[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2712281C1 - Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма - Google Patents

Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма Download PDF

Info

Publication number
RU2712281C1
RU2712281C1 RU2018141291A RU2018141291A RU2712281C1 RU 2712281 C1 RU2712281 C1 RU 2712281C1 RU 2018141291 A RU2018141291 A RU 2018141291A RU 2018141291 A RU2018141291 A RU 2018141291A RU 2712281 C1 RU2712281 C1 RU 2712281C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
steroid
therapy
patients
asthma
Prior art date
Application number
RU2018141291A
Other languages
English (en)
Inventor
Владимир Евгеньевич Небольсин
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Хемиммьюн Терапьютикс"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to RU2018141291A priority Critical patent/RU2712281C1/ru
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Хемиммьюн Терапьютикс" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Хемиммьюн Терапьютикс"
Priority to US17/296,539 priority patent/US20220362230A1/en
Priority to GEAP201915712A priority patent/GEP20237467B/en
Priority to EP19886166.8A priority patent/EP3884945A4/en
Priority to KR1020227040632A priority patent/KR20220162821A/ko
Priority to CA3120882A priority patent/CA3120882A1/en
Priority to CN201980076564.4A priority patent/CN113164464A/zh
Priority to MDA20210050A priority patent/MD4844C1/ru
Priority to EP22210617.1A priority patent/EP4218758A3/en
Priority to KR1020217019084A priority patent/KR20210095652A/ko
Priority to IL297533A priority patent/IL297533A/en
Priority to BR112021009801A priority patent/BR112021009801A2/pt
Priority to EA201992646A priority patent/EA201992646A1/ru
Priority to MX2021006032A priority patent/MX2021006032A/es
Priority to JP2021528866A priority patent/JP2022508167A/ja
Priority to PCT/RU2019/050225 priority patent/WO2020106191A1/ru
Priority to CN202210260820.9A priority patent/CN114652721A/zh
Priority to MDA20210032A priority patent/MD4851C1/ru
Priority to AU2019384626A priority patent/AU2019384626A1/en
Priority to GEAP201915619A priority patent/GEP20247643B/en
Publication of RU2712281C1 publication Critical patent/RU2712281C1/ru
Application granted granted Critical
Priority to CL2021001316A priority patent/CL2021001316A1/es
Priority to IL283317A priority patent/IL283317A/en
Priority to PH12021551152A priority patent/PH12021551152A1/en
Priority to MX2022013503A priority patent/MX2022013503A/es
Priority to ZA2021/04247A priority patent/ZA202104247B/en
Priority to CL2022000683A priority patent/CL2022000683A1/es
Priority to ZA2022/10444A priority patent/ZA202210444B/en
Priority to AU2022256212A priority patent/AU2022256212B2/en
Priority to JP2022184210A priority patent/JP7518997B2/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к медицине и фармации. Предложено применение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона или его соли для лечения резистентной к стероидам астмы, соответствующий способ лечения введением терапевтически эффективного количества этого соединения. Предложены комбинация 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона или его соли и стероида (в частности, кортикостероида), оба в терапевтически эффективном количестве для лечения пациентов со стероидной резистентностью к астме и способ лечения введением данной комбинации. Технический результат состоит в преодолении стероидной резистентности. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 5 ил.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к медицине, в частности, к новому лекарственному средству, эффективному при терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма, таких, как синдром Шегрена, дерматомиозит, системная красная волчанка или системный склероз, и лечения расстройств у пациентов со стероидной резистентностью, таких, как астма, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и болезни желудочно-кишечного тракта.
Уровень техники
Проблема терапии хронических воспалительных заболеваний относится к числу наиболее актуальных и социально-значимых вопросов современной медицины. В настоящее время основными препаратами патогенетической терапии хронических воспалительных заболеваний являются кортикостероиды - преднизолон, дексаметазон, гидрокортизон, бетаметазон и другие [Am J Respir Crit Care Med. 2017 Aug 15;196(4):414-424]. Глюкокортикостероиды (ГКС) являются наиболее эффективнымы средствами лечения бронхиальной астмы, хронического гломерулонефрита, интерстициального нефрита, ревматоидного артрита, в меньшей степени применяются при лечении хронического обструктивного бронхита, аутоиммунного панкреатита, язвенного некротического колита. Их лечебное действие вызвано мощным противовоспалительным эффектом, который связан с ингибирующим действием на клетки воспаления и продуцируемые ими медиаторы, и включает ингибирование продукции цитокинов (интерлейкинов) и провоспалительных медиаторов и их взаимодействия с клетками-мишенями [Mediators Inflamm. 1998;7(4):229-37].
Важно отметить, что в процессе длительной терапии у значительной части больных отмечается снижение чувствительности к кортикостероидным препаратам, т.е. развитие резистентности к стероидам. Низкая чувствительность к стероидной терапии проявляется в отсутствии выраженного терапевтического действия, что требует увеличения дозы кортикостероидных препаратов. Однако, у стероидрезистентных пациентов увеличение дозировки стероидных препаратов лишь на короткое время обеспечивает повышение противовоспалительного и терапевтического действия. Кроме возникновения резистентности в процессе длительной терапии кортикостероидными препаратами, в клинической практике встречаются стероидрезистентные формы заболевания, что значительно затрудняет выбор препаратов для патогенетической терапии и представляет основную проблему в лечении данных пациентов [Curr Allergy Asthma Rep. 2002 Mar;2(2):144-50].
Стероидная резистентность встречается при различных воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку и болезни кишечника [Arthritis Res Ther. 2016 Jun 14;18(1):139, Clin Rheumatol. 2016 May;35(5):1367-75]. Стероидная резистентность, как правило, имеет локальный характер, т.е. наблюдается в зоне хронического воспаления. В качестве основных возможных механизмов развития стероидной резистентности выделяют нарушение транслокации комплексов "гормон-рецептор" из цитоплазмы в ядро, избыточную продукцию "воспалительных" цитокинов (в частности ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-13), повышенную экспрессию в клетках аномальных β-рецепторных молекул, связывание комплекса "гормон-рецептор" с факторами транскрипции (например, с АР-1), фосфорилирование стероидных рецепторов, вызываемое р38 митоген-активируемой протеинкиназой (р38 МАПК), снижение активности деацетилазы гистонов [J Steroid Biochem Mol Biol. 2010 May 31;120(2-3):76-85.].
Известным способом повышения терапевтической эффективности проводимой терапии является совместное применение стероидных и цитостатических препаратов у больных аутоиммунными заболеваниями [Kotter I., Duck H., Saal J. et al. Therapy of Behcet's disease // Ger. J. Ophthalmol. - 1996. - Vol.5, №2. - p.92-97.]. Однако такая комплексная терапия вызывает усиление имеющихся побочных эффектов (нефротоксических, гепатотоксических и гематотоксических), что обусловлено тем, что обе группы препаратов (и кортикостероиды и цитостатики) обладают выраженными побочными эффектами. При совместном назначении таких препаратов общие побочные эффекты многократно возрастают. Иногда может наблюдаться потенцирование побочных эффектов вплоть до развития токсических кризов. Таким образом, в клинической практике существует выраженная потребность в лекарственных препаратах, способных преодолевать стероидную резистентность.
Астма и другие хронические обструктивные заболевания легких входят в число лидирующих по числу дней нетрудоспособности, причинам инвалидности в структуре заболеваемости и занимают четвертое место среди причин смерти [Clin Chest Med. 2014 Mar;35(1):7-16., Eur Respir J. 2001 May;17(5):982-94.]. Ежедневное введение ингаляционных глюкокортикостероидов остается золотым стандартом терапии при астме, и такая терапия является эффективной для большинства пациентов. Однако у некоторых пациентов в тяжелой степени заболевания необходимо использование пероральных форм глюкокортикостероидов. Тем не менее, часть пациентов остается нечувствительной к терапии, несмотря на использование высоких доз пероральных глюкокортикостероидов [Lancet. 2010. V. 376. P. 814-825]. Эти нечувствительные к стероидам пациенты как правило не имеют признаков эозинофильного воспаления [Froidure Eur Respir J 2016; 47: 304-319]. Пациенты с не эозинофильным фенотипом астмы существенно хуже отвечают на терапию ингаляционными кортикостероидами, чем пациенты с эозинофильным фенотипом астмы; данное отличие было подтверждено в клиническом исследовании [Thorax. 2007 Dec; 62(12): 1043-1049] и позволило авторам выделить не эозинофильную астму в отдельный фенотип заболевания, характеризующийся стероидрезистентностью. [Am J Respir Crit Care Med. 2009. V. 180. P. 388-395]. Важно отметить, что расходы на терапию стероидрезистентной астмы составляют примерно 50% от общих расходов здравоохранения на терапию астмы [Curr Drug Targets. 2010 Aug;11(8):957-70].
Накопленные клинические данные указывают на то, что продукция интерферона гамма (IFN-γ) и интерлейкина 17A (IL-17A) клетками крови пациентов-астматиков может являться предиктором стероидрезистентности. В работе [J Allergy Clin Immunol. 2015 Sep;136(3):628-637.e4] авторы исследовали предсказательную силу уровней IFN-γ, IL-17A для определения стероидрезистентности. В ходе исследования было показано, что уровни IFN-γ, IL-17A и IFN-γ+IL-17A отрицательно коррелировали с величиной ответа на глюкокортикоидную терапию (преднизолон 40 мг в течение 2 недель). Кроме того, периферические мононуклеарные клетки крови пациентов со стероидрезистентной астмой продуцируют значительно большее количество IFN-γ и IL-17A, чем клетки крови пациентов со стероидчувствительной астмой [J Allergy Clin Immunol. 2015 Sep;136(3):628-637.e4]. Дополнительное подтверждение роли IFN-γ в развитии стероидрезистентной астмы было получено в модели астмы у мышей, индуцированной введением OVA-специфических клеток, продуцирующих либо Th1 цитокины (ИЛ-2, ИЛ-12, IFN-γ), либо Th2 цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13). В первом случае у животных наблюдалось развитие гиперреактивности легких, резистентной к кортикостероидам. В то же время, в Th2 модели проявлялось эозинофильное воспаление, которое хорошо отвечало на терапию кортикостероидами [J Immunol. 2009 Apr 15;182(8):5107-15].
Таким образом, на основании литературных данных можно заключить, что в клинической практике существует выраженная потребность в лекарственных препаратах, способных преодолевать стероидную резистентность. Преодоление стероидной резистентности имеет важное значение в терапии хронических обструктивных заболеваний легких, и в особенности, в терапии не эозинофильной (стероидрезистентной) астмы.
Другой группой состояний, нуждающихся в разработке новой терапии, являются заболевания, ассоциированные с нарушениями сигналинга IFN-γ. К данной группе заболеваний относится синдром Шегрена - системное аутоиммунное поражение соединительной ткани [Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Oct 23;109(43):17609-14]. Также роль повышенного IFN-γ сигналинга была установлена для ряда других аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка, дерматомиозит и системный склероз [Discov Med. 2013 Sep; 16(87): 123-131].
Данное изобретение направлено на решение вышеуказанных задач.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка нового лекарственного средства, эффективного для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма, таких, как синдром Шегрена, дерматомиозит, системная красная волчанка или системный склероз, и лечения расстройств у пациентов со стероидной резистентностью, таких, как астма, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и болезни желудочно-кишечного тракта.
Техническим результатом настоящего изобретения является увеличение эффективности применения базисной терапии кортикостероидами у пациентов со стероидной резистентностью.
Указанный технический результат достигается путем применения соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-дион известно и описано в заявке на изобретение WO 2014/168522.
Одним из вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой соли для подавления аберрантного сигналинга интерферона гамма.
Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является применение Соединения 1 для лечения заболевания, ассоциированного с аберрантным сигналингом интерферона гамма. Причем заболевание, ассоциированное с аберрантным сигналингом интерферона гамма, представляет собой синдром Шегрена, дерматомиозит, системную красную волчанку или системный склероз.
Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является применение Соединения 1 для снижения или устранения возникновения резистентности к стероидной терапии.
Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой соли для лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью. Причем расстройство представляет собой астму, ревматоидный артрит, системную красную волчанку и болезни желудочно-кишечного тракта.
Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для подавления аберрантного сигналинга интерферона гамма, содержащая терапевтически эффективное количество соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой соли, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения заболевания, ассоциированного с аберрантным сигналингом интерферона гамма. Причем заболевание, ассоциированное с аберрантным сигналингом интерферона гамма, представляет собой астму, ревматоидный артрит, системную красную волчанку и болезни желудочно-кишечного тракта.
Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для предотвращения резистентности к стероидной терапии.
Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, содержащая терапевтически эффективное количество соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой соли, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Причем расстройство, связанное с аберрантным сигналингом интерферона гамма и развитием стероидной резистентности представляет собой астму, ревматоидный артрит, системную красную волчанку и болезни желудочно-кишечного тракта.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является применение Соединения 1 для получения фармацевтической композиции для подавления аберрантного сигналинга интерферона гамма.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является применение Соединения 1 для получения фармацевтической композиции для лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью.
Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения заболевания, ассоциированного с аберрантным сигналингом интерферона гамма, включающий введение в организм терапевтически эффективного количества соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на его основе. Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ, где Соединение 1 вводят в дозе 50-100 мг/сутки. И еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ, где Соединение 1 вводят 1-2 раза в сутки.
Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, включающий введение в организм терапевтически эффективного количества соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на его основе. Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ, где Соединение 1 вводят в дозе 50-100 мг/сутки. И еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ, где Соединение 1 вводят 1-2 раза в сутки.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является комбинация для лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, содержащая терапевтически эффективное количество соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой соли, и терапевтически эффективное количество стероида. Причем стероид представляет собой кортикостероид, а расстройство представляет собой астму, ревматоидный артрит, системную красную волчанку и болезни желудочно-кишечного тракта.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, включающий введение в организм комбинации Соединения 1 и стероида.
Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ, где Соединение 1 и стероид вводят одновременно или раздельно. Причем указанное соединение вводят в дозе 50-100 мг/сутки. Кроме того, соединение вводят 1-2 раза в сутки.
Описание чертежей
Фигура 1. Количество пациентов, ответивших на базисную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами на фоне введения Соединения 1 или плацебо.
Фигура 2. Влияние уровня IFN-γ на момент включения в исследование, в пг/мл, на абсолютное увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), л (неделя 12 по сравнению с неделей 0), у пациентов, получавших базисную стероидную терапию и Соединение 1 в дозе 100 мг (обозначены « Базисная стероидная терапия+Соединение 1 100 мг») и у пациентов, получавших базисную стероидную терапию и плацебо (обозначены «Базисная стероидная терапия+плацебо»). Соединение 1 Для каждой точки приведено значение n - количество пациентов, попадающих в данную подгруппу по виду терапии и уровню IFN-γ.
Фигура 3. Ответ на терапию (изменение ОФВ1, л, неделя 12 по сравнению с неделей 0), у пациентов, получавших базисную стероидную терапию и Соединение 1 в дозе 100 мг (обозначены «Базисная стероидная терапия+Соединение 1 100 мг») и у пациентов, получавших базисную стероидную терапию и плацебо (обозначены «Базисная стероидная терапия+плацебо»), в зависимости от уровня IFN-γ на момент включения.
Фигура 4. Изменение концентрации интерферон-γ зависимого цитокина CXCL10 (Интерферон-гамма-индуцированный белок - IP10) в плазме крови пациентов на фоне введения Соединения 1 или плацебо совместно с базисной стероидной терапией в зависимости от уровня IFN-γ на момент включения (разница между уровнем на неделе 12 по сравнению с неделей 0).
Фигура 5. Изменение концентрации интерферона-γ в плазме крови пациентов на фоне введения Соединения 1 или плацебо совместно с базисной стероидной терапией в зависимости от уровня IFN-γ на момент включения (разница между уровнем на неделе 12 по сравнению с неделей 0).
Подробное раскрытие изобретения
Получение Соединения 1, являющегося предметом настоящего изобретения, как и ряда других химических соединений, описано в заявке на изобретение WO 2014/168522. В указанной патентной заявке описаны производные глутаримидов, обладающие противовирусным действием, их применение для лечения риносинусита и других заболеваний верхних дыхательных путей.
В заявке WO 2015/072893 описано применение Соединения 1 для лечения заболеваний, ассоциированных с развитием эозинофильного воспаления, включая эозинофильную астму. Однако развитие эозинофильного воспаления характерно преимущественно для стероид чувствительных форм астмы, в то время как у терапевтически резистентных пациентов, находящихся на терапии высокими дозами системных кортикостероидов, в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) зарегистрировано большое число нейтрофилов, т.е. у стероид резистентных пациентов наблюдается преимущественно нейтрофильное воспаление. [Turato G., Baraldo S., Zuin R. The laws of attraction: chemokines, neutrophils and eosinophils in severe exacerbations of asthma. Thorax. 2007; 62 (6): 465-466].
В ходе клинических исследований активности Соединения 1, являющегося предметом настоящего изобретения, неожиданно было обнаружено, что терапевтическое применение Соединения 1 эффективно увеличивает число ответчиков на стандартную терапию кортикостероидами, а также подавляет аберрантный сигналинг интерферона гамма. Преодоление резистентности к кортикостероидам не может быть предсказано или объяснено способностью Соединения 1 оказывать противовирусное действие или подавлять эозинофильное воспаление.
Таким образом, Соединение 1 имеет ранее неизвестную фармакологическую активность, связанную с влиянием на аберрантный сигналинг интерферона гамма и повышает ответ пациентов на терапию кортикостероидными препаратами, что свидетельствует о потенциальной применимости Соединения 1 для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма, таких, как синдром Шегрена, дерматомиозит, системная красная волчанка или системный склероз, и лечения расстройств у пациентов со стероидной резистентностью, таких, как астма, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и болезни желудочно-кишечного тракта.
Термины и определения
Термин «Глюкокортикостероиды» или «Глюкокортикоиды» означает стероидные гормоны из подкласса кортикостероидов и/или их синтетические аналоги.
Термин «Кортикостероиды» включает подкласс стероидных гормонов и/или их синтетические аналоги.
Термин «Соединение 1» относится к соединению 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диону, также представленному структурной формулой:
Figure 00000001
Термин «Стероидная резистентность» означает состояние, при котором применение стероидной терапии, которая как правило эффективна для терапии пациентов с данным заболеванием, оказывается неэффективным. Стероидрезистентные пациенты включают, не ограничиваясь, пациентов, которые не отвечают или слабо отвечают или недостаточно отвечают на терапию системными или пероральными кортикостероидами в соответствии с рутинно применяемыми параметрами ответа.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» или «соли» включает соли активных соединений, которые получены с помощью относительно нетоксичных кислот. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей могут служить соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная, лимонная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат (мезилат), 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, полуфумарат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат (тозилат), ундеканат, валериат и подобные.
Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) снижение, б) блокирование (приостановку) течения заболевания, в) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания, г) реверсирование заболевания или состояния, к которому данный термин применяется, или одного или более симптомов данного заболевания или состояния.
Термин «профилактика», «предотвращение» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относится а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния заболевания.
Способ терапевтического применения соединений
Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Под терапевтически эффективным количеством подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного применения с другими препаратами и т.п.
Соединение по изобретению или фармацевтическая композиция, содержащая соединение, может быть введено в организм пациента в любом количестве (предпочтительно, суточная доза действующего вещества составляет до 0,2 г на пациента в сутки, наиболее предпочтительно, суточная доза составляет 50-100 мг/сутки) и любым путем введения (предпочтительно, пероральный путь введения), эффективным для лечения или профилактики заболевания.
После смешения лекарственного препарата с конкретным подходящим фармацевтически допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных перорально, парентерально, местно и т.п.
Введение может осуществляться как разово, так и несколько раз в день, неделю (или любой другой временной интервал), или время от времени. Кроме того, соединение может вводиться в организм пациента ежедневно в течение определенного периода дней (например, 2-10 дней), а затем следует период без приема вещества (например, 1-30 дней).
В том случае, когда соединение по изобретению используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов.
Применение Соединения 1 в комбинированной терапии
Несмотря на то, что Соединение 1 по данному изобретению может вводиться в качестве индивидуального активного фармацевтического средства, его также можно использовать в сочетании с одним или несколькими другими агентами, в частности, другой агент может представлять собой глюкокортикостероид, антагонист лейкотриеновых рецепторов, бронходилататор, моноклональное антитело и т.д. При совместном приеме терапевтические агенты могут представлять собой разные лекарственные формы, которые вводятся одновременно или последовательно в разное время, либо терапевтические агенты могут быть объединены в одну лекарственную форму.
Фраза «комбинированная терапия» в отношении соединения данного изобретения в сочетании с другими фармацевтическими агентами означает одновременный или последовательный прием всех агентов, который так или иначе обеспечит благоприятное воздействие сочетания лекарств. Совместное введение подразумевает, в частности, совместную доставку, например, в одной таблетке, капсуле, инъекции или в другой форме, имеющий фиксированное соотношение активных веществ, так же, как и одновременную доставку в нескольких, отдельных лекарственных формах для каждого соединения соответственно.
Таким образом, введение Соединения 1 данного изобретения может быть осуществлено в сочетании с дополнительными методами лечения, известными специалистам в области профилактики и лечения соответствующих заболеваний, включающими применение антибактериальных, цитостатических и цитотоксических препаратов, препаратов для подавления симптомов или побочных эффектов одного из лекарств.
Если лекарственная форма представляет собой фиксированную дозу, такая комбинация использует соединения данного изобретения в приемлемом дозовом диапазоне. Соединение 1 по данному изобретению также может быть введено в организм пациента последовательно с другими агентами, в том случае, когда комбинация этих препаратов невозможна. Изобретение не ограничено последовательностью введения; соединение данного изобретения может быть введено в организм пациента совместно, до или после введения другого препарата.
Примеры
Получение соединения по изобретению
Получение Соединения 1, являющегося предметом настоящего изобретения, как и ряда других химических соединений, описано в заявке на изобретение WO 2014/168522. В указанной патентной заявке описаны производные глутаримидов, обладающие противовирусным действием, их применение для лечения риносинусита и других заболеваний верхних дыхательных путей.
Характеристика биологической активности соединения по изобретению
Биологическая активность Соединения 1, являющегося предметом настоящего изобретения, была изучена в ходе многоцентрового двойного-слепого рандомизированного клинического исследования II Фазы в течение 12-недельного периода лечения пациентов с бронхиальной астмой. Было показано, что терапевтическое применение Соединения 1 эффективно увеличивает число ответчиков на стандартную терапию ингаляционными кортикостероидами. Преодоление резистентности к ингаляционным кортикостероидам не может быть предсказано или объяснено способностью Соединения 1 оказывать противовирусное действие или подавлять эозинофильное воспаление.
Исследование активности Соединения 1 в ходе клинического исследования
В ходе многоцентрового двойного-слепого рандомизированного клинического исследования II Фазы в параллельных группах по оценке эффективности и безопасности различных доз Соединения 1 по сравнению с плацебо в течение 12-недельного периода лечения пациентов с бронхиальной астмой (PULM-XC8-02, NCT03450434) было неожиданно обнаружено, что терапевтическое применение Соединения 1 эффективно увеличивает число ответчиков на стандартную терапию ингаляционными кортикостероидами. Таким образом, Соединение 1 потенциально применимо для терапии заболеваний, связанных с развитием резистентности к стероидам, в частности для терапии стероидрезистентной астмы.
В ходе клинического исследования пациенты, соответствующие критериям отбора, были рандомизированы в одну из четырех групп в соотношении 1:1:1:1
- Соединение 1 в дозе 2 мг в сутки
- Соединение 1 в дозе 10 мг в сутки
- Соединение 1 в дозе 100 мг в сутки
- Плацебо
На этапе исследуемой терапии пациенты получали Соединение 1 или плацебо в течение 12 недель на фоне базисной стероидной терапии низкими дозами ингаляционных кортикостероидов. Соединение 1 или плацебо вводили перорально один раз в сутки, за 30 минут до завтрака.
Клинически значимый эффект был получен при дозе Соединения 1 100 мг в сутки.
Поисковый анализ результатов клинического исследования у пациентов с бронхиальной астмой показал, что Соединение 1 эффективно увеличивает число ответчиков на стандартную терапию. Например, применение базисной стероидной терапии и плацебо привело к увеличению ОФВ1 на 100 мл и более только у 13 пациентов из 29, в то время как применение базисной стероидной терапии и Соединения 1 привело к ответу у 20 пациентов из 29 и таким образом позволило существенно повысить число пациентов с ответом на базисную стероидную терапию (Фиг 1). Таким образом, одним из эффектов применения Соединения 1 является преодоление резистентности к кортикостероидам, составляющим основу базисной терапии пациентов, включенных в исследование.
Для изучения влияния исходного уровня IFN-γ у пациентов с астмой в клиническом исследовании был проведен дополнительный анализ полученных результатов; исследовался ответ пациентов на терапию в зависимости от исходного уровня IFN-γ в крови на момент включения в исследование (определялся тест-системой Bio-Plex Pro Human Chemokine Panel (Bio-Rad)).
По мере увеличения стартового уровня IFN-γ ответ пациентов группы базисной стероидной терапии и плацебо на базисную терапию снижался. (Фиг 2). Применение базисной стероидной терапии у пациентов с уровнем IFN-γ > 100 пг/мл не привело к положительным изменения функции дыхания как по изменению ОФВ1 (наблюдалось снижение на 0,1 л и более, Фиг 2), т.е. у таких пациентов наблюдалась резистентность (отсутствовал положительный ответ на терапию) к терапии стероидами. Применение Соединения 1 в дозе 100 мг в сутки на фоне базисной терапии стероидами позволило добиться существенно большего и клинически значимого ответа на терапию у пациентов, особенно у тех, у которых уровень IFN-γ больше 100 пг/мл (Фиг 3). Этот факт свидетельствует о преодолении стероидрезистентности, которая может быть вызвана, в том числе аберрантным сигналингом IFN-γ.
Более того, в ходе клинического исследования был также проведен анализ влияния Соединения 1 на сигнальную трансдукцию IFN-γ. Было показано, что Соединение 1 на фоне базисной терапии стероидами подавляет концентрацию интерферон-γ зависимого цитокина CXCL10 (Интерферон-гамма-индуцированный белок - IP10) у пациентов с исходным уровнем IFN-γ > 100 пг/мл, в то время как на фоне применения базисной терапии и плацебо у данной группы пациентов наблюдается незначительный рост уровня CXCL10 (Фиг 4). Кроме того, терапевтическое применение Соединения 1 на фоне базисной терапии также приводит к отрицательной динамике концентраций IFN-γ в плазме крови пациентов по сравнению с применением только базисной терапии и плацебо независимо от уровня IFN-γ на момент включения (Фиг 5). Таким образом, подавление резистентности к стероидам, вызванное применением Соединения 1, потенциально может быть ассоциировано с влиянием на аберрантную активность (сигналинг) IFN-γ.

Claims (10)

1. Применение соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемой соли для лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, где расстройство представляет собой астму.
2. Способ лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, включающий введение в организм терапевтически эффективного количества соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемой соли, где расстройство представляет собой астму.
3. Способ по п. 2, где указанное соединение вводят в дозе 50-100 мг/сутки.
4. Способ по любому из пп. 2, 3, где соединение вводят 1-2 раза в сутки.
5. Комбинация для лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, содержащая терапевтически эффективное количество соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемой соли, и терапевтически эффективное количество стероида, где расстройство представляет собой астму.
6. Комбинация по п. 5, где стероид представляет собой кортикостероид.
7. Способ лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, включающий введение в организм комбинации по п. 5, где расстройство представляет собой астму.
8. Способ по п. 7, где указанное соединение и стероид вводят одновременно или раздельно.
9. Способ по любому из пп. 7, 8, где указанное соединение вводят в дозе 50-100 мг/сутки.
10. Способ по любому из пп. 7-9, где соединение вводят 1-2 раза в сутки.
RU2018141291A 2018-11-23 2018-11-23 Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма RU2712281C1 (ru)

Priority Applications (29)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018141291A RU2712281C1 (ru) 2018-11-23 2018-11-23 Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
CN202210260820.9A CN114652721A (zh) 2018-11-23 2019-11-22 戊二酰亚胺衍生物用于克服类固醇抗性和治疗与异常干扰素γ信号传导相关的疾病的用途
GEAP201915712A GEP20237467B (en) 2018-11-23 2019-11-22 Glutarimide derivative for overcoming resistance to steriods and treatment of diseases associated with aberrant signaling of interferon pi3k-gamma
KR1020227040632A KR20220162821A (ko) 2018-11-23 2019-11-22 스테로이드에 대한 내성을 극복하기 위한 글루타르이미드 유도체
CA3120882A CA3120882A1 (en) 2018-11-23 2019-11-22 Use of glutarimide derivative for overcoming steroid resistance and treating diseases associated with aberrant interferon gamma signaling
CN201980076564.4A CN113164464A (zh) 2018-11-23 2019-11-22 用于克服类固醇抗性的戊二酰亚胺衍生物
MDA20210050A MD4844C1 (ru) 2018-11-23 2019-11-22 Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам
EP22210617.1A EP4218758A3 (en) 2018-11-23 2019-11-22 Glutarimide derivative for overcoming resistance to steriods
KR1020217019084A KR20210095652A (ko) 2018-11-23 2019-11-22 스테로이드에 대한 내성을 극복하기 위한 글루타르이미드 유도체
IL297533A IL297533A (en) 2018-11-23 2019-11-22 Consequences of glutrimide for use in the treatment of cough
BR112021009801A BR112021009801A2 (pt) 2018-11-23 2019-11-22 Uso de derivado da glutarimida para superar resistência a esteroide e tratar doenças associadas, com a sinalização aberrante do interferon gama
EA201992646A EA201992646A1 (ru) 2018-11-23 2019-11-22 Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
MX2021006032A MX2021006032A (es) 2018-11-23 2019-11-22 Uso de derivado de glutarimida para superar la resistencia a esteroides y tratar enfermedades relacionadas con la señalización aberrante del interferón gamma.
JP2021528866A JP2022508167A (ja) 2018-11-23 2019-11-22 ステロイド耐性の克服および異常なインターフェロンガンマシグナル伝達に関連する疾患の治療のためのグルタルイミド誘導体の使用
US17/296,539 US20220362230A1 (en) 2018-11-23 2019-11-22 Use of glutarimide derivative for overcoming steroid resistance and treating diseases associated with aberrant interferon gamma signaling
EP19886166.8A EP3884945A4 (en) 2018-11-23 2019-11-22 GLUTARIMIDE DERIVATIVE TO OVERCOME RESISTANCE TO STEROIDS
MDA20210032A MD4851C1 (ru) 2018-11-23 2019-11-22 Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам
AU2019384626A AU2019384626A1 (en) 2018-11-23 2019-11-22 Glutarimide derivative for overcoming resistance to steriods
GEAP201915619A GEP20247643B (en) 2018-11-23 2019-11-22 Glutarimide derivative for overcoming resistance to steriods
PCT/RU2019/050225 WO2020106191A1 (ru) 2018-11-23 2019-11-22 Производное глутаримида для преодоления резистентности к стероидам
CL2021001316A CL2021001316A1 (es) 2018-11-23 2021-05-19 Uso de derivado de glutarimida para superar la resistencia a esteroides y tratar enfermedades relacionadas con la señalización aberrante del interferón gamma.
IL283317A IL283317A (en) 2018-11-23 2021-05-20 Use of glutrimide sequelae to overcome steroid resistance and treat diseases associated with impaired gamma interferon signaling
PH12021551152A PH12021551152A1 (en) 2018-11-23 2021-05-20 Use of glutarimide derivative for overcoming steroid resistance and treating diseases associated with aberrant interferon gamma signaling
MX2022013503A MX2022013503A (es) 2018-11-23 2021-05-21 Uso de derivado de glutarimida para superar la resistencia a esteroides y tratar enfermedades relacionadas con la se?alizacion aberrante del interferon gamma.
ZA2021/04247A ZA202104247B (en) 2018-11-23 2021-06-21 Use of glutarimide derivative for overcoming steroid resistance and treating diseases associated with aberrant interferon gamma signaling
CL2022000683A CL2022000683A1 (es) 2018-11-23 2022-03-21 Uso de derivado de glutarimida para superar la resistencia a esteroides y tratar enfermedades relacionadas con la señalización aberrante del interferón gamma. (divisional de solicitud 202101316)
ZA2022/10444A ZA202210444B (en) 2018-11-23 2022-09-21 Use of glutarimide derivative for overcoming steroid resistance and treating diseases associated with aberrant interferon gamma signaling
AU2022256212A AU2022256212B2 (en) 2018-11-23 2022-10-21 Glutarimide derivative for overcoming resistance to steriods
JP2022184210A JP7518997B2 (ja) 2018-11-23 2022-11-17 ステロイド耐性の克服および異常なインターフェロンガンマシグナル伝達に関連する疾患の治療のためのグルタルイミド誘導体の使用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018141291A RU2712281C1 (ru) 2018-11-23 2018-11-23 Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2712281C1 true RU2712281C1 (ru) 2020-01-28

Family

ID=69624712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018141291A RU2712281C1 (ru) 2018-11-23 2018-11-23 Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20220362230A1 (ru)
EP (2) EP3884945A4 (ru)
JP (2) JP2022508167A (ru)
KR (2) KR20220162821A (ru)
CN (2) CN114652721A (ru)
AU (2) AU2019384626A1 (ru)
BR (1) BR112021009801A2 (ru)
CA (1) CA3120882A1 (ru)
CL (2) CL2021001316A1 (ru)
EA (1) EA201992646A1 (ru)
GE (2) GEP20247643B (ru)
IL (2) IL297533A (ru)
MD (2) MD4844C1 (ru)
MX (2) MX2021006032A (ru)
PH (1) PH12021551152A1 (ru)
RU (1) RU2712281C1 (ru)
WO (1) WO2020106191A1 (ru)
ZA (2) ZA202104247B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2819722C2 (ru) * 2022-03-18 2024-05-23 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Применение 1-(2-(1н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона для лечения кашля, вызванного вирусными инфекциями

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023177329A1 (ru) * 2022-03-18 2023-09-21 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Применение 1-(2-(1н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона для лечения кашля, вызванного вирусными инфекциями
CN118922413A (zh) * 2022-03-29 2024-11-08 瓦伦塔有限责任公司 1-(2-(1н-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮的晶型及其用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06263640A (ja) * 1991-09-23 1994-09-20 Ruth Korth Ｐａｆ拮抗物質との組合せに於ける好酸球介在性疾患の治療および予防とそれらの効能測定のための方法
WO2007103368A2 (en) * 2006-03-06 2007-09-13 Biomarck Pharmaceuticals, Ltd. Methods for regulating inflammatory mediators and peptides useful therein
RU2404792C1 (ru) * 2009-05-20 2010-11-27 Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие "БИОНОКС" Средство для преодоления стероидной резистентности
US20140112913A1 (en) * 2011-02-10 2014-04-24 Genqual Corporation Methods of prognosing and administering treatment for inflammatory disorders
WO2015072893A1 (ru) * 2013-11-14 2015-05-21 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Фармацевтическая композиция, содержащая производные глутаримидов, и их применение для лечения эозинофильных заболеваний

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ249379A (en) * 1992-02-07 1998-07-28 Albert M Kligman A cosmetic treatment of inflammatory dermatoses by administering to the affected skin a composition comprising a corticosteroid and a retinoid
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
JP2011501730A (ja) 2007-08-10 2011-01-13 ニコックス エス エイ 呼吸器系疾患を治療するためのニトロ誘導されたステロイドと気管支拡張剤との組合せ
WO2012113067A1 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Pharmaxis Ltd Oligonucleotide inhibitors with chimeric backbone and 2-amino-2'-deoxyadenosine
MX2015014336A (es) * 2013-04-12 2016-06-07 Obschestvo S Ogranichennoi Otveststvennostiyu Pharmentpr Derivados de glutarimida, uso de los mismos, composicion farmaceutica basada en los mismos y metodos para producir derivados de glutarimida.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06263640A (ja) * 1991-09-23 1994-09-20 Ruth Korth Ｐａｆ拮抗物質との組合せに於ける好酸球介在性疾患の治療および予防とそれらの効能測定のための方法
WO2007103368A2 (en) * 2006-03-06 2007-09-13 Biomarck Pharmaceuticals, Ltd. Methods for regulating inflammatory mediators and peptides useful therein
RU2404792C1 (ru) * 2009-05-20 2010-11-27 Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие "БИОНОКС" Средство для преодоления стероидной резистентности
US20140112913A1 (en) * 2011-02-10 2014-04-24 Genqual Corporation Methods of prognosing and administering treatment for inflammatory disorders
WO2015072893A1 (ru) * 2013-11-14 2015-05-21 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Фармацевтическая композиция, содержащая производные глутаримидов, и их применение для лечения эозинофильных заболеваний

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CREED T.J. et al. Basiliximab (anti-CD25) in combination with steroids may be an effective new treatment for steroid-resistant ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. ther. 2003 Jul 1; 18(1): 65-75. Реферат [on line] [Найдено 19.03.2019] (Найдено из интернет:;www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12848627) *
CREED T.J. et al. Basiliximab (anti-CD25) in combination with steroids may be an effective new treatment for steroid-resistant ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. ther. 2003 Jul 1; 18(1): 65-75. Реферат [on line] [Найдено 19.03.2019] (Найдено из интернет:;www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12848627); . *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2819722C2 (ru) * 2022-03-18 2024-05-23 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Применение 1-(2-(1н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона для лечения кашля, вызванного вирусными инфекциями

Also Published As

Publication number Publication date
BR112021009801A2 (pt) 2022-03-03
EP3884945A4 (en) 2022-11-23
KR20210095652A (ko) 2021-08-02
EP3884945A1 (en) 2021-09-29
MD4844B1 (ru) 2023-02-28
MX2021006032A (es) 2021-07-06
CN113164464A (zh) 2021-07-23
MD4844C1 (ru) 2023-09-30
IL297533A (en) 2022-12-01
AU2022256212A1 (en) 2022-12-08
MX2022013503A (es) 2022-11-16
JP2023015333A (ja) 2023-01-31
ZA202210444B (en) 2023-01-25
EA201992646A1 (ru) 2020-05-31
EP4218758A2 (en) 2023-08-02
CA3120882A1 (en) 2020-05-28
CL2022000683A1 (es) 2022-10-28
GEP20237467B (en) 2023-02-10
IL283317A (en) 2021-07-29
EP4218758A3 (en) 2023-08-23
MD20210032A2 (ru) 2021-09-30
MD4851B1 (ru) 2023-04-30
JP7518997B2 (ja) 2024-07-19
KR20220162821A (ko) 2022-12-08
AU2019384626A1 (en) 2021-07-15
GEP20247643B (en) 2024-07-10
MD20210050A2 (ru) 2021-12-31
MD4851C1 (ru) 2023-11-30
JP2022508167A (ja) 2022-01-19
WO2020106191A1 (ru) 2020-05-28
ZA202104247B (en) 2023-03-29
CL2021001316A1 (es) 2021-10-29
PH12021551152A1 (en) 2021-10-25
AU2022256212B2 (en) 2024-08-15
US20220362230A1 (en) 2022-11-17
CN114652721A (zh) 2022-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Muehler et al. Vidofludimus calcium, a next generation DHODH inhibitor for the Treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis
JP5913136B2 (ja) 糖質コルチコイド感作物質としてのプロゲストーゲンの使用方法
JP6441888B2 (ja) 自己免疫性障害の処置におけるレボセチリジン及びモンテルカストの使用
JP2013518908A5 (ru)
AU2022256212B2 (en) Glutarimide derivative for overcoming resistance to steriods
EP4146202A1 (en) Method of treating a patient infected with a coronavirus with nezulcitinib
WO2022271604A1 (en) Method of treating a patient infected with a coronavirus and having a baseline level of crp below 150 mg/l
Chen et al. Lercanidipine attenuates angiotensin II-induced cardiomyocyte hypertrophy by blocking calcineurin-NFAT3 and CaMKII-HDAC4 signaling
US7402578B2 (en) Methods for inhibiting cognitive deterioration in adults with down's syndrome
Cemal et al. The effect of tocilizumab on severe COVID-19 infection: Review of current evidence
EA043839B1 (ru) Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
OA20849A (en) Use of glutarimide derivative for overcoming steroid resistance and treating diseases associated with aberrant interferon gamma signaling.
OA20833A (en) Use of Glutarimide derivative for overcoming steroid resistance and treating diseases associated with aberrant interferon gamma signaling.
WO2020004404A1 (ja) ＩＬ－１β阻害薬
Vassileva et al. Drug repurposing of dermatologic medications to treat coronavirus disease 2019: Science or fiction?
WO2023202439A1 (zh) 二萜化合物衍生物或其盐在制备防治特应性皮炎的药物中的应用
Russell et al. Analgesics, opioids, and NSAIDs
RU2736082C1 (ru) Фармацевтическая композиция противоаллергического и противовоспалительного действия для интраназального применения
JP2001512446A (ja) メラニンによるサイトカインの調整
JP2024504267A (ja) Ｌｏｕ０６４を使用した治療の方法
RU2575824C2 (ru) Способы применения прогестогена в качестве глюкокортикоидного сенсибилизатора
AU2002335678B2 (en) Methods for inhibiting cognitive deterioration in adults with down's syndrome
IE20060312A1 (en) Radiation protection and immune recovery and improvement methods
Rahal et al. AB0475 Biologics in Monotherapy in rheumatoid Arthritis: A Multicentric Restrospective Study of 109 Patients
AU2002335678A1 (en) Methods for inhibiting cognitive deterioration in adults with down's syndrome