RU2814017C2 - Transcutaneous absorption preparation containing stabilized donepezil - Google Patents
Transcutaneous absorption preparation containing stabilized donepezil Download PDFInfo
- Publication number
- RU2814017C2 RU2814017C2 RU2021119811A RU2021119811A RU2814017C2 RU 2814017 C2 RU2814017 C2 RU 2814017C2 RU 2021119811 A RU2021119811 A RU 2021119811A RU 2021119811 A RU2021119811 A RU 2021119811A RU 2814017 C2 RU2814017 C2 RU 2814017C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- donepezil
- drug
- impurities
- transdermal absorption
- comparative example
- Prior art date
Links
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 156
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 title claims abstract description 80
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 28
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N N,N'-Dimethylthiourea Chemical compound CNC(=S)NC VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 6
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000010030 laminating Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical group [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 claims 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 25
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 11
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 8
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 58
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- XRPRYHONRUINMG-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-benzyl-1-oxidopiperidin-1-ium-4-yl)methyl]-5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CC[N+]1([O-])CC1=CC=CC=C1 XRPRYHONRUINMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 8
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 8
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 7
- 229920000346 polystyrene-polyisoprene block-polystyrene Polymers 0.000 description 7
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PGBZORAISITZTF-UHFFFAOYSA-N Donepezil metabolite M4 Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC1CCNCC1 PGBZORAISITZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 aromatic sulfonic acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 6
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 6
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 6
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 4
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 4
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 4
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 4
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- DUOWFFYJKGBOQB-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)methyl]piperidine Chemical compound C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 DUOWFFYJKGBOQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000003454 indenyl group Chemical class C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000010734 process oil Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxymethanesulfonic acid Chemical compound OCS(O)(=O)=O DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CCCCCCCC)CCCCCCCCCC BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940073665 octyldodecyl myristate Drugs 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- UOULCEYHQNCFFH-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxymethanesulfonate Chemical compound [Na+].OCS([O-])(=O)=O UOULCEYHQNCFFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 2
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 2
- NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-N thiomalic acid Chemical compound OC(=O)CC(S)C(O)=O NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N Hexyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCC CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013032 Hydrocarbon resin Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 239000002174 Styrene-butadiene Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006271 aliphatic hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N butadiene-styrene rubber Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1 MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 239000010495 camellia oil Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical class [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100463 hexyl laurate Drugs 0.000 description 1
- 229920006270 hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001195 polyisoprene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012959 renal replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- AIMUHNZKNFEZSN-UHFFFAOYSA-M sodium;decane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O AIMUHNZKNFEZSN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011115 styrene butadiene Substances 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003784 tall oil Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Abstract
Description
Область техникиField of technology
Настоящее изобретение относится к стабилизированному препарату с чрескожной абсорбцией, содержащему донепезил, который стабилизирован для уменьшения образования примесей.The present invention relates to a stabilized transdermal absorption formulation containing donepezil that is stabilized to reduce the formation of impurities.
Уровень техникиState of the art
«Руководство по качеству чрескожных пластырей», выпущенное Европейским Агентством по Лекарственным Средствам, рекомендует контролировать стандарт примесей в чрескожных препаратах в соответствии с руководящими принципами ICH Q3B, опубликованными Международным Советом по Гармонизации Технических Требований к Фармацевтическим Препаратам для Использования Человеком (ICH). ICH Q3B представляет общие рекомендации по примесям, основанные на ежедневной дозировке. Критерии приемлемости для примесей могут быть повышены или понижены в зависимости от степени токсичности конкретной субстанции.The “Quality Guidelines for Transdermal Patches” issued by the European Medicines Agency recommends that the standard of impurities in transdermal patches be controlled in accordance with the ICH Q3B guidelines published by the International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). ICH Q3B provides general recommendations for impurities based on daily dosage. Acceptance criteria for impurities may be raised or lowered depending on the degree of toxicity of the particular substance.
Донепезил, ингибитор ацетилхолинэстеразы был разработан с целью лечения болезни Альцгеймера. Он коммерчески доступен в виде пероральных таблеток Арисепт®. Донепезил может разлагаться под воздействием тепла, света или влаги и выделять различные сопутствующие вещества (примеси). Поэтому Фармакопея США имеет определенный стандарт по примесям для таблеток, содержащих донепезил, и запрещает использование таблеток донепезила, которые превышают максимальный предел по примесям.Donepezil, an acetylcholinesterase inhibitor, was developed to treat Alzheimer's disease. It is commercially available as Aricept® oral tablets. Donepezil may degrade when exposed to heat, light or moisture and release various accompanying substances (impurities). Therefore, the USP has a specific impurity standard for tablets containing donepezil and prohibits the use of donepezil tablets that exceed the maximum impurity limit.
Примеси, образующиеся в результате разложения основного компонента вещества, обычно оценивают с помощью жидкостной хроматографии. Аналитические условия (напр., колонки, условия подвижной фазы, длина волны поглощения) определяют виды примесей, которые могут быть проанализированы. Фармакопея США представляет два способа анализа донепезила на наличие примесей.Impurities resulting from the decomposition of the main component of a substance are usually assessed using liquid chromatography. Analytical conditions (eg columns, mobile phase conditions, absorption wavelength) determine the types of impurities that can be analyzed. The USP presents two ways to test donepezil for impurities.
Первый способ (здесь и далее именуемый «Процедура 1») может быть использован для обнаружения дезбензил донепезила, открытого кольца донепезила и N-оксида донепезила. Фармакопея США рекомендует, чтобы каждая из этих примесей составляла менее 0,5%, а другие неизвестные примеси - менее 0,2%.The first method (hereinafter referred to as “Procedure 1”) can be used to detect desbenzyl donepezil, donepezil open ring and donepezil N-oxide. The USP recommends that each of these impurities be less than 0.5% and the other unknown impurities be less than 0.2%.
Второй способ («Процедура 2») может быть использован для обнаружения дезбензила донепезила, пиридинового аналога донепезила, четвертичной соли донепезила, инденового аналога донепезила и дезоксидонепезила. Фармакопея США рекомендует, чтобы каждая из этих пяти примесей составляла менее 0,15%, другие неизвестные примеси - менее 0,1%, а общее количество примесей - менее 1,0%. Процедура 2 рекомендуется, если существует вероятность того, что препарат донепезила может содержать любую из пяти вышеупомянутых примесей.The second method (“Procedure 2”) can be used to detect desbenzyl donepezil, pyridine analogue of donepezil, quaternary salt of donepezil, indene analogue of donepezil and deoxydonepezil. The USP recommends that each of these five impurities be less than 0.15%, other unknown impurities less than 0.1%, and total impurities less than 1.0%. Procedure 2 is recommended if there is a possibility that the donepezil preparation may contain any of the above five impurities.
Однако известно, что пероральные препараты, содержащие донепезил, вызывают различные побочные эффекты, такие как тошнота, рвота и диарея из-за быстрого повышения концентрации в крови. Еще одна известная проблема с пероральными препаратами донепезила заключается в том, что их нелегко принимать пожилым пациентам с нарушенной глотательной способностью. Для преодоления этих недостатков в Корее и во всем мире были проведены различные исследования и разработки препаратов для чрескожной абсорбции, содержащих донепезил. Большинство исследований такого рода сосредоточено на улучшении проницаемости кожи (которая очень низкая) для чрескожных препаратов, содержащих донепезил. Усилия по повышению стабильности донепезила раскрыты в патенте США No. 6,372,760, Патентной Регистрации Кореи No. 10-0866720, Патентной Регистрации Кореи No. 10-1408500 и Патентной Регистрации Кореи No. 10-1408454.However, oral medications containing donepezil are known to cause various side effects such as nausea, vomiting and diarrhea due to rapid increases in blood concentrations. Another known problem with oral donepezil medications is that they are not easy to take in older patients with impaired swallowing ability. To overcome these shortcomings, various research and development of transdermal absorption formulations containing donepezil have been carried out in Korea and around the world. Most of this type of research has focused on improving skin permeability (which is very low) to transdermal products containing donepezil. Efforts to improve the stability of donepezil are disclosed in US Patent No. 6,372,760, Korea Patent Registration No. 10-0866720, Korea Patent Registration No. 10-1408500 and Korea Patent Registration No. 10-1408454.
В Патенте США No. 6,372,760 пытались улучшить стабильность донепезила путем добавления органической кислоты. Патентная Регистрация Кореи No. 10-0866720 относится к способу повышения стабильности донепезила путем добавления высокомолекулярного кислотного вещества и высокомолекулярного основного вещества для пероральных препаратов и сиропов. Однако в нем не раскрыто применение стабилизатора для чрескожного препарата.In US Patent No. 6,372,760 attempted to improve the stability of donepezil by adding an organic acid. Korea Patent Registration No. 10-0866720 relates to a method of increasing the stability of donepezil by adding a high molecular weight acidic substance and a high molecular weight basic substance for oral preparations and syrups. However, it does not disclose the use of a stabilizer for the transdermal formulation.
Также в Патентной Регистрации Кореи No. 10-1408500 и 10-1408454 раскрыты способы ингибирования образования примесей донепезила в препаратах для чрескожной абсорбции с использованием комбинации двух стабилизаторов, выбранных из группы, состоящей из изоаскорбиновой кислоты, 2-меркаптобензимидазола, соли металла гидроксиметансульфоновой кислоты, рутина, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, аскорбиновой кислоты и их метабисульфитной соли металла. Согласно литературе предшествующего уровня техники, упомянутой выше, один стабилизатор не может эффективно ингибировать два типа примесей (N-оксид донепезила и дезбензил донепезила) и общие примеси. Вышеупомянутый уровень техники показывает, что использование комбинации двух типов стабилизаторов может успешно ингибировать два типа примесей (N-оксид донепезила и дезбензил донепезила) и общее содержание примесей. Однако оценка примесей проводилась с использованием только одной из двух процедур, описанных Фармакопеей США. Поэтому трудно сказать, что она эффективно подавляла все различные потенциальные примеси, получаемые из донепезила.Also in Korea Patent Registration No. 10-1408500 and 10-1408454 disclose methods of inhibiting the formation of donepezil impurities in preparations for transdermal absorption using a combination of two stabilizers selected from the group consisting of isoascorbic acid, 2-mercaptobenzimidazole, a metal salt of hydroxymethanesulfonic acid, rutin, 2,6-di- tert-butyl-4-methylphenol, ascorbic acid and their metal metabisulfite salt. According to the prior art literature mentioned above, one stabilizer cannot effectively inhibit two types of impurities (donepezil N-oxide and donepezil desbenzyl) and general impurities. The above-mentioned prior art shows that the use of a combination of two types of stabilizers can successfully inhibit two types of impurities (donepezil N-oxide and donepezil desbenzyl) and total impurity content. However, the impurity assessment was performed using only one of the two procedures described by the United States Pharmacopoeia. Therefore, it is difficult to say that it effectively suppressed all of the various potential impurities derived from donepezil.
Настоящие изобретатели при изучении чрескожного препарата, содержащего донепезил, обнаружили, что использование монотиоглицерина, соли металла тиоцианата (предпочтительно соли калия) или диметилтиомочевины в качестве единственного стабилизатора может эффективно ингибировать все различные типы примесей, образующиеся в результате разложения донепезила, что приводит к завершению настоящего изобретения.The present inventors, while studying a transdermal formulation containing donepezil, have discovered that the use of monothioglycerol, a metal thiocyanate salt (preferably a potassium salt) or dimethylthiourea as the sole stabilizer can effectively inhibit all the different types of impurities resulting from the degradation of donepezil, thereby completing the present invention .
Техническая проблемаTechnical problem
Целью настоящего изобретения является обеспечение стабильного чрескожного препарата, содержащего донепезил, путем уменьшения образования примесей донепезила.The purpose of the present invention is to provide a stable transdermal formulation containing donepezil by reducing the formation of donepezil impurities.
Техническое решениеTechnical solution
Для достижения вышеуказанной цели в настоящем изобретении предоставляется препарат для чрескожной абсорбции, содержащий донепезил, для лечения деменции, содержащий слой подложки, содержащий лекарственное средство слой и слой высвобождения, где содержащий лекарственное средство слой содержит донепезил или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента; монотиоглицерин, соль металла тиоцианата (предпочтительно калиевую соль) или диметилтиомочевину в качестве стабилизатора; и чувствительный к давлению адгезив.To achieve the above object, the present invention provides a donepezil-containing transdermal absorption preparation for the treatment of dementia, comprising a support layer, a drug-containing layer and a release layer, wherein the drug-containing layer contains donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient; monothioglycerol, metal thiocyanate salt (preferably potassium salt) or dimethylthiourea as a stabilizer; and pressure sensitive adhesive.
Настоящее изобретение дополнительно описано ниже.The present invention is further described below.
Донепезил является ингибитором ацетилхолинэстеразы и может быть использован в форме свободного основания или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Среди фармацевтически приемлемых солей донепезила полезны соли присоединения кислоты, образованные фармацевтически приемлемой свободной кислотой. Предпочтительными солями присоединения кислоты являются полученные из неорганических кислот, таких как соляная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромоводородная кислота, азотистая кислота и фосфорная кислота, или нетоксичных органических кислот, таких как алифатические моно- и ди-карбоксилаты, фенилзамещенные алканоаты, гидроксиалканоаты, гидроксиалкандиоаты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты. Такие фармацевтически нетоксичные соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфата хлорид, бромид, йодид, фторид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капрат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, бутен-1,4-диоат, гексан-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, хлорбензолсульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, р-гидроксибутират, гликолят, малат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат и манделат.Donepezil is an acetylcholinesterase inhibitor and can be used in free base form or as a pharmaceutically acceptable salt thereof. Among the pharmaceutically acceptable salts of donepezil, useful acid addition salts are those formed with the pharmaceutically acceptable free acid. Preferred acid addition salts are those derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, nitrous acid and phosphoric acid, or non-toxic organic acids such as aliphatic mono- and di-carboxylates, phenyl-substituted alkanoates , hydroxyalkanoates, hydroxyalkanedioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids. Such pharmaceutically non-toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, iodide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, butene-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methyl benzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, chlorobenzenesulfonate, xylenesulfonate, phenylacetate, phenylpropionate, phenylbutyrate, citrate, lactate, p-hydroxybutyrate, glycolate, malate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate and mandelate.
С точки зрения диспергируемости и чрескожной рассасываемости донепезил в виде свободного основания может быть предпочтительным в содержащем лекарственное средство слое. Хотя никаких особых ограничений на концентрацию донепезила в препарате для чрескожной абсорбции по настоящему изобретению не установлено, для лучшего диспергирования и чрескожной абсорбции донепезила из содержащего лекарственное средство слоя предпочтительный диапазон содержания донепезила составляет 1-20% мас. (от массы слоя, содержащего лекарственное средство), предпочтительно 1,5-15% мас. и более предпочтительно 2-10% мас.From the point of view of dispersibility and transdermal absorption, donepezil as a free base may be preferred in the drug-containing layer. Although there is no particular limitation on the concentration of donepezil in the transdermal absorption formulation of the present invention, for better dispersion and transdermal absorption of donepezil from the drug-containing layer, the preferred content range of donepezil is 1-20% by weight. (based on the weight of the layer containing the drug), preferably 1.5-15% wt. and more preferably 2-10% wt.
«Стабилизатором» в настоящем изобретении является монотиоглицерин, соль металла тиоцианата (предпочтительно калиевая соль) или диметилтиомочевина. Можно использовать один или несколько стабилизаторов.The "stabilizer" in the present invention is monothioglycerol, a metal thiocyanate salt (preferably a potassium salt) or dimethylthiourea. One or more stabilizers can be used.
Стабилизатор содержится в содержащем лекарственное средство слое и не налагается никаких особых ограничений на массовый процент стабилизатора до тех пор, пока он не оказывает отрицательного влияния на физические свойства содержащего лекарственное средство слоя. При определении предпочтительного примера верхнего предела отношения стабилизаторов к массе содержащего лекарственное средство слоя (т.е. общей массы содержания твердых веществ комбинации, используемой при формировании содержащего лекарственное средство слоя), учитывалось несколько факторов. При содержании более 5% мас. физические свойства содержащего лекарственное средство слоя, такие как адгезивность, могут быть нарушены. При содержании менее 0,005% мас. достаточный стабилизирующий эффект может не быть достигнут. Поэтому предпочтительный диапазон массового процента стабилизатора составляет от 0,0005% мас. до 5% мас., предпочтительно от 0,005% мас. до 3% мас. и более предпочтительно от 0,05% мас. до 2% мас. Содержащий лекарственное средство слой может дополнительно содержать известный стабилизатор.The stabilizer is contained in the drug-containing layer and no special restrictions are placed on the weight percentage of the stabilizer as long as it does not adversely affect the physical properties of the drug-containing layer. In determining a preferred example of an upper limit for the ratio of stabilizers to the weight of the drug-containing layer (ie, the total solids content of the combination used in forming the drug-containing layer), several factors were considered. With a content of more than 5% wt. the physical properties of the drug-containing layer, such as adhesiveness, may be impaired. When the content is less than 0.005% wt. a sufficient stabilizing effect may not be achieved. Therefore, the preferred range of stabilizer weight percentage is from 0.0005 wt%. up to 5% wt., preferably from 0.005% wt. up to 3% wt. and more preferably from 0.05% wt. up to 2% wt. The drug-containing layer may further comprise a known stabilizer.
Чувствительный к давлению адгезив в настоящем изобретении особым образом не ограничен. Примеры включают акриловый адгезив, чувствительный к давлению; адгезивы на основе резины, чувствительные к давлению, такие как силикон, полиизопрен, стирол-бутадиен, блок-сополимер стирол-изопрен-стирол; силиконовый адгезив; и полимерные адгезивы на основе винила, такие как поливиниловый спирт, поливинилалкиловый эфир и поли(винилацетат).The pressure-sensitive adhesive in the present invention is not particularly limited. Examples include acrylic pressure sensitive adhesive; pressure-sensitive rubber-based adhesives such as silicone, polyisoprene, styrene-butadiene, styrene-isoprene-styrene block copolymer; silicone adhesive; and vinyl-based polymer adhesives such as polyvinyl alcohol, polyvinyl alkyl ether, and poly(vinyl acetate).
Более предпочтительным примером чувствительных к давлению адгезивов в настоящем изобретении является блок-сополимер стирол-изопрен-стирол. Свойства блок-сополимера стирол-изопрен-стирол широко варьируются в зависимости от содержания стирола, содержания диблока, температуры плавления и вязкости раствора.A more preferred example of pressure sensitive adhesives in the present invention is styrene-isoprene-styrene block copolymer. The properties of styrene-isoprene-styrene block copolymer vary widely depending on styrene content, diblock content, melting point and solution viscosity.
Блок-сополимер стирол-изопрен-стирол, используемый в настоящем изобретении, особым образом не ограничен. Предпочтительно, чтобы вязкость его раствора была выше 0,5 Па*с, предпочтительно 0,7 Па*с и более предпочтительно 0,9 Па*с, как измерено в соответствии с «Методом измерения вязкости блок-сополимера стирол-изопрен-стирол», описанным в издании 2013 года Японские Фармацевтические Эксципиенты. Верхний предел вязкости раствора особым образом не ограничен, но предпочтительно он ниже 2,0 Па*с и более предпочтительно 1,8 Па*с. The styrene-isoprene-styrene block copolymer used in the present invention is not particularly limited. Preferably, the viscosity of its solution is higher than 0.5 Pa*s, preferably 0.7 Pa*s, and more preferably 0.9 Pa*s, as measured according to the “Method for Measuring Viscosity of Styrene-Isoprene-Styrene Block Copolymer” , described in the 2013 edition of Japanese Pharmaceutical Excipients. The upper limit of the viscosity of the solution is not particularly limited, but it is preferably lower than 2.0 Pa*s and more preferably 1.8 Pa*s.
Если содержащий лекарственное средство слой не содержит достаточного количества чувствительного к давлению адгезива, содержащий лекарственное средство слой может не поддерживать свою форму. Если используется слишком много адгезива, проницаемость кожи лекарственным средством снижается. Поэтому содержание адгезива в содержащем лекарственное средство слое по настоящему изобретению предпочтительно составляет от 10% мас. до 70% мас., более предпочтительно 15% мас. - 65% мас., еще более предпочтительно 20% мас. - 60% мас. и еще более предпочтительно 25% мас. - 55% мас.If the drug-containing layer does not contain a sufficient amount of pressure-sensitive adhesive, the drug-containing layer may not maintain its shape. If too much adhesive is used, the permeability of the drug to the skin is reduced. Therefore, the content of the adhesive in the drug-containing layer of the present invention is preferably from 10% by weight. up to 70% wt., more preferably 15% wt. - 65% wt., even more preferably 20% wt. - 60% wt. and even more preferably 25% wt. - 55% wt.
Чувствительная к давлению адгезивная композиция в составе для чрескожной абсорбции может содержать пластификатор. Примеры пластификаторов, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, но без ограничения парафиновые технологические масла, нафтеновые технологические масла, ароматические технологические масла, оливковое масло, масло камелии, талловое масло, касторовое масло, изопропилмиристат, гексиллаурат, минеральное масло, октилдодецилмиристат, пролиленгликоль и монокаприлат пропиленгликоля. Может быть использована комбинация двух или более вышеупомянутых пластификаторов. Количество пластификаторов, которые должны быть включены, составляет предпочтительно от 10% мас. до 80% мас. для поддержания достаточной когезионной прочности препарата для чрескожной абсорбции. Более предпочтительно оно составляет 20% мас. - 75% масс., более предпочтительно 25% мас. - 70% мас. и еще более предпочтительно 30% масс. - 65% мас.The pressure sensitive adhesive composition in the transdermal absorption composition may contain a plasticizer. Examples of plasticizers that can be used in the present invention include, but are not limited to, paraffinic process oils, naphthenic process oils, aromatic process oils, olive oil, camellia oil, tall oil, castor oil, isopropyl myristate, hexyl laurate, mineral oil, octyl dodecyl myristate, prolylene glycol and propylene glycol monocaprylate. A combination of two or more of the above plasticizers may be used. The amount of plasticizers to be included is preferably from 10 wt.%. up to 80% wt. to maintain sufficient cohesive strength of the drug for transdermal absorption. More preferably it is 20% by weight. - 75% wt., more preferably 25% wt. - 70% wt. and even more preferably 30 wt%. - 65% wt.
К содержащему лекарственное средство слою по настоящему изобретению может быть добавлена повышающая клейкость смола для того, чтобы регулировать адгезивность препарата для чрескожной абсорбции. Повышающие клейкость смолы, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, но без ограничения, производные канифоли, алициклическую насыщенную углеводородную смолу и алифатическую углеводородную смолу. Хотя терпеновая смола использовалась в примерах по настоящему изобретению, она не должна толковаться как ограничивающая объем настоящего изобретения.A tackifying resin may be added to the drug-containing layer of the present invention in order to control the adhesiveness of the drug for transdermal absorption. Tackifying resins that can be used in the present invention include, but are not limited to, rosin derivatives, alicyclic saturated hydrocarbon resin and aliphatic hydrocarbon resin. Although the terpene resin was used in the examples of the present invention, it should not be construed as limiting the scope of the present invention.
Если в содержащий лекарственное средство слой включен усилитель клейкости, то содержание усилителя клейкости предпочтительно составляет 20% мас. или ниже для того, чтобы уменьшить раздражение кожи. Более предпочтительно, чтобы он был ниже 15% мас., более предпочтительно 10% мас. и еще более предпочтительно 8% мас. Наиболее предпочтительным является отсутствие какого-либо усилителя клейкости. То есть с точки зрения сцепляемости с кожей пластыря содержание усилителя клейкости может регулироваться в зависимости от смешиваемого соотношения донепезила, блок-сополимера стирол-изопрен-стирол, солюбилизатора и пластификатора в содержащем лекарственное средство слое. Усилитель клейкости может вообще не понадобиться, если без него достигается достаточная адгезия с кожей.If a tackifier is included in the drug-containing layer, the content of the tackifier is preferably 20% by weight. or lower to reduce skin irritation. More preferably, it is below 15 wt.%, more preferably 10 wt.%. and even more preferably 8% wt. Most preferred is the absence of any tackifier. That is, from the point of view of skin adhesion of the patch, the content of the tackifier can be adjusted depending on the mixing ratio of donepezil, styrene-isoprene-styrene block copolymer, solubilizer and plasticizer in the drug-containing layer. A tackifier may not be needed at all if sufficient adhesion to the skin is achieved without it.
Никаких особых ограничений на способ получения препарата для чрескожной абсорбции не налагается. Используются обычные способы получения препарата для чрескожной абсорбции, такие как описанные в Корейской Фармакопее, то есть растворение или диспергирование чувствительного к давлению адгезивного агента, донепезила, стабилизатора и пластификатора; нанесение раствора или дисперсии на поверхность слоя высвобождения; сушка и ламинирование на него подложки.There are no special restrictions on the method of obtaining the drug for transdermal absorption. Conventional methods for preparing the drug for transdermal absorption such as those described in the Korean Pharmacopoeia are used, that is, dissolving or dispersing the pressure-sensitive adhesive agent, donepezil, stabilizer and plasticizer; applying the solution or dispersion to the surface of the release layer; drying and laminating the substrate onto it.
Одним из примеров варианта выполнения настоящего изобретения является способ получения препарата для чрескожной абсорбции донепезила, включающий следующие этапы:One example of an embodiment of the present invention is a method for preparing a drug for transdermal absorption of donepezil, comprising the following steps:
i) растворение донепезила и монотиоглицерина, соли металла тиоцианата или диметилтиомочевины в органическом растворителе;i) dissolving donepezil and monothioglycerol, metal thiocyanate salt or dimethylthiourea in an organic solvent;
ii) нанесение раствора, полученного в (i), на слой высвобождения и его сушку с образованием содержащего лекарственное средство слоя; иii) applying the solution obtained in (i) to the release layer and drying it to form a drug-containing layer; And
iii) ламинирование содержащего лекарственное средство слоя, полученного в (ii), со слоем подложки.iii) laminating the drug-containing layer obtained in (ii) with the support layer.
Примеры возможных растворителей, которые могут быть использованы в вышеупомянутом способе согласно настоящему изобретению, включают этилацетат, толуол, гексан, 2-пропанол, метанол, этанол, метиленхлорид и тетрагидрофуран. Температура, при которой адгезив растворяется или диспергируется в растворителе, особым образом не ограничена. Однако более высокие температуры могут увеличить вероятность испарения растворителя и могут увеличить разложение донепезила, вызывая образование большего количества примесей. Поэтому предпочтительный диапазон температур составляет 80°С или ниже и более предпочтительно 60°С или ниже.Examples of possible solvents that can be used in the above method according to the present invention include ethyl acetate, toluene, hexane, 2-propanol, methanol, ethanol, methylene chloride and tetrahydrofuran. The temperature at which the adhesive is dissolved or dispersed in the solvent is not particularly limited. However, higher temperatures may increase the likelihood of solvent evaporation and may increase the degradation of donepezil, causing the formation of more impurities. Therefore, the preferred temperature range is 80°C or lower, and more preferably 60°C or lower.
Кроме того, описанный выше способ нанесения раствора или дисперсии на разделительный слой, его сушки и ламинирования подложки для настоящего изобретения может следовать обычным способам получения препарата для чрескожной абсорбции.In addition, the above-described method of applying a solution or dispersion to a release layer, drying it, and laminating a support for the present invention can follow conventional methods for preparing a transdermal absorption drug.
Положительные эффектыPositive effects
Настоящее изобретение относится к препарату для чрескожной абсорбции донепезила, который обладает высокой стабильностью за счет ингибирования разложения донепезила и, таким образом, уменьшения образования примесей.The present invention relates to a donepezil transdermal absorption formulation that has high stability by inhibiting the degradation of donepezil and thereby reducing the formation of impurities.
Описание вариантов выполнения изобретенияDescription of embodiments of the invention
Настоящее изобретение далее описано ниже с примерами и экспериментальными примерами. Приведенные ниже примеры и экспериментальные примеры приведены для дальнейшего подробного описания настоящего изобретения для квалифицированного специалиста и не должны толковаться как ограничивающие объем настоящего изобретения.The present invention is further described below with examples and experimental examples. The following examples and experimental examples are provided to further describe the present invention in detail to those skilled in the art and should not be construed as limiting the scope of the present invention.
Примеры 13. Препарат для чрескожной абсорбции согласно настоящему изобретениюExamples 13. Preparation for transdermal absorption according to the present invention
Растворяют 16 г блок-сополимера стирол-изопрен-стирол, 4,7 г октилдодецилмиристата, 3 г терпеновой смолы, 6,5 г монокаприлата пропиленгликоля и 1,3 г донепезила в 27 г этилацетата с получением раствора этилацетата, содержащего донепезил. Затем растворяют 0,13 г стабилизатора, указанного в Таблице 1, в 1 г метанола и смешивают его с раствором этилацетата с предыдущей стадии. Наносят эту смесь на ПЭТ-пленку с силиконовым покрытием и высушивают ее в течение 30 минут в печи при 80°С. После этого ламинируют его наружной пленкой. Полученные результаты являются Примерами с 1 по 3 настоящего изобретения.Dissolve 16 g of styrene-isoprene-styrene block copolymer, 4.7 g of octyl dodecyl myristate, 3 g of terpene resin, 6.5 g of propylene glycol monocaprylate and 1.3 g of donepezil in 27 g of ethyl acetate to obtain an ethyl acetate solution containing donepezil. Then dissolve 0.13 g of the stabilizer listed in Table 1 in 1 g of methanol and mix it with the ethyl acetate solution from the previous step. Apply this mixture to silicone-coated PET film and dry it for 30 minutes in an oven at 80°C. After this, it is laminated with an outer film. The results obtained are Examples 1 to 3 of the present invention.
Сравнительный Пример 1. Препарат для чрескожной абсорбции без стабилизатораComparative Example 1: Preparation for transdermal absorption without stabilizer
Сравнительный пример 1 представляет собой препарат для чрескожной абсорбции, который идентичен примеру 1 по составу и способу получения за исключением того, что он не содержит стабилизатор.Comparative Example 1 is a transdermal absorption preparation that is identical to Example 1 in composition and production method except that it does not contain a stabilizer.
Сравнительный Пример 2. Препарат для чрескожной абсорбции с лимонной кислотой в качестве стабилизатораComparative Example 2: Preparation for transdermal absorption with citric acid as a stabilizer
Сравнительный пример 2 представляет собой препарат для чрескожной абсорбции, который идентичен примеру 1 по составу и способу получения за исключением того, что он содержит лимонную кислоту в качестве стабилизатора. Лимонная кислота была выбрана из стабилизаторов, раскрытых в Патенте США No. 6,372,760.Comparative Example 2 is a transdermal absorption preparation that is identical to Example 1 in composition and preparation except that it contains citric acid as a stabilizer. Citric acid was selected from the stabilizers disclosed in US Patent No. 6,372,760.
Сравнительные Примеры 3 15. Препараты для чрескожной абсорбции с различными стабилизаторамиComparative Examples 3 15. Preparations for transdermal absorption with various stabilizers
Сравнительные примеры с 3 по 15 представляют собой препараты для чрескожной абсорбции, полученные в соответствии с тем же составом и способом получения, что и пример 1, с добавлением различных известных стабилизаторов, как указано в Таблице 2 ниже.Comparative Examples 3 to 15 are transdermal absorption preparations prepared according to the same composition and production method as Example 1, with the addition of various known stabilizers as listed in Table 2 below.
Сравнительные Примеры 16-19. Препарат для чрескожной абсорбции с двумя стабилизаторамиComparative Examples 16-19. Preparation for transdermal absorption with two stabilizers
Четыре пары стабилизаторов были выбраны из группы стабилизаторов, раскрытых в Регистрации Патента Кореи No. 10-1408500, которые наиболее эффективно ингибировали образование N-оксида донепезила, дезбензил донепезила и общего содержания примесей.Four pairs of stabilizers were selected from a group of stabilizers disclosed in Korea Patent Registration No. 10-1408500, which most effectively inhibited the formation of donepezil N-oxide, donepezil desbenzyl and total impurities.
Препараты для чрескожной абсорбции готовили в соответствии с тем же составом и способом получения, что и в примере 1, с добавлением двух стабилизаторов (0,13 г для каждого стабилизатора), как указано в Таблице 3 ниже. Полученные препараты были помечены как сравнительные примеры с 16 по 19.The transdermal absorption formulations were prepared according to the same composition and preparation method as in Example 1, with the addition of two stabilizers (0.13 g for each stabilizer) as listed in Table 3 below. The resulting preparations were labeled Comparative Examples 16 to 19.
Сравнительный Пример 20. Препарат для чрескожной абсорбции с двумя стабилизаторамиComparative Example 20. Preparation for transdermal absorption with two stabilizers
Препарат для чрескожной абсорбции был получен в соответствии с тем же составом и способом получения, что и пример 1, с добавлением аскорбиновой кислоты и метабисульфита натрия (по 0,13 г каждого), которые являются стабилизаторами, раскрытыми в Регистрации Патента Кореи No. 10-1408454. Полученный препарат был помечен как сравнительный пример 20.The transdermal absorption preparation was prepared according to the same composition and production method as Example 1, with the addition of ascorbic acid and sodium metabisulfite (0.13 g each), which are stabilizers disclosed in Korean Patent Registration No. 10-1408454. The resulting preparation was labeled as Comparative Example 20.
Экспериментальный Пример 1. Тестирование примесей с помощью Процедуры 1 после 48 часов хранения при 70°СExperimental Example 1: Impurity testing using Procedure 1 after 48 hours of storage at 70°C
Препараты для чрескожной абсорбции по примерам и сравнительным примерам были протестированы на наличие примесей донепезила в соответствии с Процедурой 1, как показано ниже, после 48 часов хранения при 70°С.The transdermal absorption formulations of the Examples and Comparative Examples were tested for the presence of donepezil impurities in accordance with Procedure 1 as shown below after 48 hours of storage at 70°C.
1. Анализ примесей по Процедуре 11. Impurity Analysis using Procedure 1
Каждый препарат для чрескожной абсорбции растворяли в этилацетате. Добавляли метанол и полученный раствор перемешивали в течение 30 минут и центрифугировали в течение 5 минут.Полученный супернатант использовали в качестве образца раствора для Процедуры 1 по Фармакопее США. Стандартный раствор готовили так, чтобы концентрация стандартного донепезила гидрохлорида составляла 0,8 мкг/мл с использованием смеси растворителей этилацетат: метанол=15: 85 (объемное соотношение).Each drug for transdermal absorption was dissolved in ethyl acetate. Methanol was added and the resulting solution was stirred for 30 minutes and centrifuged for 5 minutes. The resulting supernatant was used as a sample solution for USP Procedure 1. A standard solution was prepared such that the concentration of standard donepezil hydrochloride was 0.8 μg/ml using a solvent mixture of ethyl acetate: methanol = 15: 85 (volume ratio).
Процедура 1: Условия жидкостной хроматографииProcedure 1: Liquid Chromatography Conditions
Колонка: Inertsil октадецилсилан-2 (4,6 X 150 мм, С18, 5 мкм)Column: Inertsil octadecylsilane-2 (4.6 X 150 mm, C18.5 µm)
Подвижная фаза: Растворяют 2,5 г 1-декансульфоната натрия 2,5 г в 650 мл очищенной воды. Затем добавляют 1 мл 70% раствора перхлорной кислоты и 350 мл ацетонитрила.Mobile phase: Dissolve 2.5 g of sodium 1-decanesulfonate 2.5 g in 650 ml of purified water. Then add 1 ml of 70% perchloric acid solution and 350 ml of acetonitrile.
Температура колонки: 35°СColumn temperature: 35°C
Скорость потока: 1,4 мл/минFlow rate: 1.4ml/min
Размер инъекции: 20 мклInjection size: 20 µl
УФ-абсорбциометр: 271 нмUV absorption meter: 271 nm
Расчет:Calculation:
% Примеси=(Ru/Rs) X (Cs/Cu) X (1/F) X 100% Impurities=(Ru/Rs) X (Cs/Cu) X (1/F) X 100
Ru: пиковый ответ любой отдельной примеси из раствора образцаRu: peak response of any single impurity from a sample solution
Rs: пиковый ответ донепезила из раствора стандартаRs: peak response of donepezil from standard solution
Cs: концентрация в растворе стандарта (мг/мл)Cs: concentration in standard solution (mg/ml)
Cu: концентрация в растворе образца (мг/мл)Cu: concentration in sample solution (mg/ml)
F: фактор относительной поправки для каждой примесиF: relative correction factor for each impurity
2. Анализ примесей по Процедуре 1 после 48 часов хранения при 70°С2. Analysis of impurities according to Procedure 1 after 48 hours of storage at 70°C
Препараты для чрескожной абсорбции по примерам согласно настоящему изобретению и сравнительным примерам хранили в течение 48 часов при 70°С и затем проверяли на наличие примесей в соответствии с Процедурой 1. Результаты приведены в Таблице 4.The transdermal absorption preparations of the examples of the present invention and comparative examples were stored for 48 hours at 70° C. and then tested for impurities in accordance with Procedure 1. The results are shown in Table 4.
Как видно из Таблицы 4 ниже, в сравнительном примере 1 без стабилизатора наблюдалось значительное разложение донепезила при относительных временах удерживания (RRT) 0,53 (неидентифицированная примесь), 0,7 (открытое кольцо донепезила) и 1,2 (N-оксид донепезила), а также для общего содержания примесей - что свидетельствует о необходимости стабилизаторов в препаратах для чрескожной абсорбции донепезила.As seen in Table 4 below, in Comparative Example 1 without stabilizer, significant degradation of donepezil was observed at relative retention times (RRT) of 0.53 (unidentified impurity), 0.7 (donepezil ring open) and 1.2 (donepezil N-oxide) , as well as for the total content of impurities - which indicates the need for stabilizers in preparations for transdermal absorption of donepezil.
Сравнительный пример 2, в котором использовалась лимонная кислота (органическая кислота, раскрытая в Патенте США No. 6372760), не соответствовала критериям, представленным Фармакопеей США при относительном времени удерживания (RRT) 1.2 (N-оксид донепезила).Comparative Example 2, which used citric acid (an organic acid disclosed in US Pat. No. 6,372,760), did not meet the criteria provided by USP at a relative retention time (RRT) of 1.2 (donepezil N-oxide).
Что касается сравнительных примеров с 3 по 15, которые представляют собой препараты для чрескожной абсорбции с известными стабилизаторами, сравнительный пример 3 (цистеин), сравнительный пример 5 (тиояблочная кислота), сравнительный пример 7 (тиосульфат натрия) и сравнительный пример 14 (2-меркаптобензимидазол) действительно соответствовали критериям Фармакопеи США. Однако сравнительный пример 6 (катехин), сравнительный пример 11 (аскорбиновая кислота), сравнительный пример 12 (изоаскорбиновая кислота) и сравнительный пример 15 (метабисульфит натрия) произвели избыточную примесь при RTT 1,2 (N-оксид донепезила), а сравнительный пример 4 (триптофан) и сравнительный пример 10 (Рутин) не соответствовали критериям для 1,2 (N-оксид донепезила), как в сравнительном примере 2. Сравнительный пример 8 (Дибутилгидрокситолуол), сравнительный пример 9 (Бутилгидроксианизол) и сравнительный пример 13 (2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол) не соответствовали критериям для большинства примесей, а также для общего количества примесей.Regarding Comparative Examples 3 to 15, which are transdermal absorption preparations with known stabilizers, Comparative Example 3 (cysteine), Comparative Example 5 (thiomalic acid), Comparative Example 7 (sodium thiosulfate) and Comparative Example 14 (2-mercaptobenzimidazole ) did meet USP criteria. However, Comparative Example 6 (catechol), Comparative Example 11 (ascorbic acid), Comparative Example 12 (isoascorbic acid) and Comparative Example 15 (sodium metabisulfite) produced excess impurity at an RTT of 1.2 (donepezil N-oxide), and Comparative Example 4 (tryptophan) and Comparative Example 10 (Rutin) did not meet the criteria for 1,2 (Donepezil N-oxide) as in Comparative Example 2. Comparative Example 8 (Dibutylhydroxytoluene), Comparative Example 9 (Butylhydroxyanisole) and Comparative Example 13 (2. 6-di-tert-butyl-4-methylphenol) did not meet the criteria for most of the impurities, as well as for the total amount of impurities.
Сравнительный пример 16 (аскорбиновая кислота/2-меркаптобензимидазол), сравнительный пример 17 (2-меркаптобензимидазол/2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол), сравнительный пример 18 (2-меркаптобензимидазол/рутин), сравнительный пример 19 (2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол/гидроксиметансульфонат натрия) и сравнительный пример 20 (аскорбиновая кислота/метабисульфит натрия), в которых использовалась комбинация двух стабилизаторов, выбранных из стабилизаторов, раскрытых в Регистрации Патента Кореи No. 10-1408500 и Регистрации Патента Кореи No. 10-1408454, соответствовали критериям Фармакопеи США для всех RRT, за исключением сравнительного примера 19 для RRT 0,48 (неидентифицированная примесь).Comparative Example 16 (ascorbic acid/2-mercaptobenzimidazole), Comparative Example 17 (2-mercaptobenzimidazole/2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol), Comparative Example 18 (2-mercaptobenzimidazole/rutin), Comparative Example 19 ( 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol/sodium hydroxymethanesulfonate) and Comparative Example 20 (ascorbic acid/sodium metabisulfite), which used a combination of two stabilizers selected from the stabilizers disclosed in Korean Patent Registration No. 10-1408500 and Korea Patent Registration No. 10-1408454 met USP criteria for all RRTs except Comparative Example 19 for RRT 0.48 (unidentified impurity).
Напротив, примеры 1-3 согласно настоящему изобретению соответствовали критериям, представленным в Фармакопее США, несмотря на то, что каждый из них содержал только один стабилизатор, демонстрируя выдающийся стабилизирующий эффект монотиоглицерина, соли металла тиоцианата (предпочтительно соли калия) или диметилтиомочевины.In contrast, Examples 1-3 of the present invention met USP criteria despite each containing only one stabilizer, demonstrating the outstanding stabilizing effect of monothioglycerol, metal thiocyanate salt (preferably potassium salt) or dimethylthiourea.
1) RRT 0,33: Дезбензилдонепезил, в пределах 0,5%1) RRT 0.33: Desbenzyldonepezil, within 0.5%
2) RRT 0,48: Неидентифицированная примесь, в пределах 0,2%2) RRT 0.48: Unidentified impurity, within 0.2%
3) RRT 0,53: Неидентифицированная примесь, в пределах 0,2%3) RRT 0.53: Unidentified impurity, within 0.2%
4) RRT 0,7: Открытое кольцо донепезила, в пределах 0,5%4) RRT 0.7: Donepezil ring open, within 0.5%
5) RRT 1,2: N-оксид допенезила, в пределах 0,5%5) RRT 1.2: dopenesyl N-oxide, within 0.5%
Экспериментальный Пример 2. Анализ примесей по Процедуре 2 после 48 часов хранения при 70°СExperimental Example 2: Impurity Analysis using Procedure 2 after 48 hours of storage at 70°C
Для тестирования на наличие примесей донепезила, препарат для чрескожной абсорбции примеров и сравнительных примеров хранили в течение 48 часов при 70°С и анализировали на наличие примесей в соответствии с Процедурой 2, описанной ниже.To test for the presence of donepezil impurities, the transdermal absorption preparation of the Examples and Comparative Examples was stored for 48 hours at 70° C. and analyzed for the presence of impurities in accordance with Procedure 2 described below.
1. Анализ примесей по Процедуре 21. Impurity Analysis using Procedure 2
Каждый препарат для чрескожной абсорбции растворяли в этилацетате. Затем добавляли смесь раствора 0,1 н. соляной кислоты и метанола в соотношении 25:75 и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и центрифугировали в течение 5 минут. Полученный супернатант использовали в качестве раствора образца для Процедуры 2 по Фармакопее США. Раствор стандарта готовили так, чтобы концентрация стандарта донепезила гидрохлорида составляла 10 мкг/мл с использованием смеси растворителей этилацетат : метанол : 0,1н. соляная кислота = 100:675:225 (объемное соотношение).Each drug for transdermal absorption was dissolved in ethyl acetate. Then a mixture of 0.1 N solution was added. hydrochloric acid and methanol in a ratio of 25:75 and the resulting mixture was stirred for 30 minutes and centrifuged for 5 minutes. The resulting supernatant was used as the sample solution for USP Procedure 2. The standard solution was prepared so that the concentration of the donepezil hydrochloride standard was 10 μg/ml using a solvent mixture of ethyl acetate: methanol: 0.1 N. hydrochloric acid = 100:675:225 (volume ratio).
<Процедура 2: Условия жидкостной хроматографии><Procedure 2: Liquid Chromatography Conditions>
Колонка: Capcellpak (4,6 X 250 мм, С 18,5 мкм)Column: Capcellpak (4.6 X 250 mm, C 18.5 µm)
Подвижная фаза А: Добавляют 1 мл фосфорной кислоты в 1 л очищенной воды. Доводят с помощью триэтиламина до рН 6,5. Пропускают через фильтр, удаляют пузырьки и используют в качестве подвижной фазы.Mobile phase A: Add 1 ml of phosphoric acid to 1 liter of purified water. Adjust to pH 6.5 with triethylamine. Pass through a filter, remove bubbles and use as a mobile phase.
Подвижная фаза В: ацетонитрилMobile phase B: acetonitrile
Температура колонки: 50°СColumn temperature: 50°C
Скорость потока: 1,5 мл/минFlow rate: 1.5ml/min
Размер инъекции: 20 мклInjection size: 20 µl
УФ-абсорбциометр: 286 нмUV absorption meter: 286 nm
Расчет:Calculation:
% Примеси = (Ru/Rs) X (Cs/Cu) X (1/F) X 100% Impurities = (Ru/Rs) X (Cs/Cu) X (1/F) X 100
Ru: пиковый ответ любой отдельной примеси из раствора образцаRu: peak response of any single impurity from a sample solution
Rs: пиковый ответ донепезила из раствора стандартаRs: peak response of donepezil from standard solution
Cs: концентрация в растворе стандарта (мг/мл)Cs: concentration in standard solution (mg/ml)
Cu: концентрация в растворе образца (мг/мл)Cu: concentration in sample solution (mg/ml)
F: фактор относительной поправки для каждой примесиF: relative correction factor for each impurity
2. Анализ примесей по Процедуре 2 после 48 часов хранения при 70°С2. Analysis of impurities using Procedure 2 after 48 hours of storage at 70°C
Препараты для чрескожной абсорбции примеров согласно настоящему изобретению и сравнительных примеров хранили в течение 48 часов при 70°С и затем проверяли на наличие примесей в соответствии с Процедурой 2. Результаты приведены в Таблице 5.The transdermal absorption preparations of the examples of the present invention and comparative examples were stored for 48 hours at 70° C. and then tested for impurities in accordance with Procedure 2. The results are shown in Table 5.
Как видно из Таблицы 5 ниже, в сравнительном примере 1 без стабилизатора с Процедурой 2 наблюдалось значительное разложение донепезила при относительном времени удерживания (RRT) 0,49 (пиридиновый аналог донепезила), 0,57 (неидентифицированная примесь) и общем содержании примесей, что свидетельствует о необходимости стабилизаторов в препаратах для чрескожной абсорбции донепезила.As can be seen from Table 5 below, in comparative example 1 without stabilizer with Procedure 2, significant degradation of donepezil was observed with a relative retention time (RRT) of 0.49 (pyridine analog of donepezil), 0.57 (unidentified impurity) and total impurities, indicating about the need for stabilizers in preparations for transdermal absorption of donepezil.
Что касается сравнительного примера 2, в котором использовалась лимонная кислота (органическая кислота, раскрытая в Патенте США No. 6,372,760), RTT 0,49 (пиридиновый аналог донепезила) и 0,57 (неидентифицированная примесь) не соответствовали критериям, представленным Фармакопеей США.Regarding Comparative Example 2, which used citric acid (an organic acid disclosed in US Pat. No. 6,372,760), the RTT of 0.49 (pyridine analogue of donepezil) and 0.57 (unidentified impurity) did not meet the criteria provided by USP.
В отличие от Процедуры 1, ни один из сравнительных примеров с 3 по 15, которые являются препаратами для чрескожной абсорбции с известными стабилизаторами, вообще не соответствовал критериям Фармакопеи США с Процедурой 2. То есть сравнительный пример 6 (катехин), сравнительный пример 11 (аскорбиновая кислота) и сравнительный пример 12 (изоаскорбиновая кислота) произвели избыточную примесь при RRT 0,49 (пиридиновый аналог донепезила). Сравнительный пример 5 (тиоябл очная кислота) и сравнительный пример 7 (тиосульфат натрия) произвели избыточную примесь при RRT 0,57 (неидентифицированная примесь). Сравнительный пример 8 (дибутилгидрокситолуол), сравнительный пример 9 (бутилгидроксианизол), сравнительный пример 13 (2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол) и сравнительный пример 14 (2-меркаптобензимидазол) не соответствовали критериям для 1-3 примесей, а также по общему содержанию примесей.Unlike Procedure 1, none of Comparative Examples 3 to 15, which are transdermal absorption formulations with known stabilizers, met the USP criteria at all with Procedure 2. That is, Comparative Example 6 (catechin), Comparative Example 11 (ascorbic acid) acid) and Comparative Example 12 (isoascorbic acid) produced an excess impurity at an RRT of 0.49 (pyridine analogue of donepezil). Comparative Example 5 (thiomalic acid) and Comparative Example 7 (sodium thiosulfate) produced an excess impurity at an RRT of 0.57 (unidentified impurity). Comparative Example 8 (dibutylated hydroxytoluene), Comparative Example 9 (butylated hydroxyanisole), Comparative Example 13 (2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol), and Comparative Example 14 (2-mercaptobenzimidazole) did not meet the criteria for 1-3 impurities. as well as the total content of impurities.
Сравнительный пример 16 (аскорбиновая кислота/2-меркаптобензимидазол), сравнительный пример 17 (2-меркаптобензимидазол/2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол), сравнительный пример 18 (2-меркаптобензимидазол/рутин) и сравнительный пример 19 (2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол/гидроксиметансульфонат натрия), в котором использовалась комбинация двух стабилизаторов, выбранных из стабилизаторов, раскрытых в Регистрации Патента Кореи No 10-1408500, не соответствовали критериям Фармакопеи США. Сравнительные примеры с 16 по 18 также не соответствовали критериям для общего содержания примесей.Comparative Example 16 (ascorbic acid/2-mercaptobenzimidazole), Comparative Example 17 (2-mercaptobenzimidazole/2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol), Comparative Example 18 (2-mercaptobenzimidazole/rutin) and Comparative Example 19 ( 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol/sodium hydroxymethanesulfonate), which used a combination of two stabilizers selected from the stabilizers disclosed in Korean Patent Registration No. 10-1408500, did not meet the criteria of USP. Comparative Examples 16 to 18 also did not meet the criteria for total impurities.
Сравнительный пример 20 (аскорбиновая кислота/Метабисульфит натрия), в котором использовалась комбинация двух стабилизаторов, выбранных из стабилизаторов, раскрытых в Регистрации Патента Кореи No. 10-140854, не соответствовал критериям Фармакопеи США для RRT 0,49 (пиридиновый аналог донепезила).Comparative Example 20 (Ascorbic Acid/Sodium Metabisulfite) in which a combination of two stabilizers selected from the stabilizers disclosed in Korean Patent Registration No. 10-140854, did not meet USP criteria for RRT 0.49 (a pyridine analogue of donepezil).
Напротив, примеры с 1 по 3 по настоящему изобретению успешно соответствовали критериям, представленным в Фармакопее США, несмотря на то, что каждый из них содержал только один стабилизатор-таким образом, демонстрируя выдающийся стабилизирующий эффект монотиоглицерина, соли металла тиоцианата (предпочтительно соли калия) или диметилтиомочевины.In contrast, Examples 1 to 3 of the present invention successfully met the criteria presented in the USP, despite the fact that each of them contained only one stabilizer—thus demonstrating the outstanding stabilizing effect of monothioglycerol, a metal thiocyanate salt (preferably a potassium salt), or dimethylthiourea.
1) RRT 0,23: Дезбензилдонепезил, в пределах 0,15%1) RRT 0.23: Desbenzyldonepezil, within 0.15%
2) RRT 0,49: Пиридиновый аналог донепезила, в пределах 0,15%2) RRT 0.49: Pyridine analogue of donepezil, within 0.15%
3) RRT 0,57: Неидентифицированная примесь, в пределах 0,1%3) RRT 0.57: Unidentified impurity, within 0.1%
4) RRT 0,68: Четвертичная соль донепезила, в пределах 0,15%4) RRT 0.68: Donepezil quaternary salt, within 0.15%
5) RRT 1,03: Неидентифицированная примесь, в пределах 0,1%5) RRT 1.03: Unidentified impurity, within 0.1%
6) RRT 1,7: Инденовый аналог донепезила, в пределах 0,15%6) RRT 1.7: Indene analogue of donepezil, within 0.15%
7) RRT 2,1: Дезоксидонепезил, в пределах 0,15%7) RRT 2.1: Deoxydonepezil, within 0.15%
Экспериментальный Пример 3. Анализ примесей с помощью Процедур 1 и 2 после 24 часов хранения при 80°СExperimental Example 3: Impurity Analysis Using Procedures 1 and 2 After 24 Hours of Storage at 80°C
Препараты для чрескожной абсорбции примеров и сравнительных примеров были протестированы на наличие примесей донепезила в соответствии с Процедурой 1 и Процедурой 2 после 24 часов хранения при 80°С.The transdermal absorption formulations of the Examples and Comparative Examples were tested for the presence of donepezil impurities in accordance with Procedure 1 and Procedure 2 after 24 hours of storage at 80°C.
1. Анализ примесей по Процедуре 1 после 24 часов хранения при 80°С1. Analysis of impurities according to Procedure 1 after 24 hours of storage at 80°C
1) RRT 0,33: Дезбензилдонепезил, в пределах 0,5%1) RRT 0.33: Desbenzyldonepezil, within 0.5%
2) RRT 0,48: неидентифицированная примесь, в пределах 0,2%2) RRT 0.48: unidentified impurity, within 0.2%
3) RRT 0,53: неидентифицированная примесь, в пределах 0,2%3) RRT 0.53: unidentified impurity, within 0.2%
4) RRT 0,7: Открытое кольцо донепезила, в пределах 0,5%4) RRT 0.7: Donepezil ring open, within 0.5%
5) RRT 1,2: N-оксид допенезила, в пределах 0,5%5) RRT 1.2: dopenesyl N-oxide, within 0.5%
2. Анализ примесей по Процедуре 2 после 24 часов хранения при 80°С2. Analysis of impurities using Procedure 2 after 24 hours of storage at 80°C
1) RRT 0,23: Дезбензилдонепезил, в пределах 0,15%1) RRT 0.23: Desbenzyldonepezil, within 0.15%
2) RRT 0,49: Пиридиновый аналог донепезила, в пределах 0,15%2) RRT 0.49: Pyridine analogue of donepezil, within 0.15%
3) RRT 0,57: Неидентифицированная примесь, в пределах 0,1%3) RRT 0.57: Unidentified impurity, within 0.1%
4) RRT 0,68: Четвертичная соль донепезила, в пределах 0,15%4) RRT 0.68: Donepezil quaternary salt, within 0.15%
5) RRT 1,03: Неидентифицированная примесь, в пределах 0,1%5) RRT 1.03: Unidentified impurity, within 0.1%
6) RRT 1,7: Инденовый аналог донепезилп, в пределах 0,15%6) RRT 1.7: Indene analogue of donepezil, within 0.15%
7) RRT 2,1: Дезоксидонепезил, в пределах 0,15%7) RRT 2.1: Deoxydonepezil, within 0.15%
Как видно из Таблицы 6 и Таблицы 7 выше, результат содержания примесей в экспериментальном примере 3 был аналогичен результату экспериментальных примеров 1 и 2 даже при различных условиях.As can be seen from Table 6 and Table 7 above, the result of the impurity content in Experimental Example 3 was similar to that of Experimental Examples 1 and 2 even under different conditions.
В приведенных выше результатах только подмножество препаратов для чрескожной абсорбции донепезила, содержащих ранее известные стабилизаторы, было признано приемлемым в соответствии с Процедурой 1, и ни один из них не соответствовал критериям приемлемости Процедуры 2. Кроме того, сравнительный пример 2, с 16 по 20 (которые являются примерами предшествующего уровня техники) были в основном приемлемы в соответствии с Процедурой 1, но не приемлемы в соответствии с Процедурой 2.In the above results, only a subset of donepezil transdermal absorption formulations containing previously known stabilizers were found acceptable under Procedure 1, and none met the acceptance criteria of Procedure 2. Additionally, Comparative Example 2, 16 to 20 ( which are examples of prior art) were generally acceptable under Procedure 1, but not acceptable under Procedure 2.
Напротив, примеры с 1 по 3 согласно настоящему изобретению соответствовали критериям приемлемости как по Процедуре 1, так и по Процедуре 2, представленным в Фармакопее США, несмотря на то, что каждый из них содержал только один стабилизатор, демонстрируя, что добавление монотиоглицерина, соли металла тиоцианата (предпочтительно соли калия) или диметилтиомочевины, в отличие от предшествующего уровня техники, может успешно уменьшить количество примесей, образующихся при разложении донепезила в препаратах для чрескожной абсорбции.In contrast, Examples 1 through 3 of the present invention met both the USP Procedure 1 and Procedure 2 acceptance criteria despite each containing only one stabilizer, demonstrating that the addition of monothioglycerol, a metal salt thiocyanate (preferably potassium salt) or dimethylthiourea, in contrast to the prior art, can successfully reduce the amount of impurities formed during the decomposition of donepezil in preparations for transdermal absorption.
Из примесей донепезила, раскрытых в Фармакопее США, три могут быть идентифицированы с помощью Процедуры 1 и пять могут быть идентифицированы с помощью Процедуры 2. Только одна примесь, дезбензил донепезила, идентифицируется как по Процедуре 1, так и по Процедуре 2. Остальные примеси, идентифицированные по Процедурам 1 и 2, не перекрываются друг с другом. Критерии приемлемости для контроля этих примесей устанавливаются на основе токсичности каждой примеси.Of the donepezil impurities disclosed in the USP, three can be identified using Procedure 1 and five can be identified using Procedure 2. Only one impurity, donepezil desbenzil, is identified by both Procedure 1 and Procedure 2. The remaining impurities identified according to Procedures 1 and 2, do not overlap with each other. Acceptance criteria for the control of these impurities are established based on the toxicity of each impurity.
Изобретатели настоящего изобретения обнаружили, что использование только одного из двух способов (Процедуры 1 и 2) анализа примесей донепезила не может успешно протестировать все различные примеси, которые образуются в результате разложения донепезила. Действительно, сравнительный пример 16 соответствовал всем критериям приемлемости Процедуры 1, в то же время превышая предел для неидентифицированной примеси с Процедурой 2. Введение препарата донепезила, содержащего такую неидентифицированную примесь, может привести к проблемам, связанным с потенциальной токсичностью неидентифицированной примеси.The inventors of the present invention have discovered that using only one of two methods (Procedures 1 and 2) to analyze donepezil impurities cannot successfully test all of the various impurities that are formed as a result of donepezil degradation. Indeed, Comparative Example 16 met all of the acceptance criteria of Procedure 1 while exceeding the unidentified impurity limit of Procedure 2. Administration of a donepezil formulation containing such an unidentified impurity may lead to problems related to the potential toxicity of the unidentified impurity.
Поэтому изобретатели настоящего изобретения признали необходимость в стабилизаторе, который может эффективно уменьшить все примеси донепезила, протестированные как Процедурой 1, так и Процедурой 2. Настоящие изобретатели обнаружили, что добавление монотиоглицерина, соли металла тиоцианата (предпочтительно соли калия) или диметилтиомочевины в качестве стабилизатора, как в Примерах с 1 по 3, может успешно и эффективно ингибировать образование примесей донепезила, охватываемых как Процедурой 1, так и Процедурой 2.Therefore, the inventors of the present invention recognized the need for a stabilizer that can effectively reduce all donepezil impurities tested by both Procedure 1 and Procedure 2. The present inventors have discovered that adding monothioglycerol, a metal thiocyanate salt (preferably a potassium salt) or dimethylthiourea as a stabilizer, as in Examples 1 to 3, can successfully and effectively inhibit the formation of donepezil impurities covered by both Procedure 1 and Procedure 2.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2018-0167289 | 2018-12-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021119811A RU2021119811A (en) | 2023-01-23 |
| RU2814017C2 true RU2814017C2 (en) | 2024-02-21 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008066185A1 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Nitto Denko Corporation | Method for prevention of discoloration with time of donepezil-containing skin adhesive preparation |
| WO2008066180A1 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Nitto Denko Corporation | Skin adhesive preparation comprising stabilized donepezil |
| RU2545696C2 (en) * | 2009-10-21 | 2015-04-10 | Тейкоку Сейяку Ко., Лтд. | Transdermally absorbable formulation containing donepezil |
| KR20160074433A (en) * | 2014-12-18 | 2016-06-28 | 아이큐어 주식회사 | Transdermal composition comprising donepezil as an active agent |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008066185A1 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Nitto Denko Corporation | Method for prevention of discoloration with time of donepezil-containing skin adhesive preparation |
| WO2008066180A1 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Nitto Denko Corporation | Skin adhesive preparation comprising stabilized donepezil |
| RU2545696C2 (en) * | 2009-10-21 | 2015-04-10 | Тейкоку Сейяку Ко., Лтд. | Transdermally absorbable formulation containing donepezil |
| KR20160074433A (en) * | 2014-12-18 | 2016-06-28 | 아이큐어 주식회사 | Transdermal composition comprising donepezil as an active agent |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI687239B (en) | Adhesive | |
| WO2015178679A1 (en) | Rotigotine-containing transdermal absorption preparation with improved stability | |
| JP5073124B2 (en) | Noradrenergic / specific serotonergic antidepressant-containing transdermal absorption patch | |
| AU2019405846B2 (en) | Percutaneous absorption preparation comprising stabilized donepezil | |
| JP2006516563A (en) | Preparation and treatment method for thrombocythemia | |
| RU2814017C2 (en) | Transcutaneous absorption preparation containing stabilized donepezil | |
| US11992562B2 (en) | Percutaneous absorption preparation for treating dementia comprising donepezil | |
| JP7419565B2 (en) | Transdermal absorption formulation containing donepezil with improved stability | |
| CN107028916B (en) | Skin external preparation containing bupivacaine or its medicinal salt | |
| RU2829135C1 (en) | Percutaneous absorption preparation with improved stability, including donepezil | |
| AU2021349936A1 (en) | Treatment of vomiting and nausea with minimum dose of olanzapine | |
| RU2775315C2 (en) | Transdermal drug for treatment of dementia containing donepezil | |
| CN114042055A (en) | Agomelatine transdermal patch as well as preparation method and application thereof |