RU2718744C2 - Производные простагландина F2альфа для снижения внутриглазного давления - Google Patents
Производные простагландина F2альфа для снижения внутриглазного давления Download PDFInfo
- Publication number
- RU2718744C2 RU2718744C2 RU2018118157A RU2018118157A RU2718744C2 RU 2718744 C2 RU2718744 C2 RU 2718744C2 RU 2018118157 A RU2018118157 A RU 2018118157A RU 2018118157 A RU2018118157 A RU 2018118157A RU 2718744 C2 RU2718744 C2 RU 2718744C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- prostaglandin
- mmol
- amide
- solution
- derivatives
- Prior art date
Links
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 150000003169 prostaglandin F2α derivatives Chemical class 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 claims 7
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 9
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 abstract description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- -1 amide derivative of prostaglandin F 2α Chemical class 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 19
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical group NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical class CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 3
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFVHBTOOPNJKLV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dinitroglycerol Chemical compound [O-][N+](=O)OC(CO)CO[N+]([O-])=O GFVHBTOOPNJKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000471 Prostaglandin F receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050008995 Prostaglandin F receptors Proteins 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 102000017953 prostanoid receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050007059 prostanoid receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKZHYBUCUBCSKJ-UHFFFAOYSA-N (2-amino-1-nitroethyl) nitrate Chemical compound NCC([N+]([O-])=O)O[N+]([O-])=O LKZHYBUCUBCSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWPNRIDPFQODSJ-RXMQYKEDSA-N (2R)-2-amino-3-propan-2-yloxypropanoic acid Chemical compound CC(C)OC[C@@H](N)C(O)=O RWPNRIDPFQODSJ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- MRWQBJMXPXJXFK-NUBCRITNSA-N (2R)-2-amino-3-propan-2-yloxypropanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.C(C)(C)OC[C@@H](N)C(=O)O MRWQBJMXPXJXFK-NUBCRITNSA-N 0.000 description 1
- MRWQBJMXPXJXFK-JEDNCBNOSA-N (2S)-2-amino-3-propan-2-yloxypropanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)OC[C@H](N)C(O)=O MRWQBJMXPXJXFK-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- RWPNRIDPFQODSJ-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-3-propan-2-yloxypropanoic acid Chemical compound CC(C)OC[C@H](N)C(O)=O RWPNRIDPFQODSJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- YZZCLXQBZYOGFZ-ZLCLUPBPSA-N (5Z,8Z,11Z,14Z)-N-(2-hydroxyethyl)icosa-5,8,11,14-tetraenamide (5Z,8Z,11Z,14Z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O.CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCO YZZCLXQBZYOGFZ-ZLCLUPBPSA-N 0.000 description 1
- VSOJWGJCPFPODA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dinitropropane-1,2,3-triol Chemical class [O-][N+](=O)C(O)C(O)C(O)[N+]([O-])=O VSOJWGJCPFPODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCUQOPGIJRGJDA-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylethane-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=C2C(C(N)CN)=CC=CC2=C1 ZCUQOPGIJRGJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSRXRESBXQGOBK-UHFFFAOYSA-N 1-nitroethane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)[N+]([O-])=O WSRXRESBXQGOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQOKCDNYWBIDND-ABRBVVEGSA-N 5-trans-17-phenyl trinor Prostaglandin F2alpha ethyl amide Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C\C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-ABRBVVEGSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- KXWBLTKQRZMEKE-UHFFFAOYSA-N C(CN)C(COC(=O)N)O[N+](=O)[O-] Chemical compound C(CN)C(COC(=O)N)O[N+](=O)[O-] KXWBLTKQRZMEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical group CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWUVCNKHGGTJTJ-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C(CO)O.NCCCC(=O)O Chemical compound [N+](=O)([O-])C(CO)O.NCCCC(=O)O CWUVCNKHGGTJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- KZTZJUQNSSLNAG-UHFFFAOYSA-N aminoethyl nitrate Chemical compound NCCO[N+]([O-])=O KZTZJUQNSSLNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDMUEKQXLWQMEF-UHFFFAOYSA-N ethylamino nitrate Chemical compound CCNO[N+]([O-])=O VDMUEKQXLWQMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000001046 green dye Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical group 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицинской химии, конкретно к соединению указанной ниже общей формулы или его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают способностью снижать внутриглазное давление, при этом имеют низкую цитотоксичность и способны стимулировать образование эндогенного оксида азота в клетках. В указанной общей формуле R1=Н, 
, где n=1-4, или R1=Н, 
, где R3=СНМе2, HNCH2CH2ONO2, OCH2CH2ONO2, OCH(CH2ONO2)2, или R1=H, 
, где R4=Н, СНМе2; R5=Н, ОН; R6=Н, ОН, ONO2, СН2ОН, CH2ONO2, или R1=Н, R2=CH2CH2OC(O)NHCH2CH2ONO2, или R1=Н, R2=CH2CH2OC(O)OCH(CH2ONO2)2, или 
, где n=1, 2. 2 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 ил., 7 пр.
Description
Изобретение относится к медицинской химии, конкретно к новым биологически активным соединениям - амидным производным простагландина F2α.
Простагландины представляют собой семейство полифункциональных биологически активных веществ синтезируемых в организме из арахидоновой кислоты с помощью циклооксигеназы (СОХ). Эти окисленные жирные кислоты являются аутокринными и паракринными липидными медиаторами, и для них характерно проявление широкого спектра физиологической активности, например, сочетание дилататорной (на гладких мышцах бронхов), констрикторной (на гладких мышцах желудочно-кишечного тракта), антиагрегационной (на тромбоцитах), гипо- или гипертензивной активностей [Nicolau A. In: Bioactive Lipids (Eds. Nicolau A., Kokotos J.) // Bridgewater: Oily Press, 2004. - 197 р]. Простагландин F2α образуется в организме в результате окислительного метаболизма арахидоновой кислоты под действием циклоксигеназы на первой стадии и редуктазы - на второй стадии биосинтеза [Smith W.L., Marnett L.J., DeWitt D.L. Prostaglandin and thromboxane biosynthesis // Pharmacology & Therapeutics. 1991, V. 49(3), P. 153-179]. Он является эндогенным лигандом G-белок сопряженного рецептора FP, активация которого приводит к мобилизации внутриклеточного кальция [Toh Н, Ichikawa A, Narumiya S. Molecular evolution of receptors for eicosanoids. // FEBS Lett. 1995, V. 361, P. 17-21].
Простагландины используются при лечении гипертензии, тромбозов, астмы, желудочных и кишечных язв, профилактики атеросклероза, а также в акушерстве. Агонисты FP-рецептора используются в клинике как агенты, снижающие внутриглазное давление [Woodward D.F., Lawrence R.A., Fairbairn С.Е., Shan Т., Williams L.S. Intraocular pressure effects of selective prostanoid receptor agonists involve different receptor subtypes according to radioligand binding studies. // J Lipid Mediat. 1993, V. 6(1-3), P. 545-553.]
Простамиды (амиды простагландинов и этаноламида) образуются в организме путем окисления этаноламида арахидоновой кислоты (анандамида) циклооксигеназой-2 [Kozak K.R., Crews B.C., Ray J.L., Tai H.H., Morrow J.D., Marnett L.J. Metabolism of prostaglandin glycerol esters and prostaglandin ethanolamides in vitro and in vivo. // J. Biol. Chem. 2001, V. 276(40), P. 36993-36998]. Оказалось, что эти производные также обладают способностью снижать внутриглазное давление. Наиболее известным препаратом этого класса является синтетический аналог простамида F2 - биматопрост, в котором остаток этаноламина заменен на остаток этиламина, а алкильная боковая цепь простамида модифицирована введением фенильного радикала [Woodward D.F., Krauss А.Н., Chen J., Lai R.K., Spada C.S., Burk R.M., Andrews S.W., Shi L., Liang Y., Kedzie K.M., Chen R., Gil D.W., Kharlamb A., Archeampong A., Ling J., Madhu C., Ni J., Rix P., Usansky J., Usansky H., Weber A., Welty D., Yang W., Tang-Liu D.D., Garst M.E., Brar В., Wheeler L.A., Kaplan L.J. The pharmacology of bimatoprost (Lumigan) // Surv. Ophthalmol. 2001, V. 45, Suppl 4, P. S337-S345].
Известны многочисленные аналоги простамидов, в которых модифицированы как простаноидная часть молекулы, так и этаноламидная. Наиболее близкими к заявляемым соединениям являются простамиды, обладающие нейрозащитным действием [Безуглов В.В., Бобров М.Ю., Грецкая Н.М., Серков И.В., Зинченко Г.Н., Акимов М.Г. Простамиды и их аналоги, обладающие нейрозащитным действием. / Патент РФ №2474426, приоритет от 26.12.2011, публикация 10.02.2013, Бюл. №4]. В данном патенте описаны аналоги простамида Е, содержащие остатки нитроксиэтиламина, глицина, гамма-аминомасляной кислоты, гидроксиэтиламина, тирамина и дофамина. Однако в данном патенте нет описания аналогов простамида F, содержащего такие же модифицированные остатки этаноламина.
Известны также аналоги простагландина F2α, например, патент [US Pat. No 7,910,767], в котором описаны эфиры, тиоэфиры и амиды простагландина F2α с измененной алкильной боковой цепью, обладающие измененной биологической активностью по сравнению с известными аналогами простагландина F2α, применяемыми в медицине (биматопростом, травопростом и др.).
Известны также аналоги простагландина F2α, содержащие нитроксигруппы.
US. Pat. No. 5,625,083 описывает динитроглицериновые эфиры простагландинов, в том числе и простагландина F2α, которые могут быть использованы как вазодилататоры, антигипертензивные агенты или бронходилататоры.
US. Pat. No. 8,101,658 описывает простамиды, генерирующие оксид азота, которые могут быть использованы для лечения глаукомы и повышенного внутриглазного давления.
Однако данные изобретения не содержат структур, раскрываемых в настоящем изобретении.
Задача данного изобретения - расширение номенклатуры биологически активных производных простагландина F2α, обладающих способностью понижать внутриглазное давление. Поставленная задача решается путем синтеза амидных производных простагландина F2α, в которых амидная часть представлена аминокислотами, их нитропроизводными, циклическими аминами и замещенными этаноламинами.
Таким образом, объектом данного изобретения являются амидные производные простагландина F2α общей формулы (1):
где R1 и R2 независимо означают водород, алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, аминокислоты, эфиры и амиды аминокислот, а также R1+R2 могут означать гетероцикл (например, замещенный или незамещенный пиперидин, пирролидин и др.); а также фармацевтически приемлемые соли для соединений общей формулы (1) со свободной карбоксильной группой; а также смеси двух или более соединений общей формулы (1) в различных соотношениях.
Данные вещества обладают низкой цитотоксичностью и способны стимулировать образование эндогенного оксида азота в клетках млекопитающих.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют тот же смысл, который общепринят в области, к которой принадлежит изобретение, и может быть понят специалистом, имеющим соответствующие навыки.
«Замещенный» означает, что специфическая группа или остаток включают один или более заместителей, отличных от атома водорода.
«Незамещенный» означает, что специфическая группа или остаток не содержат заместителей, отличных от атома водорода.
«Алкил» означает незамещенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.
«Циклоалкил» означает циклическую насыщенную углеводородную группу с 3-6 кольцевыми атомами углерода (например, циклопропил, циклобутил и аналогичные).
«Смесь» - совместное включение двух и более веществ без образования химических связей, а физические свойства каждого из компонентов сохраняются без изменений.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает, что компонент, образующий соль с карбоксильной группой заявляемых веществ не будет наносить вред организму человека.
«Фармацевтически приемлемый катион» означает, что данный катион при образовании соли не будет наносить вред организму человека.
В общем виде вещества настоящего изобретения могут быть синтезированы методами, известными из области химии. Некоторые процессы производства конкретных веществ настоящего изобретения иллюстрируют схемы, приведенные в примерах.
Биологические активности веществ настоящего изобретения включают: отсутствие цитотоксичности вплоть до концентрации 100 мкМ; способность снижать внутриглазное давление; способность повышать концентрацию внутриклеточного кальция, способность увеличивать продукцию оксида азота.
Заявляемые вещества, являясь аналогами природного простагландина F2α, способны взаимодействовать со специфическим простаноидным рецептором FP, что выражается в стимулировании мобилизации внутриклеточного кальция.
Неожиданным результатом данного изобретения является способность заявляемых веществ индуцировать эндогенный синтез оксида азота в клетках млекопитающих. Такие свойства не отмечены ранее ни для одного производного простагландина F2α. Более того, этим свойством обладали соединения, не содержащие NO-донорных групп, например амид простагландина F2α и изопропилового эфира серина (соединение 3).
Таким образом, задача данного изобретения решается путем синтеза новых амидных производных простагландина F2α общей формулы (1), обладающих способностью индуцировать эндогенный синтез оксида азота, что значительно расширяет возможности медицинского применения заявляемых веществ за счет вовлечения в механизм фармакологического эффекта эндогенного регулятора - оксида азота.
Нижеследующие примеры приведены в целях иллюстрирования настоящего изобретению и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения.
Пример 1. Амиды простагландина F2α с серином и его производными, циклопропиламином и L-пролинолом.
Амид простагландина F2α с L-нитросерином (1).
К раствору 150 мг (0.42 ммоль) простагландина F2α в 2 мл ацетонитрила в атмосфере аргона прибавляют 76 мкл (0.55 ммоль) Et3N, перемешивают 5 мин и прибавляют раствор 71 мкл (0.55 ммоль) изобутилхлорформиата в 500 мкл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при 4°С, упаривают до половины объема, разбавляют 50 мл этилацетата и промывают водой (2×20 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (20 мл) и сушат над безводным Na2SO4. Сушитель отфильтровывают, фильтрат упаривают на роторном испарителе в вакууме водоструйного насоса. Остаток высушивают в вакууме масляного насоса. Получают 171 мг смешанного ангидрида, желтое масло.
К раствору 104 мг (0.49 ммоль) азотнокислой соли L-нитросерина в 0.500 мл ДМФА при 4°С в атмосфере аргона прибавляют раствор полученного смешанного ангидрида в 1 мл ДМФА и 52 мкл N-метилморфолина и перемешивают полученную смесь 90 мин. Растворитель упаривают, остаток разбавляют 50 мл этил ацетата и промывают 2М водным раствором NaHSO4 (20 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (20 мл) и сушат над безводным Na2SO4. Сушитель отфильтровывают, фильтрат упаривают на роторном испарителе в вакууме водоструйного насоса. Получают 162 мг амида простагландина F2α и L-нитросерина, желтоватое масло, выход 70%.
ПМР: 0.90 (3Н), 1.29 (6Н), 1.53 (3Н), 1.75 (2Н), 2.18 (7Н), 2.41 (2Н), 2.71 (1Н), 3.95 (1Н), 4.14 (2Н), 4.33 (1Н), 4.88 (2Н), 5.52 (4Н). Масс-спектр: 509.2832 [M+Na]+, 441.3282 [M-NO2+Na+H]+, 
с=1, EtOH.
Амид простагландина F2α с L-серином (2).
Получен аналогично из простагландина F2α и L-серина. Выход 51%. ПМР: 0.84 (3Н), 1.3 (6Н), 1.52 (3Н), 1.95 (3Н), 2.16 (6Н), 2.33 (2Н), 2.68 (1Н), 3.89 (2Н), 3.92 (1Н), 4.19 (1Н), 4.32 (2Н), 5.34 (4Н), 7.8 (1H). 
с=1, EtOH:H2O, 1:2.
Амид простагландина F2α с изопропиловым эфиром L-серина (3).
Получен аналогично из простагландина F2α и гидрохлорида изопропилового эфира L-серина. Выход 57%. ПМР: 0.89 (3Н), 1.22 (6Н), 1.3 (9Н), 1.76 (3Н), 2.04 (6Н), 2.39 (2Н), 3.9 (2Н), 4.03 (2Н), 4.13 (1Н), 4.63 (1Н), 5.08 (1Н), 5.45 (4Н), 6.83 (1Н). 
с=1, EtOH.
Амид простагландина F2α с изопропиловым эфиром D-серина (4).
Получен аналогично из простагландина F2α и гидрохлорида изопропилового эфира D-серина. Выход 35%. ПМР: 0.89 (3Н), 1.21 (6Н), 1.3 (9Н), 1.74 (3Н), 2.01 (6Н), 2.4 (2Н), 3.9 (2Н), 4.0 (2Н), 4.1 (1Н), 4.6 (1Н), 5.1 (1Н), 5.43 (4Н), 6.9 (1Н). - 
с=1, EtOH.
Амид простагландина F2α с изопропиловым эфиром L-нитросерина (5).
Получен аналогично из простагландина F2α и изопропилового эфира L-нитросерина. Выход 64%. ПМР: 0.84 (3Н), 1.16 (6Н), 1.23 (8Н), 1.51 (4Н), 1.96 (4Н), 2.12 (4Н), 3.88 (3Н), 4.52 (1Н), 4.9 (2Н), 5.34 (5Н), 7.9 (1H).
Амид простагландина F2α с циклопропиламином (6).
Получен аналогично из простагландина F2α и циклопропиламина. Выход 73%. ПМР: 0.50 (2Н), 0.78 (2Н), 0.90 (3Н), 1.31 (6Н), 1.61 (4Н), 1.86 (4Н), 2.06 (4Н), 2.36 (2Н), 2.70 (1H), 4.00 (1H), 4.09 (1H), 4.20 (1Н), 5.41 (1Н), 5.57 (2Н), 5.78 (2Н). 
с=1, EtOH.
Амид простагландина F2α с L-пролинолом (7).
Получен аналогично из простагландина F2α и L-пролинола. Выход 61%. ПМР: 0.91 (3Н), 1.36 (6Н), 1.60 (6Н), 1.89 (6Н), 2.08 (4Н), 2.39 (1Н), 2.65 (1H), 3.2 (1Н), 3.45 (1Н), 3.57 (1H), 3.73 (1H), 3.90 (1Н), 4.06 (1Н), 4.21 (2Н), 5.48 (2Н), 5.69 (2Н). 
с=1, EtOH.
Пример 2. Амиды простагландина F2α и производных γ-аминомасляной кислоты.
Амид простагландина F2α и γ-аминомасляной кислоты.
К раствору 103 мг (1.00 ммоль) γ-аминомасляной кислоты в 1 мл ацетонитрила прибавляют 600 мкл N,O-бис(триметилсилил) трифторацетамида и перемешивают 18 ч при 23°С.
К раствору 284 мг (0.8 ммоль) простагландина F2α в 3 мл ацетонитрила прибавляют 145 мкл (1.05 ммоль) триэтиламина и 125 мкл (0.96 ммоль) изобутилхлорформиата и перемешивают 30 мин при 23°С. Полученный смешанный ангидрид прибавляют к раствору силилированной γ-аминомасляной кислоты и перемешивают 4 ч при 23°С. К реакционной смеси прибавляют метанол (5 мл), перемешивают 20 мин и упаривают на роторном испарителе в вакууме водоструйного насоса. Остаток растворяют в этилацетате (20 мл) и промывают 2М водным раствором NaHSO4 (20 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (20 мл) и сушат над безводным Na2SO4. Сушитель отфильтровывают, фильтрат упаривают на роторном испарителе в вакууме водоструйного насоса. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Получают 132 мг амида простагландина F2α и γ-аминомасляной, прозрачное масло, выход 60%. Масс-спектр: 462.2888 [M+Na]+.
Амид простагландина F2α с нитроэтаноламидом γ-аминомасляной кислоты (8).
К раствору 80 мг (0.18 ммоль) амида простагландина F2α с γ-аминомасляной кислотой в 3 мл ацетонитрила в атмосфере аргона прибавляют 30 мкл (0.23 ммоль) Et3N, перемешивают 5 мин и прибавляют 30 мкл (0.22 ммоль) изобутилхлорформата. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при 4°С, прибавляют раствор 38 мг (0.37 ммоль) азотнокислой соли нитроэтаноламина и 50 мкл Et3N в 2 мл хлористого метилена и перемешивают 12 ч при 23°С. Растворитель упаривают, остаток разбавляют 20 мл этилацетата и промывают 2М водным раствором NaHSO4 (20 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (20 мл) и сушат над безводным Na2SO4. Сушитель отфильтровывают, фильтрат упаривают на роторном испарителе в вакууме водоструйного насоса. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Получают 35 мг амида простагландина F2α и нитроэтаноламида γ-аминомасляной кислоты (8), выход 36%. ПМР: 0.88 (3Н), 1.21 (6Н), 1.65 (3Н), 1.77 (4Н), 2.11 (7Н), 2.38 (1Н), 2.62 (1Н), 3.33 (2Н), 3.55 (2Н), 3.97 (1H), 4.18 (2Н), 4.53 (2Н), 4.68 (2Н), 5.47 (4Н). 
с=1, EtOH.
Амид простагландина F2α с нитроэтиленгликолевым эфиром γ-аминомасляной кислоты (9).
К раствору 14 мкл (0.12 ммоль) нитроэтиленгликоля в 1 мл хлористого метилена прибавляют 24 мг (0.12 ммоль) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбоната, 3 мг (0.02 ммоль) диметиламинопиридина и 45 мг (0.1 ммоль) амида простагландина F2α с γ-аминомасляной кислотой и перемешивают 90 мин при 23°С. Реакционную смесь разбавляют хлороформом (20 мл) и промывают 2М водным раствором NaHSO4 (20 мл), водой (2×20 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (20 мл) и сушат над безводным Na2SO4. Сушитель отфильтровывают, фильтрат упаривают на роторном испарителе в вакууме водоструйного насоса. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Получают 20 мг амида (9), бесцветное масло, выход 37%.
ПМР: 0.89 (3Н), 1.38 (11Н), 1.88 (9Н), 2.27 (2Н), 2.87 (2Н), 3.22 (2Н), 3.81 (1Н), 3.99 (1H), 4.07 (1Н), 4.37 (2Н), 4.67 (2Н), 5.36 (4Н), 7.57 (1Н). 
с=1, EtOH.
Амид простагландина F2α с динитроглицериновым эфиром γ-аминомасляной кислоты (10).
К раствору 84 мг (0.2 ммоль) амида простагландина F2α с γ-аминомасляной кислотой в 1 мл хлористого метилена в атмосфере аргона прибавляют раствор 44 мг (0.43 ммоль) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида в 0.5 мл хлористого метилена, 5 мг (0.04 ммоль) N-диметиламинопиридина и 42 мг (0.22 ммоль) динитрата глицерина и перемещивают 2 ч при 23°С. Растворитель упаривают, остаток разбавляют этилацетатом (20 мл) и промывают 2М водным раствором NaHSO4 (20 мл), водой (2×20 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (20 мл) и сушат над безводным Na2SO4. Сушитель отфильтровывают, фильтрат упаривают на роторном испарителе в вакууме водоструйного насоса. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Получают 38 мг амида простагландина F2α с динитроглицериновым эфиром γ-аминомасляной кислоты (10), выход 33%. ПМР: 0.84 (3Н), 1.43 (14 Н), 1.98 (8Н), 2.34 (2Н), 3.04 (2Н), 3.88 (2Н), 4.31 (1Н), 4.46 (2Н), 4.77 (2Н), 5.36 (5Н), 7.75 (1Н). Масс-спектр: 626.2968 [M+Na]+, 586.3943 [М+Н-H2O]+. 
с=1, EtOH.
Пример 3. Амид простагландина F2α с 2-аминоэтил-[2-(нитрокси)этил]карбаматом (11).
К раствору 150 мг (0.37 ммоль) амида простагландина F2α с этаноламином в 3 мл ацетонитрила прибавляют 93 мг (0.37 ммоль) дисукцинимидилкарбоната и 52 мкл (0.37 ммоль) Et3N и перемешивают при 23°С 1.5 ч. Затем прибавляют 62 мг (0.37 ммоль) азотнокислой соли нитроэтаноламина и 37 мг (0.37 ммоль) Et3N и перемешивают 18 ч при 4°С. Растворитель упаривают, остаток разбавляют 20 мл этилацетата и промывают 2М водным раствором NaHSO4 (20 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (20 мл) и сушат над безводным Na2SO4. Сушитель отфильтровывают, фильтрат упаривают на роторном испарителе в вакууме водоструйного насоса. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Получают получают 38 мг амида (11), бесцветное масло, выход 19%. ПМР: 0.90 (3Н), 1.31 (6Н), 1.55 (4Н), 1.76 (3Н), 2.15 (5Н), 2.53 (2Н), 3.34 (2Н), 3.53 (2Н), 4.01 (1Н), 4.18 (4Н), 4.56 (2Н), 5.40 (2Н), 5.57 (2Н), 5.71 (1H), 6.25 (1Н). Масс-спектр: 552.2983 [M+Na]+. 
с=1, EtOH
Амид простагландина F2α с 2-аминоэтил-2-(нитрокси)-1-[(нитрокси)метил]этил)карбонатом (12).
К раствору 55 мг (0.14 ммоль) амида простагландина F2α с этаноламином в 1.5 мл хлористого метилена прибавляют 32 мг (0.12 ммоль) дисукцинимидилкарбоната и 20 мкл (0.14 ммоль) Et3N и перемешивают при 23°С 40 мин. Затем прибавляют 25 мг (0.14 ммоль) динитрата глицерина и 16 мг (0.14 ммоль) N-диметиламинопиридина и перемешивают 18 ч при 4°С. Растворитель упаривают, остаток разбавляют 20 мл этилацетата и промывают 2М водным раствором NaHSO4 (20 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (20 мл) и сушат над безводным Na2SO4. Сушитель отфильтровывают, фильтрат упаривают на роторном испарителе в вакууме водоструйного насоса. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Получают 20 мг амида (12), бесцветное масло, выход 19%. ПМР: 0.84 (3Н), 1.24-1.53 (12Н), 2.01 (8Н), 2.39 (1Н), 2.51 (1Н), 2.64 (2Н), 3.64 (2Н), 4.00 (2Н), 4.18 (1Н), 4.46 (2Н), 4.81 (2Н), 5.31 (5Н), 7.95 (1Н). Масс-спектр: 628.2770 [M+Na]+, 588.2843 [М+Н-H2O]+.
Пример 4. Цитотоксическая активность производных простагландина F2α.
Клетки 3T3-L1 инкубировали при 95% влажности, в атмосфере 5% СО2, при температуре 37°С. Культивирование проводили в среде DMEM, содержащей 7% FCS, 2 мМ глутамина, 100 ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 0.25 мкг/мл амфотерицина В. Клетки пересевали каждые 48-72 ч. Для суспендирования клетки инкубировали в растворе Версена в течение 1 минуты и в растворе Трипсин-ЭДТА в течение 1 минуты (0.25%).
Оценка действия веществ на клетки
Клетки рассеивали по 30 тыс. в лунки 96-луночного планшета (монослой) в 100 мкл среды для МТТ-теста. Через 24 часа культивирования к клеткам добавляли 100 мкл исследуемых веществ в среде, использующейся для культивирования клеток, с заменой культуральной среды на новую. Клетки инкубировали с исследуемыми веществами 24 часа. В качестве положительного контроля использовали клетки, к которым добавляли 100 мкл среды, использующейся для культивирования клеток.
Оценка выживаемости клеток в культуре с помощью МТТ-теста
После окончания инкубации из каждой лунки убирали среду и в каждую лунку добавляли по 100 мкл реактива МТТ (0.5 мг/мл МТТ, 3.5 мг/мл D-глюкозы в растворе Хэнкса). Планшет помещали в СО2-инкубатор (Ependorf, Германия) на 1.5 часа. После этого убирали МТТ и в каждую лунку добавляли по 100 мкл DMSO и перемешивали 2 минуты на шейкере со скоростью 550 об/мин. После этого определяли оптическую плотность раствора при длинах волн 576 нм и 620 нм на планшетном иммуноферментном фотометре (ЭФОС 9305, ОАО «МЗ Сапфир»).
Все исследованные вещества не обладали заметной цитотоксичностью вплоть до концентрации 100 мкМ (таблица 1).
Таблица 1. Цитотоксичностъ производных простагландина F2α по отношению к культивируемым клеткам 3Т3-L1 мыши
Пример 5. Снижение внутриглазного давления под действием производных простагландина F2α.
Исследование проведено на кроликах породы Шиншилла массой 2,5-3 кг. ВГД измеряли при помощи автоматического ручного тонометра для ветеринарии Tonovet (Icare, Финляндия).
Для исследования каждого образца использовали 2 группы кроликов:
5 животных, получавших однократную инсталляцию образца в оба глаза;
5 животных, получавших однократную инсталляцию физраствора в оба глаза.
Все исследованные образцы закапывали по 2 капли одноразовой пипеткой. Измерение ВГД проводили до закапывания и далее через каждый час в течение 6 часов. Результаты представлены в таблице 2. Все исследованные вещества обладали способностью снижать внутриглазное давление у нормотензивных кроликов. Наиболее выражен этот эффект для соединений 3 и 6.
Таблица 2. Снижение внутриглазного давления у нормотензивных кроликов после инстилляции растворов производных простагландинов (максимальное значение усредненных данных по 5 животным)
Пример 6. Увеличение концентрации внутриклеточного кальция под действием производных простагландина F2α.
Клетки 3T3-L1 культивировали в среде DMEM с добавлением 10% сыворотки новорожденных телят (FCS), 4 мМ L-глутамина, 100 ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 2.5 мкг/мл амфотерицина В. Клетки культивировали в атмосфере 5% CO2, 95% влажности при температуре 37°С.
Плотность клеток на момент эксперимента 7000 в лунке 96-луночного планшета, краситель Calcium Green (1.5 мМ, загрузка в 0.4% Pluronic F-62 в среде инкубации без БСА 1 час при 37С, троекратная промывка 200 мкл среды инкубации после загрузки), среда инкубации: раствор Хэнкса, 1 г/л D-глюкоза, 1 мг/мл обезжиренный БСА, внесение веществ в этаноле (<0.5% финальная концентрация), инкубация при 25°С, детектирование при длине волны возб. 485 нм, детектирования 535 нм.
Результаты
При добавлении испытуемых веществ к клеткам 3T3-L1 происходит увеличение концентрации внутриклеточного кальция. Так при добавлении веществ сравнения: 67 мкМ простагландина F2α и простамида F2 (этаноламида простагландина F2α) флуоресценция кальциевого сенсора возрастает на 195 и 185 у.е. относительно контроля соответственно за 10 мин; тогда как в присутствии вещества 3, такое увеличение составило 405 у.е.
Пример 7. Генерация оксида азота под действием производных простагландина F2α.
Клетки 3T3-L1 инкубировали при 95% влажности, в атмосфере 5% СО2, при температуре 37°С. Культивирование проводили в среде DMEM, содержащей 7% FBS, 2 мМ глутамина, 100 ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 0.25 мкг/мл амфотерицина В. Клетки пересевали каждые 48-72 ч. Для суспендирования клетки инкубировали в растворе Версена в течение 2-3 мин и в растворе Трипсин-ЭДТА (0.25%).
Определение уровня генерации NO
Клетки рассеивали по 30 тыс. в лунки (монослой) 96-луночного планшета в 100 мкл среды. Инкубация с веществами продолжалась 20 часов. После этого из каждой лунки отбирали аликвоту среды и определяли концентрацию NO по модифицированному методу Гриса. К 75 мкл анализируемой смеси в лунках 96-луночного планшета для ИФА добавляли 12.5 мкл водного раствора 0.04% сульфаниламида, выдерживали при комнатной температуре 10 мин с защитой от света, после чего добавляли 12.5 мкл 2% раствора нафтилэтилендиамина в 3М HCl, выдерживали еще 10 минут при комнатной температуре с защитой от света, после чего определяли оптическое поглощение при длине волны 540 нм.
Для большинства исследованных соединений максимальную активность по индукции генерации оксида азота наблюдали при концентрации испытуемого вещества 100 мкМ. Результаты отображены в Таблице 3.
Таблица 3. Генерация оксида азота (NO) клетками 3Т3-L1 мыши под действием производных простагландина F2α при концентрации 100 мкМ
Однако для амида простагландина F2α (3) наиболее эффективной была концентрация 25 мкМ. При этой концентрации уровень оксида азота в клетках 3T3-L1 повышался на 60% по отношению к контролю, указанному на Фигуре 1.
Claims (15)
1. Соединение общей формулы
R1=Н, 
, где n=1-4, или
R1=Н, 
, где
R3=СНМе2, HNCH2CH2ONO2, OCH2CH2ONO2, OCH(CH2ONO2)2, или
R1=H, 
,
где R4=Н, СНМе2; R5=Н, ОН; R6=Н, ОН, ONO2, СН2ОН, CH2ONO2, или
R1=Н, R2=CH2CH2OC(O)NHCH2CH2ONO2, или
R1=Н, R2=CH2CH2OC(O)OCH(CH2ONO2)2, или
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, выбранное из
3. Соединение по любому из пп. 1, 2, обладающее способностью снижать внутриглазное давление.
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018118157A RU2718744C2 (ru) | 2018-05-17 | 2018-05-17 | Производные простагландина F2альфа для снижения внутриглазного давления |
| EA202092736A EA202092736A1 (ru) | 2018-05-17 | 2019-05-15 | Производные простагландина f2альфа для снижения внутриглазного давления |
| JP2021514280A JP2021524862A (ja) | 2018-05-17 | 2019-05-15 | 眼内圧を低下させるプロスタグランジンｆ２アルファ誘導体 |
| AU2019268225A AU2019268225A1 (en) | 2018-05-17 | 2019-05-15 | Prostaglandin F2 alpha derivatives for decreasing intraocular pressure |
| CA3101512A CA3101512A1 (en) | 2018-05-17 | 2019-05-15 | Prostaglandin f2 alpha derivatives for reducing intraocular pressure |
| KR1020207036007A KR20210020909A (ko) | 2018-05-17 | 2019-05-15 | 안압을 감소시키기 위한 프로스타글란딘 f2 알파 유도체 |
| CN201980032896.2A CN112154139B (zh) | 2018-05-17 | 2019-05-15 | 用于降低眼压的前列腺素F2α衍生物 |
| EP19802554.6A EP3795562A4 (en) | 2018-05-17 | 2019-05-15 | PROSTAGLANDIN F2ALPHA DERIVATIVES INTENDED TO REDUCE INTRAOCULAR PRESSURE |
| PCT/RU2019/050062 WO2019221641A1 (ru) | 2018-05-17 | 2019-05-15 | Производные простагландина f2альфа для снижения внутриглазного давления |
| US17/055,838 US12012375B2 (en) | 2018-05-17 | 2019-05-15 | Prostaglandin F2 alpha derivatives for decreasing intraocular pressure |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018118157A RU2718744C2 (ru) | 2018-05-17 | 2018-05-17 | Производные простагландина F2альфа для снижения внутриглазного давления |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018118157A3 RU2018118157A3 (ru) | 2019-11-18 |
| RU2018118157A RU2018118157A (ru) | 2019-11-18 |
| RU2718744C2 true RU2718744C2 (ru) | 2020-04-14 |
Family
ID=68540730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018118157A RU2718744C2 (ru) | 2018-05-17 | 2018-05-17 | Производные простагландина F2альфа для снижения внутриглазного давления |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US12012375B2 (ru) |
| EP (1) | EP3795562A4 (ru) |
| JP (1) | JP2021524862A (ru) |
| KR (1) | KR20210020909A (ru) |
| CN (1) | CN112154139B (ru) |
| AU (1) | AU2019268225A1 (ru) |
| CA (1) | CA3101512A1 (ru) |
| EA (1) | EA202092736A1 (ru) |
| RU (1) | RU2718744C2 (ru) |
| WO (1) | WO2019221641A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114025768B (zh) * | 2019-06-28 | 2023-12-22 | 古鲁生物制药有限公司 | 促进毛发生长的药品 |
| CN111040014A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-04-21 | 苏州络森生物科技有限公司 | 一种chapso的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4969636A (ru) * | 1972-11-07 | 1974-07-05 | ||
| WO2001058866A2 (en) * | 2000-02-08 | 2001-08-16 | Allergan, Inc. | Ocular hypotensive lipids |
| US20110092590A1 (en) * | 2008-05-09 | 2011-04-21 | Nicox S.A. | Nitric oxide donating prostamides |
| RU2474426C1 (ru) * | 2011-12-26 | 2013-02-10 | Учреждение Российской академии наук Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН | Простамиды и их аналоги, обладающие нейрозащитным действием |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2258372A1 (en) * | 1974-01-21 | 1975-08-18 | Aries Robert | Prostaglandin hydroxy alkyl amides - anti-lipolytics, gonadotropics, uterine contraction inducers, luteolytics, hypotensives bronchoconstrictors, etc |
| US5352708A (en) * | 1992-09-21 | 1994-10-04 | Allergan, Inc. | Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
| US5625083A (en) * | 1995-06-02 | 1997-04-29 | Bezuglov; Vladimir V. | Dinitroglycerol esters of unsaturated fatty acids and prostaglandins |
| KR100850133B1 (ko) | 2004-01-05 | 2008-08-04 | 니콕스 에스. 에이. | 프로스타글란딘 나이트로옥시 유도체 |
-
2018
- 2018-05-17 RU RU2018118157A patent/RU2718744C2/ru active
-
2019
- 2019-05-15 CA CA3101512A patent/CA3101512A1/en not_active Abandoned
- 2019-05-15 KR KR1020207036007A patent/KR20210020909A/ko unknown
- 2019-05-15 EP EP19802554.6A patent/EP3795562A4/en active Pending
- 2019-05-15 AU AU2019268225A patent/AU2019268225A1/en not_active Abandoned
- 2019-05-15 JP JP2021514280A patent/JP2021524862A/ja active Pending
- 2019-05-15 US US17/055,838 patent/US12012375B2/en active Active
- 2019-05-15 CN CN201980032896.2A patent/CN112154139B/zh active Active
- 2019-05-15 EA EA202092736A patent/EA202092736A1/ru unknown
- 2019-05-15 WO PCT/RU2019/050062 patent/WO2019221641A1/ru unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4969636A (ru) * | 1972-11-07 | 1974-07-05 | ||
| WO2001058866A2 (en) * | 2000-02-08 | 2001-08-16 | Allergan, Inc. | Ocular hypotensive lipids |
| US20110092590A1 (en) * | 2008-05-09 | 2011-04-21 | Nicox S.A. | Nitric oxide donating prostamides |
| RU2474426C1 (ru) * | 2011-12-26 | 2013-02-10 | Учреждение Российской академии наук Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН | Простамиды и их аналоги, обладающие нейрозащитным действием |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3795562A1 (en) | 2021-03-24 |
| CA3101512A1 (en) | 2019-11-21 |
| EP3795562A4 (en) | 2022-03-16 |
| JP2021524862A (ja) | 2021-09-16 |
| WO2019221641A1 (ru) | 2019-11-21 |
| US12012375B2 (en) | 2024-06-18 |
| RU2018118157A3 (ru) | 2019-11-18 |
| CN112154139A (zh) | 2020-12-29 |
| CN112154139B (zh) | 2023-11-07 |
| AU2019268225A1 (en) | 2021-01-07 |
| US20210230111A1 (en) | 2021-07-29 |
| EA202092736A1 (ru) | 2021-02-10 |
| RU2018118157A (ru) | 2019-11-18 |
| KR20210020909A (ko) | 2021-02-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5536752B2 (ja) | プロスタサイクリン（ｐｇｉ２）受容体に関連する障害の処置に有用なｐｇｉ２受容体の調節因子 | |
| ES2539383T3 (es) | Análogos arilesfingosina 1-fosfato bicíclicos | |
| RU2379282C2 (ru) | Агонисты trpv1, содержащие их препараты и их применение | |
| JP2011515396A5 (ru) | ||
| JP2804177B2 (ja) | 脳内滞留性化合物およびその用途 | |
| RU2718744C2 (ru) | Производные простагландина F2альфа для снижения внутриглазного давления | |
| EA023104B1 (ru) | Аналоги эпоксиэйкозатриеновой кислоты и способы их получения и использования | |
| EP3348548A1 (en) | Nitric oxide-releasing prodrug molecule | |
| JP2021525803A (ja) | カンナビノイド及びそれらの使用 | |
| ES2637986T3 (es) | Profármaco de aminoácido que contiene flúor | |
| Ottria et al. | Optimized synthesis and characterization of N-acylethanolamines and O-acylethanolamines, important family of lipid-signalling molecules | |
| EP1632236A1 (en) | Inhibitors of the anandamide transporter | |
| RU2639875C2 (ru) | Производное фенила | |
| AU2002256960B2 (en) | New phenylalkyloxy-phenyl derivatives | |
| EA042625B1 (ru) | Производные простагландина f2альфа для снижения внутриглазного давления | |
| CA2460263A1 (en) | Hydroxyeicosenoic acid analogs | |
| CN106316982B (zh) | 噻嗪酰胺衍生物及其用途 | |
| TWI703134B (zh) | 一種具有抗癌作用的化合物及其製備方法和應用（二） | |
| CN114269747B (zh) | 一种1’,2’-二氢-3’h-螺[环丁烷1,4’-异喹啉]-3’-酮衍生物及其应用 | |
| CN111100086B (zh) | 1,3,4-噁二唑-2-环丁基类化合物及其制备方法 | |
| JP2019535743A (ja) | 抗がん作用を有する化合物およびその製造方法ならびにその応用 | |
| CA3182510A1 (en) | Novel analogs of pterostilbene amino acid bearing carbonates for treating a non-alcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis | |
| CN115785147A (zh) | 一种单脂肪链胆碱磷酸脂质及其制备方法与应用 | |
| Tanase et al. | Synthesis and Characterization of 1-Ethylamide and 1-Ethanolamide of D-Cloprostenol and their 15-Epimers | |
| WO2018149991A1 (fr) | Dérivés sulfonamides hydroxylés en tant qu'agonistes inverses du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes ror gamma (t) |