[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2706706C1 - Oral vildagliptin osmotic pharmaceutical composition - Google Patents

Oral vildagliptin osmotic pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
RU2706706C1
RU2706706C1 RU2018120202A RU2018120202A RU2706706C1 RU 2706706 C1 RU2706706 C1 RU 2706706C1 RU 2018120202 A RU2018120202 A RU 2018120202A RU 2018120202 A RU2018120202 A RU 2018120202A RU 2706706 C1 RU2706706 C1 RU 2706706C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
vildagliptin
salt
pharmaceutical composition
released
osmotic
Prior art date
Application number
RU2018120202A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Мандар Мадхукар КОДГУЛ
Амит БАНСАЛ
Ганеш САНГЛ
Капилешвар СВАИН
Нитин САЙГАЛ
Санджай ГАИКВАД
Сунил Кумар АГАРВАЛ
Original Assignee
Вокхардт Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вокхардт Лимитед filed Critical Вокхардт Лимитед
Application granted granted Critical
Publication of RU2706706C1 publication Critical patent/RU2706706C1/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: medicine.
SUBSTANCE: group of inventions relates to the treatment of diabetes mellitus. Osmotic pharmaceutical composition for treating diabetes mellitus contains a core containing: (I) a drug layer from 35 mg to 95 mg of vildagliptin or a salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipients; (Ii) a layer of osmotic material containing polyethylene oxide with molecular weight from 5,000,000 to 8,000,000, wherein weight ratio of vildagliptin or its salt and polyethylene oxide ranges from 1:1 to 1:5; an insulating coating surrounding said core; a sustained release coating containing from 70 % to 95 % by weight cellulose acetate surrounding said insulating coating; and an immediate release medicinal agent layer containing 15 mg to 35 mg of vildagliptin or a salt thereof surrounding said sustained release coating; wherein said pharmaceutical composition in vitro shows a release profile in which 10 to 30 % of vildagliptin or its salt is released in 2 hours under conditions of USP measurement of Type 1, at 100 rpm using 900 ml, 0.1N HCl at 37 °C±0.5 °C. Other versions of the osmotic composition are also disclosed.
EFFECT: group of inventions provides prolonged release of vildagliptin.
15 cl, 4 dwg, 6 ex

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY

В настоящем изобретении предложена новая осмотическая фармацевтическая композиция, содержащая вилдаглиптин или его соль. В настоящем изобретении дополнительно предложен способ получения таких композиций.The present invention provides a novel osmotic pharmaceutical composition comprising vildagliptin or a salt thereof. The present invention further provides a method for preparing such compositions.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND

Сахарный диабет является распространенным заболеванием, более распространенным в развитых странах. Он характеризуется своими клиническими проявлениями, а именно инсулиннезависимой или приобретенной формой, известной также как диабет 2 типа, и инсулинозависимой или врожденной формой, известной также как диабет 1 типа. Диабет представляет собой метаболическое заболевание, при котором наблюдается высокий уровень сахара в крови в течение длительного периода. Данное расстройство связано с высокой заболеваемостью и смертностью.Diabetes mellitus is a common disease, more common in developed countries. It is characterized by its clinical manifestations, namely, an insulin-independent or acquired form, also known as type 2 diabetes, and an insulin-dependent or congenital form, also known as type 1 diabetes. Diabetes is a metabolic disease in which there is a high level of sugar in the blood for a long period. This disorder is associated with high morbidity and mortality.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) представляют собой класс пероральных лекарственных средств, которые были предложены в 2006 г., указанные ингибиторы представляются простыми в применении и не требуют регулярного контроля глюкозы или регулировок дозы. Ингибиторы ДПП-4 действуют путем ингибирования фермента ДПП-4, многофункционального трансмембранного гликопротеинового фермента, который отщепляет N-терминальные дипептиды от полипептидов с L-пролином или L-аланином в предпоследнем положении. Вилдаглиптин является перорально активным ингибитором ДПП-4. После приема пищи выделяется инсулинотропный гормон глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), который в свою очередь индуцирует высвобождение инсулина из поджелудочной железы. Некоторое количество ГПП-1 деактивируется ДПП-4, присутствующей в плазме и эндотелии капилляров кишечника. Поэтому, если ДПП-4 ингибируется, появляется больше доступного ГЛП-1 для стимуляции выделения инсулина из поджелудочной железы. Преимущество этого механизма выделения инсулина заключается в том, что инсулин выделяется только в ответ на прием пищи. Вследствие этого ассоциированные с гипогликемией осложнения, связанные с другими лекарственными средствами при сахарном диабете, менее вероятны при применении ингибитора ДПП-4. В многочисленных клинических исследованиях продемонстрировано, что вилдаглиптин - самостоятельно или в комбинации с другими антидиабетическими агентами - представляет собой эффективное дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля уровня глюкозы в крови у взрослых с сахарным диабетом 2 типа. Вилдаглиптин реализуется на рынке в Европе компанией Novartis в виде таблеток под товарным знаком GALVUS®. Рекомендованная суточная доза вилдаглиптина составляет 100 мг, и указанную суточную дозу вводят в виде одной дозы в количестве 50 мг утром и одной дозы в количестве 50 мг вечером.Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors are a class of oral drugs that were proposed in 2006, these inhibitors appear to be simple to use and do not require regular monitoring of glucose or dose adjustments. DPP-4 inhibitors act by inhibiting the DPP-4 enzyme, a multifunctional transmembrane glycoprotein enzyme that cleaves N-terminal dipeptides from polypeptides with L-proline or L-alanine in the penultimate position. Vildagliptin is an orally active inhibitor of DPP-4. After eating, the insulinotropic hormone glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is released, which in turn induces the release of insulin from the pancreas. A certain amount of GLP-1 is inactivated by DPP-4, which is present in the plasma and endothelium of intestinal capillaries. Therefore, if DPP-4 is inhibited, more GLP-1 is available to stimulate the release of insulin from the pancreas. The advantage of this mechanism of insulin release is that insulin is released only in response to food intake. As a result, the complications associated with hypoglycemia associated with other drugs for diabetes mellitus are less likely when using a DPP-4 inhibitor. Numerous clinical studies have demonstrated that vildagliptin, alone or in combination with other antidiabetic agents, is an effective supplement to diet and exercise to improve blood glucose control in adults with type 2 diabetes. Vildagliptin is marketed in Europe by Novartis in the form of tablets under the trademark GALVUS®. The recommended daily dose of vildagliptin is 100 mg, and the indicated daily dose is administered as a single dose in an amount of 50 mg in the morning and a single dose in an amount of 50 mg in the evening.

Патент США №6,166,063 раскрывает соединение вилдаглиптин, представляющее собой ингибитор ДПП-4, его применение при лечении сахарного диабета 2 типа и фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение. Патент США №6,303,661 раскрывает способы применения перорального ингибитора активности фермента ДПП-4 или ДПП-4-подобного фермента для снижения уровня глюкозы в крови после приема пищи. Патент США №8,143,217 раскрывает способы использования вилдаглиптина в комбинации с инсулином для лечения случаев гипогликемии у больных сахарным диабетом. Заявка на Европейский патент ЕР 1,537,880 А1 относится к составу с замедленным высвобождением, содержащему ингибитор ДПП-4 (вилдаглиптин) и содержащему гидрофильный полимер. Европейский Патент №ЕР 2,191,824 В1 раскрывает состав с замедленным высвобождением, содержащий ингибитор ДПП-4 (вилдаглиптин) и содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу. Заявка на Европейский патент ЕР 2,578,208 А1 раскрывает твердую лекарственную форму, полученную путем брикетного прессования либо сжатия между валами и характеризующуюся тем, что она содержит ингибитор ДПП-4. Публикация РСТ №WO 2014/029841 А1 раскрывает композиции с замедленным высвобождением, содержащие амино-С2-С6-алкилнитрат и фиксированные комбинации доз вилдаглиптина.US patent No. 6,166,063 discloses a compound vildagliptin, which is a DPP-4 inhibitor, its use in the treatment of type 2 diabetes and a pharmaceutical composition containing the compound. US patent No. 6,303,661 discloses methods of using an oral inhibitor of the activity of the enzyme DPP-4 or DPP-4-like enzyme to reduce blood glucose after eating. US patent No. 8,143,217 discloses methods of using vildagliptin in combination with insulin for the treatment of cases of hypoglycemia in patients with diabetes mellitus. European Patent Application EP 1,537,880 A1 relates to a sustained release formulation containing a DPP-4 inhibitor (vildagliptin) and containing a hydrophilic polymer. European Patent No.EP 2,191,824 B1 discloses a sustained release formulation comprising a DPP-4 inhibitor (vildagliptin) and containing hydroxypropyl methylcellulose. European patent application EP 2,578,208 A1 discloses a solid dosage form obtained by briquetting or compression between the shafts and characterized in that it contains a DPP-4 inhibitor. PCT Publication No. WO 2014/029841 A1 discloses sustained release compositions containing amino-C2-C6 alkyl nitrate and fixed dose combination combinations of vildagliptin.

Существующий продукт вилдаглиптина - это таблетка, полученная с помощью непосредственного прессования с содержанием лекарственного средства 25%. Приверженность пациента к режиму введения лекарственного средства косвенно коррелирует с частотой приема, т.е. большая приверженность наблюдается при введении один раз в сутки по сравнению с двукратным введением. Большинство доступных в настоящее время данных по вилдаглиптину получено при изучении лекарственного средства немедленного высвобождения (GALVUS®) в режиме дозирования два раза в сутки. Существует потребность в разработке состава, содержащего вилдаглиптин для введения один раз в сутки, которая была бы легкой, удобной и обладала минимальными побочными эффектами.The existing product of vildagliptin is a tablet obtained by direct compression with a drug content of 25%. The patient's adherence to the regimen of drug administration indirectly correlates with the frequency of administration, i.e. greater adherence is observed with the introduction of once a day compared with a double introduction. Most of the currently available data on vildagliptin are obtained by studying the immediate-release drug (GALVUS®) in a dosing regimen twice a day. There is a need to develop a composition containing vildagliptin for administration once a day, which would be easy, convenient and with minimal side effects.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

В общем аспекте настоящего изобретения предложена осмотическая фармацевтическая композиция, содержащая: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий вилдаглиптин или его соль и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, которое окружает указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее ацетат целлюлозы, которое окружает указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий вилдаглиптин или его соль, который окружает указанное покрытие для замедленного высвобождения.In a general aspect of the present invention, there is provided an osmotic pharmaceutical composition comprising: (a) a core comprising: (I) a drug layer containing vildagliptin or a salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient; (Ii) an osmotic substance layer containing polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000, with a weight ratio of vildagliptin or its salt and polyethylene oxide in the range from about 1: 1 to about 1: 5; (b) an insulating coating that surrounds said core; (c) a sustained release coating comprising cellulose acetate that surrounds said insulating coating; (d) an immediate release drug layer containing vildagliptin or a salt thereof that surrounds said sustained release coating.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена осмотическая фармацевтическая композиция, содержащая: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий от приблизительно 35 мг до приблизительно 95 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, которое окружает указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, которое содержит от приблизительно 70% до приблизительно 95% ацетатцеллюлозы по массе, которое окружает указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий от приблизительно 15 мг до приблизительно 35 мг вилдаглиптина или его соли, который окружает указанное покрытие для замедленного высвобождения.In another aspect of the present invention, there is provided an osmotic pharmaceutical composition comprising: (a) a core comprising: (I) a drug layer containing from about 35 mg to about 95 mg of vildagliptin or a salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient ; (Ii) an osmotic substance layer containing polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000, with a weight ratio of vildagliptin or its salt and polyethylene oxide in the range from about 1: 1 to about 1: 5; (b) an insulating coating that surrounds said core; (c) a sustained release coating that contains from about 70% to about 95% cellulose acetate by weight that surrounds said insulating coating; (d) an immediate release drug layer containing from about 15 mg to about 35 mg of vildagliptin or a salt thereof that surrounds said sustained release coating.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена осмотическая фармацевтическая композиция, содержащая: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий от приблизительно 35 мг до приблизительно 95 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, которое окружает указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, которое содержит от приблизительно 70% до приблизительно 95% ацетатцеллюлозы по массе, которое окружает указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарства для немедленного высвобождения, содержащий от приблизительно 15 мг до приблизительно 35 мг вилдаглиптина или его соли, который окружает указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом указанная композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 10% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации указанная композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 70% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.In another aspect of the present invention, there is provided an osmotic pharmaceutical composition comprising: (a) a core comprising: (I) a drug layer containing from about 35 mg to about 95 mg of vildagliptin or a salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient ; (Ii) an osmotic substance layer containing polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000, with a weight ratio of vildagliptin or its salt and polyethylene oxide in the range from about 1: 1 to about 1: 5; (b) an insulating coating that surrounds said core; (c) a sustained release coating that contains from about 70% to about 95% cellulose acetate by weight that surrounds said insulating coating; (d) an immediate release drug layer containing from about 15 mg to about 35 mg of vildagliptin or a salt thereof that surrounds said sustained release coating, and wherein said composition in vitro exhibits a release profile in which from about 10% up to approximately 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under conditions of measurement with a USP Type 1 instrument, at 100 rpm using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment, the composition in vitro exhibits a release profile in which from about 70% to about 95% of vildagliptin or its salt is released after 24 hours under conditions of measurement with a USP Type 1 instrument, at 100 rpm using 900 ml, phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при приблизительно 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/ми при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при приблизительно 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/ми и при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин и при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.In another embodiment, the composition remains stable during storage for a period of 3 months at approximately 30 ° C / 65% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 20% to about 30% vildagliptin or its salt released after 2 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment, the composition remains stable during storage for a period of 3 months at 40 ° C / 75% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 20% to about 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment, the composition remains stable during storage for a period of 3 months at approximately 30 ° C / 65% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 85% to about 95% vildagliptin or its salt released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm and using 900 ml, phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment, the composition retains storage stability for a period of 3 months at 40 ° C / 75% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 85% to about 95% vildagliptin or its salt is released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm and when using 900 ml, phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме крови в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 250 нг/мл на протяжении, по меньшей мере, 24 часов после перорального введения один раз в сутки. В другом варианте реализации композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме крови в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 30 нг/мл на протяжении, по меньшей мере, 24 часов после перорального введения один раз в сутки.In another embodiment, the composition provides an average plasma concentration of vildagliptin or its salt in the range of from about 5 ng / ml to about 250 ng / ml for at least 24 hours after oral administration once a day. In another embodiment, the composition provides an average plasma concentration of vildagliptin or its salt in the range of from about 5 ng / ml to about 30 ng / ml for at least 24 hours after oral administration once a day.

В другом варианте реализации композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину от приблизительно 60% до приблизительно 90% на протяжении периода, равного 24 часам. В другом варианте реализации композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину приблизительно 80% на протяжении периода, равного 24 часам.In another embodiment, the composition is capable of reducing the activity of the DDP-4 enzyme in blood plasma by about 60% to about 90% over a period of 24 hours. In another embodiment, the composition is capable of reducing the activity of the DDP-4 enzyme in blood plasma by approximately 80% over a period of 24 hours.

В другом аспекте изобретения предложена осмотическая фармацевтическая композиция, содержащая: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий приблизительно 75 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий от приблизительно 80 мг до приблизительно 90 мг полиэтиленоксида, имеющего молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее от приблизительно 35 мг до приблизительно 45 мг ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий приблизительно 25 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C, и/или от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.In another aspect of the invention, there is provided an osmotic pharmaceutical composition comprising: (a) a core comprising: (I) a drug layer containing approximately 75 mg of vildagliptin or a salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient; (Ii) an osmotic substance layer containing from about 80 mg to about 90 mg of polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000; (b) an insulating coating surrounding said core; (c) a sustained release coating comprising from about 35 mg to about 45 mg of cellulose acetate surrounding said insulating coating; (d) an immediate release drug layer containing approximately 25 mg of vildagliptin or its salt surrounding said coating for sustained release, and wherein the in vitro composition exhibits a release profile in which from about 20% to about 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C, and / or from about 85% to about 95 % vildagliptin or its salt high wait 24 hours under the measurement conditions USP apparatus Type 1 at 100 r / min using 900 ml phosphate buffer pH = 6.8 at 37 ° C ± 0,5 ° C.

В другом аспекте изобретения предложен набор, содержащий осмотическую фармацевтическую композицию, содержащую: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий вилдаглиптин или его соль и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий вилдаглиптин или его соль, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения.In another aspect of the invention, there is provided a kit comprising an osmotic pharmaceutical composition comprising: (a) a core comprising: (I) a drug layer containing vildagliptin or a salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient; (Ii) an osmotic substance layer containing polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000, with a weight ratio of vildagliptin or its salt and polyethylene oxide in the range from about 1: 1 to about 1: 5; (b) an insulating coating surrounding said core; (c) a sustained release coating surrounding said insulating coating; (d) an immediate release drug layer comprising vildagliptin or a salt thereof surrounding said sustained release coating.

В другом аспекте изобретения предложен набор, содержащий осмотическую фармацевтическую композицию, содержащую: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий от приблизительно 35 мг до приблизительно 95 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее в массовом отношении от приблизительно 70% до приблизительно 95% ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий от приблизительно 15 мг до приблизительно 35 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 10% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1Н HCl при 37°C ± 0,5°C.In another aspect of the invention, there is provided a kit comprising an osmotic pharmaceutical composition comprising: (a) a core comprising: (I) a drug layer containing from about 35 mg to about 95 mg of vildagliptin or a salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient; (Ii) an osmotic substance layer containing polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000, with a weight ratio of vildagliptin or its salt and polyethylene oxide in the range from about 1: 1 to about 1: 5; (b) an insulating coating surrounding said core; (c) a coating for sustained release containing in a mass ratio from about 70% to about 95% cellulose acetate surrounding said insulating coating; (d) an immediate release drug layer containing from about 15 mg to about 35 mg of vildagliptin or its salt surrounding said sustained release coating, and wherein the in vitro composition exhibits a release profile in which from about 10% to approximately 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under conditions of measurement with a USP Type 1 instrument, at 100 rpm using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом аспекте изобретения предложен способ лечения диабета 2 типа, при этом указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, осмотической фармацевтической композиции, содержащей: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий вилдаглиптин или его соль и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) ацетатцеллюлозное покрытие для замедленного высвобождения, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий вилдаглиптин или его соль, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения.In another aspect of the invention, there is provided a method for treating type 2 diabetes, the method comprising administering to a patient in need thereof an osmotic pharmaceutical composition comprising: (a) a core comprising: (I) a drug layer containing vildagliptin or a salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient; (Ii) an osmotic substance layer containing polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000, with a weight ratio of vildagliptin or its salt and polyethylene oxide in the range from about 1: 1 to about 1: 5; (b) an insulating coating surrounding said core; (c) a cellulose acetate coating for sustained release surrounding said insulating coating; (d) an immediate release drug layer comprising vildagliptin or a salt thereof surrounding said sustained release coating.

В другом аспекте изобретения предложен способ лечения диабета 2 типа, при этом указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, осмотической фармацевтической композиции, содержащей: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий от приблизительно 35 мг до приблизительно 95 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее в массовом отношении от приблизительно 70% до приблизительно 95% ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий от приблизительно 15 мг до приблизительно 35 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 10% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1Н HCl при 37°C ± 0,5°C.In another aspect of the invention, there is provided a method for treating type 2 diabetes, the method comprising administering to a patient in need thereof an osmotic pharmaceutical composition comprising: (a) a core comprising: (I) a drug layer containing from about 35 mg to about 95 mg vildagliptin or its salt and at least one pharmaceutically acceptable excipient; (Ii) an osmotic substance layer containing polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000, with a weight ratio of vildagliptin or its salt and polyethylene oxide in the range from about 1: 1 to about 1: 5; (b) an insulating coating surrounding said core; (c) a coating for sustained release containing in a mass ratio from about 70% to about 95% cellulose acetate surrounding said insulating coating; (d) an immediate release drug layer containing from about 15 mg to about 35 mg of vildagliptin or its salt surrounding said sustained release coating, and wherein the in vitro composition exhibits a release profile in which from about 10% to approximately 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under conditions of measurement with a USP Type 1 instrument, at 100 rpm using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом аспекте изобретения предложен способ получения осмотической фармацевтической композиции, содержащей: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий от приблизительно 35 мг до приблизительно 95 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее в массовом отношении от приблизительно 70% до приблизительно 95% ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий от приблизительно 15 мг до приблизительно 35 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом композиция в условиях in vitro проявляет профиль высвобождения, при котором от приблизительно 10% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1Н HCl при 37°C ± 0,5°C, причем указанный способ включает следующие этапы:In another aspect of the invention, a method for producing an osmotic pharmaceutical composition comprising: (a) a core comprising: (I) a drug layer containing from about 35 mg to about 95 mg of vildagliptin or its salt and at least one pharmaceutically acceptable adjuvant substance; (Ii) an osmotic substance layer containing polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000, with a weight ratio of vildagliptin or its salt and polyethylene oxide in the range from about 1: 1 to about 1: 5; (b) an insulating coating surrounding said core; (c) a coating for sustained release containing in a mass ratio from about 70% to about 95% cellulose acetate surrounding said insulating coating; (d) an immediate release drug layer containing from about 15 mg to about 35 mg of vildagliptin or a salt thereof, surrounding said sustained release coating, and wherein the composition in vitro exhibits a release profile in which from about 10% to approximately 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under conditions of measurement with a USP Type 1 instrument, at 100 rpm using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C, said method comprising the following steps :

(a) приготовление слоя лекарственного средства в виде гранул, содержащих вилдаглиптин или его соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество,(a) preparing a drug layer in the form of granules containing vildagliptin or its salt and at least one pharmaceutically acceptable excipient,

(b) приготовление осмотического слоя в виде гранул, содержащих полиэтиленоксид,(b) preparing an osmotic layer in the form of granules containing polyethylene oxide,

(c) прессование гранул слоя лекарственного средства и осмотического слоя с целью формирования ядра,(c) compressing the granules of the drug layer and the osmotic layer to form a core,

(d) нанесение изолирующего покрытия на ядро, полученное на этапе (с),(d) applying an insulating coating to the core obtained in step (c),

(e) нанесение на указанное изолирующее покрытие, полученное на этапе (d), покрытия для замедленного высвобождения, содержащего в массовом отношении от приблизительно 70% до приблизительно 95% ацетатцеллюлозы, и(e) applying to said insulating coating obtained in step (d) a sustained release coating comprising, by weight, from about 70% to about 95% cellulose acetate, and

(f) нанесение на покрытие для замедленного высвобождения, полученное на этапе (е), слоя для немедленного высвобождения лекарственного средства, содержащего вилдаглиптин или его соль, с целью получения осмотической фармацевтической композиции.(f) applying to the coating for delayed release obtained in step (e), a layer for the immediate release of a drug containing vildagliptin or its salt, in order to obtain an osmotic pharmaceutical composition.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

На Фигуре 1А и на Фигуре 1В представлен профиль растворения композиции 1А и композиции 1В вилдаглиптина в условиях in vitro, соответственно, в кислотной среде и буферной среде.Figure 1A and Figure 1B show the dissolution profile of composition 1A and composition 1B of vildagliptin in vitro, respectively, in acidic medium and buffer medium.

На Фигуре 2А представлена степень ингибирования ДПП-4 (в процентах) после введения композиции 1А согласно настоящему изобретению и лекарственного средства GALVUS®.Figure 2A shows the degree of inhibition of DPP-4 (in percent) after administration of composition 1A according to the present invention and the drug GALVUS®.

На Фигуре 2В представлен профиль изменения концентрации лекарственного средства в плазме крови после введения композиции 1А согласно настоящему изобретению и лекарственного средства GALVUS®.Figure 2B shows the profile of the change in the concentration of the drug in the blood plasma after administration of the composition 1A according to the present invention and the drug GALVUS®.

На Фигуре 3А представлена степень ингибирования ДПП-4 (в процентах) после введения композиции 1В согласно настоящему изобретению и лекарственного средства GALVUS®.Figure 3A presents the degree of inhibition of DPP-4 (in percent) after administration of composition 1B according to the present invention and the drug GALVUS®.

На Фигуре 3В представлен профиль изменения концентрации лекарственного средства в плазме крови после введения композиции 1В согласно настоящему изобретению и лекарственного средства GALVUS®.Figure 3B presents the profile of the change in the concentration of the drug in the blood plasma after administration of the composition 1B according to the present invention and the drug GALVUS®.

На Фигуре 4 представлен сравнительный профиль растворения in vitro композиций вилдаглиптина 6 А и 6 В, в кислотной среде и буферной среде.Figure 4 shows a comparative in vitro dissolution profile of the compositions of vildagliptin 6 A and 6 B in an acidic medium and a buffer medium.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Основной аспект изобретения раскрывает осмотическую фармацевтическую композицию, содержащую: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий вилдаглиптин или его соль и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее ацетат целлюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий вилдаглиптин или его соль, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения.The main aspect of the invention discloses an osmotic pharmaceutical composition comprising: (a) a core comprising: (I) a drug layer containing vildagliptin or a salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient; (Ii) an osmotic substance layer containing polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000, with a weight ratio of vildagliptin or its salt and polyethylene oxide in the range from about 1: 1 to about 1: 5; (b) an insulating coating surrounding said core; (c) a sustained release coating comprising cellulose acetate surrounding said insulating coating; (d) an immediate release drug layer comprising vildagliptin or a salt thereof surrounding said sustained release coating.

Термин "осмотическая фармацевтическая композиция" относится к усовершенствованной системе доставки твердого лекарственного средства с контролируемым высвобождением с покрытием для замедленного высвобождения и одним или несколькими малыми каналами в нем, просверленными с помощью лазера. Термин "ядро" относится к матричному, или двухслойному, или трехслойному, или многослойному компоненту, содержащему лекарственное средство, осмотический агент и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.The term “osmotic pharmaceutical composition” refers to an improved sustained release coated solid-drug delivery system with one or more small channels drilled therein by a laser. The term “core” refers to a matrix, or bilayer, or trilayer, or multilayer component containing a drug, an osmotic agent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

Термин "покрытие для замедленного высвобождения" относится к полупроницаемой мембране, регулирующей высвобождение лекарственного средства.The term “sustained release coating” refers to a semipermeable drug release regulating membrane.

В другом аспекте изобретения предложена осмотическая фармацевтическая композиция, содержащая: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий от приблизительно 35 мг до приблизительно 95 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее в массовом отношении от приблизительно 70% до приблизительно 95% ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий от приблизительно 15 мг до приблизительно 35 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения.In another aspect of the invention, there is provided an osmotic pharmaceutical composition comprising: (a) a core comprising: (I) a drug layer comprising from about 35 mg to about 95 mg of vildagliptin or a salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient; (Ii) an osmotic substance layer containing polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000, with a weight ratio of vildagliptin or its salt and polyethylene oxide in the range from about 1: 1 to about 1: 5; (b) an insulating coating surrounding said core; (c) a coating for sustained release containing in a mass ratio from about 70% to about 95% cellulose acetate surrounding said insulating coating; (d) an immediate release drug layer containing from about 15 mg to about 35 mg of vildagliptin or a salt thereof surrounding said sustained release coating.

В другом аспекте изобретения предложена осмотическая фармацевтическая композиция, содержащая: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий от приблизительно 35 мг до приблизительно 95 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее в массовом отношении от приблизительно 70% до приблизительно 95% ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий от приблизительно 15 мг до приблизительно 35 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 10% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C.In another aspect of the invention, there is provided an osmotic pharmaceutical composition comprising: (a) a core comprising: (I) a drug layer comprising from about 35 mg to about 95 mg of vildagliptin or a salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient; (Ii) an osmotic substance layer containing polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000, with a weight ratio of vildagliptin or its salt and polyethylene oxide in the range from about 1: 1 to about 1: 5; (b) an insulating coating surrounding said core; (c) a coating for sustained release containing in a mass ratio from about 70% to about 95% cellulose acetate surrounding said insulating coating; (d) an immediate release drug layer containing from about 15 mg to about 35 mg of vildagliptin or its salt surrounding said sustained release coating, and wherein the in vitro composition exhibits a release profile in which from about 10% to approximately 30% of vildagliptin or its salt is released after 2 hours under conditions of measurement with a USP Type 1 instrument, at 100 rpm using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В одном варианте реализации, композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 15% до приблизительно 25% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений в 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом случае композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 18% до приблизительно 22% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений в 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом случае композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений в 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C.In one embodiment, the in vitro composition exhibits a release profile in which from about 15% to about 25% of vildagliptin or its salt is released after 2 hours under measurement conditions in 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another case, the in vitro composition exhibits a release profile in which from about 18% to about 22% of vildagliptin or its salt is released after 2 hours under measurement conditions in 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another case, the in vitro composition exhibits a release profile in which approximately 20% of vildagliptin or its salt is released after 2 hours under measurement conditions in 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 70% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений в фосфатном буфере с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом случае композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 80% до приблизительно 90% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений в фосфатном буфере с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом случае композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором приблизительно 85% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений в фосфатном буфере с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.In another embodiment, the in vitro composition exhibits a release profile in which from about 70% to about 95% of vildagliptin or its salt is released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm using 900 ml phosphate buffers with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, the in vitro composition exhibits a release profile in which from about 85% to about 95% of vildagliptin or its salt is released after 24 hours under measurement conditions in phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another case, the in vitro composition exhibits a release profile in which from about 80% to about 90% of vildagliptin or its salt is released after 24 hours under measurement conditions in phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another case, the in vitro composition exhibits a release profile in which approximately 85% of vildagliptin or its salt is released after 24 hours under measurement conditions in phosphate buffer at pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при приблизительно 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом случае композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при приблизительно 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором приблизительно 25% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C.In another embodiment, the composition remains stable during storage for a period of 3 months at approximately 30 ° C / 65% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 20% to about 30% vildagliptin or its salt released after 2 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another case, the composition remains stable during storage for a period of 3 months at approximately 30 ° C / 65% relative humidity, and in vitro shows a release profile in which approximately 25% of vildagliptin or its salt is released after 2 hours under USP Type 1 measurement at 100 rpm using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом случае композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором приблизительно 25% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C.In another embodiment, the composition retains storage stability for a period of 3 months at 40 ° C / 75% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 20% to about 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm when using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another case, the composition remains stable during storage for a period of 3 months at 40 ° C / 75% relative humidity, and in vitro shows a release profile in which approximately 25% of vildagliptin or its salt is released after 2 hours under measurement conditions USP Type 1, at 100 rpm using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом случае композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором приблизительно 90% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.In another embodiment, the composition retains storage stability for a period of 3 months at 30 ° C / 65% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 85% to about 95% vildagliptin or its salt is released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm when using 900 ml, phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another case, the composition retains storage stability for a period of 3 months at 30 ° C / 65% relative humidity, and in vitro shows a release profile in which approximately 90% of vildagliptin or its salt is released after 24 hours under measurement conditions USP Type 1, at 100 rpm using 900 ml, phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом случае композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором приблизительно 90% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.In another embodiment, the composition retains storage stability for a period of 3 months at 40 ° C / 75% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 85% to about 95% vildagliptin or its salt is released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm when using 900 ml, phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another case, the composition remains stable during storage for a period of 3 months at 40 ° C / 75% relative humidity, and in vitro shows a release profile in which approximately 90% of vildagliptin or its salt is released after 24 hours under measurement conditions USP Type 1, at 100 rpm using 900 ml, phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме крови в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 250 нг/мл на протяжении, по меньшей мере, 24 часов после перорального введения один раз в сутки. В другом варианте реализации композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме крови в диапазоне от приблизительно 10 нг/мл до приблизительно 200 нг/мл, или от приблизительно 20 нг/мл до приблизительно 150 нг/мл, или от приблизительно 30 нг/мл до приблизительно 100 нг/мл, или от приблизительно 40 нг/мл до приблизительно 50 нг/мл на протяжении, по меньшей мере, 24 часов после перорального введения один раз в сутки. В другом варианте реализации композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме крови в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 30 нг/мл через 24 часа после перорального введения один раз в сутки. В другом случае композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме крови в диапазоне от приблизительно 10 нг/мл до приблизительно 20 нг/мл через 24 часа после перорального введения один раз в сутки.In another embodiment, the composition provides an average plasma concentration of vildagliptin or its salt in the range of from about 5 ng / ml to about 250 ng / ml for at least 24 hours after oral administration once a day. In another embodiment, the composition provides an average plasma concentration of vildagliptin or its salt in the range of from about 10 ng / ml to about 200 ng / ml, or from about 20 ng / ml to about 150 ng / ml, or from about 30 ng / ml to about 100 ng / ml, or from about 40 ng / ml to about 50 ng / ml for at least 24 hours after oral administration once a day. In another embodiment, the composition provides an average plasma concentration of vildagliptin or its salt in the range of from about 5 ng / ml to about 30 ng / ml 24 hours after oral administration once a day. In another case, the composition provides an average plasma concentration of vildagliptin or its salt in the range from about 10 ng / ml to about 20 ng / ml 24 hours after oral administration once a day.

В другом варианте реализации композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину от приблизительно 60% до приблизительно 90% на протяжении периода, равного 24 часам. В другом случае композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину от приблизительно 70% до приблизительно 80% на протяжении периода, равного 24 часам. В другом случае композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину приблизительно 80% на протяжении периода, равного 24 часам. В другом варианте реализации композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину приблизительно 80% на протяжении периода, равного 24 часам. В другом варианте реализации композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину приблизительно 80% на протяжении 20 часов. В другом варианте реализации композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину приблизительно 80% на протяжении 18 часов. В другом варианте реализации композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину приблизительно 80% на протяжении 16 часов. В другом варианте реализации композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину приблизительно 80% на протяжении 14 часов. В другом варианте реализации композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину приблизительно 80% на протяжении 12 часов. В другом варианте реализации композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину приблизительно 80% на протяжении 10 часов.In another embodiment, the composition is capable of reducing the activity of the DDP-4 enzyme in blood plasma by about 60% to about 90% over a period of 24 hours. In another case, the composition is able to reduce the activity of the enzyme DDP-4 in blood plasma by a value of from about 70% to about 80% over a period of 24 hours. In another case, the composition is able to reduce the activity of the enzyme DDP-4 in plasma by approximately 80% over a period of 24 hours. In another embodiment, the composition is capable of reducing the activity of the DDP-4 enzyme in blood plasma by approximately 80% over a period of 24 hours. In another embodiment, the composition is capable of reducing the activity of the DDP-4 enzyme in blood plasma by approximately 80% over a period of 20 hours. In another embodiment, the composition is capable of reducing the activity of the DDP-4 enzyme in blood plasma by approximately 80% over a period of 18 hours. In another embodiment, the composition is capable of reducing the activity of the DDP-4 enzyme in blood plasma by approximately 80% over a period of 16 hours. In another embodiment, the composition is capable of reducing the activity of the DDP-4 enzyme in blood plasma by approximately 80% over a period of 14 hours. In another embodiment, the composition is capable of reducing the activity of the DDP-4 enzyme in blood plasma by approximately 80% over a period of 12 hours. In another embodiment, the composition is capable of reducing the activity of the DDP-4 enzyme in blood plasma by approximately 80% over a period of 10 hours.

В другом варианте реализации ядро содержит слой лекарственного средства, содержащий от приблизительно 35 мг до приблизительно 95 мг вилдаглиптина или его соли. В другом варианте реализации ядро содержит слой лекарственного средства, содержащий от приблизительно 45 мг до приблизительно 90 мг, или от приблизительно 55 мг до приблизительно 85 мг или от приблизительно 65 мг до приблизительно 75 мг вилдаглиптина или его соли. В другом случае ядро содержит слой лекарственного средства, содержащий приблизительно 40 мг, или приблизительно 45 мг, или приблизительно 50 мг, или приблизительно 55 мг, или приблизительно 60 мг, или приблизительно 65 мг, или приблизительно 70 мг, или приблизительно 75 мг, или приблизительно 80 мг, или приблизительно 85 мг или приблизительно 90 мг вилдаглиптина или его соли. В другом варианте реализации слой лекарственного средства содержит приблизительно 75 мг вилдаглиптина или его соли.In another embodiment, the core comprises a drug layer containing from about 35 mg to about 95 mg of vildagliptin or a salt thereof. In another embodiment, the core comprises a drug layer containing from about 45 mg to about 90 mg, or from about 55 mg to about 85 mg, or from about 65 mg to about 75 mg of vildagliptin or its salt. In another case, the core contains a drug layer containing approximately 40 mg, or approximately 45 mg, or approximately 50 mg, or approximately 55 mg, or approximately 60 mg, or approximately 65 mg, or approximately 70 mg, or approximately 75 mg, or about 80 mg, or about 85 mg, or about 90 mg of vildagliptin or its salt. In another embodiment, the drug layer contains approximately 75 mg of vildagliptin or a salt thereof.

В дополнительном варианте реализации слой лекарственного средства содержит фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как набухающие полимеры, такие как полиэтиленоксид с молекулярной массой от приблизительно 100000 до 200000, осмотические агенты, выбранные из группы, состоящей из сахарозы, ксилитола, глюкозы, лактозы, маннитола, хлорида натрия, хлорида калия, эфиров целлюлозы, мальтодекстринов и циклодекстринов. Предпочтительным осмотическим агентом является маннитол и смазывающие (скользящие) вещества, такие как стеарат магния, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия. В другом варианте реализации слой лекарственного средства содержит полиэтиленоксид с молекулярной массой от приблизительно 100000 до 200000 в количестве от приблизительно 170 мг до приблизительно 200 мг, или от приблизительно 188 мг до приблизительно 190 мг, или приблизительно 195 мг. В другом варианте реализации слой лекарственного средства содержит осмотический агент маннитол в количестве от приблизительно 30 мг до приблизительно 50 мг, или приблизительно 36 мг.In an additional embodiment, the drug layer contains pharmaceutically acceptable excipients, such as swellable polymers, such as polyethylene oxide with a molecular weight of from about 100,000 to 200,000, osmotic agents selected from the group consisting of sucrose, xylitol, glucose, lactose, mannitol, chloride sodium, potassium chloride, cellulose ethers, maltodextrins and cyclodextrins. A preferred osmotic agent is mannitol and lubricants (glidants) such as magnesium stearate, zinc stearate, sodium stearyl fumarate. In another embodiment, the drug layer comprises polyethylene oxide with a molecular weight of from about 100,000 to 200,000 in an amount of from about 170 mg to about 200 mg, or from about 188 mg to about 190 mg, or about 195 mg. In another embodiment, the drug layer contains an osmotic agent mannitol in an amount of from about 30 mg to about 50 mg, or about 36 mg.

В другом варианте реализации ядро сдержит осмотический слой, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000. В другом варианте реализации осмотический слой содержит полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000 и присутствует в количестве от приблизительно 70 мг до приблизительно 100 мг, или от приблизительно 80 мг до приблизительно 90 мг. В другом случае осмотический слой содержит полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000 и присутствует в количестве приблизительно 85 мг или 90 мг, или 95 мг.In another embodiment, the core will contain an osmotic layer containing polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000. In another embodiment, the osmotic layer contains polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000 and is present in an amount of from about 70 mg to about 100 mg, or from about 80 mg to about 90 mg. In another case, the osmotic layer contains polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000 and is present in an amount of about 85 mg or 90 mg or 95 mg.

В другом варианте реализации осмотический слой содержит фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как осмотические агенты, выбранные из группы, состоящей из сахарозы, ксилитола, глюкозы, лактозы, маннитола, хлорида натрия, хлорида калия, эфиров целлюлозы, мальтодекстринов и циклодекстринов. Предпочтительным осмотическим агентом является хлорид натрия, связывающее вещество такое, как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), имеющее вязкость в диапазоне от 3сР до 6сР в 2%-ом растворе, и скользящие вещества, такие как стеарат магния, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия. В другом варианте реализации осмотический слой содержит осмотический агент, представляющий собой хлорид натрия, в количестве от приблизительно 30 мг до приблизительно 50 мг, или приблизительно 45 мг. В другом варианте реализации осмотический агент, присутствующий в слое лекарственного средства отличается от такового в осмотическом слое. В другом варианте реализации осмотический слой дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу от приблизительно 3% до приблизительно 7% по массе.In another embodiment, the osmotic layer contains pharmaceutically acceptable excipients, such as osmotic agents selected from the group consisting of sucrose, xylitol, glucose, lactose, mannitol, sodium chloride, potassium chloride, cellulose ethers, maltodextrins and cyclodextrins. A preferred osmotic agent is sodium chloride, a binder such as hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) having a viscosity in the range of 3cP to 6cP in a 2% solution, and glidants such as magnesium stearate, zinc stearate, sodium stearyl fumarate. In another embodiment, the osmotic layer comprises an osmotic agent, which is sodium chloride, in an amount of from about 30 mg to about 50 mg, or about 45 mg. In another embodiment, the osmotic agent present in the drug layer is different from that in the osmotic layer. In another embodiment, the osmotic layer further comprises hydroxypropyl methylcellulose from about 3% to about 7% by weight.

В другом варианте реализации массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида, имеющего молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, в ядре варьирует от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:10. В другом варианте реализации массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида, имеющего молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, в ядре варьируется от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:3. В другом варианте реализации массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида, имеющего молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, в ядре составляет приблизительно 1:1,10, или приблизительно 1:1,15, или приблизительно 1:1,20, или приблизительно 1:1,25.In another embodiment, the weight ratio of vildagliptin or its salt to polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000 in the core varies from about 1: 1 to about 1:10. In another embodiment, the weight ratio of vildagliptin or its salt to polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000, in the core varies from about 1: 1 to about 1: 3. In another embodiment, the weight ratio of vildagliptin or its salt to polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000 in the core is about 1: 1.10, or about 1: 1.15, or about 1: 1.20, or approximately 1: 1.25.

В другом варианте реализации ядро окружено изолирующим покрытием, выбранным из доступных на рынке систем для покрытия, таких как Opadry®. В другом варианте реализации изолирующее покрытие окружено покрытием для замедленного высвобождения, содержащим в массовом отношении от приблизительно 80% до приблизительно 90% ацетатцеллюлозы. В другом варианте реализации изолирующее покрытие окружено покрытием для замедленного высвобождения, содержащим приблизительно 90% ацетатцеллюлозы по массе.In another embodiment, the core is surrounded by an insulating coating selected from commercially available coating systems such as Opadry®. In another embodiment, the insulating coating is surrounded by a sustained release coating comprising, by weight, from about 80% to about 90% cellulose acetate. In another embodiment, the insulating coating is surrounded by a sustained release coating containing about 90% by weight of cellulose acetate.

В другом варианте реализации покрытие для замедленного высвобождения включает, по меньшей мере, один канал, пригодный для осмотического высвобождения вилдаглиптина или его соли из ядра, причем поперечное сечение указанного канала составляет от приблизительно 0,1 мм2 до приблизительно 1 мм2 или приблизительно 0,7 мм2.In another embodiment, the sustained release coating comprises at least one channel suitable for the osmotic release of vildagliptin or its salt from the core, wherein the cross section of said channel is from about 0.1 mm 2 to about 1 mm 2 or about 0, 7 mm 2 .

В другом варианте реализации покрытие для замедленного высвобождения окружено слоем для немедленного высвобождения лекарственного средства, содержащим от приблизительно 20 мг до приблизительно 30 мг вилдаглиптина или его соли, или приблизительно 25 мг вилдаглиптина или его соли.In another embodiment, the sustained release coating is surrounded by an immediate-release drug layer containing from about 20 mg to about 30 mg of vildagliptin or its salt, or about 25 mg of vildagliptin or its salt.

В другом варианте реализации суммарное количество вилдаглиптина или его соли составляет в композиции приблизительно 100 мг, или приблизительно 150 мг, или приблизительно 200 мг, или приблизительно 250 мг, или приблизительно 300 мг, при этом приблизительно 90%, или приблизительно 80%, или приблизительно 70%, или приблизительно 60%, или приблизительно 50% вилдаглиптина или его соли находятся в ядре указанной композиции, а приблизительно 10%, или приблизительно 20%, или приблизительно 30%, или приблизительно 40%, или приблизительно 50% вилдаглиптина или его соли находятся в слое для немедленного высвобождения.In another embodiment, the total amount of vildagliptin or its salt in the composition is about 100 mg, or about 150 mg, or about 200 mg, or about 250 mg, or about 300 mg, with about 90%, or about 80%, or about 70%, or about 60%, or about 50% of vildagliptin or its salt are in the core of said composition, and about 10%, or about 20%, or about 30%, or about 40%, or about 50% of vildagliptin or its salt n hodyatsya a layer for immediate release.

В другом варианте реализации композиции согласно настоящему изобретению приготовлены в виде формы для перорального введения, например, таблетка, капсула (в том числе микрокапсула), гранула или порошок; из этих форм более предпочтительной является такая пероральная форма, как таблетка.In another embodiment, the compositions of the present invention are formulated for oral administration, for example, a tablet, capsule (including microcapsule), granule or powder; of these forms, an oral form such as a tablet is more preferred.

В другом аспекте изобретения предложена осмотическая фармацевтическая композиция, содержащая: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий приблизительно 75 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий от приблизительно 80 мг до приблизительно 90 мг полиэтиленоксида, имеющего молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее от приблизительно 35 мг до приблизительно 45 мг ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий приблизительно 25 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В одном варианте реализации указанного аспекта от приблизительно 15% до приблизительно 25% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений в 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C.In another aspect of the invention, there is provided an osmotic pharmaceutical composition comprising: (a) a core comprising: (I) a drug layer containing approximately 75 mg of vildagliptin or a salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient; (Ii) an osmotic substance layer containing from about 80 mg to about 90 mg of polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000; (b) an insulating coating surrounding said core; (c) a sustained release coating comprising from about 35 mg to about 45 mg of cellulose acetate surrounding said insulating coating; (d) an immediate release drug layer containing approximately 25 mg of vildagliptin or its salt surrounding said coating for sustained release, and wherein the in vitro composition exhibits a release profile in which from about 20% to about 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under conditions of measurement with a USP Type 1 instrument, at 100 rpm using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In one embodiment of this aspect, from about 15% to about 25% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under measurement conditions in 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 70% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений в фосфатном буфере с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.In another embodiment of this aspect, the in vitro composition exhibits a release profile in which from about 70% to about 95% of vildagliptin or its salt is released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm using 900 ml phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, from about 85% to about 95% of vildagliptin or its salt is released after 24 hours under conditions of measurement in phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при приблизительно 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at approximately 30 ° C / 65% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 20% to about 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under the conditions of measurements with a USP Type 1 instrument, at 100 rpm when using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at 40 ° C / 75% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 20% to about 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm when using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at 30 ° C / 65% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 85% to about 95% vildagliptin or its salt is released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm when using 900 ml, phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at 40 ° C / 75% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 85% to about 95% vildagliptin or its salt is released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm when using 900 ml, phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 250 нг/мл на протяжении, по меньшей мере, 24 часов после перорального введения один раз в сутки. В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 30 нг/мл через 24 часа после однократного суточного перорального введения.In another embodiment of this aspect, the composition provides an average plasma concentration of vildagliptin or its salt in the range of from about 5 ng / ml to about 250 ng / ml for at least 24 hours after oral administration once a day. In another embodiment of this aspect, the composition provides an average plasma concentration of vildagliptin or its salt in the range of from about 5 ng / ml to about 30 ng / ml 24 hours after a single daily oral administration.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину от приблизительно 60% до приблизительно 90% на протяжении периода, равного 24 часам. В другом варианте реализации этого аспекта композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину приблизительно 80% на протяжении 24 часовIn another embodiment of this aspect, the composition is capable of decreasing the activity of the DDP-4 enzyme in blood plasma by about 60% to about 90% over a period of 24 hours. In another embodiment of this aspect, the composition is able to reduce the activity of the enzyme DDP-4 in blood plasma by approximately 80% for 24 hours

В другом варианте реализации этого аспекта осмотический слой дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в массовом отношении от приблизительно 3% до приблизительно 7%. В другом варианте реализации этого аспекта ядро дополнительно содержит, по меньшей мере, один осмотический агент, выбранный из группы, состоящей из сахарозы, ксилитола, глюкозы, лактозы, маннитола, хлорида натрия, хлорида калия, эфиров целлюлозы, мальтодекстринов и циклодекстринов. В другом варианте реализации осмотический агент, присутствующий в слое лекарственного средства, отличается от такового в осмотическом слое. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения содержит приблизительно 40 мг ацетатцеллюлозы. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения включает, по меньшей мере, один канал, пригодный для осмотического высвобождения вилдаглиптина или его соли из ядра, причем поперечное сечение указанного канала составляет от приблизительно 0,1 мм2 до приблизительно 1 мм2 или приблизительно 0,7 мм2.In another embodiment of this aspect, the osmotic layer further comprises hydroxypropyl methylcellulose in a weight ratio of from about 3% to about 7%. In another embodiment of this aspect, the core further comprises at least one osmotic agent selected from the group consisting of sucrose, xylitol, glucose, lactose, mannitol, sodium chloride, potassium chloride, cellulose ethers, maltodextrins and cyclodextrins. In another embodiment, the osmotic agent present in the drug layer is different from that in the osmotic layer. In another embodiment of this aspect, the sustained release coating comprises about 40 mg of cellulose acetate. In another embodiment of this aspect, the sustained release coating comprises at least one channel suitable for the osmotic release of vildagliptin or its salt from the core, wherein the cross section of said channel is from about 0.1 mm 2 to about 1 mm 2 or about 0.7 mm 2 .

В другом аспекте изобретения предложена осмотическая фармацевтическая композиция, содержащая: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий приблизительно 75 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий приблизительно 95 мг полиэтиленоксида, имеющего молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее от приблизительно 35 мг до приблизительно 45 мг ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие;, (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий от приблизительно 25 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта от приблизительно 15% до приблизительно 25% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений в 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C.In another aspect of the invention, there is provided an osmotic pharmaceutical composition comprising: (a) a core comprising: (I) a drug layer containing approximately 75 mg of vildagliptin or a salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient; (Ii) an osmotic substance layer containing about 95 mg of polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000, (b) an insulating coating surrounding said core; (c) a delayed release coating containing from about 35 mg to about 45 mg of cellulose acetate surrounding said insulating coating ;, (d) an immediate release drug layer containing from about 25 mg of vildagliptin or a salt thereof surrounding said delayed coating release, and the composition in vitro shows a release profile in which from about 20% to about 30% of vildagliptin or its salt is released after 2 hours under conditions measurements with a USP Type 1 instrument, at 100 rpm using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, about 15% to about 25% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under measurement conditions in 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 70% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли было высвобождено через 24 часа в условиях измерений в фосфатном буфере с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.In another embodiment of this aspect, the in vitro composition exhibits a release profile in which from about 70% to about 95% of vildagliptin or its salt is released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm using 900 ml phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, from about 85% to about 95% of vildagliptin or its salt was released after 24 hours under measurement conditions in a phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при приблизительно 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at approximately 30 ° C / 65% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 20% to about 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under the conditions of measurements with a USP Type 1 instrument, at 100 rpm when using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at 40 ° C / 75% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 20% to about 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm when using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at 30 ° C / 65% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 85% to about 95% vildagliptin or its salt is released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm when using 900 ml, phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at 40 ° C / 75% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 85% to about 95% vildagliptin or its salt is released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm when using 900 ml, phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 250 нг/мл на протяжении, по меньшей мере, 24 часов после перорального введения один раз в сутки. В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 30 нг/мл через 24 часа после перорального введения один раз в сутки.In another embodiment of this aspect, the composition provides an average plasma concentration of vildagliptin or its salt in the range of from about 5 ng / ml to about 250 ng / ml for at least 24 hours after oral administration once a day. In another embodiment of this aspect, the composition provides an average plasma concentration of vildagliptin or its salt in the range of from about 5 ng / ml to about 30 ng / ml 24 hours after oral administration once a day.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину от приблизительно 60% до приблизительно 90% на протяжении периода, равного 24 часам. В другом варианте реализации этого аспекта композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину приблизительно 80% на протяжении 24 часов.In another embodiment of this aspect, the composition is capable of decreasing the activity of the DDP-4 enzyme in blood plasma by about 60% to about 90% over a period of 24 hours. In another embodiment of this aspect, the composition is capable of reducing the activity of the DDP-4 enzyme in blood plasma by approximately 80% over a period of 24 hours.

В другом варианте реализации этого аспекта осмотический слой содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в массовом отношении от приблизительно 3% до приблизительно 7%. В другом варианте реализации этого аспекта ядро содержит, по меньшей мере, один осмотический агент, выбранный из группы, состоящей из сахарозы, ксилитола, глюкозы, лактозы, маннитола, хлорида натрия, хлорида калия, эфиров целлюлозы, мальтодекстринов и циклодекстринов. В другом варианте реализации этого аспекта осмотический агент, присутствующий в слое лекарственного средства, отличается от такового в осмотическом слое. В варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения содержит приблизительно 40 мг ацетатцеллюлозы. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения включает, по меньшей мере, один канал, пригодный для осмотического высвобождения вилдаглиптина или его соли из ядра, причем поперечное сечение указанного канала составляет от приблизительно 0,1 мм2 до приблизительно 1 мм2 или приблизительно 0,7 мм2.In another embodiment of this aspect, the osmotic layer contains hydroxypropylmethyl cellulose in a weight ratio of from about 3% to about 7%. In another embodiment of this aspect, the core contains at least one osmotic agent selected from the group consisting of sucrose, xylitol, glucose, lactose, mannitol, sodium chloride, potassium chloride, cellulose ethers, maltodextrins and cyclodextrins. In another embodiment of this aspect, the osmotic agent present in the drug layer is different from that in the osmotic layer. In an embodiment of this aspect, the sustained release coating comprises about 40 mg of cellulose acetate. In another embodiment of this aspect, the sustained release coating comprises at least one channel suitable for the osmotic release of vildagliptin or its salt from the core, wherein the cross section of said channel is from about 0.1 mm 2 to about 1 mm 2 or about 0.7 mm 2 .

В другом аспекте изобретения предложена осмотическая фармацевтическая композиция, содержащая: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий приблизительно 75 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий приблизительно 85 мг полиэтиленоксида, имеющего молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее от приблизительно 35 мг до приблизительно 45 мг ацетатцеллюлозы, окружающее изолирующий слой; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий приблизительно 25 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта от приблизительно 15% до приблизительно 25% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений в 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C.In another aspect of the invention, there is provided an osmotic pharmaceutical composition comprising: (a) a core comprising: (I) a drug layer containing approximately 75 mg of vildagliptin or a salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient; (Ii) an osmotic substance layer containing about 85 mg of polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000, (b) an insulating coating surrounding said core; (c) a sustained release coating comprising from about 35 mg to about 45 mg of cellulose acetate surrounding the insulating layer; (d) an immediate release drug layer containing approximately 25 mg of vildagliptin or its salt surrounding said coating for sustained release, and wherein the in vitro composition exhibits a release profile in which from about 20% to about 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under conditions of measurement with a USP Type 1 instrument, at 100 rpm using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, about 15% to about 25% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under measurement conditions in 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 70% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл в фосфатном буфере с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений в фосфатном буфере с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.In another embodiment of this aspect, the in vitro composition exhibits a release profile in which from about 70% to about 95% of vildagliptin or its salt is released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm using 900 ml in phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, from about 85% to about 95% of vildagliptin or its salt is released after 24 hours under conditions of measurement in phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при приблизительно 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at approximately 30 ° C / 65% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 20% to about 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under the conditions of measurements with a USP Type 1 instrument, at 100 rpm when using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at 40 ° C / 75% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 20% to about 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm when using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at 30 ° C / 65% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 85% to about 95% vildagliptin or its salt is released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm when using 900 ml, phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at 40 ° C / 75% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 85% to about 95% vildagliptin or its salt is released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm when using 900 ml, phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 250 нг/мл на протяжении, по меньшей мере, 24 часов после перорального введения один раз в сутки. В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 30 нг/мл через 24 часа после перорального введения один раз в сутки.In another embodiment of this aspect, the composition provides an average plasma concentration of vildagliptin or its salt in the range of from about 5 ng / ml to about 250 ng / ml for at least 24 hours after oral administration once a day. In another embodiment of this aspect, the composition provides an average plasma concentration of vildagliptin or its salt in the range of from about 5 ng / ml to about 30 ng / ml 24 hours after oral administration once a day.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину от приблизительно 60% до приблизительно 90% на протяжении периода, равного 24 часам. В другом варианте реализации этого аспекта композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину приблизительно 80% на протяжении периода, равного 24 часам.In another embodiment of this aspect, the composition is capable of decreasing the activity of the DDP-4 enzyme in blood plasma by about 60% to about 90% over a period of 24 hours. In another embodiment of this aspect, the composition is capable of reducing the activity of the DDP-4 enzyme in blood plasma by approximately 80% over a period of 24 hours.

В другом варианте реализации этого аспекта осмотический слой содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в массовом отношении от приблизительно 3% до приблизительно 7%. В другом варианте реализации этого аспекта ядро дополнительно содержит, по меньшей мере, один осмотический агент, выбранный из группы, состоящей из сахарозы, ксилитола, глюкозы, лактозы, маннитола, хлорида натрия, хлорида калия, эфиров целлюлозы, мальтодекстринов и циклодекстринов. В другом варианте реализации этого аспекта осмотический агент, присутствующий в слое лекарственного средства, отличается от такового в осмотическом слое. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения содержит приблизительно 40 мг ацетатцеллюлозы. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения включает, по меньшей мере, один канал, пригодный для осмотического высвобождения вилдаглиптина или его соли из ядра, причем поперечное сечение указанного канала составляет от приблизительно 0,1 мм2 до приблизительно 1 мм2 или приблизительно 0,7 мм2.In another embodiment of this aspect, the osmotic layer contains hydroxypropylmethyl cellulose in a weight ratio of from about 3% to about 7%. In another embodiment of this aspect, the core further comprises at least one osmotic agent selected from the group consisting of sucrose, xylitol, glucose, lactose, mannitol, sodium chloride, potassium chloride, cellulose ethers, maltodextrins and cyclodextrins. In another embodiment of this aspect, the osmotic agent present in the drug layer is different from that in the osmotic layer. In another embodiment of this aspect, the sustained release coating comprises about 40 mg of cellulose acetate. In another embodiment of this aspect, the sustained release coating comprises at least one channel suitable for the osmotic release of vildagliptin or its salt from the core, wherein the cross section of said channel is from about 0.1 mm 2 to about 1 mm 2 or about 0.7 mm 2 .

В другом варианте реализации этого аспекта предложена осмотическая фармацевтическая композиция, содержащая: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий приблизительно 75 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий приблизительно 90 мг полиэтиленоксида, имеющего молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее от приблизительно 35 мг до приблизительно 45 мг ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий от приблизительно 25 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта от приблизительно 15% до приблизительно 25% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений в 0,Ш НО при 37°C ± 0,5°C.In another embodiment of this aspect, an osmotic pharmaceutical composition is provided comprising: (a) a core comprising: (I) a drug layer containing approximately 75 mg of vildagliptin or a salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient; (Ii) an osmotic substance layer containing about 90 mg of polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000, (b) an insulating coating surrounding said core; (c) a sustained release coating comprising from about 35 mg to about 45 mg of cellulose acetate surrounding said insulating coating; (d) an immediate release drug layer containing from about 25 mg of vildagliptin or its salt surrounding said sustained release coating, and wherein the in vitro composition exhibits a release profile in which from about 20% to about 30% of vildagliptin or its salt is released after 2 hours under conditions of measurement with a USP Type 1 instrument, at 100 rpm using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, from about 15% to about 25% of vildagliptin or its salt is released after 2 hours under conditions of measurement at 0, W HO at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 70% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений в фосфатном буфере с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.In another embodiment of this aspect, the in vitro composition exhibits a release profile in which from about 70% to about 95% of vildagliptin or its salt is released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm using 900 ml phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, from about 85% to about 95% of vildagliptin or its salt is released after 24 hours under conditions of measurement in phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при приблизительно 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at approximately 30 ° C / 65% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 20% to about 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under the conditions of measurements with a USP Type 1 instrument, at 100 rpm when using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at 40 ° C / 75% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 20% to about 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm when using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at 30 ° C / 65% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 85% to about 95% vildagliptin or its salt is released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm when using 900 ml, phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at 40 ° C / 75% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 85% to about 95% vildagliptin or its salt is released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm when using 900 ml, phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 250 нг/мл на протяжении, по меньшей мере, 24 часов после перорального введения один раз в сутки. В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 30 нг/мл через 24 часа после перорального введения один раз в сутки.In another embodiment of this aspect, the composition provides an average plasma concentration of vildagliptin or its salt in the range of from about 5 ng / ml to about 250 ng / ml for at least 24 hours after oral administration once a day. In another embodiment of this aspect, the composition provides an average plasma concentration of vildagliptin or its salt in the range of from about 5 ng / ml to about 30 ng / ml 24 hours after oral administration once a day.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину от приблизительно 60% до приблизительно 90% на протяжении периода, равного 24 часам. В другом варианте реализации этого аспекта композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину приблизительно 80% на протяжении периода, равного 24 часам.In another embodiment of this aspect, the composition is capable of decreasing the activity of the DDP-4 enzyme in blood plasma by about 60% to about 90% over a period of 24 hours. In another embodiment of this aspect, the composition is capable of reducing the activity of the DDP-4 enzyme in blood plasma by approximately 80% over a period of 24 hours.

В другом варианте реализации этого аспекта осмотический слой содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в массовом отношении от приблизительно 3% до приблизительно 7%. В другом варианте реализации этого аспекта ядро дополнительно содержит, по меньшей мере, один осмотический агент, выбранный из группы, состоящей из сахарозы, ксилитола, глюкозы, лактозы, маннитола, хлорида натрия, хлорида калия, эфиров целлюлозы, мальтодекстринов и циклодекстринов. В другом варианте реализации этого аспекта осмотический агент, присутствующий в слое лекарственного средства, отличается от такового в осмотическом слое. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения содержит приблизительно 40 мг ацетатцеллюлозы. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения включает, по меньшей мере, один канал, пригодный для осмотического высвобождения вилдаглиптина или его соли из ядра, причем поперечное сечение указанного канала составляет от приблизительно 0,1 мм2 до приблизительно 1 мм2 или приблизительно 0,7 мм2.In another embodiment of this aspect, the osmotic layer contains hydroxypropylmethyl cellulose in a weight ratio of from about 3% to about 7%. In another embodiment of this aspect, the core further comprises at least one osmotic agent selected from the group consisting of sucrose, xylitol, glucose, lactose, mannitol, sodium chloride, potassium chloride, cellulose ethers, maltodextrins and cyclodextrins. In another embodiment of this aspect, the osmotic agent present in the drug layer is different from that in the osmotic layer. In another embodiment of this aspect, the sustained release coating comprises about 40 mg of cellulose acetate. In another embodiment of this aspect, the sustained release coating comprises at least one channel suitable for the osmotic release of vildagliptin or its salt from the core, wherein the cross section of said channel is from about 0.1 mm 2 to about 1 mm 2 or about 0.7 mm 2 .

В другом варианте реализации этого аспекта предложен набор, содержащий осмотическую фармацевтическую композицию, содержащую: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий вилдаглиптин или его соль и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, окружающее изолирующий слой; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий вилдаглиптин или его соль, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения.In another embodiment of this aspect, there is provided a kit comprising an osmotic pharmaceutical composition comprising: (a) a core comprising: (I) a drug layer containing vildagliptin or a salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient; (Ii) an osmotic substance layer containing polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000, with a weight ratio of vildagliptin or its salt and polyethylene oxide in the range from about 1: 1 to about 1: 5; (b) an insulating coating surrounding said core; (c) a coating for sustained release surrounding the insulating layer; (d) an immediate release drug layer comprising vildagliptin or a salt thereof surrounding said sustained release coating.

В другом аспекте изобретения предложен набор, содержащий осмотическую фармацевтическую композицию, содержащую: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий от приблизительно 35 мг до приблизительно 95 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее в массовом отношении от приблизительно 70% до приблизительно 95% ацетатцеллюлозы, окружающее изолирующий слой; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий от приблизительно 15 мг до приблизительно 35 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 10% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C.In another aspect of the invention, there is provided a kit comprising an osmotic pharmaceutical composition comprising: (a) a core comprising: (I) a drug layer containing from about 35 mg to about 95 mg of vildagliptin or a salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient; (Ii) an osmotic substance layer containing polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000, with a weight ratio of vildagliptin or its salt and polyethylene oxide in the range from about 1: 1 to about 1: 5; (b) an insulating coating surrounding said core; (c) a sustained release coating comprising, by weight, from about 70% to about 95% cellulose acetate surrounding the insulating layer; (d) an immediate release drug layer containing from about 15 mg to about 35 mg of vildagliptin or its salt surrounding said sustained release coating, and wherein the in vitro composition exhibits a release profile in which from about 10% to approximately 30% of vildagliptin or its salt is released after 2 hours under conditions of measurement with a USP Type 1 instrument, at 100 rpm using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В одном варианте реализации этого аспекта от приблизительно 15% до приблизительно 25% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений в 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 70% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений в фосфатном буфере с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.In one embodiment of this aspect, from about 15% to about 25% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under measurement conditions in 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, the in vitro composition exhibits a release profile in which from about 70% to about 95% of vildagliptin or its salt is released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm using 900 ml phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, from about 85% to about 95% of vildagliptin or its salt is released after 24 hours under conditions of measurement in phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при приблизительно 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at approximately 30 ° C / 65% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 20% to about 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under the conditions of measurements with a USP Type 1 instrument, at 100 rpm when using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at 40 ° C / 75% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 20% to about 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm when using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at 30 ° C / 65% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 85% to about 95% vildagliptin or its salt is released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm when using 900 ml, phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at 40 ° C / 75% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 85% to about 95% vildagliptin or its salt is released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm when using 900 ml, phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме крови в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 250 нг/мл на протяжении, по меньшей мере, 24 часов после перорального введения один раз в сутки. В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме крови в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 30 нг/мл через 24 часа после перорального введения один раз в сутки.In another embodiment of this aspect, the composition provides an average plasma concentration of vildagliptin or its salt in the range of about 5 ng / ml to about 250 ng / ml for at least 24 hours after oral administration once a day. In another embodiment of this aspect, the composition provides an average plasma concentration of vildagliptin or its salt in the range from about 5 ng / ml to about 30 ng / ml 24 hours after oral administration once a day.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину от приблизительно 60% до приблизительно 90% на протяжении периода, равного 24 часам. В другом варианте реализации этого аспекта композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину приблизительно 80% на протяжении периода, равного 24 часам.In another embodiment of this aspect, the composition is capable of decreasing the activity of the DDP-4 enzyme in blood plasma by about 60% to about 90% over a period of 24 hours. In another embodiment of this aspect, the composition is capable of reducing the activity of the DDP-4 enzyme in blood plasma by approximately 80% over a period of 24 hours.

В другом варианте реализации этого аспекта ядро содержит приблизительно 75 мг вилдаглиптина или его соли. В варианте реализации этого аспекта массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида в ядре находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:3. В другом варианте реализации этого аспекта осмотический слой содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в массовом отношении от приблизительно 3% до приблизительно 7%. В другом варианте реализации этого аспекта ядро содержит, по меньшей мере, один осмотический агент, выбранный из группы, состоящей из сахарозы, ксилитола, глюкозы, лактозы, маннитола, хлорида натрия, хлорида калия, эфиров целлюлозы, мальтодекстринов и циклодекстринов. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения содержит по массе приблизительно 90% ацетатцеллюлозы. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения включает, по меньшей мере, один канал, пригодный для осмотического высвобождения вилдаглиптина или его соли из ядра, причем поперечное сечение указанного канала составляет от приблизительно 0,1 мм2 до приблизительно 1 мм2 или приблизительно 0,7 мм2.In another embodiment of this aspect, the core contains about 75 mg of vildagliptin or a salt thereof. In an embodiment of this aspect, the mass ratio of vildagliptin or its salt to polyethylene oxide in the core is in the range of from about 1: 1 to about 1: 3. In another embodiment of this aspect, the osmotic layer contains hydroxypropylmethyl cellulose in a weight ratio of from about 3% to about 7%. In another embodiment of this aspect, the core contains at least one osmotic agent selected from the group consisting of sucrose, xylitol, glucose, lactose, mannitol, sodium chloride, potassium chloride, cellulose ethers, maltodextrins and cyclodextrins. In another embodiment of this aspect, the sustained release coating comprises by weight about 90% cellulose acetate. In another embodiment of this aspect, the sustained release coating comprises at least one channel suitable for the osmotic release of vildagliptin or its salt from the core, wherein the cross section of said channel is from about 0.1 mm 2 to about 1 mm 2 or about 0.7 mm 2 .

В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения диабета 2 типа, при этом указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, осмотической фармацевтической композиции, содержащей: (а) ядро, содержащее: (1) слой лекарственного средства, содержащий вилдаглиптин или его соль и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) ацетатцеллюлозное покрытие для замедленного высвобождения, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий вилдаглиптин или его соль, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения.In another aspect of the present invention, there is provided a method for treating type 2 diabetes, the method comprising administering to a patient in need thereof an osmotic pharmaceutical composition comprising: (a) a core comprising: (1) a drug layer containing vildagliptin or a salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient; (Ii) an osmotic substance layer containing polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000, with a weight ratio of vildagliptin or its salt and polyethylene oxide in the range from about 1: 1 to about 1: 5; (b) an insulating coating surrounding said core; (c) a cellulose acetate coating for sustained release surrounding said insulating coating; (d) an immediate release drug layer comprising vildagliptin or a salt thereof surrounding said sustained release coating.

В другом аспекте изобретения предложен способ лечения диабета 2 типа, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, осмотической фармацевтической композиции, содержащей: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий от приблизительно 35 мг до приблизительно 95 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее в массовом отношении от приблизительно 70% до приблизительно 95% ацетатцеллюлозы, окружающее изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий от приблизительно 15 мг до приблизительно 35 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 10% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C.In another aspect of the invention, there is provided a method for treating type 2 diabetes, comprising administering to a patient in need thereof an osmotic pharmaceutical composition comprising: (a) a core comprising: (I) a drug layer containing from about 35 mg to about 95 mg of vildagliptin or salts thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient; (Ii) an osmotic substance layer containing polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000, with a weight ratio of vildagliptin or its salt and polyethylene oxide in the range from about 1: 1 to about 1: 5; (b) an insulating coating surrounding said core; (c) a sustained release coating comprising, by weight, from about 70% to about 95% cellulose acetate surrounding the insulating coating; (d) an immediate release drug layer containing from about 15 mg to about 35 mg of vildagliptin or its salt surrounding said sustained release coating, and wherein the in vitro composition exhibits a release profile in which from about 10% to approximately 30% of vildagliptin or its salt is released after 2 hours under conditions of measurement with a USP Type 1 instrument, at 100 rpm using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В одном варианте реализации этого аспекта от приблизительно 15% до приблизительно 25% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерения в 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 70% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерения прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерения в фосфатном буфере с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.In one embodiment of this aspect, from about 15% to about 25% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under measurement conditions in 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, the in vitro composition exhibits a release profile in which from about 70% to about 95% of vildagliptin or its salt is released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm using 900 ml phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, from about 85% to about 95% of vildagliptin or its salt is released after 24 hours under measurement conditions in phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при приблизительно 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at approximately 30 ° C / 65% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 20% to about 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under the conditions of measurements with a USP Type 1 instrument, at 100 rpm when using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at 40 ° C / 75% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 20% to about 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm when using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at 30 ° C / 65% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 85% to about 95% vildagliptin or its salt is released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm when using 900 ml, phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at 40 ° C / 75% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 85% to about 95% vildagliptin or its salt is released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm when using 900 ml, phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 250 нг/мл на протяжении, по меньшей мере, 24 часов после перорального введения один раз в сутки. В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 30 нг/мл через 24 часа после перорального введения один раз в сутки.In another embodiment of this aspect, the composition provides an average plasma concentration of vildagliptin or its salt in the range of from about 5 ng / ml to about 250 ng / ml for at least 24 hours after oral administration once a day. In another embodiment of this aspect, the composition provides an average plasma concentration of vildagliptin or its salt in the range of from about 5 ng / ml to about 30 ng / ml 24 hours after oral administration once a day.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину от приблизительно 60% до приблизительно 90% на протяжении периода, равного 24 часам. В другом варианте реализации этого аспекта композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину приблизительно 80% на протяжении периода, равного 24 часам.In another embodiment of this aspect, the composition is capable of decreasing the activity of the DDP-4 enzyme in blood plasma by about 60% to about 90% over a period of 24 hours. In another embodiment of this aspect, the composition is capable of reducing the activity of the DDP-4 enzyme in blood plasma by approximately 80% over a period of 24 hours.

В другом варианте реализации этого аспекта ядро содержит приблизительно 75 мг вилдаглиптина или его соли. В другом варианте реализации этого аспекта массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида в ядре находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:3. В другом варианте реализации этого аспекта осмотический слой содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в массовом отношении от приблизительно 3% до приблизительно 7%. В другом варианте реализации этого аспекта ядро содержит, по меньшей мере, один осмотический агент, выбранный из группы, состоящей из сахарозы, ксилитола, глюкозы, лактозы, маннитола, хлорида натрия, хлорида калия, эфиров целлюлозы, мальтодекстринов и циклодекстринов. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения содержит по массе приблизительно 90% ацетатцеллюлозы. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения включает, по меньшей мере, один канал, пригодный для осмотического высвобождения вилдаглиптина или его соли из ядра, причем поперечное сечение указанного канала составляет от приблизительно 0,1 мм2 до приблизительно 1 мм2 или приблизительно 0,7 мм2.In another embodiment of this aspect, the core contains about 75 mg of vildagliptin or a salt thereof. In another embodiment of this aspect, the mass ratio of vildagliptin or its salt to polyethylene oxide in the core is in the range of from about 1: 1 to about 1: 3. In another embodiment of this aspect, the osmotic layer contains hydroxypropylmethyl cellulose in a weight ratio of from about 3% to about 7%. In another embodiment of this aspect, the core contains at least one osmotic agent selected from the group consisting of sucrose, xylitol, glucose, lactose, mannitol, sodium chloride, potassium chloride, cellulose ethers, maltodextrins and cyclodextrins. In another embodiment of this aspect, the sustained release coating comprises by weight about 90% cellulose acetate. In another embodiment of this aspect, the sustained release coating comprises at least one channel suitable for the osmotic release of vildagliptin or its salt from the core, wherein the cross section of said channel is from about 0.1 mm 2 to about 1 mm 2 or about 0.7 mm 2 .

В другом аспекте изобретения предложен способ получения осмотической фармацевтической композиции, содержащей: (а) ядро, содержащее от приблизительно 35 мг до приблизительно 95 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее в массовом отношении от приблизительно 70% до приблизительно 95% ацетатцеллюлозы, окружающее изолирующий слой; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий от приблизительно 15 мг до приблизительно 35 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения и при этом композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 10% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C, причем указанный способ включает следующие этапы:In another aspect of the invention, a method for producing an osmotic pharmaceutical composition comprising: (a) a core comprising from about 35 mg to about 95 mg of vildagliptin or a salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient; (Ii) an osmotic substance layer containing polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000, with a weight ratio of vildagliptin or its salt and polyethylene oxide in the range from about 1: 1 to about 1: 5; (b) an insulating coating surrounding said core; (c) a sustained release coating comprising, by weight, from about 70% to about 95% cellulose acetate surrounding the insulating layer; (d) an immediate release drug layer containing from about 15 mg to about 35 mg of vildagliptin or a salt thereof, surrounding said sustained release coating, and wherein the in vitro composition exhibits a release profile in which from about 10% to about 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under the conditions of measurement with a USP Type 1 instrument, at 100 rpm using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C, the method comprising the following steps :

(a) приготовление слоя лекарственного средства в виде гранул, содержащих вилдаглиптин или его соль, и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество,(a) preparing a drug layer in the form of granules containing vildagliptin or a salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient,

(b) приготовление осмотического слоя в виде гранул, содержащих полиэтиленоксид,(b) preparing an osmotic layer in the form of granules containing polyethylene oxide,

(c) прессование гранул слоя лекарственного средства и осмотического слоя с целью получения ядра,(c) compressing the granules of the drug layer and the osmotic layer to obtain a core,

(d) нанесение изолирующего покрытия на ядро, полученное на этапе (с),(d) applying an insulating coating to the core obtained in step (c),

(e) нанесение на изолирующее покрытие, полученное на этапе (d), покрытия для замедленного высвобождения, содержащего в массовом отношении от приблизительно 70% до приблизительно 95% ацетатцеллюлозы, и(e) applying to the insulating coating obtained in step (d) a sustained release coating comprising, by weight, from about 70% to about 95% cellulose acetate, and

(f) нанесение на покрытие для замедленного высвобождения, полученное на этапе (е), слоя для немедленного высвобождения лекарственного средства, содержащего вилдаглиптин или его соль, с целью получения осмотической фармацевтической композиции.(f) applying to the coating for delayed release obtained in step (e), a layer for the immediate release of a drug containing vildagliptin or its salt, in order to obtain an osmotic pharmaceutical composition.

В одном варианте реализации этого аспекта от приблизительно 15% до приблизительно 25% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений в 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 70% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, в фосфатном буфере с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений в фосфатном буфере с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.In one embodiment of this aspect, from about 15% to about 25% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under measurement conditions in 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, the in vitro composition exhibits a release profile in which from about 70% to about 95% of vildagliptin or its salt is released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm using 900 ml in phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, from about 85% to about 95% of vildagliptin or its salt is released after 24 hours under conditions of measurement in phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при приблизительно 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at approximately 30 ° C / 65% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 20% to about 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under the conditions of measurements with a USP Type 1 instrument, at 100 rpm when using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at 40 ° C / 75% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 20% to about 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm when using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at 30 ° C / 65% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 85% to about 95% vildagliptin or its salt is released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm when using 900 ml, phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C. In another embodiment of this aspect, the composition maintains storage stability for a period of 3 months at 40 ° C / 75% relative humidity, and in vitro exhibits a release profile in which from about 85% to about 95% vildagliptin or its salt is released after 24 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm when using 900 ml, phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме крови в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 250 нг/мл на протяжении, по меньшей мере, 24 часов после перорального введения один раз в сутки. В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме крови в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 30 нг/мл через 24 часа после перорального введения один раз в сутки.In another embodiment of this aspect, the composition provides an average plasma concentration of vildagliptin or its salt in the range of about 5 ng / ml to about 250 ng / ml for at least 24 hours after oral administration once a day. In another embodiment of this aspect, the composition provides an average plasma concentration of vildagliptin or its salt in the range from about 5 ng / ml to about 30 ng / ml 24 hours after oral administration once a day.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину от приблизительно 60% до приблизительно 90% на протяжении периода, равного 24 часам. В другом варианте реализации этого аспекта композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину приблизительно 80% на протяжении периода, равного 24 часам.In another embodiment of this aspect, the composition is capable of decreasing the activity of the DDP-4 enzyme in blood plasma by about 60% to about 90% over a period of 24 hours. In another embodiment of this aspect, the composition is capable of reducing the activity of the DDP-4 enzyme in blood plasma by approximately 80% over a period of 24 hours.

В другом варианте реализации этого аспекта ядро содержит приблизительно 75 мг вилдаглиптина или. его соли. В другом варианте реализации этого аспекта массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида в ядре находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:3. В другом варианте реализации этого аспекта осмотический слой дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в массовом отношении от приблизительно 3% до приблизительно 7%. В другом варианте реализации этого аспекта ядро содержит, по меньшей мере, один осмотический агент, выбранный из группы, состоящей из сахарозы, ксилитола, глюкозы, лактозы, маннитола, хлорида натрия, хлорида калия, эфиров целлюлозы, мальтодекстринов и циклодекстринов. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения содержит по массе приблизительно 90% ацетатцеллюлозы. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения включает, по меньшей мере, один канал, пригодный для осмотического высвобождения вилдаглиптина или его соли из ядра, причем поперечное сечение указанного канала составляет от приблизительно 0,1 мм2 до приблизительно 1 мм2 или приблизительно 0,7 мм2.In another embodiment of this aspect, the core contains about 75 mg of vildagliptin or. its salt. In another embodiment of this aspect, the mass ratio of vildagliptin or its salt to polyethylene oxide in the core is in the range of from about 1: 1 to about 1: 3. In another embodiment of this aspect, the osmotic layer further comprises hydroxypropyl methylcellulose in a weight ratio of from about 3% to about 7%. In another embodiment of this aspect, the core contains at least one osmotic agent selected from the group consisting of sucrose, xylitol, glucose, lactose, mannitol, sodium chloride, potassium chloride, cellulose ethers, maltodextrins and cyclodextrins. In another embodiment of this aspect, the sustained release coating comprises by weight about 90% cellulose acetate. In another embodiment of this aspect, the sustained release coating comprises at least one channel suitable for the osmotic release of vildagliptin or its salt from the core, wherein the cross section of said channel is from about 0.1 mm 2 to about 1 mm 2 or about 0.7 mm 2 .

В другом аспекте изобретения предложен способ получения осмотической фармацевтической композиции, содержащей: (а) ядро, содержащее (I) слой лекарственного средства, содержащий приблизительно 75 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий от приблизительно 80 до приблизительно 90 мг полиэтиленоксида, имеющего молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее в массовом отношении от приблизительно 35 мг до приблизительно 45 мг ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий приблизительно 25 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C, причем указанный способ включает следующие этапы:In another aspect of the invention, there is provided a method for preparing an osmotic pharmaceutical composition comprising: (a) a core comprising (I) a drug layer containing approximately 75 mg of vildagliptin or a salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient; (Ii) an osmotic substance layer containing from about 80 to about 90 mg of polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000, (b) an insulating coating surrounding said core; (c) a coating for sustained release, containing in a mass ratio of from about 35 mg to about 45 mg of cellulose acetate surrounding the specified insulating coating; (d) an immediate release drug layer containing approximately 25 mg of vildagliptin or its salt surrounding said coating for sustained release, and wherein the in vitro composition exhibits a release profile in which from about 20% to about 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under conditions of measurement with a USP Type 1 device, at 100 rpm when using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C, and this method involves the following steps:

(a) приготовление слоя лекарственного в виде гранул, содержащих вилдаглиптин или его соли, и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество,(a) preparing a drug layer in the form of granules containing vildagliptin or a salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient,

(b) приготовление осмотического слоя в виде гранул, содержащих полиэтиленоксид,(b) preparing an osmotic layer in the form of granules containing polyethylene oxide,

(c) прессование гранул слоя лекарственного средства и осмотического слоя с целью формирования ядра,(c) compressing the granules of the drug layer and the osmotic layer to form a core,

(d) нанесение изолирующего покрытия на ядро, полученное на этапе (с),(d) applying an insulating coating to the core obtained in step (c),

(e) нанесение на изолирующее покрытие, полученное на этапе (d), покрытия для замедленного высвобождения, содержащего ацетатцеллюлозу, и(e) applying to the insulating coating obtained in step (d) a sustained release coating containing cellulose acetate, and

(f) нанесение на покрытие для замедленного высвобождения, полученное на этапе (е), слоя для немедленного высвобождения лекарственного средства, содержащего вилдаглиптин или его соль, с получением осмотической фармацевтической композиции.(f) applying to the coating for delayed release obtained in step (e), a layer for the immediate release of a drug containing vildagliptin or its salt, to obtain an osmotic pharmaceutical composition.

В другом аспекте изобретения предложен способ получения осмотической фармацевтической композиции, содержащей: (а) ядро, содержащее (I) слой лекарственного средства, содержащий приблизительно 75 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий приблизительно 90 мг полиэтиленоксида, имеющего молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее от приблизительно 35 мг до приблизительно 45 мг ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий приблизительно 25 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C, причем указанный способ включает следующие этапы:In another aspect of the invention, there is provided a method for preparing an osmotic pharmaceutical composition comprising: (a) a core comprising (I) a drug layer containing approximately 75 mg of vildagliptin or a salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient; (Ii) an osmotic substance layer containing about 90 mg of polyethylene oxide having a molecular weight of from about 5,000,000 to about 8,000,000, (b) an insulating coating surrounding said core; (c) a sustained release coating comprising from about 35 mg to about 45 mg of cellulose acetate surrounding said insulating coating; (d) an immediate release drug layer containing approximately 25 mg of vildagliptin or its salt surrounding said coating for sustained release, and wherein the in vitro composition exhibits a release profile in which from about 20% to about 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under conditions of measurement with a USP Type 1 device, at 100 rpm when using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C, and this method involves the following steps:

(a) приготовление слоя лекарственного средства в виде гранул, содержащих вилдаглиптин или его соль и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество,(a) preparing a drug layer in the form of granules containing vildagliptin or its salt and at least one pharmaceutically acceptable excipient,

(b) приготовление осмотического слоя в виде гранул, содержащих полиэтиленоксид,(b) preparing an osmotic layer in the form of granules containing polyethylene oxide,

(c) прессование гранул лекарственного слоя и осмотического слоя с целью получения ядра,(c) compressing the granules of the drug layer and the osmotic layer to obtain a core,

(d) нанесение изолирующего покрытия на ядро, полученное на этапе (с),(d) applying an insulating coating to the core obtained in step (c),

(e) нанесение на изолирующее покрытие, полученное на этапе (d), покрытия замедленного высвобождения, содержащего ацетатцеллюлозу, и(e) applying to the insulating coating obtained in step (d) a sustained release coating containing cellulose acetate, and

(f) нанесение на покрытие для замедленного высвобождения, полученное на этапе (е), слоя для немедленного высвобождения лекарственного средства, содержащего вилдаглиптин или его соль, с целью получения осмотической фармацевтической композиции.(f) applying to the coating for delayed release obtained in step (e), a layer for the immediate release of a drug containing vildagliptin or its salt, in order to obtain an osmotic pharmaceutical composition.

Принимая во внимание, что изобретение было описано в его конкретных вариантах, для специалистов в данной области техники будут понятны некоторые модификации и эквивалентные решения, и они также должны быть включены в объем настоящего изобретения.Whereas the invention has been described in its specific embodiments, some modifications and equivalent solutions will be apparent to those skilled in the art, and they should also be included within the scope of the present invention.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

ПРИМЕР 1: Осмотическая композиция вилдаглипинаEXAMPLE 1: Osmotic composition of vildaglipin

Figure 00000001
Figure 00000001

Figure 00000002
Figure 00000002

Figure 00000003
Figure 00000003

Способ получения:Production Method:

Слой лекарственного средства:Drug Layer:

I. Вилдаглиптин и Polyox N 80 пропускали через сито #40.I. Vildagliptin and Polyox N 80 were passed through a # 40 sieve.

II. Отдельно пропускали маннитол через сито #40 и геометрически смешивали со смесью, полученной на этапе 1.II. Separately, mannitol was passed through a # 40 sieve and geometrically mixed with the mixture obtained in step 1.

III. Порошковую смесь, полученную на этапе II, гранулировали с ИПС в грануляторе быстрого перемешивания путем распыления ИПС на сухую смесь с целью получения гранул одного размера.III. The powder mixture obtained in stage II was granulated with IPA in a rapid mixing granulator by spraying IPA on a dry mixture in order to obtain granules of the same size.

IV. Полученные гранулы высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при начальной температуре 40°C ± 5°C в течение времени, необходимого для достижения LOD менее 2%.IV. The resulting granules were dried in a fluidized bed dryer at an initial temperature of 40 ° C ± 5 ° C for the time required to achieve an LOD of less than 2%.

V. Высушенные гранулы пропускали через сито №40 и дополнительно в течение 5 минут смазывали гранулы предварительно просеянным стеаратом магния.V. The dried granules were passed through a No. 40 sieve and, for an additional 5 minutes, the granules were lubricated with pre-sieved magnesium stearate.

Осмотический слой:Osmotic layer:

I. Polyox WSR 303 и ГПМЦ Е-5 пропускали через сито #60.I. Polyox WSR 303 and HPMC E-5 were passed through a # 60 sieve.

II. Оксид железа пропускали через сито #60 и смешивали со смесью, полученной на этапе I, в течение 5 минут.II. Iron oxide was passed through a # 60 sieve and mixed with the mixture obtained in step I for 5 minutes.

III. Порошковую смесь, полученную на этапе И, гранулировали с ИПС в грануляторе быстрого перемешивания путем распыления ИПС на сухую смесь с целью получения гранул одного размера.III. The powder mixture obtained in stage I was granulated with IPA in a rapid mixing granulator by spraying IPA on a dry mixture in order to obtain granules of the same size.

IV. Вышеуказанные гранулы высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при начальной температуре 40°C ± 5°C в течение времени, необходимого для достижения LOD менее 2%.IV. The above granules were dried in a fluidized bed dryer at an initial temperature of 40 ° C ± 5 ° C for the time required to achieve an LOD of less than 2%.

V. Высушенные гранулы пропускали через сито #40 и дополнительно в течение 5 минут смазывали гранулы предварительно просеянным стеаратом магния.V. The dried granules were passed through a # 40 sieve and, for an additional 5 minutes, the granules were lubricated with pre-sieved magnesium stearate.

Прессование:Pressing:

I. Полученные два вида смазанных гранул слоя с лекарственным средством и осмотического слоя подвергали прессованию в двуслойную таблетку с использованием круглой неглубокой вогнутой пресс-формы диаметром 10,00 мм в роторной машине двуслойного прессования.I. The obtained two types of lubricated granules of the drug layer and the osmotic layer were pressed into a two-layer tablet using a round shallow concave mold with a diameter of 10.00 mm in a rotary double-layer pressing machine.

Изолирующее покрытие:Insulating coating:

I. Opadry 03K19229 (чистый) диспергировали в ИПС и перемешивали в течение 30 минут. Добавляли к вышеуказанному раствору МДХ и перемешивали в течение 10 минут.I. Opadry 03K19229 (neat) was dispersed in IPA and mixed for 30 minutes. MDC was added to the above solution and stirred for 10 minutes.

II. Двуслойные таблетки покрывали вышеуказанным раствором до достижения массового отношения, равного 3%.II. Bilayer tablets were coated with the above solution until a weight ratio of 3% was achieved.

Покрытие из микропористой полупроницаемой мембраны (ППМ) (замедленного высвобождения)Microporous Semi-Permeable Membrane (PPM) Coating (Slow Release)

I. Ацетатцеллюлозу 398-10 диспергировали в ацетоне при перемешивании. PEG 3350 растворяли в воде и смешивали с раствором ацетатцеллюлозы в течение 40 минут.I. Cellulose acetate 398-10 was dispersed in acetone with stirring. PEG 3350 was dissolved in water and mixed with cellulose acetate solution for 40 minutes.

II. Таблетки, покрытые изолирующим покрытием, покрывали раствором, полученным на этапе I до достижения массового отношения, равного 10%.II. The tablets coated with an insulating coating were coated with the solution obtained in step I until a mass ratio of 10% was achieved.

Изготовление лекарственного слоя:The manufacture of the drug layer:

I. Вилдаглиптин растворяли в 60% МДЦ при перемешивании.I. Vildagliptin was dissolved in 60% MDC with stirring.

II. Отдельно Opadry 03А690050 (чистый) диспергировали в ИПС в течение 10 минут и добавляли в раствор оставшиеся 40% МДХ.II. Separately, Opadry 03A690050 (neat) was dispersed in IPA for 10 minutes and the remaining 40% MDC was added to the solution.

III. Раствор Opadry при перемешивании добавляли в лекарственный раствор и смешивали в течение 30 минут.III. The Opadry solution was added to the drug solution with stirring and mixed for 30 minutes.

IV. Далее таблетки, покрытые ППМ, покрывали вышеуказанным раствором лекарственного средства и связывающим веществом до того момента, пока на таблетке не достигался слой с необходимой дозой лекарственного средства (25 мг).IV. Next, the tablets coated with PPM were coated with the above drug solution and binding agent until the layer with the required dose of the drug (25 mg) was reached on the tablet.

Изготовление каналовChannel Making

I. Сторону лекарственного слоя вышеуказанной таблетки просверливали иглой диаметром 0,6 мм с использованием лазерной сверлильной машины для изготовления таблеток.I. The side of the drug layer of the above tablets was drilled with a needle with a diameter of 0.6 mm using a laser drilling machine for the manufacture of tablets.

Наружное покрытие:Outer coating:

I. Opadry 03K19229 (чистый) диспергировали в МПа и перемешивали в течение 30 минут. МДХ добавляли к вышеуказанному раствору и смешивали в течение 10 минут.I. Opadry 03K19229 (neat) was dispersed in MPa and mixed for 30 minutes. MDC was added to the above solution and mixed for 10 minutes.

II. Вышеуказанным раствором покрывали поверхность таблеток (просверленных на стороне лекарственного слоя) до достижения массового отношения, равного 2,5-3%.II. The above solution covered the surface of the tablets (drilled on the side of the drug layer) to achieve a mass ratio of 2.5-3%.

ПРИМЕР 2: Тестирование растворимости осмотических фармацевтических композиций Примера 1.EXAMPLE 2: Testing the solubility of the osmotic pharmaceutical compositions of Example 1.

Долю высвобожденного лекарственного средства (в процентах) в условиях in vitro устанавливали с использованием следующей модификации способа изучения растворимости.The percentage of released drug in vitro was determined using the following modification of the solubility study method.

Figure 00000004
Figure 00000004

После завершения эксперимента по растворению в кислотной стадии кислотную среду тщательно удаляли или переливали, а таблетки высушивали с целью сохранения для экспериментов в буферной стадии.After the completion of the dissolution experiment in the acidic stage, the acidic medium was carefully removed or poured, and the tablets were dried to preserve in the buffer stage for the experiments.

Figure 00000005
Figure 00000005

Figure 00000006
Figure 00000006

В экспериментах с композициями из Примеров 1А и 1В в кислотной стадии приблизительно 25% вилдаглиптина или его соли было высвобождено через 2 часа, а в экспериментах в буферной стадии приблизительно 80% вилдаглиптина или его соли было высвобождено через 24 часа, как представлено на Фигуре 1А и Фигуре 1В.In experiments with the compositions of Examples 1A and 1B in an acid stage, approximately 25% of vildagliptin or its salt was released after 2 hours, and in experiments in the buffer stage, approximately 80% of vildagliptin or its salt was released after 24 hours, as shown in Figure 1A and Figure 1B.

ПРИМЕР 3: тестирование ингибирования ДПП-4 при введении осмотической фармацевтической композиции Примера 1.EXAMPLE 3: testing the inhibition of DPP-4 with the introduction of the osmotic pharmaceutical composition of Example 1.

Доклинические исследования с целью оценки профиля ФК/ФЭ композиций Примера 1 (1А и 1В) проводили на собаках-самцах породы бигль. Измеряли концентрацию лекарственного средства и активность фермента ДПП-4 в плазме крови и сравнивали с таковыми лекарственного средства GALVUS®. Собаки с массой тела от 10,5 кг до 13,2 кг были получены из питомника при Wockhardt Research Centre, Аурангабад. Собаки содержались в регулируемых условиях питомника со световым циклом 12 ч/12 ч, получали корм один раз в сутки и имели неограниченный доступ к воде. Животные не получали корм в течение 14 часов перед введением лекарственного средства и были распределены на несколько экспериментальных групп (n=4-5) с сопоставимой средней массой тела. После голодания животным вводили однократную пероральную дозу композиций Примера 1 (1А и 1В) (100 мг) и две дозы лекарственного средства GALVUS® (50 мг) в 0 и 10 часов. Пробы крови брали спустя 0 (до введения) и 0,5, 1, 2, 3, 3,25, 3,5, 4, 6, 8, 10, 10,5, 11, 12, 14, 16, 20, 24 и 30 часов после введения дозы лекарственного средства. Отобранную кровь центрифугировали, плазму отделяли и хранили в двух аликвотах при температуре -80°с для измерений активности фермента ДПП-4 и концентрации лекарственного средства. Анализ активности фермента ДПП-4 проводили путем измерения скоростей флуоресценции высвобожденного флуорогенного вещества 7-амино-4-метилкумарина (АМК), отщепленного от субстрата Gly-Pro-АМК в результате активности фермента ДПП-4 при длине волны возбуждения (λex) 360 нм и длине волны излучения (λem) 460 нм. Степень ингибирования ДПП-4 в процентах рассчитывали как 100×(1-At/А0), где А0 - активность фермента, измеренная до поступления дозы лекарственного средства, a At - активность, измеренная после поступления дозы в момент времени t в том же периоде обработки. Концентрации лекарственного средства в плазме крови измеряли с использованием способа ЖХ-МС. Полученные результаты представлены в виде средних величин ± SEM на Фигуре 2А и Фигуре 2В для Примера композиции 1А и на Фигуре 3А и Фигуре 3В для Примера композиции 1В.Preclinical studies to evaluate the PK / PV profile of the compositions of Example 1 (1A and 1B) were performed on male Beagle dogs. The concentration of the drug and the activity of the DPP-4 enzyme in the blood plasma were measured and compared with those of the drug GALVUS®. Dogs with a body weight of 10.5 kg to 13.2 kg were obtained from the kennel at Wockhardt Research Center, Aurangabad. Dogs were kept under controlled conditions of the kennel with a light cycle of 12 h / 12 h, received food once a day and had unlimited access to water. Animals did not receive food for 14 hours before administration of the drug and were divided into several experimental groups (n = 4-5) with a comparable average body weight. After starvation, animals were administered a single oral dose of the compositions of Example 1 (1A and 1B) (100 mg) and two doses of the drug GALVUS® (50 mg) at 0 and 10 hours. Blood samples were taken after 0 (before administration) and 0.5, 1, 2, 3, 3.25, 3.5, 4, 6, 8, 10, 10.5, 11, 12, 14, 16, 20, 24 and 30 hours after the dose of the drug. The collected blood was centrifuged, the plasma was separated and stored in two aliquots at a temperature of -80 ° C to measure the activity of the DPP-4 enzyme and the concentration of the drug. The analysis of the activity of the DPP-4 enzyme was carried out by measuring the fluorescence rates of the released fluorogenic substance 7-amino-4-methylcoumarin (AMA), cleaved from the substrate Gly-Pro-AMA as a result of the activity of the DPP-4 enzyme at an excitation wavelength (λex) of 360 nm and radiation wavelength (λem) 460 nm. The percentage of inhibition of DPP-4 in percent was calculated as 100 × (1-A t / A 0 ), where A 0 is the activity of the enzyme measured before the dose of the drug, and A A t is the activity measured after the dose at the time t in same processing period. Plasma drug concentrations were measured using an LC-MS method. The results are presented as mean values ± SEM in Figure 2A and Figure 2B for Example composition 1A and in Figure 3A and Figure 3B for Example composition 1B.

Как представлено на Фигуре 2А и Фигуре 2В, лекарственное средство GALVUS® продемонстрировало ингибирование свыше 80% ДПП-4 в период от 0,5 ч до 6 ч после поступления первой дозы и от 10,5 ч до 16 ч после поступления второй дозы. В целом, GALVUS® поддерживал ингибирование свыше 80% ДПП-4 в течение 6 ч после введения каждой дозы. Через 6 ч после введения лекарственное средство GALVUS® продемонстрировало ингибирование ДПП-4 ниже 80%, что коррелирует с концентрацией лекарственного средства в плазме крови. Композиция Примера 1А продемонстрировала ингибирование ДПП-4 свыше 80% в течение периода до 14 часов, что находится в соответствии с концентрацией лекарственного средства в плазме крови. Спад ингибирования ДПП-4 после 20 часов может быть связан с неполным высвобождением лекарственного средства. Композиция Примера 1А продемонстрировала более последовательное и более длительное ингибирование ДПП-4 по сравнению с лекарственным средством GALVUS®.As shown in Figure 2A and Figure 2B, the GALVUS® drug showed inhibition of over 80% DPP-4 from 0.5 hours to 6 hours after the first dose and from 10.5 hours to 16 hours after the second dose. In general, GALVUS® maintained inhibition of over 80% DPP-4 for 6 hours after each dose. 6 hours after administration, the GALVUS® drug showed an inhibition of DPP-4 below 80%, which correlates with the concentration of the drug in the blood plasma. The composition of Example 1A showed an inhibition of DPP-4 over 80% for a period of up to 14 hours, which is in accordance with the concentration of the drug in the blood plasma. The decline in inhibition of DPP-4 after 20 hours may be associated with incomplete release of the drug. The composition of Example 1A showed a more consistent and longer inhibition of DPP-4 compared with the drug GALVUS®.

Как представлено на Фигуре 3А и Фигуре 3В, композиция Примера 1В продемонстрировала ингибирование свыше 80% ДПП-4 на протяжении периода до 8 часов и более 70% на протяжении периода до 14 часов. Активность ДПП-4 коррелирует с концентрацией лекарственного средства в плазме и результатами экспериментов in vitro. В сравнении с лекарственным средством GALVUS® относительная биодоступность достигла 95%. Подобные и сходные показатели ФК/ФД можно предполагать у волонтеров-людей, принимая во внимание корреляции полувыведения и полного выведения лекарственных средств между людьми и собаками.As shown in Figure 3A and Figure 3B, the composition of Example 1B showed inhibition of over 80% DPP-4 over a period of up to 8 hours and over 70% over a period of up to 14 hours. The activity of DPP-4 correlates with the concentration of the drug in plasma and the results of in vitro experiments. In comparison with the drug GALVUS®, the relative bioavailability reached 95%. Similar and similar indicators of FC / PD can be assumed in human volunteers, taking into account the correlation of elimination half-life and complete elimination of drugs between humans and dogs.

ПРИМЕР 4: Изучение стабильности композиции вилдаглиптинаEXAMPLE 4: Study of the stability of the composition of vildagliptin

Таблетки композиции Примера 1В упаковывали в алюминиевую блистерную упаковку и хранили для определения стабильности в условиях температуры 40°C ± 2°C и 75% относительной влажности (OB) ± 5%ОВ, а также 30°C ± 2°C и 65%ОВ ± 5%ОВ и оценивали на количественное содержание, растворимость и наличие примесей.The tablets of the composition of Example 1B were packaged in an aluminum blister pack and stored to determine stability at 40 ° C ± 2 ° C and 75% relative humidity (OB) ± 5% RH, as well as 30 ° C ± 2 ° C and 65% RH ± 5% RH and was evaluated for quantitative content, solubility and the presence of impurities.

Figure 00000007
Figure 00000007

Как представлено в вышеприведенной таблице, композиция согласно настоящему изобретению (Пример 1В) сохраняет стабильность при хранении в условиях температуры 40°C ± 2°C и 75%ОВ ± 5%ОВ и 30°C ± 2°C и 65%ОВ ± 5%ОВ. Доказано также, что композиции при этих условиях сохраняют растворимость.As presented in the above table, the composition according to the present invention (Example 1B) retains storage stability at 40 ° C ± 2 ° C and 75% RH ± 5% RH and 30 ° C ± 2 ° C and 65% RH ± 5 % OV. It has also been proven that compositions under these conditions retain solubility.

ПРИМЕР 5: Осмотические композиции вилдаглиптинаEXAMPLE 5: Osmotic compositions of vildagliptin

Figure 00000008
Figure 00000008

Figure 00000009
Figure 00000009

Figure 00000010
Figure 00000010

Способ получения:Production Method:

Композиции Примера 5 были приготовлены способом, описанным в Примере 1.The compositions of Example 5 were prepared by the method described in Example 1.

ПРИМЕР 6: Сравнительные примерыEXAMPLE 6: Comparative Examples

Figure 00000011
Figure 00000011

Figure 00000012
Figure 00000012

Figure 00000013
Figure 00000013

Сравнительные примерные композиции Примера 6 были приготовлены с помощью способа, описанного в Примере 1. Сравнительные примерные композиции 6А и 6В тестировали на растворимость in vitro при условиях, приведенных в Примере 2, и сравнивали с композицией 1А согласно настоящему изобретению.The comparative example compositions of Example 6 were prepared using the method described in Example 1. The comparative example compositions 6A and 6B were tested for in vitro solubility under the conditions described in Example 2, and compared with composition 1A according to the present invention.

На Фигуре 4 представлены профили растворимости in vitro сравнительных композиций вилдаглиптина 6А и 6В в кислотной стадии и буферной стадии, а в нижеследующей таблице указаны различия между композицией согласно настоящему изобретению и сравнительными примерами:The Figure 4 presents the in vitro solubility profiles of the comparative compositions of vildagliptin 6A and 6B in the acid stage and the buffer stage, and the following table shows the differences between the composition according to the present invention and comparative examples:

Figure 00000014
Figure 00000014

Claims (15)

1. Осмотическая фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета, содержащая: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий от 35 мг до 95 мг вилдаглиптина или его соли и одно или более фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от 5000000 до 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли в указанном слое лекарственного средства и полиэтиленоксида в указанном слое осмотического вещества находится в диапазоне от 1:1 до 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее от 70% до 95% по массе ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; и (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий от 15 мг до 35 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения; при этом указанная фармацевтическая композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от 10% до 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерения прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1Н НCl при 37°C ± 0,5°C.1. An osmotic pharmaceutical composition for treating diabetes mellitus comprising: (a) a core comprising: (I) a drug layer containing from 35 mg to 95 mg of vildagliptin or its salt and one or more pharmaceutically acceptable excipients; (II) a osmotic substance layer containing polyethylene oxide having a molecular weight of from 5,000,000 to 8,000,000, wherein the weight ratio of vildagliptin or its salt in said drug layer to polyethylene oxide in said osmotic substance layer is in the range from 1: 1 to 1: 5; (b) an insulating coating surrounding said core; (c) a sustained release coating comprising from 70% to 95% by weight of cellulose acetate surrounding said insulating coating; and (d) an immediate release drug layer containing from 15 mg to 35 mg of vildagliptin or a salt thereof surrounding said coating for sustained release; wherein said in vitro pharmaceutical composition exhibits a release profile in which 10% to 30% of vildagliptin or its salt is released after 2 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm using 900 ml, 0.1N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что от 15% до 25% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерения в 0,1Н НCl при 37°C ± 0,5°C.2. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that from 15% to 25% of vildagliptin or its salt is released after 2 hours under measurement conditions in 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от 70% до 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерения прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.3. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the composition in vitro shows a release profile in which 70% to 95% of vildagliptin or its salt is released after 24 hours under the conditions of measurement with a USP Type 1 device, at 100 rpm / min using 900 ml of phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что от 85% до 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерения в фосфатном буфере с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.4. The pharmaceutical composition according to claim 3, characterized in that from 85% to 95% of vildagliptin or its salt is released after 24 hours under measurement conditions in a phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C. 5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца, при 30°С/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от 20% до 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерения прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1Н НCl при 37°C ± 0,5°C.5. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the composition remains stable during storage for a period of 3 months at 30 ° C / 65% relative humidity, and in vitro shows a release profile in which from 20 % to 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under the conditions of measurement with a USP Type 1 instrument, at 100 rpm when using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. 6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца, при 40°С/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от 20% до 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерения прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1Н НCl при 37°C ± 0,5°C.6. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the composition remains stable during storage for a period of 3 months at 40 ° C / 75% relative humidity, and in vitro shows a release profile in which from 20 % to 30% vildagliptin or its salt is released after 2 hours under the conditions of measurement with a USP Type 1 instrument, at 100 rpm when using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. 7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца, при 30°С/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от 85% до 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерения прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.7. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the composition remains stable during storage for a period of 3 months at 30 ° C / 65% relative humidity, and in vitro shows a release profile in which from 85 % to 95% of vildagliptin or its salt is released after 24 hours under the conditions of measurement with a USP Type 1 instrument, at 100 rpm using 900 ml of phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C. 8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца, при 40°С/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от 85% до 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерения прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.8. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the composition remains stable during storage for a period of 3 months at 40 ° C / 75% relative humidity, and in vitro shows a release profile in which from 85 % to 95% of vildagliptin or its salt is released after 24 hours under the conditions of measurement with a USP Type 1 instrument, at 100 rpm using 900 ml of phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C. 9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме в диапазоне от 5 нг/мл до 250 нг/мл на протяжении периода, составляющего по меньшей мере 24 часа, после перорального введения субъекту-человеку один раз в сутки.9. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the composition provides an average plasma concentration of vildagliptin or its salt in the range from 5 ng / ml to 250 ng / ml for a period of at least 24 hours after oral administration to a human subject once a day. 10. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция способна снижать активность фермента ДПП-4 в плазме крови на от 60% до 90% на протяжении периода, составляющего 24 часа.10. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that said composition is capable of reducing the activity of the DPP-4 enzyme in blood plasma by 60% to 90% over a period of 24 hours. 11. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанное ядро содержит 75 мг вилдаглиптина или его соли.11. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that said core contains 75 mg of vildagliptin or its salt. 12. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида в указанном ядре находится в диапазоне от 1:1 до 1:3.12. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the mass ratio of vildagliptin or its salt and polyethylene oxide in the specified core is in the range from 1: 1 to 1: 3. 13. Осмотическая фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета, содержащая: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий 35 мг вилдаглиптина или его соли и одно или более фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от 5000000 до 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли в указанном слое лекарственного средства и полиэтиленоксида в указанном слое осмотического вещества находится в диапазоне от 1:1 до 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее от 70% до 95% по массе ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; и (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий 15 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения; при этом указанная фармацевтическая композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от 20% до 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерения прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1Н НCl при 37°C ± 0,5°C.13. An osmotic pharmaceutical composition for treating diabetes mellitus comprising: (a) a core comprising: (I) a drug layer containing 35 mg of vildagliptin or a salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipients; (II) a osmotic substance layer containing polyethylene oxide having a molecular weight of from 5,000,000 to 8,000,000, wherein the weight ratio of vildagliptin or its salt in said drug layer to polyethylene oxide in said osmotic substance layer is in the range from 1: 1 to 1: 5; (b) an insulating coating surrounding said core; (c) a sustained release coating comprising from 70% to 95% by weight of cellulose acetate surrounding said insulating coating; and (d) an immediate release drug layer containing 15 mg of vildagliptin or a salt thereof surrounding said sustained release coating; wherein said in vitro pharmaceutical composition exhibits a release profile in which 20% to 30% of vildagliptin or its salt is released after 2 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm using 900 ml, 0.1N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. 14. Осмотическая фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета, содержащая: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий 75 мг вилдаглиптина или его соли и одно или более фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от 5000000 до 8000000, в количестве от 80 мг до 90 мг; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее от 35 мг до 45 мг ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; и (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий 25 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, при этом указанная фармацевтическая композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от 20% до 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерения прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1Н НCl при 37°C ± 0,5°C.14. An osmotic pharmaceutical composition for the treatment of diabetes mellitus, comprising: (a) a core comprising: (I) a drug layer containing 75 mg of vildagliptin or its salt and one or more pharmaceutically acceptable excipients; (Ii) an osmotic substance layer containing polyethylene oxide having a molecular weight of from 5,000,000 to 8,000,000, in an amount of from 80 mg to 90 mg; (b) an insulating coating surrounding said core; (c) a sustained release coating comprising from 35 mg to 45 mg of cellulose acetate surrounding said insulating coating; and (d) an immediate release drug layer containing 25 mg of vildagliptin or a salt thereof surrounding said coating for sustained release, wherein said in vitro pharmaceutical composition exhibits a release profile in which 20% to 30% of vildagliptin or its salt is released after 2 hours under USP Type 1 measurement conditions, at 100 rpm when using 900 ml, 0.1 N HCl at 37 ° C ± 0.5 ° C. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что указанная композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от 85% до 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.15. The pharmaceutical composition of claim 14, wherein said in vitro composition exhibits a release profile in which 85% to 95% of vildagliptin or its salt is released after 24 hours under measurement conditions with a USP Type 1 device, at 100 rpm / min using 900 ml of phosphate buffer with pH = 6.8 at 37 ° C ± 0.5 ° C.
RU2018120202A 2015-12-28 2016-12-23 Oral vildagliptin osmotic pharmaceutical composition RU2706706C1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN4891/MUM/2015 2015-12-28
IN4891MU2015 2015-12-28
PCT/IB2016/057975 WO2017115252A1 (en) 2015-12-28 2016-12-23 An oral osmotic pharmaceutical composition of vildagliptin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2706706C1 true RU2706706C1 (en) 2019-11-20

Family

ID=57966046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018120202A RU2706706C1 (en) 2015-12-28 2016-12-23 Oral vildagliptin osmotic pharmaceutical composition

Country Status (6)

Country Link
KR (1) KR20180092981A (en)
BR (1) BR112018013195A2 (en)
MX (1) MX2018007681A (en)
PH (1) PH12018550075A1 (en)
RU (1) RU2706706C1 (en)
WO (1) WO2017115252A1 (en)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1537880A1 (en) * 2002-09-11 2005-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
WO2009111200A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
RU2423124C2 (en) * 2005-06-10 2011-07-10 Новартис Аг Composition with modified release, containing1-[(3-hydroxyadamant-1-ylamino)acetyl]pyrrolidin-2(s)-carbonitryl

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19616486C5 (en) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Method for lowering the blood glucose level in mammals
CO5150173A1 (en) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag COMPOUNDS N- (REPLACED GLYCLE) -2-DIPEPTIDYL-IV PEPTIDASE INHIBITING CYANOPIRROLIDINS (DPP-IV) WHICH ARE EFFECTIVE IN THE TREATMENT OF CONDITIONS MEDIATED BY DPP-IV INHIBITION
AU2006292377B2 (en) 2005-09-20 2011-03-03 Emisphere Technologies, Inc. Use of a DPP-IV inhibitor to reduce hypoglycemic events
US20070172525A1 (en) * 2007-03-15 2007-07-26 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
ES2487271T3 (en) 2011-10-06 2014-08-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. DPP-IV inhibitor solid dosage formulations
US20150216992A1 (en) 2012-08-23 2015-08-06 Cardiolynx Ag Extended release compositions of an aminoalkyl nitrate

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1537880A1 (en) * 2002-09-11 2005-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
RU2423124C2 (en) * 2005-06-10 2011-07-10 Новартис Аг Composition with modified release, containing1-[(3-hydroxyadamant-1-ylamino)acetyl]pyrrolidin-2(s)-carbonitryl
WO2009111200A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017115252A1 (en) 2017-07-06
BR112018013195A2 (en) 2018-12-11
KR20180092981A (en) 2018-08-20
PH12018550075A1 (en) 2019-01-28
MX2018007681A (en) 2018-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5653218B2 (en) Dual-acting pharmaceutical composition based on the superstructure of angiotensin receptor antagonist / blocker and neutral endopeptidase (NEP) inhibitor
RU2372894C2 (en) Coated tablet and method for preparing thereof
KR100762847B1 (en) Multiple unit type sustained release oral formulation and process for the preparation thereof
US8486453B2 (en) Controlled release compositions with reduced food effect
JP5837072B2 (en) Formulations that use water-soluble antioxidants
AU2010260373A1 (en) Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
TW200427448A (en) Controlled release preparations comprising tramadol and topiramate
EP2356985A1 (en) Novel pharmaceutical compositions comprising a combination of metformin and sitagliptin
RU2016125229A (en) COMBINED DELIVERY SYSTEM WITH IMMEDIATE / SLOW-DELIVERY FOR MEDICINES WITH A SHORT HALF-HOUR, INCLUDING REMOGLYPHLOSIN
KR20120104523A (en) Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
HRP20000213A2 (en) Extended release formulation
EA039091B1 (en) Pharmaceutical capsule composite formulation comprising tadalafil and tamsulosin
KR100774774B1 (en) A sustained release preparation of metformin and manufacturing method thereof
CN110251473B (en) Oral slow-release preparation of oxypiperone
RU2706706C1 (en) Oral vildagliptin osmotic pharmaceutical composition
US20230346817A1 (en) Composition and use of sglt-2 inhibitor and angiotensin receptor blockers
EP3033075A1 (en) Solid oral pharmaceutical compositions comprising fixed dose combination of metformin and sitagliptin or salts thereof
EP1465607B1 (en) Pharmaceutical formulations with modified release
CN115989031A (en) Agent for inhibiting dialysis conversion or kidney death
EP4162929A1 (en) Composite formulation comprising sitagliptin and dapagliflozin and preparation method therefor
WO2023175573A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising a β-blocker and an sglt2 inhibitor
JP2024524113A (en) Oral combination tablet containing sitagliptin, dapagliflozin and metformin
US20240122858A1 (en) Modified-release dosage forms of ruxolitinib
TW201219384A (en) Pharmaceutical composition for the treatment of type 2 diabetes in mammals including human beings

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20201224