[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2702690C2 - Method of producing products containing stabilized active substances and compositions containing thereof - Google Patents

Method of producing products containing stabilized active substances and compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
RU2702690C2
RU2702690C2 RU2015133977A RU2015133977A RU2702690C2 RU 2702690 C2 RU2702690 C2 RU 2702690C2 RU 2015133977 A RU2015133977 A RU 2015133977A RU 2015133977 A RU2015133977 A RU 2015133977A RU 2702690 C2 RU2702690 C2 RU 2702690C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
exenatide
particles
product
working chamber
gas
Prior art date
Application number
RU2015133977A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2015133977A (en
RU2015133977A3 (en
Inventor
Сай Ин КО
Original Assignee
БИОЛИНГУС АйПи ЛЛСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by БИОЛИНГУС АйПи ЛЛСи filed Critical БИОЛИНГУС АйПи ЛЛСи
Priority to RU2015133977A priority Critical patent/RU2702690C2/en
Publication of RU2015133977A publication Critical patent/RU2015133977A/en
Publication of RU2015133977A3 publication Critical patent/RU2015133977A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2702690C2 publication Critical patent/RU2702690C2/en

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: present invention relates to production of stabilized exenatide. Method of producing a product containing exenatide involves providing a coating liquid containing exenatide, a saccharide and a water-miscible solvent; providing particles containing one or more water-soluble gelling compounds. Particles are fluidised in the working chamber of the device such that the particles move in the chamber upward along the screw trajectory. Thereafter, the coating liquid is sprayed onto the particles to obtain coated particles and allowed to dry the coated particles. Also disclosed is a product obtained using said method and versions of using said method and product.
EFFECT: invention enables to obtain a convenient solid form for peroral delivery of exenatide and optimal suction in the oral cavity by destroying microcapsules and converting them into a microgel.
9 cl, 15 dwg, 5 ex

Description

Область техникиTechnical field

Настоящее изобретение в широком смысле относится к способу получения продуктов, содержащих активные компоненты, и, в частности, биологических материалов, где активные компоненты являются стабилизированными. Настоящее изобретение дополнительно относится к композициям, содержащим продукты, и, в частности, к композициям, содержащим терапевтические биологические материалы.The present invention in a broad sense relates to a method for producing products containing active components, and in particular biological materials, where the active components are stabilized. The present invention further relates to compositions containing products, and in particular, to compositions containing therapeutic biological materials.

Уровень техникиState of the art

Многие биологические материалы, такие как белки и цельные клетки, являющиеся пригодными в лечении и предупреждении заболеваний людей и животных или в качестве пищевых добавок, имеют ограниченный срок годности. Ограниченный срок годности, как полагают, является результатом нестабильности белков при температуре хранения. В то время как срок годности некоторых белков и клеточных культур можно продлить благодаря их хранению при низкой температуре (т.е. от 4°C до 8°C), обычными являются сроки годности, составляющие менее восемнадцати месяцев.Many biological materials, such as proteins and whole cells, which are useful in the treatment and prevention of diseases in humans and animals or as food additives, have a limited shelf life. The limited shelf life is believed to be the result of protein instability at storage temperature. While the shelf life of some proteins and cell cultures can be extended by storing them at low temperatures (i.e., from 4 ° C to 8 ° C), shelf life of less than eighteen months is common.

Биологически активные белки, как правило, сворачиваются в сложную трехмерную структуру, являющуюся уникальной для каждого белка. Белки, как правило, имеют три уровня организации; с первичной структурой, состоящей из линейной цепи ковалентно связанных аминокислотных остатков (пептидная цепь); вторичной структурой, в которой пептидная цепь сворачивается в регулярные структуры (такие как α-спирали и β-складчатые листы); и третичной структурой, в которой свернутая цепь дополнительно сворачивается сама на себя с образованием компактной структуры. Кроме того, некоторые белки состоят более чем из одной полипептидной цепи, плотно упакованной с образованием того, что именуют четвертичной структурой. Эта третичная и/или четвертичная структура обуславливает конечную биологическую активность белка.Biologically active proteins, as a rule, are folded into a complex three-dimensional structure, which is unique for each protein. Proteins, as a rule, have three levels of organization; with a primary structure consisting of a linear chain of covalently linked amino acid residues (peptide chain); a secondary structure in which the peptide chain folds into regular structures (such as α-helices and β-folded sheets); and a tertiary structure in which the folded chain further collapses onto itself to form a compact structure. In addition, some proteins consist of more than one polypeptide chain, tightly packed to form what is called the Quaternary structure. This tertiary and / or quaternary structure determines the final biological activity of the protein.

На конечную структуру белка можно воздействовать с помощью ряда факторов окружающей среды, например температуры, pH, наличия или отсутствия определенных кофакторов или металлов, наличия кислорода, ферментов, окислителей или восстановителей и наличие воды или влаги. Если условия не являются оптимальными, белок может не образовываться должным образом или может денатурировать, так что его биологическая функция утрачивается или по меньшей мере ослабляется.The final protein structure can be influenced by a number of environmental factors, for example, temperature, pH, the presence or absence of certain cofactors or metals, the presence of oxygen, enzymes, oxidizing agents or reducing agents, and the presence of water or moisture. If conditions are not optimal, the protein may not form properly or may denature, so that its biological function is lost or at least weakened.

Клетки животных, растений и микроорганизмов могут в наиболее широком смысле считаться сложными белковыми материалами, поскольку они содержат многочисленные белки, заключенные в клеточную мембрану и/или клеточную стенку, при этом мембрана или внутренний изгиб стенки представляет дополнительные белки на поверхности клетки. Как и в случае белков, жизнеспособность клетки зависит от окружающей среды, в которой она находится; например температура, pH, наличие или отсутствие определенных кофакторов или металлов, наличие или отсутствие определенных питательных веществ, метаболических отходов, кислорода, ферментов, окислителей или восстановителей и наличие воды или степень влажности могут действовать в отдельности или совместно, воздействуя на жизнеспособность.Cells of animals, plants and microorganisms can be considered in the broadest sense complex protein materials, since they contain numerous proteins enclosed in the cell membrane and / or cell wall, and the membrane or internal bend of the wall represents additional proteins on the cell surface. As with proteins, cell viability depends on the environment in which it is located; for example, temperature, pH, the presence or absence of certain cofactors or metals, the presence or absence of certain nutrients, metabolic waste products, oxygen, enzymes, oxidizing agents or reducing agents, and the presence of water or the degree of humidity can act individually or in combination, affecting viability.

Существует ряд методик стабилизации белков, известных в данной области техники, некоторые из которых вкратце обсуждаются ниже.There are a number of protein stabilization techniques known in the art, some of which are briefly discussed below.

Для получения белков, применяемых в вакцинах и т.п., обычно применяют сублимационную сушку под действием вакуума (лиофилизацию). Сублимационная сушка традиционно включает замораживание раствора биологического белка и удаление оттуда кристаллов льда путем превращения их в водяной пар под действием вакуума (сублимации). Данный способ часто приводит в результате к повреждению нативной структуры белка.To obtain proteins used in vaccines and the like, freeze-drying (lyophilization) is usually used. Freeze-drying traditionally involves freezing a solution of a biological protein and removing ice crystals from there by converting them to water vapor under vacuum (sublimation). This method often results in damage to the native protein structure.

Чтобы способствовать увеличению стабильности биологического белка, полученного путем сублимационной сушки, в составе продукта можно применять добавки, такие как буферные средства или стабилизаторы. Однако во время сублимационной сушки, когда температура раствора медленно понижается до минус 20°C в течение периода в несколько дней, добавки могут затвердевать в различных точках замерзания. В результате конечный продукт может представлять собой мелкодисперсное слоеное вещество наподобие пирога, фактически состоящее из различных слоев, каждый из которых представляет отдельный компонент. По сути дела, добавки, добавляемые для защиты биологического белка, могут быть физически и химически отделены от него, что делает их бесполезными в качестве защитных средств.To help increase the stability of the biological protein obtained by freeze-drying, additives such as buffers or stabilizers can be used in the product. However, during freeze-drying, when the temperature of the solution slowly drops to minus 20 ° C over a period of several days, the additives may harden at various freezing points. As a result, the final product may be a finely divided puff like cake, actually consisting of different layers, each of which represents a separate component. In fact, the additives added to protect the biological protein can be physically and chemically separated from it, which makes them useless as protective agents.

Альтернативной методикой, обычно применяемой в пищевой и молочной промышленностях для изготовления сухих фруктовых концентратов и порошкового молока, например, является распылительная сушка с применением нагревания. Данный способ включает распыление раствора в виде мелкодисперсного тумана вниз с верхней части башни с распылительным орошением против восходящего потока горячего воздуха. Горячий воздух удаляет воду из капель до того, как они достигнут дна башни. Распылительную сушку обыкновенно выполняют при температуре воздуха на входе превышающей 190°C, и температура продукта может значительно превышать 60°C. В данной рабочей среде большая часть биологических белков или клеток, таких как бактериальные клетки, денатурирует.An alternative technique commonly used in the food and dairy industries for the manufacture of dried fruit concentrates and powdered milk, for example, is spray drying using heat. This method involves spraying the solution in the form of fine mist down from the top of the tower with spray irrigation against the upward flow of hot air. Hot air removes water from the droplets before they reach the bottom of the tower. Spray drying is usually carried out at an inlet air temperature exceeding 190 ° C, and the product temperature can significantly exceed 60 ° C. In this working environment, most of the biological proteins or cells, such as bacterial cells, denature.

Другим способом получения белков, известным в данной области техники, является сушка в сверхкритической жидкости. В данном способе биологические средства, такие как пептиды, белки и нуклеиновые кислоты, поддерживают в водном растворе до образования частиц. Водный растворитель удаляют во время образования частиц, применяя растворители, способные к регулируемому образованию водородных связей, такие как этанол и изопропанол.Another method for producing proteins known in the art is drying in a supercritical fluid. In this method, biological agents, such as peptides, proteins, and nucleic acids, are maintained in aqueous solution until particles are formed. The aqueous solvent is removed during particle formation using solvents capable of controlled hydrogen bonding, such as ethanol and isopropanol.

Распылительная сушка в псевдоожиженном слое является модифицированной технологией распылительной сушки с применением нагревания. Способ обычно применяют в фармацевтической и химической промышленностях для получения таблеток путем грануляции и/или для сушки термостабильных материалов. Способ включает распыление раствора в виде мелкодисперсного тумана, содержащего активные вещества, вниз с верхней части распылительной головки в направлении массы сухих наполнителей. В это же время восходящий поток горячего воздуха проходит через массу наполнителей с образованием псевдоожиженного слоя. Горячий воздух удаляет воду из псевдоожиженных смоченных твердых веществ на дне псевдоожиженного слоя.Fluidized bed spray drying is a modified heat spray spray drying technology. The method is usually used in the pharmaceutical and chemical industries to obtain tablets by granulation and / or for drying thermostable materials. The method includes spraying a solution in the form of a fine mist containing active substances down from the top of the spray head in the direction of the mass of dry fillers. At the same time, an upward flow of hot air passes through the mass of fillers with the formation of a fluidized bed. Hot air removes water from the fluidized wetted solids at the bottom of the fluidized bed.

Технология распылительной сушки в псевдоожиженном слое может быть применимой к фармацевтическим белкам, являющимися термостабильными приблизительно при 50-60°C. Однако нативная структура белка может быть нарушена, и, соответственно, белок может утратить всю биологическую активность или по меньшей мере некоторую ее часть.Fluidized bed spray drying technology may be applicable to pharmaceutical proteins that are thermostable at approximately 50-60 ° C. However, the native structure of the protein may be disrupted, and, accordingly, the protein may lose all biological activity, or at least some of it.

С описанной выше распылительной сушкой в псевдоожиженном слое могут быть связаны дополнительные проблемы; например, требуется, чтобы распылительные насадки, расположенные возле верхней части рабочей камеры, имели существенный зазор над поверхностью псевдоожиженного слоя материалов-наполнителей, так чтобы такие материалы не блокировали распылительные насадки; существенное количество материала для покрытия или жидкости для покрытия, содержащей активный(е) ингредиент(ы), может блокировать систему фильтрации в насадках, что приводит к потерям при переработке; и такая операция по распылению сверху на псевдоожиженный слой может быть оптимальной только применительно к целям грануляции, но не нанесения покрытия путем распыления. Способ распылительной сушки в псевдоожиженном слое также, как правило, обеспечивает крупнозернистые и имеющие неровную поверхность гранулы, обладающие различной формой и размерами. Контакт между гранулами приводит в результате к эффекту измельчения, что может привести в результате к денатурации белка.Additional problems may be associated with the above described fluidized bed spray drying; for example, it is required that the spray nozzles located near the top of the working chamber have a substantial clearance above the surface of the fluidized bed of filler materials so that such materials do not block the spray nozzles; a significant amount of coating material or coating liquid containing the active ingredient (s) may block the filter system in the nozzles, resulting in processing losses; and such a spraying operation from above onto a fluidized bed can only be optimal for granulation purposes, but not spray coating. The method of spray drying in a fluidized bed also, as a rule, provides coarse and uneven surface granules with different shapes and sizes. Contact between the granules results in a grinding effect, which can result in protein denaturation.

Среди методик, нашедших коммерческое применение для получения биологических белков и клеток до разработки настоящего изобретения, наиболее пригодной может считаться методика микроинкапсулирования. Как правило, основное оборудование не требуется, и размер партии может составлять в пределах 10 г-20 г, что, таким образом, делает ее пригодной для получения биологических белков, которые могут не находиться в избытке. В данном способе применяют органические растворители для солюбилизации биологического белка, который затем инкапсулируют в полимерные микросферы посредством способа с применением либо эмульсии "вода в масле в воде" (w/o/w), либо эмульсии "твердое вещество в масле в воде" (s/o/w). Белок захватывается в твердые микросферы после того, как воду удаляют путем простой фильтрации, а растворитель выпаривают.Among the techniques that have found commercial application for the production of biological proteins and cells prior to the development of the present invention, the microencapsulation technique may be considered the most suitable. As a rule, basic equipment is not required, and the batch size can be in the range of 10 g-20 g, which, therefore, makes it suitable for the production of biological proteins, which may not be in excess. This method uses organic solvents to solubilize the biological protein, which is then encapsulated in polymer microspheres using a method using either a water-in-oil-in-water emulsion (w / o / w) or a solid-in-oil-in-water emulsion (s / o / w). Protein is captured in solid microspheres after water is removed by simple filtration and the solvent is evaporated.

Технологию микроинкапсулирования применяли для изготовления копировальной или самоприклеивающейся бумаги в бумажной промышленности и, по меньшей мере в Японии, продуктов питания, таких как искусственная икра, и декоративных продуктов, изготавливаемых с применением желатиновых микрокапсул для задерживания ароматов рыбы или мяса.Microencapsulation technology was used to make carbon or self-adhesive paper in the paper industry and, at least in Japan, food products such as artificial caviar and decorative products made using gelatin microcapsules to trap fish or meat flavors.

Хотя микроинкапсулирование может считаться благоприятным способом получения биологических белков и цельных клеток для хранения и применения в будущем, технология в фармацевтической и биотехнологической промышленности все еще находится на стадии развития. Технология имеет очевидные трудности в том, что белки, вероятно, будут денатурировать под воздействием применяемых растворителей и необходимых способов эмульгирования/гомогенизации. Кроме того, качество продукта, получаемого согласно данному способу, может считаться нежелательным ввиду того факта, что в сердцевине микрокапсул остаются следовые количества растворителя, что может препятствовать коммерциализации продукта, получаемого при помощи данной технологии.Although microencapsulation may be considered a favorable way to obtain biological proteins and whole cells for storage and use in the future, technology in the pharmaceutical and biotechnological industry is still under development. The technology has obvious difficulties in that the proteins are likely to denature under the influence of the solvents used and the necessary emulsification / homogenization methods. In addition, the quality of the product obtained according to this method may be considered undesirable due to the fact that trace amounts of solvent remain in the core of the microcapsules, which may hinder the commercialization of the product obtained using this technology.

Автор настоящего изобретения разработал альтернативный способ на основе распылительной сушки с применением нагревания и технологии микроинкапсулирования, при котором активные компоненты, такие как белки, могут быть стабилизированными в течение длительных периодов.The inventor of the present invention has developed an alternative method based on spray drying using heat and microencapsulation technology, in which active components, such as proteins, can be stabilized over long periods.

Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

В первом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения продукта, содержащего по меньшей мере один активный компонент, при этом способ включает:In a first aspect, the present invention provides a method for producing a product containing at least one active component, the method comprising:

(i) обеспечение жидкости для покрытия, содержащей по меньшей мере один активный компонент, сахарид и смешивающийся с водой растворитель;(i) providing a coating fluid containing at least one active ingredient, a saccharide, and a water miscible solvent;

(ii) обеспечение частиц, содержащих одно или несколько водорастворимых гелеобразующих соединений;(ii) providing particles containing one or more water-soluble gelling agents;

(iii) псевдоожижение частиц в рабочей камере устройства таким образом, чтобы частицы двигались в камере по направлению вверх по винтовой траектории;(iii) fluidization of particles in the working chamber of the device so that the particles move in the chamber upward along a helical path;

(iv) распыление жидкости для покрытия на частицы с получением покрытых частиц;(iv) spraying the coating liquid onto the particles to form coated particles;

(v) предоставление покрытым частицам возможности высохнуть.(v) allowing coated particles to dry.

По меньшей мере один активный компонент может быть нестабильным.At least one active component may be unstable.

По меньшей мере один активный компонент может быть нестабильным в присутствии света, тепла, воздуха и/или влаги.At least one active component may be unstable in the presence of light, heat, air and / or moisture.

По меньшей мере один активный компонент может представлять собой биологический материал, например, белок, пептид, живые клетки или микроорганизм.At least one active component may be a biological material, for example, a protein, peptide, living cells, or a microorganism.

По меньшей мере один активный компонент может представлять собой нестабильный биологический материал.At least one active component may be unstable biological material.

По меньшей мере один активный компонент может представлять собой биологический материал, чувствительный к свету, теплу, воздуху и/или влаге.At least one active component may be a biological material that is sensitive to light, heat, air and / or moisture.

По меньшей мере один активный компонент может представлять собой цитокин.At least one active component may be a cytokine.

По меньшей мере один активный компонент можно выбрать из группы, состоящей из интерлейкина, интерферона, ЕРО, эксенатида, G-CSF, гормона роста человека и тимозина. В одном варианте осуществления по меньшей мере один активный компонент представляет собой эксенатид.At least one active component can be selected from the group consisting of interleukin, interferon, EPO, exenatide, G-CSF, human growth hormone and thymosin. In one embodiment, the at least one active component is exenatide.

По меньшей мере один активный компонент можно выбрать из группы, состоящей из противоракового средства, противовоспалительного средства, гемолитического средства, противодиабетического средства, противоаллергического средства и противогрибкового средства.At least one active component can be selected from the group consisting of an anticancer agent, an anti-inflammatory agent, a hemolytic agent, an antidiabetic agent, an antiallergic agent, and an antifungal agent.

Рабочая камера во время осуществления способа может иметь температуру от приблизительно 30°C до 45°C или при температуре от приблизительно 35°C до 40°C.The working chamber during the implementation of the method may have a temperature of from about 30 ° C to 45 ° C or at a temperature of from about 35 ° C to 40 ° C.

Жидкость для покрытия перед контактом с частицами может находиться в форме микрокапель.The coating fluid may be in the form of micro-droplets before contact with the particles.

Жидкость для покрытия можно перевести в твердое состояние на частицах в течение одной секунды после поступления в рабочую камеру.The coating fluid can be solidified on the particles within one second after entering the working chamber.

Перед этапом (iii) частицы можно подвергнуть псевдоожижению в рабочей камере и высушить путем применения по отношению к ним тепла.Before step (iii), the particles can be fluidized in the working chamber and dried by applying heat to them.

Частицы можно высушить путем нагревания до температуры от приблизительно 30°C до 80°C.The particles can be dried by heating to a temperature of from about 30 ° C to 80 ° C.

На этапе (iii) частицы могут вращаться.In step (iii), the particles can rotate.

Этап (iii) можно осуществлять посредством введения в рабочую камеру движущегося вверх вращающегося потока газа, что таким образом вызывает движение частиц по направлению вверх по винтовой траектории.Step (iii) can be carried out by introducing into the working chamber a moving upward rotating gas stream, which thus causes particles to move upward along a helical path.

Этап (iii) можно осуществлять посредством втягивания газа через направляющую, размещенную на дне или прилегающую ко дну рабочей камеры, где после выхода из направляющей газ движется вверх по траектории вращения, что таким образом вызывает движение частиц по направлению вверх по винтовой траектории.Step (iii) can be carried out by drawing gas through a guide located on the bottom or adjacent to the bottom of the working chamber, where after leaving the guide the gas moves up the rotation path, which thus causes particles to move upward along the helical path.

Направляющая может иметь впускное отверстие, через которое газ втягивают, и выпускное отверстие, через которое газ высвобождают, при этом направляющая содержит направляющий газ элемент, действующий на газ, проходящий между впускным отверстием и выпускным отверстием, таким образом, чтобы газ, высвобожденный через выпускное отверстие, двигался вверх по траектории вращения.The guide may have an inlet through which the gas is drawn in and an outlet through which the gas is released, wherein the guide comprises a gas guiding member acting on the gas passing between the inlet and the outlet, so that the gas released through the outlet moved up the rotation path.

Направляющая может содержать по меньшей мере два функциональных звена, приспособленных к вращению вокруг общей оси, где первое функциональное звено имеет впускное отверстие, через которое газ может втягиваться, и где второе функциональное звено содержит один или несколько направляющих газ элементов, которые спроектированы снаружи от поверхности второго функционального звена, где второе функциональное звено размещено над первым функциональным звеном и где применяемый газ, втягиваемый через впускное отверстие, действует на один или несколько направляющих газ элементов, вызывая вращение второго функционального звена таким образом, чтобы газ, высвобожденный из направляющей, двигался по направлению вверх по траектории вращения.The guide may comprise at least two functional units adapted to rotate about a common axis, where the first functional unit has an inlet through which gas can be drawn in, and where the second functional unit contains one or more gas-guiding elements that are designed outside the surface of the second functional link, where the second functional link is located above the first functional link and where the applied gas drawn through the inlet acts on one or not how many gas-guiding elements, causing the rotation of the second functional link so that the gas released from the guide moves upward along the rotation path.

Газ может представлять собой воздух или инертный газ, например азот.The gas may be air or an inert gas, for example nitrogen.

Газ, поступающий в рабочую камеру, может иметь температуру от приблизительно 30°C до 45°C или от приблизительно 35°C до 40°C.The gas entering the working chamber may have a temperature of from about 30 ° C to 45 ° C or from about 35 ° C to 40 ° C.

Перед началом исполнения этапа (iii) или этапа (iv) воздух в рабочей камере может быть заменен инертным газом, например азотом.Before starting the execution of step (iii) or step (iv), the air in the working chamber can be replaced with an inert gas, for example nitrogen.

Этап (iv) может включать распыление жидкости для покрытия со дна рабочей камеры в направлении частиц.Step (iv) may include spraying the coating liquid from the bottom of the working chamber in the direction of the particles.

Этап (iv) может включать распыление жидкости для покрытия по направлению вверх таким образом, чтобы жидкость для покрытия двигалась вдоль столба, образованного потоком частиц.Step (iv) may include spraying the coating fluid upward so that the coating fluid moves along the column formed by the particle stream.

Этап (iv) может включать распыление жидкости для покрытия по направлению вверх в направлении частиц под углом от приблизительно 10° до 70°, или под углом от приблизительно 20° до 60°, или под углом от приблизительно 30° до 50°, или под углом от приблизительно 35° до 45°, или под углом приблизительно 40°.Step (iv) may include spraying the coating liquid upward in the direction of the particles at an angle of from about 10 ° to 70 °, or at an angle of from about 20 ° to 60 °, or at an angle of from about 30 ° to 50 °, or an angle of from about 35 ° to 45 °, or at an angle of about 40 °.

Этап (iv) может включать распыление жидкости для покрытия из нескольких выпускных отверстий для распыления в рабочей камере.Step (iv) may include spraying the coating fluid from several spray outlets in the working chamber.

На этапе (iv) жидкость для покрытия может находиться при температуре от приблизительно 0°C до 50°C, или при температуре от приблизительно 10°C до 50°C, или при температуре от приблизительно 15°C до 45°C, или при температуре от приблизительно 30°C до 45°C, или при температуре от приблизительно 35°C до 40°C. В одном из вариантов осуществления жидкость для покрытия может находиться при комнатной температуре, например приблизительно 20°C.In step (iv), the coating liquid may be at a temperature of from about 0 ° C to 50 ° C, or at a temperature of from about 10 ° C to 50 ° C, or at a temperature of from about 15 ° C to 45 ° C, or at at a temperature of from about 30 ° C to 45 ° C, or at a temperature of from about 35 ° C to 40 ° C. In one embodiment, the coating fluid may be at room temperature, for example, about 20 ° C.

Этап (v) может предусматривать термическую сушку покрытых частиц.Step (v) may include thermal drying of the coated particles.

Этапы (iv) и (v) можно осуществлять в равновесных условиях.Steps (iv) and (v) can be carried out under equilibrium conditions.

Способ может дополнительно включать один или несколько дополнительных этапов нанесения покрытия, на котором частицы дополнительно покрывают покрытием, выбранным из группы, состоящей из энтеросолюбильного покрытия, пленочного покрытия, водоотталкивающего покрытия и покрытия, исправляющего вкус.The method may further include one or more additional coating steps, wherein the particles are further coated with a coating selected from the group consisting of an enteric coating, a film coating, a water-repellent coating, and a taste-correcting coating.

Жидкость для покрытия может дополнительно содержать дополнительные компоненты, выбранные из группы, состоящей из аминокислот, таких как лизин, аргинин, цистеин и лейцин, белков, таких как сывороточный альбумин человека, яичный альбумин, хелатообразователей, таких как EDTA и EDTA натрия, буферов, таких как натрий-фосфатный буфер, лимоннокислый/цитратный буфер, трис-буфер, консервантов, таких как гидроксибензойная кислота и ее производные, стабилизаторов, антиоксидантов, таких как витамин E, аскорбиновая кислота, и смазочных средств, таких как вода, силикон и силикаты.The coating liquid may further contain additional components selected from the group consisting of amino acids such as lysine, arginine, cysteine and leucine, proteins such as human serum albumin, egg albumin, chelating agents such as EDTA and EDTA sodium, buffers such such as sodium phosphate buffer, citric acid / citrate buffer, Tris buffer, preservatives such as hydroxybenzoic acid and its derivatives, stabilizers, antioxidants such as vitamin E, ascorbic acid, and lubricants such as yes, silicon and silicates.

Смешивающийся с водой растворитель может представлять собой гликоль, например глицерин или пропиленгликоль.The water miscible solvent may be a glycol, for example glycerol or propylene glycol.

Сахарид может представлять собой полимер сахара.The saccharide may be a polymer of sugar.

Сахарид можно выбрать из группы, состоящей из фруктозы, глюкозы, инвертного сахара, лактита, лактозы, мальтита, мальтозы, маннита, сорбита, сахарозы, трегалозы, маннита и их комбинаций.The saccharide can be selected from the group consisting of fructose, glucose, invert sugar, lactitol, lactose, maltitol, maltose, mannitol, sorbitol, sucrose, trehalose, mannitol, and combinations thereof.

Одно или несколько водорастворимых гелеобразующих соединений можно выбрать из группы, состоящей из акрилата и его производных, альбумина, альгинатов, карбомеров, каррагинана, целлюлозы и ее производных, декстрана, декстрозы, декстрина, желатина, поливинилпирролидона, крахмала, предварительно желатинизированного крахмала и их комбинаций.One or more water-soluble gel-forming compounds can be selected from the group consisting of acrylate and its derivatives, albumin, alginates, carbomers, carrageenan, cellulose and its derivatives, dextran, dextrose, dextrin, gelatin, polyvinylpyrrolidone, starch, pregelatinized starch and their combination.

Способ можно осуществлять в реакторе с обращенным псевдоожиженным слоем.The method can be carried out in a reversed fluidized bed reactor.

Рабочая камера устройства может быть замкнутой.The working chamber of the device may be closed.

Рабочая камера устройства может представлять собой стерильную среду.The working chamber of the device may be a sterile environment.

Рабочая камера устройства может представлять собой инертную среду.The working chamber of the device may be an inert environment.

Частицы могут представлять собой микрочастицы.Particles may be microparticles.

Во втором аспекте настоящее изобретение обеспечивает продукт, содержащий по меньшей мере один активный компонент, во всех случаях полученный посредством способа согласно первому аспекту.In a second aspect, the present invention provides a product containing at least one active ingredient, in all cases obtained by the method according to the first aspect.

По меньшей мере один активный компонент можно выбрать из группы, состоящей из интерлейкина, интерферона, EPO, эксенатида, G-CSF, гормона роста человека и тимозина. В одном варианте осуществления по меньшей мере один активный компонент представляет собой эксенатид.At least one active component can be selected from the group consisting of interleukin, interferon, EPO, exenatide, G-CSF, human growth hormone and thymosin. In one embodiment, the at least one active component is exenatide.

По меньшей мере один активный компонент можно выбрать из группы, состоящей из противоракового средства, противовоспалительного средства, гемолитического средства, противодиабетического средства, противоаллергического средства и противогрибкового средства.At least one active component can be selected from the group consisting of an anticancer agent, an anti-inflammatory agent, a hemolytic agent, an antidiabetic agent, an antiallergic agent, and an antifungal agent.

В третьем аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение продукта согласно второму аспекту для доставки по меньшей мере одного активного компонента субъекту. В одном варианте осуществления по меньшей мере один активный компонент представляет собой эксенатид.In a third aspect, the present invention provides the use of a product according to a second aspect for delivering at least one active component to a subject. In one embodiment, the at least one active component is exenatide.

Субъект может быть человеком или животным.The subject may be a human or an animal.

Продукт может быть приспособлен для инъекции, перорального или назального введения, подъязычного введения, местного введения или вагинального или ректального введения.The product may be suitable for injection, oral or nasal administration, sublingual administration, local administration, or vaginal or rectal administration.

Продукт может находиться в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из композиции, предназначенной для инъекции, таблетки для подъязычного применения, таблетки для перорального применения, таблетки с замедленным высвобождением для подъязычного применения, микрокапсул, предназначенных для наполнения капсул, микрокапсул, предварительно приготовленной пищевой смеси, пессария, предварительно образованной твердой дозы, предназначенной для применения в виде назального спрея или капель, водных капель, глазной примочки или капель и раствора для промывания кожи.The product may be in a dosage form selected from the group consisting of a composition intended for injection, tablets for sublingual use, tablets for oral use, sustained release tablets for sublingual use, microcapsules intended for filling capsules, microcapsules, pre-prepared food mixture pessary, a pre-formed solid dose intended for use in the form of a nasal spray or drops, water drops, eye lotion or drops l and a solution for washing the skin.

Продукт может находиться в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из таблетки с замедленным высвобождением или микрокапсул.The product may be in a dosage form selected from the group consisting of a sustained release tablet or microcapsules.

В четвертом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение способа согласно первому аспекту для стабилизации по меньшей мере одного активного компонента. В одном варианте осуществления по меньшей мере один активный компонент представляет собой эксенатид.In a fourth aspect, the present invention provides the use of the method according to the first aspect for stabilizing at least one active component. In one embodiment, the at least one active component is exenatide.

В пятом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение способа согласно первому аспекту для получения лекарственных форм с замедленным высвобождением. В одном варианте осуществления по меньшей мере один активный компонент представляет собой эксенатидIn a fifth aspect, the present invention provides the use of the method according to the first aspect for the preparation of sustained release dosage forms. In one embodiment, the at least one active component is exenatide

Для целей второго, третьего, четвертого и пятого аспектов по меньшей мере один активный компонент может представлять собой активный компонент, который определен в первом аспекте и, который описан в данном документе. В одном варианте осуществления по меньшей мере один активный компонент представляет собой эксенатидFor the purposes of the second, third, fourth, and fifth aspects, at least one active component may be an active component, which is defined in the first aspect and which is described herein. In one embodiment, the at least one active component is exenatide

В шестом аспекте настоящее изобретение обеспечивает устройство для получения продукта, содержащего по меньшей мере один активный компонент, содержащий рабочую камеру, в которой размещено одно или несколько выпускных отверстий для введения жидкости в рабочую камеру, впускное отверстие, размещенное на дне рабочей камеры, и выпускное отверстие, тем самым, позволяя газу двигаться по рабочей камере, где впускное отверстие предоставлено вместе с направляющей, так что когда газ втягивается через впускное отверстие, то после выхода из направляющей газ движется по направлению вверх по траектории вращения. В одном варианте осуществления по меньшей мере один активный компонент представляет собой эксенатидIn a sixth aspect, the present invention provides an apparatus for producing a product comprising at least one active component comprising a working chamber, in which one or more outlets for introducing liquid into the working chamber are placed, an inlet located at the bottom of the working chamber, and an outlet thereby allowing the gas to move along the working chamber where the inlet is provided with the guide, so that when the gas is drawn in through the inlet, after exiting the direction The flue gas moves upward along the rotation path. In one embodiment, the at least one active component is exenatide

Направляющая может быть направляющей, описанной в данном документе.The guide may be a guide described herein.

В седьмом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения продукта, содержащего эксенатид, при этом способ включает:In a seventh aspect, the present invention provides a method for producing an exenatide-containing product, the method comprising:

(i) обеспечение жидкости для покрытия, содержащей эксенатид, сахарид и смешивающийся с водой растворитель;(i) providing a coating fluid containing exenatide, a saccharide and a water miscible solvent;

(ii) обеспечение частиц, содержащих одно или несколько водорастворимых гелеобразующих соединений;(ii) providing particles containing one or more water-soluble gelling agents;

(iii) псевдоожижение частиц в рабочей камере устройства таким образом, чтобы частицы двигались в камере по направлению вверх по винтовой траектории;(iii) fluidization of particles in the working chamber of the device so that the particles move in the chamber upward along a helical path;

(iv) распыление жидкости для покрытия на частицы с получением покрытых частиц;(iv) spraying the coating liquid onto the particles to form coated particles;

(v) предоставление покрытым частицам возможности высохнуть.(v) allowing coated particles to dry.

В восьмом аспекте настоящее изобретение обеспечивает продукт, получаемый способом, определенным в седьмом аспекте.In an eighth aspect, the present invention provides a product obtained by the method defined in the seventh aspect.

В девятом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение определенного в восьмом аспекте продукта для доставки эксенатида субъекту.In a ninth aspect, the present invention provides the use of the product defined in the eighth aspect for delivering exenatide to a subject.

В десятом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение определенного в седьмом аспекте способа для стабилизации эксенатида.In a tenth aspect, the present invention provides the use of the method defined in the seventh aspect for stabilizing exenatide.

В одиннадцатом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение определенного в седьмом аспекте способа для получения лекарственных форм с замедленным высвобождением.In an eleventh aspect, the present invention provides the use of a method as defined in a seventh aspect for the preparation of sustained release dosage forms.

В двенадцатом аспекте настоящее изобретение обеспечивает устройство для получения продукта, содержащего эксенатид, содержащий рабочую камеру, в которой размещено одно или несколько выпускных отверстий для введения жидкости в рабочую камеру, впускное отверстие, размещенное на дне рабочей камеры, и выпускное отверстие, тем самым, позволяя газу двигаться по рабочей камере, где впускное отверстие предоставлено вместе с направляющей, так что когда газ втягивается через впускное отверстие, то после выхода из направляющей газ движется по направлению вверх по траектории вращения.In a twelfth aspect, the present invention provides an apparatus for producing an exenatide-containing product comprising a working chamber in which one or more outlets for introducing liquid into the working chamber are placed, an inlet located at the bottom of the working chamber, and an outlet, thereby allowing the gas to move along the working chamber, where the inlet is provided with the guide, so that when the gas is drawn in through the inlet, after leaving the guide, the gas moves along ION up the rotation trajectory.

В тринадцатом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения метаболического синдрома или сахарного диабета у субъекта, при этом способ включает введение эффективного количества определенного в восьмом аспекте продукта субъекту.In a thirteenth aspect, the present invention provides a method for treating a metabolic syndrome or diabetes in a subject, the method comprising administering an effective amount of the product defined in the eighth aspect of the subject.

В четырнадцатом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения метаболического синдрома или сахарного диабета у субъекта, при этом способ включает оромукозное введение эффективного количества эксенатида субъекту.In a fourteenth aspect, the present invention provides a method for treating a metabolic syndrome or diabetes mellitus in a subject, the method comprising oromucous administration of an effective amount of exenatide to the subject.

Введение эксенатида может представлять собой подъязычное или буккальное введение.The administration of exenatide may be sublingual or buccal administration.

В пятнадцатом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ профилактики или лечения гипогликемии или гипергликемии у субъекта, при этом способ включает введение эффективного количества определенного в восьмом аспекте продукта субъекту.In a fifteenth aspect, the present invention provides a method for preventing or treating hypoglycemia or hyperglycemia in a subject, the method comprising administering an effective amount of the product defined in the eighth aspect to the subject.

В шестнадцатом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ профилактики или лечения гипогликемии или гипергликемии у субъекта, при этом способ включает оромукозное введение эффективного количества эксенатида субъекту.In a sixteenth aspect, the present invention provides a method for the prophylaxis or treatment of hypoglycemia or hyperglycemia in a subject, the method comprising oromucous administration of an effective amount of exenatide to the subject.

В семнадцатом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение эксенатида для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета или метаболического синдрома и/или для регуляции уровней глюкозы в крови, при котором лекарственное средство введено в состав для оромукозного введения.In a seventeenth aspect, the present invention provides the use of exenatide for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus or metabolic syndrome and / or for the regulation of blood glucose levels in which the medicament is formulated for oromucosal administration.

Краткое описание чертежейBrief Description of the Drawings

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения будет теперь описан только как пример со ссылкой на сопроводительные фигуры, гдеA preferred embodiment of the present invention will now be described only as an example with reference to the accompanying figures, where

на фигуре 1 показаны уровни глюкозы в плазме крови натощак у субъекта-человека, которому давали метформин и продукт на основе эксенатида для перорального (подъязычного) применения, полученный в соответствии со способом настоящего изобретения;1 shows fasting plasma glucose levels in a human subject given metformin and an exenatide-based product for oral (sublingual) use, obtained in accordance with the method of the present invention;

на фигуре 2 показаны уровни глюкозы в плазме крови через 2 часа после еды у субъекта-человека, которому давали метформин и продукт на основе эксенатида для перорального (подъязычного) применения, полученный в соответствии со способом настоящего изобретения.2 shows plasma glucose levels 2 hours after a meal in a human subject who was given metformin and an exenatide-based product for oral (sublingual) use, obtained in accordance with the method of the present invention.

на фигуре 3 показаны уровни глюкозы в крови у страдающих сахарным диабетом мышей после введения эксенатида в -60 мин с последующей интраперитонеальной нагрузкой глюкозой в 0 мин. Кружки (вверху), доставленный подъязычно инертный носитель; квадратики, 50 мкг эксенатида подъязычно; треугольники основанием вниз, 100 мкг эксенатида подъязычно; ромбики, 150 мкг эксенатида подъязычно; треугольники основанием вверх, 200 мкг эксенатида подъязычно; кружки, 1 мкг эксенатида подкожно (п/к).the figure 3 shows the blood glucose levels in diabetic mice after administration of Exenatide -60 min followed by an intraperitoneal glucose load of 0 min. Mugs (top), delivered sublingually inert carrier; squares, 50 mcg exenatide sublingually; triangles base down; 100 mcg exenatide sublingually; diamonds, 150 mcg exenatide sublingually; triangles with the base up, 200 mcg exenatide sublingually; circles, 1 mcg exenatide subcutaneously (s / c).

на фигуре 4 показаны уровни глюкозы в крови в 0 мин (А) и 20 мин (В), полученные из результатов, показанных на фигуре 1. ***, p<0,01 по сравнению с инертным носителем.Figure 4 shows blood glucose levels at 0 min (A) and 20 min (B), obtained from the results shown in Figure 1. ***, p <0.01 compared to an inert carrier.

на фигуре 5А показан анализ площади под кривой (AUC) уровней глюкозы в крови от 0 до 120 мин, полученных из результатов, показанных на фигуре 1. ***, p<0,01. На фигуре 5B показано изменение AUC в процентах, рассчитанное как (AUC[эксенатид] - AUC[инертный носитель]) / AUC[инертный носитель].figure 5A shows an analysis of the area under the curve (AUC) of blood glucose levels from 0 to 120 min, obtained from the results shown in figure 1. ***, p <0.01. Figure 5B shows the percentage change in AUC, calculated as (AUC [exenatide] - AUC [inert carrier]) / AUC [inert carrier].

на фигуре 6 показаны уровни глюкозы в крови у страдающих сахарным диабетом мышей после введения эксенатида в -60 мин с последующей интраперитонеальной нагрузкой глюкозой в 0 мин. Кружки, доставленный подъязычно инертный носитель; квадратики, 2 мкг эксенатида подъязычно; треугольники основанием вниз, 5 мкг эксенатида подъязычно; треугольники основанием вверх, 10 мкг эксенатида подъязычно; ромбики, 25 мкг эксенатида подъязычно; крестики, 50 мкг эксенатида подъязычно; звездочки, 1 мкг эксенатида подкожно (п/к).6 shows blood glucose levels in diabetes mice after administration of exenatide in -60 min followed by an intraperitoneal glucose load of 0 min. Mugs delivered sublingually an inert carrier; squares, 2 mcg exenatide sublingually; triangles base down; 5 mcg exenatide sublingually; triangles with the base up, 10 mcg exenatide sublingually; diamonds, 25 mcg exenatide sublingually; crosses, 50 mcg exenatide sublingually; asterisks, 1 mcg exenatide subcutaneously (s / c).

на фигуре 7 показаны уровни глюкозы в крови в 0 мин (А) и 20 мин (В), полученные из результатов, показанных на фигуре 4. ***, p<0,01 по сравнению с инертным носителем.Figure 7 shows blood glucose levels at 0 min (A) and 20 min (B), obtained from the results shown in Figure 4. ***, p <0.01 compared to an inert carrier.

на фигуре 8A показан анализ площади под кривой (AUC) уровней глюкозы в крови от 0 до 120 мин, полученных из результатов, показанных на фигуре 4. ***, p<0,01. На фигуре 8B показано изменение AUC в процентах, рассчитанное как (AUC[эксенатид] - AUC[инертный носитель]) / AUC[инертный носитель].figure 8A shows an analysis of the area under the curve (AUC) of blood glucose levels from 0 to 120 min, obtained from the results shown in figure 4. ***, p <0.01. Figure 8B shows the percentage change in AUC calculated as (AUC [exenatide] - AUC [inert carrier]) / AUC [inert carrier].

на фигуре 9 показаны уровни глюкозы в крови у страдающих сахарным диабетом мышей после введения эксенатида в -60 мин с последующей интраперитонеальной нагрузкой глюкозой в 0 мин. Кружки, доставленный подъязычно инертный носитель; квадратики, 10 мкг эксенатида подъязычно; треугольники основанием вниз, 15 мкг эксенатида подъязычно; треугольники основанием вверх, 20 мкг эксенатида подъязычно; ромбики, 25 мкг эксенатида подъязычно; звездочки, 1 мкг эксенатида подкожно (п/к).Figure 9 shows blood glucose levels in diabetes mice after administration of Exenatide in -60 min followed by an intraperitoneal glucose load of 0 min. Mugs delivered sublingually an inert carrier; squares, 10 mcg exenatide sublingually; triangles base down; 15 mcg exenatide sublingually; triangles with the base up, 20 mcg exenatide sublingually; diamonds, 25 mcg exenatide sublingually; asterisks, 1 mcg exenatide subcutaneously (s / c).

на фигуре 10 показаны уровни глюкозы в крови в 0 мин (А) и 20 мин (В), полученные из результатов, показанных на фигуре 7. ***, p<0,01 по сравнению с инертным носителем.figure 10 shows blood glucose levels at 0 min (A) and 20 min (B), obtained from the results shown in figure 7. ***, p <0.01 compared with an inert carrier.

на фигуре 11A показан анализ площади под кривой (AUC) уровней глюкозы в крови от 0 до 120 мин, полученные из результатов, показанных на фигуре 7. ***, p<0,01. На фигуре 11 В показано изменение AUC в процентах, рассчитанное как (AUC[эксенатид] - AUC[инертный носитель]) / AUC[инертный носитель].figure 11A shows an analysis of the area under the curve (AUC) of blood glucose levels from 0 to 120 min, obtained from the results shown in figure 7. ***, p <0.01. 11B shows the percent AUC change calculated as (AUC [exenatide] - AUC [inert carrier]) / AUC [inert carrier].

на фигуре 12 показана относительная биодоступность эксенатида у обезьян. Квадратики, 20 мкг эксенатида, введенного подъязычно, скорректировано на t0 (среднее от четырех обезьян); треугольники, 5 мкг эксенатида, введенного подкожно (среднее от трех обезьян).figure 12 shows the relative bioavailability of exenatide in monkeys. Squares, 20 μg of exenatide, administered sublingually, adjusted to t0 (average of four monkeys); triangles, 5 μg of exenatide, administered subcutaneously (average of three monkeys).

на фигуре 13 показаны уровни глюкозы в сыворотке крови у страдающего сахарным диабетом субъекта-человека после введения эксенатида в -60 мин с последующей интраперитонеальной нагрузкой глюкозой в 0 мин. Ромбики, 100 мкг эксенатида подъязычно; квадратики, плацебо подъязычно; треугольники, 5 мкг эксенатида (Byetta) подкожно.13 shows serum glucose levels in a human subject suffering from diabetes mellitus after administration of exenatide in -60 minutes followed by an intraperitoneal glucose load of 0 minutes. Diamonds, 100 mcg exenatide sublingually; squares, placebo sublingual; triangles, 5 mcg Exenatide (Byetta) subcutaneously.

на фигуре 14 показаны уровни глюкозы в крови в течение 12-недельного периода у страдающего сахарным диабетом субъекта-человека, которому вводили 50 мкг эксенатида подъязычно в течение 12 недель. Квадратики, уровни глюкозы через 2 часа после приема пищи; кружки, уровни глюкозы в крови натощак.Figure 14 shows blood glucose levels over a 12-week period in a person suffering from diabetes mellitus, to whom 50 μg of exenatide was administered sublingually for 12 weeks. Squares, glucose levels 2 hours after a meal; circles, fasting blood glucose levels.

на фигуре 15 показаны постпрандиальные (через 2 часа после приема пищи) уровни глюкозы в плазме крови в течение 11 дней у страдающего сахарным диабетом субъекта-человека, которому вводили 20 мкг эксенатида совместно с 500 мкг метформина (квадратики) или 500 мг метформина отдельно (ромбики).the figure 15 shows postprandial (2 hours after a meal) plasma glucose levels for 11 days in a person suffering from diabetes mellitus, who were injected with 20 μg of exenatide together with 500 μg of metformin (squares) or 500 mg of metformin separately (diamonds )

ОпределенияDefinitions

Ниже приводятся некоторые определения, могущие быть полезными для понимания описания настоящего изобретения. Предполагается, что они являются общими определениями и никаким образом не будут ограничивать объем настоящего изобретения только лишь до данных выражений, но пущены в ход для лучшего понимания следующего описания.The following are some definitions that may be useful in understanding the description of the present invention. They are intended to be general definitions and will in no way limit the scope of the present invention to these expressions only, but are used to better understand the following description.

По всему данному описанию, если контекст не требует иного, слово "содержать" или его варианты, такие как "содержит" или "содержащий", следует понимать как подразумевающее включение определенного этапа, или элемента, или целого числа или группы этапов, или элементов, или целых чисел, но не исключение любого другого этапа, или элемента, или целого числа, или группы элементов или целых чисел. Таким образом, применительно к данному описанию выражение "содержащий" означает "включая преимущественно, но не обязательно исключительно".Throughout this description, unless the context otherwise requires, the word “comprise” or its variants, such as “comprises” or “comprising”, should be understood as implying the inclusion of a particular step, or element, or an integer or group of steps, or elements, or integers, but not the exclusion of any other step, or element, or integer, or group of elements or integers. Thus, with reference to this description, the expression "comprising" means "including predominantly, but not necessarily exclusively."

Применительно к данному описанию выражение "приблизительно" понимают как относящееся к диапазону чисел, которые специалист в данной области техники будет считать эквивалентными изложенному значению применительно к достижению той же функции или результата.In relation to this description, the expression "approximately" is understood as referring to a range of numbers that a person skilled in the art would consider equivalent to the stated value in relation to achieving the same function or result.

Применительно к данному описанию выражения, означающие форму единственного числа, применяют в данном документе, упоминая один или более одного (т.е. по меньшей мере один) из грамматических объектов статьи. В качестве примера, "элемент" означает один элемент или более одного элемента.In relation to this description, expressions denoting the singular form are used in this document, mentioning one or more than one (i.e., at least one) of the grammatical objects of the article. As an example, “element” means one element or more than one element.

Применительно к данному описанию выражение "микрочастицы" понимают как включающее частицы с диаметром от приблизительно 50 до 800 микрон, и предпочтительно от приблизительно 200 до 400 микрон.For the purposes of this description, the expression "microparticles" is understood to include particles with a diameter of from about 50 to 800 microns, and preferably from about 200 to 400 microns.

Применительно к данному описанию выражение "равновесные условия" понимают как означающее то, что количество влаги на входе эквивалентно количеству влаги, потерянной из частиц ввиду испарения в результате действия подводимого тепла.In relation to this description, the expression "equilibrium conditions" is understood as meaning that the amount of moisture at the inlet is equivalent to the amount of moisture lost from the particles due to evaporation due to the input heat.

Применительно к данному описанию выражение "активный компонент" следует толковать в самом широком его смысле, и оно включает, например лекарственные средства, живые клетки, включая их части, белки, пептиды, нуклеиновые кислоты, вирусы, вирусные частицы, микроорганизмы и т.п. или любое другое вещество или материал, которые можно ввести субъекту, такому как человек или животное, с любой целью, включая терапевтические цели.As applied to this description, the term “active component” should be interpreted in its broadest sense, and it includes, for example, drugs, living cells, including parts thereof, proteins, peptides, nucleic acids, viruses, viral particles, microorganisms, and the like. or any other substance or material that can be administered to a subject, such as a human or animal, for any purpose, including therapeutic purposes.

Применительно к данному описанию выражение "нестабильный" понимают как означающее то, что материал, к которому оно относится, является восприимчивым к нежелательным изменениям, будь то физические или химические, в определенных условиях, например в атмосферных условиях.For the purposes of this description, the term “unstable” is understood to mean that the material to which it refers is susceptible to undesirable changes, whether physical or chemical, under certain conditions, for example, atmospheric conditions.

В контексте настоящего описания термин "эффективное количество" включает в свое значение нетоксическое, но достаточное количество средства или соединения для обеспечения терапевтического эффекта. Точное необходимое количество будет варьировать от субъекта к субъекту в зависимости от таких факторов, как подлежащий лечению вид, возраст и общее состояние субъекта, тяжесть подлежащего лечению состояния, конкретное подлежащее введению средство и способ введения и тому подобное. Таким образом, невозможно установить точное "эффективное количество". Тем не менее, для конкретного случая специалист в настоящей области техники сможет определить соответствующее "эффективное количество" с использованием исключительно рутинного экспериментирования.In the context of the present description, the term "effective amount" includes in its meaning a non-toxic, but sufficient amount of an agent or compound to provide a therapeutic effect. The exact amount needed will vary from subject to subject, depending on factors such as the type of subject to be treated, the age and general condition of the subject, the severity of the condition to be treated, the particular means and route of administration to be administered, and the like. Thus, it is not possible to establish the exact "effective amount". However, for a particular case, one skilled in the art will be able to determine the appropriate "effective amount" using exclusively routine experimentation.

В контексте настоящего описания термины "осуществление лечения" и "лечение" относятся к любому и всем применениям, которые лечат болезненное состояние или симптомы, предотвращают развитие заболевания или иным образом предотвращают, препятствуют, замедляют или изменяют направление прогрессирования заболевания или других нежелательных симптомов на противоположное каким бы то ни было образом. Таким образом, "лечение" относится не только к лечению, разработанному для излечивания или устранения симптомов у индивидуума, но также к продолжающейся терапии для контроля и подавления возникновения симптомов. Лечение может длиться в течение установленного периода времени или может проводиться на постоянной основе в зависимости от конкретных обстоятельств каждого конкретного индивидуума.As used herein, the terms “treating” and “treating” refer to any and all uses that treat a disease state or symptoms, prevent the development of a disease or otherwise prevent, impede, slow down or reverse the direction of disease progression or other undesirable symptoms whatever the way. Thus, “treatment” refers not only to treatment designed to treat or eliminate symptoms in an individual, but also to ongoing therapy to control and suppress the onset of symptoms. Treatment may last for a specified period of time or may be carried out on an ongoing basis depending on the specific circumstances of each individual.

Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Настоящее изобретение в широком смысле относится к способу получения продуктов, содержащих активный компонент. Продукты, полученные согласно настоящему способу, могут называться "микрокапсулами". В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ стабилизации/консервирования нестабильных материалов, например материалов, чувствительных к свету, теплу, воздуху и/или влаге, и, в частности, биологических материалов, таких как, например, белки, пептиды, живые клетки и микроорганизмы. Способ настоящего изобретения находит особое применение в стабилизации/консервировании белков и пептидов, предназначенных для введения людям или животным. Стабилизированные продукты, полученные согласно способу настоящего изобретения, дают в результате улучшенную эффективность входящих в их состав белков или пептидов при введении субъектам. Способ настоящего изобретения можно осуществлять при рабочей температуре только от 30°C до 40°C, что означает, что он совместим со многими активными компонентами, являющимися теплочувствительными. В одном варианте осуществления по меньшей мере один активный компонент представляет собой эксенатид.The present invention in a broad sense relates to a method for producing products containing the active component. Products obtained according to the present method may be referred to as "microcapsules." In certain embodiments, the present invention provides a method for stabilizing / preserving unstable materials, for example, materials sensitive to light, heat, air and / or moisture, and in particular biological materials, such as, for example, proteins, peptides, living cells and microorganisms . The method of the present invention finds particular application in the stabilization / preservation of proteins and peptides intended for administration to humans or animals. The stabilized products obtained according to the method of the present invention result in improved efficacy of their proteins or peptides when administered to subjects. The method of the present invention can be carried out at an operating temperature of only 30 ° C to 40 ° C, which means that it is compatible with many heat sensitive active components. In one embodiment, the at least one active component is exenatide.

В одном из аспектов настоящее изобретение обеспечивает способ получения продукта, содержащего по меньшей мере один активный компонент, при этом способ включает:In one aspect, the present invention provides a method for producing a product containing at least one active component, the method comprising:

(i) обеспечение жидкости для покрытия, содержащей по меньшей мере один активный компонент, сахарид и смешивающийся с водой растворитель;(i) providing a coating fluid containing at least one active ingredient, a saccharide, and a water miscible solvent;

(ii) обеспечение частиц, содержащих одно или несколько водорастворимых гелеобразующих соединений;(ii) providing particles containing one or more water-soluble gelling agents;

(iii) псевдоожижение частиц в рабочей камере устройства таким образом, чтобы частицы двигались в камере по направлению вверх по винтовой траектории;(iii) fluidization of particles in the working chamber of the device so that the particles move in the chamber upward along a helical path;

(iv) распыление жидкости для покрытия на частицы с получением покрытых частиц;(iv) spraying the coating liquid onto the particles to form coated particles;

(v) предоставление покрытым частицам возможности высохнуть.(v) allowing coated particles to dry.

Способ в общих чертах включает распыление жидкости, содержащей активный компонент в комбинации по меньшей мере с одним сахаридом и смешивающимся с водой растворителем, на приемлемый материал-наполнитель в форме частиц (частицы, предпочтительно микрочастицы) в соответствующей рабочей камере, где частицы, если они являются покрытыми, движутся по камере вверх по винтовой траектории/винтовому пути движения. Движение частиц в рабочей камере напоминает движение воздуха в урагане. Покрытие частиц приводит в результате к микроинкапсулированию и, следовательно, стабилизации/консервированию активного компонента. Винтовой путь движения частиц в рабочей камере обеспечивает гладкое, равномерное покрытие с помощью жидкости для покрытия, образующей гидрогель, содержащий активный компонент и другие водорастворимые материалы, такие как сахара и аминокислоты.The method generally includes spraying a liquid containing the active component in combination with at least one saccharide and a water-miscible solvent onto an acceptable particulate filler material (particles, preferably microparticles) in an appropriate working chamber, where the particles, if they are covered, move along the camera up a helical path / helical path of movement. The movement of particles in the working chamber resembles the movement of air in a hurricane. Coating the particles results in microencapsulation and therefore stabilization / preservation of the active component. The helical path of the movement of particles in the working chamber provides a smooth, uniform coating with a coating fluid forming a hydrogel containing the active component and other water-soluble materials such as sugars and amino acids.

Природа жидкости для покрытия и частиц такова, что продукты, полученные согласно настоящему способу, находят особое применение в областях применения связанных с доставкой замедленного высвобождения, такой как доставка через слизистую оболочку и подъязычная доставка терапевтически активных компонентов. В таких путях применения водорастворимые материалы растворяются при контакте со слюной, что в результате приводит к образованию микропор на поверхности покрытия, способствующих разрушению микрокапсул в жидкий гель. Гель устилает поверхность слизистой оболочки, посредством этого осуществляется доставка активного компонента и оптимизируется всасывание. Соответственно, продукты, полученные в соответствии со способом настоящего изобретения, представляют удобные твердые формы для пероральной доставки терапевтически активных компонентов, что может устранять необходимость в инъекциях.The nature of the coating fluid and particles is such that the products obtained according to the present method find particular application in applications related to delayed release delivery, such as mucosal delivery and sublingual delivery of therapeutically active components. In such applications, water-soluble materials dissolve upon contact with saliva, resulting in the formation of micropores on the surface of the coating, contributing to the destruction of microcapsules in a liquid gel. The gel covers the surface of the mucous membrane, thereby delivering the active component and optimizing absorption. Accordingly, the products obtained in accordance with the method of the present invention, are convenient solid forms for oral delivery of therapeutically active components, which may eliminate the need for injections.

Способ настоящего изобретения также предусматривает успешное получение лекарственных форм с определенным числом частей на миллиард активного компонента, равномерно распределенного в них. Действие цитокинов in vivo часто является каталитическим, и, следовательно, для того чтобы добиться желательной биологической активности, требуются только количества в нанограммах или пикограммах. Равномерное распределение таких малых количеств в твердой массе является в особенности затруднительным и не имеет прецедентов в фармацевтической промышленности.The method of the present invention also provides for the successful preparation of dosage forms with a certain number of parts per billion active component evenly distributed therein. The in vivo action of cytokines is often catalytic, and therefore only quantities in nanograms or picograms are required to achieve the desired biological activity. The uniform distribution of such small amounts in the solid mass is particularly difficult and has no precedent in the pharmaceutical industry.

При использовании способа настоящего изобретения активные компоненты можно инкапсулировать в защищенную среду, исключая воду, свет, кислород и микробов. В случае биологических материалов, таких как белки и пептиды, стабильности можно добиться в течение периода до четырех лет без охлаждения.Using the method of the present invention, the active components can be encapsulated in a protected environment, excluding water, light, oxygen and microbes. In the case of biological materials, such as proteins and peptides, stability can be achieved for up to four years without cooling.

По меньшей мере один активный компонент может быть нестабильным. В одном варианте осуществления по меньшей мере один активный компонент является чувствительным к свету, теплу, воздуху и/или влаге. По меньшей мере один активный компонент может быть любым биологическим материалом, включая без ограничений белки, пептиды, живые клетки, микроорганизмы и нуклеиновые кислоты. Биологический материал может быть нестабильным, например чувствительным к свету, теплу, воздуху и/или влаге. В одном варианте осуществления по меньшей мере один активный компонент представляет собой цитокин, такой как интерлейкин или интерферон. В альтернативном варианте осуществления по меньшей мере один активный компонент представляет собой противораковое средство, противовоспалительное средство, гемолитическое средство, противоаллергическое средство, противодиабетическое средство или противогрибковое средство. По меньшей мере один активный компонент может представлять собой пептид, например эксенатид. В конкретном варианте осуществления по меньшей мере один активный компонент представляет собой эксенатид. Соответственно, настоящее изобретение относится к способу получения продукта, содержащего эксенатид, при этом способ включает:At least one active component may be unstable. In one embodiment, the at least one active component is sensitive to light, heat, air, and / or moisture. At least one active component may be any biological material, including without limitation proteins, peptides, living cells, microorganisms, and nucleic acids. Biological material may be unstable, for example, sensitive to light, heat, air and / or moisture. In one embodiment, the at least one active component is a cytokine, such as interleukin or interferon. In an alternative embodiment, the at least one active ingredient is an anticancer agent, an anti-inflammatory agent, a hemolytic agent, an anti-allergic agent, an antidiabetic agent, or an antifungal agent. At least one active component may be a peptide, for example, exenatide. In a specific embodiment, the at least one active component is exenatide. Accordingly, the present invention relates to a method for producing a product containing exenatide, the method comprising:

(i) обеспечение жидкости для покрытия, содержащей эксенатид, сахарид и смешивающийся с водой растворитель;(i) providing a coating fluid containing exenatide, a saccharide and a water miscible solvent;

(ii) обеспечение частиц, содержащих одно или несколько водорастворимых гелеобразующих соединений;(ii) providing particles containing one or more water-soluble gelling agents;

(iii) псевдоожижение частиц в рабочей камере устройства таким образом, чтобы частицы двигались в камере по направлению вверх по винтовой траектории;(iii) fluidization of particles in the working chamber of the device so that the particles move in the chamber upward along a helical path;

(iv) распыление жидкости для покрытия на частицы с получением покрытых частиц;(iv) spraying the coating liquid onto the particles to form coated particles;

(v) предоставление покрытым частицам возможности высохнуть.(v) allowing coated particles to dry.

Специалисты в данной области техники признают, что способ настоящего изобретения также является применимым к широкому диапазону других активных компонентов в дополнение к вышеупомянутым, например к любому материалу, требующему стабилизации/защиты по любым основаниям. В частности, способ настоящего изобретения применим к любым нестабильным терапевтическим материалам, предназначенным для введения людям или животным.Those skilled in the art will recognize that the method of the present invention is also applicable to a wide range of other active components in addition to the aforementioned, for example to any material requiring stabilization / protection for any reason. In particular, the method of the present invention is applicable to any unstable therapeutic materials intended for administration to humans or animals.

Жидкость для покрытия содержит по меньшей мере один активный компонент, сахарид и смешивающийся с водой растворитель. Сахарид может представлять собой, например маннит, трегалозу, изомальт, ксилит, декстрозу, декстран, фруктозу, глюкозу, инвертный сахар, лактит, лактозу, мальтит, мальтозу, мальтодекстрин, сорбит, сахарозу или любую их комбинацию. Однако, специалисты в данной области примут во внимание, что можно применять альтернативные сахариды в зависимости, например от природы активного компонента, содержащегося в растворе, и предполагаемого применения продукта. Следует понимать, что выражение "сахарид", применяемое в данном документе, включает сахароспирты, так что выражение "сахарид" синонимично таковому "сахарид или сахароспирт".The coating fluid contains at least one active ingredient, a saccharide, and a water miscible solvent. The saccharide can be, for example, mannitol, trehalose, isomalt, xylitol, dextrose, dextran, fructose, glucose, invert sugar, lactitol, lactose, maltitol, maltose, maltodextrin, sorbitol, sucrose, or any combination thereof. However, those skilled in the art will appreciate that alternative saccharides can be used depending, for example, on the nature of the active component contained in the solution and the intended use of the product. It should be understood that the expression “saccharide” as used herein includes sugar alcohols, so that the expression “saccharide” is synonymous with that of “saccharide or sugar alcohol”.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения можно наносить несколько покрытий, содержащих различные составляющие. Например, при получении микрокапсул, содержащих интерферон, первая наносимая жидкость для покрытия может содержать желатин или овальбумин в пропиленгликоле и воде. Второе (или активное) покрытие может содержать интерферон, глицин, лейцин, декстран, фосфатный буфер, альбумин, глюкозу, трегалозу и мальтодекстрин.In some embodiments, the implementation of the present invention can be applied to several coatings containing various components. For example, in the preparation of microcapsules containing interferon, the first coating liquid to be applied may contain gelatin or ovalbumin in propylene glycol and water. The second (or active) coating may contain interferon, glycine, leucine, dextran, phosphate buffer, albumin, glucose, trehalose and maltodextrin.

Смешивающиеся с водой растворители, подходящие для применения в способе настоящего изобретения, включают все смешивающиеся с водой растворители, считающиеся безопасными для контакта с тканями организма человека или животных на основе соотношения оправданный риск/польза. Предпочтительно смешивающийся с водой растворитель представляет собой гликоль, такой как глицерин, или пропиленгликоль, или их смесь. Другие подходящие смешивающиеся с водой растворители будут очевидными для специалистов в данной области техники, если учитывать предполагаемое применение продукта.Water-miscible solvents suitable for use in the method of the present invention include all water-miscible solvents considered to be safe for contact with tissues of the human or animal body based on an equitable risk / benefit ratio. Preferably, the water miscible solvent is a glycol, such as glycerol, or propylene glycol, or a mixture thereof. Other suitable water miscible solvents will be apparent to those skilled in the art given the intended use of the product.

Жидкость для покрытия может содержать дополнительные компоненты, включая без ограничений дополнительные белки, аминокислоты, разбавители, хелатообразователи, буферы, консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, смазочные средства и другие добавки, которые могут действовать, дополняя функцию или стабилизируя конкретное активное вещество, содержащееся в нем. Специалисты в данной области признают, что природа присутствующих дополнительных компонентов будет в первую очередь зависеть от активного компонента и предполагаемого применения продукта. Дополнительные примеры конкретных дополнительных компонентов включают без ограничений лизин, глицин, лейцин, изолейцин, аргинин и цистеин; сывороточные белки человека, альбумин, яичный альбумин и желатин; натрий-фосфатный буфер, лимоннокислый/цитратный буфер, трис-буфер; производные гидроксибензойной кислоты; витамин E, аскорбиновую кислоту; смешивающиеся с водой силикон/силикаты; лимонную кислоту, EDTA и EGTA.The coating fluid may contain additional components, including without limitation additional proteins, amino acids, diluents, chelating agents, buffers, preservatives, stabilizers, antioxidants, lubricants and other additives that can act to complement the function or stabilize the specific active substance contained in it. Those skilled in the art will recognize that the nature of the additional components present will primarily depend on the active component and the intended use of the product. Additional examples of specific additional components include, without limitation, lysine, glycine, leucine, isoleucine, arginine and cysteine; human serum proteins, albumin, egg albumin and gelatin; sodium phosphate buffer, citric acid / citrate buffer, Tris buffer; derivatives of hydroxybenzoic acid; vitamin E, ascorbic acid; water miscible silicone / silicates; citric acid, EDTA and EGTA.

Специалисты в данной области техники примут во внимание, что разнообразные альтернативные белки, аминокислоты, разбавители, хелатообразователи, буферы, консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты и смазочные средства также могут быть подходящими для применения в настоящем изобретении опять-таки в зависимости от природы активного компонента и предполагаемого применения продукта.Those skilled in the art will appreciate that a variety of alternative proteins, amino acids, diluents, chelating agents, buffers, preservatives, stabilizers, antioxidants and lubricants may also be suitable for use in the present invention, again depending on the nature of the active component and the intended product application.

Частицы содержат водорастворимые гелеобразующие соединения, которые могут быть либо природными, либо синтетическими полимерами или мономерами, которые предпочтительно не становятся жидкостями или полутвердыми веществами в присутствии относительно высокого уровней влаги. Подходящие водорастворимые гелеобразующие соединения включают без ограничений акрилат или его производные, альбумин, альгинаты, карбомеры, каррагинан, целлюлозу или ее производные, декстран, декстрин, желатин, поливинилпирролидон, крахмал или их комбинации. В одном варианте осуществления водорастворимое гелеобразующее соединение представляет собой желатин, предварительно желатинизированный крахмал, карбоксиметилцеллюлозу или их комбинацию. Водорастворимое гелеобразующее соединение может образовывать часть сердцевины частиц. Такая сердцевина может называться в данном документе "гидрогелевой" сердцевиной. Частицы могут дополнительно содержать один или несколько простых Сахаров, которые могут служить для влияния на скорость растворения продукта при подвергании действию водной среды. Скорость растворения продукта можно повысить путем повышения процентной доли простых Сахаров, присутствующих в сердцевине частиц, или понизить путем понижения процентной доли простых Сахаров, присутствующих в сердцевине частиц. Кроме того, включением одно или нескольких водорастворимых гелеобразующих соединений в сердцевину и/или повышением молекулярного веса водорастворимых гелеобразующих соединений, можно образовать твердые лекарственные формы с оптимизированным замедленным высвобождением.The particles contain water-soluble gelling agents, which can be either natural or synthetic polymers or monomers, which preferably do not become liquids or semi-solids in the presence of relatively high levels of moisture. Suitable water-soluble gelling agents include, without limitation, acrylate or its derivatives, albumin, alginates, carbomers, carrageenan, cellulose or its derivatives, dextran, dextrin, gelatin, polyvinylpyrrolidone, starch, or combinations thereof. In one embodiment, the water soluble gelling compound is gelatin, pregelatinized starch, carboxymethyl cellulose, or a combination thereof. A water-soluble gelling compound may form part of the core of the particles. Such a core may be referred to herein as a "hydrogel" core. The particles may additionally contain one or more simple sugars, which can serve to influence the dissolution rate of the product when exposed to an aqueous medium. The dissolution rate of the product can be increased by increasing the percentage of simple Sugars present in the core of the particles, or lower by lowering the percentage of simple Sugars present in the core of the particles. In addition, by incorporating one or more water-soluble gelling agents into the core and / or increasing the molecular weight of the water-soluble gelling agents, solid sustained release dosage forms can be formed.

Частицы, применяемые в способе настоящего изобретения, предпочтительно представляют собой микрочастицы с диаметром от приблизительно 50 до 800 микрон, или от приблизительно 100 до 600 микрон, или от приблизительно 200 до 400 микрон, однако следует принять во внимание, что частицы с альтернативными размерами, также можно использовать в зависимости от активного компонента и предполагаемого применения продукта. Мелкие частицы растворяются быстрее, чем более крупные частицы, поскольку вода способна быстрее проникать через поверхность и в сердцевину, что приводит к образованию геля. В связи с этим применение смеси частиц различных размеров может оптимизировать длительный эффект замедленного высвобождения.The particles used in the method of the present invention are preferably microparticles with a diameter of from about 50 to 800 microns, or from about 100 to 600 microns, or from about 200 to 400 microns, however, it should be noted that particles with alternative sizes are also can be used depending on the active ingredient and the intended use of the product. Small particles dissolve faster than larger particles, since water is able to penetrate faster through the surface and into the core, which leads to the formation of a gel. In this regard, the use of a mixture of particles of various sizes can optimize the long-term effect of sustained release.

Композиция частиц, применяемых в настоящем способе, гарантирует то, что жидкость для покрытия, содержащая активный компонент, эффективно связывается с поверхностью частиц без значительной агломерации или потерь.The composition of the particles used in the present method ensures that the coating fluid containing the active component effectively binds to the surface of the particles without significant agglomeration or loss.

Способ настоящего изобретения включает псевдоожижение частиц в рабочей камере устройства таким образом, что частицы движутся в камере по направлению вверх по винтовой траектории. Частицы могут также одновременно вращаться. Винтовой путь движения частиц в рабочей камере дает в результате гладкое, равномерное покрытие жидкости для покрытия на частицы. Гладкое, равномерное покрытие является преимущественным по причине того, что оно сводит к минимуму абразивные взаимодействия, которые могут возникать между шероховатыми, неравномерно покрытыми частицами. Такое абразивное действие может иметь отрицательный эффект в отношении активного компонента, в особенности в случаях, когда активный компонент представляет собой белок или пептид.The method of the present invention includes fluidization of particles in the working chamber of the device so that the particles move in the chamber in an upward direction along a helical path. Particles can also rotate simultaneously. The helical path of the movement of particles in the working chamber results in a smooth, uniform coating of the liquid for coating particles. A smooth, uniform coating is advantageous due to the fact that it minimizes the abrasive interactions that can occur between rough, unevenly coated particles. Such an abrasive effect may have a negative effect on the active component, especially in cases where the active component is a protein or peptide.

Винтового движения частиц можно добиться, вызвав движение газа (который может включать воздух или инертный газ) в рабочей камере по винтовой траектории. Этого можно добиться путем введения в рабочую камеру движущегося вверх вращающегося потока газа. Движущийся вверх вращающийся поток газа поднимает частицы со дна рабочей камеры, вызывая их движение по направлению вверх по винтовой траектории. В одном варианте осуществления винтового движения частиц добиваются путем втягивания газа через направляющую, размещенную на дне или прилегающую ко дну рабочей камеры. Газ может втягиваться через направляющую благодаря помещению рабочей камеры в условия отрицательного давления. Направляющая приспособлена для того, чтобы вызывать движение газа, втягивающегося через нее, вверх по траектории вращения, который, в свою очередь, поднимает частицы, вызывая их движение по направлению вверх по винтовой траектории.Helical movement of particles can be achieved by causing the movement of gas (which may include air or inert gas) in the working chamber along a helical path. This can be achieved by introducing into the working chamber a moving upward rotating gas stream. A rotating gas flow moving upward raises particles from the bottom of the working chamber, causing them to move upward along a helical path. In one embodiment, the helical movement of the particles is achieved by drawing gas through a guide located on the bottom or adjacent to the bottom of the working chamber. Gas can be drawn in through the guide by placing the working chamber under negative pressure conditions. The guide is adapted to cause the gas drawn in through it to move up the rotation path, which in turn lifts the particles, causing them to move upward along the helical path.

В одном варианте осуществления направляющая имеет впускное отверстие, через которое газ втягивается, и выпускное отверстие, через которое газ высвобождается, при этом направляющая содержит направляющий газ элемент, действующий на газ, проходящий между впускным отверстием и выпускным отверстием, таким образом, чтобы газ, высвобождающийся через выпускное отверстие, двигался вверх по траектории вращения.In one embodiment, the guide has an inlet through which gas is drawn in and an outlet through which gas is released, wherein the guide comprises a gas guiding element acting on a gas passing between the inlet and the outlet, so that gas released through the outlet, moved up the rotation path.

В альтернативном варианте осуществления направляющая содержит по меньшей мере два функциональных звена, приспособленных к вращению вокруг общей оси, где первое функциональное звено имеет впускное отверстие, через которое газ может втягиваться, и где второе функциональное звено содержит один или несколько направляющих газ элементов, которые спроектированы снаружи от поверхности второго функционального звена, где второе функциональное звено размещено над первым функциональным звеном и, где применяемый газ, втягиваемый через впускное отверстие, действует на один или несколько направляющих газ элементов, вызывая вращение второго функционального звена так, чтобы газ, высвобождающийся из направляющей, двигался по направлению вверх по траектории вращения. В данном варианте осуществления первое функциональное звено может быть в форме диска, а второе функциональное звено может быть в форме диска или конусообразным. Второе функциональное звено при применении может подниматься, становиться расположенным на расстоянии от первого функционального звена и вращаться так, чтобы газ, высвобождающийся из направляющей, двигался по направлению вверх по траектории вращения. Впускное отверстие может размещаться в центре первого функционального звена. Один или несколько направляющих газ элементов могут размещаться на нижней поверхности второго функционального звена, ориентированной к первому функциональному звену. Направляющие газ элементы могут представлять собой ряд изогнутых лопастей. Диаметр первого функционального звена может быть больше, чем диаметр второго функционального звена. Направляющая может дополнительно содержать третье функциональное звено, размещенное между первым и вторым функциональными звеньями, при этом третье функциональное звено имеет впускное отверстие, сообщающееся с впускным отверстием первого функционального звена, и дополнительно содержит один или несколько направляющих газ элементов, которые спроектированы снаружи от поверхности третьего функционального звена, где применяемый газ, втягиваемый через каждое впускное отверстие, действует на один или несколько направляющих газ элементов, вызывая вращение второго и третьего функциональных звеньев так, чтобы газ, высвобождающийся из направляющей, двигался по направлению вверх по траектории вращения. Второе и третье функциональные звенья при применении могут подниматься, так что первое, второе и третье функциональные звенья располагаются на расстоянии друг от друга и вращаются так, чтобы газ, высвобождающийся из направляющей, двигался по направлению вверх по траектории вращения. Направляющие газ элементы третьего функционального звена могут представлять собой ряд изогнутых лопастей. Третье функциональное звено может быть в форме диска. Диаметр третьего функционального звена может быть больше, чем диаметр второго функционального звена, и меньше, чем диаметр первого функционального звена. Один или несколько направляющих газ элементов могут размещаться на нижней поверхности третьего функционального звена, ориентированной к первому функциональному звену.In an alternative embodiment, the guide comprises at least two functional units adapted to rotate about a common axis, where the first functional unit has an inlet through which gas can be drawn in, and where the second functional unit contains one or more gas guiding elements that are designed externally from the surface of the second functional unit, where the second functional unit is located above the first functional unit and where the gas used is drawn in through the inlet the hole acts on one or more gas-guiding elements, causing the second functional unit to rotate so that the gas released from the guide moves upward along the rotation path. In this embodiment, the first functional unit may be in the form of a disk, and the second functional unit may be in the form of a disk or cone-shaped. The second functional link during use can rise, become located at a distance from the first functional link and rotate so that the gas released from the guide moves upward along the rotation path. The inlet may be located in the center of the first functional link. One or more gas guiding elements may be located on the lower surface of the second functional unit oriented to the first functional unit. The gas guiding elements may be a series of curved blades. The diameter of the first functional unit may be larger than the diameter of the second functional unit. The guide may further comprise a third functional unit located between the first and second functional units, the third functional unit having an inlet communicating with the inlet of the first functional unit and further comprising one or more gas guiding elements that are designed outside the surface of the third functional unit the link where the applied gas drawn through each inlet acts on one or more gas guiding elements Causing rotation of the second and third functional units so that the gas released from the guide, moving upward along the rotation path. The second and third functional units during use can rise, so that the first, second and third functional units are spaced apart from each other and rotate so that the gas released from the guide moves upward along the rotation path. The gas guiding elements of the third functional link can be a series of curved blades. The third functional link may be in the form of a disk. The diameter of the third functional unit may be larger than the diameter of the second functional unit, and smaller than the diameter of the first functional unit. One or more gas guiding elements may be located on the lower surface of the third functional unit oriented to the first functional unit.

В альтернативном варианте осуществления направляющая содержит по меньшей мере четыре функциональных звена, обеспеченных в форме первого диска, второго диска, третьего диска и конуса уложенные друг на друга, вращаемых вокруг общей оси, где каждый из первого, второго и третьего дисков имеют впускное отверстие, расположенное по их центру, через которое газ может втягиваться, и где поверхность каждого из второго диска, третьего диска и конуса включают ряд направляющих газ элементов, которые спроектированы снаружи от их поверхности, где применяемый газ, втягиваемый через каждое впускное отверстие, действует на один или несколько направляющих газ элементов, вызывая вращение второго диска, третьего диска и конуса так, чтобы газ, высвобождающийся из направляющей, двигался по направлению вверх по траектории вращения. В данном варианте осуществления первый диск может иметь больший диаметр, чем второй диск, второй диск может иметь больший диаметр, чем третий диск, а третий диск может иметь больший диаметр, чем торцевая поверхность конуса, так что когда диски и конус сложены вместе, то направляющая по общему внешнему виду является конической, где основание образовано первым диском, а верхушка образована конусом. Один или несколько направляющих газ элементов, могут размещаться на нижней поверхности второго и третьего дисков и на поверхности конуса, ориентированной к третьему диску. Направляющие газ элементы могут представлять собой ряд изогнутых лопастей. Второй диск, третий диск и конус при применении могут подниматься, так что первый диск, второй диск, третий диск и конус становятся отделенными и вращаются так, чтобы газ, высвобождающийся из направляющей, двигался по направлению вверх по траектории вращения.In an alternative embodiment, the guide comprises at least four functional units provided in the form of a first disk, a second disk, a third disk and a cone stacked on each other, rotated around a common axis, where each of the first, second and third disks has an inlet located at their center, through which gas can be drawn in, and where the surface of each of the second disk, third disk and cone include a series of gas-guiding elements that are designed outside of their surface, where The traction gas drawn through each inlet acts on one or more gas guiding elements, causing the second disk, third disk and cone to rotate so that the gas released from the guide moves upward along the rotation path. In this embodiment, the first disk may have a larger diameter than the second disk, the second disk may have a larger diameter than the third disk, and the third disk may have a larger diameter than the end surface of the cone, so that when the disks and the cone are folded together, the guide in general appearance it is conical, where the base is formed by the first disk, and the apex is formed by a cone. One or more gas guiding elements may be located on the lower surface of the second and third disks and on the surface of a cone oriented towards the third disk. The gas guiding elements may be a series of curved blades. The second disk, the third disk and the cone can rise during use, so that the first disk, the second disk, the third disk and the cone become separated and rotate so that the gas released from the guide moves upward along the rotation path.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения направляющая содержит три круглых функциональных звена с центральными отверстиями, определяющие траекторию через них. Круглые функциональные звенья приспособлены к вращению вокруг общей оси и обладают уменьшающимися диаметрами, начиная от функционального звена, размещенного на самой нижней точке рабочей камеры. Соотношение диаметров круглых функциональных звеньев составляет приблизительно 2:1, 5:1. Поверх круглых функциональных звеньев находится твердое конусообразное функциональное звено, приспособленное к вращению вокруг той же оси, что и круглые функциональные звенья. Конусообразное функциональное звено имеет диаметр, меньше, чем диаметр круглого функционального звена, расположенного непосредственно под ним. Кромки двух круглых функциональных звеньев, размещенных непосредственно под конусообразным функциональным звеном, скошены, так что когда два круглых функциональных звена и конусообразное функциональное звено помещены вместе, то три секции образуют форму большого конуса с непрерывной плоской поверхностью. Нижние стороны круглых функциональных звеньев, за исключением круглого функционального звена, размещенного на самой нижней точке рабочей камеры, содержат ряд, как правило, изогнутых лопастей, проходящих от наружной кромки к центральным отверстиям. Лопасти функционируют, направляя поток воздуха к отверстиям. Применяемое отрицательное давление применяют по отношению к рабочей камере, в результате чего газ втягивается вверх через круглые секции. В присутствии непрерывного потока газа круглые секции и конусообразная секция поднимаются, становятся расположенными на расстоянии друг от друга и вращаются. Комбинированный эффект крутящихся секций и изогнутых лопастей вызывает выход газа из направляющей с движением вверх по траектория вращения, или, другими словами, по траектории, напоминающей движение воздуха в урагане. Движущийся вверх вращающийся поток газа поднимает частицы со дна рабочей камеры, вызывая их движение по направлению вверх по винтовой траектории.In a further embodiment of the present invention, the guide comprises three circular functional links with central holes defining a path through them. Round functional links are adapted to rotate around a common axis and have decreasing diameters, starting from a functional link located at the lowest point of the working chamber. The diameter ratio of the round functional units is approximately 2: 1, 5: 1. On top of the round functional units is a solid cone-shaped functional unit adapted to rotate around the same axis as the round functional units. The cone-shaped functional unit has a diameter smaller than the diameter of the circular functional unit located directly below it. The edges of the two round functional units located directly below the cone-shaped functional unit are beveled so that when the two round functional units and the cone-shaped functional unit are placed together, the three sections form the shape of a large cone with a continuous flat surface. The lower sides of the circular functional links, with the exception of the circular functional link located at the lowest point of the working chamber, contain a series of generally curved blades extending from the outer edge to the central holes. The blades function by directing the flow of air to the holes. The applied negative pressure is applied in relation to the working chamber, as a result of which the gas is drawn upward through the round sections. In the presence of a continuous gas stream, the circular sections and the cone-shaped section rise, become spaced apart and rotate. The combined effect of spinning sections and curved blades causes gas to escape from the rail with an upward movement along the rotation path, or, in other words, along a path resembling air movement in a hurricane. A rotating gas flow moving upward raises particles from the bottom of the working chamber, causing them to move upward along a helical path.

Направляющая, описанная в предыдущем абзаце, может в данном документе называться "Rocket Drive".The guide described in the previous paragraph may be referred to as “Rocket Drive” in this document.

Этап распыления жидкости для покрытия, как правило, происходит со дна рабочей камеры по направлению вверх. Соответственно, жидкость для покрытия распыляют в том же общем направлении движения, что и таковое для частиц в рабочей камере. В одном варианте осуществления жидкость для покрытия распыляют по направлению вверх таким образом, чтобы жидкость покрытия двигалось вдоль столба, образованного потоком частиц в рабочей камере. При движении частиц по винтовой траектории в рабочей камере образуется форма столба с наружной поверхностью. В данном варианте осуществления жидкость для покрытия распыляют по направлению вверх таким образом, чтобы жидкость двигалась вдоль наружной поверхности столба частиц. В альтернативном варианте осуществления жидкость для покрытия можно распылять по направлению вверх в направлении частиц под углом от приблизительно 20° до 60°, или под углом от приблизительно 30° до 50°, или под углом от приблизительно 35° до 45° (по отношению к дну рабочей камеры). Точный угол, под которым распыляют жидкость для покрытия, будет зависеть от размеров рабочей камеры. Например, если используют высокую, узкую рабочую камеру, то требуемый угол, вероятно, будет составлять порядка 40°-50°. Альтернативно, если используют более широкую, более низкую рабочую камеру, то требуемый угол, вероятно, будет составлять менее 40°. Специалисты в данной области будут способны определить наиболее подходящий угол, под которым распыляют жидкость для покрытия согласно стандартным испытаниям и экспериментам, учитывая размеры рабочей камеры.The stage of spraying the coating liquid, as a rule, occurs from the bottom of the working chamber upward. Accordingly, the coating liquid is sprayed in the same general direction of motion as that for particles in the working chamber. In one embodiment, the coating fluid is sprayed upward so that the coating fluid moves along a column formed by a stream of particles in the working chamber. When particles move along a helical trajectory, a column form with an outer surface is formed in the working chamber. In this embodiment, the coating fluid is sprayed upward so that the fluid moves along the outer surface of the particle column. In an alternative embodiment, the coating liquid can be sprayed upward in the direction of the particles at an angle of from about 20 ° to 60 °, or at an angle of from about 30 ° to 50 °, or at an angle of from about 35 ° to 45 ° (relative to bottom of the working chamber). The exact angle at which the coating liquid is sprayed will depend on the size of the working chamber. For example, if you use a high, narrow working chamber, then the required angle is likely to be about 40 ° -50 °. Alternatively, if a wider, lower working chamber is used, then the required angle is likely to be less than 40 °. Specialists in this field will be able to determine the most suitable angle at which spray liquid for coating according to standard tests and experiments, given the size of the working chamber.

Жидкость для покрытия может иметь температуру от приблизительно 0°C до 50°C, или температуру от приблизительно 10°C до 50°C, или температуру от приблизительно 15°C до 45°C, или температуру от приблизительно 30°C до 45°C, или температуру от приблизительно 35°C до 40°C. Альтернативно, жидкость для покрытия на входе в рабочую камеру может иметь комнатную температуру.The coating fluid may have a temperature of from about 0 ° C to 50 ° C, or a temperature of from about 10 ° C to 50 ° C, or a temperature of from about 15 ° C to 45 ° C, or a temperature of from about 30 ° C to 45 ° C, or a temperature of from about 35 ° C to 40 ° C. Alternatively, the coating fluid at the inlet to the working chamber may have room temperature.

В зависимости от предполагаемого размера партии рабочая камера может содержать один пистолет-распылитель или ряд таковых, из которых происходит выброс жидкости для покрытия. При применении нескольких пистолетов-распылителей различные пистолеты можно заряжать различными покрытиями. Пистолеты-распылители можно активировать в любое время в ходе осуществления способа в комбинации, последовательно или один за другим. Это обеспечивает значительную гибкость получения продуктов, имеющих несколько слоев покрытия и различные активные компоненты. Способ настоящего изобретения позволяет получать продукт со многими активными компонентами в одной твердой дозе, в отличие от подвергнутого сублимационной сушке порошка во флаконе. Благодаря инкапсулированию одного активного компонента за один раз, а затем смешиванию полученных микрокапсул, способ настоящего изобретения делает возможным объединение химически и/или физически несовместимых компонентов в одной дозе.Depending on the expected batch size, the working chamber may contain one spray gun or a number of those from which a liquid is ejected for coating. When using multiple spray guns, different guns can be charged with different coatings. Spray guns can be activated at any time during the implementation of the method in combination, sequentially or one after another. This provides significant flexibility in the preparation of products having several coating layers and various active components. The method of the present invention allows to obtain a product with many active components in one solid dose, in contrast to the freeze-dried powder in a bottle. By encapsulating one active component at a time, and then mixing the resulting microcapsules, the method of the present invention makes it possible to combine chemically and / or physically incompatible components in a single dose.

Пистолеты-распылители, применяемые в способе настоящего изобретения, можно приспособить так, чтобы жидкость для покрытия превращалось в микрокапли перед контактом с частицами. Размер микрокапель можно изменять путем контроля нормы расхода распыляемого материала и объема газа, поступающего в рабочую камеру.The spray guns used in the method of the present invention can be adapted so that the coating liquid turns into microdroplets before contact with the particles. The size of the microdrops can be changed by controlling the rate of consumption of the sprayed material and the volume of gas entering the working chamber.

После распыления жидкость для покрытия преобразуется в непрерывную стекловидную пленку ("биостекло"), обволакивающую частицы. Преобразование жидкости в стекловидное твердое вещество является быстрым (менее чем за 1 секунду), так что стабильность активного компонента не нарушается. Активный компонент не будет повреждаться под воздействием тепла, поскольку оно рассеивается благодаря скрытой теплоте испарения воды.After spraying, the coating fluid is transformed into a continuous glassy film ("bioglass") enveloping the particles. The conversion of a liquid to a glassy solid is quick (in less than 1 second), so that the stability of the active component is not compromised. The active component will not be damaged by heat, as it dissipates due to the latent heat of evaporation of the water.

По желанию можно осуществлять дополнительные этапы нанесения покрытия для того, чтобы получать продукты, обладающие конкретными характеристиками. Например, перед или после этапа сушки на полученный в результате продукт можно нанести дополнительные покрытия. Специалисты в данной области распознают ситуации, в которых это может быть преимущественным, например, когда желательно, чтобы продукт вводили перорально, можно использовать энтеросолюбильные покрытия, чтобы защитить продукт от распада в желудке. Как правило, такое дополнительное нанесение покрытия будут выполнять при норме нанесения покрытия, сходной с нормой, применяемой для нанесения покрытия на частицы с помощью исходной жидкости для покрытия.Optionally, additional coating steps can be carried out in order to obtain products having specific characteristics. For example, before or after the drying step, additional coatings may be applied to the resulting product. Those skilled in the art will recognize situations in which this may be advantageous, for example, when it is desired that the product be administered orally, enteric coatings may be used to protect the product from degradation in the stomach. Typically, such additional coating will be performed at a coating rate similar to that used to coat the particles with the starting coating liquid.

Способ настоящего изобретения предпочтительно проводят в замкнутой стерильной среде или, другими словами, в среде, не содержащей или практически не содержащей загрязнителей. Как правило, загрязнители включают микроорганизмы и т.п., однако специалисты в данной области легко поймут, что при осуществлении способа настоящего изобретения желательно также исключить любые другие вредоносные загрязнители.The method of the present invention is preferably carried out in a closed sterile environment or, in other words, in an environment that does not contain or practically does not contain pollutants. Typically, pollutants include microorganisms and the like, however, those skilled in the art will readily understand that it is also desirable to eliminate any other harmful pollutants in the process of the present invention.

Среда, в которой проводят способ, предпочтительно не содержит или практически не содержит кислорода, так что возможность окисления активных компонентов сводится к минимуму. Условий среды, не содержащей кислорода или практически не содержащей кислорода, можно добиться путем замены воздуха, содержащегося в рабочей камере, инертным газом, например, азотом. Однако, следует принять во внимание, что можно использовать альтернативные инертные газы, например, диоксид углерода или аргон.The environment in which the method is carried out preferably does not contain or practically does not contain oxygen, so that the possibility of oxidation of the active components is minimized. Environmental conditions that do not contain oxygen or practically do not contain oxygen can be achieved by replacing the air contained in the working chamber with an inert gas, for example, nitrogen. However, it should be appreciated that alternative inert gases such as carbon dioxide or argon can be used.

Способ настоящего изобретения может включать превышение загрузки частицами рабочей камеры. При обычном режиме в псевдоожиженном слое производители оборудования рекомендуют не превышать 50% соотношения масса/объем емкости рабочей камеры. Например, если объем рабочей камеры составляет 100 л, вес перерабатываемого материала не должен составлять более чем 50 кг. Однако способ настоящего изобретения предусматривает, чтобы отношение веса перерабатываемого материала к объему камеры составляло более 100% масса/объем. Соответственно, перерабатываемый вес частиц в любой партии можно по меньшей мере удваивать или даже утраивать, что в результате приводит к значительному улучшению эффективности производства и значительной экономии средств по сравнению с обычной системой нанесения покрытия путем распыления на псевдоожиженный слой.The method of the present invention may include excess particle loading of the working chamber. In the normal mode in the fluidized bed, equipment manufacturers recommend not to exceed 50% of the mass / volume ratio of the working chamber capacity. For example, if the volume of the working chamber is 100 l, the weight of the processed material should not be more than 50 kg. However, the method of the present invention provides that the ratio of the weight of the processed material to the volume of the chamber is more than 100% mass / volume. Accordingly, the recyclable particle weight in any batch can be at least doubled or even tripled, which results in a significant improvement in production efficiency and significant cost savings compared to a conventional fluidized-bed coating system.

Для того чтобы свести к минимуму повреждения активного компонента, способ можно выполнять в равновесных условиях. В этом отношении количество влаги на входе равно количеству влаги, теряемой из частиц ввиду испарения в результате действия подводимого тепла. Соответственно, способ можно проводить в среде, нейтральной по отношению к влаге и теплу. В "среде, нейтральной по отношению к влаге и теплу" условия являются таковыми, что поверхность микрочастиц не содержит влаги. Условий среды, не содержащей влаги, можно добиться путем установления нормы расхода распыляемого материала, равной скорости испарения при постоянной температуре.In order to minimize damage to the active component, the method can be performed under equilibrium conditions. In this regard, the amount of moisture at the inlet is equal to the amount of moisture lost from the particles due to evaporation due to the input heat. Accordingly, the method can be carried out in an environment that is neutral with respect to moisture and heat. In an "environment neutral to moisture and heat" conditions are such that the surface of the microparticles does not contain moisture. Moisture-free environment can be achieved by setting the spray rate for the material to be sprayed at a constant evaporation rate.

Способ настоящего изобретения можно выполнять в любом соответствующем устройстве для распыления на псевдоожиженный слой. В следующих примерах применяют "Rocket Drive", сконструированный Vitapharm Technology Development Co. Ltd в BDA, Пекин, Китай, производимый Hinge Engineering, размещенный в устройстве для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое CPU Driven Turbojet™, производимом BWI Huttlin (Daimlerstrasse 7, D-79585, Штейнен, Германия). Специалисты в данной области будут хорошо знакомыми с устройством от BWI Huttlin.The method of the present invention can be performed in any suitable device for spraying on a fluidized bed. The following examples use Rocket Drive, designed by Vitapharm Technology Development Co. Hinge Engineering Ltd BDA, Beijing, China, housed in a CPU Driven Turbojet ™ fluidized bed coater manufactured by BWI Huttlin (Daimlerstrasse 7, D-79585, Steinen, Germany). Those skilled in the art will be familiar with the device from BWI Huttlin.

Следует принять во внимание, что с целью облегчения действенного и эффективного микроинкапсулирования в устройство можно внести определенные модификации. Например, в устройство, применяемое в примерах, описываемых в данном документе, можно внести модификации в соответствии с требованиями пользователя следующим образом.It should be borne in mind that in order to facilitate effective and efficient microencapsulation, certain modifications can be made to the device. For example, the device used in the examples described in this document can be modified in accordance with the requirements of the user as follows.

- Конструкция распылительной насадки была переработана таким образом, чтобы центральную часть насадки (которая осуществляет доставку жидкости для покрытия в рабочую камеру) можно было удалить во время работы устройства для очистки или разблокирования. Данная модификация предоставляет возможность непрерывной работы устройства.- The design of the spray nozzle has been redesigned so that the central part of the nozzle (which delivers the coating fluid to the working chamber) can be removed during operation of the device for cleaning or unlocking. This modification provides the possibility of continuous operation of the device.

- Все контактные поверхности были тщательно отполированы до зеркального блеска, чтобы содействовать тепловой стерилизации после выполнения стандартного цикла безразборной очистки.- All contact surfaces were carefully polished to a high gloss to facilitate thermal sterilization after a standard CIP cycle.

- Замена вводимого в рабочую камеру воздуха рециркулирующим инертным газом, таким как азот, который, в отличие от воздуха, можно применять для псевдоожижения. Данная модификация может сводить к минимуму окисление восприимчивых активных компонентов и повышать устойчивость анаэробных бактерий.- Replacing the air introduced into the working chamber with a recirculating inert gas, such as nitrogen, which, unlike air, can be used for fluidization. This modification can minimize the oxidation of susceptible active components and increase the resistance of anaerobic bacteria.

- Центральная колонна возврата воздуха, имеющаяся в наличии в стандартном устройстве, заменена на направляющую Rocket Drive, описанную выше.- The central air return column, available in the standard unit, has been replaced with the Rocket Drive guide described above.

В одном из вариантов осуществления способ настоящего изобретения (для партии от 2 до 3 кг) можно выполнять следующим образом:In one embodiment, the method of the present invention (for a batch of 2 to 3 kg) can be performed as follows:

1. Твердые частицы гидрогеля (микрочастицы), имеющие подходящую композицию, под действием вакуума загружают в оснащенное Rocket Drive устройство Huttlin Turbojet™ для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое и подвергают псевдоожижению. Псевдоожижение происходит при расходе воздуха 500-1000 м3/ч.1. Solid hydrogel particles (microparticles) having a suitable composition are loaded under vacuum into a fluidized bed Huttlin Turbojet ™ device for coating and subjected to fluidization. Fluidization occurs at an air flow rate of 500-1000 m 3 / h.

2. Микрочастицы нагревают до температуры от приблизительно 30°C до 80°C, более предпочтительно до температуры приблизительно 60°C, в течение примерно одного часа при низкой скорости рабочего воздуха (который поступает в рабочую камеру через Rocket Drive), так что они подвергаются замедленному псевдоожижению. Замедленное псевдоожижение обеспечивает, чтобы находящаяся внутри доля микрочастиц была сухой и сводит к минимуму трение между частицами.2. The microparticles are heated to a temperature of from about 30 ° C to 80 ° C, more preferably to a temperature of about 60 ° C, for about one hour at a low speed of the working air (which enters the working chamber through the Rocket Drive), so that they are exposed delayed fluidization. Slow fluidization ensures that the fraction of microparticles inside is dry and minimizes friction between particles.

3. Температуру микрочастиц затем понижают до приблизительно 35°C-45°C, а скорость рабочего воздуха, который поступает в рабочую камеру, повышают до тех пор, пока микрочастицы не будут двигаться вверх по винтовой линии движения.3. The temperature of the microparticles is then reduced to approximately 35 ° C-45 ° C, and the speed of the working air that enters the working chamber is increased until the microparticles move upward along a helical line of movement.

4. Когда температура микрочастиц достигает приблизительно 35°C-45°C, то рабочий воздух заменяют инертным газом, таким как азот. Данный этап можно осуществлять по меньшей мере в течение приблизительно 5 минут для того, чтобы гарантировать то, что весь воздух, присутствующий в рабочей камере, будет заменен на инертный газ.4. When the temperature of the microparticles reaches approximately 35 ° C-45 ° C, the working air is replaced with an inert gas, such as nitrogen. This step can be carried out for at least about 5 minutes in order to ensure that all the air present in the working chamber is replaced with an inert gas.

5. Активный компонент связывают в подходящей жидкости для покрытия. Основной раствор нагревают до приблизительно 38°C для обеспечения полного растворения твердого вещества. Непосредственно перед нанесением покрытия путем распыления к основному раствору добавляют активный компонент (перемешивая при скорости примерно 60 об./мин.) и хорошо перемешивают.5. The active component is bound in a suitable coating liquid. The stock solution was heated to approximately 38 ° C to ensure complete dissolution of the solid. Immediately prior to spray coating, the active component is added to the stock solution (mixing at a speed of about 60 rpm) and mixed well.

6. Желательное количество жидкости для покрытия затем распыляют на псевдоожиженные микрочастицы, предпочтительно при максимально возможной скорости, в то время как микрочастицы движутся вверх по винтовой линии движения. Нанесение покрытия происходит при норме от приблизительно 20 граммов до 40 граммов жидкости для покрытия в минуту. Жидкость для покрытия распыляют со дна рабочей камеры под углом приблизительно 40°-50° (по отношению ко дну рабочей камеры) в направлении движущихся микрочастиц.6. The desired amount of coating liquid is then sprayed onto the fluidized microparticles, preferably at the highest possible speed, while the microparticles move upward along a helical line of movement. Coating occurs at a rate of approximately 20 grams to 40 grams of coating fluid per minute. The coating fluid is sprayed from the bottom of the working chamber at an angle of approximately 40 ° -50 ° (relative to the bottom of the working chamber) in the direction of the moving microparticles.

7. Скорость нанесения покрытия предпочтительно составляет от приблизительно 25 граммов до 35 граммов жидкости для покрытия в минуту, когда микрочастицы не содержат избыточной влаги, что, таким образом, гарантирует то, что микрочастицы будут непрерывно осуществлять винтовое движение. Соответственно, жидкость для покрытия (содержащая активный компонент, такой как белок или пептид) подвергается непрерывному обезвоживанию в среде азота, не содержащей влаги. Продукт, как правило, высушивают до активности воды менее чем 0,25.7. The coating speed is preferably from about 25 grams to 35 grams of coating fluid per minute when the microparticles do not contain excess moisture, which thus ensures that the microparticles will continuously perform helical movement. Accordingly, the coating liquid (containing the active component, such as a protein or peptide) is subjected to continuous dehydration in a nitrogen free environment. The product is usually dried to a water activity of less than 0.25.

Следует принять во внимание, что вышеописанные этапы и параметры переработки можно изменять для обеспечения получения разнообразных продуктов или продуктов, содержащих различные активные вещества. Можно вносить изменения, например, в отношении температуры рабочего воздуха на входе, температуры продукта, объема воздуха, применяемого для псевдоожижения, скорости распыления жидкости, температуры жидкости для покрытия, вязкости жидкости для покрытия, уровней твердых веществ в жидкости для покрытия, общей удельной поверхности сердцевины у микрочастиц, водорастворимости сердцевины микрочастиц, влажности воздуха на входе, давления сжатого воздуха для распыления, размера пор фильтра устройства и частоты автоматического обеспыливания. Если изменение вносят в отношении одного параметра, специалисты в данной области смогут легко идентифицировать любые соответствующие корректировки, которые могут потребоваться в отношении другого параметра для того, чтобы компенсировать первоначальное изменение.It should be appreciated that the above steps and processing parameters can be changed to provide a variety of products or products containing various active substances. You can make changes, for example, in relation to the temperature of the inlet air, the temperature of the product, the volume of air used for fluidization, the speed of spraying the liquid, the temperature of the coating liquid, the viscosity of the coating liquid, the solids levels in the coating liquid, the total specific surface area of the core for microparticles, water solubility of the microparticle core, inlet air humidity, compressed air pressure for atomization, pore size of the device filter and frequency of automatic dust removal. If a change is made with respect to one parameter, those skilled in the art will be able to easily identify any appropriate adjustments that may be required with respect to another parameter in order to compensate for the initial change.

В способе настоящего изобретения размер партии может варьировать в зависимости от объема рабочей камеры и от того, требуется ли перегрузка. В примерах, описанных в данном документе, размер партии составляет, как правило, 3 кг. В этом отношении "размер партии" относится к общему количеству твердых веществ, применяемых в способе, и включает твердые вещества, содержащиеся как в микрочастицах, жидкости для покрытия, так и в любых используемых дополнительных жидкостях для покрытия. Соответственно, применяемые в данном документе значения процентной доли конкретных компонентов выражаются как процентная доля от общего размера партии.In the method of the present invention, the batch size may vary depending on the volume of the working chamber and whether overload is required. In the examples described herein, the batch size is typically 3 kg. In this regard, "batch size" refers to the total amount of solids used in the process, and includes solids contained in microparticles, coating liquids, and any additional coating liquids used. Accordingly, the percentages of specific components used in this document are expressed as a percentage of the total lot size.

Настоящее изобретение дополнительно относится к продуктам, содержащим по меньшей мере один активный компонент, получаемый согласно способу настоящего изобретения. Продукты предпочтительно содержат биологические материалы, однако специалисты в данной области примут во внимание, что продукты могут содержать любой материал, возможно, являющийся чувствительным к свету, теплу, влаге или воздуху, или требующий стабилизации/защиты по любым основаниям. Настоящее изобретение дополнительно относится к применению способа настоящего изобретения для стабилизации по меньшей мере одного активного компонента. В одном варианте осуществления по меньшей мере один активный компонент представляет собой эксенатидThe present invention further relates to products containing at least one active ingredient obtained according to the method of the present invention. The products preferably contain biological materials, however, those skilled in the art will appreciate that the products may contain any material, possibly sensitive to light, heat, moisture or air, or requiring stabilization / protection for any reason. The present invention further relates to the use of the method of the present invention for stabilizing at least one active component. In one embodiment, the at least one active component is exenatide

Настоящее изобретение дополнительно относится к применению продукта согласно второму аспекту для доставки по меньшей мере одного активного компонента человеку или животному. В одном варианте осуществления по меньшей мере один активный компонент представляет собой эксенатид. Продукты, получаемые в соответствии со способом настоящего изобретения, находят особое применение в доставке активных компонентов, предпочтительно биологически активных компонентов, людям и животным. Продукт может быть приспособлен для инъекции, перорального или назального введения, подъязычного введения, местного введения, вагинального введения или ректального введения. Продукт может находиться в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из композиции, предназначенной для инъекции, таблетки для подъязычного применения, таблетки для перорального применения, таблетки с замедленным высвобождением для подъязычного применения, микрокапсул, предназначенных для наполнения капсул, микрокапсул, предварительно приготовленной пищевой смеси, пессария, предварительно образованной твердой дозы, предназначенной для применения в виде назального спрея или капель, водных капель, глазной примочки или капель и раствора для промывания кожи. Продукты, получаемые в соответствии с настоящим изобретением, благодаря применению водорастворимого гелеобразующего соединения являются высокоэффективными при доставке с замедленным высвобождением активных компонентов подъязычным или относящимся к слизистой оболочке путем. Соответственно, дополнительный аспект настоящего изобретения включает применение способа настоящего изобретения для получения лекарственных форм с замедленным высвобождением. В одном варианте осуществления составы для доставки в соответствии с настоящим изобретением содержат белки и пептиды, предпочтительно белки и пептиды, предназначенные для терапевтического применения, например, цитокины, такие как интерлейкин и интерферон.The present invention further relates to the use of a product according to a second aspect for the delivery of at least one active ingredient to a human or animal. In one embodiment, the at least one active component is exenatide. The products obtained in accordance with the method of the present invention find particular use in the delivery of active components, preferably biologically active components, to humans and animals. The product may be suitable for injection, oral or nasal administration, sublingual administration, local administration, vaginal administration or rectal administration. The product may be in a dosage form selected from the group consisting of a composition intended for injection, tablets for sublingual use, tablets for oral use, sustained release tablets for sublingual use, microcapsules intended for filling capsules, microcapsules, pre-prepared food mixture pessary, a pre-formed solid dose intended for use in the form of a nasal spray or drops, water drops, eye lotion or drops l and a solution for washing the skin. The products obtained in accordance with the present invention, due to the use of a water-soluble gelling compound, are highly effective in delivery with a slow release of the active components by the sublingual or mucosal route. Accordingly, a further aspect of the present invention includes the use of the method of the present invention for the preparation of sustained release dosage forms. In one embodiment, the delivery formulations of the present invention comprise proteins and peptides, preferably proteins and peptides, intended for therapeutic use, for example, cytokines such as interleukin and interferon.

Настоящее изобретение также относится к устройству для получения продукта, содержащего по меньшей мере один активный компонент, содержащему рабочую камеру, в которой размещено одно или несколько выпускных отверстий для введения жидкости в рабочую камеру, впускное отверстие, размещенное на дне рабочей камеры, и выпускное отверстие, что, таким образом, обеспечивает движение газа по рабочей камере, где впускное отверстие снабжено направляющей, так что при втягивании газа через впускное отверстие после выхода из направляющей газ движется по направлению вверх по траектории вращения. Устройство можно применять для осуществления способа настоящего изобретения. Направляющая, применяемая в устройстве согласно настоящему изобретению, может быть направляющей, описанной в данном документе применительно к первому аспекту. Выпускное отверстие может быть размещено в верхней части рабочей камеры. В одном варианте осуществления по меньшей мере один активный компонент представляет собой эксенатид. Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает устройство для получения продукта, содержащего по меньшей мере один активный компонент, содержащий рабочую камеру, в которой размещено одно или несколько выпускных отверстий для введения жидкости в рабочую камеру, впускное отверстие, размещенное на дне рабочей камеры, и выпускное отверстие, тем самым, позволяя газу двигаться по рабочей камере, где впускное отверстие предоставлено вместе с направляющей, так что когда газ втягивается через впускное отверстие, то после выхода из направляющей газ движется по направлению вверх по траектории вращения.The present invention also relates to a device for producing a product containing at least one active component, comprising a working chamber, in which one or more outlets for introducing liquid into the working chamber, an inlet located at the bottom of the working chamber, and an outlet are placed, which, thus, allows gas to move along the working chamber, where the inlet is provided with a guide, so that when the gas is drawn through the inlet after exiting the guide, the gas moves about direction up the rotation path. The device can be used to implement the method of the present invention. The guide used in the device according to the present invention may be the guide described herein with reference to the first aspect. An outlet may be located at the top of the cooking chamber. In one embodiment, the at least one active component is exenatide. Accordingly, the present invention provides an apparatus for producing a product containing at least one active component comprising a working chamber, in which one or more outlet openings for introducing liquid into the working chamber, an inlet located at the bottom of the working chamber, and an outlet are placed, thereby allowing gas to move along the working chamber where the inlet is provided with the guide, so that when the gas is drawn in through the inlet, then after exiting the direction boiling gas moves upward along the rotation path.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения метаболического синдрома или сахарного диабета у субъекта, при этом способ включает оромукозное введение эффективного количества эксенатида субъекту. Введение эксенатида может представлять собой подъязычное или буккальное введение.The present invention also provides a method for treating metabolic syndrome or diabetes in a subject, the method comprising oromucous administration of an effective amount of exenatide to the subject. The administration of exenatide may be sublingual or buccal administration.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ профилактики или лечения гипогликемии или гипергликемии у субъекта, при этом способ включает оромукозное введение эффективного количества эксенатида субъекту.The present invention also provides a method for preventing or treating hypoglycemia or hyperglycemia in a subject, the method comprising oromucous administration of an effective amount of exenatide to the subject.

Настоящее изобретение также обеспечивает применение эксенатида для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета или метаболического синдрома и/или для регуляции уровней глюкозы в крови, при этом лекарственное средство введено в состав для оромукозного введения.The present invention also provides the use of exenatide for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus or metabolic syndrome and / or for the regulation of blood glucose levels, the medicament being formulated for oromucosal administration.

ПримерыExamples

Пример 1 - Таблетка интерлейкина-2 с замедленным высвобождением, содержащая 350 нг рекомбинантного интерлейкина-2 (IL2) человека на таблетку в 200 мгExample 1 - Interleukin-2 sustained release tablet containing 350 ng of recombinant human interleukin-2 (IL2) per 200 mg tablet

Размер партии: 3 кг.Lot size: 3 kg.

Размер контейнера: 1,5 л.Container Size: 1.5 L

Температура покрытия: 38°C±2°C.Coating temperature: 38 ° C ± 2 ° C.

Норма расхода распыляемого материала: 30 граммов/минута.Spray rate: 30 grams / minute.

Типичный размер сердцевины микрочастиц: 700 мкм-425 мкм (30%), 425 мкм-180 мкм (55%), <180 мкм (15%).Typical microparticle core size: 700 μm-425 μm (30%), 425 μm-180 μm (55%), <180 μm (15%).

Гидрогелевая сердцевина микрочастиц: маннит (70%), натрий-СМС (2%), поливинилпирролидон (2%), желатин (13%) и крахмал (13%).The hydrogel core of microparticles: mannitol (70%), sodium SMS (2%), polyvinylpyrrolidone (2%), gelatin (13%) and starch (13%).

Жидкость для покрытия: маннит (10%), пропиленгликоль (3,5%), сукцинилированный желатин (0,6%), глицин (0,3%), аскорбиновая кислота (0,3%), альбумин (0,05%), стандартный натрий-фосфатный буфер до pH 7 и вода для инъекций до 100%.Coating liquid: mannitol (10%), propylene glycol (3.5%), succinyl gelatin (0.6%), glycine (0.3%), ascorbic acid (0.3%), albumin (0.05% ), standard sodium phosphate buffer up to pH 7 and water for injection up to 100%.

Способ осуществляли следующим образом.The method was carried out as follows.

1. Глицин, маннит, сукцинилированньш желатин, пропиленгликоль, аскорбиновую кислоту и буфер растворяли в воде для инъекций и затем отфильтровывали через мембранный фильтр на 0,2 микрон. Для довешивания вслед за водой для инъекций добавляли альбумин.1. Glycine, mannitol, succinylated gelatin, propylene glycol, ascorbic acid and a buffer were dissolved in water for injection and then filtered through a 0.2 micron membrane filter. Albumin was added to add water following injection.

2. Рабочую камеру оснащенного Rocket Drive устройства Huttlin Turbojet™ для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое стерилизовали путем тепловой обработки согласно инструкциям производителя в течение одного часа.2. The working chamber of the Huttlin Turbojet ™ Rocket Drive-equipped fluidized bed coater was sterilized by heat treatment according to the manufacturer's instructions for one hour.

3. Устройство затем переключали в режим циркуляции профильтрованного азота.3. The device was then switched to filtered nitrogen circulation.

4. Микрочастицы загружали в рабочую камеру под действием вакуума, подвергали псевдоожижению и затем нагревали до температуры приблизительно 60°C в течение одного часа.4. The microparticles were loaded into the working chamber under vacuum, subjected to fluidization and then heated to a temperature of approximately 60 ° C for one hour.

5. Температуру микрочастиц затем понижали до 40°C.5. The temperature of the microparticles was then lowered to 40 ° C.

6. Содержимое рабочей камеры затем подвергали псевдоожижению при расходе воздуха 300 м3/ч., который, в случае необходимости, медленно повышали до 900 м3/ч. в отношении воздуха. Это в результате давало микрочастицы, двигавшиеся по направлению вверх по винтовой траектории.6. The contents of the working chamber were then subjected to fluidization at an air flow rate of 300 m 3 / h, which, if necessary, was slowly increased to 900 m 3 / h. regarding air. This resulted in microparticles moving upward along a helical path.

7. Стерильный IL2 (рекомбинантный IL2 человека (2,25 мг)) затем добавляли к жидкости для покрытия, которую затем распыляли вверх со дна рабочей камеры в равновесных условиях в направлении микрочастиц при норме расхода 30 г/минута.7. Sterile IL2 (recombinant human IL2 (2.25 mg)) was then added to the coating liquid, which was then sprayed upward from the bottom of the working chamber under equilibrium conditions in the direction of the microparticles at a flow rate of 30 g / min.

8. Полученный в результате продукт высушивали до такого уровней воды, при котором ее активность составляла менее чем 0,25%.8. The resulting product was dried to water levels at which its activity was less than 0.25%.

9. Продукт затем спрессовывали согласно стандартным методикам в данной области техники в таблетки по 200 мг.9. The product was then compressed according to standard techniques in the art into 200 mg tablets.

10. Таблетки затем упаковывали в продутые азотом пакеты из алюминия/алюминиевой фольги и хранили при температуре, не превышающей 25°C.10. The tablets were then packaged in nitrogen-blown aluminum / aluminum foil bags and stored at a temperature not exceeding 25 ° C.

Результаты валидации способаMethod Validation Results

Две партии таблеток с 350 нг IL2 подвергали переработке в один и тот же день, применяя одно и то же оборудование, рабочие параметры и одну и ту же партию активных веществ и материалов-наполнителей. Партиям, полученным утром и в послеобеденное время, присвоили коды партий ВХ20100831-1 и ВХ20100831-2, соответственно. Таблетки также изготавливали с применением двух партий микрокапсул с IL2. Каждая таблетка имела массу 200 мг. Характеристики таблетки = 350 нг IL 2± 30%.Two batches of tablets with 350 ng IL2 were processed on the same day using the same equipment, operating parameters and the same batch of active substances and filler materials. The batches received in the morning and in the afternoon were assigned batch codes BX20100831-1 and BX20100831-2, respectively. Tablets were also made using two batches of microcapsules with IL2. Each tablet had a weight of 200 mg. Tablet characteristics = 350 ng IL 2 ± 30%.

Figure 00000001
Figure 00000001

Результаты валидации ELISA и биологического анализаELISA Validation and Biological Analysis Results

Две партии таблеток с 250 нг IL2 подвергали переработке в два отдельных дня, применяя одно и то же оборудование, рабочие параметры и одну и ту же партию активных веществ и материалов-наполнителей. Партиям, полученным на 1 день и на 2 день, присваивали коды партий ВХ20100414-1 и ВХ20100422-2, соответственно. Таблетки также изготавливали с применением двух партий микрокапсул с IL2. Каждая таблетка имела массу 200 мг. Характеристики таблетки = 250 нг IL2 ± 30%.Two batches of tablets with 250 ng IL2 were processed on two separate days using the same equipment, operating parameters and the same batch of active substances and filler materials. The batches received on day 1 and on day 2 were assigned party codes BX20100414-1 and BX20100422-2, respectively. Tablets were also made using two batches of microcapsules with IL2. Each tablet had a weight of 200 mg. Tablet Characteristics = 250 ng IL2 ± 30%.

Figure 00000002
Figure 00000002

Пример 2 - Таблетка эксенатида с замедленным высвобождением, содержащая 20 микрограммов эксенатида на таблетку в 200 мгExample 2 - Exenatide Sustained Release Tablet Containing 20 Micrograms of Exenatide per 200 mg Tablet

Размер партии: 3 кгLot size: 3 kg

Размер контейнера: 1,5 лContainer Size: 1.5 L

Температура покрытия: 38°C±2°CCoating Temperature: 38 ° C ± 2 ° C

Норма расхода распыляемого материала: 30 граммов/минутаSpray rate: 30 grams / minute

Типичный размер сердцевины микрочастиц: 700 мкм-425 мкм (30%), 425 мкм-180 мкм (55%), <180 мкм (15%)Typical microparticle core size: 700 μm-425 μm (30%), 425 μm-180 μm (55%), <180 μm (15%)

Гидрогелевая сердцевина микрочастиц: маннит (66%), натрий-СМС (4%), поливинилпирролидон (2%), желатин (13%) и крахмал (15%).The hydrogel core of microparticles: mannitol (66%), sodium SMS (4%), polyvinylpyrrolidone (2%), gelatin (13%) and starch (15%).

Жидкость для покрытия: маннит (10%), пропиленгликоль (3,5%), сукцинилированный желатин (0,6%), глицин (0,3%), декстран (0,3%), альбумин (0,05%), стандартный натрий-фосфатный буфер до pH 7 и вода для инъекций до 100%.Coating fluid: mannitol (10%), propylene glycol (3.5%), succinyl gelatin (0.6%), glycine (0.3%), dextran (0.3%), albumin (0.05%) , standard sodium phosphate buffer up to pH 7 and water for injection up to 100%.

Способ осуществляли следующим образом.The method was carried out as follows.

1. Глицин, маннит, сукцинилированный желатин, пропиленгликоль, декстран и буфер растворяли в воде для инъекций и затем отфильтровывали через мембранный фильтр на 0,2 микрон. Для довенгавания вслед за водой для инъекций добавляли альбумин.1. Glycine, mannitol, succinyl gelatin, propylene glycol, dextran and buffer were dissolved in water for injection and then filtered through a 0.2 micron membrane filter. Albumin was added to add water following injection.

2. Рабочую камеру оснащенного Rocket Drive устройства Huttlin Turbojet™ для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое стерилизовали путем тепловой обработки согласно инструкциям производителя в течение одного часа.2. The working chamber of the Huttlin Turbojet ™ Rocket Drive-equipped fluidized bed coater was sterilized by heat treatment according to the manufacturer's instructions for one hour.

3. Устройство затем переключали в режим циркуляции профильтрованного азота.3. The device was then switched to filtered nitrogen circulation.

4. Микрочастицы загружали в рабочую камеру под действием вакуума, подвергали псевдоожижению и затем нагревали до температуры приблизительно 60°C в течение одного часа.4. The microparticles were loaded into the working chamber under vacuum, subjected to fluidization and then heated to a temperature of approximately 60 ° C for one hour.

5. Температуру микрочастиц затем понижали до 40°C.5. The temperature of the microparticles was then lowered to 40 ° C.

6. Содержимое рабочей камеры затем подвергали псевдоожижению при расходе воздуха 300 м3/ч, который, в случае необходимости, медленно повышали до 900 м3/ч в отношении воздуха. Это в результате давало микрочастицы, двигавшиеся по направлению вверх по винтовой траектории.6. The contents of the working chamber were then subjected to fluidization at an air flow rate of 300 m 3 / h, which, if necessary, was slowly increased to 900 m 3 / h with respect to air. This resulted in microparticles moving upward along a helical path.

7. Стерильный эксенатид (300 мг) затем добавляли к жидкости для покрытия, которую затем распыляли вверх со дна рабочей камеры в равновесных условиях в направлении микрочастиц при норме расхода 30 г/минута.7. Sterile exenatide (300 mg) was then added to the coating liquid, which was then sprayed upward from the bottom of the working chamber under equilibrium conditions in the direction of the microparticles at a flow rate of 30 g / min.

8. Полученный в результате продукт высушивали до такого уровней воды, при котором ее активность составляла менее чем 0,25%.8. The resulting product was dried to water levels at which its activity was less than 0.25%.

9. Продукт затем спрессовывали согласно стандартным методикам в данной области техники в таблетки по 200 мг.9. The product was then compressed according to standard techniques in the art into 200 mg tablets.

10. Таблетки затем упаковывали в продутые азотом пакеты из алюминия/алюминиевой фольги и хранили при температуре, не превышающей 25°C.10. The tablets were then packaged in nitrogen-blown aluminum / aluminum foil bags and stored at a temperature not exceeding 25 ° C.

Пример 3 - Подъязычное введение эксенатидаExample 3 - Sublingual Exenatide Administration

Пациента, страдающего диабетом, проходившего лечение метформином, переводили на лечение, основанное на приеме один раз в день таблетки для подъязычного применения, содержащей 20 мкг эксенатида с замедленным высвобождением, полученной в соответствии с примером 2. Измеряли уровни глюкозы натощак и глюкозы в плазме крови, и они изображены на фигурах 1 и 2. Когда пациент принимал метформин, уровень глюкозы в его крови был колеблющимся, и его было трудно контролировать. Пациент затем начал лечение таблетками эксенатида для подъязычного применения (под медицинским наблюдением), что обеспечило очень устойчивый профиль глюкозы в крови.A diabetes patient undergoing metformin treatment was transferred to a once-daily, sublingual tablet containing 20 μg of sustained release exenatide prepared in accordance with Example 2. Fasting glucose and plasma glucose were measured, and they are shown in figures 1 and 2. When the patient was taking metformin, the glucose level in his blood was fluctuating and difficult to control. The patient then began treatment with Exenatide tablets for sublingual use (under medical supervision), which provided a very stable blood glucose profile.

Специалисты в данной области техники примут во внимание, что настоящее изобретение, описанное в данном документе, допускает варианты и модификации, отличные от конкретно описанных. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все такие варианты и модификации.Those skilled in the art will appreciate that the present invention described herein is capable of variations and modifications other than those specifically described. It should be understood that the present invention includes all such variations and modifications.

Пример 4 - Подъязычное введение эксенатида страдающим сахарным диабетом мышамExample 4 - Sublingual Exenatide Diabetic Mice

Стандартные таблетки плацебо по 200 мг, содержащие сахара, аминокислоты, буферные и гелеобразующие средства, производили, как описано в примерах 1 и 2. Таблетки растворяли в 1 мл воды и слегка гомогенизировали до получения однородного геля. Этот гель использовали в качестве стандартного инертного носителя для доставки, с эксенатидом (Vitapharm Technology Development Co. Ltd.) или без него.200 mg standard placebo tablets containing sugars, amino acids, buffering and gelling agents were made as described in Examples 1 and 2. The tablets were dissolved in 1 ml of water and slightly homogenized until a uniform gel was obtained. This gel was used as a standard inert delivery vehicle, with or without exenatide (Vitapharm Technology Development Co. Ltd.).

Страдающих сахарным диабетом самцов мышей (линия C57/BL6) получали в Shanghai SLAC Laboratory Animal Co. Ltd. (Шанхай, Китай). Для описанных ниже экспериментов использовали мышей массой приблизительно 60 г. Мыши голодали в течение шестичасового периода до введения эксенатида или плацебо (-60 мин). Через 1 час (0 мин) вводили нагрузку глюкозой и содержание глюкозы в крови измеряли в -60 мин, 0 мин, 30 мин, 40 мин, 60 мин и 120 мин. Для осуществления введения 5 мкг геля, содержащего различные дозы эксенатида или плацебо, помещали под язык мышей с использованием микропипетки.Diabetic male mice (line C57 / BL6) were obtained at Shanghai SLAC Laboratory Animal Co. Ltd. (Shanghai, China). For the experiments described below, mice weighing approximately 60 g were used. Mice were fasted for a six-hour period before administration of exenatide or placebo (-60 min). After 1 hour (0 min), a glucose load was administered and the blood glucose was measured at -60 min, 0 min, 30 min, 40 min, 60 min and 120 min. To administer 5 μg of a gel containing various doses of exenatide or placebo was placed under the tongue of mice using a micropipette.

В эксперименте 1 проводили лечение в шести группах по пять мышей. В четырех группах лечения мышам вводили 50 мкг, 100 мкг, 150 мкг или 200 мкг эксенатида подъязычно. Их сравнивали с 1 мкг подкожно введенного эксенатида и подъязычно введенного плацебо. Результаты эксперимента 1 показаны на фигуре 3. Уровни глюкозы в крови в каждой группе лечения в 0 мин и в 20 мин показаны на фигуре 4. Анализ площади под кривой уровней глюкозы в крови от 0 до 120 мин (AUC0-120 мин) для каждой группы лечения показан на фигуре 5.In experiment 1, treatment was performed in six groups of five mice. In the four treatment groups, mice were injected with 50 μg, 100 μg, 150 μg or 200 μg of exenatide sublingually. They were compared with 1 μg subcutaneously administered exenatide and sublingually administered placebo. The results of experiment 1 are shown in figure 3. Blood glucose levels in each treatment group at 0 min and 20 min are shown in figure 4. Analysis of the area under the curve of blood glucose levels from 0 to 120 min (AUC 0-120 min ) for each treatment groups are shown in figure 5.

В эксперименте 2 проводили лечение в семи группах по пять мышей. В пяти группах лечения мышам вводили 2 мкг, 5 мкг, 10 мкг, 25 мкг или 50 мкг эксенатида подъязычно. Их сравнивали с 1 мкг подкожно введенного эксенатида и подъязычно введенного плацебо. Результаты эксперимента 2 показаны на фигуре 6. Уровни глюкозы в крови в каждой группе лечения в 0 мин и в 20 мин показаны на фигуре 7. Анализ площади под кривой уровней глюкозы в крови от 0 до 120 мин (AUC0-120 мин) для каждой группы лечения показан на фигуре 8.In experiment 2, treatment was performed in seven groups of five mice. In five treatment groups, mice were injected with 2 μg, 5 μg, 10 μg, 25 μg or 50 μg of exenatide sublingually. They were compared with 1 μg subcutaneously administered exenatide and sublingually administered placebo. Experiment 2 results are shown in Figure 6. Blood glucose levels in each treatment group at 0 min and 20 min are shown in Figure 7. The analysis of the area under the curve of blood glucose levels from 0 to 120 min (AUC 0-120 min ) for each treatment groups are shown in figure 8.

Эксперимент 3 включал в себя четыре группы лечения, включая подъязычное введение 10 мкг (пять мышей), 15 мкг (десять мышей), 20 мкг (десять мышей) или 25 мкг (пять мышей) эксенатида. Их сравнивали с 1 мкг подкожно введенного эксенатида (пять мышей) и подъязычно введенного плацебо (пять мышей). Результаты эксперимента 3 показаны на фигуре 9. Уровни глюкозы в крови в каждой группе лечения в 0 мин и в 20 мин показаны на фигуре 10. Анализ площади под кривой уровней глюкозы в крови от 0 до 120 мин (AUC0-120 мин) для каждой группы лечения показан на фигуре 11.Experiment 3 included four treatment groups, including sublingual administration of 10 μg (five mice), 15 μg (ten mice), 20 μg (ten mice), or 25 μg (five mice) of exenatide. They were compared with 1 μg subcutaneously administered exenatide (five mice) and sublingually administered placebo (five mice). Experiment 3 results are shown in Figure 9. Blood glucose levels in each treatment group at 0 min and 20 min are shown in Figure 10. The analysis of the area under the curve of blood glucose levels from 0 to 120 min (AUC 0-120 min ) for each treatment groups are shown in figure 11.

Результаты указанных экспериментов демонстрируют, что подъязычная доставка эксенатида является практически осуществимой и эффективной. Согласно результатам анализа площади под кривой, подкожно введенный эксенатид в дозе, составляющей 1 мкг, существенно снижал уровни глюкозы в крови по сравнению с инертным носителем (плацебо) от 0 до 120 мин. Аналогично, подъязычно введенный эксенатид в дозе, составляющей 10 мкг, 15 мкг, 20 мкг и 25 мкг, также значительно снижал уровни глюкозы в крови по сравнению с инертным носителем (плацебо) от 0 до 120 мин, причем эффективность сопоставима между дозами на основании статистического расчета. Подъязычно введенный эксенатид в дозе, составляющей 10 мкг, 15 мкг, 20 мкг и 25 мкг, значительно снижал уровни глюкозы натощак (т.е. без нагрузки глюкозой, через 60 мин после введения эксенатида).The results of these experiments demonstrate that sublingual delivery of exenatide is feasible and effective. According to the analysis of the area under the curve, subcutaneously administered exenatide at a dose of 1 μg significantly reduced blood glucose levels compared to an inert carrier (placebo) from 0 to 120 minutes. Similarly, sublingually administered exenatide at a dose of 10 μg, 15 μg, 20 μg and 25 μg also significantly reduced blood glucose levels compared to an inert carrier (placebo) from 0 to 120 minutes, and the efficacy is comparable between doses based on statistical calculation. Sublingually administered exenatide at a dose of 10 μg, 15 μg, 20 μg and 25 μg significantly reduced fasting glucose levels (i.e., without glucose loading, 60 minutes after the administration of exenatide).

На основании описанных выше экспериментов биодоступность введенного подъязычно эксенатида, произведенного с использованием разработанной автором настоящего изобретения системы доставки на основе гелевой матрицы, составляла 10%. Более того, аналогичные эксперименты выявили биодоступность, составляющую приблизительно 20% с использованием 5 мкг эксенатида (данные не показаны). Эти значения очень благоприятны (в 25-55 раз больше) по сравнению с опубликованной биодоступностью, составляющей только 0,37% для эксенатида, введенного подъязычно в дозе, составляющей 210 мкг (Gedullin et al, 2008, Int J Pharm 356: 231-238).Based on the experiments described above, the bioavailability of sublingual exenatide produced using the gel matrix-based delivery system developed by the present inventor was 10%. Moreover, similar experiments revealed a bioavailability of approximately 20% using 5 μg of exenatide (data not shown). These values are very favorable (25-55 times greater) compared with the published bioavailability of only 0.37% for exenatide administered sublingually at a dose of 210 μg (Gedullin et al, 2008, Int J Pharm 356: 231-238 )

Пример 5 - Подъязычное введение эксенатида приматамExample 5 - Sublingual Exenatide Administration to Primates

Исследование на обезьянахMonkey study

Исследование относительной биодоступности введенного подъязычно эксенатида по сравнению с подкожным введением проводили на обезьянах. Эксенатид получали, как описано в примере 4. Трем обезьянам вводили 5 мкг эксенатида подкожно и четырем обезьянам вводили 20 мкг эксенатида подъязычно и уровни глюкозы в сыворотке крови определяли с помощью ELISA с регулярными интервалами вплоть до 2 часов после введения. Как показано на фигуре 12, подъязычное введение приводит к улучшенной регуляции уровней глюкозы в сыворотке (более равномерные, менее изменчивые уровни) по сравнению с подкожно введенным эксенатидом.A study of the relative bioavailability of sublingual exenatide compared with subcutaneous administration was performed on monkeys. Exenatide was prepared as described in Example 4. Three monkeys were injected with 5 μg of exenatide subcutaneously and four monkeys were injected with 20 μg of exenatide sublingually and serum glucose levels were determined by ELISA at regular intervals up to 2 hours after administration. As shown in FIG. 12, sublingual administration leads to improved regulation of serum glucose levels (more even, less variable levels) compared to subcutaneously administered exenatide.

Исследование с участием людейPeople study

Исследования эффектов подъязычно введенного эксенатида затем проводили на субъектах-людях. Исследования были аналогичны исследованиям, проведенным на мышах (пример 4). Вкратце, субъекты голодали в течение ночи (11 часов) перед введением эксенатида или плацебо в 9:00 утра (-60 мин). Через 1 час (0 мин) вводили нагрузку глюкозой (75 г в 250 мл воды) и содержание глюкозы в крови измеряли в -60 мин, 0 мин, 30 мин, 40 мин, 60 мин и 120 мин. Для введения таблетки, содержащие 100 мкг эксенатида (полученные с использованием такой же композиции и таким же способом, что и гель, используемый в описанных выше исследованиях на мышах) или плацебо помещали под язык субъектов. Для сравнения 5 мкг эксенатида (Byetta) вводили подкожно. Исследование включало в себя девять здоровых (не страдающих сахарным диабетом) субъектов и два страдающих диабетом субъекта (обозначаемых ниже как страдающие сахарным диабетом субъекты №1 и №2).Studies of the effects of sublingually administered Exenatide were then performed on human subjects. Studies were similar to studies conducted on mice (example 4). Briefly, subjects fasted overnight (11 hours) before exenatide or placebo was administered at 9:00 a.m. (-60 min). After 1 hour (0 min), a glucose load (75 g in 250 ml of water) was introduced and the blood glucose was measured at -60 min, 0 min, 30 min, 40 min, 60 min and 120 min. For administration, tablets containing 100 μg of exenatide (obtained using the same composition and in the same manner as the gel used in the mouse studies described above) or placebo were placed under the subjects tongue. For comparison, 5 μg of exenatide (Byetta) was administered subcutaneously. The study included nine healthy (non-diabetic) subjects and two diabetic subjects (referred to below as diabetic subjects No. 1 and No. 2).

Введенные подъязычно 100 мкг эксенатида не оказывали никаких неблагоприятных побочных эффектов на здоровых субъектов или страдающих диабетом субъектов. Уровни глюкозы в сыворотке в течение 2-часового периода после введения у здоровых субъектов, которым эксенатид вводили подъязычно, полностью соответствуют уровням у субъектов, которые получали подъязычно плацебо, увеличиваясь на 30 мин после введения до медленного снижения после этого (данные не показаны). Напротив, у здоровых субъектов, которые получали эксенатид подкожно, уровни глюкозы в сыворотке оставались по существу неизменными (данные не показаны).Subjected sublingually, 100 μg exenatide did not have any adverse side effects on healthy subjects or diabetic subjects. Serum glucose levels over a 2-hour period after administration in healthy subjects who received exenatide administered sublingually fully correspond to levels in subjects who received a sublingual placebo, increasing 30 minutes after administration to a slow decline afterwards (data not shown). In contrast, in healthy subjects who received exenatide subcutaneously, serum glucose levels remained essentially unchanged (data not shown).

Уровни глюкозы в сыворотке у страдающего сахарным диабетом субъекта №1 показаны на фигуре 13. Можно заметить, что по сравнению с уровнями у субъекта, который получал плацебо или подкожно введенный эксенатид, уровни глюкозы в сыворотке у субъекта №1, который получал эксенатид подъязычно, оставались относительно постоянными в течение 2-часового периода после введения.Serum glucose levels in subject No. 1 diabetic patient are shown in FIG. 13. It can be seen that, compared to levels in a subject who received placebo or subcutaneously administered exenatide, serum glucose levels in subject # 1 who received subexual exenatide received remained relatively constant over a 2-hour period after administration.

Страдающий диабетом субъект №2 получал 50 мкг эксенатида подъязычно в течение трех месяцев (12 недель). Как показано на фигуре 14, как уровни глюкозы в крови натощак, так и постпрандиальные уровни глюкозы в крови оставались достаточно постоянными в течение всего периода лечения. В начале лечения уровни гемоглобина A1c (HbA1c) субъекта №2 были погранично высокими, составляя 6,5, что указывало на плохой контроль сахара в крови. Через 12 недель лечения эксенатидом уровни HbA1c упали до 6,3, в пределах нормального диапазона от 4 до 6,5. Субъект не страдал ни от каких-либо побочных эффектов от лечения эксенатидом и сообщал, что чувствовал себя значительно здоровее и лучше через 12 недель лечения.Subject 2 suffering from diabetes received 50 μg of exenatide sublingually for three months (12 weeks). As shown in figure 14, both fasting blood glucose levels and postprandial blood glucose levels remained fairly constant throughout the treatment period. At the beginning of treatment, the hemoglobin A1c (HbA1c) levels of subject No. 2 were borderline high, at 6.5, indicating poor blood sugar control. After 12 weeks of exenatide treatment, HbA1c levels dropped to 6.3, within the normal range of 4 to 6.5. Subject did not suffer from any side effects from exenatide treatment and reported that he felt significantly healthier and better after 12 weeks of treatment.

Постпрандиальные (+2 часа) уровни глюкозы в плазме крови также отслеживали в течение 11 дней у страдающего диабетом субъекта, который получал 20 мкг эксенатида подъязычно и 500 мг метформина по сравнению с 500 мг метформина отдельно. Как можно увидеть на фигуре 15, постпрандиальные уровни глюкозы в плазме крови оставались по существу постоянными в течение 11-дневного периода во время лечения с использованием подъязычного введения эксенатида совместно с метформином, тогда как уровни были чрезвычайно изменчивыми в течение дня во время лечения с помощью метформина отдельно.Postprandial (+ 2 hours) plasma glucose levels were also monitored for 11 days in a diabetic subject who received 20 µg subexual exenatide and 500 mg metformin compared to 500 mg metformin alone. As can be seen in FIG. 15, postprandial plasma glucose levels remained essentially constant for an 11-day period during treatment using sublingual administration of exenatide in conjunction with metformin, while levels were extremely variable during the day during treatment with metformin separately.

Claims (15)

1. Способ получения продукта, содержащего эксенатид, включающий:1. A method of obtaining a product containing exenatide, including: (i) обеспечение жидкости для покрытия, содержащей эксенатид, сахарид и смешивающийся с водой растворитель;(i) providing a coating fluid containing exenatide, a saccharide and a water miscible solvent; (ii) обеспечение частиц, содержащих одно или несколько водорастворимых гелеобразующих соединений;(ii) providing particles containing one or more water-soluble gelling agents; (iii) псевдоожижение частиц в рабочей камере устройства таким образом, чтобы частицы двигались в камере по направлению вверх по винтовой траектории;(iii) fluidization of particles in the working chamber of the device so that the particles move in the chamber upward along a helical path; (iv) распыление жидкости для покрытия на частицы с получением покрытых частиц;(iv) spraying the coating liquid onto the particles to form coated particles; (v) предоставление покрытым частицам возможности высохнуть,(v) allowing coated particles to dry, причем продукт представляет собой лекарственную форму с замедленным высвобождением для доставки эксенатида субъекту.wherein the product is a sustained release dosage form for delivering exenatide to a subject. 2. Продукт, полученный согласно способу по п. 1.2. The product obtained according to the method according to claim 1. 3. Применение способа по п. 1 для стабилизации эксенатида.3. The application of the method according to claim 1 for stabilizing exenatide. 4. Применение продукта по п. 2 в производстве лекарственного средства для лечения сахарного диабета.4. The use of the product according to claim 2 in the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes. 5. Применение продукта по п. 2 в производстве лекарственного средства для лечения метаболического синдрома.5. The use of the product according to claim 2 in the manufacture of a medicinal product for the treatment of metabolic syndrome. 6. Применение продукта по п. 2 в производстве лекарственного средства для регуляции уровней глюкозы в крови.6. The use of the product according to claim 2 in the manufacture of a medicament for regulating blood glucose levels. 7. Применение продукта по п. 2 в производстве лекарственного средства для профилактики или лечения гипогликемии или гипергликемии.7. The use of the product according to claim 2 in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of hypoglycemia or hyperglycemia. 8. Применение по любому из пп. 4-7, при котором лекарственное средство введено в состав для оромукозного введения.8. The use according to any one of paragraphs. 4-7, in which the drug is introduced into the composition for oromucous administration. 9. Применение по п. 8, при котором введение является подъязычным и/или буккальным.9. The use of claim 8, wherein the introduction is sublingual and / or buccal.
RU2015133977A 2015-08-13 2015-08-13 Method of producing products containing stabilized active substances and compositions containing thereof RU2702690C2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015133977A RU2702690C2 (en) 2015-08-13 2015-08-13 Method of producing products containing stabilized active substances and compositions containing thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015133977A RU2702690C2 (en) 2015-08-13 2015-08-13 Method of producing products containing stabilized active substances and compositions containing thereof

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013140974/13A Division RU2563685C2 (en) 2011-02-18 2011-02-18 Method of producing products containing stabilised active substances and compositions containing same

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2015133977A RU2015133977A (en) 2017-02-16
RU2015133977A3 RU2015133977A3 (en) 2018-12-24
RU2702690C2 true RU2702690C2 (en) 2019-10-09

Family

ID=58454276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015133977A RU2702690C2 (en) 2015-08-13 2015-08-13 Method of producing products containing stabilized active substances and compositions containing thereof

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2702690C2 (en)

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993013756A1 (en) * 1992-01-10 1993-07-22 Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostyu Meditsinsky Nauchno-Proizvodstvennoy Komplex 'biotiki' Granulated pharmaceutical composition and method of obtaining it
RU2209060C2 (en) * 1998-02-24 2003-07-27 Шеринг Акциенгезельшафт Method for obtaining membrane-covered spherical granules of prostane
RU2217243C2 (en) * 1998-12-30 2003-11-27 Аероматик-Фильдер Аг Method of application of coat on tablets and device for realization of this method
WO2007063200A1 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Pierre Fabre Medicament Slow-release composition, method for the preparation thereof, and use of the same
WO2009054990A1 (en) * 2007-10-23 2009-04-30 Alza Corporation Transdermal sustained release drug delivery
WO2009070011A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Nizo Food Research B.V. Method for making protein-based encapsulates
WO2009080021A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-02 Fertin Pharma A/S Compressed chewing gum tablet
US20090238885A1 (en) * 2006-05-22 2009-09-24 Nizo Food Research B.V. Protein encapsulated particles
WO2009134142A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-05 Yara International Asa Method and device for processing of granules
WO2009136392A2 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Oramed Pharmaceuticals, Ltd. Methods and compositions for oral administration of exenatide
EA014262B1 (en) * 2006-05-19 2010-10-29 Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкёдё Ресвеньтаршашаг Process for the preparation of a pallet mass

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993013756A1 (en) * 1992-01-10 1993-07-22 Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostyu Meditsinsky Nauchno-Proizvodstvennoy Komplex 'biotiki' Granulated pharmaceutical composition and method of obtaining it
RU2209060C2 (en) * 1998-02-24 2003-07-27 Шеринг Акциенгезельшафт Method for obtaining membrane-covered spherical granules of prostane
RU2217243C2 (en) * 1998-12-30 2003-11-27 Аероматик-Фильдер Аг Method of application of coat on tablets and device for realization of this method
WO2007063200A1 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Pierre Fabre Medicament Slow-release composition, method for the preparation thereof, and use of the same
EA014262B1 (en) * 2006-05-19 2010-10-29 Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкёдё Ресвеньтаршашаг Process for the preparation of a pallet mass
US20090238885A1 (en) * 2006-05-22 2009-09-24 Nizo Food Research B.V. Protein encapsulated particles
WO2009054990A1 (en) * 2007-10-23 2009-04-30 Alza Corporation Transdermal sustained release drug delivery
WO2009070011A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Nizo Food Research B.V. Method for making protein-based encapsulates
WO2009080021A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-02 Fertin Pharma A/S Compressed chewing gum tablet
WO2009134142A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-05 Yara International Asa Method and device for processing of granules
WO2009136392A2 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Oramed Pharmaceuticals, Ltd. Methods and compositions for oral administration of exenatide

Also Published As

Publication number Publication date
RU2015133977A (en) 2017-02-16
RU2015133977A3 (en) 2018-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2563685C2 (en) Method of producing products containing stabilised active substances and compositions containing same
US6974594B2 (en) Method of preparing biological materials and preparations produced using same
US7374782B2 (en) Production of microspheres
US5593690A (en) Sustained release preparations
EP0368247B1 (en) Controlled release preparations
RU2702690C2 (en) Method of producing products containing stabilized active substances and compositions containing thereof
JP6169137B2 (en) Process for the preparation of stabilized active substance-containing products and compositions containing the same
CN105640896B (en) The method for preparing the product comprising stabilizing active object and the composition comprising identical active matter
CA2429100A1 (en) Parenterally administrable microparticles
AU2002226193B2 (en) Method of preparing biological materials and preparation produced using same
CN117243898A (en) Sublingual buccal delivery system for treating diabetes and preparation method and application thereof
KR20020063882A (en) Biodegradable microparticles with novel erythropoietin stimulating protein