RU2807546C2 - Methods for obtaining cytotoxic benzodiazepine derivatives - Google Patents
Methods for obtaining cytotoxic benzodiazepine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- RU2807546C2 RU2807546C2 RU2021115008A RU2021115008A RU2807546C2 RU 2807546 C2 RU2807546 C2 RU 2807546C2 RU 2021115008 A RU2021115008 A RU 2021115008A RU 2021115008 A RU2021115008 A RU 2021115008A RU 2807546 C2 RU2807546 C2 RU 2807546C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salt
- activating agent
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 71
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 title abstract description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 title abstract description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 217
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 53
- -1 alkyl chloroformate Chemical compound 0.000 claims description 50
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 47
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 47
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical group CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000007821 HATU Substances 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 5
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical class [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000002585 base Substances 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical group [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SJZAPSHKTOTRBQ-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2[N+](=C(N(C)C)N(C)C)N=NC2=N1 SJZAPSHKTOTRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical group CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSXPDVKSFWQFRT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=N1 BSXPDVKSFWQFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- HRSCPXATZFOTTO-GJZGRUSLSA-N tert-butyl (2S)-2-[[(2S)-2-[[6-[2-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)ethylamino]-6-oxohexanoyl]amino]propanoyl]amino]propanoate Chemical compound O=C1N(C(C=C1)=O)CCNC(CCCCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)C)C)=O HRSCPXATZFOTTO-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical group CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,3-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1CCCN(C)C1(C)C YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNMBCRKRCIMQLW-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylsulfanyl-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)SC(C)(C)C LNMBCRKRCIMQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGLHXBNHKQAROV-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-9h-fluorene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)C3=CC=CC=C3C2=C1 JGLHXBNHKQAROV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N [benzhydryloxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKPIQXKEFGLMNA-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(2-trimethylsilylethoxy)ethyl]silane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCC[Si](C)(C)C FKPIQXKEFGLMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWEJGTIVESCYNM-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(2-trimethylsilylethoxymethoxymethoxy)ethyl]silane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCOCOCC[Si](C)(C)C QWEJGTIVESCYNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBYVSQNTHFQXAY-NSHDSACASA-N (12as)-9-hydroxy-8-methoxy-11,12,12a,13-tetrahydroindolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C[C@@H]2CC3=CC=CC=C3N2C(=O)C2=C1C=C(O)C(OC)=C2 OBYVSQNTHFQXAY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- CPKFQVOFDMYIRV-RYUDHWBXSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[6-[2-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)ethylamino]-6-oxohexanoyl]amino]propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound O=C1N(C(C=C1)=O)CCNC(CCCCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)O)C)C)=O CPKFQVOFDMYIRV-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODVRLSOMTXGTMX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound NCCN1C(=O)C=CC1=O ODVRLSOMTXGTMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCEUADFQVNKYBZ-IBGZPJMESA-N C1=C2N3[C@@H](CC2=CC=C1)CNC1=C(C3=O)C=C(OC)C(OCC2=CC(CCl)=CC(N(=O)=O)=C2)=C1 Chemical compound C1=C2N3[C@@H](CC2=CC=C1)CNC1=C(C3=O)C=C(OC)C(OCC2=CC(CCl)=CC(N(=O)=O)=C2)=C1 CCEUADFQVNKYBZ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L titanium(ii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ti+2] ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКАRELATED APPLICATION
Настоящая заявка заявляет преимущество даты подачи согласно 35 USC. § 119 (e) предварительной заявки США № 62/758819, поданной 12 ноября 2018 г. Все содержание упомянутой выше заявки включено в данный документ посредством ссылки.This application claims benefit of filing date under 35 U.S.C. § 119(e) of US Provisional Application No. 62/758819, filed November 12, 2018. The entire contents of the above application are incorporated herein by reference.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES
Настоящее изобретение относится к новым способам получения производных цитотоксического индолинобензодиазепина.The present invention relates to new methods for producing cytotoxic indolinobenzodiazepine derivatives.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE ART
Было показано, что конъюгаты клеточно-связывающего агента с димерами индолинобензодиазепина, которые имеют одну иминную функциональную группу и одну аминную функциональную группу, демонстрируют гораздо более высокий терапевтический индекс (отношение максимальной переносимой дозы к минимальной эффективной дозе) in vivo по сравнению с ранее описанными производными бензодиазепина, содержащими две иминные функциональные группы. См., например, WO 2012/128868. Раскрытый ранее способ получения димеров индолинобензодиазепина с одной иминной функциональной группой и одной аминной функциональной группой включает частичное восстановление димеров индолинобензодиазепина, имеющих две иминные функциональные группы. Стадия частичного восстановления обычно приводит к образованию полностью восстановленного побочного продукта и не вступившего в реакцию исходного материала, что требует громоздких стадий очистки и приводит к низкому выходу.Cell-binding agent conjugates with indolinobenzodiazepine dimers, which have one imine functional group and one amine functional group, have been shown to exhibit a much higher therapeutic index (the ratio of the maximum tolerated dose to the minimum effective dose) in vivo compared to previously described benzodiazepine derivatives containing two imine functional groups. See for example WO 2012/128868. A previously disclosed method for preparing indolinobenzodiazepine dimers with one imine functionality and one amine functionality involves partial reduction of indolinobenzodiazepine dimers having two imine functionality. The partial reduction step typically results in the formation of a fully reduced by-product and unreacted starting material, which requires cumbersome purification steps and results in low yield.
Таким образом, существует потребность в улучшенных способах получения димеров индолинобензодиазепина, которые являются более эффективными и пригодными для крупномасштабного производства.Thus, there is a need for improved methods for producing indolinobenzodiazepine dimers that are more efficient and suitable for large-scale production.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
Настоящее изобретение предлагает новые способы получения димерных соединений индолинобензодиазепина и их синтетических предшественников. The present invention provides new methods for the preparation of indolinobenzodiazepine dimeric compounds and their synthetic precursors.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IIIа):In one embodiment of the present invention there is provided a method for preparing a compound of formula (IIIa):
или его соли, включающий стадии:or a salt thereof, comprising the steps of:
(a) введения в реакцию соединения формулы (Iа):(a) reacting a compound of formula (Ia):
или его соли с соединением формулы (а):or a salt thereof with a compound of formula (a):
или его соли с образованием соединения формулы (IIа):or a salt thereof to form a compound of formula (IIa):
и And
(b) введения в реакцию соединения формулы (IIa) с агентом для снятия защиты карбоновой кислоты с образованием соединения формулы (IIIa) или его соли, где E представляет собой -OH, галогенид, или -C(=O)E1 представляет собой активированный сложный эфир; и P1 представляет собой защитную группу карбоновой кислоты.(b) reacting a compound of formula (IIa) with a carboxylic acid deprotecting agent to form a compound of formula (IIIa) or a salt thereof, wherein E is -OH, a halide, or -C(=O)E 1 is an activated ester; and P 1 represents a carboxylic acid protecting group.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ получения соединения формулы (Va): In another embodiment, the present invention provides a method for preparing a compound of formula (Va):
включающий стадии:including stages:
(a) введения в реакцию соединения формулы (Iа):(a) reacting a compound of formula (Ia):
или его соли с соединением формулы (а):or a salt thereof with a compound of formula (a):
или его соли с образованием соединения формулы (IIа):or a salt thereof to form a compound of formula (IIa):
(b) введения в реакцию соединения формулы (IIa) с агентом для снятия защиты карбоновой кислоты с образованием соединения формулы (IIIa):(b) reacting a compound of formula (IIa) with a carboxylic acid deprotectant to form a compound of formula (IIIa):
или его соли; иor its salts; And
(с) введения в реакцию соединения формулы (IIIа) с соединением формулы (IV): (c) reacting a compound of formula (IIIa) with a compound of formula (IV):
с образованием соединения формулы (Va), где E представляет собой -OH, галогенид, или -C(=O)E1 представляет собой активированный сложный эфир; и P1 представляет собой защитную группу карбоновой кислоты.to form a compound of formula (Va) wherein E is -OH, a halide, or -C(=O)E 1 is an activated ester; and P 1 represents a carboxylic acid protecting group.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Теперь будет сделана подробная ссылка на определенные варианты осуществления изобретения, примеры которых проиллюстрированы в прилагаемых структурах и формулах. Хотя изобретение будет описано в связи с пронумерованными вариантами осуществления, следует понимать, что они не предназначены для ограничения изобретения этими вариантами осуществления. Напротив, изобретение предназначено для охвата всех альтернатив, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено формулой изобретения. Специалист в данной области распознает множество способов и материалов, подобных или эквивалентных описанным в данном документе, которые могут быть использованы в практике настоящего изобретения.Reference will now be made in detail to certain embodiments of the invention, examples of which are illustrated in the accompanying structures and formulas. Although the invention will be described in connection with the numbered embodiments, it should be understood that they are not intended to limit the invention to these embodiments. On the contrary, the invention is intended to cover all alternatives, modifications and equivalents that may be included within the scope of the present invention as defined by the claims. One skilled in the art will recognize many methods and materials, similar or equivalent to those described herein, that can be used in the practice of the present invention.
Следует понимать, что любой из вариантов осуществления, описанных в данном документе, может быть объединен с одним или несколькими другими вариантами осуществления изобретения, если явно не оговорено или это не является неправильным. Комбинация вариантов осуществления не ограничивается теми конкретными комбинациями, заявленными в нескольких зависимых пунктах формулы изобретения.It should be understood that any of the embodiments described herein may be combined with one or more other embodiments of the invention unless expressly stated or otherwise inappropriate. The combination of embodiments is not limited to those specific combinations claimed in the several dependent claims.
ОПРЕДЕЛЕНИЯDEFINITIONS
«Алкил» в контексте настоящего описания относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу. В предпочтительных вариантах осуществления алкил с прямой или разветвленной цепью имеет тридцать или менее атомов углерода (например, C1-C30 для алкильной группы с прямой цепью и C3-C30 для разветвленного алкила) и более предпочтительно - двадцать или менее атомов углерода. Еще более предпочтительно, алкил с прямой или разветвленной цепью имеет десять или менее атомов углерода (т.е. C1-C10 для алкильной группы с прямой цепью и C3-C10 для алкила с разветвленной цепью). В других вариантах осуществления алкил с прямой или разветвленной цепью имеет шесть или менее атомов углерода (т.е. C1-C6 для алкильной группы с прямой цепью или C3-C6 для алкила с разветвленной цепью). Примеры алкила включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 1-пентил, 2-пентил 3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 1-гексил), 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил, 3,3-диметил-2-бутил, 1-гептил, 1-октил и тому подобное. Кроме того, термин «алкил», используемый в описании, примерах и формуле изобретения, предназначен для включения как «незамещенных алкилов», так и «замещенных алкилов», последний из которых относится к алкильным группам, имеющим заместители, замещающие водород на одном или более атомах углерода углеводородного каркаса. Используемый в настоящем документе термин (Cx-Cxx)алкил или Cx-xx алкил означает линейный или разветвленный алкил, имеющий x-xx атомы углерода." Alkyl " as used herein refers to a saturated linear or branched monovalent hydrocarbon radical. In preferred embodiments, straight or branched chain alkyl has thirty or fewer carbon atoms (eg, C 1 -C 30 for a straight chain alkyl group and C 3 -C 30 for a branched alkyl group) and more preferably twenty or fewer carbon atoms. Even more preferably, the straight or branched chain alkyl group has ten or fewer carbon atoms (ie, C 1 -C 10 for a straight chain alkyl group and C 3 -C 10 for a branched chain alkyl group). In other embodiments, straight or branched chain alkyl has six or fewer carbon atoms (ie, C 1 -C 6 for a straight chain alkyl group or C 3 -C 6 for a branched chain alkyl group). Examples of alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-methyl-1-propyl, -CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 2-butyl, 2- methyl 2-propyl, 1-pentyl, 2-pentyl 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1 -hexyl), 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3- pentyl, 2,3-dimethyl-2-butyl, 3,3-dimethyl-2-butyl, 1-heptyl, 1-octyl and the like. In addition, the term "alkyl" as used in the description, examples and claims is intended to include both "unsubstituted alkyls" and "substituted alkyls", the latter of which refers to alkyl groups having substituents replacing hydrogen on one or more carbon atoms of the hydrocarbon framework. As used herein, the term (C x -C xx )alkyl or C x-xx alkyl means linear or branched alkyl having x-xx carbon atoms.
Используемый в настоящем документе термин «активированный сложный эфир» относится к сложноэфирной группе, которая легко замещается гидроксильной группой или аминогруппой. Примеры активированных сложных эфиров включают, но не ограничиваются ими, сложный эфир N-гидроксисукцинимида, сложный эфир нитрофенила (например, 2- или 4-нитрофенила), сложный эфир динитрофенила (например, 2,4-динитрофенила), сложный эфир сульфо-тетрафторфенила (например, 4-сульфо-2,3,5,6-тетрафторфенила), сложный эфир пентафторфенила, сложный эфир нитропиридила (например, 4-нитропиридила), трифторацетат и ацетат.As used herein, the term "activated ester" refers to an ester group that is readily substituted by a hydroxyl group or an amino group. Examples of activated esters include, but are not limited to, N-hydroxysuccinimide ester, nitrophenyl ester (e.g., 2- or 4-nitrophenyl), dinitrophenyl ester (e.g., 2,4-dinitrophenyl), sulfo-tetrafluorophenyl ester ( eg 4-sulfo-2,3,5,6-tetrafluorophenyl), pentafluorophenyl ester, nitropyridyl ester (eg 4-nitropyridyl), trifluoroacetate and acetate.
Термин «галогенид» относится к F, Cl, Br или I. В одном варианте осуществления галогенид представляет собой Cl. В одном варианте осуществления галогенид представляет собой Br. В одном варианте осуществления галогенид представляет собой I. В одном варианте осуществления галогенид представляет собой F.The term “halide” refers to F, Cl, Br or I. In one embodiment, the halide is Cl. In one embodiment, the halide is Br. In one embodiment, the halide is I. In one embodiment, the halide is F.
Термин «соединение» предназначен для включения соединений, для которых структура или формула или любое их производное были раскрыты в настоящем изобретении, или их структура, формула или любое их производное, которые включены в качестве ссылки. Термин также включает стереоизомеры, геометрические изомеры или таутомеры. Конкретное перечисление «стереоизомеров», «геометрических изомеров», «таутомеров», «солей» в определенных аспектах изобретения, описанных в данной заявке, не должно интерпретироваться как предполагаемое исключение этих форм в других аспектах изобретения, где термин «соединение» используется без перечисления этих других форм.The term “compound” is intended to include compounds for which the structure or formula or any derivative thereof has been disclosed in the present invention, or the structure, formula or any derivative thereof is incorporated by reference. The term also includes stereoisomers, geometric isomers or tautomers. The specific listing of "stereoisomers", "geometric isomers", "tautomers", "salts" in certain aspects of the invention described in this application should not be interpreted as intended to exclude these forms in other aspects of the invention where the term "compound" is used without listing these other forms.
Термин «предшественник» данной группы относится к любой группе, которая может привести к образованию этой группы посредством любого из снятия защиты, химической модификации или реакции сочетания.The term " precursor " of a given group refers to any group that can lead to the formation of that group through any of deprotection, chemical modification, or coupling reaction.
Термин «хиральный» относится к молекулам, которые обладают свойством неналожения зеркального изображения партнера, тогда как термин «ахиральный» относится к молекулам, которые являются налагающимися на зеркальное изображение их партнера.The term " chiral " refers to molecules that have the property of not superimposing the mirror image of their partner, whereas the term "achiral" refers to molecules that are superimposed on the mirror image of their partner.
Термин «стереоизомер» относится к соединениям, которые имеют идентичное химическое строение и связность, но разные ориентации их атомов в пространстве, которые не могут быть взаимно преобразованы вращением вокруг одинарных связей.The term "stereoisomer" refers to compounds that have identical chemical structure and connectivity, but different orientations of their atoms in space that cannot be mutually converted by rotation around single bonds.
Термин «диастереомер» относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, молекулы которых не являются зеркальным отображением друг друга. Диастереомеры имеют разные физические свойства, например, точки плавления, точки кипения, спектральные свойства и реакционную способность. Смеси диастереомеров можно разделить с помощью аналитических процедур с высоким разрешением, таких как кристаллизация, электрофорез и хроматография.The term "diastereomer" refers to a stereoisomer with two or more centers of chirality, the molecules of which are not mirror images of each other. Diastereomers have different physical properties, such as melting points, boiling points, spectral properties and reactivity. Mixtures of diastereomers can be separated using high-resolution analytical procedures such as crystallization, electrophoresis and chromatography.
Термин «энантиомеры» относится к двум стереоизомерам соединения, которые являются несовпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга.The term "enantiomers" refers to two stereoisomers of a compound that are non-matching, superimposed mirror images of each other.
Стереохимические определения и условные обозначения, используемые в данном документе, обычно следуют из S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. и Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds,” John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения по изобретению могут содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений по изобретению, включая, помимо прочего, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, то есть они обладают способностью вращать плоскость плоско-поляризованного света. При описании оптически активного соединения приставки D и L или R и S используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(-ов). Приставки d и 1 или (+) и (-) используются для обозначения знака вращения плоско-поляризованного света соединением, при этом (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение с приставкой (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры идентичны, за исключением того, что они являются зеркальным отображением друг друга. Конкретный стереоизомер также может называться энантиомером, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров в соотношении 50:50 называется рацемической смесью или рацематом, которая может возникать в тех случаях, когда в химической реакции или процессе.не было стерео-селекции или стереоспецифичности Термины «рацемическая смесь» и «рацемат» относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных видов, лишенной оптической активности.Stereochemical definitions and conventions used herein generally follow from S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds,” John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. The compounds of the invention may contain asymmetric or chiral centers and therefore exist in different stereoisomeric forms. All stereoisomeric forms of the compounds of the invention, including, but not limited to, diastereomers, enantiomers and atropisomers, as well as mixtures thereof, such as racemic mixtures, are intended to form part of the present invention. Many organic compounds exist in optically active forms, that is, they have the ability to rotate the plane of plane-polarized light. When describing an optically active compound, the prefixes D and L or R and S are used to denote the absolute configuration of the molecule relative to its chiral center(s). The prefixes d and 1 or (+) and (-) are used to indicate the sign of rotation of plane-polarized light by the compound, with (-) or 1 indicating that the compound is left-handed. The connection with the prefix (+) or d is dextrorotatory. For a given chemical structure, these stereoisomers are identical except that they are mirror images of each other. A particular stereoisomer may also be called an enantiomer, and a mixture of such isomers is often called an enantiomeric mixture. A 50:50 mixture of enantiomers is called a racemic mixture or racemate, which can occur when there is no stereoselection or stereospecificity in a chemical reaction or process. The terms racemic mixture and racemate refer to an equimolar mixture of two enantiomeric species devoid of optical activity.
Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам различной энергии, которые являются взаимопревращаемыми посредством низкого энергетического барьера. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимные превращения посредством миграции протона, такой как изомеризация кето-енола и имин-енамина. Валентные таутомеры включают взаимопревращения за счет реорганизации некоторых связывающих электронов.The term "tautomer" or "tautomeric form" refers to structural isomers of different energies that are interconvertible through a low energy barrier. For example, protic tautomers (also known as prototropic tautomers) involve interconversions via proton migration, such as the isomerization of keto-enol and imine-enamine. Valence tautomers involve interconversions due to the reorganization of some of the bonding electrons.
Термин «защитная группа» или «защитный фрагмент» относится к заместителю, который обычно используется для блокирования или защиты конкретной функциональности при взаимодействии других функциональных групп в соединении, его производном или его конъюгате.The term " protecting group " or " protecting moiety " refers to a substituent that is typically used to block or protect a specific functionality from the interaction of other functional groups in a compound, its derivative, or its conjugate.
«Защитная группа карбоновой кислоты» представляет собой заместитель, присоединенный к карбонильной группе, который блокирует или защищает функциональную группу карбоновой кислоты в соединении. Такие группы хорошо известны в данной области (см., например, P. Wuts and T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 5, J. Wiley & Sons, NJ). Подходящие защитные группы карбоновой кислоты включают, но не ограничиваются ими, алкиловый эфир (например, метиловый эфир или трет-бутиловый эфир), бензиловый эфир, тиоэфир (например, трет-бутилтиоэфир), силиловый эфир (например, триметилсилиловый эфир), 9-флуоренилметиловый эфир, (2-триметилсилил)этоксиметиловый эфир, 2-(триметилсилил)этиловый эфир, дифенилметиловый эфир или оксазолин. В определенных вариантах осуществления защитная группа карбоновой кислоты представляет собой метиловый эфир, трет-бутиловый эфир, бензиловый эфир или триметилсилиловый эфир. В определенных вариантах осуществления защитная группа карбоновой кислоты представляет собой трет-бутиловый эфир. A "carboxylic acid protecting group" is a substituent attached to a carbonyl group that blocks or protects the carboxylic acid functional group in a compound. Such groups are well known in the art (see, for example, P. Wuts and T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 5, J. Wiley & Sons, NJ). Suitable carboxylic acid protecting groups include, but are not limited to, alkyl ester (eg, methyl ether or t-butyl ether), benzyl ether, thioether (eg, t-butyl thioether), silyl ether (eg, trimethylsilyl ether), 9-fluorenyl methyl ether, (2-trimethylsilyl)ethoxymethyl ether, 2-(trimethylsilyl)ethyl ether, diphenylmethyl ether or oxazoline. In certain embodiments, the carboxylic acid protecting group is a methyl ester, tert-butyl ether, benzyl ether, or trimethylsilyl ether. In certain embodiments, the carboxylic acid protecting group is tert-butyl ester.
Используемый в настоящем документе термин «агент для снятия защиты карбоновой кислоты» относится к реагенту, который способен расщеплять защитную группу карбоновой кислоты с образованием свободной карбоновой кислоты. Такие реагенты хорошо известны в данной области техники (см., например, P. Wuts and T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 5, J. Wiley & Sons, NJ) и зависят от используемой защитной группы карбоновой кислоты. Например, когда защитной группой карбоновой кислоты является трет-бутиловый эфир, он может быть расщеплен кислотой. В определенном варианте осуществления агент для снятия защиты карбоновой кислоты представляет собой трифторуксусную кислоту.As used herein, the term “carboxylic acid deprotecting agent” refers to a reagent that is capable of cleaving the protecting group of a carboxylic acid to form a free carboxylic acid. Such reagents are well known in the art (see, for example, P. Wuts and T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 5, J. Wiley & Sons, NJ) and depend on the carboxylic acid protecting group used. For example, when the protecting group of a carboxylic acid is tert-butyl ester, it can be cleaved by the acid. In a certain embodiment, the carboxylic acid deprotecting agent is trifluoroacetic acid.
Термин «спирт-активирующий агент» относится к реагенту, который увеличивает реакционную способность гидроксильной группы, тем самым делая гидроксильную группу группой, лучше уходящей. Примеры таких спиртовых активирующих агентов включают п-толуолсульфонилхлорид, тионилхлорид, трифторметансульфоновый ангидрид, мезилхлорид, мезилангидрид, трифенилфосфин, ацилхлорид, 4-диметиламинопиридин и другие. В определенных вариантах осуществления спирт-активирующий агент представляет собой тионилхлорид. В определенном варианте осуществления спирт-активирующий агент представляет собой трифенилфосфин.The term "alcohol activating agent" refers to a reagent that increases the reactivity of a hydroxyl group, thereby making the hydroxyl group a more removable group. Examples of such alcohol activating agents include p-toluenesulfonyl chloride, thionyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride, mesyl chloride, mesyl anhydride, triphenylphosphine, acyl chloride, 4-dimethylaminopyridine and others. In certain embodiments, the alcohol activating agent is thionyl chloride. In a certain embodiment, the alcohol activating agent is triphenylphosphine.
Используемая здесь фраза « соль» относится к органическим или неорганическим солям соединения изобретения. Типичные соли включают, но не ограничиваются ими, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат «мезилат», этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, соли памоата (например, 1,1’-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтаноат)), соли щелочных металлов (например, натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, магния) и соли аммония. Соль может включать включение другой молекулы, такой как ацетат-ион, сукцинат-ион или другой противоион. Противоион может быть любым органическим или неорганическим фрагментом, который стабилизирует заряд исходного соединения. Кроме того, соль может иметь более одного заряженного атома в своей структуре. В случаях, когда несколько заряженных атомов являются частью соли, может присутствовать несколько противоионов. Следовательно, соль может иметь один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.As used herein, the phrase “ salt ” refers to organic or inorganic salts of the compound of the invention. Typical salts include, but are not limited to, sulfate, citrate, acetate, oxalate, chloride, bromide, iodide, nitrate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, isonicotinate, lactate, salicylate, acid citrate, tartrate, oleate, tannate, pantothenate, bitartrate , ascorbate, succinate, maleate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucuronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, methanesulfonate "mesylate", ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate salts (e.g. 1,1'-methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphtanoate)), alkali metal salts (eg sodium and potassium), alkaline earth metal salts (eg magnesium) and ammonium salts. The salt may include the inclusion of another molecule, such as an acetate ion, a succinate ion, or another counterion. The counterion can be any organic or inorganic moiety that stabilizes the charge of the parent compound. Additionally, a salt can have more than one charged atom in its structure. In cases where multiple charged atoms are part of a salt, multiple counterions may be present. Therefore, a salt may have one or more charged atoms and/or one or more counterions.
Если соединение изобретения представляет собой основание, желаемая соль может быть получена любым подходящим способом, доступным в данной области, например обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота и тому подобное, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидрокси кислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или тому подобное.If the compound of the invention is a base, the desired salt can be prepared by any suitable method available in the art, for example by treating the free base with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid and the like , or an organic acid such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, pyranosidylic acid such as glucuronic acid or galacturonic acid, alpha a hydroxy acid such as citric acid or tartaric acid, an amino acid such as aspartic acid or glutamic acid, an aromatic acid such as benzoic acid or cinnamic acid, a sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or the like.
Если соединение изобретения представляет собой кислоту, желаемую соль можно получить любым подходящим способом, например обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксидом щелочного металла или гидроксидом щелочноземельного металла или тому подобное. Иллюстративные примеры подходящих солей включают, но не ограничиваются ими, органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиак, первичные, вторичные и третичные амины, и циклические амины, такие как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.If the compound of the invention is an acid, the desired salt can be prepared by any suitable method, for example by treating the free acid with an inorganic or organic base such as an amine (primary, secondary or tertiary), an alkali metal hydroxide or an alkaline earth metal hydroxide or the like. Illustrative examples of suitable salts include, but are not limited to, organic salts derived from amino acids such as glycine and arginine, ammonia, primary, secondary and tertiary amines, and cyclic amines such as piperidine, morpholine and piperazine, and inorganic salts derived from from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum and lithium.
В определенных вариантах осуществления соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль. Фраза «фармацевтически приемлемый» указывает на то, что вещество или композиция должны быть химически и/или токсикологически совместимыми с другими ингредиентами, составляющими препарат, и/или млекопитающим, которое ими лечат.In certain embodiments, the salt is a pharmaceutically acceptable salt. The phrase " pharmaceutically acceptable " indicates that the substance or composition must be chemically and/or toxicologically compatible with the other ingredients constituting the drug and/or the mammal being treated with it.
Как используется в данном документе, объемное количество (V) означает отношение объема растворителя (в мл) к весовому количеству (в г) соединения. Например, объем 40 означает, что на 1 г соединения используется 40 мл растворителя.As used herein, volumetric amount (V) means the ratio of the volume of solvent (in ml) to the weight amount (in g) of the compound. For example, a volume of 40 means that 40 ml of solvent is used per 1 g of compound.
СПОСОБЫ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮMETHODS OF THE PRESENT INVENTION
Настоящее изобретение предлагает новые синтетические способы получения димерных соединений индолинобензодиазепина и предшественников.The present invention provides new synthetic methods for the preparation of indolinobenzodiazepine dimeric compounds and precursors.
В первом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (III):In a first embodiment of the present invention, a method for preparing a compound of formula (III) is provided:
или его соли, включающий стадии:or a salt thereof, comprising the steps of:
(a) введения в реакцию соединения формулы (I):(a) reacting a compound of formula (I):
или его соли с соединением формулы (а):or a salt thereof with a compound of formula (a):
или его соли (например, соль HCl или соль ТФУ) с образованием соединения формулы (II):or a salt thereof (for example, an HCl salt or a TFA salt) to form a compound of formula (II):
и And
(b) введения в реакцию соединения формулы (II) с агентом для снятия защиты карбоновой кислоты с образованием соединения формулы (III), где E представляет собой -OH, галогенид, или -C(=O)E представляет собой активированный сложный эфир; и P1 представляет собой защитную группу карбоновой кислоты.(b) reacting a compound of formula (II) with a carboxylic acid deprotectant to form a compound of formula (III) wherein E is -OH, a halide, or -C(=O)E is an activated ester; and P 1 represents a carboxylic acid protecting group.
В 1-м варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ полученияIn the 1st embodiment, the present invention provides a method for producing
соединения формулы (IIIa):compounds of formula (IIIa):
или его соли, включающий стадии:or a salt thereof, comprising the steps of:
(a) введения в реакцию соединения формулы (Iа):(a) reacting a compound of formula (Ia):
или его соли с соединением формулы (а):or a salt thereof with a compound of formula (a):
или его соли (например, соль HCl или соль ТФУ) с образованием соединения формулы (IIa):or a salt thereof (for example, an HCl salt or a TFA salt) to form a compound of formula (IIa):
и And
(b) введения в реакцию соединения формулы (IIa) с агентом для снятия защиты карбоновой кислоты с образованием соединения формулы (IIIa), где E представляет собой -OH, галогенид, или C(=O)E1 представляет собой активированный сложный эфир; и P1 представляет собой защитную группу карбоновой кислоты.(b) reacting a compound of formula (IIa) with a carboxylic acid deprotectant to form a compound of formula (IIIa) wherein E is -OH, a halide, or C(=O)E 1 is an activated ester; and P 1 represents a carboxylic acid protecting group.
В одном варианте осуществления для способа, описанного в первом варианте осуществления или 1ом конкретном варианте осуществления, E представляет собой -ОН, и соединение формулы (I) или (Ia) получают путем гидролиза соединения формулы (I”) или (Ia”):In one embodiment, for the method described in the first embodiment or the 1st specific embodiment, E is -OH, and a compound of formula (I) or (Ia) is prepared by hydrolyzing a compound of formula (I") or (Ia"):
В конкретном варианте осуществления гидролиз проводят в присутствии основания. В другом конкретном варианте осуществления основание выбрано из LiOH, KOH, NaOH. В еще другом конкретном варианте осуществления основание представляет собой LiOH.In a specific embodiment, the hydrolysis is carried out in the presence of a base. In another specific embodiment, the base is selected from LiOH, KOH, NaOH. In yet another specific embodiment, the base is LiOH.
Во втором варианте осуществления способ по первому варианту осуществления дополнительно включает введение в реакцию соединения формулы (III) с соединением формулы (IV):In a second embodiment, the method of the first embodiment further comprises reacting a compound of formula (III) with a compound of formula (IV):
с образованием соединения формулы (V):to form a compound of formula (V):
Во 2ом конкретном варианте осуществления способ по 1-му конкретному варианту осуществления дополнительно включает введение в реакцию соединения формулы (IIIa) с соединением формулы (IV):In the 2nd specific embodiment, the method of the 1st specific embodiment further comprises reacting a compound of formula (IIIa) with a compound of formula (IV):
с образованием соединения формулы (Va):to form a compound of formula (Va):
В третьем варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (V):In a third embodiment of the present invention there is provided a method for preparing a compound of formula (V):
включающий стадии:including stages:
(a) введения в реакцию соединения формулы (I):(a) reacting a compound of formula (I):
или его соли с соединением формулы (а):or a salt thereof with a compound of formula (a):
или его соли (например, соль HCl или соль ТФУ) с образованием соединения формулы (II):or a salt thereof (for example, an HCl salt or a TFA salt) to form a compound of formula (II):
(b) введения в реакцию соединения формулы (II) с агентом для снятия защиты карбоновой кислоты с образованием соединения формулы (III):(b) reacting a compound of formula (II) with a carboxylic acid deprotectant to form a compound of formula (III):
или его соли; иor its salts; And
(с) введения в реакцию соединения формулы (III) с соединением формулы (IV):(c) reacting a compound of formula (III) with a compound of formula (IV):
с образованием соединения формулы (V), где E представляет собой -OH, галогенид, или -C(=O)E1 представляет собой активированный сложный эфир; и P1 представляет собой защитную группу карбоновой кислоты.to form a compound of formula (V) wherein E is -OH, a halide, or -C(=O)E 1 is an activated ester; and P 1 represents a carboxylic acid protecting group.
В 3ем конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (Va):In a 3rd specific embodiment of the present invention, a method for preparing a compound of formula (Va) is provided:
включающий стадии:including stages:
(а) введения в реакцию соединения формулы (Iа):(a) reacting a compound of formula (Ia):
или его соли с соединением формулы (а):or a salt thereof with a compound of formula (a):
или его соли (например, соль HCl или соль ТФУ) с образованием соединения формулы (IIa):or a salt thereof (for example, an HCl salt or a TFA salt) to form a compound of formula (IIa):
(b) введения в реакцию соединения формулы (IIa) с агентом для снятия защиты карбоновой кислоты с образованием соединения формулы (IIIa): (b) reacting a compound of formula (IIa) with a carboxylic acid deprotectant to form a compound of formula (IIIa):
или его соли; иor its salts; And
(b) введения в реакцию соединения формулы (IIIа) с соединением формулы (IV):(b) reacting a compound of formula (IIIa) with a compound of formula (IV):
с образованием соединения формулы (Va), где E представляет собой -OH, галогенид, или -C(=O)E1 представляет собой активированный сложный эфир; и P1 представляет собой защитную группу карбоновой кислоты.to form a compound of formula (Va) wherein E is -OH, a halide, or -C(=O)E 1 is an activated ester; and P 1 represents a carboxylic acid protecting group.
В четвертом варианте осуществления для способа, описанного в первом, втором или третьем варианте осуществления или 1ом, 2ом или 3ем конкретном варианте осуществления, P1 может быть любой подходящей защитной группой карбоновой кислоты, известной в данной области техники. В одном варианте осуществления защитные группы карбоновой кислоты включают, но не ограничиваются ими, алкиловый эфир (например, метиловый эфир или трет-бутиловый эфир), бензиловый эфир, тиоэфир (например, трет-бутилтиоэфир), силиловый эфир (например,триметилсилиловый эфир), 9-флуоренилметиловый эфир, (2-триметилсилил)этоксиметиловый эфир, 2-(триметилсилил)этиловый эфир, дифенилметиловый эфир или оксазолин. В конкретном варианте осуществления защитная группа карбоновой кислоты представляет собой метиловый эфир, трет-бутиловый эфир, бензиловый эфир или триметилсилиловый эфир, т.е. P1 представляет собой -OMe, -OtBu, -OBn, -O-силил (например, -OSi(Me)3). В другом конкретном варианте осуществления защитная группа карбоновой кислоты представляет собой трет-бутиловый эфир, т.е. P1 представляет собой -OtBu.In a fourth embodiment, for the method described in the first, second or third embodiment or the 1st , 2nd or 3rd embodiment, P 1 can be any suitable carboxylic acid protecting group known in the art. In one embodiment, carboxylic acid protecting groups include, but are not limited to, alkyl ether (e.g., methyl ether or t-butyl ether), benzyl ether, thioether (e.g., t-butyl thioether), silyl ether (e.g., trimethylsilyl ether), 9-fluorenyl methyl ether, (2-trimethylsilyl)ethoxymethyl ether, 2-(trimethylsilyl)ethyl ether, diphenyl methyl ether or oxazoline. In a specific embodiment, the carboxylic acid protecting group is methyl ester, t-butyl ether, benzyl ether or trimethylsilyl ether, i.e. P 1 represents -OMe, -O t Bu, -OBn, -O-silyl (eg -OSi(Me) 3 ). In another specific embodiment, the carboxylic acid protecting group is tert-butyl ester, i.e. P 1 represents -O t Bu.
В пятом варианте осуществления для способа, описанного в первом, втором, третьем или четвертом варианте осуществления или в 1ом, 2ом или 3ем конкретном варианте осуществления, E представляет собой -ОН, и реакция между соединением формулы (I) или (Ia) или его солью и соединением формулы (а) или его солью (например, солью HCl или солью ТФУ) осуществляют в присутствии активирующего агента; а остальные переменные описаны в первом, втором, третьем или четвертом вариантах осуществления или в 1ом, 2ом или 3ем конкретном варианте осуществления.In a fifth embodiment, for the method described in the first, second, third or fourth embodiment or in the 1st , 2nd or 3rd specific embodiment, E is -OH, and the reaction between the compound of formula (I) or (Ia) or a salt thereof and a compound of formula (a) or a salt thereof (eg, an HCl salt or a TFA salt) is carried out in the presence of an activating agent; and the remaining variables are described in the first, second, third or fourth embodiments or in the 1st , 2nd or 3rd specific embodiment.
В конкретном варианте осуществления активирующий агент представляет собой 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид, карбодиимид (например, N,N’-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC)), 1,1’-карбонилдиимидазол (CDI), уроний, активированный сложный эфир, фосфоний, 2-алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2-алкокси-1-алкоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин или алкилхлорформиат.In a specific embodiment, the activating agent is 2,4,6-trialkyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide, carbodiimide (e.g., N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC ) or 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDC)), 1,1'-carbonyldiimidazole (CDI), uronium, activated ester, phosphonium, 2-alkyl-1-alkylcarbonyl-1,2-dihydroquinoline , 2-alkoxy-1-alkoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline or alkyl chloroformate.
В другом конкретном варианте осуществления активирующий агент представляет собой 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид. В более конкретном варианте осуществления активирующий агент представляет собой 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (T3P).In another specific embodiment, the activating agent is 2,4,6-trialkyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide. In a more specific embodiment, the activating agent is 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide (T3P).
В еще одном конкретном варианте осуществления активирующий агент представляет собой 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксидгексафторфосфат (HATU), 1-гидрокси-7-азабензотриазол или 1H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-1-ол (HOAt), 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид, карбодиимид, уроний, активированный сложный эфир, фосфоний , 2-алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2-алкокси-1-алкоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин или алкилхлорформиат или их комбинацию.In yet another specific embodiment, the activating agent is 2,4,6-trialkyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide, 1-[bis(dimethylamino)methylene]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-hexafluorophosphate (HATU), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole or 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine -1-ol (HOAt), 2,4,6-trialkyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinan-2,4,6-trioxide, carbodiimide, uronium, activated ester, phosphonium, 2- alkyl-1-alkylcarbonyl-1,2-dihydroquinoline, 2-alkoxy-1-alkoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline or alkyl chloroformate or a combination thereof.
В другом конкретном варианте осуществления активирующий агент представляет собой 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло [4,5-b]пиридиния 3-оксидгексафторфосфат (HATU). В более конкретном варианте осуществления активирующими агентами являются HATU и HOAt.In another specific embodiment, the activating agent is 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-hexafluorophosphate (HATU). In a more specific embodiment, the activating agents are HATU and HOAt.
Любое подходящее количество активирующего агента можно использовать в реакции между соединением формулы (I) или (Ia) или его солью и соединением формулы (а) или его солью (например, солью HCl или солью ТФУ). В одном варианте осуществления в реакции используется от 1,0 до 5,0 молярных эквивалентов активирующего агента (например, HATU) по отношению к количеству соединения формулы (I) или (Ia). В конкретном варианте осуществления используется 1,0-2,0, 1,2-1,7 или 1,3-1,6 эквивалента HATU. В конкретном варианте осуществления используется 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6 или 1,7 эквивалента HATU. В более конкретном варианте осуществления используется 1,5 эквивалента HATU.Any suitable amount of activating agent can be used in the reaction between a compound of formula (I) or (Ia) or a salt thereof and a compound of formula (a) or a salt thereof (eg, an HCl salt or a TFA salt). In one embodiment, the reaction uses from 1.0 to 5.0 molar equivalents of an activating agent (eg, HATU) relative to the amount of compound of formula (I) or (Ia). In a particular embodiment, 1.0-2.0, 1.2-1.7, or 1.3-1.6 HATU equivalents are used. In a particular embodiment, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, or 1.7 equivalents of HATU are used. In a more specific embodiment, 1.5 HATU equivalents are used.
В одном варианте осуществления реакцию между соединением формулы (I) или (Ia) или его солью и соединением формулы (a) или его солью (например, солью HCl или солью ТФУ) проводят в присутствии основания. В одном варианте осуществления основание представляет собой ненуклеофильное основание. Примеры ненуклеофильных оснований включают, помимо прочего, триэтиламин, имидазол, диизопропилэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин, диметилформамид, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) или тетраметилпиперидин. В конкретном варианте осуществления основание представляет собой триэтиламин или диизопропилэтиламин.. В другом конкретном варианте осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин.In one embodiment, the reaction between a compound of formula (I) or (Ia) or a salt thereof and a compound of formula (a) or a salt thereof (eg, an HCl salt or a TFA salt) is carried out in the presence of a base. In one embodiment, the base is a non-nucleophilic base. Examples of non-nucleophilic bases include, but are not limited to, triethylamine, imidazole, diisopropylethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, dimethylformamide, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU) or tetramethylpiperidine. In a specific embodiment, the base is triethylamine or diisopropylethylamine. In another specific embodiment, the base is diisopropylethylamine.
В другом варианте осуществления реакцию между соединением формулы (I) или (Ia) или его солью и соединением формулы (a) или его солью (например, солью HCl или солью ТФУ) проводят в присутствии активирующего агента, описанного выше, и основания, описанного выше. В конкретном варианте осуществления реакцию проводят в присутствии 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида в качестве активирующего агента и триэтиламина или диизопропилэтиламина в качестве основания. В другом конкретном варианте осуществления реакцию проводят в присутствии 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринана-2,4,6-триоксида (T3P) и диизопропилэтиламина. В другом конкретном варианте осуществления реакцию проводят в присутствии HATU и HOAt в качестве активирующих агентов и диизопропилэтиламина в качестве основания.In another embodiment, the reaction between a compound of formula (I) or (Ia) or a salt thereof and a compound of formula (a) or a salt thereof (eg, an HCl salt or a TFA salt) is carried out in the presence of the activating agent described above and the base described above . In a specific embodiment, the reaction is carried out in the presence of 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide as the activating agent and triethylamine or diisopropylethylamine as the base. In another specific embodiment, the reaction is carried out in the presence of 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide (T3P) and diisopropylethylamine. In another specific embodiment, the reaction is carried out in the presence of HATU and HOAt as activating agents and diisopropylethylamine as a base.
Реакцию между соединением формулы (I) или (Ia) или его солью и соединением формулы (а) или его солью (например, солью HCl или солью ТФУ) можно проводить в любом подходящем органическом растворителе(-ях). В одном варианте осуществления реакцию проводят в дихлорметане.The reaction between a compound of formula (I) or (Ia) or a salt thereof and a compound of formula (a) or a salt thereof (eg an HCl salt or a TFA salt) can be carried out in any suitable organic solvent(s). In one embodiment, the reaction is carried out in dichloromethane.
В другом варианте осуществления реакцию между соединением формулы (I) или (Ia) или его солью и соединением формулы (a) или его солью (например, солью HCl или солью ТФУ) проводят в инертной атмосфере. В конкретном варианте осуществления инертная атмосфера достигается дегазированием реакционных растворов и продувкой реакционного сосуда азотом или аргоном.In another embodiment, the reaction between a compound of formula (I) or (Ia) or a salt thereof and a compound of formula (a) or a salt thereof (eg, an HCl salt or a TFA salt) is carried out under an inert atmosphere. In a specific embodiment, an inert atmosphere is achieved by degassing the reaction solutions and purging the reaction vessel with nitrogen or argon.
Реакцию между соединением формулы (I) или (Ia) или его солью и соединением формулы (а) или его солью (например, солью HCl или солью ТФУ) можно проводить при подходящей температуре. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят при температуре от 0°C до 50°C, от 5°C до 50°C, от 10°C до 50°C, от 10°C до 40°C, от 10°C до 30° C или от 15°C до 25°C. В более конкретных вариантах осуществления реакцию проводят при 20±3°C.The reaction between a compound of formula (I) or (Ia) or a salt thereof and a compound of formula (a) or a salt thereof (eg an HCl salt or a TFA salt) can be carried out at a suitable temperature. In some embodiments, the reaction is carried out at a temperature of 0°C to 50°C, 5°C to 50°C, 10°C to 50°C, 10°C to 40°C, 10°C to 30 °C or 15°C to 25°C. In more specific embodiments, the reaction is carried out at 20±3°C.
В шестом варианте осуществления для способа, описанного в первом, втором, третьем, четвертом или пятом вариантах осуществления или в 1ом, 2ом или 3ем конкретном варианте осуществления, на стадии (b) можно использовать любую подходящую защитную группу карбоновой кислоты. Подходящие средства для снятия защиты, которые можно использовать, зависят от идентичности защитной группы карбоновой кислоты. Например, когда P1 представляет собой OtBu, защитная группа может быть удалена с помощью обработки кислотой, основанием или подходящим восстановителем. В некоторых вариантах осуществления можно использовать кислоту для удаления защитной группы трет-бутилового эфира. Примеры кислот включают, но не ограничиваются ими, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, соляную кислоту и фосфорную кислоту. В конкретном варианте осуществления в качестве агента для снятия защиты карбоновой кислоты используется трифторуксусная кислота.In the sixth embodiment, for the method described in the first, second, third, fourth or fifth embodiment or in the 1st , 2nd or 3rd specific embodiment, any suitable carboxylic acid protecting group can be used in step (b). The suitable deprotectants that can be used depend on the identity of the carboxylic acid protecting group. For example, when P 1 is O t Bu, the protecting group can be removed by treatment with an acid, a base or a suitable reducing agent. In some embodiments, an acid may be used to remove the tert-butyl ester protecting group. Examples of acids include, but are not limited to, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid and phosphoric acid. In a specific embodiment, trifluoroacetic acid is used as the carboxylic acid deprotecting agent.
В одном варианте осуществления реакцию снятия защиты можно проводить в любом подходящем(-их) органическом(-их) растворителе(-ях). Примеры органических растворителей включают, но не ограничиваются ими, DMF, CH2Cl2, дихлорэтан, ТГФ, диметилацетамид, метанол, этанол и т. д. В конкретном варианте осуществления реакцию снятия защиты проводят в дихлорметане.In one embodiment, the deprotection reaction can be carried out in any suitable organic solvent(s). Examples of organic solvents include, but are not limited to, DMF, CH 2 Cl 2 , dichloroethane, THF, dimethylacetamide, methanol, ethanol, etc. In a particular embodiment, the deprotection reaction is carried out in dichloromethane.
В седьмом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IIIa):In a seventh embodiment of the present invention, a method for producing a compound of formula (IIIa) is provided:
включающий стадии:including stages:
(a) введения в реакцию соединения формулы (Ia1):(a) reacting a compound of formula (Ia1):
с соединением формулы (а):with a compound of formula (a):
или его соли (например, соли HCl или соли ТФУ) в присутствии активирующего агента с образованием соединения формулы (IIa1):or a salt thereof (for example, an HCl salt or a TFA salt) in the presence of an activating agent to form a compound of formula (IIa1):
(b) введения в реакцию соединения формулы (IIa1) с агентом для снятия защиты карбоновой кислоты с образованием соединения формулы (IIIa):(b) reacting a compound of formula (IIa1) with a carboxylic acid deprotecting agent to form a compound of formula (IIIa):
В одном варианте осуществления для способа, описанного в седьмом варианте осуществления, соединение формулы Ia1 получают путем гидролиза соединения формулы (Ia1”):In one embodiment, for the method described in the seventh embodiment, a compound of formula Ia1 is prepared by hydrolysis of a compound of formula (Ia1”):
В конкретном варианте осуществления гидролиз проводят в присутствии основания. В другом конкретном варианте осуществления основание выбрано из LiOH, KOH, NaOH. В еще другом конкретном варианте осуществления основание представляет собой LiOH.In a specific embodiment, the hydrolysis is carried out in the presence of a base. In another specific embodiment, the base is selected from LiOH, KOH, NaOH. In yet another specific embodiment, the base is LiOH.
В восьмом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (Va):An eighth embodiment of the present invention provides a method for preparing a compound of formula (Va):
включающий стадии:including stages:
(а) введения в реакцию соединения формулы (Iа1):(a) reacting a compound of formula (Ia1):
с соединением формулы (а):with a compound of formula (a):
или его соли (например, соль HCl или соль ТФУ) в присутствии активирующего агента с образованием соединения формулы (IIa1):or a salt thereof (for example, an HCl salt or a TFA salt) in the presence of an activating agent to form a compound of formula (IIa1):
(b) введения в реакцию соединения формулы (IIa1) с агентом для снятия защиты карбоновой кислоты с образованием соединения формулы (IIIa):(b) reacting a compound of formula (IIa1) with a carboxylic acid deprotecting agent to form a compound of formula (IIIa):
и And
(с) введения в реакцию соединения формулы (IIIа) с соединением формулы (IV):(c) reacting a compound of formula (IIIa) with a compound of formula (IV):
с образованием соединения формулы (Vа):to form a compound of formula (Va):
В девятом варианте осуществления для способа по седьмому или восьмому варианту осуществления реакцию соединения формулы (Ia1) и соединения формулы (a) или его соли (например, соли HCl или соли ТФУ) на стадии (a) проводят в присутствии 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида (T3P) в качестве активирующего агента на стадии (а). В другом варианте осуществления реакцию соединения формулы (Ia1) и соединения формулы (a) или его соли (например, соли HCl или соли ТФУ) на стадии (a) можно проводить в присутствии основания. В одном варианте осуществления основание представляет собой триметиламин или диизопропилэтиламин. В конкретном варианте осуществления реакцию соединения формулы (Ia1) и соединения формулы (a) или его соли (например, соли HCl или соли ТФУ) на стадии (a) можно проводить в присутствии 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида (T3P) в качестве активирующего агента и диизопропилэтиламина в качестве основания. В одном варианте осуществления реакцию можно проводить в дихлорметане.In the ninth embodiment, for the method of the seventh or eighth embodiment, the reaction of the compound of formula (Ia1) and the compound of formula (a) or a salt thereof (for example, an HCl salt or a TFA salt) in step (a) is carried out in the presence of 2,4,6- tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide (T3P) as the activating agent in step (a). In another embodiment, the reaction of a compound of formula (Ia1) and a compound of formula (a) or a salt thereof (eg, an HCl salt or a TFA salt) in step (a) can be carried out in the presence of a base. In one embodiment, the base is trimethylamine or diisopropylethylamine. In a specific embodiment, the reaction of a compound of formula (Ia1) and a compound of formula (a) or a salt thereof (for example, an HCl salt or a TFA salt) in step (a) can be carried out in the presence of 2,4,6-tripropyl-1,3,5 ,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide (T3P) as the activating agent and diisopropylethylamine as the base. In one embodiment, the reaction can be carried out in dichloromethane.
В десятом варианте осуществления для способа, описанного в седьмом, восьмом или девятом варианте осуществления, агент для снятия защиты карбоновой кислоты на стадии (b) представляет собой трифторуксусную кислоту (ТФУ). В одном варианте осуществления реакцию снятия защиты проводят в дихлорметане.In the tenth embodiment, for the method described in the seventh, eighth or ninth embodiment, the carboxylic acid deprotecting agent in step (b) is trifluoroacetic acid (TFA). In one embodiment, the deprotection reaction is carried out in dichloromethane.
В одиннадцатом варианте осуществления для способа, описанного во втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом или десятом варианте осуществления или во 2ом или 3ем конкретном варианте осуществления, реакцию между соединением формулы (III) или (IIIa) или его солью и соединением формулы (IV) или его солью проводят в присутствии активирующего агента; а остальные переменные описаны во втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом или десятом вариантах осуществления или во 2ом или 3ем конкретном варианте осуществления.In the eleventh embodiment, for the method described in the second, third, fourth, fifth, sixth, seventh, eighth, ninth or tenth embodiment or in the 2nd or 3rd specific embodiment, the reaction between a compound of formula (III) or (IIIa) or a salt thereof and a compound of formula (IV) or a salt thereof is carried out in the presence of an activating agent; and the remaining variables are described in the second, third, fourth, fifth, sixth, seventh, eighth, ninth or tenth embodiments or in the 2nd or 3rd specific embodiment.
В конкретном варианте осуществления активирующий агент представляет собой 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан 2,4,6-триоксид, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксидгексафторфосфат (HATU), 1-гидрокси-7-азабензотриазол или 1H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-1-ол (HOAt), карбодиимид (например, N,N’-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC)), 1,1’-карбонилдиимидазол (CDI), уроний, активированный сложный эфир, фосфоний, 2-алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2-алкокси-1-алкоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин или алкилхлорформиат, или их комбинацию.In a specific embodiment, the activating agent is 2,4,6-trialkyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane 2,4,6-trioxide, 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1 ,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxidehexafluorophosphate (HATU), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole or 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine-1- ol (HOAt), carbodiimide (e.g. N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDC)), 1,1'-carbonyldiimidazole (CDI), uronium, activated complex ether, phosphonium, 2-alkyl-1-alkylcarbonyl-1,2-dihydroquinoline, 2-alkoxy-1-alkoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline or alkyl chloroformate, or a combination thereof.
В другом конкретном варианте осуществления активирующий агент представляет собой 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло [4,5-b]пиридиния 3-оксидгексафторфосфат (HATU). В более конкретном варианте осуществления активирующими агентами являются HATU и HOAt.In another specific embodiment, the activating agent is 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-hexafluorophosphate (HATU). In a more specific embodiment, the activating agents are HATU and HOAt.
Любое подходящее количество активирующего агента можно использовать в реакции между соединением формулы (III) или (IIIa) или его солью и соединением формулы (IV) или его солью. В одном варианте осуществления в реакции используется от 1,0 до 5,0 молярных эквивалентов HATU по отношению к количеству соединения формулы (IV). В конкретном варианте осуществления используется 1,0-2,0, 1,2-1,7 или 1,3-1,6 эквивалента HATU. В конкретном варианте осуществления используется 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6 или 1,7 эквивалента HATU. В более конкретном варианте осуществления используется 1,5 эквивалента HATU.Any suitable amount of activating agent can be used in the reaction between a compound of formula (III) or (IIIa) or a salt thereof and a compound of formula (IV) or a salt thereof. In one embodiment, the reaction uses from 1.0 to 5.0 molar equivalents of HATU relative to the amount of compound of formula (IV). In a particular embodiment, 1.0-2.0, 1.2-1.7, or 1.3-1.6 HATU equivalents are used. In a particular embodiment, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, or 1.7 equivalents of HATU are used. In a more specific embodiment, 1.5 HATU equivalents are used.
В другом варианте осуществления от 0,1 до 1,0 молярного эквивалента HOAt относительно количества соединения формулы (IV) используется в реакции между соединением формулы (III) или (IIIa) или его солью и соединением формула (IV) или его солью. В конкретном варианте осуществления используется 0,2-0,8, 0,3-0,7 или 0,4-0,6 эквивалента HOAt. В другом варианте осуществления используется 0,3, 0,4, 0,5, 0,6 или 0,7 эквивалента HOAt. В более конкретном варианте осуществления используется 0,5 эквивалента HOAt.In another embodiment, from 0.1 to 1.0 molar equivalent of HOAt relative to the amount of the compound of formula (IV) is used in the reaction between the compound of formula (III) or (IIIa) or a salt thereof and the compound of formula (IV) or a salt thereof. In a particular embodiment, 0.2-0.8, 0.3-0.7, or 0.4-0.6 equivalents of HOAt are used. In another embodiment, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, or 0.7 equivalents of HOAt is used. In a more specific embodiment, 0.5 equivalents of HOAt is used.
В одном варианте осуществления реакцию между соединением формулы (III) или (IIIa) или его солью и соединением формулы (IV) или его солью проводят в присутствии основания. В одном варианте осуществления основание представляет собой ненуклеофильное основание. Примеры ненуклеофильных оснований включают, помимо прочего, триэтиламин, имидазол, диизопропилэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин, диметилформамид, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) или тетраметилпиперидин. В конкретном варианте осуществления основание представляет собой триэтиламин или диизопропилэтиламин.. В другом конкретном варианте осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин.In one embodiment, the reaction between a compound of formula (III) or (IIIa) or a salt thereof and a compound of formula (IV) or a salt thereof is carried out in the presence of a base. In one embodiment, the base is a non-nucleophilic base. Examples of non-nucleophilic bases include, but are not limited to, triethylamine, imidazole, diisopropylethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, dimethylformamide, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU) or tetramethylpiperidine. In a specific embodiment, the base is triethylamine or diisopropylethylamine. In another specific embodiment, the base is diisopropylethylamine.
В другом варианте осуществления реакцию между соединением формулы (III) или (IIIa) или его солью и соединением формулы (IV) или его солью проводят в присутствии активирующего агента, описанного выше, и основания, описанного выше. В конкретном варианте осуществления реакцию проводят в присутствии HATU и HOAt в качестве активирующих агентов и диизопропилэтиламина в качестве основания.In another embodiment, the reaction between a compound of formula (III) or (IIIa) or a salt thereof and a compound of formula (IV) or a salt thereof is carried out in the presence of an activating agent as described above and a base as described above. In a specific embodiment, the reaction is carried out in the presence of HATU and HOAt as activating agents and diisopropylethylamine as a base.
В другом варианте осуществления реакцию между соединением формулы (III) или (IIIa) или его солью и соединением формулы (IV) или его солью проводят в инертной атмосфере. В конкретном варианте осуществления инертная атмосфера достигается дегазированием реакционных растворов и продувкой реакционного сосуда азотом или аргоном.In another embodiment, the reaction between a compound of formula (III) or (IIIa) or a salt thereof and a compound of formula (IV) or a salt thereof is carried out under an inert atmosphere. In a specific embodiment, an inert atmosphere is achieved by degassing the reaction solutions and purging the reaction vessel with nitrogen or argon.
Реакцию между соединением формулы (III) или (IIIa) или его солью и соединением формулы (IV) или его солью (например, солью HCl или солью ТФУ) можно проводить в любом подходящем органическом растворителе(-ях). В одном варианте осуществления реакцию проводят в дихлорметане.The reaction between a compound of formula (III) or (IIIa) or a salt thereof and a compound of formula (IV) or a salt thereof (eg an HCl salt or a TFA salt) can be carried out in any suitable organic solvent(s). In one embodiment, the reaction is carried out in dichloromethane.
Реакцию между соединением формулы (III) или (IIIa) или его солью и соединением формулы (IV) или его солью (например, солью HCl, солью ТФУ) можно проводить при подходящей температуре. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят при температуре от 0°C до 50°C, от 5°C до 50°C, от 10°C до 50°C, от 10°C до 40°C, от 10°C до 30°C или от 15°C до 25°C. В более конкретных вариантах осуществления реакцию проводят при 20 °C.The reaction between a compound of formula (III) or (IIIa) or a salt thereof and a compound of formula (IV) or a salt thereof (eg HCl salt, TFA salt) can be carried out at a suitable temperature. In some embodiments, the reaction is carried out at a temperature of 0°C to 50°C, 5°C to 50°C, 10°C to 50°C, 10°C to 40°C, 10°C to 30 °C or 15°C to 25°C. In more specific embodiments, the reaction is carried out at 20°C.
В одиннадцатом варианте осуществления для способа, описанного во втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, восьмом, девятом или десятом варианте осуществления или во 2ом или 3ем конкретном варианте осуществления, соединение формулы (IV) может быть получено способом, включающим стадию введения в реакцию соединения формулы (V):In the eleventh embodiment, for the method described in the second, third, fourth, fifth, sixth, eighth, ninth or tenth embodiment or in the 2nd or 3rd specific embodiment, the compound of formula (IV) can be produced by a method including the step of introducing into the reaction of a compound of formula (V):
с восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (IV).with a reducing agent to form a compound of formula (IV).
В двенадцатом варианте осуществления для способа, описанного во втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, восьмом, девятом или десятом варианте осуществления или во 2ом или 3ем конкретном варианте осуществления, соединение формулы (IV) может быть получено способом, включающим стадии:In a twelfth embodiment, for the method described in the second, third, fourth, fifth, sixth, eighth, ninth or tenth embodiment or in the 2nd or 3rd specific embodiment, a compound of formula (IV) can be produced by a method comprising the steps of:
1) введения в реакцию соединения формулы (VI):1) introducing into the reaction a compound of formula (VI):
с соляной кислотой в толуоле с образованием соединения формулы (VII):with hydrochloric acid in toluene to form a compound of formula (VII):
2) введения в реакцию соединения формулы (VII) с мономером соединения формулы (a1),2) reacting a compound of formula (VII) with a monomer of a compound of formula (a1),
с образованием соединения формулы (VIII):to form a compound of formula (VIII):
или его соли;or its salts;
3) введения в реакцию соединения формулы (VIII) или его соли с мономером соединения формулы (b1):3) reacting a compound of formula (VIII) or a salt thereof with a monomer of a compound of formula (b1):
с образованием соединения формулы (V):to form a compound of formula (V):
или его соли; иor its salts; And
4) введения в реакцию соединения формулы (V) или его соли с восстанавливающим агентов с образованием соединения формулы (IV):4) reacting a compound of formula (V) or its salt with reducing agents to form a compound of formula (IV):
В одном варианте осуществления для способа, описанного в одиннадцатом или двенадцатом варианте осуществления, любой подходящий восстанавливающий агент, который может превращать нитро(-NO2)-группу в амино(-NH2)-группу, можно использовать для превращения соединения формулы (V) в соединение формулы (IV). В одном варианте осуществления восстанавливающий реагент выбран из группы, состоящей из газообразного водорода, гидросульфита натрия, сульфида натрия, хлорида двухвалентного олова, хлорида титана(II), цинка, железа и йодида самария. В другом варианте осуществления восстанавливающий реагент представляет собой Fe/NH2Cl, Fe/NH4Cl, Zn/NH2Cl, FCSO4/NH4OH или губчатый никель. В конкретном варианте осуществления восстанавливающий агент представляет собой Fe/NH4C1.In one embodiment, for the method described in the eleventh or twelfth embodiment, any suitable reducing agent that can convert a nitro(-NO 2 ) group to an amino (-NH 2 ) group can be used to convert the compound of formula (V) into a compound of formula (IV). In one embodiment, the reducing agent is selected from the group consisting of hydrogen gas, sodium hydrogen sulfite, sodium sulfide, stannous chloride, titanium(II) chloride, zinc, iron and samarium iodide. In another embodiment, the reducing agent is Fe/NH 2 Cl, Fe/NH 4 Cl, Zn/NH 2 Cl, FCSO 4 /NH 4 OH or sponge nickel. In a specific embodiment, the reducing agent is Fe/NH 4 C1.
В одном варианте осуществления для стадии 1) способа, описанного в двенадцатом варианте осуществления, соединение формулы (VI) вводят в реакцию с концентрированной соляной кислотой с образованием соединения формулы (VII).In one embodiment, for step 1) of the method described in the twelfth embodiment, a compound of formula (VI) is reacted with concentrated hydrochloric acid to form a compound of formula (VII).
В другом варианте осуществления для стадии 2) способа, описанного в двенадцатом варианте осуществления, соединение формулы (VII) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (a1) в присутствии спиртового активирующего агента и азодикарбоксилата. В конкретном варианте осуществления спирт-активирующий агент представляет собой трибутилфосфин или трифенилфосфин. В другом конкретном варианте осуществления азодикарбоксилат представляет собой диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат (DIAD), 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидин (ADDP) и дитретбутил-азодикарбоксилат (DTAD). В другом конкретном варианте осуществления спирт-активирующий агент представляет собой трибутилфосфин или трифенилфосфин, и азодикарбоксилат представляет собой диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат (DIAD), 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидин (ADDP) и дитретбутил-азодикарбоксилат (DTAD). В еще более конкретном варианте осуществления спиртовой активирующий агент представляет собой трибутилфосфин, а азодикарбоксилат представляет собой DIAD. В другом более конкретном варианте осуществления спиртовой активирующий агент представляет собой трифенилфосфин, а азодикарбоксилат представляет собой DIAD. В одном варианте осуществления трифенилфосфин добавляют после смешивания соединения формулы (VII), мономерного соединения формулы (a1) и азодикарбоксилата. В еще более конкретном варианте осуществления трифенилфосфин добавляют после смешивания соединения формулы (VII), мономерного соединения формулы (a1) и DIAD.In another embodiment, for step 2) of the method described in the twelfth embodiment, a compound of formula (VII) is reacted with a monomeric compound of formula (a1) in the presence of an alcohol activating agent and an azodicarboxylate. In a specific embodiment, the alcohol activating agent is tributylphosphine or triphenylphosphine. In another specific embodiment, the azodicarboxylate is diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), 1,1'-(azodicarbonyl)dipiperidine (ADDP), and ditertbutyl azodicarboxylate (DTAD). In another specific embodiment, the alcohol activating agent is tributylphosphine or triphenylphosphine, and the azodicarboxylate is diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), 1,1'-(azodicarbonyl)dipiperidine (ADDP), and ditertbutyl azodicarboxylate (DTAD). In an even more specific embodiment, the alcohol activating agent is tributylphosphine and the azodicarboxylate is DIAD. In another more specific embodiment, the alcohol activating agent is triphenylphosphine and the azodicarboxylate is DIAD. In one embodiment, triphenylphosphine is added after mixing the compound of formula (VII), the monomeric compound of formula (a1) and the azodicarboxylate. In an even more specific embodiment, triphenylphosphine is added after mixing the compound of formula (VII), the monomeric compound of formula (a1) and DIAD.
В одном варианте осуществления для стадии 3) способа, описанного в двенадцатом варианте осуществления, реакцию между соединением формулы (VIII) и мономером соединения формулы (b1) проводят в присутствии основания. В одном варианте осуществления основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия. В конкретном варианте осуществления основание представляет собой карбонат калия. В другом варианте осуществления реакция между соединением формулы (VIII) и мономером соединения формулы (b1) дополнительно включает йодид калия. В конкретном варианте осуществления реакцию между соединением формулы (VIII) и мономером соединения формулы (b1) проводят в присутствии карбоната калия и йодида калия.In one embodiment, for step 3) of the method described in the twelfth embodiment, the reaction between the compound of formula (VIII) and the monomer of the compound of formula (b1) is carried out in the presence of a base. In one embodiment, the base is sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, or potassium hydride. In a specific embodiment, the base is potassium carbonate. In another embodiment, the reaction between a compound of formula (VIII) and a monomer of a compound of formula (b1) further includes potassium iodide. In a specific embodiment, the reaction between the compound of formula (VIII) and the monomer of the compound of formula (b1) is carried out in the presence of potassium carbonate and potassium iodide.
Все ссылки, цитируемые в данном документе и в следующих примерах, непосредственно включены в качестве ссылки во всей их полноте.All references cited herein and in the following examples are expressly incorporated by reference in their entirety.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Следующие растворители, реагенты, защитные группы, фрагменты и другие обозначения могут упоминаться в сокращенном виде в скобках: The following solvents, reagents, protecting groups, moieties and other designations may be mentioned in abbreviated form in parentheses:
экв. = молярный эквивалентeq. = molar equivalent
об. = объемabout. = volume
DCM или CH2CI2 = дихлорметанDCM or CH 2 CI 2 = dichloromethane
DIEA или DIPEA = N,N-диизопропилэтиламинDIEA or DIPEA = N,N-diisopropylethylamine
г = граммыg = grams
ЖХМС = жидкостная хроматография - масс-спектрометрияLCMS = liquid chromatography-mass spectrometry
мин = минутыmin = minutes
мг = милиграммыmg = milligrams
мл = милилитрыml = milliliters
ммоль = милимолиmmol = millimoles
МС = масс-спектрометрияMS = mass spectrometry
tBME или MTBE = метил-трет-бутиловый эфирtBME or MTBE = methyl tert -butyl ether
ЯМР = спектроскопия ядерного магнитного резонансаNMR = nuclear magnetic resonance spectroscopy
T3P = 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксидT3P = 2,4,6-trialkyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide
ТФУ = трифторуксусная кислотаTFA = trifluoroacetic acid
АЦН = ацетонитрилACN = acetonitrile
HATU = 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксидгексафторфосфатHATU = 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate
HAOt = 1H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-1-ол или 1-гидрокси-7-азабензотриазолHAOt = 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ol or 1-hydroxy-7-azabenzotriazole
Пример 1. Синтез (S)-трет-бутил-2-((S)-2-(6-((2-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)этил)амино)-6-оксогексанамидо)пропанамидо)пропаноатаExample 1. Synthesis of (S)-tert-butyl-2-((S)-2-(6-((2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)ethyl )amino)-6-oxohexanamido)propanamido)propanoate
В чистую сухую круглодонную колбу объемом 100 мл с мешалкой и термопарой в атмосфере азота добавляли -(((S)-1-(((S)-1-(трет-бутокси)-1-оксопропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)амино)-6-оксогексановую кислоту (0,51 г, 1,48 ммоль, 1,0 эквив.), HCl 1-(2-аминоэтил)-1H-пиррол- 2,5-диона (0,27 г, 1,53 ммоль, 1,1 экв.) и дихлорметан (10,0 мл, 20 об.). Полученную смесь перемешивали и охлаждали до 5±3°C. К смеси добавляли DIPEA (0,760 мл, 4,4 ммоль, 3,0 экв.) с последующим добавлением T3P (1,3 мл, 2,22 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь медленно нагревали до 20+5°C и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили добавлением воды к реакционной смеси в течение 30+5 мин. Органическую фазу отделяли, промывали полунасыщенным солевым раствором (2 × 5,0 мл, 2 × 10 об.) и водой (2 × 5,0 мл, 2 × 10 об.) и концентрировали. Добавляли толуол к концентрированной органической фазе ((2 × 5,0 мл, 2 × 10 об.). Полученный раствор концентрировали под вакуумом, чтобы удалить оставшуюся воду. Полученное твердое вещество суспендировали в ДХМ (5,0 мл, 10 об.) и tBME (5,0 мл, 10 об.), перемешивали при температуре 5+2°C и концентрировали досуха с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,557 г, выход 80,6%). Рассчитанный m/z 466,24, найдено 467,04-(((S)-1-(((S)-1-(tert-butoxy)-1-oxopropan-2-yl)amino)- 1-oxopropan-2-yl)amino)-6-oxohexanoic acid (0.51 g, 1.48 mmol, 1.0 equiv.), HCl 1-(2-aminoethyl)-1H-pyrrole-2,5- dione (0.27 g, 1.53 mmol, 1.1 eq.) and dichloromethane (10.0 ml, 20 vol.). The resulting mixture was stirred and cooled to 5±3°C. DIPEA (0.760 mL, 4.4 mmol, 3.0 eq.) was added to the mixture, followed by T3P (1.3 mL, 2.22 mmol, 1.5 eq.). The reaction mixture was slowly heated to 20+5°C and stirred for 2 hours. The reaction mixture was quenched by adding water to the reaction mixture for 30+5 minutes. The organic phase was separated, washed with semisaturated brine (2 x 5.0 ml, 2 x 10 vol) and water (2 x 5.0 ml, 2 x 10 vol) and concentrated. Toluene was added to the concentrated organic phase ((2 x 5.0 ml, 2 x 10 vol). The resulting solution was concentrated in vacuo to remove remaining water. The resulting solid was suspended in DCM (5.0 ml, 10 vol) and tBME (5.0 ml, 10 vol), stirred at 5+2°C and concentrated to dryness to give the product as a white solid (0.557 g, 80.6% yield), calculated m/z 466.24. found 467.04
Пример 2. Синтез (S)-2-((S)-2-(6-((-2-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)этил)амино)-6-оксогексанамидо)пропанамидо)пропановой кислотыExample 2. Synthesis of (S)-2-((S)-2-(6-((-2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)ethyl)amino) -6-oxohexanamido)propanamido)propanoic acid
В чистую сухую круглодонную колбу объемом 100 мл с мешалкой и термопарой в атмосфере азота добавляли (S)-трет-бутил-2-((S)-2-(6-((2-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)этил)амино)-6-оксогексанамидо)пропанамидо)пропаноат (0,41 г, 0,88 ммоль, 1,0 экв.), затем дихлорметан (4,0 мл, 10 об.). Полученную смесь перемешивали с образованием суспензии с последующим охлаждением до 5±3°C. Добавляли ТФУ (4,0 мл, 10 об.) и реакционную смесь перемешивали и обеспечивали медленное нагревание до 20±5°C. Реакционную смесь перемешивали при 20±5°C в течение 2 часов и гасили водой (несколько капель добавляли стеклянной пипеткой). Реакционную смесь концентрировали досуха и добавляли толуол. Полученный толуольный раствор концентрировали для удаления оставшейся воды. Полученное твердое вещество суспендировали в дихлорметане (5,0 мл, 10 об.) и tBME (5,0 мл, 10 об.), перемешивали при температуре 5±2°C и концентрировали досуха с получением продукта (S)-трет-бутил-2-((S)-2-(6-((2-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)этил)амино)-6-оксогексанамидо)пропанамидо)пропаноата (0,557 г, выход 80,6%) в виде белого твердого вещества. Рассчитанный m/z 410,18, найдено 410,99(S)-tert-butyl-2-((S)-2-(6-((2-(2,5-dioxo-2,5 -dihydro-1H-pyrrol-1-yl)ethyl)amino)-6-oxohexanamido)propanamido)propanoate (0.41 g, 0.88 mmol, 1.0 eq.), then dichloromethane (4.0 ml, 10 about.). The resulting mixture was stirred to form a suspension, followed by cooling to 5±3°C. TFA (4.0 ml, 10 vol) was added and the reaction mixture was stirred and warmed slowly to 20±5°C. The reaction mixture was stirred at 20±5°C for 2 hours and quenched with water (a few drops were added with a glass pipette). The reaction mixture was concentrated to dryness and toluene was added. The resulting toluene solution was concentrated to remove remaining water. The resulting solid was suspended in dichloromethane (5.0 ml, 10 vol.) and tBME (5.0 ml, 10 vol.), stirred at 5±2°C and concentrated to dryness to give the product (S)-tert-butyl -2-((S)-2-(6-((2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)ethyl)amino)-6-oxohexanamido)propanamido)propanoate (0.557 g, 80.6% yield) as a white solid. Calculated m/z 410.18, found 410.99
Пример 3. Синтез (S)-9-((3-(хлорметил)-5-нитробензил)окси)-8-метокси-11,12,12a,13-тетрагидро-6H-бензо[5,6][1,4]диазепино[1,2-а]индол-6-онаExample 3. Synthesis of (S)-9-((3-(chloromethyl)-5-nitrobenzyl)oxy)-8-methoxy-11,12,12a,13-tetrahydro-6H-benzo[5,6][1, 4]diazepino[1,2-a]indol-6-one
В сухую круглодонную колбу объемом 100 мл, обеспеченную мешалкой и термопарой в атмосфере азота, добавляли (S)-9-гидрокси-8-метокси-11,12,12a,13-тетрагидро-6H-бензо[5,6][1,4]диазепино[1,2-а]индол-6-он (1,0 г, 3,375 ммоль, 1,0 экв.), затем тетрагидрофуран (10,0 мл, 10 об.). Смесь перемешивали при 20°C+5°C с получением слегка мутного раствора. Затем к раствору добавляли 3-(хлорметил)-5-нитрофенил)метанол (0,849 г, 4,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 20°C±5°C с получением слегка мутного раствора. Реакционную смесь охлаждали до 5±3°C и через капельную воронку по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,930 мл, 4,725 ммоль) в течение 10±2 минуты. Трифенилфосфин (1,24 г, 7,425 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл, 2,4 об.), и полученный раствор добавляли к реакционной смеси по каплям для поддержания температуры ≤10°C. Реакционную смесь перемешивали при 5±3°C в течение 30 минут, затем охлаждали до 5±3°C и добавляли воду (5,0 мл, 5 об.). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и добавляли ДХМ (40 мл, 40 об.). Полученную смесь переносили в делительную воронку на 250 мл и промывали водой (2 × 10 мл, 2 × 10 об.). Органическую фазу отделяли и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, с элюированием градиентом 0-20% ДХМ/этилацетата в течение 40 минут. Фракции, содержащие чистые продукты, объединяли и концентрировали досуха с получением необходимого продукта. Растворяли концентрированные фракции в этилацетате и капали в перемешиваемый трет-бутилметиловый эфир (36,0 мл, 18 об.) с образованием бело-оранжевого твердого вещества. Смесь охлаждали до 5±5°C и перемешивали в течение 2 часов. Твердое вещество фильтровали с получением продукта (1,08 г, выход 66,6%).(S)-9-hydroxy-8-methoxy-11,12,12a,13-tetrahydro-6H-benzo[5,6][1, 4]diazepino[1,2-a]indol-6-one (1.0 g, 3.375 mmol, 1.0 eq.), then tetrahydrofuran (10.0 ml, 10 vol.). The mixture was stirred at 20°C+5°C to obtain a slightly cloudy solution. 3-(chloromethyl)-5-nitrophenyl)methanol (0.849 g, 4.22 mmol) was then added to the solution and the reaction mixture was stirred at 20°C ± 5°C to obtain a slightly cloudy solution. The reaction mixture was cooled to 5±3°C and diisopropyl azodicarboxylate (0.930 ml, 4.725 mmol) was added dropwise through a dropping funnel over 10±2 minutes. Triphenylphosphine (1.24 g, 7.425 mmol) was dissolved in THF (3 mL, 2.4 vol), and the resulting solution was added dropwise to the reaction mixture to maintain the temperature ≤10°C. The reaction mixture was stirred at 5±3°C for 30 minutes, then cooled to 5±3°C and water (5.0 ml, 5 vol.) was added. The resulting mixture was stirred for 30 minutes and DCM (40 ml, 40 vol.) was added. The resulting mixture was transferred to a 250 mL separatory funnel and washed with water (2 × 10 mL, 2 × 10 vol). The organic phase was separated and concentrated to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography, eluting with a 0-20% DCM/ethyl acetate gradient over 40 minutes. Fractions containing pure products were combined and concentrated to dryness to obtain the desired product. Dissolve the concentrated fractions in ethyl acetate and drop into stirred tert-butyl methyl ether (36.0 mL, 18 vol) to form a white-orange solid. The mixture was cooled to 5±5°C and stirred for 2 hours. The solid was filtered to give the product (1.08 g, 66.6% yield).
Пример 4. Синтез соединения VaExample 4 Synthesis of Compound Va
Стадия 1aStage 1a
Загружали ДХМ(~1,5 об.), затем соединение 7a (8,6 г, 1 экв.) и промывали с помощью ДХМ (14,5 об.). Добавляли малеимидное соединение 8 и использовали ДХМ (4 об.) для промывания. Раствор охлаждали до 5°C. Медленно добавляли DIPEA, а затем T3P, и реакционную смесь перемешивали при 20°C. Через 1 час 30 минут скорость преобразования составила 99,4%. Реакционную смесь охлаждали до 10°C и гасили медленным добавлением воды (20 об.). После отделения фазы водную фазу снова экстрагировали с помощью ДХМ (3 × 20 об.). Органические фазы объединяли и промывали 15% раствором NaCl (2 × 10 об.). Неочищенный продукт 7b хранили при 5°C перед использованием для синтеза соединения 7. Charge with DCM (~1.5 vol) followed by 7a (8.6 g, 1 eq) and wash with DCM (14.5 vol). Maleimide compound 8 was added and DCM (4 vol) was used to wash. The solution was cooled to 5°C. DIPEA was added slowly followed by T3P and the reaction mixture was stirred at 20°C. After 1 hour 30 minutes the conversion rate was 99.4%. The reaction mixture was cooled to 10°C and quenched by slowly adding water (20 vol.). After phase separation, the aqueous phase was extracted again with DCM (3 × 20 vol). The organic phases were combined and washed with 15% NaCl solution (2 × 10 vol). Crude product 7b was stored at 5°C before use for the synthesis of compound 7.
Стадия 1bStage 1b
Неочищенный продукт 7b со стадии 1a концентрировали до 10 об. (по сравнению с теоретическим выходом 11,65 г). Температуру смеси снижали до 5°C. Медленно добавляли ТФУ при 5°C, обеспечивали нагревание реакционной смеси до 20°C и перемешивали. Через 1 час скорость превращения составила 99,6%. Реакционную смесь гасили добавлением воды (1V) и концентрировали досуха. Проводили совместное выпаривание с ДХМ (3 × 30 об.). Остаток растворяли в ДХМ (13 об.) и медленно добавляли к MTBE (13 об.). Температуру смеси снижали до 5°C, и суспензию перемешивали при 5°C в течение 30 минут перед фильтрованием. Твердое вещество промывали с помощью МТВЕ (2 × 2,5 об.) перед сушкой в глубоком вакууме при 35°C.The crude product 7b from step 1a was concentrated to 10 vol. (compared to theoretical yield of 11.65 g). The temperature of the mixture was reduced to 5°C. TFA was slowly added at 5°C, the reaction mixture was allowed to warm to 20°C and stirred. After 1 hour, the conversion rate was 99.6%. The reaction mixture was quenched by adding water (1V) and concentrated to dryness. Co-evaporation was carried out with DCM (3 × 30 vol). The residue was dissolved in DCM (13 vol) and slowly added to MTBE (13 vol). The temperature of the mixture was reduced to 5°C and the suspension was stirred at 5°C for 30 minutes before filtering. The solid was washed with MTBE (2 × 2.5 vol) before drying under high vacuum at 35°C.
Стадия 1Stage 1
Соединение 2 (1 экв.) суспендировали в ТГФ (10 об.) и добавляли соединение 1 (1,25 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 5°C и добавляли DIAD (1,4 экв.), чтобы не превышать 10°C в массе. PPh3 (1,4 экв.) растворяли в ТГФ (2 об.) и медленно добавляли к реакционной смеси, чтобы не превышать 10°C в массе. Реакционную смесь перемешивали при 5 °C в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили, добавляя воду (5 об.), и смесь перемешивали в течение 30 минут при 5°C. Обеспечивали нагревание реакционной смеси и перемешивание прекращали. После разделения фаз водную фазу экстрагируют с помощью ДХМ (20 об.). Органические фазы объединяли и промывали водой (2 × 10 об.) с последующим концентрированием и азеотропной перегонкой с помощью ДХМ (2 × 20 об.). Смесь концентрировали до 10 об. и раствор неочищенного продукта 3 очищали посредством хроматографии с обращенной фазой с использованием колонки YMC C18 Triart, с элюированием смесью АЦН/вода 55/45 об./об. Основной пик собирали и собранную фракцию экстрагировали с помощью ДХМ. Экстрагированные фракции объединяли и концентрировали до 10 об.Compound 2 (1 eq.) was suspended in THF (10 vol) and compound 1 (1.25 eq.) was added. The reaction mixture was cooled to 5°C and DIAD (1.4 eq.) was added to not exceed 10°C in bulk. PPh 3 (1.4 eq.) was dissolved in THF (2 vol.) and added slowly to the reaction mixture so as not to exceed 10°C in bulk. The reaction mixture was stirred at 5 °C for 30 minutes. The reaction mixture was quenched by adding water (5 vol) and the mixture was stirred for 30 minutes at 5°C. The reaction mixture was heated and stirring was stopped. After phase separation, the aqueous phase is extracted with DCM (20 vol). The organic phases were combined and washed with water (2 × 10 vol.), followed by concentration and azeotropic distillation with DCM (2 × 20 vol.). The mixture was concentrated to 10 vol. and the solution of crude product 3 was purified by reverse phase chromatography using a YMC C18 Triart column, eluting with ACN/water 55/45 v/v. The main peak was collected and the collected fraction was extracted with DCM. The extracted fractions were combined and concentrated to 10 vol.
Стадия 2.Stage 2.
Соединение 3 (12,1 г, 1 экв.) в растворе ДХМ/АЦН со стадии 1 разбавляли в DMF (17 об.) при комнатной температуре. Затем раствор концентрировали приблизительно до 17 об. и переносили в реактор (кольцо с DMF (3 об.)). Добавляли соединение 4 (7,8 г, 1,05 экв.), затем KI (2,09 г, 0,5 экв.) и K2CO3 (7,0 г, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 35°C в течение 4 часов. Еще 0,1 экв. соединения 4 и реакционную смесь перемешивали при 35°C в течение 45 минут. Реакционную смесь охлаждали до 20°C и добавляли ДХМ (40 об.), а затем воду (20 об.). Фазы разделяли, и водную фазу снова экстрагировали с помощью ДХМ (20 об.). Органические фазы объединяли и промывали 15% раствором NaCl (2 × 20 об.), а затем водой (2 × 20 об.). Органическую фазу концентрировали до 10 об. и проводили азеотропную перегонку с помощью ДХМ (2 × 20 об.). В конце органический раствор концентрировали приблизительно до 10 об. (расчетный выход 77,7%).Compound 3 (12.1 g, 1 eq.) in the DCM/ACN solution from step 1 was diluted in DMF (17 vol) at room temperature. The solution was then concentrated to approximately 17 vol. and transferred to the reactor (ring with DMF (3 vol.)). Compound 4 (7.8 g, 1.05 eq) was added, followed by KI (2.09 g, 0.5 eq) and K 2 CO 3 (7.0 g, 2 eq). The reaction mixture was stirred at 35°C for 4 hours. Another 0.1 eq. compound 4 and the reaction mixture was stirred at 35°C for 45 minutes. The reaction mixture was cooled to 20°C and DCM (40 vol) was added, followed by water (20 vol). The phases were separated and the aqueous phase was again extracted with DCM (20 vol). The organic phases were combined and washed with 15% NaCl solution (2 × 20 vol.) and then with water (2 × 20 vol.). The organic phase was concentrated to 10 vol. and carried out azeotropic distillation with DCM (2 × 20 vol). Finally, the organic solution was concentrated to approximately 10 vol. (calculated yield 77.7%).
Стадия 3.Stage 3.
Соединение 5 (18,6 г, 1 экв.) растворяли в ТГФ/МеОН/воде (12,5 об./1,7 об./0,85 об.) при комнатной температуре и переносили в реактор. В реактор добавляли NH4Cl (14,2 г, 10,5 экв.), а затем Fe (7,9 г, 5,6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 20°C и разбавляли ДХМ, фильтровали через целит и промывали с помощью ДХМ. После концентрирования досуха остаток растворяли в ДХМ (20 об.). Органическую фазу промывали насыщенным раствором NaCl (20 об.), а затем водой (2 × 10 об.). Органическую фазу концентрировали и выпаривали совместно с ДХМ (2 × 20 об.). Неочищенный продукт очищали нормально-фазовой хроматографией на силикагеле, используя колонку Dalso SP-100-10-P, с элюированием градиентом ДХМ/MEOH из 2,4% MeOH с наклоном 0,34%. Объединенные фракции концентрировали почти досуха (расчетный выход 47,6%).Compound 5 (18.6 g, 1 eq.) was dissolved in THF/MeOH/water (12.5 vol/1.7 vol/0.85 vol) at room temperature and transferred to the reactor. NH 4 Cl (14.2 g, 10.5 eq) followed by Fe (7.9 g, 5.6 eq) was added to the reactor. The reaction mixture was stirred at 60°C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 20°C and diluted with DCM, filtered through celite and washed with DCM. After concentration to dryness, the residue was dissolved in DCM (20 vol). The organic phase was washed with saturated NaCl solution (20 vol) and then with water (2 × 10 vol). The organic phase was concentrated and co-evaporated with DCM (2 × 20 vol). The crude product was purified by normal phase silica gel chromatography using a Dalso SP-100-10-P column, eluting with a DCM/MEOH gradient from 2.4% MeOH with a slope of 0.34%. The combined fractions were concentrated to near dryness (calculated yield 47.6%).
Стадия 4Stage 4
Соединение 7 (1,2 экв.) суспендировали в ДХМ (24 об.) и добавляли EEDQ (2,5 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 минут при 20°C. Добавляли MeOH (5 об.) и смесь перемешивали в течение 5 минут при 20°C. Соединение 6 (1 экв.) растворяли в ДХМ (12 об.) и раствор добавляли к реакционной смеси соединения 7 и EEDQ. Реакционную смесь перемешивали при 20°C до скорости превращения 95% или выше. Реакционную смесь промывали 1% раствором NaCl (14 об.). После разделения фаз органическую фазу концентрировали и выпаривали совместно с ДХМ (3 × 10 об.). Неочищенное соединение Va растворяли в ДХМ/MeOH 97,5/2,5 об./об. и очищали посредством хроматографии на силикагеле (Daiso SP-100-10-P), с элюированием градиентом ДХМ/MeOH от 5% до 10% MeOH. Объединенные фракции концентрировали и выпаривали совместно с ДХМ до 10 об. Раствор концентрировали, остаток растворяли в ДМСО и очищали посредством хроматографии с обращенной фазой (YMC C18 Triart), с элюированием смесью АЦН/вода 45/55 об./об. Фракции, содержащие продукт, экстрагировали с помощью ДХМ (0,4 об.) и промывали 0,5% раствором NaHCO3 (0,4 об.), а затем водой (2 × 0,4 об). Объединенные фракции концентрировали и выпаривали совместно с ДХМ почти досуха. Полученный остаток суспендировали в ДХМ и переносили в реакцию осаждения (75 об., включая промывку с помощью ДХМ). Медленно добавляли гептан (75 об.) и взвесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После фильтрации твердое вещество промывали смесью ДХМ/гептан 1/1 об./об., а затем гептаном. Твердое вещество сушили при 35°C в глубоком вакууме.Compound 7 (1.2 eq) was suspended in DCM (24 vol) and EEDQ (2.5 eq) was added. The mixture was stirred for 30 minutes at 20°C. MeOH (5 vol) was added and the mixture was stirred for 5 minutes at 20°C. Compound 6 (1 eq.) was dissolved in DCM (12 vol) and the solution was added to the reaction mixture of compound 7 and EEDQ. The reaction mixture was stirred at 20°C until the conversion rate was 95% or higher. The reaction mixture was washed with 1% NaCl solution (14 vol). After phase separation, the organic phase was concentrated and co-evaporated with DCM (3 × 10 vol). The crude compound Va was dissolved in DCM/MeOH 97.5/2.5 v/v. and purified by silica gel chromatography (Daiso SP-100-10-P), eluting with a DCM/MeOH gradient of 5% to 10% MeOH. The combined fractions were concentrated and evaporated together with DCM to 10 vol. The solution was concentrated, the residue was dissolved in DMSO and purified by reverse phase chromatography (YMC C18 Triart), eluting with ACN/water 45/55 v/v. Fractions containing product were extracted with DCM (0.4 vol) and washed with 0.5% NaHCO 3 (0.4 vol) followed by water (2 x 0.4 vol). The combined fractions were concentrated and co-evaporated with DCM to near dryness. The resulting residue was suspended in DCM and transferred to a precipitation reaction (75 vol., including washing with DCM). Heptane (75 vol.) was added slowly and the slurry was further stirred at room temperature for 30 minutes. After filtration, the solid was washed with DCM/heptane 1/1 v/v and then with heptane. The solid was dried at 35°C under high vacuum.
Пример 5. Синтез соединения (Va)Example 5 Synthesis of Compound (Va)
В чистую сухую круглодонную колбу (RBF) объемом 100 мл в атмосфере азота загружали соединение 7 (0,640 г, 1,528 ммоль), затем HATU (0,587 г, 1,529 ммоль), HOAt (0,587 г, 1,529 ммоль) и ДХМ (12 мл, 15 об.). Смесь перемешивали в течение 5±2 минуты при 20°C±5°C. Соединение 6 (0,82 г, 1,020 ммоль) растворяли в ДХМ (8,2 мл, 10 об.), и раствор добавляли к реакционной смеси соединения 7, HATU и HOAt. Затем добавляли МеОН (0,5 мл, 0,6 об.). Реакционный сосуд дегазировали и продували азотом. К реакционному раствору медленно добавляли DIPEA (0,268 мл, 1,529 ммоль) в ДХМ (4,1 мл, 5 об.). Смесь перемешивали в течение 30±5 минут при 20°C±5°C. К реакционной смеси добавляли нейтрализованный ДХМ (8,2 мл, 10 об., предварительно промытый раствором бикарбоната натрия), а затем 5% раствор карбоната натрия (12,3 мл, 15 об.). Полученный раствор перемешивали при 20°C±5°C в течение 30±5 минут, а затем переносили в делительную воронку и добавляли нейтрализованный ДХМ (12 мл, 15 об.). Раствор перемешивали путем дегазирования, а затем обеспечивали его разделение в течение 10±5 минут. Органическую фазу концентрировали и очищали посредством хроматографии с обращенной фазой (YMC C18 Triart), с элюированием градиентом 5-60% ацетонитрил/деионизированная вода в течение 20 минут с последующей выдержкой при 60% в течение 10 минут с повышением градиента до 95% за 10 минут и удерживанием при 95% в течение 5 минут. Фракции, содержащие продукт, объединяли и экстрагировали с помощью ДХМ (0,7 x общий объем фракций). Органический слой собирали и растворитель удаляли перегонкой c получением сухого грязно-белого мелкодисперсного порошка продукта соединения (Va) (0,6062 г, 0,529 ммоль, выход 51,9%).A clean, dry 100 mL round bottom flask (RBF) was charged with 7 (0.640 g, 1.528 mmol) under nitrogen, followed by HATU (0.587 g, 1.529 mmol), HOAt (0.587 g, 1.529 mmol), and DCM (12 mL, 15 about.). The mixture was stirred for 5±2 minutes at 20°C±5°C. Compound 6 (0.82 g, 1.020 mmol) was dissolved in DCM (8.2 ml, 10 vol) and the solution was added to the reaction mixture of Compound 7, HATU and HOAt. MeOH (0.5 ml, 0.6 vol) was then added. The reaction vessel was degassed and purged with nitrogen. DIPEA (0.268 mL, 1.529 mmol) in DCM (4.1 mL, 5 vol) was slowly added to the reaction solution. The mixture was stirred for 30±5 minutes at 20°C±5°C. Neutralized DCM (8.2 ml, 10 vol, pre-washed with sodium bicarbonate solution) was added to the reaction mixture, followed by 5% sodium carbonate solution (12.3 ml, 15 vol). The resulting solution was stirred at 20°C ± 5°C for 30 ± 5 minutes and then transferred to a separatory funnel and neutralized DCM (12 ml, 15 vol.) was added. The solution was stirred by degassing and then allowed to separate for 10 ± 5 minutes. The organic phase was concentrated and purified by reverse phase chromatography (YMC C18 Triart), eluting with a gradient of 5-60% acetonitrile/deionized water over 20 minutes, followed by holding at 60% for 10 minutes, increasing the gradient to 95% in 10 minutes. and holding at 95% for 5 minutes. Fractions containing product were pooled and extracted with DCM (0.7 x total volume of fractions). The organic layer was collected and the solvent was removed by distillation to obtain a dry off-white fine powder of the product compound (Va) (0.6062 g, 0.529 mmol, 51.9% yield).
Claims (77)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/758,819 | 2018-11-12 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2023129503A Division RU2023129503A (en) | 2018-11-12 | 2019-11-11 | METHODS FOR OBTAINING CYTOTOXIC BENZODIAZEPINE DERIVATIVES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021115008A RU2021115008A (en) | 2022-12-15 |
| RU2807546C2 true RU2807546C2 (en) | 2023-11-16 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017015495A1 (en) * | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Immunogen, Inc. | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| RU2621035C2 (en) * | 2011-02-15 | 2017-05-31 | Иммуноджен, Инк. | Methods of producing conjugates |
| WO2018140435A1 (en) * | 2017-01-25 | 2018-08-02 | Immunogen, Inc. | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2621035C2 (en) * | 2011-02-15 | 2017-05-31 | Иммуноджен, Инк. | Methods of producing conjugates |
| WO2017015495A1 (en) * | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Immunogen, Inc. | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| WO2017015496A1 (en) * | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Immunogen, Inc. | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| WO2018140435A1 (en) * | 2017-01-25 | 2018-08-02 | Immunogen, Inc. | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3325483B1 (en) | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives | |
| AU2022201572B2 (en) | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives | |
| US20230286914A1 (en) | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives | |
| RU2807546C2 (en) | Methods for obtaining cytotoxic benzodiazepine derivatives | |
| KR20240058865A (en) | Improved Method for Preparing Cytotoxic Benzodiazepine Derivatives |