. Настоящее изобретение включает различные меченные изотопом соединения, определенные в данном документе, например, соединения, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14C, или соединения, в которых присутствуют изотопы, не являющиеся радиоактивными, такие как 2H и 13C. Такие меченные изотопом соединения применимы в метаболических исследованиях (с использованием 14C), исследованиях кинетики реакций (с использованием, например 2H или 3H), методиках обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), в том числе анализах распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или в лучевой терапии пациентов. В частности, меченное 18F соединение может быть, в частности, необходимо для исследований PET или SPECT. Меченные изотопом соединения формулы (I) в общих случаях могут быть получены с помощью общепринятых методик, известных специалистам в данной области техники, или посредством способов, аналогичных описанным в сопутствующих примерах, с использованием подходящих меченных изотопом реагентов вместо немеченных реагентов, используемых ранее.Any formula provided herein also includes unlabeled forms as well as isotopically labeled forms of the compounds. Isotopically labeled compounds have the structures depicted by the formulae provided herein, except that one or more atoms are replaced by an atom characterized by a selected atomic mass or mass number. Examples of isotopes that can be included in the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine, such as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 F, 31 P, 32 P, 35 S, 36 Cl, 123 I, 124 I, 125 I, respectively. The present invention includes various isotopically labeled compounds as defined herein, such as compounds in which radioactive isotopes such as 3 H and 14 C are present, or compounds in which non-radioactive isotopes such as 2 H and 13 C are present. Such isotopically labeled compounds are useful in metabolic studies (using 14 C), reaction kinetic studies (using, for example, 2 H or 3 H), detection or imaging techniques such as positron emission tomography (PET) or single photon emission computed tomography (SPECT), including drug or substrate tissue distribution assays, or in radiation therapy of patients. In particular, a 18 F-labeled compound may be particularly useful for PET or SPECT studies. Isotopically labeled compounds of formula (I) can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by methods analogous to those described in the accompanying examples, using suitable isotopically labeled reagents in place of the unlabeled reagents previously used.
Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности, дейтерием (т.е. 2H или D), может давать определенные терапевтические преимущества, что обусловлено более высокой устойчивостью к инактивации в процессе метаболизма, например, увеличение периода полувыведения in vivo, или снижение требований в отношении дозировки, или улучшение в отношении терапевтического индекса. Следует понимать, что дейтерий в данном контексте рассматривается в качестве заместителя соединения формулы (I). Концентрация такого более тяжелого изотопа, конкретно дейтерия, может быть определена посредством коэффициента изотопного обогащения. Используемый в данном документе термин "коэффициент изотопного обогащения" означает соотношение между распространенностью изотопа и распространенностью в природе указанного изотопа. В случае если заместитель в соединении согласно данному изобретению представляет собой указанный дейтерий, такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, составляющим по меньшей мере 3500 (введение дейтерия 52,5% при каждом обозначенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (введение дейтерия 60%), по меньшей мере 4500 (введение дейтерия 67,5%), по меньшей мере 5000 (введение дейтерия 75%), по меньшей мере 5500 (введение дейтерия 82,5%), по меньшей мере 6000 (введение дейтерия 90%), по меньшей мере 6333,3 (введение дейтерия 95%), по меньшей мере 6466,7 (введение дейтерия 97%), по меньшей мере 6600 (введение дейтерия 99%) или по меньшей мере 6633,3 (введение дейтерия 99,5%).In addition, substitution with heavier isotopes, in particular deuterium (i.e. 2 H or D), may provide certain therapeutic advantages due to higher resistance to inactivation during metabolism, such as an increase in half-life in vivo, or a decrease in dosage requirements, or an improvement in the therapeutic index. It should be understood that deuterium in this context is considered as a substituent of the compound of formula (I). The concentration of such a heavier isotope, in particular deuterium, can be determined by an isotopic enrichment factor. As used herein, the term "isotopic enrichment factor" means the ratio between the abundance of an isotope and the abundance in nature of said isotope. In case the substituent in the compound according to the present invention is the said deuterium, such compound is characterized by an isotopic enrichment factor for each designated deuterium atom of at least 3500 (deuterium incorporation of 52.5% for each designated deuterium atom), at least 4000 (deuterium incorporation of 60%), at least 4500 (deuterium incorporation of 67.5%), at least 5000 (deuterium incorporation of 75%), at least 5500 (deuterium incorporation of 82.5%), at least 6000 (deuterium incorporation of 90%), at least 6333.3 (deuterium incorporation of 95%), at least 6466.7 (deuterium incorporation of 97%), at least 6600 (deuterium incorporation of 99%) or at least 6633.3 (introduction of deuterium 99.5%).
Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с настоящим изобретением включают таковые, где растворитель для кристаллизации может быть замещен изотопом, например, D2O, d6-ацетон, d6-DMSO.Pharmaceutically acceptable solvates according to the present invention include those wherein the solvent for crystallization may be isotopically substituted, for example, D2O, d6-acetone, d6-DMSO.
Соединения согласно настоящему изобретению, т.е. соединения формулы (I), которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов в отношении водородных связей, могут быть способны к образованию сокристаллов с подходящими средствами для образования сокристаллов. Такие сокристаллы могут быть получены из соединений формулы (I) посредством известных процедур образования сокристаллов. Такие процедуры включают измельчение, нагревание, совместную сублимацию, совместное плавление или приведение в контакт в растворе соединений формулы (I) со средством для образования сокристаллов в условиях кристаллизации и выделение сокристаллов, образованных таким образом. Подходящие средства для образования сокристаллов включают описанные в WO 2004/078163. Следовательно, в настоящем изобретении дополнительно предусмотрены сокристаллы, содержащие соединение формулы (I).The compounds of the present invention, i.e. the compounds of formula (I) which contain groups capable of acting as donors and/or acceptors for hydrogen bonds, may be capable of forming cocrystals with suitable cocrystal forming agents. Such cocrystals may be prepared from the compounds of formula (I) by known cocrystal forming procedures. Such procedures include grinding, heating, co-sublimation, co-melting or contacting in solution the compounds of formula (I) with a cocrystal forming agent under crystallization conditions and isolating the cocrystals thus formed. Suitable cocrystal forming agents include those described in WO 2004/078163. Accordingly, the present invention further provides cocrystals comprising a compound of formula (I).
Используемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), средства для обеспечения изотоничности, замедляющие абсорбцию средства, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, связующие средства, вспомогательные вещества, разрыхляющие средства, смазывающие вещества, подслащивающие средства, ароматизирующие средства, красители и т.п. и их комбинации, которые будут известны специалистам в данной области техники (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). За исключением случаев, когда любой традиционный носитель является несовместимым с активным ингредиентом, предполагается его применение в терапевтических или фармацевтических композициях.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier" includes any and all solvents, dispersion media, coatings, surfactants, antioxidants, preservatives (e.g., antibacterial agents, antifungal agents), isotonicity agents, absorption retarding agents, salts, preservatives, drug stabilizers, binders, excipients, disintegrating agents, lubricants, sweeteners, flavoring agents, coloring agents, etc., and combinations thereof, which will be known to those skilled in the art (see, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18thEd. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Except where any conventional carrier is incompatible with the active ingredient, its use in therapeutic or pharmaceutical compositions is contemplated.
Термин "терапевтически эффективное количество" соединения согласно настоящему изобретению относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например, снижение или подавление активности фермента или белка, или уменьшать тяжесть симптомов, облегчать состояние, замедлять или сдерживать прогрессирование заболевания, или предупреждать заболевание и т.д. В одном неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, которое при введении субъекту является эффективным в отношении (1) по меньшей мере частичного облегчения, подавления, предупреждения и/или снижения тяжести состояния, или нарушения, или заболевания, (i) опосредованного ALK-2, или (ii) ассоциированного с активностью ALK-2, или (iii) характеризующегося активностью (нормальной или аномальной) ALK-2; или (2) уменьшения или подавления активности ALK-2; или (3) снижения или подавления экспрессии ALK-2. В другом неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, которое при введении в клетку, или ткань, или неклеточный биологический материал, или среду является эффективным в отношении по меньшей мере частичного снижения или подавления активности ALK-2; или по меньшей мере частичного снижения или подавления экспрессии ALK-2.The term "therapeutically effective amount" of a compound of the present invention refers to an amount of a compound of the present invention that will elicit a biological or medical response in a subject, such as reducing or inhibiting the activity of an enzyme or protein, or reducing the severity of symptoms, alleviating a condition, slowing or inhibiting the progression of a disease, or preventing a disease, etc. In one non-limiting embodiment, the term "therapeutically effective amount" refers to an amount of a compound of the present invention that, when administered to a subject, is effective in (1) at least partially alleviating, inhibiting, preventing, and/or reducing the severity of a condition or disorder or disease (i) mediated by ALK-2, or (ii) associated with ALK-2 activity, or (iii) characterized by ALK-2 activity (normal or abnormal); or (2) reducing or inhibiting ALK-2 activity; or (3) reducing or inhibiting ALK-2 expression. In another non-limiting embodiment, the term "therapeutically effective amount" refers to an amount of a compound of the present invention that, when administered to a cell or tissue or non-cellular biological material or medium, is effective in at least partially reducing or suppressing ALK-2 activity; or at least partially reducing or suppressing ALK-2 expression.
Используемый в данном документе термин "субъект" относится к человеку.As used in this document, the term "subject" refers to a human being.
Используемый в данном документе термин "подавлять", "подавление" или "подавляющий" относится к снижению или ослаблению данного состояния, симптома, или нарушения, или заболевания или значительному снижению исходной активности биологической активности или процесса.As used herein, the term "suppress," "suppression," or "suppressing" refers to a reduction or amelioration of a given condition, symptom, disorder, or disease or a significant decrease in the underlying activity of a biological activity or process.
Используемый в данном документе термин "лечить", "осуществлять лечение" или "лечение" любого заболевания или нарушения относится в одном варианте осуществления к снижению тяжести заболевания или нарушения (т.е. замедлению, или остановке, или снижению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" относится к облегчению или снижению тяжести по меньшей мере одного физического параметра, включая такие, которые могут быть неявными для пациента. В еще одном варианте осуществления "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" относится к модулированию заболевания или нарушения либо физически, (например, стабилизация явного симптома), либо физиологически, (например, стабилизация физического параметра), либо с помощью того и другого. В еще одном варианте осуществления "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" относится к предупреждению или задержке возникновения, или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения.As used herein, the term "treat," "treating," or "treatment" of any disease or disorder refers in one embodiment to reducing the severity of the disease or disorder (i.e., slowing or halting or reducing the progression of the disease or at least one of its clinical symptoms). In another embodiment, "treat," "treating," or "treatment" refers to alleviating or reducing the severity of at least one physical parameter, including those that may not be apparent to the patient. In yet another embodiment, "treat," "treating," or "treatment" refers to modulating the disease or disorder either physically (e.g., stabilization of an obvious symptom), or physiologically (for example, stabilization of a physical parameter), or both. In another embodiment, "treat," "treating," or "treatment" refers to preventing or delaying the onset, development, or progression of a disease or disorder.
Используемый в данном документе субъект "нуждается в" лечении, если для такого субъекта будет биологическая, медицинская польза или польза в отношении качества жизни в результате такого лечения.As used herein, a subject is "in need of" treatment if such subject will benefit biologically, medically, or in terms of quality of life from such treatment.
Используемый в данном документе термин в формах единственного числа и подобные термины, применяемые в контексте настоящего изобретения (в частности, в контексте формулы изобретения), следует истолковывать с охватом как форм единственного числа, так и множественного числа, если в данном документе не указано иное или нет явного противоречия по контексту.As used herein, the singular forms of the term "a", "an", and similar terms used in the context of the present invention (in particular, in the context of the claims) are to be construed to cover both the singular and the plural forms, unless otherwise indicated herein or clearly contradicted by context.
Все способы, описанные в данном документе, можно осуществлять в любом подходящем порядке, если в данном документе не указано иное или нет иного явного противоречия по контексту. Применение любых и всех примеров или примерных формулировок (например, "такой как") в данном документе предназначено только для лучшего объяснения настоящего изобретения и не предполагает ограничения объема настоящего изобретения, заявленного иным образом.All methods described in this document may be performed in any suitable order unless otherwise indicated herein or otherwise clearly contradicted by context. The use of any and all examples or exemplary language (e.g., "such as") in this document is intended only to better explain the present invention and is not intended to limit the scope of the present invention otherwise claimed.
Любой асимметрический атом (например, углерод или подобный) соединения (соединений) согласно настоящему изобретению может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной форме, например, в (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации. В определенных вариантах осуществления каждый асимметрический атом предусматривает энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 50%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 60%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 70%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 80%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 90%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 95%, или энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 99%, в (R)- или (S)-конфигурации. Заместители при атомах с ненасыщенными двойными связями могут, если это возможно, находиться в цис- (Z)- или транс- (E)-форме.Any asymmetric atom (e.g., carbon or the like) of the compound(s) of the present invention may be in racemic or enantiomerically enriched form, such as in the ( R )-, ( S )-, or ( R,S )-configuration. In certain embodiments, each asymmetric atom comprises an enantiomeric excess of at least 50%, an enantiomeric excess of at least 60%, an enantiomeric excess of at least 70%, an enantiomeric excess of at least 80%, an enantiomeric excess of at least 90%, an enantiomeric excess of at least 95%, or an enantiomeric excess of at least 99%, in the ( R )- or ( S )-configuration. Substituents at atoms with unsaturated double bonds may, if possible, be in the cis- ( Z )- or trans- ( E )-form.
Соответственно, применяемое в данном документе соединение согласно настоящему изобретению может находиться в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде практически чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.Accordingly, the compound of the present invention used herein may be in the form of one of the possible isomers, rotamers, atropisomers, tautomers or mixtures thereof, for example, in the form of substantially pure geometric ( cis- or trans- ) isomers, diastereomers, optical isomers (antipodes), racemates or mixtures thereof.
Любые полученные в результате смеси изомеров могут быть разделены на основании физико-химических отличий составляющих на чистые или практически чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, посредством хроматографии и/или фракционной кристаллизации.Any resulting mixtures of isomers may be separated on the basis of physicochemical differences of the constituents into pure or substantially pure geometric or optical isomers, diastereomers, racemates, for example, by means of chromatography and/or fractional crystallization.
Любые полученные в результате рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы посредством известных способов, например, посредством разделения их диастереомерных солей, полученных с помощью оптически активной кислоты или основания, и выделения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основный фрагмент таким образом может быть использован для разделения соединений согласно настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, посредством фракционной кристаллизации соли, образованной с помощью оптически активной кислоты, например, винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, диацетилвинной кислоты, ди-O,O'-п-толуолвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты или камфор-10-сульфоновой кислоты. Рацемические продукты также могут быть разделены посредством хиральной хроматографии, например, жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC) с применением хирального адсорбента.Any resulting racemates of final products or intermediates can be separated into optical antipodes by known methods, e.g. by separating their diastereomeric salts obtained with an optically active acid or base and isolating the optically active acidic or basic compound. In particular, the basic moiety can thus be used to separate the compounds according to the present invention into their optical antipodes, for example, by fractional crystallization of a salt formed with an optically active acid, for example, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, diacetyltartaric acid, di-O,O'-p-toluene tartaric acid, mandelic acid, malic acid or camphor-10-sulfonic acid. Racemic products can also be separated by chiral chromatography, e.g. high pressure liquid chromatography (HPLC) using a chiral adsorbent.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению, в том числе их соли, также могут быть получены в форме их гидратов или включают другие растворители, применяемые для их кристаллизации. Соединения согласно настоящему изобретению могут по своей природе или по технологическому замыслу образовывать сольваты с помощью фармацевтически приемлемых растворителей (в том числе воды); следовательно, предполагается, что настоящее изобретение охватывает как сольватированные и несольватированные формы. Термин "сольват" относится к молекулярному комплексу соединения согласно настоящему изобретению (в том числе его фармацевтически приемлемых солей) с одной или несколькими молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой широко используемые в фармацевтической области, которые известны как нетоксичные для реципиента, например, вода, этанол и т.п. Термин "гидрат" относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду.In addition, the compounds of the present invention, including their salts, can also be obtained in the form of their hydrates or include other solvents used for their crystallization. The compounds of the present invention can, by their nature or by design, form solvates with pharmaceutically acceptable solvents (including water); therefore, the present invention is intended to cover both solvated and unsolvated forms. The term "solvate" refers to a molecular complex of a compound of the present invention (including its pharmaceutically acceptable salts) with one or more solvent molecules. Such solvent molecules are those commonly used in the pharmaceutical field, which are known to be non-toxic to the recipient, for example, water, ethanol, and the like. The term "hydrate" refers to a complex in which the solvent molecule is water.
Соединения согласно настоящему изобретению, в том числе их соли, гидраты и сольваты, могут по своей природе или по технологическому замыслу образовывать полиморфы.The compounds of the present invention, including their salts, hydrates and solvates, may, by their nature or by technological design, form polymorphs.
Как правило, соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии со схемами, представленными ниже.In general, compounds of formula (I) can be prepared according to the schemes presented below.
Схема 1Scheme 1
Стадия 1. Соединение формулы (III), где R2, R3, R4 и L определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), может быть получено посредством осуществления реакции сочетания соединения формулы (IV), где фрагмент B(OR)2 образует производное бороновой кислоты (например, где R представляет собой водород или пинакол), с соединением формулы (V), где R2, R3, R4 и L определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или 2-метил-2-бутанол, основания, такого как карбонат калия, и подходящего катализатора, предпочтительно катализатора на основе палладия, такого как, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). Соединения формул IV, V, III и II могут применяться в свободной форме или в форме их солей.Step 1. A compound of formula (III), wherein R 2 , R 3 , R 4 and L are defined herein with respect to a compound of formula (I), can be prepared by coupling a compound of formula (IV), wherein the B(OR) 2 moiety forms a boronic acid derivative (e.g. wherein R is hydrogen or pinacol), with a compound of formula (V), wherein R 2 , R 3 , R 4 and L are defined herein with respect to a compound of formula (I), in the presence of a suitable solvent, such as, for example, dioxane or 2-methyl-2-butanol, a base, such as potassium carbonate, and a suitable catalyst, preferably a palladium-based catalyst, such as, for example, [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II). The compounds of formulae IV, V, III and II can be used in free form or in the form of their salts.
Стадия 2. Соединение формулы (II), где R2, R3, R4 и L определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), может быть получено посредством обработки соединения формулы (III), где R2, R3, R4 и L определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), с использованием подходящего основания, такого как, например, гидроксид лития или гидроксид натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или алканол, такой как метанол, Добавление кислоты, такой как HCl, приводит к образованию соответствующей соли, например, соли, представляющей собой гидрохлорид, соединения формулы II.Step 2. A compound of formula (II), wherein R2 , R3 , R4 and L are defined herein with respect to the compound of formula (I), can be prepared by treating a compound of formula (III), wherein R2 , R3 , R4 and L are defined herein with respect to the compound of formula (I), with a suitable base, such as, for example, lithium hydroxide or sodium hydroxide, in the presence of a suitable solvent, such as, for example, tetrahydrofuran or an alkanol, such as methanol. The addition of an acid, such as HCl, results in the formation of the corresponding salt, for example the hydrochloride salt, of the compound of formula II.
Стадия 3. Соединение формулы (I), где R1, R2, R3, R4 и L определены в данном документе, может быть получено посредством осуществления реакции сочетания соединения формулы (II), где R2, R3, R4 и L определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), с подходящим амином, имеющим формулу R1-NH2, где R1 определен в данном документе по отношению к соединению формулы (I), таким как, например, транс-4-аминоциклогексанол, подходящим амидным реагентом для реакции сочетания, таким как, например, O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний-гексафторфосфат, и основанием, таким как, например, N-метилморфолин или триэтиламин, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или ацетонитрил.Step 3. A compound of formula (I), wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and L are as defined herein, can be prepared by coupling a compound of formula (II), wherein R 2 , R 3 , R 4 and L are as defined herein with respect to the compound of formula (I), with a suitable amine having the formula R 1 -NH 2 , wherein R 1 is as defined herein with respect to the compound of formula (I), such as, for example, trans -4-aminocyclohexanol, a suitable amide coupling reagent, such as, for example, O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, and a base, such as, for example, N-methylmorpholine or triethylamine, in the presence of a suitable solvent, such as, for example, N,N-dimethylformamide or acetonitrile.
Соединения формул (IV) и (V) могут быть получены, как описано в примерах, представленных дополнительно ниже.Compounds of formulas (IV) and (V) can be prepared as described in the examples presented further below.
Схема 2Scheme 2
Стадия 1. Соединение формулы (VII), где R1 определен в данном документе по отношению к соединению формулы (I), может быть получено посредством обработки соединения формулы (VIII) с использованием подходящего амина формулы R1-NH2, такого как, например, транс-4-аминоциклогексанол, подходящего амидного реагента для реакции сочетания, такого как, например, O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний-гексафторфосфат, и основания, такого как, например, N-метилморфолин, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.Step 1. A compound of formula (VII), wherein R 1 is defined herein with respect to a compound of formula (I), can be prepared by treating a compound of formula (VIII) with a suitable amine of formula R 1 -NH 2 , such as, for example, trans -4-aminocyclohexanol, a suitable amide coupling reagent, such as, for example, O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, and a base, such as, for example, N-methylmorpholine, in the presence of a suitable solvent, such as, for example, N,N-dimethylformamide.
Стадия 2. Соединение формулы (VI), где R1 определен в данном документе по отношению к соединению формулы (I), и фрагмент B(OR)2 образует производное бороновой кислоты (например, где R представляет собой водород или пинакол), может быть получено посредством осуществления реакции сочетания соединения формулы (VII), где R1 определен в данном документе по отношению к соединению формулы (I), с соединением бора, таким как, например, бис(пинаколато)дибор, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, соли, такой как ацетат калия, и подходящего катализатора, предпочтительно катализатора на основе палладия, такого как, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II).Step 2. A compound of formula (VI), wherein R 1 is defined herein with respect to a compound of formula (I), and the moiety B(OR) 2 forms a boronic acid derivative (e.g. wherein R is hydrogen or pinacol), can be prepared by coupling a compound of formula (VII), wherein R 1 is defined herein with respect to a compound of formula (I), with a boron compound, such as, for example, bis(pinacolato)diboron, in the presence of a suitable solvent, such as, for example, dioxane, a salt, such as potassium acetate, and a suitable catalyst, preferably a palladium-based catalyst, such as, for example, [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II).
Стадия 3. Соединение формулы (I), где R1, R2, R3, R4 и L определены в данном документе, может быть получено посредством осуществления реакции сочетания соединения формулы (VI), где R1 определен в данном документе по отношению к соединению формулы (I), и фрагмент B(OR)2 образует производное бороновой кислоты (например, где R представляет собой водород или пинакол), с соединением формулы (V), где R2, R3, R4 и L определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, основания, такого как гидроксид натрия, и подходящего катализатора, предпочтительно катализатора на основе палладия, такого как, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II).Step 3. A compound of formula (I), wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and L are as defined herein, may be prepared by coupling a compound of formula (VI), wherein R 1 is as defined herein with respect to the compound of formula (I) and the B(OR) 2 moiety forms a boronic acid derivative (e.g. wherein R is hydrogen or pinacol), with a compound of formula (V), wherein R 2 , R 3 , R 4 and L are as defined herein with respect to the compound of formula (I), in the presence of a suitable solvent, such as, for example, dioxane, a base, such as sodium hydroxide, and a suitable catalyst, preferably a palladium-based catalyst, such as, for example, [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II).
Схема 3Scheme 3
Стадия 1. Соединение формулы (VIII), где R2, R3, L, R4 определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), и фрагмент B(OR)2 образует производное бороновой кислоты (например, где R представляет собой водород или пинакол), может быть получено посредством осуществления реакции сочетания соединения формулы (V), где R2, R3, L, R4 определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), с соединением бора, таким как, например, бис(пинаколато)дибор, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, соли, такой как ацетат калия, и подходящего катализатора, предпочтительно катализатора на основе палладия, такого как, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), или в качестве альтернативы в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, и сильном основании, таком как н-бутиллитий или хлорид изопропилмагния, или смеси двух из них с соединением бора, таким как триметилборонат.Step 1. A compound of formula (VIII), wherein R 2 , R 3 , L, R 4 are defined herein with respect to the compound of formula (I), and the B(OR) 2 moiety forms a boronic acid derivative (e.g. wherein R is hydrogen or pinacol), can be prepared by coupling a compound of formula (V), wherein R 2 , R 3 , L, R 4 are defined herein with respect to the compound of formula (I), with a boron compound such as, for example, bis(pinacolato)diboron, in the presence of a suitable solvent such as, for example, dioxane, a salt such as potassium acetate, and a suitable catalyst, preferably a palladium-based catalyst such as, for example, [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II), or alternatively in a suitable solvent such as tetrahydrofuran and a strong base such as n-butyl lithium or isopropyl magnesium chloride, or mixtures of the two with a boron compound such as trimethyl boronate.
Стадия 2. Соединение формулы (I), где R1, R2, R3, R4 и L определены в данном документе, может быть получено посредством осуществления реакции сочетания соединения формулы (VIII), где R2, R3, L, R4 определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), и фрагмент B(OR)2 образует производное бороновой кислоты (например, где R представляет собой водород или пинакол), с соединением формулы (VII), где R1 определен в данном документе по отношению к соединению формулы (I), в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, основания, такого как карбонат калия, и подходящего катализатора, предпочтительно катализатора на основе палладия, такого как, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II).Step 2. A compound of formula (I), wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and L are as defined herein, can be prepared by coupling a compound of formula (VIII), wherein R 2 , R 3 , L, R 4 are as defined herein with respect to the compound of formula (I), and the B(OR) 2 moiety forms a boronic acid derivative (e.g. where R is hydrogen or pinacol), with a compound of formula (VII), wherein R 1 is as defined herein with respect to the compound of formula (I), in the presence of a suitable solvent, such as, for example, dioxane, a base, such as potassium carbonate, and a suitable catalyst, preferably a palladium-based catalyst, such as, for example, [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II).
Схема 4Scheme 4
Стадия 1. Соединение формулы (IX), где R2 и R3 определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), может быть получено посредством обработки соединения формулы (X), где R2 и R3 определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), с использованием N-метилиминодиуксусной кислоты в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, DMF.Step 1. A compound of formula (IX), wherein R 2 and R 3 are defined herein with respect to the compound of formula (I), can be prepared by treating a compound of formula (X), wherein R 2 and R 3 are defined herein with respect to the compound of formula (I), using N-methyliminodiacetic acid in the presence of a suitable solvent, such as, for example, DMF.
Стадия 2. Соединение формулы (VIII-1), где R1, R2, R3, R4 и L определены в данном документе, может быть получено посредством обработки соединения формулы (IX), где R2 и R3 определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), с помощью подходящего амина с подходящим восстановителем, таким как например, триацетоксиборгидрид натрия, и кислотой, такой как уксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, THF.Step 2. A compound of formula (VIII-1), wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and L are as defined herein, can be prepared by treating a compound of formula (IX), wherein R 2 and R 3 are as defined herein with respect to a compound of formula (I), with a suitable amine with a suitable reducing agent, such as, for example, sodium triacetoxyborohydride, and an acid, such as acetic acid, in the presence of a suitable solvent, such as, for example, THF.
Стадия 3. Соединение формулы (I), где R1, R2, R3, R4 и L определены в данном документе, может быть получено посредством осуществления реакции сочетания соединения формулы (VIII-1), где R2, R3, L, R4 определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), с соединением формулы (VII), где R1 определен в данном документе по отношению к соединению формулы (I), в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, основания, такого как фосфат калия, и подходящего катализатора, предпочтительно катализатора на основе палладия, такого как, например, хлорид (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил)]палладия(II).Step 3. A compound of formula (I), wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and L are as defined herein, can be prepared by coupling a compound of formula (VIII-1), wherein R 2 , R 3 , L, R 4 are as defined herein with respect to the compound of formula (I), with a compound of formula (VII), wherein R 1 is as defined herein with respect to the compound of formula (I), in the presence of a suitable solvent, such as, for example, dioxane, a base, such as potassium phosphate, and a suitable catalyst, preferably a palladium-based catalyst, such as, for example, (2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2-aminoethyl)phenyl)]palladium(II) chloride.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, включающему стадии:In a further aspect, the present invention relates to a process for preparing a compound of formula (I) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, comprising the steps of:
a) осуществления реакции сочетания соединения формулы (II), определенного в данном документе, с соединением формулы R1-NH2, определенным в данном документе, с получением соединения формулы (I);a) performing a coupling reaction of a compound of formula (II), as defined herein, with a compound of formula R 1 -NH 2 , as defined herein, to obtain a compound of formula (I);
b) выделения получаемого таким образом соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.b) isolating the compound of formula (I) thus obtained in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, включающему стадии:In a further aspect, the present invention relates to a process for preparing a compound of formula (I) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, comprising the steps of:
a) осуществления реакции сочетания соединения формулы (VI), определенного в данном документе, с соединением формулы (V), определенным в данном документе, с получением соединения формулы (I);a) performing a coupling reaction of a compound of formula (VI), as defined herein, with a compound of formula (V), as defined herein, to obtain a compound of formula (I);
b) выделения получаемого таким образом соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.b) isolating the compound of formula (I) thus obtained in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, включающему стадии:In a further aspect, the present invention relates to a process for preparing a compound of formula (I) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, comprising the steps of:
a) осуществления реакции сочетания соединения формулы (VIII) или соединения формулы (VIII-1), определенных в данном документе, с соединением формулы (VII), определенным в данном документе, с получением соединения формулы (I);a) performing a coupling reaction of a compound of formula (VIII) or a compound of formula (VIII-1), as defined herein, with a compound of formula (VII), as defined herein, to obtain a compound of formula (I);
b) выделения получаемого таким образом соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.b) isolating the compound of formula (I) thus obtained in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
Настоящее изобретение дополнительно включает любой вариант способов согласно настоящему изобретению, в котором промежуточный продукт, получаемый на любой его стадии, применяют в качестве исходного материала и проводят остальные стадии, или в котором исходные материалы получают in situ при условиях реакции, или в котором компоненты реакционной смеси применяют в форме их солей или оптически чистого материала.The present invention further includes any variation of the processes according to the present invention in which an intermediate product obtained in any step thereof is used as a starting material and the remaining steps are carried out, or in which the starting materials are obtained in situ under the reaction conditions, or in which the components of the reaction mixture are used in the form of their salts or optically pure material.
Соединения согласно настоящему изобретению и промежуточные соединения также могут быть превращены друг в друга в соответствии со способами, общеизвестными специалистам в данной области техники.The compounds of the present invention and the intermediate compounds can also be converted into each other according to methods generally known to those skilled in the art.
В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В дополнительном варианте осуществления композиция содержит по меньшей мере два фармацевтически приемлемых носителя, таких как описанные в данном документе. Для целей настоящего изобретения, если не обозначено иным образом, сольваты и гидраты обычно подразумевают композиции. Предпочтительно фармацевтически приемлемые носители являются стерильными. Фармацевтическая композиция может быть составлена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение, ректальное введение, трансдермальное введение и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть изготовлены в твердой форме (в том числе без ограничения капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (в том числе без ограничения растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут подвергаться стандартным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать стандартные инертные разбавители, смазывающие средства или буферные средства, а также адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы и буферы, и т.д.In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. In a further embodiment, the composition comprises at least two pharmaceutically acceptable carriers, such as those described herein. For the purposes of the present invention, unless otherwise indicated, solvates and hydrates generally refer to the compositions. Preferably, the pharmaceutically acceptable carriers are sterile. The pharmaceutical composition can be formulated for specific routes of administration, such as oral administration, parenteral administration, rectal administration, transdermal administration, etc. Furthermore, the pharmaceutical compositions of the present invention can be prepared in solid form (including, but not limited to, capsules, tablets, pills, granules, powders or suppositories) or in liquid form (including, but not limited to, solutions, suspensions or emulsions). The pharmaceutical compositions may be subjected to standard pharmaceutical operations such as sterilization and/or may contain standard inert diluents, lubricants or buffers, as well as adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers and buffers, etc.
Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с одним или несколькими из:Typically, pharmaceutical compositions are tablets or gelatin capsules containing the active ingredient together with one or more of:
a) разбавителей, например, лактозы, декстрозы, сахарозы, маннита, сорбита, целлюлозы и/или глицина;a) thinners, for example, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine;
b) смазывающих средств, например, диоксида кремния, талька, стеариновой кислоты, ее магниевой или кальциевой соли и/или полиэтиленгликоля; для таблеток такжеb) lubricants, such as silicon dioxide, talc, stearic acid, its magnesium or calcium salt and/or polyethyleneglycol; for tablets also
c) связующих средств, например, алюмосиликата магния, крахмальной пасты, желатина, трагаканта, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия и/или поливинилпирролидона; при необходимостиc) binding agents, such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidone; as needed
d) разрыхлителей, например, видов крахмала, агара, альгиновой кислоты или ее натриевой соли или шипучих смесей; иd) leavening agents, such as types of starch, agar, alginic acid or its sodium salt or effervescent mixtures; and
e) абсорбентов, красителей, ароматизаторов и подсластителей.e) absorbents, colorants, flavorings and sweeteners.
Таблетки могут быть либо покрытыми оболочкой, либо покрытыми энтеросолюбильным покрытием в соответствии со способами, известными из уровня техники.The tablets may be either film-coated or enteric-coated according to methods known in the art.
Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению в форме таблеток, пастилок для рассасывания, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов, или настоек. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают в соответствии с любым способом, известным из уровня техники, для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих веществ, ароматизирующих средств, красящих средств и консервирующих средств, с целью получения препаратов, которые являются фармацевтически приемлемыми и имеют привлекательный вкус. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Такие вспомогательные вещества представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие средства, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие средства, например, крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие средства, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки являются непокрытыми или покрытыми посредством известных методик для отсрочки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечивают устойчивое действие в течение более длительного периода. Например, можно использовать материал замедленного действия, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Составы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.Suitable compositions for oral administration comprise an effective amount of a compound of the present invention in the form of tablets, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups or tinctures. Compositions intended for oral use are prepared according to any method known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions, and such compositions may contain one or more agents selected from the group consisting of sweetening agents, flavoring agents, coloring agents and preservatives, in order to obtain preparations that are pharmaceutically acceptable and have an attractive taste. Tablets may contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable auxiliary substances that are suitable for the manufacture of tablets. Such auxiliary substances are, for example, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents, such as corn starch or alginic acid; binding agents, such as starch, gelatin or acacia; and lubricating agents, such as magnesium stearate, stearic acid or talc. The tablets are uncoated or coated by known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby provide sustained action over a longer period. For example, a delayed-release material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate can be used. Formulations for oral use can be presented as hard gelatin capsules wherein the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules wherein the active ingredient is mixed with water or an oily medium, such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil.
Соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли проявляют ценные фармакологические свойства, например, ALK-2-модулирующие свойства, например, показанные с помощью анализов in vitro и in vivo, представленных в следующих разделах, и, следовательно, предназначены для терапии или для применения в качестве химических веществ для исследований, например, в качестве фармакологически активных соединений.The compounds of formula (I) in free form or in pharmaceutically acceptable salt form exhibit valuable pharmacological properties, such as ALK-2-modulating properties, such as demonstrated by the in vitro and in vivo assays presented in the following sections, and are therefore intended for therapy or for use as research chemicals, such as pharmacologically active compounds.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть применимы в лечении показания, выбранного из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.The compounds of the present invention may be useful in the treatment of an indication selected from heterotopic ossification or fibrodysplasia ossificans progressiva.
Без ограничения теорией полагают, что соединения согласно настоящему изобретению, которые являются селективными ингибиторами ALK-2, уменьшают/подавляют передачу сигнала BMP и восстановление аномальной ткани, ассоциированной с ним.Without being limited by theory, it is believed that the compounds of the present invention, which are selective ALK-2 inhibitors, reduce/suppress BMP signaling and the repair of abnormal tissue associated therewith.
Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления в настоящем изобретении предусмотрено применение соединения формулы (I) или ее подформул (Ia), (II), (IIa), (IIb) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в терапии. В дополнительном варианте осуществления терапия выбрана из заболевания, лечение которого можно осуществлять посредством подавления рецептора ALK-2. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.Thus, as a further embodiment, the present invention provides the use of a compound of formula (I) or its subformulas (Ia), (II), (IIa), (IIb) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt in therapy. In a further embodiment, the therapy is selected from a disease that can be treated by suppressing the ALK-2 receptor. In another embodiment, the disease is selected from heterotopic ossification disorder or fibrodysplasia ossificans progressiva.
Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления в настоящем изобретении предусмотрено соединение формулы (I) или ее подформул (Ia), (II), (IIa), (IIb) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии. В дополнительном варианте осуществления терапия выбрана из заболевания, лечение которого можно осуществлять посредством подавления рецептора ALK-2. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.Thus, as a further embodiment, the present invention provides a compound of formula (I) or its subformulas (Ia), (II), (IIa), (IIb) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt for use in therapy. In a further embodiment, the therapy is selected from a disease that can be treated by inhibiting the ALK-2 receptor. In another embodiment, the disease is selected from heterotopic ossification or fibrodysplasia ossificans progressiva.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения заболевания, лечение которого осуществляют посредством подавления рецептора ALK-2, включающий введение терапевтически приемлемого количества соединения формулы (I) или ее подформул (Ia), (II), (IIa), (IIb) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. В дополнительном варианте осуществления заболевание выбрано из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.In another embodiment, the present invention provides a method for treating a disease treated by inhibiting the ALK-2 receptor, comprising administering a therapeutically acceptable amount of a compound of formula (I) or its subformulas (Ia), (II), (IIa), (IIb) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt. In a further embodiment, the disease is selected from heterotopic ossification or fibrodysplasia ossificans progressiva.
Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления в настоящем изобретении предусмотрено применение соединения формулы (I) или ее подформул (Ia), (II), (IIa), (IIb) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата. В дополнительном варианте осуществления лекарственный препарат предназначен для лечения заболевания, лечение которого можно осуществлять посредством подавления рецептора ALK-2. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.Thus, as a further embodiment, the present invention provides the use of a compound of formula (I) or its subformulas (Ia), (II), (IIa), (IIb) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt for the manufacture of a medicinal product. In a further embodiment, the medicinal product is intended for the treatment of a disease that can be treated by suppressing the ALK-2 receptor. In another embodiment, the disease is selected from heterotopic ossification or fibrodysplasia ossificans progressiva.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-(3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид в свободной форме или его фармацевтически приемлемая соль, в частности, в одной из модификаций, указанных в данном документе, для применения в лечении гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.In one embodiment of the present invention there is provided 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in free form or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular in one of the modifications specified herein, for use in the treatment of heterotopic ossification or fibrodysplasia ossificans progressiva.
В одном варианте осуществления предусмотрен 2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид в свободной форме или его фармацевтически приемлемая соль, в частности, в одной из модификаций, указанных в данном документе, для применения в лечении гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.In one embodiment, there is provided 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in free form or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular in one of the modifications specified herein, for use in the treatment of heterotopic ossification or fibrodysplasia ossificans progressiva.
В одном варианте осуществления предусмотрен 2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1S,5R)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид в свободной форме или его фармацевтически приемлемая соль, в частности, в одной из модификаций, указанных в данном документе, для применения в лечении гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазииIn one embodiment, there is provided 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in free form or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular in one of the modifications specified herein, for use in the treatment of heterotopic ossification or fibrodysplasia ossificans progressiva
Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует истолковывать как ограничивающие его. Значения температуры приведены в градусах Цельсия. Если не указано иное, все операции выпаривания осуществляют при пониженном давлении, как правило, от приблизительно 15 мм рт.ст. до 100 мм рт.ст. (= 20-133 мбар). Структура конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных материалов подтверждена посредством стандартных аналитических способов, например, микроанализа и спектроскопических характеристик, например, MS, IR, NMR. Используемые аббревиатуры представляют собой стандартные аббревиатуры из уровня техники.The following examples are intended to illustrate the present invention and should not be construed as limiting it. Temperatures are in degrees Celsius. Unless otherwise stated, all evaporations were carried out under reduced pressure, typically from about 15 mmHg to 100 mmHg (= 20-133 mbar). The structure of the final products, intermediates and starting materials was confirmed by standard analytical methods, e.g. microanalysis and spectroscopic characteristics, for example, MS, IR, NMR. The abbreviations used are standard abbreviations from the state of the art.
Все исходные материалы, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидрирующие средства, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений согласно настоящему изобретению, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены посредством способов органического синтеза, известных специалисту в данной области техники, или посредством способов, описанных или аналогичных, соответственно, способам, представленным в разделе "Примеры". Также соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены посредством способов органического синтеза, известных специалисту в данной области техники, как показано в следующих примерах.All starting materials, building blocks, reagents, acids, bases, dehydrating agents, solvents and catalysts used for the synthesis of the compounds according to the present invention are either commercially available or can be prepared by organic synthesis methods known to a person skilled in the art or by methods described or similar, respectively, to the methods presented in the "Examples" section. Also, the compounds according to the present invention can be prepared by organic synthesis methods known to a person skilled in the art, as shown in the following examples.
ПримерыExamples
СокращенияAbbreviations
АНАЛИТИЧЕСКИЕ СПОСОБЫANALYTICAL METHODS
11 H-ЯМРH-NMR
Измерения проводили на спектрометре Bruker Ultrashield™ 400 (400 МГц), Bruker Ultrashield™ 600 (600 МГц), 400 MHz DRX Bruker CryoProbe (400 МГц) или 500 MHz DRX Bruker CryoProbe (500 МГц) с применением триметилсилана в качестве внутреннего стандарта или без него. Химические сдвиги (δ-значения) приведены в ppm, отсчитывая от тетраметилсилана, спектры на схеме расщепления обозначены как синглет (s), дуплет (d), триплет (t), квартет (q), мультиплет, неразделенные или более перекрывающиеся сигналы (m), широкий сигнал (bs). Растворители приведены в скобках.Measurements were performed on a Bruker Ultrashield™ 400 (400 MHz), Bruker Ultrashield™ 600 (600 MHz), 400 MHz DRX Bruker CryoProbe (400 MHz) or 500 MHz DRX Bruker CryoProbe (500 MHz) spectrometer with or without trimethylsilane as an internal standard. Chemical shifts (δ-values) are given in ppm, counted from tetramethylsilane, spectra in the splitting scheme are designated as singlet ( s ), doublet ( d ), triplet ( t ), quartet ( q ), multiplet, unseparated or more overlapping signals ( m ), broad signal ( bs ). Solvents are given in brackets.
UPLC-MSUPLC-MS
Колонка: Waters Acquity HSS T3, C18, 1,8 мкм, 2,1×50 мм, термостат при 60°C. Скорость потока: 1,0 мл/мин Градиент: от 5% до 98% B за 1,40 мин, затем 98% B в течение 0,40 мин, от 98% до 5% B за 0,10 мин, 5% B в течение 0,10 мин; A=вода+0,05% муравьиной кислоты+3,75 мМ NH4OAc, B=ацетонитрил+0,04% муравьиной кислоты. Обнаружение UV/VIS (DAD), ESI (+/-). Диапазон масс-спектрометра: 100-1200 Да.Column: Waters Acquity HSS T3, C18, 1.8 µm, 2.1 x 50 mm, oven at 60°C. Flow rate: 1.0 mL/min. Gradient: 5% to 98% B over 1.40 min, then 98% B over 0.40 min, 98% to 5% B over 0.10 min, 5% B over 0.10 min; A=water+0.05% formic acid+3.75 mM NH 4 OAc, B=acetonitrile+0.04% formic acid. Detection: UV/VIS (DAD), ESI (+/-). Mass spectrometer range: 100-1200 Da.
В случае примеров 46, 56, 74, 81, 85 и 87:In the case of examples 46, 56, 74, 81, 85 and 87:
колонка: Waters Acquity BEH, C18, 1,7 мкм, 2,1×50 мм, термостат при 50°C. Расход: 1,0 мл/мин Градиент: от 2% до 98% B за 4,40 мин, затем 98% B в течение 0,75 мин, от 98% до 2% B за 0,04 мин; A=вода+0,1% муравьиной кислоты, B=ацетонитрил+0,1% муравьиной кислоты. Обнаружение UV/VIS (DAD), ESI (+/-). Диапазон масс-спектрометра: 100-1200 Да.Column: Waters Acquity BEH, C18, 1.7 µm, 2.1×50 mm, oven at 50°C. Flow rate: 1.0 mL/min. Gradient: 2% to 98% B in 4.40 min, then 98% B for 0.75 min, 98% to 2% B in 0.04 min; A=water+0.1% formic acid, B=acetonitrile+0.1% formic acid. Detection: UV/VIS (DAD), ESI (+/-). Mass spectrometer range: 100-1200 Da.
UPLC-HRMS:UPLC-HRMS:
Waters Acquity SDS, C18, 1,7 мкм, 2,1×50 мм, термостат при 50°C. Градиент: от 5% до 98% B за 7,50 мин, затем 98% B в течение 0,40 мин, от 98% до 5% B за 0,15 мин; A=вода+5 мМ NH4OH, B=ацетонитрил+5 мМ NH4OH. Обнаружение UV/VIS (DAD), ESI (+/-). Диапазон масс-спектрометра: 100-1200 Да.Waters Acquity SDS, C18, 1.7 µm, 2.1 x 50 mm, oven at 50°C. Gradient: 5% to 98% B over 7.50 min, then 98% B over 0.40 min, 98% to 5% B over 0.15 min; A=water+5 mM NH4OH, B=acetonitrile+5 mM NH4OH . Detection: UV/VIS (DAD), ESI (+/-). Mass spectrometer range: 100-1200 Da.
HPLC-MSHPLC-MS
Колонка: Waters Symmetry C8, 3,5 мкм, 2,1×50 мм, термостат при 50°C. Скорость потока: 1,0 мл/минColumn: Waters Symmetry C8, 3.5 µm, 2.1 x 50 mm, thermostat at 50°C. Flow rate: 1.0 mL/min.
Градиент: от 10% до 95% B за 2 мин, затем 95% B в течение 1 мин, от 95% до 10% B за 0,5 мин 10% B в течение 0,50 мин; A=вода+0,1% TFA, B=ацетонитрил+0,1% TFA. Обнаружение UV/VIS (DAD), APCI (+). Диапазон масс-спектрометра: 100-1200 Да.Gradient: 10% to 95% B in 2 min, then 95% B for 1 min, 95% to 10% B in 0.5 min, 10% B for 0.50 min; A=water+0.1% TFA, B=acetonitrile+0.1% TFA. UV/VIS (DAD), APCI (+) detection. Mass spectrometer range: 100-1200 Da.
Измерение величины вращения плоскости поляризации светаMeasuring the magnitude of rotation of the plane of polarization of light
Величину вращения плоскости поляризации света измеряли с применением поляриметра Perkin Elmer серии PE241 № 5325, работающего при 589 нм с применением хлороформа в качестве растворителя.The magnitude of rotation of the plane of polarization of light was measured using a Perkin Elmer polarimeter series PE241 No. 5325, operating at 589 nm using chloroform as a solvent.
СПОСОБЫ ОЧИСТКИCLEANING METHODS
prepHPLCprepHPLC
Gilson GX-281, насосы 331/332.Gilson GX-281, pumps 331/332.
Колонка: Waters Sunfire C18, 30×100 мм, 5 мкм. Скорость потока: 30 мл/минColumn: Waters Sunfire C18, 30×100 mm, 5 µm. Flow rate: 30 ml/min.
Подвижная фаза: вода (содержащая 0,1% TFA) и ацетонитрил (способ 1a).Mobile phase: water (containing 0.1% TFA) and acetonitrile (method 1a).
Или:Or:
Колонка: X-Bridge C18, 30×50 мм, 5 мкм. Скорость потока: 75 мл/минColumn: X-Bridge C18, 30×50 mm, 5 µm. Flow rate: 75 ml/min.
Подвижная фаза: вода (содержащая 5 мМ NH4OH) и ацетонитрил (способ 1b).Mobile phase: water (containing 5 mM NH 4 OH) and acetonitrile (method 1b).
Флэш-хроматография с нормальной фазойNormal Phase Flash Chromatography
Teledyne ISCO CombiFlashTeledyne ISCO CombiFlash
Колонка: Redisep Rf для флэш-хроматографии с силикагелем.Column: Redisep Rf for flash chromatography with silica gel.
Подвижная фаза: циклогексан/EtOAc (способ 2a) или DCM/MeOH (способ 2b).Mobile phase: cyclohexane/EtOAc (method 2a) or DCM/MeOH (method 2b).
Biotage Flash-Master IIBiotage Flash Master II
Колонка: предварительно заполненная силикагелем 60 (40-63 мкм), от Merck.Column: Pre-packed silica gel 60 (40-63 µm), from Merck.
Подвижная фаза: DCM и MeOH (содержащий 7,3 мМ NH4OH) (способ 2c).Mobile phase: DCM and MeOH (containing 7.3 mM NH 4 OH) (method 2c).
Флэш-хроматография с обращенной фазойReversed phase flash chromatography
Teledyne ISCO CombiFlashTeledyne ISCO CombiFlash
Колонка: Redisep Rf Gold C18 для высокожидкостной хроматографии, предварительно заполненные колонки на 15,5 г, 50 г или 240 г, 20-40 мкм, 100A.Column: Redisep Rf Gold C18 HPLC, pre-packed columns 15.5g, 50g or 240g, 20-40 µm, 100A.
Подвижная фаза: вода и ацетонитрил (содержащий 7,3 мМ NH4OH) (способ 3a) или вода (содержащая 0,1% TFA) и ацетонитрил (способ 3b).Mobile phase: water and acetonitrile (containing 7.3 mM NH4OH ) (method 3a) or water (containing 0.1% TFA) and acetonitrile (method 3b).
Пример 1: 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 1 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
В раствор соли TFA и 5-(4-((1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 1a, 80 мг, 0,158 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-он (30,8 мг, 0,174 ммоль) и AcOH (0,018 мл, 0,316 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (84 мг, 0,395 ммоль) при к.т. и реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и смешивали с EtOAc. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,58 (d, 1H), 3,80-3,63 (m, 1H), 3,45-3,36 (m, 4H), 3,15 (dd, 1H), 2,89-2,83 (m, 5H), 2,65 (dd, 1H), 2,35-2,29 (m, 1H), 1,98-1,81 (m, 7H), 1,57-1,18 (m, 8H), 0,83-0,70 (m, 1H). (UPLC-MS) tR 0,49 мин; ESI-MS 554 [M+H]+.To a solution of TFA salt and 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 1a, 80 mg, 0.158 mmol) in DCM (4 mL) were added 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-one (30.8 mg, 0.174 mmol) and AcOH (0.018 mL, 0.316 mmol) under nitrogen atmosphere at rt. The reaction mixture was stirred at 45 °C for 30 min. Sodium triacetoxyborohydride (84 mg, 0.395 mmol) was added at rt. and the reaction mixture was stirred at 45 °C for 1 h. Then the reaction mixture was diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and mixed with EtOAc. After phase separation, the aq. layer was extracted again with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by normal phase chromatography (method 2b) to give the title compound as a colorless solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.39 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 3.80-3.63 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 4H), 3.15 (dd, 1H), 2.89-2.83 (m, 5H), 2.65 (dd, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 1.98-1.81 (m, 7H), 1.57-1.18 (m, 8H), 0.83-0.70 (m, 1H). (UPLC-MS) t R 0.49 min; ESI-MS 554 [M+H] + .
Промежуточное соединение 1a: 5-(4-((1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамид Intermediate 1a : 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
В раствор (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1b, 940 мг, 1,55 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (1,55 мл, 6,20 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 5 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли. Необязательно указанное в заголовке соединение дополнительно очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением соли TFA после выпаривания растворителей. (UPLC-MS) tR 0,45 мин; ESI-MS 393 [M+H]+.To a solution of (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b, 940 mg, 1.55 mmol) in dioxane (10 mL) was added 4 M HCl in dioxane (1.55 mL, 6.20 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at 65 °C for 5 h and then concentrated under reduced pressure to afford the title compound as a hydrochloride salt. Optionally, the title compound was further purified by prepHPLC (method 1a) to afford the TFA salt after evaporation of the solvents. (UPLC-MS) t R 0.45 min; ESI-MS 393 [M+H] + .
Промежуточное соединение 1b: (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат Intermediate 1b : (1R,5S)- tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate
В раствор 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c, 630 мг, 1,59 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли транс-4-аминоциклогексанол (290 мг, 1,91 ммоль), HATU (909 мг, 2,39 ммоль) и N-метилморфолин (0,53 мл, 4,78 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и три раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,00 мин; ESI-MS 493 [M+H]+.To a solution of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c, 630 mg, 1.59 mmol) in DMF (10 mL) were added trans -4-aminocyclohexanol (290 mg, 1.91 mmol), HATU (909 mg, 2.39 mmol) and N-methylmorpholine (0.53 mL, 4.78 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred for 2 h, diluted with sat. aq. NaHCO3 and extracted three times with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound as a colorless solid. (UPLC-MS) t R 1.00 min; ESI-MS 493 [M+H] + .
Промежуточное соединение 1c: 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновая кислота Intermediate 1c : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid
В раствор (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1d, 1,00 г, 2,44 ммоль) в THF (15 мл) добавляли 2 М водн. раствор LiOH (3,66 мл, 7,33 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 2 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,92 мин; ESI-MS 396 [M+H]+.To a solution of (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1d, 1.00 g, 2.44 mmol) in THF (15 mL) was added 2 M aq. LiOH (3.66 mL, 7.33 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at 65 °C for 2 h and then concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound. (UPLC-MS) t R 0.92 min; ESI-MS 396 [M+H] + .
Промежуточное соединение 1d: (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат Intermediate 1d : (1R,5S)- tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate
Разделяли рацемический трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (промежуточное соединение 1e, 13,5 г, 33,0 ммоль) с помощью хиральной препаративной SFC (Waters SFC 200, Waters SFC 200, CHIRALPAK AD-H 5 мкм, 30 * 250 мм, подвижная фаза CO2/i-PrOH, 70:30, скорость потока 120 г/мин; УФ-детекция при 278 нм). Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого твердого вещества после концентрирования при пониженном давлении. Хиральная аналитическая SFC (CHIRALPAK AD-3 3 мкм, 2 * 100 мм, подвижная фаза CO2/MeOH+0,1% DEA, 60:40, скорость потока 1 мл/мин; УФ-детекция при 274 нм): tR 2,30 мин, ee=98,6%, [α]D 20 = +90°.Racemic tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1e, 13.5 g, 33.0 mmol) was separated by chiral preparative SFC (Waters SFC 200, Waters SFC 200, CHIRALPAK AD-H 5 μm, 30 * 250 mm, mobile phase CO 2 /i-PrOH, 70:30, flow rate 120 g/min; UV detection at 278 nm). The title compound was obtained as an off-white solid after concentration under reduced pressure. Chiral analytical SFC (CHIRALPAK AD-3 3 µm, 2 * 100 mm, mobile phase CO 2 /MeOH + 0.1% DEA, 60:40, flow rate 1 ml/min; UV detection at 274 nm): t R 2.30 min, ee = 98.6%, [α] D 20 = +90°.
Промежуточное соединение 1e: трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат Intermediate 1e : tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate
В раствор трет-бутил-1-(4-бромфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (полученного аналогично описанию в WO 2007/022935) (3,34 г, 9,38 ммоль) в диоксане (75 мл) добавляли метил-2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)никотинат (полученный аналогично описанию в WO 2012/087938) (3,91 г, 14,1 ммоль). Добавляли 2 М водн. раствор K2CO3 (9,38 мл, 18,8 ммоль) и аддукт Pd(dppf)Cl2 и DCM (0,766 г, 0,938 ммоль) в атмосфере азота и смесь нагревали до 80°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью 150 мл воды и три раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 1,29 мин; ESI-MS 410 [M+H]+.To a solution of tert -butyl 1-(4-bromophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (prepared analogously to the description in WO 2007/022935) (3.34 g, 9.38 mmol) in dioxane (75 ml) was added methyl 2-amino-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinate (prepared analogously to the description in WO 2012/087938) (3.91 g, 14.1 mmol). 2 M aq. K2CO3 solution ( 9.38 mL, 18.8 mmol) and the adduct of Pd(dppf) Cl2 and DCM (0.766 g, 0.938 mmol) were added under nitrogen atmosphere and the mixture was heated to 80 °C under nitrogen atmosphere for 18 h. The reaction mixture was diluted with 150 mL of water and extracted three times with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by normal phase chromatography (method 2b) to give the title compound as an off-white solid. (UPLC-MS) t R 1.29 min; ESI-MS 410 [M+H] + .
Пример 2: 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 2 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl )phenyl)nicotinamide
В раствор соли TFA и 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2a, 117 мг, 0,259 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли транс-4-аминоциклогексанола гидрохлорид (39,3 мг, 0,259 ммоль), HATU (148 мг, 0,389 ммоль) и N-метилморфолин (0,085 мл, 0,778 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и смешивали с EtOAc. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,38 (d,1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,58 (d, 1H), 3,82-3,66 (m, 1H), 3,48-3,34 (m, 3H), 3,07 (d, 1H), 2,64-2,55 (m, 2H), 1,96-1,77 (m, 5H), 1,50-1,19 (m, 5H), 1,04 (dd, 6H), 0,75 (dd, 1H). (UPLC-MS) tR 0,50 мин; ESI-MS 435 [M+H]+.To a solution of TFA salt and 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2a, 117 mg, 0.259 mmol) in DMF (3 mL) were added trans -4-aminocyclohexanol hydrochloride (39.3 mg, 0.259 mmol), HATU (148 mg, 0.389 mmol) and N-methylmorpholine (0.085 mL, 0.778 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h and then diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and treated with EtOAc. After phase separation, the aqueous layer was extracted again with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.38 (d,1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 3.82-3.66 (m, 1H), 3.48-3.34 (m, 3H), 3.07 (d, 1H), 2.64-2.55 (m, 2H), 1.96-1.77 (m, 5H), 1.50-1.19 (m, 5H), 1.04 (dd, 6H), 0.75 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.50 min; ESI-MS 435 [M+H] + .
Промежуточное соединение 2a: соль TFA и 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты Intermediate 2a : TFA salt of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid
В раствор метил-2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 2b, 660 мг, 1,22 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 2 М водн. раствор LiOH (1,22 мл, 2,44 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 2 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA. (UPLC-MS) tR 0,37 мин; ESI-MS 338 [M+H]+.To a solution of methyl 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 2b, 660 mg, 1.22 mmol) in THF (10 mL) was added 2 M aq. LiOH (1.22 mL, 2.44 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at 65 °C for 2 h and then concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to afford the title compound as a TFA salt. (UPLC-MS) t R 0.37 min; ESI-MS 338 [M+H] + .
Промежуточное соединение 2b: метил-2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинат Intermediate 2b : methyl 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate
В раствор метил-2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)никотината (полученный аналогично описанию в WO 2012/087938) (462 мг, 1,663 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) добавляли (1R,5S)-1-(4-бромфенил)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан (промежуточное соединение 2c, 466 мг, 1,66 ммоль), 2 М водн. K2CO3 (1,66 мл, 3,33 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf) и DCM (67,9 мг, 0,083 ммоль) при к.т. Реакционную смесь закрывали и подвергали облучению в микроволновом реакторе при 120°C в течение 10 мин, затем охлаждали, фильтровали через целит, разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и смешивали с EtOAc. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки. (UPLC-MS) tR 0,62 мин; ESI-MS 352 [M+H]+.To a solution of methyl 2-amino-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinate (prepared analogously to the description in WO 2012/087938) (462 mg, 1.663 mmol) in acetonitrile (7 ml) were added (1R,5S)-1-(4-bromophenyl)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane (intermediate 2c, 466 mg, 1.66 mmol), 2 M aq. K 2 CO 3 (1.66 ml, 3.33 mmol) and the adduct of PdCl 2 (dppf) and DCM (67.9 mg, 0.083 mmol) at rt. The reaction mixture was capped and irradiated in a microwave reactor at 120 °C for 10 min, then cooled, filtered through Celite, diluted with sat. aq. NaHCO 3 and treated with EtOAc. After phase separation, the aq. layer was re-extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was used without further purification. (UPLC-MS) t R 0.62 min; ESI-MS 352 [M+H] + .
Промежуточное соединение 2c: (1R,5S)-1-(4-бромфенил)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан Intermediate 2c : (1R,5S)-1-(4-bromophenyl)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane
В раствор (1R,5S)-1-(4-бромфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана (получен аналогично описанию в WO 2007/022935) (525 мг, 2,21 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли 2-йодпропан (0,420 мл, 2,65 ммоль) и K2CO3 (609 мг, 4,41 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 3 ч, затем разбавляли с помощью EtOAc и смешивали с насыщ. водн. раствором NaHCO3. После разделения фаз водн. фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,72 мин; ESI-MS 280/282 [M+H]+.To a solution of (1R,5S)-1-(4-bromophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane (prepared analogously to the description in WO 2007/022935) (525 mg, 2.21 mmol) in acetonitrile (10 mL) were added 2-iodopropane (0.420 mL, 2.65 mmol) and K 2 CO 3 (609 mg, 4.41 mmol) at rt under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 65 °C for 3 h, then diluted with EtOAc and treated with sat. aq. NaHCO 3 . After phase separation, the aq. phase was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as an off-white solid. (UPLC-MS) t R 0.72 min; ESI-MS 280/282 [M+H] + .
Пример 3: 5-(4-((R)-1-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)этил)фенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамид Example 3 : 5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)- 4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
В раствор (6-амино-5-(((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты (промежуточного соединения 3a, 300 мг, 0,645 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли (R)-6-(1-(4-бромфенил)этил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан (промежуточное соединение 3b, 420 мг, 0,774 ммоль), PdCl2(dppf) (23,6 мг, 0,032 ммоль) и 2 н. водн. NaOH (0,645 мл, 1,29 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч, затем разбавляли с помощью EtOAc и воды. После двух стадий экстракции с помощью EtOAc органические слои промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 и солевым раствором соответственно, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в MeOH и пропускали через картридж с силикагелем и тиолом (загрузка 500 мг; предварительно заполненный с помощью MeOH) для удаления палладия. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,37 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,09-8,14 (m, 1H), 7,57 (bs, 2H), 7,33 (bs, 2H), 7,12 (bs, 2H), 4,54-4,58 (m, 1H), 4,51-4,66 (m, 3H), 3,55-3,81 (m, 1H), 3,35-3,54 (m, 2H), 3,20-3,24 (m, 1H), 3,20-3,27 (m, 2H), 3,15 (bs, 1H), 1,78-1,91 (m, 4H), 1,14-1,41 (m, 5H), 1,11 (bs, 3H). (UPLC-MS) tR 0,45 мин; ESI-MS 437 [M+H]+.To a solution of (6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid (intermediate 3a, 300 mg, 0.645 mmol) in dioxane (5 mL) were added (R)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane (intermediate 3b, 420 mg, 0.774 mmol), PdCl 2 (dppf) (23.6 mg, 0.032 mmol) and 2 N aq. NaOH (0.645 mL, 1.29 mmol) under nitrogen at rt. The reaction mixture was stirred at 80 °C for 2 h, then diluted with EtOAc and water. After two extraction steps with EtOAc, the organic layers were washed with sat. aq. NaHCO3 and brine, respectively, dried over MgSO4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was dissolved in MeOH and passed through a silica gel thiol cartridge (500 mg load; pre-packed with MeOH) to remove palladium. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by normal phase chromatography (method 2b) to afford the title compound as a brownish solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.37 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 7.57 (bs, 2H), 7.33 (bs, 2H), 7.12 (bs, 2H), 4.54-4.58 (m, 1H), 4. 51-4.66 (m, 3H), 3.55-3.81 (m, 1H), 3.35-3.54 (m, 2H), 3.20-3.24 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.15 (bs, 1H), 1.78-1.91 (m, 4H), 1.14-1.41 (m, 5H), 1.11 (bs, 3H). (UPLC-MS) t R 0.45 min; ESI-MS 437 [M+H] + .
Промежуточное соединение 3a: (6-амино-5-(((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)бороновая кислота. Intermediate 3a : (6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid.
В раствор 2-амино-5-бром-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 3c, 1,00 г, 2,67 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (0,815 г, 3,21 ммоль), PdCl2(dppf) (0,098 г, 0,134 ммоль) и KOAc (0,525 г, 5,35 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 18 ч, охлаждали, фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (пинаколатовый сложный эфир гидролизовался при условиях реакции) в виде неочищенного коричневатого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки. (UPLC-MS) tR 0,32 мин; ESI-MS 280 [M+H]+.To a solution of 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 3c, 1.00 g, 2.67 mmol) in dioxane (25 mL) were added bis(pinacolato)diboron (0.815 g, 3.21 mmol), PdCl2 (dppf) (0.098 g, 0.134 mmol) and KOAc (0.525 g, 5.35 mmol) under nitrogen at rt. The reaction mixture was stirred at 80 °C for 18 h, cooled, filtered through a pad of celite and concentrated under reduced pressure to give the title compound (the pinacolate ester was hydrolyzed under the reaction conditions) as a crude brownish solid, which was used without further purification. (UPLC-MS) t R 0.32 min; ESI-MS 280 [M+H] + .
Промежуточное соединение 3b: (R)-6-(1-(4-бромфенил)этил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан. Intermediate 3b : (R)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane.
В раствор (R)-1-(4-бромфенил)этанамина (0,216 мл, 1,499 ммоль) в DMF (7 мл) добавляли DIPEA (0,524 мл, 3,00 ммоль) и 3,3-бис(бромметил)оксетан (439 мг, 1,80 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 5 ч, охлаждали и разбавляли водой и EtOAc. После разделения фаз водный слой дважды экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое применяли без дополнительной очистки. (UPLC-MS) tR 0,52 мин; ESI-MS 282/284 [M+H]+.To a solution of (R)-1-(4-bromophenyl)ethanamine (0.216 mL, 1.499 mmol) in DMF (7 mL) was added DIPEA (0.524 mL, 3.00 mmol) and 3,3-bis(bromomethyl)oxetane (439 mg, 1.80 mmol) under nitrogen at rt. The reaction mixture was stirred at 100 °C for 5 h, cooled and diluted with water and EtOAc. After phase separation, the aqueous layer was extracted twice with EtOAc and the combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil, which was used without further purification. (UPLC-MS) t R 0.52 min; ESI-MS 282/284 [M+H] + .
Промежуточное соединение 3c: 2-амино-5-бром-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)никотинамид. Intermediate 3c : 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide.
В раствор 2-амино-5-бромникотиновой кислоты (2,00 г, 9,22 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли транс-4-аминоциклогексанол (1,68 г, 11,1 ммоль), HATU (7,01 г, 18,4 ммоль) и N-метилморфолин (4,05 мл, 36,9 ммоль) при к.т. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и насыщ. водн. раствора NaHCO3. Водную фазу два раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2a) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,62 мин; ESI-MS 314/316 [M+H]+.To a solution of 2-amino-5-bromonicotinic acid (2.00 g, 9.22 mmol) in DMF (30 mL) were added trans -4-aminocyclohexanol (1.68 g, 11.1 mmol), HATU (7.01 g, 18.4 mmol) and N-methylmorpholine (4.05 mL, 36.9 mmol) at rt. After stirring for 2 h, the reaction mixture was diluted with EtOAc and sat. aq. NaHCO3 . The aqueous phase was extracted twice with EtOAc. The combined organic layers were dried over MgSO4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by normal phase chromatography (method 2a) to give the title compound as a yellow solid. (UPLC-MS) t R 0.62 min; ESI-MS 314/316 [M+H] + .
Пример 4: 5-(4-((S)-1-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)этил)фенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамид Example 4 : 5-(4-((S)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)- 4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 5-(4-((R)-1-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)этил)фенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 3), за исключением того, что применяли (S)-6-(1-(4-бромфенил)этил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан (промежуточное соединение 4a) вместо (R)-6-(1-(4-бромфенил)этил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана (промежуточного соединения 3b). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,37 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,09-8,14 (m, 1H), 7,57 (bs, 2H), 7,33 (bs, 2H), 7,12 (bs, 2H), 4,54-4,58 (m, 1H), 4,51-4,66 (m, 3H), 3,55-3,81 (m, 1H), 3,35-3,54 (m, 2H), 3,20-3,24 (m, 1H), 3,20-3,27 (m, 2H), 3,15 (bs, 1H), 1,78-1,91 (m, 4H), 1,14-1,41 (m, 5H), 1,11 (bs, 3H). (UPLC-MS) tR 0,45 мин; ESI-MS 437 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 3), except that (S)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane (intermediate 4a) was used instead of (R)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane (intermediate 3b). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 7.57 (bs, 2H), 7.33 (bs, 2H), 7.12 (bs, 2H), 4.54-4.58 (m, 1H), 4. 51-4.66 (m, 3H), 3.55-3.81 (m, 1H), 3.35-3.54 (m, 2H), 3.20-3.24 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.15 (bs, 1H), 1.78-1.91 (m, 4H), 1.14-1.41 (m, 5H), 1.11 (bs, 3H). (UPLC-MS) t R 0.45 min; ESI-MS 437 [M+H] + .
Промежуточное соединение 4a: (S)-6-(1-(4-бромфенил)этил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан Intermediate 4a : (S)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (R)-6-(1-(4-бромфенил)этил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана (промежуточного соединения 3b), за исключением того, что применяли (S)-1-(4-бромфенил)этанамин вместо (R)-1-(4-бромфенил)этанамина. (UPLC-MS) tR 0,55 мин; ESI-MS 282/284 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (R)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane (intermediate 3b), except that (S)-1-(4-bromophenyl)ethanamine was used instead of (R)-1-(4-bromophenyl)ethanamine. (UPLC-MS) t R 0.55 min; ESI-MS 282/284 [M+H] + .
Пример 5: 2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-(3-морфолинопропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 5 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(3-morpholinopropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
В раствор соли TFA и 5-(4-((1S,5R)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 5a, 70 мг, 0,138 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли K2CO3 (47,7 мг, 0,345 ммоль) и 4-(3-бромпропил)морфолин (47,9 мг, 0,166 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и смешивали с EtOAc. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,58 (d, 1H), 3,82-3,67 (m, 1H), 3,61-3,50 (m, 4H), 3,41 (s, 2H), 3,05 (d, 1H), 2,48-2,24 (m, 9H), 1,93-1,76 (m, 5H), 1,61 (m, 2H), 1,46-1,17 (m, 6H), 0,76 (dd, 1H). (UPLC-MS) tR 0,40 мин; ESI-MS 520 [M+H]+.To a solution of TFA salt and 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 5a, 70 mg, 0.138 mmol) in acetonitrile (3 mL) were added K 2 CO 3 (47.7 mg, 0.345 mmol) and 4-(3-bromopropyl)morpholine (47.9 mg, 0.166 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at 65 °C for 2 h. Then the reaction mixture was diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and mixed with EtOAc. After phase separation, the aqueous layer was extracted again with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.38 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 3.82-3.67 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.05 (d, 1H), 2.48-2.24 (m, 9H), 1.93-1.76 (m, 5H), 1.61 (m, 2H), 1.46-1.17 (m, 6H), 0.76 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.40 min; ESI-MS 520 [M+H] + .
Промежуточное соединение 5a: 5-(4-((1S,5R)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамид Intermediate 5a : 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
В раствор (1S,5R)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 5b, 1,18 г, 1,95 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (1,95 мл, 7,78 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 5 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли. Необязательно продукт дополнительно очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA после выпаривания растворителей. (UPLC-MS) tR 0,45 мин; ESI-MS 393 [M+H]+.To a solution of (1S,5R) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 5b, 1.18 g, 1.95 mmol) in dioxane (10 mL) was added 4 M HCl in dioxane (1.95 mL, 7.78 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at 65 °C for 5 h and then concentrated under reduced pressure to give the title compound as a hydrochloride salt. Optionally, the product was further purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound as a TFA salt after evaporation of the solvents. (UPLC-MS) t R 0.45 min; ESI-MS 393 [M+H] + .
Промежуточное соединение 5b: (1S,5R)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат Intermediate 5b : (1S,5R)- tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 5c) вместо 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c). (UPLC-MS) tR 1,00 мин; ESI-MS 493 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-( tert-butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 5c) was used instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 5c ). -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c). (UPLC-MS) t R 1.00 min; ESI-MS 493 [M+H] + .
Промежуточное соединение 5c: 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновая кислота Intermediate 5c : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c), за исключением того, что применяли (1S,5R)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (промежуточное соединение 5d) вместо (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1d). (UPLC-MS) tR 0,92 мин; ESI-MS 396 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) except that (1S,5R) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 5d) was used instead of (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1d). (UPLC-MS) t R 0.92 min; ESI-MS 396 [M+H] + .
Промежуточное соединение 5d: (1S,5R)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат Intermediate 5d : (1S,5R) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate
Разделяли рацемический трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (промежуточное соединение 1e, 13,5 г, 33,0 ммоль) с помощью хиральной препаративной SFC (CHIRALPAK AD-H 5 мкм 30 * 250 мм, подвижная фаза CO2/i-PrOH, 70:30, скорость потока 120 г/мин; УФ-детекция при 278 нм). Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого твердого вещества после концентрирования при пониженном давлении. Хиральная аналитическая HPLC (CHIRALPAK AD-3 3 мкм, 2 * 100 мм, подвижная фаза CO2/MeOH+0,1% DEA, 60:40, скорость потока 1 мл/мин; УФ-детекция при 274 нм): tR 2,90 мин, ee=98,7%, [α]D 20 = -87°.Racemic tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1e, 13.5 g, 33.0 mmol) was separated by chiral preparative SFC (CHIRALPAK AD-H 5 μm 30 * 250 mm, mobile phase CO 2 /i-PrOH, 70:30, flow rate 120 g/min; UV detection at 278 nm). The title compound was obtained as an off-white solid after concentration under reduced pressure. Chiral analytical HPLC (CHIRALPAK AD-3 3 µm, 2 * 100 mm, mobile phase CO 2 /MeOH + 0.1% DEA, 60:40, flow rate 1 ml/min; UV detection at 274 nm): t R 2.90 min, ee = 98.7%, [α] D 20 = -87°.
Пример 6: 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамид Example 6 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)- N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
В раствор соли TFA и 5-(4-((1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 1a, 70 мг, 0,138 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли K2CO3 (38,2 мг, 0,276 ммоль) и 1,3-дифторпропан-2-илтрифторметансульфонат (промежуточное соединение 6a) (37,8 мг, 0,166 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и смешивали с EtOAc. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,41 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,25 (m, 3H), 4,64 (d, 3H), 3,74 (m, 4H), 2,89 (d, 4H), 1,87 (t, 5H), 1,34 (m, 6H), 0,82 (s, 1H). (UPLC-MS) tR 0,68 мин; ESI-MS 471 [M+H]+.To a solution of TFA salt and 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 1a, 70 mg, 0.138 mmol) in acetonitrile (3 mL) were added K 2 CO 3 (38.2 mg, 0.276 mmol) and 1,3-difluoropropan-2-yl trifluoromethanesulfonate (intermediate 6a) (37.8 mg, 0.166 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h, then diluted with sat. aq. NaHCO 3 and treated with EtOAc. After phase separation, aq. The layer was back extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.41 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (m, 3H), 4.64 (d, 3H), 3.74 (m, 4H), 2.89 (d, 4H), 1.87 (t, 5H), 1.34 (m, 6H), 0.82 (s, 1H). (UPLC-MS) t R 0.68 min; ESI-MS 471 [M+H] + .
Промежуточное соединение 6a: 1,3-дифторпропан-2-илтрифторметансульфонат Intermediate 6a : 1,3-difluoropropan-2-yl trifluoromethanesulfonate
В раствор 1,3-дифторпропан-2-ола (300 мг, 3,12 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли DMAP (26,7 мг, 0,219 ммоль) и TEA (0,522 мл, 3,75 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,630 мл, 3,75 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 60 мин и при к.т. в течение 3 ч реакционную смесь разбавляли с помощью DCM. Органический слой промывали водой, дважды водн. раствором лимонной кислоты и дважды насыщ. водн. раствором NaHCO3, высушивали над MgSO4 и концентрировали при 500 мбар. Указанное в заголовке соединение получали в виде неочищенного масла, которое применяли без дополнительной очистки.To a solution of 1,3-difluoropropan-2-ol (300 mg, 3.12 mmol) in DCM (8 mL) were added DMAP (26.7 mg, 0.219 mmol) and TEA (0.522 mL, 3.75 mmol) under nitrogen atmosphere at rt. The reaction mixture was cooled to 0 °C and trifluoromethanesulfonic anhydride (0.630 mL, 3.75 mmol) was added. After stirring at 0 °C for 60 min and at rt for 3 h, the reaction mixture was diluted with DCM. The organic layer was washed with water, twice with aqueous citric acid solution and twice with saturated aqueous NaHCO 3 solution, dried over MgSO 4 and concentrated at 500 mbar. The title compound was obtained as a crude oil which was used without further purification.
Пример 7: 2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-метоксиэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 7 : 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(2-метоксиэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 7a) вместо 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли 4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ола гидрохлорид вместо транс-4-аминоциклогексанола. Неочищенный продукт сначала очищали с помощью prepHPLC (способ 1a), затем с помощью флэш-хроматографии с обращенной фазой (способ 3a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,34 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 6,92 (s, 2H), 4,32 (s, 1H), 3,45 (t, 2H), 3,41-3,29 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,08 (d, 1H), 2,68-2,51 (m, 3H), 2,07-2,03 (m, 6H), 1,83-1,79 (m, 1H), 1,65-1,61 (m, 6H), 1,33 (t, 1H), 0,77 (bs, 1H). (UPLC-MS) tR 0,52 мин; ESI-MS 477 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 7a) was used instead of 2-amino-5-(4-((1R, 5S )-3-(tert-butyl)-3-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b). -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and 4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-ol hydrochloride was used instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was first purified by prepHPLC (method 1a) and then by reverse phase flash chromatography (method 3a) to afford the title compound as a colourless solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.34 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.45 (t, 2H), 3.41-3.29 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.08 (d, 1H), 2.68-2.51 (m, 3H), 2.07-2.03 (m, 6H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.65-1.61 (m, 6H), 1.33 (t, 1H), 0.77 (bs, 1H). (UPLC-MS) t R 0.52 min; ESI-MS 477 [M+H] + .
Промежуточное соединение 7a: 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(2-метоксиэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновая кислота Intermediate 7a : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2c), за исключением того, что применяли метил-2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(2-метоксиэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинат (промежуточное соединение 7b) вместо (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1d). (UPLC-MS) tR 0,32 мин; ESI-MS 354 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2c) except that methyl 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 7b) was used instead of (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1d). (UPLC-MS) t R 0.32 min; ESI-MS 354 [M+H] + .
Промежуточное соединение 7b: метил-2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(2-метоксиэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинат Intermediate 7b : methyl 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate
В раствор метил-5-(4-((1S,5R)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-аминоникотината гидрохлорида (промежуточного соединения 7c, 210 мг, 0,607 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли K2CO3 (168 мг, 0,729 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (0,068 мл, 0,729 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и смешивали с EtOAc. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без дополнительной очистки. (UPLC-MS) tR 0,62 мин; ESI-MS 368 [M+H]+.To a solution of methyl 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride (intermediate 7c, 210 mg, 0.607 mmol) in acetonitrile (6 mL) were added K 2 CO 3 (168 mg, 0.729 mmol) and 1-bromo-2-methoxyethane (0.068 mL, 0.729 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at 65 °C for 3 h. Then the reaction mixture was diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and treated with EtOAc. After phase separation, the aqueous layer was extracted again with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used without further purification. (UPLC-MS) t R 0.62 min; ESI-MS 368 [M+H] + .
Промежуточное соединение 7c: метил-5-(4-((1S,5R)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-аминоникотината гидрохлорид Intermediate 7c : methyl 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride
В раствор (1S,5R)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 5d, 500 мг, 1,22 ммоль) в диоксане (7 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (1,22 мл, 4,88 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли. (UPLC-MS) tR 0,58 мин; ESI-MS 310 [M+H]+.To a solution of (1S,5R) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 5d, 500 mg, 1.22 mmol) in dioxane (7 mL) was added 4 M HCl in dioxane (1.22 mL, 4.88 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at 60 °C for 3 h and then concentrated under reduced pressure to afford the title compound as the hydrochloride salt. (UPLC-MS) t R 0.58 min; ESI-MS 310 [M+H] + .
Пример 8: 2-амино-5-(2-фтор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)никотинамид Example 8 : 2-amino-5-(2-fluoro-4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
В раствор 2-амино-5-бром-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 3c, 230 мг, 0,731 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли 1-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-изопропилпиперазин (промежуточное соединение 8a, 463 мг, 0,731 ммоль), 2 н. водн. K2CO3 (0,73 мл, 1,46 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf) и DCM (29,9 мг, 0,037 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 60 мин, затем разбавляли с помощью EtOAc и водн. NaHCO3. После разделения фаз водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои промывали с помощью насыщ. водн. раствора NaHCO3 и солевого раствора соответственно, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,24-8,16 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,54 (d,1H), 3,69 (m, 1H), 3,41-3,33 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,66 (q, 3H), 1,82 (m, 4H), 1,42-0,88 (m, 10H). (UPLC-MS) tR 0,48 мин; ESI-MS 456 [M+H]+.To a solution of 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 3c, 230 mg, 0.731 mmol) in dioxane (4 mL) were added 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2- yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a, 463 mg, 0.731 mmol), 2 N aq. K2CO3 ( 0.73 mL, 1.46 mmol) and the adduct of PdCl2 (dppf) and DCM (29.9 mg, 0.037 mmol) under nitrogen atmosphere at rt. The reaction mixture was stirred at 80 °C for 60 min, then diluted with EtOAc and aq. NaHCO 3 . After phase separation, the aq. layer was extracted with EtOAc. The organic layers were washed with sat. aq. NaHCO 3 and brine, respectively, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to afford the title compound as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.24-8.16 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.54 (d, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.41-3.3 3 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.66 (q, 3H), 1.82 (m, 4H), 1.42-0.88 (m, 10H). (UPLC-MS) t R 0.48 min; ESI-MS 456 [M+H] + .
Промежуточное соединение 8a: 1-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-изопропилпиперазин Intermediate 8a : 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine
В раствор 1-(4-бром-3-фторфенил)-4-изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8b, 212 мг, 0,662 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (202 мг, 0,794 ммоль), KOAc (130 мг, 1,323 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf) и DCM (27 мг, 0,033 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч, затем фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без какой-либо дополнительной очистки. (UPLC-MS) tR 0,79 мин; ESI-MS 349 [M+H]+.To a solution of 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8b, 212 mg, 0.662 mmol) in dioxane (8 mL) were added bis(pinacolato)diboron (202 mg, 0.794 mmol), KOAc (130 mg, 1.323 mmol) and PdCl2 (dppf) adduct with DCM (27 mg, 0.033 mmol) under nitrogen atmosphere at rt. The reaction mixture was stirred at 90 °C for 2 h, then filtered through a pad of celite and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used without any further purification. (UPLC-MS) t R 0.79 min; ESI-MS 349 [M+H] + .
Промежуточное соединение 8b: 1-(4-бром-3-фторфенил)-4-изопропилпиперазин Intermediate 8b : 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)-4-isopropylpiperazine
В раствор 1-(4-бром-3-фторфенил)пиперазина (промежуточного соединения 8c, 215 мг, 0,797 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) добавляли 2-йодпропан (0,095 мл, 0,956 ммоль) и K2CO3 (220 мг, 1,593 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 4 ч, затем разбавляли с помощью EtOAc и водн. NaHCO3. После разделения фаз водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое применяли без какой-либо дополнительной очистки. (UPLC-MS) tR 0,66 мин; ESI-MS 302 [M+H]+.To a solution of 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)piperazine (intermediate 8c, 215 mg, 0.797 mmol) in acetonitrile (7 mL) were added 2-iodopropane (0.095 mL, 0.956 mmol) and K2CO3 ( 220 mg, 1.593 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at 65 °C for 4 h, then diluted with EtOAc and aq. NaHCO3 . After phase separation, the aq. layer was extracted with EtOAc. The organic layers were washed with brine, dried over MgSO4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a colorless oil, which was used without any further purification. (UPLC-MS) t R 0.66 min; ESI-MS 302 [M+H] + .
Промежуточное соединение 8c: 1-(4-бром-3-фторфенил)пиперазин Intermediate 8c : 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)piperazine
В раствор трет-бутил-4-(4-бром-3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 0,835 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли 4 н. HCl в диоксане (0,84 мл, 3,34 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем разбавляли с помощью EtOAc и водн. NaHCO3. После разделения фаз водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без какой-либо дополнительной очистки. (UPLC-MS) tR 0,60 мин; ESI-MS 260 [M+H]+.To a solution of tert -butyl 4-(4-bromo-3-fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate (300 mg, 0.835 mmol) in dioxane (8 mL) was added 4 N HCl in dioxane (0.84 mL, 3.34 mmol) under nitrogen atmosphere at rt. The reaction mixture was stirred for 2 h, then diluted with EtOAc and aq. NaHCO 3 . After phase separation, the aq. layer was extracted with EtOAc. The organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used without any further purification. (UPLC-MS) t R 0.60 min; ESI-MS 260 [M+H] + .
Пример 9: 2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 9 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl )phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида (примера 2), за исключением того, что применяли соль TFA и 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 9a) вместо соли TFA и 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,38 (d,1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,58 (d, 1H), 3,82-3,66 (m, 1H), 3,48-3,34 (m, 3H), 3,07 (d, 1H), 2,64-2,55 (m, 2H), 1,96-1,77 (m, 5H), 1,50-1,19 (m, 5H), 1,04 (dd, 6H), 0,75 (dd, 1H). (UPLC-MS) tR 0,50 мин; ESI-MS 435 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 2) except that the TFA salt of 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 9a) was used instead of the TFA salt of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2a). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.38 (d,1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 3.82-3.66 (m, 1H), 3.48-3.34 (m, 3H), 3.07 (d, 1H), 2.64-2.55 (m, 2H), 1.96-1.77 (m, 5H), 1.50-1.19 (m, 5H), 1.04 (dd, 6H), 0.75 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.50 min; ESI-MS 435 [M+H] + .
Промежуточное соединение 9a: соль TFA и 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты Intermediate 9a : TFA salt of 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для соли TFA и 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2a), за исключением того, что применяли метил-2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинат (промежуточное соединение 9b) вместо метил-2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 2b). (UPLC-MS) tR 0,37 мин; ESI-MS 338 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for the TFA salt of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2a), except that methyl 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 9b) was used instead of methyl 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 2b). (UPLC-MS) t R 0.37 min; ESI-MS 338 [M+H] + .
Промежуточное соединение 9b: метил-2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинат Intermediate 9b : methyl 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для метил-2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 2b), за исключением того, что применяли (1S,5R)-1-(4-бромфенил)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан (промежуточное соединение 9c) вместо (1R,5S)-1-(4-бромфенил)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексана (промежуточного соединения 2c). (UPLC-MS) tR 0,62 мин; ESI-MS 352 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for methyl 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 2b) except that (1S,5R)-1-(4-bromophenyl)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane (intermediate 9c) was used instead of (1R,5S)-1-(4-bromophenyl)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane (intermediate 2c). (UPLC-MS) t R 0.62 min; ESI-MS 352 [M+H] + .
Промежуточное соединение 9c: (1S,5R)-1-(4-бромфенил)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан Intermediate 9c : (1S,5R)-1-(4-bromophenyl)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)-1-(4-бромфенил)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексана (промежуточного соединения 2c), за исключением того, что применяли (1S,5R)-1-(4-бромфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан (получен аналогично описанию в WO 2007/022935) вместо (1R,5S)-1-(4-бромфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана. (UPLC-MS) tR 0,70 мин; ESI-MS 280/282 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (1R,5S)-1-(4-bromophenyl)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane (intermediate 2c), except that (1S,5R)-1-(4-bromophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane (prepared analogously to that described in WO 2007/022935) was used instead of (1R,5S)-1-(4-bromophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane. (UPLC-MS) t R 0.70 min; ESI-MS 280/282 [M+H] + .
Пример 10: 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-морфолиноэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 10 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane -1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 4-(2-бромэтил)морфолин вместо 1,3-дифторпропан-2-илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a) и реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 1 ч. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,84-3,67 (m, 1H), 3,63-3,51 (m, 4H), 3,46-3,39 (m, 2H), 3,09 (d, 1H), 2,71-2,57 (m, 3H), 2,42 (s, 6H), 1,95-1,75 (m, 5H), 1,53-1,15 (m, 5H), 0,77 (d, 1H). (UPLC-MS) tR 0,49 мин; ESI-MS 506 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 4-(2-bromoethyl)morpholine was used instead of 1,3-difluoropropan-2-yl trifluoromethanesulfonate (intermediate 6a) and the reaction mixture was stirred at 65°C for 1 h. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.84-3.67 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 4H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.09 (d, 1H), 2.71-2.57 (m, 3H), 2.42 (s , 6H), 1.95-1.75 (m, 5H), 1.53-1.15 (m, 5H), 0.77 (d, 1H). (UPLC-MS) t R 0.49 min; ESI-MS 506 [M+H] + .
Пример 11: 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(2-фторэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)никотинамид Example 11 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 1-бром-2-фторэтан вместо 4-(3-бромпропил)морфолина и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 5 ч. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,59 (d, 2H), 4,50 (s,1H), 3,73 (d, 1H), 3,41 (d, 3H), 2,83-2,78 (m, 3H), 1,85 (t, 5H), 1,47-1,16 (m, 6H), 0,78 (s, 1H). (UPLC-MS) tR 0,47 мин; ESI-MS 439 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5) except that 1-bromo-2-fluoroethane was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine and the reaction mixture was stirred at 60°C for 5 h. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.59 (d, 2H), 4.50 (s,1H), 3.73 (d, 1H), 3.41 (d, 3H), 2.83-2.78 (m, 3H), 1.85 (t, 5H), 1.47-1.16 (m, 6H), 0.78 (s, 1H). (UPLC-MS) t R 0.47 min; ESI-MS 439 [M+H] + .
Пример 12: 2-амино-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-(1-изопропилпирролидин-3-ил)фенил)никотинамид Example 12 : 2-amino-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(1-isopropylpyrrolidin-3-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(2-фтор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 8), за исключением того, что применяли 1-изопропил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пирролидин (промежуточное соединение 12a) вместо 1-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,36 (d,1H), 8,26 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,62-7,51 (m, 2H), 7,37-7,28 (m, 2H), 7,09 (s, 2H), 4,55 (d, 1H), 3,70 (dq, 1H), 3,44-3,34 (m, 2H), 3,03 (d, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,29-2,06 (m, 2H), 1,87-1,68 (m, 5H), 1,42-1,17 (m, 5H), 1,06 (t, 6H). (UPLC-MS) tR 0,48 мин; ESI-MS 423 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(2-fluoro-4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 8), except that 1-isopropyl-3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)pyrrolidine (intermediate 12a) was used instead of 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.36 (d,1H), 8.26 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.09 (s, 2H), 4.55 (d, 1H), 3.7 0 (dq, 1H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.03 (d, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.29-2.06 (m, 2H), 1.87-1.68 (m, 5H), 1.42-1.17 (m, 5H), 1.06 (t, 6H). (UPLC-MS) t R 0.48 min; ESI-MS 423 [M+H] + .
Промежуточное соединение 12a: 1-изопропил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пирролидин Intermediate 12a : 1-isopropyl-3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)pyrrolidine
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 1-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8a), за исключением того, что применяли 3-(4-бромфенил)-1-изопропилпирролидин (промежуточное соединение 12b) вместо 1-(4-бром-3-фторфенил)-4-изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8b). (UPLC-MS) tR 0,79 мин; ESI-MS 316 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a) except that 3-(4-bromophenyl)-1-isopropylpyrrolidine (intermediate 12b) was used instead of 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8b). (UPLC-MS) t R 0.79 min; ESI-MS 316 [M+H] + .
Промежуточное соединение 12b: 3-(4-бромфенил)-1-изопропилпирролидин Intermediate 12b : 3-(4-bromophenyl)-1-isopropylpyrrolidine
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 1-(4-бром-3-фторфенил)-4-изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8b), за исключением того, что применяли 3-(4-бромфенил)пирролидина гидрохлорид вместо 1-(4-бром-3-фторфенил)пиперазина (промежуточного соединения 8c). (UPLC-MS) tR 0,62 мин; ESI-MS 269 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8b) except that 3-(4-bromophenyl)pyrrolidine hydrochloride was used instead of 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)piperazine (intermediate 8c). (UPLC-MS) t R 0.62 min; ESI-MS 269 [M+H] + .
Пример 13: 2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-морфолиноэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 13 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 4-(2-бромэтил)морфолин вместо 4-(3-бромпропил)морфолина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,84-3,67 (m, 1H), 3,63-3,51 (m, 4H), 3,46-3,39 (m, 2H), 3,09 (d, 1H), 2,71-2,57 (m, 3H), 2,42 (s, 6H), 1,95-1,75 (m, 5H), 1,53-1,15 (m, 5H), 0,77 (d, 1H). (UPLC-MS) tR 0,49 мин; ESI-MS 506 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 4-(2-bromoethyl)morpholine was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.38 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.84-3.67 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 4H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.09 (d, 1H), 2.71-2.57 (m, 3H), 2.42 (s, 6H), 1.95-1.75 (m, 5H), 1.53-1.15 (m, 5H), 0.77 (d, 1H ). (UPLC-MS) t R 0.49 min; ESI-MS 506 [M+H] + .
Пример 14: 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 14 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 14a) вместо 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли транс-4-амино-1-метилциклогексанол вместо транс-4-аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,53 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,71 (bs, 2H), 7,41 (d, 2H), 4,06 (dd, 1H), 3,98 (dd, 2H), 3,85-3,43 (m, 5H), 3,27 (t, 2H), 2,26 (dd, 1H), 1,99 (d, 2H), 1,83-1,76 (m, 4H), 1,68-1,56 (m, 3H), 1,51-1,45 (m, 5H), 1,21-1,13 (m, 5H). (UPLC-MS) tR 0,51 мин; ESI-MS 491 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 14a) was used instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-butyl)-3-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b ). -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and using trans -4-amino-1-methylcyclohexanol instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound as a TFA salt. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.53 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.71 (bs, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.06 (dd, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.85-3.43 (m, 5H), 3.27 (t, 2H), 2.26 (dd, 1H), 1.99 (d, 2H), 1.83-1.76 (m, 4H), 1.68-1.56 (m, 3H), 1.51-1.45 (m, 5H), 1.21-1.13 (m, 5H). (UPLC-MS) t R 0.51 min; ESI-MS 491 [M+H] + .
Промежуточное соединение 14a: 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновая кислота (соль TFA) Intermediate 14a : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (TFA salt)
В раствор метил-2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 14b, 1,30 г, 2,97 ммоль) в безводном THF (16 мл) добавляли 2 М водн. раствор LiOH (4,46 мл, 8,92 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 140 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (способ 3b). Чистые фракции концентрировали и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA грязно-белого цвета. (UPLC-MS) tR 0,40 мин; ESI-MS 380 [M+H]+.To a solution of methyl 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 14b, 1.30 g, 2.97 mmol) in anhydrous THF (16 mL) was added 2 M aq. LiOH (4.46 mL, 8.92 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at 65 °C for 140 min and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (method 3b). The pure fractions were concentrated and lyophilized to afford the title compound as an off-white TFA salt. (UPLC-MS) t R 0.40 min; ESI-MS 380 [M+H] + .
Промежуточное соединение 14b: метил-2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинат Intermediate 14b : methyl 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate
В раствор метил-5-(4-((1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-аминоникотината гидрохлорида (промежуточного соединения 14c, 1,18 г, 3,28 ммоль) в DCM (16 мл) добавляли дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (0,33 мл, 3,60 ммоль) и AcOH (0,38 мл, 6,55 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,74 г, 8,19 ммоль) при к.т. и реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли насыщ. раствором NaHCO3 и смешивали с EtOAc. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без дополнительной очистки. (UPLC-MS) tR 0,67 мин; ESI-MS 394 [M+H]+.To a solution of methyl 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride (intermediate 14c, 1.18 g, 3.28 mmol) in DCM (16 mL) were added dihydro-2H-pyran-4(3H)-one (0.33 mL, 3.60 mmol) and AcOH (0.38 mL, 6.55 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at 45 °C for 30 min. Sodium triacetoxyborohydride (1.74 g, 8.19 mmol) was added at rt and the reaction mixture was stirred at 45 °C for 1 h. Then the reaction mixture was diluted with sat. NaHCO 3 solution and mixed with EtOAc. After phase separation, the aqueous layer was re-extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used without further purification. (UPLC-MS) t R 0.67 min; ESI-MS 394 [M+H]+.
Промежуточное соединение 14c: метил-5-(4-((1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-аминоникотината гидрохлорид Intermediate 14c : methyl 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride
В раствор (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1d, 1,50 г, 3,66 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (3,66 мл, 14,7 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли. (UPLC-MS) tR 0,58 мин; ESI-MS 310 [M+H]+.To a solution of (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1d, 1.50 g, 3.66 mmol) in dioxane (25 mL) was added 4 M HCl in dioxane (3.66 mL, 14.7 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at 60 °C for 3 h and then concentrated under reduced pressure to afford the title compound as the hydrochloride salt. (UPLC-MS) t R 0.58 min; ESI-MS 310 [M+H] + .
Пример 15: 2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-морфолиноэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 15 : 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(2-морфолиноэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 15a) вместо 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли 4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ола гидрохлорид вместо транс-4-аминоциклогексанола. Неочищенный продукт сначала очищали с помощью prepHPLC (способ 1a), затем с помощью флэш-хроматографии с обращенной фазой (способ 3a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,34 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 6,92 (s, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,58-3,56 (m, 4H), 3,09 (d, 1H), 2,64-2,62 (m, 2H), 2,59-2,41 (m, 9H), 2,07-2,04 (m, 6H), 1,82-1,79 (m, 1H), 1,65-1,61 (m, 6H), 1,31 (t, 1H), 0,75 (dd, 1H). (UPLC-MS) tR 0,53 мин; ESI-MS 532 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 15a) was used instead of 2-amino-5-(4-((1R, 5S )-3-(tert-butyl)-3-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b). -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and 4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-ol hydrochloride was used instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was first purified by prepHPLC (method 1a) and then by reverse phase flash chromatography (method 3a) to afford the title compound as a colourless solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.34 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.58-3.56 (m, 4H), 3.09 (d, 1H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.59-2.41 (m, 9H), 2.07-2.04 (m, 6H), 1.82-1.79 (m, 1H), 1.65-1.61 (m, 6H), 1.31 (t, 1H), 0.75 (dd, 1H ). (UPLC-MS) t R 0.53 min; ESI-MS 532 [M+H] + .
Промежуточное соединение 15a: 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(2-морфолиноэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновая кислота Intermediate 15a : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2c), за исключением того, что применяли метил-2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(2-морфолиноэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинат (промежуточное соединение 15b) вместо (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1d). (UPLC-MS) tR 0,39 мин; ESI-MS 409 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2c) except that methyl 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 15b) was used instead of (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1d). (UPLC-MS) t R 0.39 min; ESI-MS 409 [M+H] + .
Промежуточное соединение 15b: метил-2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(2-морфолиноэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинат Intermediate 15b : methyl 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для метил-2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(2-метоксиэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 7b), за исключением того, что применяли метил-5-(4-((1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-аминоникотината гидрохлорид (промежуточное соединение 14c) вместо метил-5-(4-((1S,5R)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-аминоникотината гидрохлорида (промежуточного соединения 7c) и применяли 4-(2-бромэтил)морфолин вместо 1-бром-2-метоксиэтана. (UPLC-MS) tR 0,62 мин; ESI-MS 423 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for methyl 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 7b) except that methyl 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride (intermediate 14c) was used instead of methyl 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride (intermediate 7c) and 4-(2-bromoethyl)morpholine was used instead of 1-bromo-2-methoxyethane. (UPLC-MS) t R 0.62 min; ESI-MS 423 [M+H] + .
Пример 16: 2-амино-N-(3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5-(4-((1S,5R)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 16 : 2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида (примера 2), за исключением того, что применяли 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 9a) вместо соли TFA и 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2a) и применяли (3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метанол (промежуточное соединение 16a) вместо транс-4-аминоциклогексанола гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,05 (s, 1H), 8,41 (d,1H), 8,18 (d,1H), 7,61 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,33-7,17 (m, 4H), 4,55 (t, 1H), 3,51 (d, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,41-1,22 (m, 3H), 1,17-0,98 (m, 9H), 0,79 (d, 1H). (UPLC-MS) tR 0,54 мин; ESI-MS 433 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 2) except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 9a) was used instead of the TFA salt and 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2a) and (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)methanol (intermediate 16a) instead of trans -4-aminocyclohexanol hydrochloride. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.05 (s, 1H), 8.41 (d,1H), 8.18 (d,1H), 7.61 (d, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.33-7.17 (m, 4H), 4.55 (t, 1H), 3.51 (d, 3 H), 3.31 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.41-1.22 (m, 3H), 1.17-0.98 (m, 9H), 0.79 (d, 1H). (UPLC-MS) t R 0.54 min; ESI-MS 433 [M+H] + .
Промежуточное соединение 16a: (3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метанол Intermediate 16a : (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)methanol
В раствор соли HCl и метил-3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата (218 мг, 1,23 ммоль) в THF (7 мл) добавляли небольшими порциями LiAlH4 (140 мг, 3,68 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и гасили при 0°C смесью THF и воды, затем фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое применяли без дополнительной очистки. FIA-MS 114 [M+H]+.To a solution of the HCl salt and methyl 3-aminobicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate (218 mg, 1.23 mmol) in THF (7 mL) was added LiAlH 4 (140 mg, 3.68 mmol) in small portions at 0 °C. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h and quenched at 0 °C with a mixture of THF and water, then filtered through a pad of celite and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil, which was used without further purification. FIA-MS 114 [M+H] + .
Пример 17: 2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-(3,3,3-трифторпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 17 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(3,3,3-trifluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 3,3,3-трифторпропилтрифторметансульфонат вместо 4-(3-бромпропил)морфолина и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 60 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,79-3,66 (m, 1H), 3,39 (m, 3H), 3,09 (s, 1H), 2,72-2,59 (m, 4H), 1,86 (m, 5H), 1,52-1,18 (m, 6H), 0,79 (s, 1H). (UPLC-MS) tR 0,59 мин; ESI-MS 489 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 3,3,3-trifluoropropyl trifluoromethanesulfonate was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine and the reaction mixture was stirred at rt for 60 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.39 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.79-3.66 (m, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.09 (s, 1H), 2.72-2.59 (m, 4H), 1.86 (m, 5H), 1.52-1.18 (m, 6H), 0.79 (s, 1H). (UPLC-MS) t R 0.59 min; ESI-MS 489 [M+H] + .
Пример 18: 2-амино-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-(пирролидин-3-ил)фенил)никотинамид Example 18 : 2-amino-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(pyrrolidin-3-yl)phenyl)nicotinamide
В раствор трет-бутил-3-(4-(6-амино-5-(((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточного соединения 18a, 120 мг, 0,140 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли 4 н. HCl в диоксане (0,210 мл, 0,839 ммоль) в атмосфере азота при к.т. и полученную смесь перемешивали в течение 4 ч. После концентрирования при пониженном давлении неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (способ 3a). Чистые фракции разделяли между насыщ. водн. раствором NaHCO3 и EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,26 (d,1H), 8,09 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,09 (s, 2H), 4,55 (d, 1H), 3,77-3,69 (m, 2H), 3,22-3,15 (m, 2H), 3,12-2,91 (m, 2H), 2,74-2,62 (m, 2H), 2,24-2,07 (m, 1H), 1,83 (dd, 4H), 1,42-1,16 (m, 5H). (UPLC-MS) tR 0,42 мин; ESI-MS 381 [M+H]+.To a solution of tert -butyl 3-(4-(6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)pyrrolidine-1-carboxylate (intermediate 18a, 120 mg, 0.140 mmol) in dioxane (3 mL) was added 4 N HCl in dioxane (0.210 mL, 0.839 mmol) under nitrogen at rt and the resulting mixture was stirred for 4 h. After concentration under reduced pressure, the crude product was purified by reverse phase chromatography (method 3a). The pure fractions were partitioned between saturated aq. NaHCO 3 and EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a mixture of diastereomers. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.26 (d,1H), 8.09 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.09 (s, 2H), 4.55 (d, 1H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.2 2-3.15 (m, 2H), 3.12-2.91 (m, 2H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.24-2.07 (m, 1H), 1.83 (dd, 4H), 1.42-1.16 (m, 5H). (UPLC-MS) t R 0.42 min; ESI-MS 381 [M+H] + .
Промежуточное соединение 18a: трет-бутил-3-(4-(6-амино-5-(((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксилат Intermediate 18a : tert -butyl 3-(4-(6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)pyrrolidine-1-carboxylate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(2-фтор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 8), за исключением того, что применяли трет-бутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 18b) вместо 1-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8a). (UPLC-MS) tR 0,95 мин; ESI-MS 481 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(2-fluoro-4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 8) except that tert -butyl 3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)pyrrolidine-1-carboxylate (intermediate 18b) was used instead of 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a). (UPLC-MS) t R 0.95 min; ESI-MS 481 [M+H] + .
Промежуточное соединение 18b: трет-бутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксилат Intermediate 18b : tert -butyl 3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)pyrrolidine-1-carboxylate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 1-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8a), за исключением того, что применяли трет-бутил-3-(4-бромфенил)пирролидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 18c) вместо 1-(4-бром-3-фторфенил)-4-изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8b). (UPLC-MS) tR 1,43 мин; ESI-MS 374 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a) except that tert -butyl 3-(4-bromophenyl)pyrrolidine-1-carboxylate (intermediate 18c) was used instead of 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8b). (UPLC-MS) t R 1.43 min; ESI-MS 374 [M+H] + .
Промежуточное соединение 18c: трет-бутил-3-(4-бромфенил)пирролидин-1-карбоксилат Intermediate 18c : tert -butyl 3-(4-bromophenyl)pyrrolidine-1-carboxylate
В раствор 3-(4-бромфенил)пирролидина (200 мг, 0,885 ммоль) в DCM (7 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,308 мл, 1,327 ммоль) и TEA (0,247 мл, 1,769 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и смешивали с DCM. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое применяли без дополнительной очистки. (UPLC-MS) tR 1,33 мин; ESI-MS 270 [M+H]+.To a solution of 3-(4-bromophenyl)pyrrolidine (200 mg, 0.885 mmol) in DCM (7 mL) were added di- tert -butyl dicarbonate (0.308 mL, 1.327 mmol) and TEA (0.247 mL, 1.769 mmol) under nitrogen atmosphere at rt. The reaction mixture was stirred for 2 h. Then the reaction mixture was diluted with sat. aq. NaHCO3 solution and mixed with DCM. After phase separation, the aq. layer was re-extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a colorless oil, which was used without further purification. (UPLC-MS) t R 1.33 min; ESI-MS 270 [M+H] + .
Пример 19: 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 19 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида (примера 1), за исключением того, что применяли дигидро-2H-пиран-4(3H)-он вместо 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,62 (dd, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,97-3,63 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,19-3,03 (m, 2H), 1,99-1,65 (m, 8H), 1,51-1,16 (m, 8H). (UPLC-MS) tR 0,48 мин; ESI-MS 477 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 1), except that dihydro-2H-pyran-4(3H)-one was used instead of 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-one. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.62 (dd, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.97-3.63 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.19-3.03 (m, 2H), 1.99-1.65 (m, 8H), 1.51-1.16 (m, 8H). (UPLC-MS) t R 0.48 min; ESI-MS 477 [M+H] + .
Пример 20: 2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-метоксиэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 20 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 1-бром-2-метоксиэтан вместо 4-(3-бромпропил)морфолина и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 ч. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,60 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,54-3,36 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 1,87 (m, 6H), 1,40-1,27 (m, 6H), 0,76 (s, 1H). (UPLC-MS) tR 0,49 мин; ESI-MS 451 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5) except that 1-bromo-2-methoxyethane was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine and the reaction mixture was stirred at 60°C for 4 h. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.60 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.54-3.36 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.64 (m, 4H), 1.87 (m, 6H), 1.40-1.27 (m, 6H), 0.76 (s, 1H). (UPLC-MS) t R 0.49 min; ESI-MS 451 [M+H] + .
Пример 21: 2-амино-N-((1R,3S,4R)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 21 : 2-amino-N-((1R,3S,4R)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 14a) вместо 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли (1R,2S,4R)-4-амино-2-фторциклогексанола гидрохлорид (промежуточное соединение 21a) вместо транс-4-аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,60 (bs, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,64 (bs, 2H), 7,36 (bs, 2H), 7,14 (s, 2H), 4,94 (t, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,16-3,82 (m, 4H), 3,81-3,45 (m, 4H), 3,30-3,25 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,88-1,85 (m, 2H), 1,65-1,59 (m, 5H), 1,76-1,27 (m, 3H), 1,18 (bs, 1H). (UPLC-MS) tR 0,48 мин; ESI-MS 495 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 14a) was used instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-butyl)-3-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b ). -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and (1R,2S,4R)-4-amino-2-fluorocyclohexanol hydrochloride (intermediate 21a) was used instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound as a TFA salt. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.60 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.64 (bs, 2H), 7.36 (bs, 2H), 7.14 (s, 2H), 4.94 (t, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.16-3.82 (m, 4H), 3.81-3.45 (m, 4H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.15 (bs, 1H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 5H), 1.76-1.27 (m, 3H), 1.18 (bs, 1H). (UPLC-MS) t R 0.48 min; ESI-MS 495 [M+H] + .
Промежуточное соединение 21a: (1R,2S,4R)-4-амино-2-фторциклогексанола гидрохлорид Intermediate 21a : (1R,2S,4R)-4-amino-2-fluorocyclohexanol hydrochloride
В раствор бензил-((1R,3S,4R)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)карбамата (промежуточного соединения 21b, 376 мг, 1,41 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли палладий на угле (10%) (80 мг, 0,075 ммоль) в атмосфере азота. Реакционный сосуд три раза продували азотом, затем три раза продували водородом. После перемешивания при к.т. в течение 17 ч реакционную смесь пропускали через слой целита и осадок на фильтре промывали с помощью EtOH с получением бесцветного раствора. Медленно добавляли хлористоводородную кислоту (1,25 М в EtOH, 14 мл, 17,5 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. После концентрирования при пониженном давлении получали указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого гигроскопичного твердого вещества. FIA ESI-MS 134 [M+H]+.To a solution of benzyl ((1R,3S,4R)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl)carbamate (intermediate 21b, 376 mg, 1.41 mmol) in EtOH (20 mL) was added palladium on carbon (10%) (80 mg, 0.075 mmol) under nitrogen. The reaction vessel was purged with nitrogen three times, then purged with hydrogen three times. After stirring at rt for 17 h, the reaction mixture was passed through a pad of celite and the filter cake was washed with EtOH to give a colorless solution. Hydrochloric acid (1.25 M in EtOH, 14 mL, 17.5 mmol) was slowly added and the mixture was stirred at rt. for 5 h. After concentration under reduced pressure the title compound was obtained as an off-white hygroscopic solid. FIA ESI-MS 134 [M+H] + .
Промежуточное соединение 21b: бензил-((1R,3S,4R)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)карбамат Intermediate 21b : benzyl ((1R,3S,4R)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl)carbamate
В раствор бензил-((1R,3S)-3-фтор-4-оксоциклогексил)карбамата (промежуточного соединения 21c, 768 мг, 2,90 ммоль) в MeOH (15 мл) добавляли порциями NaBH4 (274 мг, 7,24 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин при 0°C реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. раствором NH4Cl и обеспечивали его нагревание до к.т. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли DCM и воду. После разделения фаз водн. слой три раза экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,76 мин; ESI-MS 268 [M+H]+. Изображенную абсолютную конфигурацию подтверждали с помощью рентгеноструктурной кристаллографии.To a solution of benzyl ((1R,3S)-3-fluoro-4-oxocyclohexyl)carbamate (intermediate 21c, 768 mg, 2.90 mmol) in MeOH (15 mL) was added NaBH 4 (274 mg, 7.24 mmol) portionwise at 0 °C. After stirring for 30 min at 0 °C, the reaction mixture was diluted with sat. aq. NH 4 Cl and allowed to warm to rt. The solvent was removed under reduced pressure and DCM and water were added. After phase separation, the aq. layer was extracted three times with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a white solid. The crude product was purified by normal phase chromatography (method 2b) to afford the title compound as a colourless solid. (UPLC-MS) t R 0.76 min; ESI-MS 268 [M+H] + . The depicted absolute configuration was confirmed by X-ray crystallography.
Промежуточное соединение 21c: бензил-((1R,3S)-3-фтор-4-оксоциклогексил)карбамат Intermediate 21c : benzyl ((1R,3S)-3-fluoro-4-oxocyclohexyl)carbamate
В раствор бензил-((1R,3S,4S)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)карбамата (промежуточного соединения 21d, 710 мг, 2,66 ммоль) в DCM (26 мл) добавляли хлорхромат пиридиния (859 мг, 3,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при к.т. Добавляли другую порцию хлорхромата пиридиния (573 мг, 2,66 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 18 ч. После добавления DCM и насыщ. водн. раствора NaHCO3 обе фазы разделяли, водный слой дважды экстрагировали с помощью DCM и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. (UPLC-MS) tR 0,82 мин; ESI-MS 266 [M+H]+.To a solution of benzyl ((1R,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl)carbamate (intermediate 21d, 710 mg, 2.66 mmol) in DCM (26 mL) was added pyridinium chlorochromate (859 mg, 3.98 mmol). The reaction mixture was stirred for 6 h at rt. Another portion of pyridinium chlorochromate (573 mg, 2.66 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for another 18 h. After addition of DCM and sat. aq. NaHCO 3 solution, both phases were separated, the aqueous layer was extracted twice with DCM and the combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by normal phase chromatography (method 2b) to give the title compound as a colourless oil. (UPLC-MS) t R 0.82 min; ESI-MS 266 [M+H] + .
Промежуточное соединение 21d: бензил-((1R,3S,4S)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)карбамат Intermediate 21d : benzyl ((1R,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl)carbamate
В сосуд загружали бензил-(1R,3R,6S)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-3-илкарбамат (промежуточное соединение 21e, 1,50 г, 6,07 ммоль) и добавляли тригидрофторид TEA (4,94 мл, 30,3 ммоль). Сосуд закрывали и его содержимое перемешивали при 100°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь медленно выливали в перемешиваемый раствор K2CO3 (5,87 г, 42,5 ммоль) в воде (400 мл) и три раза экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением смеси региоизомеров, которую разделяли с помощью препаративной хиральной HPLC (колонка: ChiralPak AD, 20 мкм, 50×5 см, скорость потока: 90 мл/мин, длина волны для выявления: 220 нм, подвижная фаза: н-гептан:EtOH, 90:10 до t=52 мин, 85:15 до t=69 мин, затем 80:20). Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бесцветного масла и определяли его характеристики с помощью UPLC-MS (SQ13, колонка: Acquity HSS T3 1,8 мкм 2,1×50 мм при 60°C, элюент A: вода+0,05% муравьиной кислоты+3,75 мМ NH4OAc, элюент B: ацетонитрил+0,04% муравьиной кислоты, градиент: от 5 до 98% B за 1,4 мин, поток 1,0 мл/мин, tR 0,81 мин; ESI-MS 268 [M+H]+).Benzyl (1R,3R,6S)-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-3-ylcarbamate (intermediate 21e, 1.50 g, 6.07 mmol) was charged into a flask and TEA trihydrofluoride (4.94 mL, 30.3 mmol) was added. The flask was stoppered and the contents were stirred at 100 °C for 2 h. After cooling, the reaction mixture was slowly poured into a stirred solution of K 2 CO 3 (5.87 g, 42.5 mmol) in water (400 mL) and extracted three times with DCM. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by normal phase chromatography (method 2b) to give a mixture of regioisomers, which were separated by preparative chiral HPLC (column: ChiralPak AD, 20 μm, 50×5 cm, flow rate: 90 ml/min, detection wavelength: 220 nm, mobile phase: n-heptane:EtOH, 90:10 until t=52 min, 85:15 until t=69 min, then 80:20). The title compound was isolated as a colourless oil and characterized by UPLC-MS (SQ13, column: Acquity HSS T3 1.8 μm 2.1×50 mm at 60°C, eluent A: water+0.05% formic acid+3.75 mM NH4OAc , eluent B: acetonitrile+0.04% formic acid, gradient: 5 to 98% B over 1.4 min, flow 1.0 mL/min, t R 0.81 min; ESI-MS 268 [M+H] + ).
Промежуточное соединение 21e: (1R,3R,6S)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-3-илкарбамат Intermediate 21e : (1R,3R,6S)-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-3-ylcarbamate
Разделяли син-бензил-(7-оксабицикло[4.1.0]гептан-3-ил)карбамат (полученный, как описано у Gómez-Sánchez et al, Tetrahedron 2005, 61(5), 1207-1219) с помощью препаративной хиральной HPLC (колонка: ChiralPak AY, 10 мкм, 25×5 см, скорость потока: 30 мл/мин, длина волны для выявления: 214 нм, подвижная фаза: н-гептан:изопропанол, 80:20). Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бесцветного масла и определяли его характеристики с помощью хиральной HPLC (ChiralPak AY-H, 5 мкм, 15×0,46 см, скорость потока: 1 мл/мин, длина волны для выявления: 214 нм, подвижная фаза: гексан:изопропанол, 70:30, tR 2,24 мин, ee 99,2%). (UPLC-MS) tR 0,90 мин; ESI-MS 248 [M+H]+. Syn -benzyl (7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-3-yl)carbamate (prepared as described by Gómez-Sánchez et al, Tetrahedron 2005, 61(5), 1207–1219) was separated by preparative chiral HPLC (column: ChiralPak AY, 10 μm, 25×5 cm, flow rate: 30 ml/min, detection wavelength: 214 nm, mobile phase: n-heptane:isopropanol, 80:20). The title compound was isolated as a colourless oil and characterized by chiral HPLC (ChiralPak AY-H, 5 μm, 15×0.46 cm, flow rate: 1 ml/min, detection wavelength: 214 nm, mobile phase: hexane:isopropanol, 70:30, t R 2.24 min, ee 99.2%). (UPLC-MS) t R 0.90 min; ESI-MS 248 [M+H] + .
Пример 22: 2-амино-N-((1s,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 22 : 2-amino-N-((1s,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 14a) вместо 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли цис-4-аминоциклогексанол вместо транс-4-аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,50 (bs, 1H), 8,41-8,33 (m, 2H), 8,17 (d, 1H), 7,62 (bs, 2H), 7,26 (bs, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,05-3,79 (m, 5H), 3,34-3,24 (m, 4H), 3,11 (bs, 1H), 2,70-2,50 (m, 1H), 1,83-1,71 (m, 7H), 1,62-1,47 (m, 7H), 1,35-1,29 (m, 1H). (UPLC-MS) tR 0,52 мин; ESI-MS 477 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 14a) was used instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert- butyl)-3 ... -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and cis -4-aminocyclohexanol was used instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound as a TFA salt. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.50 (bs, 1H), 8.41-8.33 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 7.62 (bs, 2H), 7.26 (bs, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.05-3, 79 (m, 5H), 3.34-3.24 (m, 4H), 3.11 (bs, 1H), 2.70-2.50 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 7H), 1.62-1.47 (m, 7H), 1.35-1.29 (m, 1H). (UPLC-MS) t R 0.52 min; ESI-MS 477 [M+H] + .
Пример 23: 5-(4-(2-азаспиро[3.3]гептан-2-илметил)фенил)-2-амино-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)никотинамид Example 23 : 5-(4-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-ylmethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(2-фтор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 8), за исключением того, что применяли 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-2-азаспиро[3.3]гептан (промежуточное соединение 23a) вместо 1-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,40 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,14 (s, 2H), 4,58 (d, 1H), 3,79-3,66 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,41 (dt, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,07 (t, 4H), 1,94-1,72 (m, 6H), 1,47-1,20 (m, 5H) (UPLC-MS) tR 0,51 мин; ESI-MS 421 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(2-fluoro-4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 8), except that 2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)-2-azaspiro[3.3]heptane (intermediate 23a) was used instead of 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.40 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.14 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 3.79-3.66 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.41 (dt, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.07 (t, 4H), 1.94-1.72 (m, 6H), 1.47-1.20 (m, 5H) (UPLC-MS) t R 0.51 min; ESI-MS 421 [M+H] + .
Промежуточное соединение 23a: 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-2-азаспиро[3.3]гептан Intermediate 23a : 2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)-2-azaspiro[3.3]heptane
В раствор 2-(4-(бромметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (300 мг, 1,01 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли 2-азаспиро[3.3]гептан (148 мг, 1,11 ммоль) и карбонат цезия (428 мг, 1,31 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин, затем разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и EtOAc. После разделения фаз водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без дополнительной очистки. (UPLC-MS) tR 0,82 мин; ESI-MS 314 [M+H]+.To a solution of 2-(4-(bromomethyl)phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (300 mg, 1.01 mmol) in acetonitrile (8 mL) was added 2-azaspiro[3.3]heptane (148 mg, 1.11 mmol) and cesium carbonate (428 mg, 1.31 mmol) under nitrogen at rt. The reaction mixture was stirred for 60 min, then diluted with sat. aq. NaHCO 3 and EtOAc. After phase separation, the aq. layer was extracted with EtOAc and the combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used without further purification. (UPLC-MS) t R 0.82 min; ESI-MS 314 [M+H] + .
Пример 24: 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 24 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane -1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида (примера 2), за исключением того, что применяли транс-4-амино-1-метилциклогексанол вместо транс-4-аминоциклогексанола гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,43 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 4,06 (dd, 1H), 3,86-3,41 (m, 9H), 2,26 (dt, 1H), 1,78 (d, 2H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,47 (t, 4H), 1,33 (dd, 6H), 1,18 (s, 4H). (UPLC-MS) tR 0,53 мин; ESI-MS 449 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 2), except that trans -4-amino-1-methylcyclohexanol was used instead of trans -4-aminocyclohexanol hydrochloride. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.43 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.06 (dd, 1H), 3.86-3.41 (m, 9H), 2.26 (dt , 1H), 1.78 (d, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.47 (t, 4H), 1.33 (dd, 6H), 1.18 (s, 4H). (UPLC-MS) t R 0.53 min; ESI-MS 449 [M+H] + .
Пример 25: 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-дифторциклогексил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамид Example 25 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(( 1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида (примера 1), за исключением того, что применяли 4,4-дифторциклогексанон вместо 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,09 (d, 1H), 2,68-2,55 (m, 2H), 2,37 (d, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,84 (d, 8H), 1,64 (d, 2H), 1,46-1,16 (m, 5H), 0,78 (s, 1H). (UPLC-MS) tR 0,56 мин; ESI-MS 511 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 1), except that 4,4-difluorocyclohexanone was used instead of 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-one. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.38 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.39 (d, 2H), 3.09 (d, 1H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.37 (d, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.84 (d, 8H), 1.64 (d, 2H), 1.46-1.16 (m, 5H), 0.78 (s, 1H). (UPLC-MS) t R 0.56 min; ESI-MS 511 [M+H] + .
Пример 26: 2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-(оксетан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 26 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
В раствор соли TFA и 5-(4-((1S,5R)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 5a, 70 мг, 0,138 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли оксетан-3-он (12,0 мг, 0,166 ммоль) и AcOH (0,012 мл, 0,207 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 30 мин Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (58,6 мг, 0,276 ммоль) при к.т. и реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и смешивали с EtOAc. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт сначала очищали с помощью prepHPLC (способ 1a), затем с помощью флэш-хроматографии с обращенной фазой (способ 3a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,48 мин; ESI-MS 449 [M+H]+.To a solution of TFA salt and 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 5a, 70 mg, 0.138 mmol) in DCM (4 mL) were added oxetan-3-one (12.0 mg, 0.166 mmol) and AcOH (0.012 mL, 0.207 mmol) under nitrogen atmosphere at rt. The reaction mixture was stirred at 45 °C for 30 min. Sodium triacetoxyborohydride (58.6 mg, 0.276 mmol) was added at rt and the reaction mixture was stirred at 45 °C for 3 h. Then the reaction mixture was diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and mixed with EtOAc. After phase separation, the aq. layer was extracted again with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was first purified by prepHPLC (method 1a) and then by reverse phase flash chromatography (method 3a) to afford the title compound as a colorless solid. (UPLC-MS) t R 0.48 min; ESI-MS 449 [M+H] + .
Пример 27: 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-дифторциклогексил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)никотинамид Example 27 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-(оксетан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида (примера 26), за исключением того, что применяли 4,4-дифторциклогексанон вместо оксетан-3-она. После очистки указанное в заголовке соединение получали в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,50 (bs, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 4,12 (bs, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,09 (d, 1H), 2,68-2,55 (m, 2H), 2,37 (d, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,84 (d, 8H), 1,64 (d, 2H), 1,46-1,16 (m, 5H). (UPLC-MS) tR 0,56 мин; ESI-MS 511 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that used for 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 26), except that 4,4-difluorocyclohexanone was used instead of oxetan-3-one. After purification, the title compound was obtained as a TFA salt. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.50 (bs, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 4.12 (bs, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.39 (d, 2H), 3.09 (d, 1H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.37 (d, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.84 (d, 8H), 1.64 (d, 2H), 1.46-1.16 (m, 5H). (UPLC-MS) t R 0.56 min; ESI-MS 511 [M+H] + .
Пример 28: 2-амино-N-(3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5-(4-((1S,5R)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 28 : 2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 28a) вместо 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли (3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метанол (промежуточное соединение 16a) вместо транс-4-аминоциклогексанола. Неочищенный продукт сначала очищали с помощью prepHPLC (способ 1a), затем с помощью флэш-хроматографии с обращенной фазой (способ 3a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,35 (bs, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,19 (s,1H), 7,68 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,26 (bs, 2H), 4,57 (t, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,97 (bs, 1H), 3,80-3,56 (m, 2H), 3,51 (d, 2H), 3,35-3,20 (m, 6H), 2,29-2,23 (m, 1H), 2,11-2,05 (m, 1H), 1,99 (bs, 1H), 1,97 (s, 6H), 1,67-1,61 (m, 1H), 1,19-1,14 (bs, 1H). (UPLC-MS) tR 0,50 мин; ESI-MS 475 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 28a) was used instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert- butyl)-3 ... -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and using (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)methanol (intermediate 16a) instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was first purified by prepHPLC (method 1a) and then by reverse phase flash chromatography (method 3a) to afford the title compound as a colourless solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.35 (bs, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.26 (bs, 2H), 4.57 (t, 1H), 4 .12 (d, 1H), 3.97 (bs, 1H), 3.80-3.56 (m, 2H), 3.51 (d, 2H), 3.35-3.20 (m, 6H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.99 (bs, 1H), 1.97 (s, 6H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.19-1.14 (bs, 1H). (UPLC-MS) t R 0.50 min; ESI-MS 475 [M+H] + .
Промежуточное соединение 28a: 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновая кислота Intermediate 28a : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2c), за исключением того, что применяли метил-2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинат (промежуточное соединение 28b) вместо (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1d). (UPLC-MS) tR 0,37 мин; ESI-MS 380 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2c) except that methyl 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 28b) was used instead of (1R,5S)-tert-butyl 1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate compound 1d). (UPLC-MS) t R 0.37 min; ESI-MS 380 [M+H] + .
Промежуточное соединение 28b: метил-2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинат Intermediate 28b : methyl 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для метил-2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 14b), за исключением того, что применяли метил-5-(4-((1S,5R)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-аминоникотината гидрохлорид (промежуточное соединение 7c) вместо метил-5-(4-((1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-аминоникотината гидрохлорида (промежуточного соединения 14c). (UPLC-MS) tR 0,62 мин; ESI-MS 394 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for methyl 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 14b), except that methyl 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride (intermediate 7c) was used instead of methyl 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride (intermediate 14c). (UPLC-MS) t R 0.62 min; ESI-MS 394 [M+H] + .
Пример 29: 2-амино-5-(2-фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)никотинамид Example 29 : 2-amino-5-(2-fluoro-4-(piperazin-1-yl)phenyl)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-(пирролидин-3-ил)фенил)никотинамида (примера 18), за исключением того, что применяли трет-бутил-4-(4-(6-амино-5-(((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)-3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 29a) вместо 3-(4-(6-амино-5-(((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточного соединения 18a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,29-8,16 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,88-6,75 (m, 2H), 4,54 (d, 1H), 3,69 (m,1H), 3,42-3,32 (m, 2H), 3,17 (dd, 4H), 2,92 (dt, 4H), 1,88-1,73 (m, 4H), 1,43-1,15 (m, 4H). (UPLC-MS) tR 0,42 мин; ESI-MS 414 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(pyrrolidin-3-yl)phenyl)nicotinamide (Example 18) except that tert -butyl 4-(4-(6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)-3-fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate (intermediate 29a) was used instead of 3-(4-(6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)pyrrolidine-1-carboxylate (intermediate 18a). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.29-8.16 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.88-6.75 (m, 2H), 4.54 (d, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.4 2-3.32 (m, 2H), 3.17 (dd, 4H), 2.92 (dt, 4H), 1.88-1.73 (m, 4H), 1.43-1.15 (m, 4H). (UPLC-MS) t R 0.42 min; ESI-MS 414 [M+H] + .
Промежуточное соединение 29a: трет-бутил-4-(4-(6-амино-5-(((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)-3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат Intermediate 29a : tert -butyl 4-(4-(6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)-3-fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 1-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-изопропилпиперазина (примера 8), за исключением того, что применяли трет-бутил-4-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 29b) вместо 1-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8a). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 60 мин и проводили очистку с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневатого твердого вещества. (UPLC-MS) tR 0,96 мин; ESI-MS 514 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (Example 8) except that tert -butyl 4-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)piperazine-1-carboxylate (intermediate 29b) was used instead of 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a). The reaction mixture was stirred at 80°C for 60 min and purified by normal phase chromatography (method 2b) to give the title compound as a brownish solid. (UPLC-MS) t R 0.96 min; ESI-MS 514 [M+H] + .
Промежуточное соединение 29b: трет-бутил-4-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат Intermediate 29b : tert -butyl 4-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для трет-бутил-4-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (промежуточного соединения 8a), за исключением того, что применяли трет-бутил-4-(4-бром-3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат вместо 1-(4-бром-3-фторфенил)пиперазина (промежуточного соединения 8b). (UPLC-MS) tR 1,38 мин; ESI-MS 407 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for tert -butyl 4-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)piperazine-1-carboxylate (intermediate 8a) except that tert -butyl 4-(4-bromo-3-fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate was used instead of 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)piperazine (intermediate 8b). (UPLC-MS) t R 1.38 min; ESI-MS 407 [M+H] + .
Пример 30: 2-амино-N-(3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 30 : 2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 14a) вместо 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли (3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метанол (промежуточное соединение 16a) вместо транс-4-аминоциклогексанола. Неочищенный продукт сначала очищали с помощью prepHPLC (способ 1a), затем с помощью флэш-хроматографии с обращенной фазой (способ 3a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,05 (s, 1H), 8,41 (d,1H), 8,18 (d,1H), 7,61 (d, 2H), 7,24-7,22 (m, 4H), 4,55 (t, 1H), 3,87-3,84 (m, 2H), 3,51 (d, 2H), 3,48-3,25 (m, 2H), 3,10 (bs, 1H), 2,56-2,47 (m, 4H), 1,97 (s, 6H), 1,96-1,74 (m, 3H), 1,39-0,30 (m, 3H), 0,77 (bs, 1H). (UPLC-MS) tR 0,51 мин; ESI-MS 475 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 14a) was used instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-butyl)-3-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b ). -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and using (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)methanol (intermediate 16a) instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was first purified by prepHPLC (method 1a) and then by reverse phase flash chromatography (method 3a) to afford the title compound as a colourless solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.05 (s, 1H), 8.41 (d,1H), 8.18 (d,1H), 7.61 (d, 2H), 7.24-7.22 (m, 4H), 4.55 (t, 1H), 3.87-3.84 (m, 2H), (d, 2H), 3.48-3.25 (m, 2H), 3.10 (bs, 1H), 2.56-2.47 (m, 4H), 1.97 (s, 6H), 1.96-1.74 (m, 3H), 1.39-0.30 (m, 3H), 0.77 (bs, 1H). (UPLC-MS) t R 0.51 min; ESI-MS 475 [M+H] + .
Пример 31: 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-(((R)-2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)никотинамид Example 31 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(2-фтор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 8), за исключением того, что применяли (R)-(4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)бороновую кислоту (промежуточное соединение 31a) вместо 1-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8a). Очистку проводили с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,75 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,81 (dd, 2H), 7,63 (d, 2H), 4,52 (dd, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,69 (ddt, 1H), 3,51-3,31 (m, 2H), 3,25-3,04 (m, 3H), 2,19 (ddt, 1H), 1,82 (td, 6H), 1,64-1,52 (m, 1H), 1,39-1,15 (m, 7H). (UPLC-MS) tR 0,44 мин; ESI-MS 409 [M+H]+.The title compound was prepared analogously to 2-amino-5-(2-fluoro-4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 8) except that (R)-(4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)boronic acid (intermediate 31a) was used instead of 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a). Purification was done by normal phase chromatography (method 2b) to give the title compound as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.75 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.81 (dd, 2H), 7.63 (d, 2H), 4.52 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.69 (ddt, 1H), 3.51-3.31 (m, 2H), 3.25-3.04 (m, 3H), 2.19 (ddt, 1H), 1.82 (td, 6H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.39-1.15 (m, 7H). (UPLC-MS) t R 0.44 min; ESI-MS 409 [M+H] + .
Промежуточное соединение 31a: (R)-(4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота Intermediate 31a : (R)-(4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)boronic acid
В раствор (4-(бромметил)фенил)бороновой кислоты (125 мг, 0,582 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли K2CO3 (161 мг, 1,164 ммоль) и (R)-2-метилпирролидин (54,5 мг, 0,640 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин, затем фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки. (UPLC-MS) tR 0,33 мин; ESI-MS 220 [M+H]+.To a solution of (4-(bromomethyl)phenyl) boronic acid (125 mg, 0.582 mmol) in acetonitrile (4 mL) was added K2CO3 (161 mg, 1.164 mmol) and (R)-2-methylpyrrolidine (54.5 mg, 0.640 mmol) under nitrogen at rt. The reaction mixture was stirred for 60 min then filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound as an off-white solid, which was used without further purification. (UPLC-MS) t R 0.33 min; ESI-MS 220 [M+H] + .
Пример 32: 2-амино-N-((1r,4S)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 32 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида (примера 2), за исключением того, что применяли соль TFA и 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 9a) вместо соли TFA и 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2a) и применяли транс-4-амино-1-метилциклогексанол вместо транс-4-аминоциклогексанола гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,43 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 4,06 (dd, 1H), 3,86-3,41 (m, 9H), 2,26 (dt, 1H), 1,78 (d, 2H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,47 (t, 4H), 1,33 (dd, 6H), 1,18 (s, 4H). (UPLC-MS) tR 0,50 мин; ESI-MS 449 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 2) except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid TFA salt (intermediate 9a) was used instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid TFA salt (intermediate 2a) and trans -4-amino-1-methylcyclohexanol instead of trans -4-aminocyclohexanol hydrochloride. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.43 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.06 (dd, 1H), 3.86-3.41 (m, 9H), 2.26 (dt , 1H), 1.78 (d, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.47 (t, 4H), 1.33 (dd, 6H), 1.18 (s, 4H). (UPLC-MS) t R 0.50 min; ESI-MS 449 [M+H] + .
Пример 33: 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-дифторциклогексил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)никотинамид Example 33 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-(оксетан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида (примера 26), за исключением того, что применяли дигидро-2H-пиран-4(3H)-он вместо оксетан-3-она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,62 (dd, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,97-3,63 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,19-3,03 (m, 2H), 1,99-1,65 (m, 8H), 1,51-1,16 (m, 8H). (UPLC-MS) tR 0,47 мин; ESI-MS 477 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 26), except that dihydro-2H-pyran-4(3H)-one was used instead of oxetan-3-one. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.62 (dd, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.97-3.63 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.19-3.03 (m, 2H), 1.99-1.65 (m, 8H), 1.51-1.16 (m, 8H). (UPLC-MS) t R 0.47 min; ESI-MS 477 [M+H] + .
Пример 34: 2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид (также называемый соединением A в данном документе) Example 34 : 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (also referred to as Compound A herein)
В раствор соли TFA и 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 14a, 4,10 г, 8,14 ммоль) и 4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ола гидрохлорида (2,17 г, 12,2 ммоль) в безводном DMF (60 мл) добавляли N-метилморфолин (2,24 мл, 20,4 ммоль) и HATU (4,64 г, 12,2 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и три раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (способ 3b). Чистые фракции обрабатывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 и три раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. Изображенную абсолютную конфигурацию подтверждали с помощью рентгеноструктурной кристаллографии указанного в заголовке соединения в комплексе с доменом ALK-2-киназы. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,34 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 6,92 (s, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,91-3,78 (m, 2H), 3,40 (bs, 1H), 3,33-3,24 (m, 2H), 3,11 (d, 1H), 2,57 (bs, 1H), 2,50-2,34 (m, 1H), 2,34 (bs, 1H), 2,12-1,94 (m, 6H), 1,90-1,72 (m, 3H), 1,71-1,51 (m, 6H), 1,51-1,34 (m, 2H), 1,31 (t, 1H), 0,82-0,68 (m, 1H). (UPLC-MS) tR 0,54 мин; ESI-MS 503 [M+H]+. Хиральная HPLC (ChiralPak Id, 5 мкм, скорость потока: 1 мл/мин, длина волны для выявления: 270 нм, подвижная фаза: гептан:изопропанол, 60:40 (+ 0,1% диэтиламина)): tR 18,7 мин, ee 92,3%.To a solution of TFA salt and 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 14a, 4.10 g, 8.14 mmol) and 4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-ol hydrochloride (2.17 g, 12.2 mmol) in anhydrous DMF (60 mL) were added N-methylmorpholine (2.24 mL, 20.4 mmol) and HATU (4.64 g, 12.2 mmol) under nitrogen atmosphere at rt. The reaction mixture was stirred for 2 h and then diluted with sat. aq. NaHCO3 solution and extracted three times with EtOAc. The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by reverse phase chromatography (method 3b). Pure fractions were treated with sat. aq. NaHCO3 solution and extracted three times with EtOAc. The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO4 , filtered and concentrated under reduced pressure to afford the title compound as an off-white solid. The depicted absolute configuration was confirmed by X-ray crystallography of the title compound in complex with the ALK-2 kinase domain. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.34 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.40 (bs, 1H), 3.33-3.24 (m, 2H), 3.11 (d, 1H), 2.57 (bs, 1H), 2.50-2.34 (m, 1H), 2.34 (bs, 1H), 2.12-1.94 (m, 6H), 1.90-1.72 (m, 3H), 1.71-1.51 (m, 6H), 1.51-1.34 (m, 2H), 1.31 (t, 1H), 0.82-0.68 (m, 1H). (UPLC-MS) t R 0.54 min; ESI-MS 503 [M+H] + . Chiral HPLC (ChiralPak Id, 5 µm, flow rate: 1 ml/min, detection wavelength: 270 nm, mobile phase: heptane:isopropanol, 60:40 (+ 0.1% diethylamine)): t R 18.7 min, ee 92.3%.
Альтернативный пример 34A. В раствор 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3- азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты гидрохлорида (1 кг, 1,683 моль) и 4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ола гидрохлорида (343,9 г, 1,935 моль) в DMF (3500 мл) добавляли Et3N (681,2 г, 6,732 моль) и HATU (767,9 г, 2,019 моль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь нагревали до IT=45°C, добавляли 5% раствор NH3.H2O (5200 г). Перемешивали в течение приблизительно 30 мин, добавляли дополнительное количество 5% раствора NH3.H2O (1800 г). Смесь нагревали до IT=45°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до IT=22°C., фильтровали, влажный осадок на фильтре промывали с помощью H2O (1500 мл × 3). Влажный осадок на фильтре высушивали под вакуумом при 45°C в течение 24 ч. Неочищенный продукт растворяли в ацетоне (3000 мл), затем фильтровали с удалением некоторого количества нерастворенного твердого вещества. Фильтрат нагревали до IT=50°C. Добавляли H2O (2000 мл). Смесь перемешивали при IT=50°C в течение 30 мин, пока не образовывался белый осадок. Медленно добавляли H2O (4000 мл). Смесь перемешивали при IT=50°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до IT=22°C за 2 ч, фильтровали, влажный осадок на фильтре промывали ацетоном:H2O=1:2 (об./об., 1000 мл × 2). Влажный осадок на фильтре высушивали под вакуумом при 45°C в течение 24 ч. Всего получали 760 г белого твердого вещества (выход 89%, ee 99,4%).Alternative Example 34A To a solution of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid hydrochloride (1 kg, 1.683 mol) and 4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-ol hydrochloride (343.9 g, 1.935 mol) in DMF (3500 mL) were added Et 3 N (681.2 g, 6.732 mol) and HATU (767.9 g, 2.019 mol) at rt. The reaction mixture was stirred at rt. for 1 h. The mixture was heated to IT=45°C, 5% NH3.H2O solution (5200 g) was added. After stirring for about 30 min, additional 5% NH3.H2O solution ( 1800 g) was added. The mixture was heated to IT=45°C for 2 h. The mixture was cooled to IT=22°C, filtered, the wet cake was washed with H2O (1500 ml × 3). The wet cake was dried under vacuum at 45°C for 24 h. The crude product was dissolved in acetone (3000 ml), then filtered to remove some undissolved solid. The filtrate was heated to IT=50°C. H2O (2000 ml) was added. The mixture was stirred at IT=50°C for 30 min until a white precipitate formed. H 2 O (4000 mL) was added slowly. The mixture was stirred at IT=50°C for 2 h. The mixture was cooled to IT=22°C over 2 h, filtered, and the wet cake was washed with acetone:H 2 O=1:2 (v/v, 1000 mL × 2). The wet cake was dried under vacuum at 45°C for 24 h. A total of 760 g of a white solid was obtained (yield 89%, ee 99.4%).
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,32 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,97 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,20 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,90 (s, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,07 (d, J=8,5 Гц, 1H), 2,54 (d, J=8,3 Гц, 1H), 2,44 (dd, J=8,5, 3,5 Гц, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,31 (td, J=10,2, 5,0 Гц, 1H), 2,04 (m, 6H), 1,80 (dt, J=7,9, 3,8 Гц, 1H), 1,71 (d, J=12,3 Гц, 1H), 1,65 (d, J=11,5 Гц, 1H), 1,62 (m, 6H), 1,38 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 1,29 (t, J=3,9 Гц, 1H), 0,73 (dd, J=7,9, 3,6 Гц, 1H). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.32 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H ), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 4.31 (s, 1H ), 3.82 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.54 (d, J=8.3 Hz, 1H ), 2.44 (dd, J=8.5, 3.5 Hz, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.31 (td, J=10.2, 5.0 Hz, 1H), 2.04 (m, 6H), 1.80 (dt, J=7.9, 3.8 Hz, 1H), 1.71 (d, J =12.3 Hz, 1H), 1.65 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.62 (m, 6H), 1.38 (m, 1H), 1.34 (m, 1H ), 1.29 (t, J=3.9 Hz, 1H), 0.73 (dd, J=7.9, 3.6 Hz, 1H).
13C ЯМР (DMSO-d6) δ: 167,80, 157,69, 148,28, 141,27, 134,91, 134,79, 126,40, 125,66, 123,53, 111,01, 66,22, 65,59, 59,10, 55,46, 52,04, 33,72, 31,92, 31,77, 30,59, 29,61, 24,14, 17,20. 13 C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 167.80, 157.69, 148.28, 141.27, 134.91, 134.79, 126.40, 125.66, 123.53, 111.01 , 66.22, 65.59, 59.10, 55.46, 52.04, 33.72, 31.92, 31.77, 30.59, 29.61, 24.14, 17.20.
MS(ESI-TOF): 503,3018 [M+H]+.MS(ESI-TOF): 503.3018 [M+H]+.
Исходный материал (гидрохлоридную соль) получали следующим образом.The starting material (hydrochloride salt) was obtained as follows.
Суспендировали метил-2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотината дигидрохлорид (10 г, 19,5 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (31,7 г). Затем добавляли раствор NaOH (2,9 г, 72,2 ммоль, 3,7 экв.) в H2O (10 г). Реакционную смесь нагревали до 45±5°C и перемешивали в течение более 3 ч с получением суспензии.Methyl 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate dihydrochloride (10 g, 19.5 mmol, 1.0 equiv) was suspended in MeOH (31.7 g). Then a solution of NaOH (2.9 g, 72.2 mmol, 3.7 equiv) in H 2 O (10 g) was added. The reaction mixture was heated to 45 ± 5 °C and stirred for more than 3 h to obtain a suspension.
В другой флакон, содержащий ацетон (200 г), добавляли 5-6 н. HCl в i-PrOH (14,8 г, 97,6 ммоль, 5 экв.). Раствор нагревали до 47±3°C. Затем в смесь добавляли по каплям вышеуказанную суспензию MeOH и перемешивали при 47±3°C в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 23±3°C и перемешивали в течение 3 ч. После фильтрации влажный осадок на фильтре промывали ацетоном (40 г). Влажный осадок на фильтре высушивали под вакуумом при 55°C в течение 8 ч. Получали 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты гидрохлорид (12,3 г, чистота 99,3% в соответствии с HPLC, выход при анализе 62,1%) в виде грязно-белого твердого вещества.To another vial containing acetone (200 g) was added 5-6 N HCl in i -PrOH (14.8 g, 97.6 mmol, 5 equiv). The solution was heated to 47±3°C. Then the above MeOH suspension was added dropwise to the mixture and stirred at 47±3°C for 3 h. The mixture was cooled to 23±3°C and stirred for 3 h. After filtration, the wet cake on the filter was washed with acetone (40 g). The wet filter cake was dried under vacuum at 55°C for 8 h. 2-Amino-5-(4-((1 R ,5 S )-3-(tetrahydro-2 H -pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid hydrochloride (12.3 g, purity 99.3% according to HPLC, analytical yield 62.1%) was obtained as an off-white solid.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 11,53 (br s, 1H), 8,64 (br s, 1H), 8,54 (br s, 1H), 7,72-8,42 (m, 2H), 7,64 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 7,38 (br d, J=7,8 Гц, 2H), 3,85-4,04 (m, 3H), 3,40-3,73 (m, 4H), 3,15-3,33 (m, 2H), 2,18 (br d, J=3,9 Гц, 1H), 1,95-2,12 (m, 4H), 1,88 (br d, J=10,0 Гц, 1H), 1,05 (br t, J=6,4 Гц, 1H). 1H NMR (DMSO- d6 ) δ: 11.53 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 7.72-8.42 (m , 2H), 7.64 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.38 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 3.85-4.04 (m, 3H) , 3.40-3.73 (m, 4H), 3.15-3.33 (m, 2H), 2.18 (br d, J=3.9 Hz, 1H), 1.95-2, 12 (m, 4H), 1.88 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 1.05 (br t, J=6.4 Hz, 1H).
13C ЯМР (DMSO-d6) δ: 167,2, 155,8, 144,3, 142,0, 139,6, 133,8, 127,7, 126,3, 124,1, 110,0, 65,8, 62,5, 55,7, 53,2, 29,9, 28,8, 28,7, 23,5, 16,6. 13 C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 167.2, 155.8, 144.3, 142.0, 139.6, 133.8, 127.7, 126.3, 124.1, 110.0 , 65.8, 62.5, 55.7, 53.2, 29.9, 28.8, 28.7, 23.5, 16.6.
MS(ESI-TOF): 380,1974 [M+H]+.MS(ESI-TOF): 380.1974 [M+H]+.
Исходный материал, 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотината дигидрохлорид, получали следующим образом.The starting material, 2-amino-5-(4-((1 R ,5 S )-3-(tetrahydro-2 H -pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate dihydrochloride, was prepared as follows.
В круглодонную колбу объемом 500 мл загружали 1R,5S)-1-(4-бромфенил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ия хлорид (20 г, 1 экв.), EA (200 мл) и 25% K2CO3 (62 г). Смесь перемешивали в течение 30 мин, пока все твердые вещества не растворялись. После разделения фаз органический слой концентрировали. Добавляли 2-метил-2-бутанол (48 г, 60 мл). Органический слой концентрировали. Добавляли 2-метил-2-бутанол (144 г, 180 мл).A 500 mL round bottom flask was charged with 1 R ,5 S )-1-(4-bromophenyl)-3-(tetrahydro-2 H -pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-ium chloride (20 g, 1 equiv), EA (200 mL), and 25% K 2 CO 3 (62 g). The mixture was stirred for 30 min until all solids were dissolved. After phase separation, the organic layer was concentrated. 2-methyl-2-butanol (48 g, 60 mL) was added. The organic layer was concentrated. 2-methyl-2-butanol (144 g, 180 mL) was added.
Смесь переносили в Redlay объемом 500 мл. Добавляли K2CO3 (18,8 г, 2,5 экв.) и метил-2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)никотинат (16,8 г, 1,04 экв.; см. промежуточное соединение 1e). Смесь три раза дегазировали с помощью N2. Смесь нагревали до IT=50±5°C за 1 ч. Добавляли Pd(dppf)Cl2 (1,2 г, 0,03 экв.). Смесь нагревали до IT=70±3°C и перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения до 22°C добавляли H2O (120 г) и EA (180 г) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли MCC (6 г) и смесь фильтровали через MCC. Осадок на фильтре промывали с помощью EA (54 г). После разделения фаз органический слой промывали с помощью 5% NaCl (124 г). Затем в органический слой добавляли Quadrasil MP (поглотитель тяжелых металлов от Johnson Matthey, 6 г). Смесь нагревали до IT=55°C в течение 8 ч, фильтровали через MCC и промывали с помощью EA (54 г). В органический слой добавляли Quadrasil MP (2 г). Смесь нагревали до IT=55°C в течение 6 ч, фильтровали через CMC и промывали с помощью EA (54 г). Органический слой концентрировали. Добавляли ацетон (158 г, 200 мл). После перемешивания при IT=22±3°C в течение 30 мин смесь нагревали до IT=40±3°C. Добавляли по каплям 15,5% HCl (38,4 г) при IT <50°C. Смесь перемешивали при IT=45±3°C в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 22±3°C. Смесь перемешивали при 22±3°C в течение 1 ч и фильтровали. Осадок на фильтре промывали ацетоном (32 г × 2). Влажный осадок на фильтре высушивали под вакуумом при 50°C в течение по меньшей мере 8 ч. Получали исходный материал, 22,5 г белого твердого вещества (чистота 97,1% в соответствии с HPLC, содержание воды 5,2%, выход при анализе 87%).The mixture was transferred to a 500 mL Redlay. K 2 CO 3 (18.8 g, 2.5 equiv) and methyl 2-amino-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinate (16.8 g, 1.04 equiv; see intermediate 1e) were added. The mixture was degassed three times with N 2 . The mixture was heated to IT = 50 ± 5 °C over 1 h. Pd(dppf)Cl 2 (1.2 g, 0.03 equiv) was added. The mixture was heated to IT = 70 ± 3 °C and stirred for 2 h. After cooling to 22 °C, H 2 O (120 g) and EA (180 g) were added and stirred for 30 min. MCC (6 g) was added and the mixture was filtered through MCC. The filter cake was washed with EA (54 g). After phase separation, the organic layer was washed with 5% NaCl (124 g). Then Quadrasil MP (heavy metal scavenger from Johnson Matthey, 6 g) was added to the organic layer. The mixture was heated to IT=55°C for 8 h, filtered through MCC and washed with EA (54 g). Quadrasil MP (2 g) was added to the organic layer. The mixture was heated to IT=55°C for 6 h, filtered through CMC and washed with EA (54 g). The organic layer was concentrated. Acetone (158 g, 200 ml) was added. After stirring at IT=22±3°C for 30 min, the mixture was heated to IT=40±3°C. 15.5% HCl (38.4 g) was added dropwise at IT < 50 °C. The mixture was stirred at IT = 45 ± 3 °C for 1 h. The mixture was cooled to 22 ± 3 °C. The mixture was stirred at 22 ± 3 °C for 1 h and filtered. The filter cake was washed with acetone (32 g × 2). The wet filter cake was dried under vacuum at 50 °C for at least 8 h. The starting material, 22.5 g of a white solid (purity 97.1% according to HPLC, water content 5.2%, analytical yield 87%) was obtained.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 11,43 (br d, J=5,7 Гц, 1H), 8,62-8,80 (m, 2H), 7,85-8,58 (m, 2H), 7,67 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,39 (d, J=8,4 Гц, 2H), 3,85-4,06 (m, 6H), 3,60-3,69 (m, 2H), 3,50-3,59 (m, 1H), 3,44 (br d, J=7,7 Гц, 1H), 3,14-3,31 (m, 2H), 2,21 (dt, J=8,4, 4,2 Гц, 1H), 1,94-2,12 (m, 4H), 1,76-1,93 (m, 1H), 1,07 (br t, J=7,1 Гц, 1H). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.43 (br d, J=5.7 Hz, 1H), 8.62-8.80 (m, 2H), 7.85-8.58 (m , 2H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.85-4.06 (m, 6H), 3 .60-3.69 (m, 2H), 3.50-3.59 (m, 1H), 3.44 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 3.14-3.31 ( m, 2H), 2.21 (dt, J=8.4, 4.2 Hz, 1H), 1.94-2.12 (m, 4H), 1.76-1.93 (m, 1H), 1.07 (br t, J=7.1 Hz, 1H).
13C ЯМР (DMSO-d6) δ: 165,0, 154,0, 143,5, 142,0, 140,1, 132,8, 127,7, 126,5, 124,2, 110,7, 65,8, 62,5, 55,6, 53,3, 53,3, 29,9, 28,9, 28,8, 23,6, 16,8. 13 C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 165.0, 154.0, 143.5, 142.0, 140.1, 132.8, 127.7, 126.5, 124.2, 110.7 , 65.8, 62.5, 55.6, 53.3, 53.3, 29.9, 28.9, 28.8, 23.6, 16.8.
MS(ESI-TOF): 394,2071 [M+H]+.MS(ESI-TOF): 394.2071 [M+H]+.
Исходный материал, 1R,5S)-1-(4-бромфенил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ия хлорид, получали следующим образом.The starting material, 1 R ,5 S )-1-(4-bromophenyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-ium chloride, was prepared as follows.
В Redlay объемом 1 л загружали (1R,5S)-1-(4-бромфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ия хлорид (30 г, 1 экв.), дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (13,13 г, 1,2 экв.) и THF (300 мл). Смесь перемешивали при IT=22±5°C в течение 1 ч. Добавляли порциями NaBH(OAc)3 (30,1 г, 1,3 экв.) с поддержанием IT < 30°C. Смесь перемешивали при IT=22±5°C в течение 2 ч. Добавляли 6,2% HCl (93 г, 90 мл, 1,5 экв.) с поддержанием IT < 30°C и pH < 2. Смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли 25% K2CO3 (259 г, 210 мл) с регулированием pH=8-9. Добавляли IPAc (300 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин. После разделения фаз в органический слой добавляли H2O (150 г). Смесь перемешивали в течение 10 мин. После разделения фаз органический слой концентрировали под вакуумом (50-100 мбар, водяная баня 50°C). Добавляли IPA (120 г, 150 мл). Органический слой концентрировали под вакуумом (50-100 мбар, водяная баня 50°C). Добавляли IPA (144 г, 180 мл). Смесь фильтровали через CMC. Осадок на фильтре промывали с помощью IPA (24 г × 2). В органический слой добавляли H2O (5 г). Добавляли по каплям 31% HCl (19,3 г) при IT < 35°C. Смесь перемешивали при IT=22±5°C в течение 2 ч и фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью IPA (48 г × 2). Влажный осадок на фильтре высушивали под вакуумом при 50°C в течение по меньшей мере 6 ч. Получали необходимый продукт (31,4 г, чистота 98% в соответствии с HPLC, выход 78%) в виде белого твердого вещества.A 1 L Redlay was charged with (1 R ,5 S )-1-(4-bromophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-ium chloride (30 g, 1 equiv), dihydro-2H-pyran-4(3 H )-one (13.13 g, 1.2 equiv) and THF (300 mL). The mixture was stirred at IT=22±5°C for 1 h. NaBH(OAc) 3 (30.1 g, 1.3 equiv) was added portionwise maintaining IT < 30°C. The mixture was stirred at IT=22±5°C for 2 h. 6.2% HCl (93 g, 90 mL, 1.5 equiv.) was added maintaining IT < 30°C and pH < 2. The mixture was stirred for 10 min. 25% K 2 CO 3 (259 g, 210 mL) was added adjusting pH=8-9. IPAc (300 mL) was added. The mixture was stirred for 10 min. After phase separation, H 2 O (150 g) was added to the organic layer. The mixture was stirred for 10 min. After phase separation, the organic layer was concentrated under vacuum (50-100 mbar, water bath 50°C). IPA (120 g, 150 mL) was added. The organic layer was concentrated under vacuum (50-100 mbar, water bath 50°C). IPA (144 g, 180 mL) was added. The mixture was filtered through CMC. The filter cake was washed with IPA (24 g × 2). H2O (5 g) was added to the organic layer. 31% HCl (19.3 g) was added dropwise at IT < 35°C. The mixture was stirred at IT=22±5°C for 2 h and filtered. The filter cake was washed with IPA (48 g × 2). The wet filter cake was dried under vacuum at 50°C for at least 6 h. The desired product (31.4 g, 98% purity according to HPLC, 78% yield) was obtained as a white solid.
1H ЯМР (DMSO-d6 и D2O) δ: 7,46 (br d, J=8,4 Гц, 2H), 7,15 (br d, J=8,4 Гц, 2H), 3,90 (br d, J=7,8 Гц, 3H), 3,62 (br s, 1H), 3,51 (br s, 2H), 3,16-3,38 (m, 3H), 2,05-2,21 (m, 1H), 1,93 (br s, 2H), 1,49-1,71 (m, 2H), 1,05-1,30 (m, 1H). 1 H NMR (DMSO-d 6 and D 2 O) δ: 7.46 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 3 .90 (br d, J=7.8 Hz, 3H), 3.62 (br s, 1H), 3.51 (br s, 2H), 3.16-3.38 (m, 3H), 2 .05-2.21 (m, 1H), 1.93 (br s, 2H), 1.49-1.71 (m, 2H), 1.05-1.30 (m, 1H).
13C ЯМР (DMSO-d6) δ: 138,3, 131,9, 129,2, 120,4, 65,5, 62,3, 56,2, 53,9, 29,1, 28,9, 24,8, 23,0. 13 C NMR (DMSO-d 6 ) δ: 138.3, 131.9, 129.2, 120.4, 65.5, 62.3, 56.2, 53.9, 29.1, 28.9 , 24.8, 23.0.
MS(ESI-TOF): 322,0761 [M+H]+.MS(ESI-TOF): 322.0761 [M+H]+.
Полный способ изготовления альтернативного примера 34 A изображен на следующей реакционной схеме 34A:The complete method for preparing alternative example 34A is depicted in the following reaction scheme 34A:
Первое соединение на данной схеме, A1, может быть получено следующим образом.The first connection in this diagram, A1, can be obtained as follows.
Стадия 1-2. Синтез 1c и 1dStage 1-2. Synthesis of 1c and 1d
Схема 34A1Scheme 34A1
Процедура реакции (см. также Xu, Feng et al., Org. Lett. Vol 8, No.17, 2006, pages 3885-3888):Reaction procedure (see also Xu, Feng et al., Org. Lett. Vol 8, No.17, 2006, pages 3885-3888):
Добавляли по каплям NaHMDS (2,0 М в THF, 19,2 л, 38,4 моль, 2,5 экв.) в раствор 1a (3,00 кг, 15,3 моль, 1,0 экв. получаемый, например, от Sigma-Aldrich) и 1b (1,80 кг, 19,47 ммоль, 1,27 экв.; получаемый, например, от Sigma-Aldrich) в THF (30 л) при -15-20°C в атмосфере N2 в течение 5 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 3 ч при -15°C, затем постепенно нагревали до к.т. и перемешивали в течение 16 ч. С помощью HPLC показали, что 4-бромфенилацетонитрил полностью израсходовался.NaHMDS (2.0 M in THF, 19.2 L, 38.4 mol, 2.5 equiv) was added dropwise to a solution of 1a (3.00 kg, 15.3 mol, 1.0 equiv; obtained, for example, from Sigma-Aldrich) and 1b (1.80 kg, 19.47 mmol, 1.27 equiv; obtained, for example, from Sigma-Aldrich) in THF (30 L) at -15-20 °C under N 2 over 5 h. The reaction mixture was stirred for an additional 3 h at -15 °C, then gradually warmed to rt and stirred for 16 h. HPLC showed that 4-bromophenylacetonitrile was completely consumed.
Медленно добавляли BF3⋅Et2O (4,74 кг, 15,3 моль, 1,0 экв.) при 20-40°C. После добавления медленно добавляли BH3⋅DMS (19,2 л, 38,4 моль, 2,5 экв.) при 20-40°C. После добавления смесь перемешивали при 50-55°C в течение 16 ч. С помощью HPLC показали, что промежуточное соединение полностью израсходовалось. BF3⋅Et2O (4.74 kg, 15.3 mol, 1.0 equiv) was added slowly at 20-40°C. After the addition , BH3⋅DMS (19.2 L, 38.4 mol, 2.5 equiv) was added slowly at 20-40°C. After the addition, the mixture was stirred at 50-55°C for 16 h. HPLC showed that the intermediate was completely consumed.
Смесь охлаждали до -5-0°C, медленно добавляли AcOH (4,5 кг, 74,4 моль, 4,86 экв.). После добавления медленно добавляли 3 н. HCl (36 кг). Смесь перемешивали в течение 1 часа и большую часть THF удаляли под вакуумом при 40-45°C. Затем остаток экстрагировали с помощью MTBE (3×10 л). Фазу на основе MTBE промывали с помощью 3 н. HCl (4×5 л). Объединенный водный слой охлаждали до 0°C. Затем водный слой нейтрализовали с помощью 30% NaOH до pH>10, экстрагировали с помощью IPAc (3×15 кг), промывали солевым раствором (5 л), выпаривали под вакуумом с получением неочищенного соединения 1d (3,71 кг), которое применяли непосредственно на следующей стадии.The mixture was cooled to -5-0 °C, AcOH (4.5 kg, 74.4 mol, 4.86 equiv) was added slowly. After the addition, 3 N HCl (36 kg) was added slowly. The mixture was stirred for 1 h and most of the THF was removed under vacuum at 40-45 °C. Then the residue was extracted with MTBE (3 x 10 L). The MTBE phase was washed with 3 N HCl (4 x 5 L). The combined aqueous layer was cooled to 0 °C. Then the aqueous layer was neutralized with 30% NaOH until pH>10, extracted with IPAc (3 x 15 kg), washed with brine (5 L), evaporated under vacuum to give crude compound 1d (3.71 kg), which was used directly in the next step.
Стадия 3-4. Синтез 1e и 1fStage 3-4. Synthesis of 1e and 1f
Схема 34A2Scheme 34A2
Процедура реакцииReaction procedure
Охлаждали IPAc (12 л) до 0°C и добавляли SOCl2(5,46 кг, 45,9 моль, 1,5 экв.) с поддержанием температуры при 0-4°C. После добавления медленно добавляли раствор неочищенного соединения 1d (7,46 кг, две партии, объединенные из 6 кг 1a) в IPAc (24 л). После добавления смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C, затем нагревали до к.т. и перемешивали в течение 4 ч. С помощью HPLC показали, что промежуточное соединение полностью израсходовалось.IPAc (12 L) was cooled to 0 °C and SOCl 2 (5.46 kg, 45.9 mol, 1.5 equiv) was added maintaining the temperature at 0-4 °C. After the addition, a solution of crude compound 1d (7.46 kg, two batches combined from 6 kg of 1a) in IPAc (24 L) was slowly added. After the addition, the mixture was stirred for 1 h at 0 °C, then warmed to rt and stirred for 4 h. HPLC showed that the intermediate was completely consumed.
Смесь охлаждали до -5-0°C и гасили водой (30 л), затем медленно добавляли 30% водный раствор NaOH с регулированием pH до 8,5-9 и перемешивали в течение ночи при 0-5°C. С помощью HPLC показали, что промежуточное соединение полностью израсходовалось.The mixture was cooled to -5-0°C and quenched with water (30 L), then 30% aqueous NaOH was slowly added with pH adjustment to 8.5-9 and stirred overnight at 0-5°C. HPLC showed that the intermediate was completely consumed.
Медленно добавляли 30% водный раствор NaOH с регулированием pH до 11-12 при 0-10°C и перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Фазы разделяли, водный слой экстрагировали с помощью IPAc (10 кг), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (5 л), высушивали над Na2SO4 и фильтровали. Затем фильтрат охлаждали до 0-5°C. Медленно добавляли 4 М HCl\IPA (8,0 кг, 151 моль) при 0-5°C. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 0-5°C. Смесь фильтровали, собирали твердое вещество, промывали с помощью MTBE (6 л) и высушивали под вакуумом с получением соединения 1f (3,10 кг, анализ 98%, выход 37%)Aqueous 30% NaOH was added slowly with pH adjustment to 11-12 at 0-10 °C and stirred at rt for 30 min. The phases were separated, the aqueous layer was extracted with IPAc (10 kg), the combined organic phase was washed with brine (5 L), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was then cooled to 0-5 °C. 4 M HCl\IPA (8.0 kg, 151 mol) was added slowly at 0-5 °C. After addition, the reaction mixture was stirred for 4 h at 0-5 °C. The mixture was filtered, the solid was collected, washed with MTBE (6 L) and dried under vacuum to afford compound 1f (3.10 kg, analysis 98%, yield 37%).
Альтернативный пример 34B.Alternative example 34B.
Исходный материал A5 на схеме 34A в качестве альтернативы также можно получать следующим образом (реакционная схема 34B) и затем применять, как показано в альтернативном примере 34A выше.Starting material A5 in Scheme 34A can also alternatively be prepared as follows (Reaction Scheme 34B) and then used as shown in Alternative Example 34A above.
Подробно процедура состоит в следующем.In detail, the procedure is as follows.
В трехгорлой колбе объемом 100 мл охлаждали раствор (1R,5S)-1-(4-бромфенил)-3-тетрагидропиран-4-ил-3-азабицикло[3.1.0]гексана (5,00 г, 15,52 ммоль, 1,00 экв.) в безводном THF (50,00 мл) до -78°C в атмосфере N2. Добавляли по каплям н-BuLi (2,5 М в гексане, 7,45 мл, 1,20 экв.) при -78°C и перемешивали в течение 1 ч при -78°C. Добавляли по каплям раствор триметилбората (4,84 г, 46,56 ммоль, 5,26 мл, 3,00 экв.) в безводном THF (10,00 мл) при -78°C. После добавления обеспечивали нагревание реакционной смеси до 25°C и ее перемешивали при 25°C в течение 16 ч. После того, как исходный материал полностью расходовался, проводили контроль с помощью LC-MS и обнаруживали 74,23% целевого соединения. Реакционную смесь охлаждали до 0°C на ледяной бане и гасили насыщенным раствором NH4Cl (50 мл). Регулировали pH смеси до 12-13 с помощью раствора NaOH (1 М) и экстрагировали ее с помощью EtOAc (30 мл × 3). Водный слой концентрировали при пониженном давлении с получением остатка (18 г). Остаток очищали с помощью prep-HPLC (условия с TFA) с получением [4-[(1R,5S)-3-тетрагидропиран-4-ил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил]фенил]бороновой кислоты (4,60 г, 11,47 ммоль, выход 73,88%, соль TFA) в виде белого твердого вещества.In a 100 mL three-neck flask, a solution of (1 R ,5 S )-1-(4-bromophenyl)-3-tetrahydropyran-4-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane (5.00 g, 15.52 mmol, 1.00 equiv) in anhydrous THF (50.00 mL) was cooled to -78 °C under N 2 . n -BuLi (2.5 M in hexane, 7.45 mL, 1.20 equiv) was added dropwise at -78 °C and stirred for 1 h at -78 °C. A solution of trimethyl borate (4.84 g, 46.56 mmol, 5.26 mL, 3.00 equiv.) in anhydrous THF (10.00 mL) was added dropwise at -78 °C. After the addition, the reaction mixture was allowed to warm to 25 °C and stirred at 25 °C for 16 h. After the starting material was completely consumed, LC-MS monitoring was performed and 74.23% of the target compound was found. The reaction mixture was cooled to 0 °C in an ice bath and quenched with saturated NH 4 Cl solution (50 mL). The pH of the mixture was adjusted to 12-13 with NaOH solution (1 M) and extracted with EtOAc (30 mL × 3). The aqueous layer was concentrated under reduced pressure to give a residue (18 g). The residue was purified by prep-HPLC (TFA conditions) to give [4-[(1 R ,5 S )-3-tetrahydropyran-4-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]boronic acid (4.60 g, 11.47 mmol, 73.88% yield, TFA salt) as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 7,72 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 4,13 (d, 1H), 4,06-4,03 (m, 2H), 3,86 (d, 1H), 3,70-3,67 (m, 2H), 3,45-3,32 (m, 3H), 2,26-2,23 (m, 1H), 2,11-2,05 (m, 2H), 1,81-1,77 (m, 2H), 1,34-1,20 (m, 2H). ESI-MS 288 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ: 7.72 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 4.13 (d, 1H), 4.06-4.03 (m , 2H), 3.86 (d, 1H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.45-3.32 (m, 3H), 2.26-2.23 (m, 1H ), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 2H). ESI-MS 288 [M+H] + .
Нагревали смесь [4-[(1R,5S)-3-тетрагидропиран-4-ил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил]фенил]бороновой кислоты (500,00 мг, 1,25 ммоль, 1,00 экв. соль TFA), метил-2-амино-5-бромпиридин-3-карбоксилата (433,22 мг, 1,88 ммоль, 1,50 экв.), Pd(dppf)Cl2 (91,46 мг, 0,125 ммоль, 0,10 экв.) и K2CO3 (518,29 мг, 3,75 ммоль, 3,00 экв.) в диоксане (5,00 мл) и H2O (1,00 мл) до 100°C и перемешивали в течение 16 ч при 100°C в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до 30°C и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью prep-HPLC (нейтральные условия) с получением метил-2-амино-5-[4-[(1R,5S)-3-тетрагидропиран-4-ил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил]фенил]пиридин-3-карбоксилата (100,00 мг, выход 20,02%, чистота 98,47% в соответствии с HPLC) в виде коричневого твердого вещества.A mixture of [4-[(1 R ,5 S )-3-tetrahydropyran-4-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]boronic acid (500.00 mg, 1.25 mmol, 1.00 equiv. TFA salt), methyl 2-amino-5-bromopyridine-3-carboxylate (433.22 mg, 1.88 mmol, 1.50 equiv.), Pd(dppf)Cl 2 (91.46 mg, 0.125 mmol, 0.10 equiv.), and K 2 CO 3 (518.29 mg, 3.75 mmol, 3.00 equiv.) in dioxane (5.00 mL) and H 2 O (1.00 mL) was heated to 100 °C and stirred at for 16 h at 100 °C under N 2 . The reaction mixture was cooled to 30 °C and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (neutral conditions) to give methyl 2-amino-5-[4-[(1 R ,5 S )-3-tetrahydropyran-4-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxylate (100.00 mg, 20.02% yield, 98.47% purity according to HPLC) as a brown solid.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,49 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 4,01-3,98 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,47-3,41 (m, 3H), 3,19 (d, 1H), 2,65 (d, 1H), 2,50-2,55 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 1,81-1,76 (m, 3H), 1,64-1,46 (m, 2H), 1,45-1,40 (m, 1H), 0,86-0,83 (m, 1H). ESI-MS 394 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ: 8.49 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.47-3.41 (m, 3H), 3.19 (d, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.50-2.55 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 3H), 1.64-1.46 ( m, 2H), 1.45-1.40 (m, 1H), 0.86-0.83 (m, 1H). ESI-MS 394 [M+H] + .
Пример 35: 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-дифторциклогексил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)никотинамид Example 35 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-дифторциклогексил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 35a) вместо 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли 4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ола гидрохлорид вместо транс-4-аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,05 (bs, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,50 (bs, 2H), 7,39 (d, 2H), 4,83 (bs, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,80-3,25 (m, 6H), 2,31-2,09 (m, 4H), 2,09-1,99 (m, 6H), 1,98-1,71 (m, 4H), 1,70-1,56 (m, 6H), 1,42-1,40 (m, 1H), 1,10 (t, 1H). (UPLC-MS) tR 0,62 мин; ESI-MS 537 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 35a) was used instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-butyl)-1-(4-((1R,5S)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3- yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b). -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and 4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-ol hydrochloride was used instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound as a TFA salt. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.05 (bs, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.50 (bs, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.83 (bs, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.80-3.25 (m, 6H), 2.31-2.09 (m, 4H), 2.09-1.99 (m, 6H), 1.98-1.71 (m, 4H), 1.70-1.56 (m, 6H), 1.42-1.40 (m, 1H), 1.10 (t, 1H ). (UPLC-MS) t R 0.62 min; ESI-MS 537 [M+H] + .
Промежуточное соединение 35a: 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-дифторциклогексил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновая кислота Intermediate 35a : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2c), за исключением того, что применяли метил-2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-дифторциклогексил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинат (промежуточное соединение 35b) вместо (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1d). (UPLC-MS) tR 0,46 мин; ESI-MS 414 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2c) except that methyl 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 35b) was used instead of (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate compounds 1d). (UPLC-MS) t R 0.46 min; ESI-MS 414 [M+H] + .
Промежуточное соединение 35b: метил-2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-дифторциклогексил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинат Intermediate 35b : methyl 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для метил-2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 14b), за исключением того, что применяли метил-5-(4-((1S,5R)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-аминоникотината гидрохлорид (промежуточное соединение 7c) вместо метил-5-(4-((1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-аминоникотината гидрохлорид (промежуточного соединения 14c) и применяли 4,4-дифторциклогексанон вместо дигидро-2H-пиран-4(3H)-она. (UPLC-MS) tR 0,73 мин; ESI-MS 428 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for methyl 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 14b) except that methyl 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride (intermediate 7c) was used instead of methyl 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride (intermediate 14c) and 4,4-difluorocyclohexanone was used instead of dihydro-2H-pyran-4(3H)-one. (UPLC-MS) t R 0.73 min; ESI-MS 428 [M+H] + .
Пример 36: 2-амино-N-(3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 36 : 2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида (примера 2), за исключением того, что применяли (3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метанол (промежуточное соединение 16a) вместо транс-4-аминоциклогексанола гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,05 (s, 1H), 8,41 (d,1H), 8,18 (d,1H), 7,61 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,33-7,17 (m, 4H), 4,55 (t, 1H), 3,51 (d, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,41-1,22 (m, 3H), 1,17-0,98 (m, 9H), 0,79 (d, 1H). (UPLC-MS) tR 0,54 мин; ESI-MS 433 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 2), except that (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)methanol (intermediate 16a) was used instead of trans -4-aminocyclohexanol hydrochloride. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.05 (s, 1H), 8.41 (d,1H), 8.18 (d,1H), 7.61 (d, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.33-7.17 (m, 4H), 4.55 (t, 1H), 3.51 (d, 3 H), 3.31 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.41-1.22 (m, 3H), 1.17-0.98 (m, 9H), 0.79 (d, 1H). (UPLC-MS) t R 0.54 min; ESI-MS 433 [M+H] + .
Пример 37: 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(бут-2-ин-1-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)никотинамид Example 37 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(but-2-yn-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 1-бромбут-2-ин вместо 4-(3-бромпропил)морфолина и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,21 (s, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,60 (d1H), 3,72 (s, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,21 (s,1H), 2,98-2,58 (m, 3H), 1,84 (dd, 8H), 1,49-1,17 (m, 5H), 0,78 (s, 1H). (UPLC-MS) tR 0,54 мин; ESI-MS 445 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 1-bromobut-2-yne was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine and the reaction mixture was stirred at rt for 30 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.38 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.60 (d1H), 3.72 (s, 1H), 3. 39 (s, 3H), 3.21 (s, 1H), 2.98-2.58 (m, 3H), 1.84 (dd, 8H), 1.49-1.17 (m, 5H), 0.78 (s, 1H). (UPLC-MS) t R 0.54 min; ESI-MS 445 [M+H] + .
Пример 38: 2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-(оксетан-3-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 38 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(oxetan-3-ylmethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 3-(йодметил)оксетан вместо 4-(3-бромпропил)морфолина и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 60 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,73-4,61 (m, 2H), 4,58 (d, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,84-3,67 (m, 1H), 3,52-3,38 (m, 2H), 3,27-3,12 (m, 2H), 2,94 (d, 1H), 2,80 (s, 2H), 1,95-1,76 (m, 5H), 1,54-1,14 (m, 6H), 0,76 (s, 1H). (UPLC-MS) tR 0,49 мин; ESI-MS 463 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 3-(iodomethyl)oxetane was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine and the reaction mixture was stirred at 60°C for 60 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.39 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.73-4.61 (m, 2H), 4.58 (d, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.84-3.67 (m, 1H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.27-3.12 (m, 2H), 2.94 (d, 1H), 2.80 (s, 2H), 1.95-1.76 (m, 5H), 1.54-1.14 (m, 6H), 0.76 (s, 1H). (UPLC-MS) t R 0.49 min; ESI-MS 463 [M+H] + .
Пример 39: 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 39 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidine-4 -yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида (примера 1), за исключением того, что применяли 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-он вместо 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,31 (d,1H), 8,11 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,55 (bs, 1H), 3,80-3,62 (m, 1H), 3,20-3,04 (m, 3H), 2,88 (d, 2H), 2,57 (d, 1H), 2,46 (dd, 1H), 2,41-2,29 (m, 2H), 2,15 (t, 1H), 1,99-1,69 (m, 8H), 1,49-1,17 (m, 7H), 1,15 (t, 1H), 0,75 (dd, 1H). (UPLC-MS) tR 0,62 мин; ESI-MS 558 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 1), except that 1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-one was used instead of 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-one. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.38 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.55 (bs, 1H), 3.80-3.62 (m, 1H), 3.20-3.04 (m, 3H), 2.88 (d, 2H), 2.57 (d, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.41-2.29 (m, 2H), 2.15 (t, 1H), 1.99-1.69 (m, 8H), 1.49-1.17 (m, 7H), 1.15 (t, 1H), 0.75 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.62 min; ESI-MS 558 [M+H] + .
Пример 40: 2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-морфолиноэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 40 : 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли соль HCl и 5-(4-((1S,5R)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)никотинамида (промежуточного соединения 40a) вместо 5-(4-((1S,5R)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 5a) и применяли 4-(2-бромэтил)морфолин вместо 4-(3-бромпропил)морфолина, и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,34 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 6,92 (s, 2H), 4,32 (s, 1H), 3,65-3,49 (m, 4H), 3,08 (d, 1H), 2,61 (t, 2H), 2,59-2,39 (m, 9H), 2,15-1,98 (m, 6H), 1,85-1,73 (m, 1H), 1,70-1,54 (m, 6H), 1,31 (t, 1H), 0,75 (dd, 1H). (UPLC-MS) tR 0,52 мин; ESI-MS 532 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that the HCl salt and 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide (intermediate 40a) were used instead of 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 5a) and 4-(2-bromoethyl)morpholine were used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine, and the reaction mixture was stirred at 60 °C for 3 h. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.65-3.49 (m, 4H), 3,08 (d, 1H), 2,61 (t, 2H), 2,59-2,39 (m, 9H), 2,15-1,98 (m, 6H), 1,85-1,73 (m, 1H), 1,70-1,54 (m, 6H), 1,31 (t, 1H), 0,75 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.52 min; ESI-MS 532 [M+H] + .
Промежуточное соединение 40a: 5-(4-((1S,5R)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)никотинамид Intermediate 40a : 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 5-(4-((1S,5R)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 5a), за исключением того, что применяли (1S,5R)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-((4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (промежуточное соединение 40b) вместо (1S,5R)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 5b). Одну фракцию указанного в заголовке соединения получали в виде гидрохлоридной соли после выпаривания диоксана; другую фракцию получали в виде соли TFA после дополнительной очистки с помощью prepHPLC (способ 1a). (UPLC-MS) tR 0,48 мин; ESI-MS 419 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 5a) except that (1S,5R)- tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-((4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 40b) was used instead of (1S,5R)- tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 5b). One fraction of the title compound was obtained as the hydrochloride salt after evaporation of dioxane; another fraction was obtained as the TFA salt after further purification with prepHPLC (method 1a). (UPLC-MS) t R 0.48 min; ESI-MS 419 [M+H] + .
Промежуточное соединение 40b: (1S,5R)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-((4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат Intermediate 40b : (1S,5R)- tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-((4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 5c) вместо 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли 4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ола гидрохлорид вместо транс-4-аминоциклогексанола. (UPLC-MS) tR 1,05 мин; ESI-MS 519 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-( tert-butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 5c) was used instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 5c ). -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and 4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-ol hydrochloride was used instead of trans -4-aminocyclohexanol. (UPLC-MS) t R 1.05 min; ESI-MS 519 [M+H] + .
Пример 41: 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-(2,2,2-трифторэтокси)этил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 41 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl)- 3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 2-(2,2,2-трифторэтокси)этилтрифторметансульфонат (промежуточное соединение 41a) вместо 1,3-дифторпропан-2-илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a). После очистки указанное в заголовке соединение получали в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,15 (bs, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,80-3,63 (m, 3H), 3,40 (m, 4H), 2,75-2,60 (m, 3H), 1,86 (m, 5H), 1,51-1,15 (m, 6H). (UPLC-MS) tR 0,60 мин; ESI-MS 519 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl trifluoromethanesulfonate (intermediate 41a) was used instead of 1,3-difluoropropan-2-yl trifluoromethanesulfonate (intermediate 6a). After purification, the title compound was obtained as the TFA salt. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.15 (bs, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.23 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.80-3.63 (m, 3H), 3.40 (m, 4H), 2.75-2.60 (m, 3H), 1.86 (m, 5H), 1.51-1.15 (m, 6H). (UPLC-MS) t R 0.60 min; ESI-MS 519 [M+H] + .
Промежуточное соединение 41a: 2-(2,2,2-трифторэтокси)этилтрифторметансульфонат Intermediate 41a : 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl trifluoromethanesulfonate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 1,3-дифторпропан-2-илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a), за исключением того, что применяли 2-(2,2,2-трифторэтокси)этанол вместо 1,3-дифторпропан-2-ола, и его получали в виде неочищенного масла, которое применяли без дополнительной очистки.The title compound was prepared in a manner similar to that used for 1,3-difluoropropan-2-yl trifluoromethanesulfonate (intermediate 6a) except that 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethanol was used instead of 1,3-difluoropropan-2-ol, and it was obtained as a crude oil which was used without further purification.
Пример 42: 2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1S,5R)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 42 : 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида (примера 1), за исключением того, что применяли соль HCl и 5-(4-((1S,5R)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)никотинамида (промежуточного соединения 40a) вместо 5-(4-((1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 1a) и применяли дигидро-2H-пиран-4(3H)-он вместо 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-она. После очистки указанное в заголовке соединение получали в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,62 (bs, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,95 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 4,06-3,97 (m, 3H), 3,75-3,43 (m, 4H), 3,29-3,26 (m, 2H), 2,28-2,19 (m, 1H), 2,07-2,03 (m, 6H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 1H), 1,63-1,61 (m, 6H), 1,63-1,61 (m, 1H), 1,25-1,17 (m, 1H). (UPLC-MS) tR 0,52 мин; ESI-MS 503 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 1), except that the HCl salt and 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide (intermediate 40a) were used instead of 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 1a) and dihydro-2H-pyran-4(3H)-one was used instead of 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-one. After purification, the title compound was obtained as a TFA salt. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.62 (bs, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.95 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.06-3.97 (m, 3H), 3.75-3.43 (m, 4H), 3.29-3.26 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 6H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.63-1.61 (m, 6H), 1.63-1.61 (m, 1H), 1.25-1.17 (m, 1H). (UPLC-MS) t R 0.52 min; ESI-MS 503 [M+H] + .
Пример 43: 2-амино-N-циклогексил-5-(4-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)фенил)никотинамид Example 43 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide
В раствор 2-амино-5-бром-N-циклогексилникотинамида (промежуточного соединения 43a, 50 мг, 0,168 ммоль) в 2 мл DMF/EtOH/воды (2:1:1) добавляли 1-(3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин (60,9 мг, 0,168 ммоль), K2CO3 (69,5 мг, 0,503 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (11,8 мг, 0,017 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 80°C, затем охлаждали и разбавляли с помощью 5 мл EtOAc и фильтровали через слой Na2SO4. После концентрирования при пониженном давлении неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,34 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,06 (s, 2H), 7,01 (d, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,75 (s, 1H), 2,50-2,22 (m, 6H), 1,95-1,65 (m, 6H), 1,62 (d, 1H), 1,52-1,48 (m, 4H), 1,46-1,34 (m, 6H), 1,32-1,15 (m, 1H). (HPLC-MS) tR 1,46 мин; APCI-MS 437,3 [M+H]+.To a solution of 2-amino-5-bromo-N-cyclohexylnicotinamide (intermediate 43a, 50 mg, 0.168 mmol) in 2 mL DMF/EtOH/water (2:1:1) were added 1-(3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine (60.9 mg, 0.168 mmol), K 2 CO 3 (69.5 mg, 0.503 mmol) and PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (11.8 mg, 0.017 mmol). The reaction mixture was stirred for 15 min at 80 °C, then cooled and diluted with 5 mL EtOAc and filtered through a pad of Na 2 SO 4 . After concentration under reduced pressure, the crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound as a colorless solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.34 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.06 (s, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.75 (s, 1H), 2.50-2.22 (m, 6H), 1.95-1.65 (m, 6H), 1.62 (d, 1H), 1.52-1.48 (m, 4H), 1.46-1.34 (m, 6H), 1.32-1.15 (m, 1H). (HPLC-MS) t R 1.46 min; APCI-MS 437.3 [M+H] + .
Промежуточное соединение 43a: 2-амино-5-бром-N-циклогексилникотинамид Intermediate 43a : 2-amino-5-bromo-N-cyclohexylnicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2-амино-5-бромникотиновую кислоту вместо 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли циклогексанамин вместо транс-4-аминоциклогексанола. Неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки. (HPLC-MS) tR 0,98 мин; ESI-MS 208/300 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b) except that 2-amino-5-bromonicotinic acid was used instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and cyclohexanamine was used instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was used without further purification. (HPLC-MS) t R 0.98 min; ESI-MS 208/300 [M+H] + .
Пример 44: 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамид Example 44 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl )phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида (1), за исключением того, что применяли дигидро-2H-тиопиран-4(3H)-он-1,1-диоксид вместо 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,58 (d, 1H), 3,82-3,65 (m, 1H), 3,48-3,35 (m, 2H), 3,19-2,91 (m, 5H), 2,62-2,51 (m, 2H), 2,17-1,97 (m, 4H), 1,89-1,83 (m, 5H), 1,45-1,19 (m, 6H), 0,81 (dd, 1H). (UPLC-MS) tR 0,48 мин; ESI-MS 525 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (1), except that dihydro-2H-thiopyran-4(3H)-one-1,1-dioxide was used instead of 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-one. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.39 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 3.82-3.65 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 2H), 3.19-2.91 (m, 5H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.17-1.97 (m, 4H), 1.89-1.83 (m, 5H), 1.45-1.19 (m, 6H), 0.81 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.48 min; ESI-MS 525 [M+H] + .
Пример 45: 2-амино-N-циклогексил-5-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)никотинамид Example 45 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-циклогексил-5-(4-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли (4-метилпиперазин-1-ил)-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанон вместо 1-(3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пропил)пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,46 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,22 (s, 2H), 3,82-3,55 (m, 1H), 3,35 (t, 4H), 2,31-2,22 (t, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 1H), 1,35-1,29 (m, 4H), 1,28-1,05 (m, 1H). (HPLC-MS) tR 1,29 мин; APCI-MS 422 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43) except that (4-methylpiperazin-1-yl)-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanone was used instead of 1-(3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.46 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.22 (s, 2H), 3.82-3.55 (m, 1H), 3.35 (t, 4H), 2.31-2.22 (t, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.35-1.29 (m, 4H), 1.28-1.05 (m, 1H). (HPLC-MS) t R 1.29 min; APCI-MS 422 [M+H] + .
Пример 46: 2-амино-5-(3-фтор-4-(((R)-2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамид Example 46 : 2-amino-5-(3-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide
В сосуд для микроволновой обработки загружали 2-амино-5-бром-N-((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамид (промежуточное соединение 59b, 33 мг, 0,10 ммоль), (R)-2-(3-фтор-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-дион (промежуточное соединение 46a, 38,3 мг, 0,11 ммоль) и XPhos Pd (7,39 мг, 0,01 ммоль). Добавляли диоксан (1 мл) с последующим добавлением 3 н. водн. раствора K3PO4 (0,10 мл, 0,30 ммоль). Реакционную смесь продували потоком азота в течение 5 мин и затем подвергали облучению в микроволновом реакторе при 120°C в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью prepHPLC (способ 1b) с получением указанного в заголовке соединения. UPLC-HRMS tR 3,21 мин; ESI 441,26 [M+H]+.A microwave treatment vessel was charged with 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide (intermediate 59b, 33 mg, 0.10 mmol), (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 46a, 38.3 mg, 0.11 mmol), and XPhosPd (7.39 mg, 0.01 mmol). Dioxane (1 mL) was added followed by 3 N aqueous K 3 PO 4 (0.10 mL, 0.30 mmol). The reaction mixture was purged with nitrogen for 5 min and then irradiated in a microwave reactor at 120 °C for 30 min. After cooling, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by prepHPLC (method 1b) to give the title compound. UPLC-HRMS t R 3.21 min; ESI 441.26 [M+H] + .
Промежуточное соединение 46a: (R)-2-(3-фтор-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-дион Intermediate 46a : (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaboracane-4,8-dione
Встряхивали раствор 2-фтор-4-(6-метил-4,8-диоксо-1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b, 112 мг, 0,40 ммоль), (R)-(2)-метилпирролидина (37,5 мг, 0,44 ммоль) и уксусной кислоты (2,4 мг, 0,040 ммоль) в THF (2 мл) в течение 2 ч при к.т. и добавляли триацетоксиборогидрид натрия (110 мг, 0,52 ммоль). Полученную реакционную смесь встряхивали в течение 18 ч и затем фильтровали через карбонатный картридж SPE с последующим промыванием с помощью THF. Фильтрат и промывные растворы концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без дополнительной очистки. ESI-MS 349 [M+H]+.A solution of 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b, 112 mg, 0.40 mmol), (R)-(2)-methylpyrrolidine (37.5 mg, 0.44 mmol) and acetic acid (2.4 mg, 0.040 mmol) in THF (2 mL) was shaken for 2 h at rt and sodium triacetoxyborohydride (110 mg, 0.52 mmol) was added. The resulting reaction mixture was shaken for 18 h and then filtered through a carbonate SPE cartridge followed by washing with THF. The filtrate and washings were concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used without further purification. ESI-MS 349 [M+H] + .
Промежуточное соединение 46b: 2-фтор-4-(6-метил-4,8-диоксо-1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)бензальдегид Intermediate 46b : 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde
Перемешивали раствор (3-фтор-4-формилфенил)бороновой кислоты (67 мг, 0,40 ммоль) и N-метилиминодиуксусной кислоты (65 мг, 0,44 ммоль) в DMF (2 мл) при 90°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через карбонатный картридж SPE с последующим промыванием ацетонитрилом три раза. Фильтрат и промывные растворы концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без дополнительной очистки. ESI-MS 558 [2M+H]+.A solution of (3-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid (67 mg, 0.40 mmol) and N-methyliminodiacetic acid (65 mg, 0.44 mmol) in DMF (2 mL) was stirred at 90 °C for 18 h. The reaction mixture was cooled and filtered through a carbonate SPE cartridge followed by washing with acetonitrile three times. The filtrate and washings were concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used without further purification. ESI-MS 558 [2M+H] + .
Пример 47: 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(3,3,3-трифторпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 47 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(3,3,3-trifluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 3,3,3-трифторпропилтрифторметансульфонат вместо 1,3-дифторпропан-2-илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,40 (m, 3H), 3,09 (m, 1H), 2,72-2,64 (m, 4H), 1,86 (m, 5H), 1,49-1,14 (m, 6H), 0,78 (s, 1H). (UPLC-MS) tR 0,60 мин; ESI-MS 489 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 3,3,3-trifluoropropyl trifluoromethanesulfonate was used instead of 1,3-difluoropropan-2-yl trifluoromethanesulfonate (intermediate 6a). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 3.09 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 4H), 1.86 (m, 5H), 1.49-1.14 (m, 6H), 0.78 (s, 1H). (UPLC-MS) t R 0.60 min; ESI-MS 489 [M+H] + .
Пример 48: 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(2-фторэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамид Example 48 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r, 4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 1-бром-2-фторэтан вместо 1,3-дифторпропан-2-илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. После очистки получали указанное в заголовке соединение в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,95 (bs, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,70-7,57 (m, 2H), 7,36 (bs, 2H), 7,16 (s, 2H), 4,80-4,62 (m, 2H), 4,59 (d, 1H), 4,08 (bs, 1H), 3,77-3,52 (m, 4H), 3,51-3,35 (m, 3H), 2,24 (bs, 1H), 1,87 (t, 4H), 1,59-1,13 (m, 6H). (UPLC-MS) tR 0,46 мин; ESI-MS 439 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 1-bromo-2-fluoroethane was used instead of 1,3-difluoropropan-2-yl trifluoromethanesulfonate (intermediate 6a) and the reaction mixture was stirred at 60°C for 3 h. After purification, the title compound was obtained as a TFA salt. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.95 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.70-7.57 (m, 2H), 7.36 (bs, 2H), 7.16 (s, 2H), 4.80-4, 62 (m, 2H), 4.59 (d, 1H), 4.08 (bs, 1H), 3.77-3.52 (m, 4H), 3.51-3.35 (m, 3H), 2.24 (bs, 1H), 1.87 (t, 4H), 1.59-1.13 (m, 6H). (UPLC-MS) t R 0.46 min; ESI-MS 439 [M+H] + .
Пример 49: 2-амино-N-циклогексил-5-(4-морфолинофенил)никотинамид Example 49 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-morpholinophenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-циклогексил-5-(4-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)морфолин вместо 1-(3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пропил)пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,35 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,03 (s, 2H), 3,85-3,65 (m, 1H), 3,77 (t, 4H), 3,14 (t, 4H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,80 (dd, 1H), 1,38-1,20 (m, 4H), 1,19-1,05 (m, 1H). (HPLC-MS) tR 1,60 мин; APCI-MS 381 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43) except that 4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)morpholine was used instead of 1-(3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.35 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.03 (s, 2H), 3.85-3.65 (m, 1H), 3.77 (t, 4H), 3.14 (t, 4H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.80 (dd, 1H), 1.38-1.20 (m, 4H), 1.19-1.05 (m, 1H). (HPLC-MS) t R 1.60 min; APCI-MS 381 [M+H] + .
Пример 50: 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2-дифторпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамид Example 50 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2-difluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(( 1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 2,2-дифторпропилтрифторметансульфонат вместо 1,3-дифторпропан-2-илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 60 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,32-7,11 (m, 4H), 4,58 (bs, 1H), 3,74 (bs, 1H), 3,11 (bs, 1H), 3,00-2,66 (m, 5H), 1,86 (bs, 5H), 1,63 (t, 3H), 1,48-1,18 (m, 6H), 0,81 (bs, 1H). (UPLC-MS) tR 0,81 мин; ESI-MS 471 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 2,2-difluoropropyl trifluoromethanesulfonate was used instead of 1,3-difluoropropan-2-yl trifluoromethanesulfonate (intermediate 6a) and the reaction mixture was stirred at rt for 60 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.32-7.11 (m, 4H), 4.58 (bs, 1H), 3.74 (bs, 1H), 3.11 (bs, 1H), 3.00-2.66 (m, 5H), 1.86 (bs, 5H), 1.63 (t, 3H), 1.48-1.18 (m, 6H), 0.81 (bs, 1H). (UPLC-MS) t R 0.81 min; ESI-MS 471 [M+H] + .
Пример 51: 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(2-цианоэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)никотинамид Example 51 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-cyanoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 3-бромпропаннитрил вместо 4-(3-бромпропил)морфолина и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 24 ч. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,18 (d, 1H), 3,09 (d, 1H), 2,81-2,62 (m, 6H), 1,99-1,78 (m, 5H), 1,48-1,18 (m, 6H), 0,80 (dd, 1H). (UPLC-MS) tR 0,50 мин; ESI-MS 446 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5) except that 3-bromopropanenitrile was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine and the reaction mixture was stirred at 60°C for 24 h. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.81-2.62 (m, 6H), 1.99-1.78 (m, 5H), 1.48-1.18 (m, 6H), 0.80 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.50 min; ESI-MS 446 [M+H] + .
Пример 52: 2-амино-N-циклогексил-5-(4-(3-морфолинопропокси)фенил)никотинамид Example 52 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-циклогексил-5-(4-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли 4-(3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пропил)морфолин вместо 1-(3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пропил)пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,35 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,06 (s, 2H), 7,01 (d, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,82-3,68 (m, 1H), 3,58 (t, 4H), 2,50-2,22 (m, 6H), 1,90-1,78 (m, 4H), 1,78-1,69 (m, 2H), 1,63 (dd, 1H), 1,38-1,20 (m, 4H), 1,19-1,05 (m, 1H). (HPLC-MS) tR 1,40 мин; APCI-MS 439 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43) except that 4-(3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)morpholine was used instead of 1-(3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.35 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.06 (s, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.58 (t, 4H), 2.50-2.22 (m, 6H), 1.90-1.78 (m, 4H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.63 (dd, 1H), 1.38-1.20 (m, 4H), 1.19-1.05 (m, 1H). (HPLC-MS) t R 1.40 min; APCI-MS 439 [M+H] + .
Пример 53: 2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-(проп-2-ин-1-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 53 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(prop-2-yn-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-(3-морфолинопропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 3-бромпроп-1-ин вместо 4-(3-бромпропил)морфолина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,52-3,38 (m, 2H), 3,21 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 2,83 (d, 1H), 2,72 (d, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,95-1,75 (m, 4H), 1,44-1,19 (m, 5H), 0,80 (dd, 1H). (UPLC-MS) tR 0,49 мин; ESI-MS 431 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(3-morpholinopropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 5), except that 3-bromoprop-1-yne was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.38 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.21 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.95-1.75 (m, 4H), 1.44-1.19 (m, 5H), 0.80 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.49 min; ESI-MS 431 [M+H] + .
Пример 54: 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(проп-2-ин-1-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 54 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(prop-2-yn-1-yl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 3-бромпроп-1-ин вместо 1,3-дифторпропан-2-илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,76-3,70 (m, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,45-3,37 (m, 1H), 3,22 (d, 1H), 2,83 (d, 1H), 2,72 (d, 1H), 2,71-2,69 (m, 2H), 1,92-1,77 (m, 5H), 1,51-1,17 (m, 5H), 0,80 (dd, 1H). (UPLC-MS) tR 0,52 мин; ESI-MS 431 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 3-bromoprop-1-yne was used instead of 1,3-difluoropropan-2-yl trifluoromethanesulfonate (intermediate 6a). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.39 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.22 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.71-2.69 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 5H), 1.51-1.17 (m, 5H), 0.80 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.52 min; ESI-MS 431 [M+H] + .
Пример 55: 5-(4-((R)-1-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)этил)-2-хлорфенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамид Example 55 : 5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)-2-chlorophenyl)-2-amino-N-((1r, 4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 5-(4-((R)-1-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)этил)фенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 3), за исключением того, что применяли (R)-6-(1-(4-бром-3-хлорфенил)этил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан (промежуточное соединение 55a) вместо (R)-6-(1-(4-бромфенил)этил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана (промежуточного соединения 3b). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,17 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,42-7,44 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,34 (bs, 2H), 4,62 (s, 3H), 4,55 -4,57 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,35-3,54 (m, 4H), 3,20-3,24 (m, 2H), 3,15 (bs, 1H), 1,78-1,88 (m, 4H), 1,20-1,41 (m, 4H), 1,11 (bs, 3H). (UPLC-MS) tR 0,47 мин; ESI-MS 471/473 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 3), except that (R)-6-(1-(4-bromo-3-chlorophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane (intermediate 55a) was used instead of (R)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane (intermediate 3b). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.34 (bs, 2H), 4.62 (s, 3H), 4.55 -4.57 (m, 1H), 3. 72 (m, 1H), 3.35-3.54 (m, 4H), 3.20-3.24 (m, 2H), 3.15 (bs, 1H), 1.78-1.88 (m, 4H), 1.20-1.41 (m, 4H), 1.11 (bs, 3H). (UPLC-MS) t R 0.47 min; ESI-MS 471/473 [M+H] + .
Промежуточное соединение 55a: (R)-6-(1-(4-бром-3-хлорфенил)этил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан Intermediate 55a : (R)-6-(1-(4-bromo-3-chlorophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (R)-6-(1-(4-бромфенил)этил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана (промежуточного соединения 3b), за исключением того, что применяли (R)-1-(4-бром-3-хлорфенил)этанамин вместо (R)-1-(4-бромфенил)этанамина. (UPLC-MS) tR 0,63 мин; ESI-MS 316/318 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (R)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane (intermediate 3b), except that (R)-1-(4-bromo-3-chlorophenyl)ethanamine was used instead of (R)-1-(4-bromophenyl)ethanamine. (UPLC-MS) t R 0.63 min; ESI-MS 316/318 [M+H] + .
Пример 56: 2-амино-5-(2-фтор-4-(((R)-2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамид Example 56 : 2-amino-5-(2-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(3-фтор-4-(((R)-2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамида (примера 46), за исключением того, что применяли (R)-2-(2-фтор-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-дион (промежуточное соединение 56a) вместо (R)-2-(3-фтор-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-диона (промежуточного соединения 46a). UPLC-HRMS tR 3,22 мин; ESI 441,26 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(3-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide (Example 46), except that (R)-2-(2-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 56a) was used instead of (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 46a). UPLC-HRMS t R 3.22 min; ESI 441.26 [M+H] + .
Промежуточное соединение 56a: (R)-2-(2-фтор-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-дион Intermediate 56a : (R)-2-(2-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaboracane-4,8-dione
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (R)-2-(3-фтор-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-диона (промежуточного соединения 46a), за исключением того, что применяли 3-фтор-4-(6-метил-4,8-диоксо-1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)бензальдегид (промежуточное соединение 56b) вместо 2-фтор-4-(6-метил-4,8-диоксо-1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b). ESI-MS 349 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 46a) except that 3-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocane-2-yl)benzaldehyde (intermediate 56b) was used instead of 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocane-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b). ESI-MS 349 [M+H] + .
Промежуточное соединение 56b: 3-фтор-4-(6-метил-4,8-диоксо-1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)бензальдегид Intermediate 56b : 3-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-фтор-4-(6-метил-4,8-диоксо-1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b), за исключением того, что применяли (2-фтор-4-формилфенил)бороновую кислоту вместо (3-фтор-4-формилфенил)бороновой кислоты. ESI-MS 576 [2M+H2O+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b) except that (2-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid was used instead of (3-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid. ESI-MS 576 [2M+H 2 O+H] + .
Пример 57: 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(2-фторэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)никотинамид Example 57 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли соль HCl и 5-(4-((1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)никотинамида (промежуточного соединения 34a) вместо 5-(4-((1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 1a) и применяли 1-бром-2-фторэтан вместо 1,3-дифторпропан-2-илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a). После очистки указанное в заголовке соединение получали в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,00 (bs, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,08 (s, 2H), 4,83 (td, 2H), 4,74 (bs, 1H), 4,08 (bs, 1H), 3,89-3,57 (m, 4H), 3,18 (d, 1H), 2,24 (bs, 1H), 2,13-1,97 (m, 6H), 1,74-1,53 (m, 6H), 1,48 (bs, 1H), 1,17 (bs, 1H). (UPLC-MS) tR 0,53 мин; ESI-MS 465 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that the HCl salt and 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide (intermediate 34a) were used instead of 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 1a) and 1-bromo-2-fluoroethane was used instead of 1,3-difluoropropan-2-yl trifluoromethanesulfonate (intermediate 6a). After purification, the title compound was obtained as a TFA salt. 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 10,00 (bs, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,08 (s, 2H), 4,83 (td, 2H), 4,74 (bs, 1H), 4,08 (bs, 1H), 3,89-3,57 (m, 4H), 3,18 (d, 1H), 2,24 (bs, 1H), 2,13-1,97 (m, 6H), 1,74-1,53 (m, 6H), 1,48 (bs, 1H), 1,17 (bs, 1H). (UPLC-MS) t R 0.53 min; ESI-MS 465 [M+H] + .
Пример 58: 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-дифторциклогексил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4S)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамид Example 58 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4S)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-дифторциклогексил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 35a) вместо 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли транс-4-амино-1-метилциклогексанол вместо транс-4-аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) и пропускали через ионообменный картридж (PL-HCO3) для обессоливания с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,10 (d,1H), 7,59 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,10 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,81 (bs, 1H), 3,39 (d, 2H), 2,62-2,56 (m, 1H), 2,00 (bs, 2H), 1,88-1,76 (m, 8H), 1,67-1,53 (m, 4H), 1,50-1,43 (m, 4H), 1,30 (t, 1H), 1,17 (s, 3H), 0,86-0,68 (m, 1H). (UPLC-MS) tR 0,61 мин; ESI-MS 525 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 35a) was used instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-butyl)-3-((1R,5S)-3-(tert-butyl)-3-yl)phenyl)phenyl)-3- azabicyclo [3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b). -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and using trans -4-amino-1-methylcyclohexanol instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) and passed through an ion exchange cartridge (PL-HCO 3 ) for desalting to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.39 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.10 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.81 (bs, 1H), 3 .39 (d, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.00 (bs, 2H), 1.88-1.76 (m, 8H), 1.67-1.53 (m, 4H), 1.50-1.43 (m, 4H), 1.30 (t, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.86-0.68 (m, 1H). (UPLC-MS) t R 0.61 min; ESI-MS 525 [M+H] + .
Пример 59: 5-(4-((R)-1-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)этил)фенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамид Example 59 : 5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 5-(4-((R)-1-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)этил)фенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 3), за исключением того, что применяли (6-амино-5-(((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)бороновую кислоту (промежуточное соединение 59a) вместо (6-амино-5-(((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты (промежуточного соединения 3a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1H), 8,25 (bs, 1H), 8,11 (d, 1H) 7,71-7,54 (m, 2H), 7,49-7,28 (m, 2H), 7,12 (bs, 2H), 4,61 (bs, 4H), 4,31 (s, 1H), 3,89-3,68 (m, 2H), 3,31 (s, 15H), 3,27-2,99(m, 2H), 1,86-1,69 (m, 2H), 1,66-1,52 (m, 2H), 1,51-1,35 (m, 5H), 1,16 (s, 1H), 1,30-0,95 (m, 2H). (UPLC-MS) tR 0,47 мин; ESI-MS 451 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 3), except that (6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid (intermediate 59a) was used instead of (6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid (intermediate 3a). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (s, 1H), 8.25 (bs, 1H), 8.11 (d, 1H) 7.71-7.54 (m, 2H), 7.49-7.28 (m, 2H), 7.12 (bs, 2H), 4.61 (bs, 4H), 31 (s, 1H), 3.89-3.68 (m, 2H), 3.31 (s, 15H), 3.27-2.99(m, 2H), 1.86-1.69 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.51-1.35 (m, 5H), 1.16 (s, 1H), 1.30-0.95 (m, 2H). (UPLC-MS) t R 0.47 min; ESI-MS 451 [M+H] + .
Промежуточное соединение 59a: (6-амино-5-(((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)бороновая кислота Intermediate 59a : (6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (6-амино-5-(((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты (промежуточного соединения 3a), за исключением того, что применяли 2-амино-5-бром-N-((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамид (промежуточное соединение 59b) вместо 2-амино-5-бром-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 3c). (UPLC-MS) tR 0,33 мин; ESI-MS 394 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid (intermediate 3a) except that 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide (intermediate 59b) was used instead of 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 3c). (UPLC-MS) t R 0.33 min; ESI-MS 394 [M+H] + .
Промежуточное соединение 59b: 2-амино-5-бром-N-((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамид Intermediate 59b : 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-бром-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 3c), за исключением того, что применяли транс-4-амино-1-метилциклогексанол вместо транс-4-аминоциклогексанола. (UPLC-MS) tR 0,68 мин; ESI-MS 328/330 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 3c) except that trans -4-amino-1-methylcyclohexanol was used instead of trans -4-aminocyclohexanol. (UPLC-MS) t R 0.68 min; ESI-MS 328/330 [M+H] + .
Пример 60: 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(бут-2-ин-1-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамид Example 60 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(but-2-yn-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)- N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 1-бромбут-2-ин вместо 1,3-дифторпропан-2-илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,58 (d, 1H), 3,77-3,71 (m, 1H), 3,43-3,37 (m, 3H), 3,22 (d, 1H), 2,92 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 1,93-1,78 (m, 8H), 1,44-1,19 (m, 6H), 0,79 (dd, 1H). (UPLC-MS) tR 0,54 мин; ESI-MS 445 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 1-bromobut-2-yne was used instead of 1,3-difluoropropan-2-yl trifluoromethanesulfonate (intermediate 6a). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.39 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 3H), 3.22 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 1.93-1.78 (m, 8H), 1.44-1.19 (m, 6H), 0.79 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.54 min; ESI-MS 445 [M+H] + .
Пример 61: 2-амино-N-циклогексил-5-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)никотинамид Example 61 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(piperidin-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-циклогексил-5-(4-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли 4-(пиперидин-1-ил)фенилбороновую кислоту вместо 1-(3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пропил)пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,33 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,01 (s, 2H), 7,00 (d, 2H), 3,82-3,68 (m, 1H), 3,17 (t, 4H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 2H), 1,68-1,49 (m, 7H), 1,38-1,20 (m, 4H), 1,19-1,05 (m, 1H). (HPLC-MS) tR 1,40 мин; APCI-MS 379 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43) except that 4-(piperidin-1-yl)phenylboronic acid was used instead of 1-(3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.01 (s, 2H), 7.00 (d, 2H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.17 (t, 4H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.68-1.49 (m, 7H), 1.38-1.20 (m, 4H), 1.19-1.05 (m, 1H). (HPLC-MS) t R 1.40 min; APCI-MS 379 [M+H] + .
Пример 62: 2-амино-N-(3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5-(4-((1S,5R)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 62 : 2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 28a) вместо 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли транс-4-амино-1-метилциклогексанол вместо транс-4-аминоциклогексанола. Неочищенный продукт сначала очищали с помощью prepHPLC (способ 1a), затем флэш-хроматографии с обращенной фазой (способ 3a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,92 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,22 (s,1H), 7,61 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,18 (s, 2H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,88-3,82 (m, 2H), 3,42-3,36 (m, 3H), 3,10 (bs, 1H), 2,65-2,34 (m, 12H), 1,85-1,75 (m, 3H), 1,45-1,31 (m, 6H), 0,77 (bs, 1H). (UPLC-MS) tR 0,49 мин; ESI-MS 491 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 28a) was used instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert- butyl)-3 ... -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and using trans -4-amino-1-methylcyclohexanol instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was first purified by prepHPLC (method 1a) followed by reverse phase flash chromatography (method 3a) to afford the title compound as a colourless solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.92 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (s, 2H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.88-3.8 2 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 3H), 3.10 (bs, 1H), 2.65-2.34 (m, 12H), 1.85-1.75 (m, 3H), 1.45-1.31 (m, 6H), 0.77 (bs, 1H). (UPLC-MS) t R 0.49 min; ESI-MS 491 [M+H] + .
Пример 63: 2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1S,5R)-3-(оксетан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 63 : 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида (примера 1), за исключением того, что применяли соль HCl и 5-(4-((1S,5R)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)никотинамида (промежуточного соединения 40a) вместо 5-(4-((1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 1a) и применяли оксетан-3-он вместо 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,34 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,92 (s, 2H), 4,61-4,56 (m, 2H), 4,52-4,48 (m, 2H), 4,32 (s, 1H), 3,80-3,74 (m, 1H), 3,03 (d, 1H), 2,57-2,51 (m, 3H), 2,14-1,98 (m, 6H), 1,88-1,85 (m, 1H), 1,71-1,55 (m, 6H), 1,45-1,35 (m, 1H), 0,83-0,80 (m, 1H). (UPLC-MS) tR 0,51 мин; ESI-MS 475 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 1), except that the HCl salt and 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide (intermediate 40a) were used instead of 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 1a) and oxetan-3-one was used instead of 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-one. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.34 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.61-4.56 (m, 2H), 4.52-4, 48 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.03 (d, 1H), 2.57-2.51 (m, 3H), 2.14-1.98 (m, 6H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 6H), 1.45-1.35 (m, 1H), 0.83-0.80 (m, 1H). (UPLC-MS) t R 0.51 min; ESI-MS 475 [M+H] + .
Пример 64: 2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(оксетан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 64 : 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида (примера 1), за исключением того, что применяли соль HCl и 5-(4-((1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)никотинамида (промежуточного соединения 34a) вместо 5-(4-((1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 1a) и применяли оксетан-3-он вместо 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,34 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,92 (s, 2H), 4,61-4,56 (m, 2H), 4,52-4,48 (m, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,03 (d, 1H), 2,57-2,51 (m, 3H), 2,07-2,03 (m, 6H), 1,88-1,85 (m, 1H), 1,65-1,61 (m, 6H), 1,45-1,35 (m, 1H), 0,83-0,80 (m, 1H). (UPLC-MS) tR 0,55 мин; ESI-MS 475 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 1), except that the HCl salt and 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide (intermediate 34a) were used instead of 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 1a) and oxetan-3-one was used instead of 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-one. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.34 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.61-4.56 (m, 2H), 4.52-4, 48 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.03 (d, 1H), 2.57-2.51 (m, 3H), 2.07-2.03 (m, 6H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.65-1.61 (m, 6H), 1.45-1.35 (m, 1H), 0.83-0.80 (m, 1H). (UPLC-MS) t R 0.55 min; ESI-MS 475 [M+H] + .
Пример 65: 2-амино-N-циклогексил-5-(4-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)карбамоил)фенил)никотинамид Example 65 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-((2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)carbamoyl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 4-(6-амино-5-(циклогексилкарбамоил)пиридин-3-ил)бензойную кислоту (промежуточное соединение 65a) вместо 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанамин вместо транс-4-аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2c) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,50 (d, 1H), 8,42 (t, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,25 (s, 2H), 3,82-3,65 (m, 1H), 3,40 (q, 2H), 3,32-3,13 (m, 3H), 2,99-2,83 (m, 1H), 2,43-2,31 (m, 6H), 2,17 (s, 3H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 1H), 1,40-1,25 (m, 4H), 1,20-1,10 (m, 1H). (HPLC-MS) tR 1,28 мин; APCI-MS 465 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 4-(6-amino-5-(cyclohexylcarbamoyl)pyridin-3-yl)benzoic acid (intermediate 65a) was used instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanamine in place of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by normal phase chromatography (method 2c) to give the title compound as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.50 (d, 1H), 8.42 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.25 (s, 2H), 3.82-3.65 (m, 1H), 3.40 (q, 2H), 3.32-3.13 (m, 3H), 2.99-2.83 (m, 1H), 2.43-2.31 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 4H), 1.20-1.10 (m, 1H). (HPLC-MS) t R 1.28 min; APCI-MS 465 [M+H] + .
Промежуточное соединение 65a: 4-(6-амино-5-(циклогексилкарбамоил)пиридин-3-ил)бензойная кислота Intermediate 65a : 4-(6-amino-5-(cyclohexylcarbamoyl)pyridin-3-yl)benzoic acid
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-циклогексил-5-(4-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойную кислоту вместо 1-(3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пропил)пиперидина. Неочищенный продукт растирали с 2-пропанолом с получением коричневатого твердого вещества, которое очищали с помощью prepHPLC (способ 1a). Чистые фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, затем повышали основность с помощью Na2CO3, после чего указанное в заголовке соединение осаждалось в виде бесцветного твердого вещества, которое отфильтровывали и высушивали при пониженном давлении. (HPLC-MS) tR 1,52 мин; ESI-MS 340 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43) except that 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoic acid was used instead of 1-(3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine. The crude product was triturated with 2-propanol to give a brownish solid which was purified by prepHPLC (method 1a). The pure fractions were collected and concentrated under reduced pressure, then basified with Na2CO3 , after which the title compound precipitated as a colourless solid, which was filtered and dried under reduced pressure. (HPLC-MS) t R 1.52 min; ESI-MS 340 [M+H] + .
Пример 66: 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)никотинамид Example 66 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 1,3-дифторпропан-2-илтрифторметансульфонат (промежуточное соединение 6a) вместо 4-(3-бромпропил)морфолина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,68 (t, 2H), 4,57 (dd, 3H), 3,81-3,65 (m, 1H), 3,46-3,35 (m, 2H), 3,08 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 2,83 (dd, 1H), 2,05-1,76 (m, 5H), 1,53-1,16 (m, 6H), 0,78 (dd, 1H). (UPLC-MS) tR 0,68 мин; ESI-MS 471 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 1,3-difluoropropan-2-yl trifluoromethanesulfonate (intermediate 6a) was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.39 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.68 (t, 2H), 4.57 (dd, 3H), 3.81-3.65 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.08 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.05-1.76 (m, 5H), 1.53-1.16 (m, 6H), 0.78 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.68 min; ESI-MS 471 [M+H] + .
Пример 67: 2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 67 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат вместо 4-(3-бромпропил)морфолина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,46-8,31 (m, 2H), 8,18 (bs, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,29 (bs, 1H), 7,23 (d, 2H), 3,83-3,54 (m, 1H), 3,51-3,24 (m, 5H), 3,11 (d, 1H), 2,92 (d, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,92-1,77 (m, 5H), 1,29-1,21 (m, 1H), 1,42-1,18 (m, 4H), 1,14 (bs, 1H), 0,85-0,79 (m, 1H). (UPLC-MS) tR 1,04 мин; ESI-MS 475 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46-8.31 (m, 2H), 8.18 (bs, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.29 (bs, 1H), 7.23 (d, 2H), 3.83-3.54 (m, 1H), 3.51-3.24 (m, 5 H), 3.11 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 2.86 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 5H), 1.29-1.21 (m, 1H), 1.42-1.18 (m, 4H), 1.14 (bs, 1H), 0.85-0.79 (m, 1H). (UPLC-MS) t R 1.04 min; ESI-MS 475 [M+H] + .
Пример 68: 5-(4-((R)-1-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)этил)фенил)-2-амино-N-((1r,3R)-3-гидроксиадамантан-1-ил)никотинамид Example 68 : 5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,3R)- 3-hydroxyadamantan-1-yl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 5-(4-((R)-1-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)этил)фенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 3), за исключением того, что применяли (6-амино-5-(((1r,3r)-3-гидроксиадамантан-1-ил)карбамоил)пиридин-3-ил)бороновую кислоту (промежуточное соединение 68a) вместо (6-амино-5-(((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты (промежуточного соединения 3a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,65 (bs, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 4,73 (dd, 2H), 4,65-4,54 (m, 4H), 4,45-4,39 (m, 1H), 4,16-4,10 (m, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,90 (bs, 1H), 2,21 (s, 2H), 2,04-1,94 (m, 6H), 1,60 (bs, 2H), 1,49-1,43 (m, 3H). (UPLC-MS) tR 0,56 мин; ESI-MS 489 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 3), except that (6-amino-5-(((1r,3r)-3-hydroxyadamantan-1-yl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid (intermediate 68a) was used instead of (6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid (intermediate 3a). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.65 (bs, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 4.73 (dd, 2H), 4.65-4.54 (m, 4H), 39 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.90 (bs, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.04-1.94 (m, 6H), 1.60 (bs, 2H), 1.49-1.43 (m, 3H). (UPLC-MS) t R 0.56 min; ESI-MS 489 [M+H] + .
Промежуточное соединение 68a: 6-амино-5-(((1r,3r)-3-гидроксиадамантан-1-ил)карбамоил)пиридин-3-ил)бороновая кислота Intermediate 68a : 6-amino-5-(((1r,3r)-3-hydroxyadamantan-1-yl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (6-амино-5-(((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты (промежуточного соединения 3a), за исключением того, что применяли 2-амино-5-бром-N-((1r,3r)-3-гидроксиадамантан-1-ил)никотинамид (промежуточное соединение 68b) вместо 2-амино-5-бром-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 3c). (UPLC-MS) tR 0,47 мин; ESI-MS 332 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid (intermediate 3a) except that 2-amino-5-bromo-N-((1r,3r)-3-hydroxyadamantan-1-yl)nicotinamide (intermediate 68b) was used instead of 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 3c). (UPLC-MS) t R 0.47 min; ESI-MS 332 [M+H] + .
Промежуточное соединение 68b: 2-амино-5-бром-N-((1r,3r)-3-гидроксиадамантан-1-ил)никотинамид Intermediate 68b : 2-amino-5-bromo-N-((1r,3r)-3-hydroxyadamantan-1-yl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-бром-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 3c), за исключением того, что применяли 3-амино-1-адамантанол вместо транс-4-аминоциклогексанола. (UPLC-MS) tR 0,82 мин; ESI-MS 366/368 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 3c) except that 3-amino-1-adamantanol was used instead of trans -4-aminocyclohexanol. (UPLC-MS) t R 0.82 min; ESI-MS 366/368 [M+H] + .
Пример 69: 2-амино-N-циклогексил-5-(4-(морфолин-4-карбонил)фенил)никотинамид Example 69 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-циклогексил-5-(4-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли 4-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновую кислоту вместо 1-(3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пропил)пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,47 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,49 (s, 2H), 3,85-3,70 (m, 1H), 3,70 -3,50 (m, 8H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 1H), 1,35-1,29 (m, 4H), 1,28-1,05 (m, 1H). (HPLC-MS) tR 1,51 мин; APCI-MS 409 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43) except that 4-(morpholine-4-carbonyl)phenylboronic acid was used instead of 1-(3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.47 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.49 (s, 2H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.70 -3, 50 (m, 8H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.35-1.29 (m, 4H), 1.28-1.05 (m, 1H). (HPLC-MS) t R 1.51 min; APCI-MS 409 [M+H] + .
Пример 70: 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(оксетан-3-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 70 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(oxetan-3-ylmethyl)-3-azabicyclo[3.1.0 ]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли оксетан-3-илметилтрифторметансульфонат (промежуточное соединение 70a) вместо 1,3-дифторпропан-2-илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,66 (dt, 2H), 4,58 (d, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,90-3,66 (m, 1H), 3,43-3,35 (m, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,19-3,09 (m, 1H), 2,97 (d, 1H), 2,79 (d, 2H), 2,62-2,51 (m, 2H), 1,98-1,75 (m, 5H), 1,48-1,13 (m, 5H), 0,75 (dd, 1H). (UPLC-MS) tR 0,46 мин; ESI-MS 463 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that oxetan-3-ylmethyl trifluoromethanesulfonate (intermediate 70a) was used instead of 1,3-difluoropropan-2-yl trifluoromethanesulfonate (intermediate 6a) and the reaction mixture was stirred at 60°C for 3 h. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.66 (dt, 2H), 4.58 (d, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.90-3.66 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.97 (d, 1H), 2.79 (d, 2H), 2.62-2.51 (m, 2H), 1.98-1.75 (m, 5H), 1.48-1.13 (m, 5H), 0.75 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.46 min; ESI-MS 463 [M+H] + .
Промежуточное соединение 70a: оксетан-3-илметилтрифторметансульфонат Intermediate 70a : oxetan-3-ylmethyl trifluoromethanesulfonate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 1,3-дифторпропан-2-илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a), за исключением того, что применяли оксетан-3-илметанол вместо 1,3-дифторпропан-2-ола, и его получали в виде неочищенного масла, которое применяли без дополнительной очистки.The title compound was prepared in a manner similar to that used for 1,3-difluoropropan-2-yl trifluoromethanesulfonate (intermediate 6a) except that oxetan-3-ylmethanol was used instead of 1,3-difluoropropan-2-ol and it was obtained as a crude oil which was used without further purification.
Пример 71: 2-амино-N-((1s,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1S,5R)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 71 : 2-amino-N-((1s,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl )phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 71a) вместо 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли цис-4-аминоциклогексанола гидрохлорид вместо транс-4-аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,49-8,34 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,16 (s, 2H), 4,43 (d, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,81-3,59 (m, 4H), 1,88-1,62 (m, 5H), 1,61-1,44 (m, 5H), 1,35 (s, 6H), 1,16 (s, 2H). (UPLC-MS) tR 0,52 мин; ESI-MS 435 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 71a) was used instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-butyl)-3-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b ). -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and cis -4-aminocyclohexanol hydrochloride was used instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49-8.34 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.36 (s, 2H), 7.16 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 3.81 (s, 2H), 59 (m, 4H), 1.88-1.62 (m, 5H), 1.61-1.44 (m, 5H), 1.35 (s, 6H), 1.16 (s, 2H). (UPLC-MS) t R 0.52 min; ESI-MS 435 [M+H] + .
Промежуточное соединение 71a: 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновая кислота Intermediate 71a : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c), за исключением того, что применяли метил-2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинат (промежуточное соединение 71b) вместо (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1d). (UPLC-MS) tR 0,40 мин; ESI-MS 338 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) except that methyl 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 71b) was used instead of (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1d). (UPLC-MS) t R 0.40 min; ESI-MS 338 [M+H] + .
Промежуточное соединение 71b: метил-2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинат Intermediate 71b : methyl 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для метил-2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(2-метоксиэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 7b), за исключением того, что применяли 2-йодпропан вместо 1-бром-2-метоксиэтана. (UPLC-MS) tR 0,65 мин; ESI-MS 352 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for methyl 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 7b), except that 2-iodopropane was used instead of 1-bromo-2-methoxyethane. (UPLC-MS) t R 0.65 min; ESI-MS 352 [M+H] + .
Пример 72: 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-5-(4-(((R)-2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)никотинамид Example 72 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)nicotinamide
В раствор (4-(бромметил)фенил)бороновой кислоты (73,1 мг, 0,340 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли (R)-2-метилпирролидин (29,0 мг, 0,340 ммоль) и K2CO3 (78 мг, 0,567 ммоль) при к.т. в атмосфере азота и полученную суспензию белого цвета перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Добавляли воду (1 мл) при к.т. с последующим добавлением 2-амино-5-бром-N-((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 59b, 150 мг, 0,283 ммоль) в ацетонитриле (2 мл). Затем добавляли PdCl2(dppf) (10,37 мг, 0,014 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 60 мин. После фильтрации через слой целита и концентрирования при пониженном давлении неочищенный продукт разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и EtOAc. После разделения фаз водный слой экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт сначала очищали с помощью prepHPLC (способ 1a), затем с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,75 (d, 1H), 8,52 (t, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,38 (bs, 2H), 4,67-4,53 (m, 1H), 4,25 (dd, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,58-3,49 (m, 1H), 3,37-3,18 (m, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,06-1,88 (m, 2H), 1,83 (s, 2H), 1,65 (dd, 2H), 1,51 (d, 4H), 1,39 (dd, 3H), 1,22 (d, 3H). (UPLC-MS) tR 0,47 мин; ESI-MS 423 [M+H]+.To a solution of (4-(bromomethyl)phenyl)boronic acid (73.1 mg, 0.340 mmol) in acetonitrile (2 mL) were added (R)-2-methylpyrrolidine (29.0 mg, 0.340 mmol) and K 2 CO 3 (78 mg, 0.567 mmol) at rt under nitrogen atmosphere and the resulting white suspension was stirred at 60 °C for 2 h. Water (1 mL) was added at rt followed by the addition of 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide (intermediate 59b, 150 mg, 0.283 mmol) in acetonitrile (2 mL). Then PdCl2 (dppf) (10.37 mg, 0.014 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 90 °C for 60 min. After filtration through a pad of celite and concentration under reduced pressure, the crude product was diluted with sat. aq. NaHCO3 and EtOAc. After phase separation, the aqueous layer was extracted with EtOAc and the combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was first purified by prepHPLC (method 1a) and then by normal phase chromatography (method 2b) to afford the title compound as a colorless solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.75 (d, 1H), 8.52 (t, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.38 (bs, 2H), 4.67-4.53 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.37-3.18 (m, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.06-1.88 (m, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.65 (dd, 2H), 1.51 (d, 4H), 1.39 (dd, 3H), 1.22 (d, 3H). (UPLC-MS) t R 0.47 min; ESI-MS 423 [M+H] + .
Пример 73: 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(2-фторэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)никотинамид Example 73 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли соль HCl и 5-(4-((1S,5R)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)никотинамида (промежуточного соединения 40a) вместо 5-(4-((1S,5R)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамидп (промежуточного соединения 5a) и применяли 1-бром-2-фторэтан вместо 4-(3-бромпропил)морфолина, и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,35 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,92 (s, 2H), 4,55 (td, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,38 (d, 1H), 3,10 (d, 1H), 2,84 (t, 1H), 2,76 (t, 1H), 2,64 (d, 1H), 2,54-2,51 (m, 1H), 2,13-1,96 (m, 6H), 1,83 (dd, 1H), 1,73-1,54 (m, 6H), 1,34 (t, 1H), 0,78 (dd, 1H). (UPLC-MS) tR 0,51 мин; ESI-MS 465 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that the HCl salt and 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide (intermediate 40a) were used instead of 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 5a) and 1-bromo-2-fluoroethane were used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine, and the reaction mixture was stirred at 60 °C for 3 h. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.55 (td, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.38 (d, 1H), 3.10 (d, 1H), 2.84 (t, 1H), 2.76 (t, 1H), 2.64 (d, 1H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.13-1.96 (m, 6H), 1.83 (dd, 1H), 1.73-1.54 (m, 6H), 1.34 (t, 1H), 0.78 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.51 min; ESI-MS 465 [M+H] + .
Пример 74: 2-амино-5-(2,3-дифтор-4-(((R)-2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамид Example 74 : 2-amino-5-(2,3-difluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(3-фтор-4-(((R)-2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамида (примера 46), за исключением того, что применяли (R)-2-(2,3-дифтор-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-дион (промежуточное соединение 74a) вместо (R)-2-(3-фтор-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-диона (промежуточного соединения 46a). (UPLC-MS) tR 0,76 мин; ESI-MS 459 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(3-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide (Example 46), except that (R)-2-(2,3-difluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 74a) was used instead of (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 46a). (UPLC-MS) t R 0.76 min; ESI-MS 459 [M+H] + .
Промежуточное соединение 74a: (R)-2-(2,3-дифтор-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-дион Intermediate 74a : (R)-2-(2,3-difluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaboracane-4,8-dione
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (R)-2-(3-фтор-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-диона (промежуточного соединения 46a), за исключением того, что применяли 2,3-дифтор-4-(6-метил-4,8-диоксо-1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)бензальдегид (промежуточное соединение 74b) вместо 2-фтор-4-(6-метил-4,8-диоксо-1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b). ESI-MS 367 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 46a) except that 2,3-difluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocane-2-yl)benzaldehyde (intermediate 74b) was used instead of 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocane-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b). ESI-MS 367 [M+H] + .
Промежуточное соединение 74b: 2,3-дифтор-4-(6-метил-4,8-диоксо-1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)бензальдегид Intermediate 74b : 2,3-difluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-фтор-4-(6-метил-4,8-диоксо-1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b), за исключением того, что применяли (2,3-дифтор-4-формилфенил)бороновую кислоту вместо (3-фтор-4-формилфенил)бороновой кислоты. ESI-MS 595 [2M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b), except that (2,3-difluoro-4-formylphenyl)boronic acid was used instead of (3-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid. ESI-MS 595 [2M+H] + .
Пример 75: 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-метоксиэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 75 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane -1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 1-бром-2-метоксиэтан вместо 1,3-дифторпропан-2-илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. После очистки получали указанное в заголовке соединение в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,70 (bs, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,30 (bs, 2H), 7,14 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,81-3,38 (m, 8H), 3,31 (s, 3H), 2,75-2,25 (m, 4H),1,86 (t, 4H), 1,50-1,21 (m, 6H). (UPLC-MS) tR 0,48 мин; ESI-MS 451 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 1-bromo-2-methoxyethane was used instead of 1,3-difluoropropan-2-yl trifluoromethanesulfonate (intermediate 6a) and the reaction mixture was stirred at 60°C for 3 h. After purification, the title compound was obtained as a TFA salt. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.70 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.30 (bs, 2H), 7.14 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.81-3.38 (m, 8H), 3.31 (s, 3H), 2.75-2.25 (m, 4H), 1.86 (t, 4H), 1.50-1.21 (m, 6H). (UPLC-MS) t R 0.48 min; ESI-MS 451 [M+H] + .
Пример 76: 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2-дифторпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)никотинамид Example 76 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2-difluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 2,2-дифторпропилтрифторметансульфонат вместо 4-(3-бромпропил)морфолина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,32-7,09 (m, 4H), 4,59 (bs, 1H), 3,74 (bs, 1H), 3,11 (d, 1H), 2,98-2,63 (m, 5H), 1,89-1,83 (m, 5H), 1,63 (t, 3H), 1,42-1,25 (m, 6H), 0,81 (bs, 1H). (UPLC-MS) tR 0,82 мин; ESI-MS 471 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 2,2-difluoropropyl trifluoromethanesulfonate was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.39 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.32-7.09 (m, 4H), 4.59 (bs, 1H), 3.74 (bs, 1H), 3.11 (d, 1H), 2.98-2.63 (m, 5H), 1.89-1.83 (m, 5H), 1.63 (t, 3H), 1.42-1.25 (m, 6H), 0.81 (bs, 1H). (UPLC-MS) t R 0.82 min; ESI-MS 471 [M+H] + .
Пример 77: 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 77 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат вместо 1,3-дифторпропан-2-илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,16 (s, 2H), 4,58 (s, 1H), 3,73 (dt, 1H), 3,41 (m, 4H), 3,13 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 2,84 (dd, 1H), 1,92-1,77 (m, 5H), 1,51-1,15 (m, 5H), 0,84 (dd, 1H). (UPLC-MS) tR 1,03 мин; ESI-MS 475 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate was used instead of 1,3-difluoropropan-2-yl trifluoromethanesulfonate (intermediate 6a) and the reaction mixture was stirred at 60°C for 1 h. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.16 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 3.73 (dt, 1H), 3.41 (m, 4H), 3.13 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.84 (dd, 1H), 1.92-1.77 (m, 5H), -1.15 (m, 5H), 0.84 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 1.03 min; ESI-MS 475 [M+H] + .
Пример 78: 2-амино-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил-4-d)-5-(4-((1S,5R)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 78 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl-4- d )-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2-амино-5-(4-((1S,5R)-3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 71a) вместо 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли транс-4-аминоциклогексан-1-d-1-ола гидрохлорид (промежуточное соединение 78a) вместо транс-4-аминоциклогексанола. Неочищенный продукт сначала очищали с помощью prepHPLC (способ 1a), затем с помощью флэш-хроматографии с обращенной фазой (способ 3a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,56 (s, 1H), 3,73 (dt, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,06 (d, 1H), 2,57 (d, 1H), 2,49-2,41 (m, 2H), 1,93-1,73 (m, 5H), 1,31 (m, 5H), 1,04 (dd, 6H), 0,74 (dd, 1H). (UPLC-MS) tR 0,50 мин; ESI-MS 436 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 71a) was used instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-butyl)-3-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b ). -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and using trans -4-aminocyclohexan-1- d -1-ol hydrochloride (intermediate 78a) instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was first purified by prepHPLC (method 1a) and then by reverse phase flash chromatography (method 3a) to afford the title compound as a colourless solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.38 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.73 (dt, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.49-2.41 (m, 2H), 1.93-1.73 (m, 5H), 1.31 (m, 5H), 1.04 (dd, 6H), 0.74 (dd, 1H). (UPLC-MS) t R 0.50 min; ESI-MS 436 [M+H] + .
Промежуточное соединение 78a: транс-4-аминоциклогексан-1-d-1-ола гидрохлорид Intermediate 78a : trans -4-aminocyclohexan-1- d -1-ol hydrochloride
Дейтерированные исходные материалы на основе аминоциклогексила можно получать с применением способов, подобных известным в уровне техники (например, Quirante, J. et al, J. Org. Chem. 67(7): 2323-2328 (2002)). Например, трет-бутилбензил(4-оксоциклогексил)карбамат можно восстанавливать с помощью NaBD4 с получением дейтерированного трет-бутилбензил((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)карбамата, который после удаления защитных групп трет-бутилоксикарбонила и бензила может быть задействован в способах синтеза, описанных в данном документе.Deuterated aminocyclohexyl starting materials can be prepared using methods similar to those known in the art (e.g., Quirante, J. et al, J. Org. Chem. 67(7): 2323-2328 (2002)). For example, tert -butylbenzyl (4-oxocyclohexyl) carbamate can be reduced with NaBD 4 to give deuterated tert -butylbenzyl ((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl) carbamate, which, after removal of the tert -butyloxycarbonyl and benzyl protecting groups, can be used in the synthetic methods described herein.
Пример 79: соль TFA и 2-амино-N-((1s,4s)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)никотинамида Example 79 : TFA salt of 2-amino-N-((1s,4s)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-циклогексил-5-(4-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли 2-амино-5-бром-N-((1s,4s)-4-гидроксициклогексил)никотинамид (промежуточное соединение 79a) вместо 2-амино-5-бром-N-циклогексилникотинамида (промежуточного соединения 43a) и применяли (4-метилпиперазин-1-ил)(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанон вместо 1-(3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пропил)пиперидина. Реакцию проводили в микроволновом реакторе (время облучения 15 мин при 80°C). Указанное в заголовке соединение получали в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,01 (s, 2H), 8,56 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 3,86-3,55 (m, 3H), 3,55-3,20 (m, 4H), 3,40-3,15 (m, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,85-1,70 (m, 2H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,65-1,40 (m, 4H). (HPLC-MS) tR 0,35 мин; ESI-MS 438 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43), except that 2-amino-5-bromo-N-((1s,4s)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 79a) was used instead of 2-amino-5-bromo-N-cyclohexylnicotinamide (intermediate 43a) and (4-methylpiperazin-1-yl)(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanone was used instead of 1-(3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine. The reaction was carried out in a microwave reactor (irradiation time 15 min at 80°C). The title compound was obtained as a TFA salt. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.01 (s, 2H), 8.56 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.86-3.55 (m, 3H), .20 (m, 4H), 3.40-3.15 (m, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.65-1.40 (m, 4H). (HPLC-MS) t R 0.35 min; ESI-MS 438 [M+H] + .
Промежуточное соединение 79a: 2-амино-5-бром-N-((1s,4s)-4-гидроксициклогексил)никотинамид Intermediate 79a : 2-amino-5-bromo-N-((1s,4s)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-бром-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 3c), за исключением того, что применяли цис-4-аминоциклогексанол вместо транс-4-аминоциклогексанола. (UPLC-MS) tR 0,53 мин; ESI-MS 314/316 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 3c), except that cis -4-aminocyclohexanol was used instead of trans -4-aminocyclohexanol. (UPLC-MS) t R 0.53 min; ESI-MS 314/316 [M+H] + .
Пример 80: 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-дифторциклогексил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)никотинамид Example 80 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида (примера 1), за исключением того, что применяли соль HCl и 5-(4-((1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)никотинамида (промежуточного соединения 34a) вместо 5-(4-((1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 1a) и применяли 4,4-дифторциклогексанон вместо 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,32 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 6,88 (s, 2H), 4,28 (s, 1H), 3,36 (s, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,55 (s, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,32 (d, 1H), 2,30-1,95 (m, 8H), 1,77 (d, 5H), 1,70-1,32 (m, 8H), 1,27 (t, 1H), 0,75 (s, 1H). (UPLC-MS) tR 0,63 мин; ESI-MS 537 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 1), except that the HCl salt and 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide (intermediate 34a) were used instead of 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 1a) and 4,4-difluorocyclohexanone were used instead of 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-one. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.32 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.88 (s, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.32 (d, 1H), 2.30-1.95 (m, 8H), 1.77 (d, 5H), 1.70-1.32 (m, 8H), 1.27 (t, 1H), 0.75 (s, 1H). (UPLC-MS) t R 0.63 min; ESI-MS 537 [M+H] + .
Пример 81: соль TFA и 2-амино-5-(2-хлор-4-(((R)-2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамида Example 81 : TFA salt of 2-amino-5-(2-chloro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(3-фтор-4-(((R)-2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамида (примера 46), за исключением того, что применяли (R)-2-(2-хлор-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-дион (промежуточное соединение 81a) вместо (R)-2-(3-фтор-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-диона (промежуточного соединения 46a). UPLC-HRMS tR 3,45 мин, 457,24/459,24 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(3-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide (Example 46), except that (R)-2-(2-chloro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 81a) was used instead of (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 46a). UPLC-HRMS t R 3.45 min, 457.24/459.24 [M+H] + .
Промежуточное соединение 81a: (R)-2-(2-хлор-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-дион Intermediate 81a : (R)-2-(2-chloro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaboracane-4,8-dione
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (R)-2-(3-фтор-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-диона (промежуточного соединения 46a), за исключением того, что применяли 3-хлор-4-(6-метил-4,8-диоксо-1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)бензальдегид (промежуточное соединение 81b) вместо 2-фтор-4-(6-метил-4,8-диоксо-1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b). ESI-MS 365/367 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 46a) except that 3-chloro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocane-2-yl)benzaldehyde (intermediate 81b) was used instead of 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocane-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b). ESI-MS 365/367 [M+H] + .
Промежуточное соединение 81b: 3-хлор-4-(6-метил-4,8-диоксо-1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)бензальдегид Intermediate 81b : 3-chloro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-фтор-4-(6-метил-4,8-диоксо-1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b), за исключением того, что применяли (2-хлор-4-формилфенил)бороновую кислоту вместо (3-фтор-4-формилфенил)бороновой кислоты. ESI-MS 313/315 [M+H2O+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b) except that (2-chloro-4-formylphenyl)boronic acid was used instead of (3-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid. ESI-MS 313/315 [M+H 2 O+H] + .
Пример 82: 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-дифторциклогексил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамид Example 82 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(( 1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-дифторциклогексил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 82a) вместо 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли транс-4-амино-1-метилциклогексанол вместо транс-4-аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения, которое получали в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,37 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,09 (d,1H), 7,57 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,08 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,81 (bs, 1H), 3,39 (d, 2H), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,00 (bs, 2H), 1,88-1,76 (m, 8H), 1,67-1,53 (m, 4H), 1,50-1,43 (m, 4H), 1,30 (t, 1H), 1,17 (s, 3H), 0,76 (bs, 1H). (UPLC-MS) tR 0,61 мин; ESI-MS 525 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 82a) was used instead of 2-amino-5-(4-((1R, 5S )-3-(tert-butyl)-3-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b). -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and using trans -4-amino-1-methylcyclohexanol instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound, which was obtained as a TFA salt. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.37 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.08 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.81 (bs, 1H), 3 .39 (d, 2H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.00 (bs, 2H), 1.88-1.76 (m, 8H), 1.67-1.53 (m, 4H), 1.50-1.43 (m, 4H), 1.30 (t, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.76 (bs, 1 H). (UPLC-MS) t R 0.61 min; ESI-MS 525 [M+H] + .
Промежуточное соединение 82a: 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-дифторциклогексил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновая кислота Intermediate 82a : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2c), за исключением того, что применяли метил-2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-дифторциклогексил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинат (промежуточное соединение 82b) вместо (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1d). (UPLC-MS) tR 0,46 мин; ESI-MS 414 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2c) except that methyl 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 82b) was used instead of (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate compounds 1d). (UPLC-MS) t R 0.46 min; ESI-MS 414 [M+H] + .
Промежуточное соединение 82b: метил-2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-дифторциклогексил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинат Intermediate 82b : methyl 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для метил-2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 14b), за исключением того, что применяли 4,4-дифторциклогексанон вместо дигидро-2H-пиран-4(3H)-она. (UPLC-MS) tR 0,72 мин; ESI-MS 428 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for methyl 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 14b), except that 4,4-difluorocyclohexanone was used instead of dihydro-2H-pyran-4(3H)-one. (UPLC-MS) t R 0.72 min; ESI-MS 428 [M+H] + .
Пример 83: 2-амино-N-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид Example 83 : 2-amino-N-(3-(2-hydroxypropan-2-yl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)-трет-бутил-1-(4-(6-амино-5-(((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 14a) вместо 2-амино-5-(4-((1R,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли 2-(3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропан-2-ола гидрохлорид (промежуточное соединение 83a) вместо транс-4-аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,98 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,18 (s, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,85-3,79 (m, 2H), 3,38 (bs, 1H), 3,08 (bs, 1H), 2,55-2,25 (m, 5H), 1,90 (s, 6H), 1,89-1,71 (m, 3H), 1,39-1,22 (m, 3H), 1,06 (s, 6H), 0,75 (bs, 1H). (UPLC-MS) tR 0,59 мин; ESI-MS 503 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (1R,5S) -tert -butyl 1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 14a) was used instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tert-butyl)-3-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b ). -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and 2-(3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)propan-2-ol hydrochloride (intermediate 83a) was used instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.18 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.38 (bs, 1H), 3.08 (bs, 1H), 2.55-2.25 (m, 5H), 1.90 (s, 6H), 1.89-1.71 (m, 3H), 1.39-1.22 (m, 3H), 1.06 (s, 6H), 0.75 (bs, 1H). (UPLC-MS) t R 0.59 min; ESI-MS 503 [M+H] + .
Промежуточное соединение 83a: 2-(3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропан-2-ола гидрохлорид Intermediate 83a : 2-(3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)propan-2-ol hydrochloride
Перемешивали трет-бутил(3-(2-гидроксипропан-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат (промежуточное соединение 83b, 298 мг, 1,235 ммоль) в насыщенном растворе HCl в этаноле (3,8 мл) в течение 29 ч при к.т. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенной гидрохлоридной соли, которую применяли без дополнительной очистки. 1H-ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 3H), 1,78 (s, 6H), 1,03 (s, 6H). tert -Butyl (3-(2-hydroxypropan-2-yl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate (intermediate 83b, 298 mg, 1.235 mmol) was stirred in a saturated solution of HCl in ethanol (3.8 mL) for 29 h at rt. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound as a crude hydrochloride salt, which was used without further purification. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 3H), 1.78 (s, 6H), 1.03 (s, 6H).
Промежуточное соединение 83b: трет-бутил(3-(2-гидроксипропан-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат Intermediate 83b : tert -butyl (3-(2-hydroxypropan-2-yl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate
В раствор метил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата (679 мг, 2,81 ммоль) в безводном THF добавляли по каплям 3 М бромметилмагний в THF (4,13 мл, 12,4 ммоль) при -78°C в атмосфере аргона. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. и ее перемешивали в течение 4 ч, затем медленно разбавляли с помощью 2 мл MeOH при регулировании температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC-MS) tR 0,22 мин; ESI-MS 142 [M+H]+ указывала на потерю BOC-группы при условиях ионизации.To a solution of methyl 3-(( tert -butoxycarbonyl)amino)bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate (679 mg, 2.81 mmol) in anhydrous THF was added dropwise 3 M bromomethyl magnesium in THF (4.13 mL, 12.4 mmol) at -78 °C under argon atmosphere. The reaction mixture was allowed to warm to rt and stirred for 4 h, then slowly diluted with 2 mL MeOH while controlling the temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure and the crude product was purified by normal phase chromatography (method 2a) to afford the title compound. (UPLC-MS) t R 0.22 min; ESI-MS 142 [M+H] + indicated loss of the BOC group under ionization conditions.
Пример 84: 2-амино-N-циклогексил-5-(3-(морфолин-4-карбонил)фенил)никотинамид Example 84 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(3-(morpholine-4-carbonyl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-циклогексил-5-(4-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли 3-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновую кислоту вместо 1-(3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пропил)пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,45 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,20 (s, 2H), 3,85-3,70 (m, 1H), 3,70 -3,50 (m, 8H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 1H), 1,35-1,29 (m, 4H), 1,28-1,05 (m, 1H). (HPLC-MS) tR 1,52 мин; APCI-MS 409 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43) except that 3-(morpholine-4-carbonyl)phenylboronic acid was used instead of 1-(3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.45 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.20 (s, 2H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.70 -3.50 (m, 8H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.35-1.29 (m, 4H), 1.28-1.05 (m, 1H). (HPLC-MS) t R 1.52 min; APCI-MS 409 [M+H] + .
Пример 85: 2-амино-5-(3-хлор-4-(((R)-2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамид Example 85 : 2-amino-5-(3-chloro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(3-фтор-4-(((R)-2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамида (примера 46), за исключением того, что применяли (R)-2-(3-хлор-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-дион (промежуточное соединение 85a) вместо (R)-2-(3-фтор-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-диона (промежуточного соединения 46a). (UPLC-MS) tR 0,79 мин; ESI-MS 457/459 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(3-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide (Example 46), except that (R)-2-(3-chloro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 85a) was used instead of (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 46a). (UPLC-MS) t R 0.79 min; ESI-MS 457/459 [M+H] + .
Промежуточное соединение 85a: (R)-2-(3-хлор-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-дион Intermediate 85a : (R)-2-(3-chloro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaboracane-4,8-dione
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (R)-2-(3-фтор-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-диона (промежуточного соединения 46a), за исключением того, что применяли 2-хлор-4-(6-метил-4,8-диоксо-1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)бензальдегид (промежуточное соединение 85b) вместо 2-фтор-4-(6-метил-4,8-диоксо-1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b). ESI-MS 365/367 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 46a) except that 2-chloro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocane-2-yl)benzaldehyde (intermediate 85b) was used instead of 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocane-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b). ESI-MS 365/367 [M+H] + .
Промежуточное соединение 85b: 2-хлор-4-(6-метил-4,8-диоксо-1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)бензальдегид Intermediate 85b : 2-chloro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-фтор-4-(6-метил-4,8-диоксо-1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b), за исключением того, что применяли (3-хлор-4-формилфенил)бороновую кислоту вместо (3-фтор-4-формилфенил)бороновой кислоты. ESI-MS 591 [2M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b), except that (3-chloro-4-formylphenyl)boronic acid was used instead of (3-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid. ESI-MS 591 [2M+H] + .
Пример 86: 5-(4-((R)-1-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)этил)фенил)-2-амино-N-((1r,4R)-4-гидрокси-1-метилциклогексил)никотинамид Example 86 : 5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-1-methylcyclohexyl)nicotinamide
В раствор 2-амино-5-бром-N-((1r,4r)-4-гидрокси-1-метилциклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 86a, 100 мг, 0,152 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли (R)-6-(1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан (промежуточное соединение 86b, 100 мг, 0,152 ммоль), PdCl2(dppf) (5,57 мг, 7,62 мкмоль) и 2 н. водн. NaOH (0,152 мл, 0,305 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч, затем разбавляли с помощью EtOAc и воды. После двух стадий экстракции с помощью EtOAc объединенные органические слои промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 и солевым раствором соответственно. После высушивания над MgSO4, фильтрации и концентрирования при пониженном давлении неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,37 (s, 1H), 8,05 (bs, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (bs, 2H), 7,38 (bs, 2H), 6,92 (bs, 2H), 4,62 (s, 4H), 4,47 (s, 1H), 3,48-3,42 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 4H), 3,27-3,20 (m, 2H), 3,15 (bs, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,65-1,16 (m, 13H). (UPLC-MS) tR 0,52 мин; ESI-MS 451 [M+H]+.To a solution of 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxy-1-methylcyclohexyl)nicotinamide (intermediate 86a, 100 mg, 0.152 mmol) in dioxane (3 ml) were added (R)-6-(1-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane (intermediate 86b, 100 mg, 0.152 mmol), PdCl2 (dppf) (5.57 mg, 7.62 μmol) and 2 N aq. NaOH (0.152 ml, 0.305 mmol) under nitrogen atmosphere at rt. The reaction mixture was stirred at 80 °C for 2 h, then diluted with EtOAc and water. After two extraction steps with EtOAc, the combined organic layers were washed with sat. aq. NaHCO 3 and brine, respectively. After drying over MgSO 4 , filtration and concentration under reduced pressure, the crude product was purified by normal phase chromatography (method 2b) to afford the title compound. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.37 (s, 1H), 8.05 (bs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (bs, 2H), 7.38 (bs, 2H), 6.92 (bs, 2H), 4.62 (s, 4H), 4.47 (s, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 4H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.15 (bs, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.65-1.16 (m, 13H). (UPLC-MS) t R 0.52 min; ESI-MS 451 [M+H] + .
Промежуточное соединение 86a: 2-амино-5-бром-N-((1r,4r)-4-гидрокси-1-метилциклогексил)никотинамид Intermediate 86a : 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxy-1-methylcyclohexyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-бром-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 3c), за исключением того, что применяли транс-4-амино-4-метилциклогексанол вместо транс-4-аминоциклогексанола. (UPLC-MS) tR 0,70 мин; ESI-MS 328/330 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 3c) except that trans -4-amino-4-methylcyclohexanol was used instead of trans -4-aminocyclohexanol. (UPLC-MS) t R 0.70 min; ESI-MS 328/330 [M+H] + .
Промежуточное соединение 86b: (R)-6-(1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан Intermediate 86b : (R)-6-(1-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)ethyl)-2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptane
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 1-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8a), за исключением того, что применяли (R)-6-(1-(4-бромфенил)этил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан (промежуточное соединение 3b) вместо 1-(4-бром-3-фторфенил)-4-изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8b). (UPLC-MS) tR 0,70 мин; ESI-MS 330 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a) except that (R)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane (intermediate 3b) was used instead of 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8b). (UPLC-MS) t R 0.70 min; ESI-MS 330 [M+H] + .
Пример 87: 2-амино-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-5-(2-метил-4-(((R)-2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)никотинамид Example 87 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(2-methyl-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-5-(3-фтор-4-(((R)-2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-N-((1r,4R)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)никотинамида (примера 46), за исключением того, что применяли (R)-6-метил-2-(2-метил-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-дион (промежуточное соединение 87a) вместо (R)-2-(3-фтор-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-диона (промежуточного соединения 46a). (UPLC-MS) tR 0,65 мин; ESI-MS 437 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-5-(3-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide (Example 46), except that (R)-6-methyl-2-(2-methyl-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 87a) was used instead of (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 46a). (UPLC-MS) t R 0.65 min; ESI-MS 437 [M+H] + .
Промежуточное соединение 87a: (R)-6-метил-2-(2-метил-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-дион Intermediate 87a : (R)-6-methyl-2-(2-methyl-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-1,3,6,2-dioxazaboracane-4,8-dione
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (R)-2-(3-фтор-4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)фенил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-диона (промежуточного соединения 46a), за исключением того, что применяли 3-метил-4-(6-метил-4,8-диоксо-1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)бензальдегид (промежуточное соединение 87b) вместо 2-фтор-4-(6-метил-4,8-диоксо-1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b). ESI-MS 345 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 46a) except that 3-methyl-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocane-2-yl)benzaldehyde (intermediate 87b) was used instead of 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocane-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b). ESI-MS 345 [M+H] + .
Промежуточное соединение 87b: 3-метил-4-(6-метил-4,8-диоксо-1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)бензальдегид Intermediate 87b : 3-methyl-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-фтор-4-(6-метил-4,8-диоксо-1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b), за исключением того, что применяли (4-формил-2-метилфенил)бороновую кислоту вместо (3-фтор-4-формилфенил)бороновой кислоты. ESI-MS 568 [2M+H2O+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b) except that (4-formyl-2-methylphenyl)boronic acid was used instead of (3-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid. ESI-MS 568 [2M+H 2 O+H] + .
Пример 88: 2-амино-N-циклогексил-5-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил)фенил)никотинамид Example 88 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)nicotinamide
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2-амино-N-циклогексил-5-(4-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли 3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил)фенилбороновую кислоту вместо 1-(3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пропил)пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,44 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,19 (s, 2H), 4,44 (t, 1H), 3,85-3,70 (m, 1H), 3,70 -3,58 (m, 2H), 3,58-3,48 (m, 2H), 3,48-3,35 (m, 2H), 2,50-2,32 (m, 6H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 1H), 1,35-1,29 (m, 4H), 1,28-1,05 (m, 1H). (HPLC-MS) tR 1,31 мин; APCI-MS 452 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner analogous to that used for 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43) except that 3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carbonyl)phenylboronic acid was used instead of 1-(3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.44 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.19 (s, 2H), 4.44 (t, 1H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.70 -3.58 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.48-3.35 (m, 2H), 2.50-2.32 (m, 6H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.35-1.29 (m, 4H), 1.28-1.05 (m, 1H). (HPLC-MS) t R 1.31 min; APCI-MS 452 [M+H] + .
Пример 89: соли, аморфные формы и кристаллические полиморфы и псевдополиморфы соединения из примера 34. Example 89 : Salts, amorphous forms and crystalline polymorphs and pseudopolymorphs of the compound of Example 34.
A) Свободная форма модификации H A . Растворяли 800 г свободной формы 2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида в 3 литрах ацетона. Полученный раствор перемешивали при 50°C и постепенно добавляли 2 литра воды. Смесь перемешивали при 50°C в течение 30 мин, затем постепенно добавляли 4 литра воды. Смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов и охлаждали до 22°C в течение периода, составляющего 2 часа. Твердое вещество разделяли с помощью фильтрации с отсасыванием, дважды промывали 1 литром ацетона:воды 1:2 и высушивали при 45°C в течение 24 часов без применения вакуума. Получали приблизительно 660 г свободной формы модификации HA 2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида в виде белого твердого вещества. Свободная форма модификации HA представляет собой моногидрат.A) Free form of modification H A . 800 g of the free form of 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide were dissolved in 3 liters of acetone. The resulting solution was stirred at 50°C and 2 liters of water were gradually added. The mixture was stirred at 50°C for 30 min, then 4 liters of water were gradually added. The mixture was stirred at 50°C for 2 hours and cooled to 22°C over a period of 2 hours. The solid was separated by suction filtration, washed twice with 1 liter of acetone:water 1:2 and dried at 45°C for 24 hours without applying vacuum. Approximately 660 g of the free form of modification H A of 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide were obtained as a white solid. The free form of modification H A is a monohydrate.
На фиг. 3 показана диаграмма XRPD свободной формы модификации HA.Fig. 3 shows the XRPD diagram of the free form modification H A .
В таблице A ниже подробно приведены соответствующие пики и их значения 2-тета ("угол"), а также их относительные значения интенсивности (все значения 2-тета составляют +/- 0,2).Table A below details the corresponding peaks and their 2-theta ("angle") values, as well as their relative intensity values (all 2-theta values are +/- 0.2).
На фиг. 4 показана диаграмма открытой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) свободной формы модификации HA. Первый эндотермический пик на диаграмме DSC соответствует дегидратации свободной формы модификации HA. Второй эндотермический пик соответствует плавлению безводной формы, полученной в результате дегидратации.Figure 4 shows the open differential scanning calorimetry (DSC) diagram of the free form of the H A modification. The first endothermic peak in the DSC diagram corresponds to the dehydration of the free form of the H A modification. The second endothermic peak corresponds to the melting of the anhydrous form obtained as a result of dehydration.
На фиг. 5 показана диаграмма термогравиметрического анализа (TGA) свободной формы модификации HA.Fig. 5 shows the thermogravimetric analysis (TGA) diagram of the free form modification H A .
Результаты TGA демонстрируют, что свободная форма модификации HA содержит приблизительно 3,5% воды по весу, что соответствует приблизительно 1 молекуле воды.The TGA results show that the free form of the H A modification contains approximately 3.5% water by weight, which corresponds to approximately 1 water molecule.
На фиг. 6 представлена диаграмма FT-IR свободной формы модификации HA. Обнаруженные пики:Fig. 6 shows the FT-IR diagram of the free form modification H A . The detected peaks are:
волновое число (в см-1): 3481(w), 3328(m), 2931(m), 2886(w), 2863(w), 2787(w), 1632(s), 1617(m), 1584(w), 1524(s), 1459 (s), 1242(m), 1090(m), 885(m), 769(m). (s=сильный, m=средний, w=слабый).Wavenumber (in cm -1 ): 3481(w), 3328(m), 2931(m), 2886(w), 2863(w), 2787(w), 1632(s), 1617(m), 1584(w), 1524(s), 1459(s), 1242(m), 1090(m), 885(m), 769(m). (s=strong, m=medium, w=weak).
B) Свободная форма модификации A. Добавляли 0,5 г свободной формы модификации HA 2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида в 3,5 мл ацетона. Смесь перемешивали при 40°C в течение 1 часа и охлаждали до 22°C. Твердое вещество фильтровали и высушивали при 40°C в течение 12 часов. Получали приблизительно 0,4 г свободной формы модификации A в виде белого твердого вещества.B) Free form of modification A. 0.5 g of the free form of modification H A 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide was added in 3.5 ml of acetone. The mixture was stirred at 40 °C for 1 hour and cooled to 22 °C. The solid was filtered and dried at 40 °C for 12 hours. Approximately 0.4 g of the free form of modification A was obtained as a white solid.
На фиг. 7 показана диаграмма XRPD свободной формы модификации A.Fig. 7 shows the free form XRPD diagram of modification A.
В таблице B ниже подробно определены соответствующие пики и их значения 2-тета ("угол"), а также их относительные значения интенсивности (все значения 2-тета составляют +/- 0,2).Table B below details the corresponding peaks and their 2-theta ("angle") values, as well as their relative intensity values (all 2-theta values are +/- 0.2).
На фиг. 8 показана диаграмма открытой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) свободной формы модификации A.Fig. 8 shows the open differential scanning calorimetry (DSC) diagram of the free form modification A.
На фиг. 9 показана диаграмма термогравиметрического анализа (TGA) свободной формы модификации A. Результаты TGA указывают на то, что свободная форма модификации A представляет собой ангидрид.Fig. 9 shows the thermogravimetric analysis (TGA) diagram of the free form of modification A. The TGA results indicate that the free form of modification A is an anhydride.
На фиг. 10 представлена диаграмма FT-IR свободной формы модификации A. Обнаруженные пики:Fig. 10 shows the FT-IR diagram of the free form of modification A. The detected peaks are:
волновое число (в см-1): 3480(w), 3436(w), 3401(w), 3301(m), 2944(w), 2864(w), 2805(w), 1644(s), 1615(m), 1583(w), 1520(s), 1459(m), 1247(m), 1098(m), 883(m), 801(m). (s=сильный, m=средний, w=слабый).Wavenumber (in cm -1 ): 3480(w), 3436(w), 3401(w), 3301(m), 2944(w), 2864(w), 2805(w), 1644(s), 1615(m), 1583(w), 1520(s), 1459(m), 1247(m), 1098(m), 883(m), 801(m). (s=strong, m=medium, w=weak).
C) Свободная форма ангидрида. Подвергали 100 мг свободной формы модификации HA 2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида воздействию атмосферы N2 при 25°C в течение 6 часов. Определяли характеристики полученного в результате вещества с помощью XRPD в защитной атмосфере N2. Твердое вещество представляет собой свободную форму ангидрида 2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида.C) Free form of anhydride. 100 mg of the free form of the H A modified 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide were subjected to N 2 atmosphere at 25°C for 6 h. The resulting material was characterized by XRPD under N 2 protective atmosphere. The solid is the free form of 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide anhydride.
На фигуре 18 показана диаграмма XRPD данной формы ангидрида.Figure 18 shows the XRPD diagram of this form of the anhydride.
D) Свободная форма тригидрата. Подвергали 100 мг свободной формы модификации HA 2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида воздействию 80% относительной влажности при 25°C в течение ночи. Определяли характеристики твердого вещества с помощью XRPD при 80% относительной влажности при 25°C. Твердое вещество представляет собой свободную форму тригидрата 2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида.D) Free form of trihydrate: 100 mg of the free form of the H A modified 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide were exposed to 80% relative humidity at 25°C overnight. The solid was characterized by XRPD at 80% relative humidity at 25°C. The solid is the free form of 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide trihydrate.
На фигуре 19 показана диаграмма XRPD данной формы тригидрата.Figure 19 shows the XRPD diagram of this trihydrate form.
E) Фумаратная соль модификации H A . К 3,03 г свободной формы 2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида добавляли 30 мл ацетона:воды (80:20, об./об.). Смесь перемешивали при 50°C в течение 0,5 часа и получали прозрачный раствор. В раствор медленно добавляли раствор 708,4 мг фумаровой кислоты в 15 мл ацетона:воды (80:20, об./об.). Полученную суспензию постепенно охлаждали до 25°C и продолжали перемешивание в течение 12 часов. Твердое вещество разделяли с помощью фильтрации с отсасыванием, один раз промывали с помощью 10 мл ацетона и подвергали воздействию условий окружающей среды (приблизительно 25°C, RH 50%) в течение ночи. Получали 3,3 г фумаратной соли модификации HA 2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида в виде белого твердого вещества. Фумаратная соль модификации HA представляет собой дигидрат.E)Fumarate salt modification H A .To 3.03 g of the free form of 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide was added 30 ml of acetone:water (80:20, v/v). The mixture was stirred at 50°C for 0.5 h to obtain a clear solution. A solution of 708.4 mg fumaric acid in 15 ml acetone:water (80:20, v/v) was slowly added to the solution. The resulting suspension was gradually cooled to 25°C and stirring was continued for 12 h. The solid was separated by suction filtration, washed once with 10 ml acetone and exposed to ambient conditions (approximately 25°C, RH 50%) overnight. 3.3 g of the fumarate salt of modification H were obtained.A2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide as a white solid. Fumarate salt of modification HAis a dihydrate.
На фиг. 11 показана диаграмма XRPD фумаратной соли модификации HA.Fig. 11 shows the XRPD diagram of the fumarate salt of the H A modification.
В таблице C ниже подробно определены соответствующие пики и их значения 2-тета ("угол"), а также их относительные значения интенсивности (все значения 2-тета составляют +/- 0,2).Table C below details the corresponding peaks and their 2-theta ("angle") values, as well as their relative intensity values (all 2-theta values are +/- 0.2).
На фиг. 12 показана диаграмма DSC фумаратной соли модификации HA. Широкий эндотермический пик до 150°C соответствует дегидратации фумаратной соли модификации HA.Fig. 12 shows the DSC diagram of the fumarate salt of the H A modification. The broad endothermic peak up to 150°C corresponds to the dehydration of the fumarate salt of the H A modification.
На фиг. 13 показана диаграмма термогравиметрического анализа (TGA) фумаратной соли модификации HA. Результаты TGA показывают, что фумаратная соль модификации HA содержит приблизительно 5,9% воды по весу, что соответствует приблизительно 2 молекулам воды.Fig. 13 shows a thermogravimetric analysis (TGA) diagram of the fumarate salt of the H A modification. The TGA results show that the fumarate salt of the H A modification contains approximately 5.9% water by weight, which corresponds to approximately 2 water molecules.
На фиг. 14 представлена диаграмма FT-IR фумаратной соли модификации HA. Обнаруженные пики:Fig. 14 shows the FT-IR diagram of the fumarate salt of the H A modification. The detected peaks are:
волновое число (в см-1): 3241(m), 2951(w), 2867(w), 1669(m), 1538(m), 1456(w), 1355(m), 1249(m), 1087(w), 979(w), 885(w), 797(w). (s=сильный, m=средний, w=слабый).Wavenumber (in cm -1 ): 3241(m), 2951(w), 2867(w), 1669(m), 1538(m), 1456(w), 1355(m), 1249(m), 1087(w), 979(w), 885(w), 797(w). (s=strong, m=medium, w=weak).
На фиг. 15 показана диаграмма DVS фумаратной соли модификации HA при 25°C. На ее основе можно сделать вывод, что фумаратная соль модификации HA является физически стабильной при RH от по меньшей мере 0% до 90% при 25°C.Fig. 15 shows the DVS diagram of the fumarate salt of the modification H A at 25°C. Based on this, it can be concluded that the fumarate salt of the modification H A is physically stable at RH from at least 0% to 90% at 25°C.
На фиг. 16 показана диаграмма DVS фумаратной соли модификации HA при 40°C. На ее основе можно сделать вывод, что фумаратная соль модификации HA является физически стабильной при RH от по меньшей мере 10% до 90% при 40°C.Fig. 16 shows the DVS diagram of the fumarate salt of the H A modification at 40°C. Based on this, it can be concluded that the fumarate salt of the H A modification is physically stable at an RH of at least 10% to 90% at 40°C.
Следует отметить, что фумаратная соль модификации HA является стабильной при более широком диапазоне влажности, чем свободная форма полиморфов (данные не показаны).It should be noted that the fumarate salt of the H A modification is stable over a wider range of humidity than the free form of the polymorphs (data not shown).
F) Аморфная форма фумаратной соли (вариант 1). Добавляли 500 мг фумаратной соли модификации HA 2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида в 10 мл этанола при 25°C с образованием прозрачного раствора. Затем в раствор добавляли 3 мл гептана. Белое твердое вещество выпадало в осадок. Твердое вещество разделяли с помощью фильтрации с отсасыванием и высушивали при 40°C под вакуумом в течение ночи. Получали 380 мг аморфной формы фумаратной соли 2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида в виде белого твердого вещества. Аморфная форма демонстрирует переход в стекловидное состояние при приблизительно 143°C в случае проведения анализа с помощью модулированной DSC при скорости нагревания 2 K/мин, амплитудном значении температуры 1 K, периоде 60 секунд.F)Amorphous form of fumarate salt (option 1).500 mg of fumarate salt modification H were added.A2-Amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in 10 mL of ethanol at 25°C to form a clear solution. Then 3 mL of heptane was added to the solution. A white solid precipitated. The solid was separated by suction filtration and dried at 40°C under vacuum overnight. 380 mg of amorphous form of 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide fumarate salt were obtained as a white solid. The amorphous form showed a glass transition at approximately 143°C when analyzed using modulated DSC at a heating rate of 2 K/min, a temperature peak value of 1 K, and a period of 60 seconds.
G) Аморфная форма фумаратной соли (вариант 2). Нагревали фумаратную соль модификации HA 2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида с помощью DSC до 150°C при 10 K/мин, затем охлаждали до -20°C при 20 K/мин Полученный материал представлял собой аморфную форму фумаратной соли 2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида, который являлся белым твердым веществом, и демонстрирует переход в стеклообразное состояние при приблизительно 78°C в случае проведения анализа с помощью DSC при скорости нагревания 10 K/минG)Amorphous form of fumarate salt (option 2).The fumarate salt of modification H was heatedA2-Amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide was heated by DSC to 150°C at 10 K/min and then cooled to -20°C at 20 K/min. The resulting material was an amorphous form of 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide fumarate salt, which was a white solid, and exhibits a glass transition at approximately 78°C when analyzed by DSC at a heating rate of 10 K/min
H) Фосфатная соль. В 3,01 г свободной формы 2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида добавляли 30 мл ацетона:воды (75:25, об./об.). Полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 0,5 часа и получали прозрачный раствор. В раствор медленно добавляли раствор 695,2 мг в 10 мл ацетона:воды (95:5, об./об.). Полученную суспензию постепенно охлаждали до 25°C и продолжали перемешивание в течение 24 часов. В суспензию добавляли 1,5 мл воды. Продолжали перемешивание смеси при 50°C в течение 12 часов и ее медленно охлаждали до 25°C. Твердое вещество разделяли с помощью фильтрации с отсасыванием, один раз промывали с помощью 10 мл ацетона:воды (90:10, об./об.) и подвергали воздействию условий окружающей среды (приблизительно 25°C, RH 50%) в течение ночи. Получали 2,7 г фосфатной соли 2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида в виде белого твердого вещества.H)Phosphate salt.To 3.01 g of the free form of 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide was added 30 ml of acetone:water (75:25, v/v). The resulting mixture was stirred at 50°C for 0.5 h to obtain a clear solution. A solution of 695.2 mg in 10 mL of acetone:water (95:5, v/v) was slowly added to the solution. The resulting suspension was gradually cooled to 25°C and stirring was continued for 24 h. 1.5 mL of water was added to the suspension. The mixture was continued stirring at 50°C for 12 h and slowly cooled to 25°C. The solid was separated by suction filtration, washed once with 10 mL of acetone:water (90:10, v/v) and exposed to ambient conditions (approximately 25°C, RH 50%) overnight. 2.7 g of 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide phosphate salt were obtained as a white solid.
На фиг. 17 показана диаграмма XRPD фосфатной соли.Fig. 17 shows the XRPD diagram of the phosphate salt.
В таблице D ниже подробно определены соответствующие пики и их значения 2-тета ("угол"), а также их относительные значения интенсивности (все значения 2-тета составляют +/- 0,2).Table D below details the corresponding peaks and their 2-theta ("angle") values, as well as their relative intensity values (all 2-theta values are +/- 0.2).
I) Фумаратная соль модификации HI) Fumarate salt modification H AA (F) выше) демонстрирует более высокую растворимость, чем свободная форма модификации H(F) above) shows higher solubility than the free form of the H modification AA в некоторых водных буферах.in some water buffers.
(LOQ=предел количественного определения(LOQ=limit of quantification
FaSSIF=Имитация кишечного сока натощакFaSSIF=Simulated fasting intestinal juice
FeSSIF=Имитация кишечного сока после едыFeSSIF=Simulation of intestinal juice after meals
SGF=Имитация желудочного сокаSGF=Simulated Gastric Juice
FeSSIFFeSSIF
Rylo MG 19 PHARMA [мг]Glyceryl monooleate
Rylo MG 19 PHARMA [mg]
FaSSIFFaSSIF
Получение буфера FaSSIFGetting the FaSSIF buffer
SGFSGF
J) Соль молочной кислоты, соль винной кислоты и соль яблочной кислоты соединения A можно получать способами, аналогичными приведенным выше.J) The lactic acid salt, tartaric acid salt and malic acid salt of compound A can be prepared by methods similar to those given above.
K) Различные сольваты можно получать из многих солей и солевых форм соединения A, указанных выше (подробно не показаны).K) Various solvates can be prepared from the many salts and salt forms of compound A mentioned above (not shown in detail).
Упоминаемые в примерах выше данные XRPD, TGA, DSC, FT-IR и DVS получены с применением следующих способов.The XRPD, TGA, DSC, FT-IR and DVS data mentioned in the examples above were obtained using the following methods.
a) Способ TGAa) TGA method
Устройство: TA Discovery, TA Discovery, Нью-Касл, Делавэр, СШАDevice: TA Discovery, TA Discovery, New Castle, Delaware, USA
Диапазон значений температуры: от 30 до 300°CTemperature range: from 30 to 300°C
Скорость сканирования: 10°C/минScanning speed: 10°C/min
Поток азота: 20 мл/минNitrogen flow: 20 ml/min
Масса образца: ~2-10 мгSample weight: ~2-10 mg
b) Способ DSCb) DSC method
Устройство: TA DiscoveryDevice: TA Discovery
Диапазон значений температуры: от 30 до 250 или 300°CTemperature range: from 30 to 250 or 300°C
Скорость сканирования: 10°C/минScanning speed: 10°C/min
Поток азота: 50 мл/минNitrogen flow: 50 ml/min
Масса образца: ~2 мгSample weight: ~2 mg
c) Способ XRPD. Все диаграммы XRPD получали в режиме работы в отраженном свете.c) XRPD method: All XRPD patterns were obtained in reflected light mode.
(i) Способ XRPD 1 (фиг. 3, 11, 17)(i) XRPD method 1 (Fig. 3, 11, 17)
Устройство: Bruker D8 Advance (Bruker, Брухзаль, Германия))Device: Bruker D8 Advance (Bruker, Bruchsal, Germany))
Детектор: LYNXEYE (режим 1D), открытый угол: 1,996°Detector: LYNXEYE (1D mode), Opening Angle: 1.996°
Излучение: CuKα (0,15406 нм)Radiation: CuKα (0.15406 nm)
Монохроматор: никелевый фильтрMonochromator: Nickel filter
Мощность генератора рентгеновского излучения: 40 кВ, 40 мАX-ray generator power: 40 kV, 40 mA
Размер шага, разделение: 0,041 градусаStep size, separation: 0.041 degrees
Диапазон сканирования: от 2° до 45° (значение 2-тета)Scanning range: 2° to 45° (2-theta value)
Длительность сканирования: 36 минScan duration: 36 min
Щели: первичная: размер закрепленного подсвеченного образца: 5 мм, вторичная щель: 5 мм, угловая щель Соллера: 2,5°Slits: Primary: Size of fixed illuminated sample: 5 mm, Secondary slit: 5 mm, Soller angle slit: 2.5°
(ii) Способ XRPD 2 (фиг. 7)(ii) XRPD method 2 (Fig. 7)
Устройство: Bruker D8 AdvanceDevice: Bruker D8 Advance
Детектор: LYNXEYE (режим 1D), открытый угол: 1,996°Detector: LYNXEYE (1D mode), Opening Angle: 1.996°
Излучение: CuKα (0,15406 нм)Radiation: CuKα (0.15406 nm)
Монохроматор: никелевый фильтрMonochromator: Nickel filter
Мощность генератора рентгеновского излучения: 40 кВ, 40 мАX-ray generator power: 40 kV, 40 mA
Размер шага, разделение: 0,041 градусаStep size, separation: 0.041 degrees
Диапазон сканирования: от 2° до 45° (значение 2-тета)Scanning range: 2° to 45° (2-theta value)
Длительность сканирования: 330 секундScan duration: 330 seconds
Щели: первичная: размер закрепленного подсвеченного образца: 5 мм, вторичная щель: 5 мм, угловая щель Соллера: 2,5Slits: Primary: Size of fixed illuminated sample: 5 mm, Secondary slit: 5 mm, Soller angle slit: 2.5
Способ XRPD 3 (фиг. 18, 19)XRPD method 3 (Fig. 18, 19)
Устройство: Bruker D8 Advance XRPD с камерой Cryo-RH (Bruker, Брухзаль, Германия)Device: Bruker D8 Advance XRPD with Cryo-RH chamber (Bruker, Bruchsal, Germany)
Детектор: VANTEC-1 (детектор 1D)Detector: VANTEC-1 (1D detector)
Излучение: CuKα (0,15406 нм)Radiation: CuKα (0.15406 nm)
Монохроматор: никелевый фильтрMonochromator: Nickel filter
Мощность генератора рентгеновского излучения: 40 кВ, 40 мАX-ray generator power: 40 kV, 40 mA
Размер шага, разделение: 0,0165 градусаStep size, separation: 0.0165 degrees
Диапазон сканирования: от 2° до 45° (значение 2-тета)Scanning range: 2° to 45° (2-theta value)
Длительность сканирования: 17 минScan duration: 17 min
Щели: рассеивающая щель: V12, антирассеивающая щель: 10,0 мм, детекторная щель: 17,43 мм,Slits: scattering slit: V12, anti-scattering slit: 10.0 mm, detector slit: 17.43 mm,
первичная щель Соллера: 2,5°, вторичная щель Соллера: 2,5°Soller primary slit: 2.5°, Soller secondary slit: 2.5°
d) DVSd) D.V.S.
Устройство: Advantage (Surface Measurement Systems, Лондон, Великобритания)Device: Advantage (Surface Measurement Systems, London, UK)
Масса образца: ~10 мгSample weight: ~10 mg
Температура: 25°CTemperature: 25°C
dm/dt: 0,002%/минdm/dt: 0.002%/min
e) FT-IRe) FT-IR
Thermo Fisher Nicolet 6700 с ослабленной полной отражательной способностью (ATR), Thermo Fisher Scientific, Уолтем, Массачусетс, США.Thermo Fisher Nicolet 6700 Attenuated Total Reflectance (ATR), Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA.
Биохимические анализы (примеры 90 и 91)Biochemical tests (examples 90 and 91)
В случае всех биохимических анализов рекомбинантные белки человека экспрессировали в клетках насекомых, трансфицированных бакуловирусом, и очищали из них. Конструкции содержали GS-домен и киназный домен ALK2 дикого типа (aa172-499), FOP-мутантного ALK2 (aa172-499 R206H), ALK3 (aa198-525), ALK5 (aa162-503) и ALK6 (aa168-495).For all biochemical assays, recombinant human proteins were expressed in and purified from baculovirus-transfected insect cells. Constructs contained the GS domain and kinase domain of wild-type ALK2 (aa172-499), FOP mutant ALK2 (aa172-499 R206H), ALK3 (aa198-525), ALK5 (aa162-503), and ALK6 (aa168-495).
Пример 90. Анализ ингибирования фермента in vitro с применением анализа биохимического аутофосфорилирования (анализ киназной активности ADPGlo на основе люминесценции) - "анализ ADPGlo"Example 90. In vitro enzyme inhibition assay using biochemical autophosphorylation assay (luminescence-based ADPGlo kinase activity assay) - "ADPGlo assay"
Панель для определения селективности в отношении киназ, в которой измерение аутофосфорилирования осуществляется с применением тест-набора для определения активности киназ ADP-Glo™ (Promega, V9101), настраивали для ALK2 дикого типа (aa172-499) и ALK3 (aa198-525).A kinase selectivity panel measuring autophosphorylation using the ADP-Glo™ Kinase Activity Assay Kit (Promega, V9101) was set up for wild-type ALK2 (aa172-499) and ALK3 (aa198-525).
Анализы проводили в 384-луночных малообъемных аналитических микротитрационных планшетах с конечным объемом реакционной смеси 6 мкл. Кривые зависимости доза-эффект получали путем инкубирования 10 нМ каждой киназы в 50 мМ Hepes с pH 7,5, 0,02% Tween 20, 0,02% BSA, 1 мМ DTT, 10мкм Na3VO4, 10 мМ β-глицеринфосфата, 1 мМ MgCl2, 12 мМ MnCl2 и 15.мкм ATP в течение 60 мин при 32°C в присутствии или отсутствие соединения, разбавленного в DMSO. Количество образующегося ADP представляет собой меру киназной активности, и его количественное определение осуществляли с применением тест-набора для определения активности киназ ADP-Glo™ (Promega) в соответствии с инструкциями изготовителя. ADP превращается в ATP при добавлении 3 мкл реактива ADP-Glo™ и инкубации при 32°C в течении 60 мин. Впоследствии ATP превращается в биолюминесцентный сигнал при добавлении 6 мкл реактивов тест-набора для определения люциферазы (буфер для обнаружения киназы+субстрат для обнаружения киназы (Promega)) и дополнительной инкубации при 32°C в течении 60 мин. Для измерения люминесценции применяли многоканальный ридер PHERAstar™ при времени интервала измерений 0,1 секунд (оптический модуль для измерений люминесценции в диапазоне длин волн от 230 нм до 750 нм). Люминесцентный сигнал положительно коррелировал с киназной активностью.Assays were performed in 384-well low-volume microtiter plates with a final reaction volume of 6 μl. Dose-response curves were generated by incubating 10 nM of each kinase in 50 mM Hepes pH 7.5, 0.02% Tween 20, 0.02% BSA, 1 mM DTT, 10 μm Na3VO4 , 10 mM β-glycerol phosphate, 1 mM MgCl2 , 12 mM MnCl2 , and 15 μm ATP for 60 min at 32°C in the presence or absence of compound diluted in DMSO. The amount of ADP formed is a measure of kinase activity and was quantified using the ADP-Glo™ Kinase Assay Kit (Promega) according to the manufacturer's instructions. ADP is converted to ATP upon addition of 3 µl of ADP-Glo™ reagent and incubation at 32°C for 60 min. ATP is subsequently converted to a bioluminescent signal upon addition of 6 µl of luciferase assay reagents (Kinase Detection Buffer + Kinase Detection Substrate (Promega)) and an additional incubation at 32°C for 60 min. Luminescence was measured using a PHERAstar™ Multichannel Reader with a sampling time of 0.1 s (optical module for luminescence measurements in the wavelength range from 230 nm to 750 nm). The fluorescent signal was positively correlated with kinase activity.
Значения специфической активности показаны в таблице ниже.The specific activity values are shown in the table below.
Пример 91. Анализ ингибирования фермента in vitro с применением биохимического анализа фосфорилирования пептидов - "Caliper-анализ»Example 91. In vitro enzyme inhibition assay using a biochemical peptide phosphorylation assay - "Caliper assay"
Панель для определения селективности в отношении киназ, в которой осуществляется измерение уровня фосфорилирования субстрата, представляющего собой пептид, настраивали для ALK2 дикого типа (aa172-499), FOP-мутантов ALK2 (aa172-499 R206H), ALK1 (aa166-493), ALK5 (aa162-503) и ALK6 (aa168-495). Технология, которую применяли для описанного анализа, основывается на разделении и количественном определении субстрата и продукта в электрическом поле. В ходе осуществляемой киназой реакции субстрат, представляющий собой пептид, фосфорилируется киназой. Перенос фосфатного остатка также приводит к введению двух дополнительных отрицательных зарядов и, следовательно, к изменению общего заряда фосфопептида по сравнению с нефосфорилированным пептидом. Благодаря этой разнице заряда фосфорилированный и нефосфорилированный пептиды мигрируют в электрическом поле с разными скоростями.A kinase selectivity panel measuring the phosphorylation level of a peptide substrate was set up for wild-type ALK2 (aa172-499), FOP mutants of ALK2 (aa172-499 R206H), ALK1 (aa166-493), ALK5 (aa162-503) and ALK6 (aa168-495). The technology used for the assay is based on the separation and quantification of substrate and product in an electric field. During the kinase reaction, the peptide substrate is phosphorylated by the kinase. The transfer of the phosphate residue also introduces two additional negative charges and thus changes the overall charge of the phosphopeptide compared to the unphosphorylated peptide. Due to this charge difference, phosphorylated and unphosphorylated peptides migrate in an electric field at different speeds.
В применяемом способе это разделение происходит внутри чипа, который содержит сложную капиллярную систему для одновременного анализа 12 образцов ("12-канальный чип", Caliper Technologies Corp., Маунтин-Вью, США). Для того, чтобы обеспечить обнаружение и количественное определение пептидов в капиллярной системе, пептиды снабжали флуоресцентной меткой (флуоресцеином). При наличии этой метки количество пептидов можно определять по интенсивности флуоресценции с помощью инструментов лазерной системы и системы обнаружения (LC3000, Caliper Life Sciences).In the method used, this separation occurs within a chip that contains a complex capillary system for the simultaneous analysis of 12 samples (12-channel chip, Caliper Technologies Corp., Mountain View, USA). In order to ensure detection and quantification of peptides in the capillary system, the peptides were provided with a fluorescent label (fluorescein). With this label, the amount of peptides can be determined by the fluorescence intensity using instruments of the laser system and the detection system (LC3000, Caliper Life Sciences).
Анализы проводили в 384-луночных малообъемных аналитических микротитрационных планшетах с конечным объемом реакционной смеси 9 мкл. Кривые зависимости доза-эффект получали путем инкубирования 10 нМ каждой киназы вместе с 2 мкмоль флуоресцентно меченного субстрата, представляющего собой пептид 5-Fluo-Ahx-KKYQAEEN-T-YDEYENKK-амид (10 мМ исходный раствор в DMSO), в 50 мМ Hepes с pH 7,5, 0,02% Tween 20, 0,02% BSA, 1 мМ DTT, 10мкМ Na3VO4, 10 мМ β-глицеринфосфата, 1 мМ MgCl2, 12 мМ MnCl2 (для 7 мМ ALK1 и ALK6) и 15мкМ ATP в течение 60 мин при 30°C в присутствии или отсутствие соединения, разбавленного в DMSO.The assays were performed in 384-well low-volume assay microtiter plates with a final reaction volume of 9 µl. Dose-response curves were generated by incubating 10 nM of each kinase with 2 μM fluorescently labeled peptide 5-Fluo-Ahx-KKYQAEEN-T-YDEYENKK-amide substrate (10 mM stock in DMSO) in 50 mM Hepes pH 7.5, 0.02% Tween 20, 0.02% BSA, 1 mM DTT, 10 μM Na3VO4 , 10 mM β-glycerol phosphate, 1 mM MgCl2 , 12 mM MnCl2 (for 7 mM ALK1 and ALK6), and 15 μM ATP for 60 min at 30°C in the presence or absence of compound diluted in DMSO.
Осуществляемую киназой реакцию останавливали путем добавления 15 мкл STOP-буфера (100 мМ HEPES с pH 7,5, 5% DMSO, 0,1% покрывающего реагента Caliper, 10 мМ EDTA и 0,015% Brij35.The kinase reaction was stopped by adding 15 µl STOP buffer (100 mM HEPES pH 7.5, 5% DMSO, 0.1% Caliper coating reagent, 10 mM EDTA and 0.015% Brij35.
Планшеты, в которых осуществляемые киназой реакции были остановлены, перемещали в рабочую станцию Caliper LC3000 (Caliper Technologies Corp., Маунтин-Вью, США) для считывания. Относительное количество фосфорилированного пептида r рассчитывали с применением значений высоты пика субстрата, s, и высоты пика продукта, p: r=p/(p+s).Plates in which the kinase reactions were stopped were transferred to a Caliper LC3000 workstation (Caliper Technologies Corp., Mountain View, USA) for reading. The relative amount of phosphorylated peptide r was calculated using the values of the substrate peak height, s, and the product peak height, p: r = p/(p + s).
Значения специфической активности показаны в таблице ниже.The specific activity values are shown in the table below.
лl
--
11
])])
лl
--
11
])])
лl
--
11
])])
лl
--
11
])])
лl
--
11
])])
Пример 92. Анализ передачи сигнала BMP с применением репортерного генаExample 92. Analysis of BMP signaling using a reporter gene
Клеточную линию гепатоцеллюлярной карциномы человека (HuH7), стабильно трансфицированную репортерной плазмидой, состоящей из элемента отклика на BMP (BRE) из промотора Id1, слитого с репортерным геном, представляющим собой ген люциферазы, получали посредством лентивирусной трансдукции.A human hepatocellular carcinoma cell line (HuH7) stably transfected with a reporter plasmid consisting of a BMP response element (BRE) from the Id1 promoter fused to a luciferase reporter gene was generated by lentiviral transduction.
Клетки содержали в DMEM (GIBCO № 41965 с высоким содержанием глюкозы плюс L-глутамин), 10% FCS (Amimed № 2-01F10-I), 1% Pen/Strp (Amimed № 4-01F00) и 5 мкг/мл бластидицина (InvivoGen № ant-bl-1) при 37°C, 5% CO2. Анализы проводили в 384-луночных плоскодонных полистироловых микротитрационных планшетах (обработанных культурой клеток) со стерильной крышкой. За 16 ч до начала анализа клетки подвергали голоданию путем замены среды на среду без бластицидина и FCS. Перед анализом клетки отделяли от флакона для исходной культуры с применением трипсина/EDTA и подсчитывали. Клеточную суспензию получали в той же среде без бластицидина и FCS. В каждую лунку планшета, уже содержащего последовательные разведения каждого соединения в DMSO (конечная концентрация DMSO 0,5%), добавляли по 2×104 клеток в общем объеме 40 мкл. Клетки и соединение инкубировали в течение 1 ч при 37°C, 5% CO2, после чего осуществляли стимуляцию с помощью рекомбинантного BMP6 (R&D Systems № 507-BP/CF) в количестве 5 мкл на лунку при конечной концентрации 100 нг/мл. Аналитические планшеты инкубировали еще 5 часов при 37°C, 5% CO2, после чего проводили измерение уровней люциферазы.Cells were maintained in DMEM ( GIBCO #41965 high glucose plus L-glutamine), 10% FCS (Amimed #2-01F10-I), 1% Pen/Strp (Amimed #4-01F00) and 5 μg/ml blasticidin (InvivoGen #ant-bl-1) at 37°C, 5% CO2 . Assays were performed in 384-well flat-bottomed polystyrene microtiter plates (cell culture treated) with a sterile lid. Cells were starved 16 h prior to assay by replacing the medium with medium without blasticidin and FCS. Before assays, cells were detached from the stock culture flask using trypsin/EDTA and counted. Cell suspensions were prepared in the same medium without blasticidin and FCS. To each well of a plate already containing serial dilutions of each compound in DMSO (final DMSO concentration 0.5%) were added 2 × 10 4 cells in a total volume of 40 μl. Cells and compound were incubated for 1 h at 37°C, 5% CO 2 , after which stimulation was performed with recombinant BMP6 (R&D Systems #507-BP/CF) at 5 μl per well at a final concentration of 100 ng/ml. Assay plates were incubated for an additional 5 h at 37°C, 5% CO 2 , after which luciferase levels were measured.
Количественное определение экспрессированной люциферазы осуществляли с применением системы для анализа люциферазы Steady-Glo® (Promega № E2520). В каждую лунку добавляли по 5 мкл реагента Steady-Glo®, образцы перемешивали путем интенсивного встряхивания планшета, после чего проводили измерение люминесценции на многоканальном ридере PHERAstar™ в режиме 1 секунда/лунка (оптический модуль для измерений люминесценции в диапазоне длин волн от 230 нм до 750 нм).Expressed luciferase was quantified using the Steady-Glo® Luciferase Assay System (Promega #E2520). 5 µl of Steady-Glo® reagent were added to each well, samples were mixed by vigorous plate shaking, and luminescence was measured using a PHERAstar™ Multichannel Reader in 1 second/well mode (optical module for luminescence measurements in the wavelength range from 230 nm to 750 nm).
Значения специфической активности соединений по настоящему изобретению дополнительно описаны в таблице ниже.The specific activity values of the compounds of the present invention are further described in the table below.
[мкмоль л[µmol l
--
11
]]
Пример 93. Эффективность in vivo в мышиной модели FOP (прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии) у детейExample 93. In vivo efficacy in a mouse model of FOP (fibrodysplasia ossificans progressiva) in children
Универсальная гетерозиготная экспрессия мутантного рецептора BMP типа I Alk2 R206H, обуславливающего FOP, у мышей приводит к перинатальной смертности (Chakkalakal et al., 2012).Universal heterozygous expression of the FOP-causing mutant BMP receptor type I Alk2 R206H in mice results in perinatal mortality (Chakkalakal et al., 2012).
Для исследования роли Alk2(R206H) в постнатальный период в организме молодой особи в качестве доклинической мышиной модели FOP необходима мутантная мышь с индуцируемым Alk2(R206H) (Prof. D. Goldhamer, UConn, ASBMR реферат, 2013) со встроенной stop-кассетой, фланкированной loxP-сайтами, расположенной выше мутантного экзона, что делает экспрессию мутантного аллеля зависимой от рекомбиназы Cre. Их скрещивали с мышами Rosa26-CreERt2, что позволяло осуществлять временное и пространственное регулирование гетерозиготной экспрессии Alk2(R206H).To investigate the role of Alk2(R206H) in the postnatal period in the young animal, a mutant mouse with inducible Alk2(R206H) (Prof. D. Goldhamer, UConn, ASBMR abstract, 2013) with an integrated stop cassette flanked by loxP sites located upstream of the mutant exon, which makes expression of the mutant allele dependent on Cre recombinase, is needed as a preclinical mouse model of FOP. They were crossed with Rosa26-CreERt2 mice, which allowed for temporal and spatial regulation of heterozygous Alk2(R206H) expression.
В данном случае применяли мышей, гетерозиготных по универсально индуцируемому Alk2(R206H), в комбинации с технологией на основе CreER-loxP, индуцируемого тамоксифеном (tam). Успешная индукция экспрессии Alk2(R206H) была достигнута в результате введения тамоксифена 1-недельным самцам и самкам мышей Alk2(R206H); Rosa26-CreERt2.Here, mice heterozygous for the universally inducible Alk2(R206H) were used in combination with tamoxifen-inducible CreER-loxP (tam)-based technology. Successful induction of Alk2(R206H) expression was achieved by tamoxifen administration to 1-week-old male and female Alk2(R206H); Rosa26-CreERt2 mice .
Обострения FOP индуцировали посредством глубокой травмы мышц, осуществляемой путем местной внутримышечной (im.) инъекции кардиотоксина (CTX) и сопутствующей внутримышечной инъекции аденовируса, с получением Alk2(R206H)-зависимого местного обострения FOP. CTX вызывает повреждение скелетных мышц путем ингибирования Ca/Mg-ATPase в плазматической мембране и индуцирования высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума.Flares of FOP were induced by deep muscle injury mediated by local intramuscular (im.) injection of cardiotoxin (CTX) and concomitant intramuscular injection of adenovirus, producing Alk2(R206H) -dependent local flares of FOP. CTX induces skeletal muscle injury by inhibiting Ca/Mg-ATPase in the plasma membrane and inducing calcium release from the sarcoplasmic reticulum.
Массу тела 1-недельных самцов и самок Alk2(R206H); Rosa26-CreERt2 измеряли в начале эксперимента и далее ежедневно. Всех мышат обрабатывали один раз в день путем подкожного (sc.) введения 20 мг/кг тамоксифена (тамоксифен в виде свободного основания (Sigma T5648), растворенный в 10% абсолютного спирта, 90% подсолнечного масла (Sigma S5007), при 8 мг/мл), начиная с возраста 1 неделя в течение 10 дней.Body weights of 1-week-old Alk2(R206H); Rosa26-CreERt2 male and female mice were measured at baseline and daily thereafter. All mice were treated once daily by subcutaneous (sc.) injection of 20 mg/kg tamoxifen (tamoxifen free base (Sigma T5648) dissolved in 10% absolute alcohol, 90% sunflower oil (Sigma S5007), at 8 mg/ml) starting at 1 week of age for 10 days.
На 3-й день инъекции тамоксифена всех мышат подвергали местному повреждению мышц путем однократной внутримышечной инъекции 100 мкл аденовируса+кардиотоксина (CTX) в икроножную мышцу правой задней конечности, принимая меры, чтобы не осуществить инъекцию в кровеносные сосуды и не касаться иглой костей. Для этого 90 мкл аденовируса (Ad-GFP-2A-iCre, № в кат. 1772, Vector Biolabs; титр: 1×1010 БОЕ (бляшкообразующих единиц)/мл) смешивали с 10 мкл 100 мкМ исходного раствора кардиотоксина (получали из кардиотоксина, № в кат. L8102, Latoxan, или кардиотоксина, № в кат. C9759, Sigma, с применением стерильного физиологического раствора). Животных анестезировали с помощью ингаляции низкой дозы изофлурана, с правой задней конечности сбривали шерсть и кожу дезинфицировали с помощью бетасептика, после чего осуществляли внутримышечную инъекцию, которую проводили медленно и осторожно с применением инсулинового шприца.On day 3 of tamoxifen injection, all mice were subjected to local muscle injury by a single intramuscular injection of 100 μl of adenovirus+cardiotoxin (CTX) into the gastrocnemius muscle of the right hindlimb, taking care not to inject into blood vessels or touch bones with the needle. For this purpose, 90 μl of adenovirus (Ad-GFP-2A-iCre, cat. no. 1772, Vector Biolabs; titer: 1×10 10 PFU (plaque forming units)/ml) were mixed with 10 μl of 100 μM cardiotoxin stock solution (prepared from cardiotoxin, cat. no. L8102, Latoxan, or cardiotoxin, cat. no. C9759, Sigma, using sterile saline). Animals were anesthetized with low-dose isoflurane inhalation, the right hind limb was shaved, and the skin was disinfected with betaseptic, after which an intramuscular injection was administered slowly and carefully using an insulin syringe.
Терапевтическую пероральную обработку мышей, гетерозиготных по Alk2(R206H), с частотой b.i.d. начинали через 3 дня после повреждения мышц и осуществляли с помощью 2, 5, 10 и 25 мг/кг соединения A (соединение из примера 34=2-амино-N-(4-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабициклило[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамид) или соответствующей среды-носителя в течение 6 недель. У всех мышей гетеротопическую оссификацию оценивали раз в две недели с помощью рентгенографии всего тела и задней конечности (устройство Faxitron) и визуализации in vivo с помощью компьютерной микротомографии (μCT), начиная с 2 недели после нанесения Ad/CTX.Oral therapeutic treatment of Alk2(R206H) heterozygous mice at a bid frequency was initiated 3 days after muscle injury and was performed with 2, 5, 10, and 25 mg/kg compound A (the compound of Example 34 = 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclyl[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide) or the appropriate vehicle for 6 weeks. In all mice, heterotopic ossification was assessed biweekly by whole-body and hindlimb radiography (Faxitron device) and in vivo imaging by microcomputed tomography (μCT), beginning 2 weeks after Ad/CTX application.
С целью определения полного масштаба HO при вскрытии собирали правые задние конечности для визуализации с помощью микро-CT ex vivo. Целую правую заднюю конечность с прикрепленной мышцей как можно быстрее разрезали и переносили в 70% этанол при 4°C. Через 24 ч образцы переносили в свежий 70% этанол для осуществления визуализации с помощью μCT с высоким разрешением с применением устройства μCT40 от Scanco Medical (размер вокселя: 16 мкм, время интеграции: 250 мс, среднее разрешение, 55 E(кВп), 145 мкА, режим: непрерывное вращение конусообразного луча, порог 275, фильтр Гаусса: среднее квадратическое отклонение 0,7, окрестность 1). Определяли общий объем костной ткани (мм3) эктопической кости в задней конечности. Результаты показаны на фигуре 1. Из фигуры видно, что применение соединения A (соединение из примера 34) приводило к уменьшению объема костной ткани правой задней конечности ex vivo . To determine the full extent of HO, right hind limbs were collected at necropsy for ex vivo micro-CT imaging. The whole right hind limb with attached muscle was dissected as quickly as possible and transferred to 70% ethanol at 4°C. After 24 h, specimens were transferred to fresh 70% ethanol for high-resolution μCT imaging using a Scanco Medical μCT40 (voxel size: 16 μm, integration time: 250 ms, average resolution, 55 E(kVp), 145 μA, mode: continuous cone beam rotation, threshold 275, Gaussian filter: standard deviation 0.7, neighborhood 1). The total bone volume ( mm3 ) of ectopic bone in the hind limb was determined. The results are shown in Figure 1. It can be seen from the figure that the use of compound A (the compound from Example 34) resulted in a decrease in the bone volume of the right hind limb ex vivo .
Для исследования эффекта соединения A (соединение из примера 34) в отношении прогрессирования гетеротопической оссификации после запуска процесса мышам, гетерозиготным по Alk2(R206H), подобным образом вводили 100 мкл аденовируса+кардиотоксина (CTX), но позволяли гетеротопической кости развиваться в течении 2,5 недели. После подтверждения образования HO через 2 недели мышат рандомизировали на основе наличия HO, генетического фона и пола. Обработку начинали через 2,5 недели после повреждения и осуществляли с применением среды-носителя или 10 мг/кг соединения A b.i.d. и продолжали в течение 6 недель. У всех мышей гетеротопическую оссификацию оценивали раз в две недели с помощью рентгенографии всего тела и задней конечности (устройство Faxitron) и визуализации in vivo с помощью компьютерной микротомографии (μCT), начиная с 2 недели после применения Ad/CTX.To investigate the effect of Compound A (the compound of Example 34) on the progression of heterotopic ossification after initiation, Alk2(R206H) heterozygous mice were similarly injected with 100 μl of adenovirus+cardiotoxin (CTX) but allowed to develop heterotopic bone for 2.5 weeks. Following confirmation of HO formation at 2 weeks, pups were randomized based on HO presence, genetic background, and sex. Treatment began 2.5 weeks post-injury and was administered with vehicle or 10 mg/kg Compound A bid and continued for 6 weeks. In all mice, heterotopic ossification was assessed biweekly by whole-body and hindlimb radiography (Faxitron) and in vivo imaging with microcomputed tomography (μCT) beginning 2 weeks after Ad/CTX treatment.
С целью определения полного масштаба HO при вскрытии собирали правые задние конечности для визуализации с помощью микро-CT ex vivo. Целую правую заднюю конечность с прикрепленной мышцей как можно быстрее разрезали и переносили в 70% этанол при 4°C. Через 24 ч образцы переносили в свежий 70% этанол для осуществления визуализации с помощью μCT с высоким разрешением с применением устройства μCT40 от Scanco Medical (размер вокселя: 16 мкм, время интеграции: 250 мс, среднее разрешение, 55 E(кВп), 145 мкА, режим: непрерывное вращение конусообразного луча, порог 275, фильтр Гаусса: среднее квадратическое отклонение 0,7, окрестность 1). Определяли общий объем костной ткани (мм3) эктопической кости в задней конечности. Результаты показаны на фигуре 2. Из результатов видно, что применение соединения A (соединение из примера 34) предотвращало увеличение объема костной ткани правой задней конечности ex vivo. To determine the full extent of HO, right hind limbs were collected at necropsy for ex vivo micro-CT imaging. The whole right hind limb with attached muscle was dissected as quickly as possible and transferred to 70% ethanol at 4°C. After 24 h, specimens were transferred to fresh 70% ethanol for high-resolution μCT imaging using a Scanco Medical μCT40 (voxel size: 16 μm, integration time: 250 ms, average resolution, 55 E(kVp), 145 μA, mode: continuous cone beam rotation, threshold 275, Gaussian filter: standard deviation 0.7, neighborhood 1). The total bone volume ( mm3 ) of ectopic bone in the hind limb was determined. The results are shown in Figure 2. From the results, it can be seen that the use of compound A (the compound from Example 34) prevented the increase in the bone volume of the right hind limb ex vivo.
Из результатов, показанных на фигурах 1 и 2, видно, что соединение по настоящему изобретению (соединение A) подавляло гетеротопическую оссификацию, если введение дозы осуществляли вскоре после повреждения мышцы, и предотвращало дополнительное прогрессирование гетеротопической оссификации у приплода мышей ALK2(R206H), если введение дозы осуществляли после того, как гетеротопическая оссификация уже началась.From the results shown in Figures 1 and 2, it is evident that the compound of the present invention (Compound A) suppressed heterotopic ossification when dosed shortly after muscle injury and prevented further progression of heterotopic ossification in the offspring of ALK2(R206H) mice when dosed after heterotopic ossification had already begun.
Пример 94. Гетеротопическая оссификация у крыс, вызванная тенотомией ахиллова сухожилия в срединной точкеExample 94. Heterotopic ossification in rats caused by midpoint tenotomy of the Achilles tendon
Чтобы проверить, способны ли соединения по настоящему изобретению предотвращать гетеротопическую оссификацию (НО) мягких тканей, вызванную травмой, можно применять терапевтическую эффективность в крысиной модели односторонней тенотомии ахиллова сухожилия в срединной точке (Rooney et al., Matrix 12: 274-281, 1992). Для этого левое ахиллово сухожилие 8-недельных самок крыс линии Wistar (масса тела в диапазоне 190-265 г) полностью рассекали с применением стерильного скальпеля (номер лезвия 11) под действием ингаляционного наркоза с помощью изофлурана с сопутствующей обезболивающей обработкой с применением 0,03 мг/кг бупренорфина в течение 48 часов через каждые 10-12 ч подкожно. Профилактическую пероральную обработку с помощью соединения по настоящему изобретению (10 мг/кг q.d.) или среды-носителя (натрия карбоксиметилцеллюлоза:вода:Tween 80, 0,5:99:0,5) проводили в течение 10 недель, начиная со дня оперативного вмешательства (n=11-12 крыс на группу). После оперативного вмешательства крыс содержали по отдельности в течение 3-4 дней, а после этого содержали группами по два животных на клетку при 25°C с циклом чередования света и темноты 12:12 ч и кормили стандартным рационом для грызунов, содержащим 18,2% белка и 3,0% жира, с калорийностью 15,8 МДж/кг (3890, Provimi Kliba SA), при этом еду и воду предоставляли ad libitum. Эффективность обработки оценивали в продольном направлении путем получения рентгенограмм оперированной дистальной конечности (система Faxitron LX-60) через 4 и 10 недель после тенотомии. Объем гетеротопической костной ткани количественно определяли in vivo с помощью компьютерной микротомографии (микро-CT) под действием ингаляционного наркоза с помощью изофлурана (прибор vivaCT40, Scanco Medical AG; разрешение 17,5 мкм) через 6 и 9 недель после оперативного вмешательства.To test whether the compounds of the present invention are able to prevent trauma-induced heterotopic ossification (HO) of soft tissue, the therapeutic efficacy can be applied in a rat model of unilateral Achilles tendon tenotomy at the midpoint (Rooney et al. , Matrix 12: 274-281, 1992). For this purpose, the left Achilles tendon of 8-week-old female Wistar rats (body weight in the range of 190-265 g) was completely transected using a sterile scalpel (blade number 11) under inhalation anesthesia with isoflurane with concomitant analgesic treatment with 0.03 mg/kg buprenorphine for 48 hours every 10-12 hours subcutaneously. Prophylactic oral treatment with a compound of the invention (10 mg/kg qd) or vehicle (sodium carboxymethylcellulose:water:Tween 80, 0.5:99:0.5) was performed for 10 weeks, starting on the day of surgery (n=11-12 rats per group). After surgery, rats were housed individually for 3-4 days and then housed in groups of two animals per cage at 25°C with a 12:12 h light/dark cycle and fed a standard rodent diet containing 18.2% protein and 3.0% fat with an energy content of 15.8 MJ/kg (3890, Provimi Kliba SA), with food and water provided ad libitum . The treatment efficacy was assessed longitudinally by obtaining radiographs of the operated distal limb (Faxitron LX-60 system) 4 and 10 weeks after tenotomy. The volume of heterotopic bone tissue was quantified in vivo by micro-CT under isoflurane inhalation anesthesia (vivaCT40 device, Scanco Medical AG; resolution 17.5 μm) 6 and 9 weeks after surgery.
Claims (115)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/364,620 | 2016-07-20 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2022121453A Division RU2803084C1 (en) | 2016-07-20 | 2022-08-08 | Aminopyridine derivatives and their use as selective alk-2 inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2826177C1 true RU2826177C1 (en) | 2024-09-05 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2341523C2 (en) * | 2003-01-31 | 2008-12-20 | Авентис Фарма С.А. | New derivatives of cyclourea, production and pharmaceutical application as kinase inhibitors |
WO2014138088A1 (en) * | 2013-03-04 | 2014-09-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Bmp inhibitors and methods of use thereof |
WO2014151871A2 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2341523C2 (en) * | 2003-01-31 | 2008-12-20 | Авентис Фарма С.А. | New derivatives of cyclourea, production and pharmaceutical application as kinase inhibitors |
WO2014138088A1 (en) * | 2013-03-04 | 2014-09-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Bmp inhibitors and methods of use thereof |
WO2014151871A2 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7253086B2 (en) | Aminopyridine derivatives and their use as selective ALK-2 inhibitors | |
RU2826177C1 (en) | Aminopyridine derivatives and their use as alk-2 selective inhibitors | |
RU2803084C1 (en) | Aminopyridine derivatives and their use as selective alk-2 inhibitors | |
JP7584553B2 (en) | AMINOPYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS SELECTIVE ALK-2 INHIBITORS - Patent application | |
RU2777979C2 (en) | Aminopyridine derivatives and application thereof as selective alk-2 inhibitors | |
EA045493B1 (en) | AMINOPYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR APPLICATION AS SELECTIVE ALK-2 INHIBITORS |