RU2796295C2 - Карбаматное соединение и применение включающей его композиции для профилактики, облегчения или лечения острого стрессового расстройства или посттравматического стрессового расстройства - Google Patents

Abstract

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и направлена на лечение острого стрессового расстройства или посттравматического стрессового расстройства. Раскрывается применение карбаматного соединения, которое представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для профилактики, облегчения или лечения острого стрессового расстройства или посттравматического стрессового расстройства. Кроме того, раскрывается комбинация для профилактики, облегчения или лечения острого стрессового расстройства или посттравматического стрессового расстройства, включающая: терапевтически эффективное количество карбаматного соединения формулы 2 и селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), выбранный из группы, состоящей из флуоксетина, сертралина, пароксетина, а также применение карбаматного соединения формулы 2 для профилактики, облегчения или лечения симптомов посттравматического стрессового расстройства и их фармацевтически приемлемой соли. Группа изобретений обеспечивает эффективное лечение стрессового расстройства. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 5 ил., 3 пр.

Description

[Область техники]

Настоящее изобретение относится к применению карбаматного соединения следующей формулы 1 с целью профилактики, облегчения или лечения острого стрессового расстройства или посттравматического стрессового расстройства путем введения фармацевтической композиции, включающей указанное карбаматное соединение:

[Формула 1]

где,

R₁, R₂, A₁ и A₂ имеют значения, определенные в настоящем документе.

[Уровень техники]

“Острое стрессовое расстройство” представляет собой психологическое состояние, определенное в «Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам», 4th Edition, Text Revision, опубликованном Американской психиатрической ассоциацией, Washington, D.C., 2000 (“DSM-IV-TR”). DSM-IV-TR определяет “острое стрессовое расстройство” как характеризующееся симптомами, которые возникают в течение одного месяца после воздействия экстремального травматического стрессора. В DSM-IV-TR перечислены общепризнанные критерии диагностики и классификации острого стрессового расстройства.

“Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР)” представляет собой психологическое состояние, определенное в DSM-IV-TR. DSM-IV-TR определяет “посттравматическое стрессовое расстройство” как характеризующееся постоянным повторным переживанием экстремального травматического события(ий). В DSM-IV-TR перечислены общепризнанные критерии диагностики и классификации посттравматического стрессового расстройства. Экстремальные травматические события представляют собой события, которые вызывают психические травмы, которые представляют собой экстремальные стрессы, такие как физическое насилие, насилие, война, опасные для жизни серьезные несчастные случаи и стихийные бедствия. Большинство таких травм возникает внезапно, вызывая сильную боль у испытывающего их человека, и снижая его способность справляться со стрессом. В целом он встречается у 5-10% населения, причем распространенность у женщин примерно в два раза выше, чем у мужчин.

Симптомы посттравматического стрессового расстройства включают полную или частичную амнезию ментальной травмы или ситуации (травматических событий), непроизвольное повторное переживание травматических событий посредством навязчивых воспоминаний того времени, даже несмотря на то, что травматические события прошли, стремление избегать стимулов, связанных с травматическими событиями, например, действий или мест, связанных с травматическими событиями, ночные кошмары, связанные с травматическими событиями, раздражительность, перевозбуждение (повышенное состояние чувствительности к угрозам с потенциалом опасности), сверхбдительность, гнев, плохая концентрация внимания и эмоциональное отчуждение (Nature Reviews Disease Primers volume 1, Article number: 15057 (2015)).

При посттравматическом стрессовом расстройстве может быть предоставлено фармакологическое лечение и нефармакологическое лечение. Только два препарата - сертралин и пароксетин, которые являются антидепрессантами, имеющими механизм действия как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), - получили одобрение FDA для лечения посттравматического стрессового расстройства. Антидепрессанты, в том числе эти препараты, используют в качестве терапии первой линии при посттравматическом стрессовом расстройстве. Однако не все пациенты с ПТСР отвечают на СИОЗС, и использование СИОЗС также ограничено из-за побочных эффектов, таких как бессонница. В дополнение к этим лекарственным средствам, многие лекарственные средства используют не по одобренным показаниям для лечения посттравматического стрессового расстройства. Пропранолол и празозин, обладающие механизмом норадренергической регуляции, демонстрируют частичную эффективность в уменьшении физических симптомов, вызванных тревогой, и облегчении ночных кошмаров, соответственно. Противоэпилептические препараты, которые демонстрируют эффективность на модели киндлинга, воздействующей на лимбическую систему мозга, использовались для облегчения симптомов тревоги, страха и посттравматического стрессового расстройства за счет уменьшения чрезмерных реакций на стрессоры. Кроме того, для каждого симптома также назначают различные лекарственные средства, такие как атипичные антипсихотики (Journal of Psychiatric Research 36 (2002) 355-367, Curr Psychiatry Rep. 2007 Aug; 9(4): 291-300).

Между тем, как нефармакологическое лечение, поведенческая психотерапия, такая как когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) или терапия пролонгированной экспозицией (PET), также используется для лечения посттравматического стрессового расстройства (Front Behav Neurosci. 2018; 12: 258).

Как описано выше, для облегчения симптомов посттравматического стрессового расстройства используют различные фармакологические методы лечения и нефармакологические методы лечения. Однако селективные ингибиторы обратного захвата серотонина считаются терапией первой линии, но они неэффективны для всех пациентов с ПТСР и не переносятся из-за побочных эффектов, включая бессонницу, сексуальную дисфункцию, желудочно-кишечные симптомы, головокружение и головные боли. Таким образом, существует потребность в новых лекарственных средствах с повышенной эффективностью и безопасностью.

[Раскрытие изобретения]

[Задача, решаемая изобретением]

Настоящее изобретение предназначено для обеспечения способа профилактики, облегчения или лечения острого стрессового расстройства или посттравматического стрессового расстройства.

Настоящее изобретение также предназначено для применения карбаматного соединения следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для профилактики, облегчения или лечения острого стрессового расстройства или посттравматического стрессового расстройства:

[Формула 1]

где,

R₁, R₂, A₁ и A₂ имеют значения, определенные в настоящем документе.

[Техническое решение задачи]

Настоящее изобретение предоставляет лекарственное средство для профилактики, облегчения или лечения острого стрессового расстройства или посттравматического стрессового расстройства, включающее терапевтически эффективное количество карбаматного соединения следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат:

[Формула 1]

где,

R₁ и R₂ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C₁-C₈ алкила, галоген-C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ тиоалкокси и C₁-C₈ алкокси; и

один из A₁ и A₂ представляет собой CH, и другой представляет собой N.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для профилактики, облегчения или лечения острого стрессового расстройства или посттравматического стрессового расстройства, включающую терапевтически эффективное количество карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, и, дополнительно один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способ профилактики, облегчения или лечения острого стрессового расстройства или посттравматического стрессового расстройства у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет применение карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для профилактики, облегчения или лечения острого стрессового расстройства или посттравматического стрессового расстройства, или для улучшение симптомов, связанных с ними.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения в вышеприведенной формуле 1, R₁ и R₂ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C₁-C₈ алкила.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, галоген C₁-C₈ алкил представляет собой перфторалкил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения карбаматное соединение вышеуказанной формулы 1 представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:

[Формула 2]

.

Средний специалист в области синтеза соединений мог бы легко получить карбаматные соединения вышеприведенных формул 1 и 2, используя известные соединения или соединения, которые можно легко получить из них. В частности, способы получения соединений указанной выше формулы 1 подробно описаны в международных публикациях No. WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 и WO 2011/046380 A2, описания которых включены в настоящий документ посредством ссылки. Соединения вышеприведенной формулы 1 могут быть химически синтезированы любым из способов, описанных в вышеуказанных документах, но эти способы являются просто примерными, и порядок типового процесса и т.п. может быть выборочно изменен, при необходимости. Следовательно, вышеуказанные способы не предназначены для ограничения объема изобретения.

Карбаматные соединения вышеуказанной формулы 1 можно использовать для профилактики, облегчения или лечения острого стрессового расстройства или посттравматического стрессового расстройства.

Дозировка карбаматных соединений формулы 1 для профилактики, облегчения или лечения вышеуказанных заболеваний обычно может варьироваться в зависимости от тяжести заболевания, массы тела и метаболического статуса субъекта. «Терапевтически эффективное количество» для отдельного пациента относится к количеству активного соединения, достаточному для достижения вышеуказанного фармакологического эффекта, то есть терапевтического эффекта, как описано выше. Терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению составляет от 50 до 500 мг, от 50 до 400 мг, от 50 до 300 мг, от 100 до 400 мг, от 100 до 300 мг, от 50 до 200 мг или от 100 до 200 мг в расчете на свободную форму и введение один раз в день человеку. Терапевтически эффективное количество предпочтительно составляет от 50 до 300 мг, более предпочтительно от 50 до 200 мг.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым обычным способом, используемым для введения терапевтического средства, таким как пероральное, парентеральное, внутривенное, внутримышечное, подкожное или ректальное введение.

Лекарственное средство или фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может включать терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из карбаматных соединений по настоящему изобретению, их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и их комбинаций.

Примеры фармацевтически приемлемых солей карбаматных соединений вышеуказанной формулы 1 включают независимо ацетат, бензолсульфонат, бензоат, битартрат, ацетат кальция, камзилат, карбонат, цитрат, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолоиларсанилат, гексилрезорцинат, гидравамин, гидробромид, гидрохлорид, гидрокарбонат, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат (эмбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат или гемисукцинат, сульфат или гемисульфат, таннат, тартрат, оксалат или гемитартрат, теоклат, триэтиодид, бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, прокаин, алюминия, аммония, тетраметиламмония, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка.

Лекарственное средство или фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения можно вводить перорально или парентерально. Парентеральное введение может включать внутривенную инъекцию, подкожную инъекцию, внутримышечную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию, эндотелиальное введение, местное введение, интраназальное введение, интравагинальное введение, внутрилегочное введение, ректальное введение и т.п. В случае перорального введения фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может быть сформулирована в виде простой таблетки (таблетки без покрытия) или такой, что активное средство покрыто оболочкой или защищено от разрушения в желудке. Кроме того, композицию можно вводить с помощью любого устройства, способного переносить активное вещество к клетке-мишени. Путь введения может варьироваться в зависимости от общего состояния и возраста пациента, подлежащего лечению, режима лечения и выбранного активного ингредиента.

Подходящая дозировка лекарственного средства или фармацевтической композиции в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может варьироваться в зависимости от таких факторов, как способ формулирования, способ введения, возраст, масса тела и пол пациентов, патологическое состояние, режима питания, время введения, путь введения, скорость экскреции и аллергическая реакция, и врачи, обладающие обычной квалификацией, могут легко определить и назначить дозы, которые эффективны для желаемого лечения или профилактики. Фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления можно вводить в одной или нескольких дозах, например, от одного до четырех раз в день. Фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления может содержать соединения формулы 1 в количестве от 50 до 500 мг, от 50 до 400 мг, от 50 до 300 мг, от 100 до 400 мг, от 100 до 300 мг, от 50 до 200 мг или от 100 мг до 200 мг, предпочтительно от 50 до 300 мг, более предпочтительно от 50 до 200 мг, в расчете на свободную форму. Лекарственное средство или фармацевтическая композиция в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может быть сформулирована с использованием фармацевтически приемлемого носителя и/или эксципиента в соответствии со способом, который может легко осуществить специалист в данной области, таким образом, чтобы можно было получить в форме стандартной дозы или можно было поместить в многодозный контейнер. Вышеуказанная лекарственная форма может представлять собой раствор в масле или водной среде, суспензию или эмульсию (эмульгированный раствор), экстракт, порошок, гранулы, таблетку или капсулу и может дополнительно включать диспергирующее или стабилизирующее средство. Кроме того, фармацевтическую композицию можно вводить в форме суппозиториев, спреев, мазей, кремов, гелей, лекарственных форм для ингаляции или кожных пластырей. Фармацевтическая композиция также может быть получена для введения млекопитающим, более предпочтительно для введения человеку.

Фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими и могут быть одним или несколькими, выбранными из наполнителей, антиоксидантов, буферов, бактериостатиков, диспергирующих веществ, адсорбентов, поверхностно-активных веществ, связующих, консервантов, разрыхлителей, подсластителей, ароматизаторов, глидантов, регуляторов высвобождения, смачивающих агентов, стабилизаторов, суспендирующих вещества и смазывающих агентов. Кроме того, фармацевтически приемлемые носители могут быть выбраны из физиологического раствора, стерильной воды, раствора Рингера, забуференного физиологического раствора, раствора декстрозы, раствора мальтодекстрина, глицерина, этанола и их смесей.

В одном варианте осуществления подходящие наполнители включают, но не ограничиваются ими, сахар (например, декстрозу, сахарозу, мальтозу и лактозу), крахмал (например, кукурузный крахмал), сахарный спирт (например, маннит, сорбит, мальтит, эритрит и ксилит), гидролизат крахмала (например, декстрин и мальтодекстрин), целлюлозу или производные целлюлозы (например, микрокристаллическая целлюлоза) или их смеси.

В одном варианте осуществления подходящие связующие включают, но не ограничиваются ими, повидон, коповидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, желатин, камедь, сахарозу, крахмал или их смеси.

В одном варианте осуществления подходящие консерванты включают, но не ограничиваются ими, бензойную кислоту, бензоат натрия, бензиловый спирт, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, хлорбутол, галлат, гидроксибензоат, EDTA или их смеси.

В одном варианте осуществления подходящие разрыхлители включают, но не ограничиваются ими, натрия крахмала гликолят, сшитый поливинилпирролидон, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу или их смеси.

В одном варианте осуществления подходящие подсластители включают, но не ограничиваются ими, сукралозу, сахарин, сахарин натрия, сахарин калия, сахарин кальция, ацесульфам калия или цикламат натрия, маннит, фруктозу, сахарозу, мальтозу или их смеси.

В одном варианте осуществления подходящие глиданты включают, но не ограничиваются ими, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, тальк и тому подобное.

В одном варианте осуществления подходящие смазывающие агенты включают, но не ограничиваются ими, длинноцепочечные жирные кислоты и их соли, такие как стеарат магния и стеариновая кислота, тальк, глицерид воск или их смеси.

Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, предлагается комбинация для профилактики, облегчения или лечения острого стрессового расстройства или посттравматического стрессового расстройства, включающая (а) терапевтически эффективное количество карбаматного соединения следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата; и (b) селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС):

[Формула 1]

где,

R₁ и R₂ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C₁-C₈ алкила, галоген-C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ тиоалкокси и C₁-C₈ алкокси; и

один из A₁ и A₂ представляет собой CH, и другой представляет собой N.

Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения селективный ингибитор обратного захвата серотонина может быть одним или несколькими, выбранными из группы, состоящей из флуоксетина, сертралина, пароксетина и его фармацевтически приемлемой соли, но не ограничивается ими.

Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, в комбинации массовое отношение (a:b) ингредиента (a) и ингредиента (b) может находиться в пределах от 1000:1 до 1:1000. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, в комбинации массовое отношение (a:b) ингредиента (a) и ингредиента (b) может находиться в пределах от 100:1 до 1:100.

Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, комбинация может включать соединение формулы 1 в количестве от 12,5 до 500 мг в расчете на свободную форму.

Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, селективный ингибитор обратного захвата серотонина может представлять собой флуоксетин или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, селективный ингибитор обратного захвата серотонина может представлять собой флуоксетина гидрохлорид.

Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, комбинация может включать флуоксетин в количестве от 10 до 60 мг, в расчете на свободную форму.

Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, предлагается лекарственное средство для профилактики, облегчения или лечения симптома посттравматического стрессового расстройства, включающее терапевтически эффективное количество карбаматного соединения следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата:

[Формула 1]

где,

R₁ и R₂ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C₁-C₈ алкила, галоген-C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ тиоалкокси и C₁-C₈ алкокси; и

один из A₁ и A₂ представляет собой CH, и другой представляет собой N.

Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, симптом посттравматического стрессового расстройства представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из полной или частичной амнезии травматического события, непроизвольного воспоминания у пациента, повторно переживающего травматическое событие, или стремления избегать стимула, связанного с травматическим событием, ночного кошмара, раздражительности, перевозбуждения, сверхбдительности, гнева, плохой концентрации внимания и эмоционального отчуждения.

Используемые в настоящем документе термины «предотвращать», «предупреждение» и «профилактика» относятся к снижению или устранению вероятности заболевания.

Используемые в настоящем документе термины «облегчить», «облегчение» и «смягчение» относятся к облегчению заболевания и/или сопутствующих его симптомов полностью или частично.

Используемые в настоящем документе термины «лечить», «лечение» и «терапия» относятся к устранению заболевания и/или сопровождающих его симптомов полностью или частично.

Используемый в настоящем документе термин «субъект» относится к животному, которое является объектом терапии, наблюдения или эксперимента, предпочтительно млекопитающему (например, приматам (например, человеку), крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, собаки, кошки, кролики, крысы, мыши и т.п.), наиболее предпочтительно к человеку.

Используемый в настоящем документе термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству активного соединения или фармацевтической композиции, которое вызывает биологический или медицинский ответ в системе, животном или человеке, включая облегчение симптомов заболевания или расстройства, подлежащего лечению, при этом указанное количество определяет исследователь, ветеринар, врач (терапевт) или другой лечащий специалист.

Используемый в настоящем документе термин «композиция» охватывает продукт, который содержит определенное количество определенного ингредиента, и любой продукт, который прямо или косвенно является результатом комбинации определенных количеств определенных ингредиентов.

[Эффект изобретения]

Лекарственное средство и комбинация согласно настоящему изобретению могут эффективно предотвращать, облегчать и лечить острое стрессовое расстройство или посттравматическое стрессовое расстройство.

[Краткое описание фигур]

На фиг. 1 показано сравнение карабканья на стенки при выполнении теста принудительного плавания (FST) у крыс, у которых не индуцировали посттравматическое стрессовое расстройство, у крыс, у которых посттравматическое стрессовое расстройство индуцировали однократным длительным стрессом (SPS), и у крыс, у которых посттравматическое стрессовое расстройство индуцировали SPS и затем вводили (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты (тестируемое соединение), полученный в примере получения (левый, средний и правый, соответственно).

На фиг. 2 показано сравнение времени неподвижности при проведении теста принудительного плавания у крыс, у которых не индуцировали посттравматическое стрессовое расстройство, у крыс, у которых посттравматическое стрессовое расстройство индуцировали SPS, и у крыс, у которых посттравматическое стрессовое расстройство индуцировали SPS и затем вводили (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты (тестируемое соединение), полученный в примере получения (левый, средний и правый, соответственно).

На фиг. 3 показано сравнение времени плавания при проведении теста принудительного плавания у крыс, у которых не индуцировали посттравматическое стрессовое расстройство, у крыс, у которых посттравматическое стрессовое расстройство индуцировали SPS, и у крыс, у которых посттравматическое стрессовое расстройство индуцировали SPS и затем вводили (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты (тестируемое соединение), полученный в примере получения (левый, средний и правый, соответственно).

На фиг. 4 показано сравнение концентраций кортикоидов в крови крыс, у которых не индуцировали посттравматическое стрессовое расстройство, у крыс, у которых посттравматическое стрессовое расстройство индуцировали SPS, и у крыс, у которых посттравматическое стрессовое расстройство индуцировали SPS и затем вводили (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты (тестируемое соединение), полученное в примере получения (левый, средний и правый, соответственно).

На фиг. 5 показан синергический эффект на время неподвижности у мышей, которым вводили (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты (тестируемое соединение), полученный в примере получения, вместе с флуоксетин гидрохлоридом.

[Конкретные варианты осуществления изобретения]

Далее настоящее изобретение будет объяснено более подробно на демонстрационных примерах. Однако следующие демонстрационные примеры предназначены только для иллюстрации одного или нескольких вариантов осуществления и не предназначены для ограничения объема изобретения.

Пример получения: Синтез (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты

(R)-1-(2-Хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты (в дальнейшем именуемый «тестируемое соединение») получали в соответствии со способом, описанным в примере получения 50 международной публикации No. WO 2010/150946.

Пример 1: Тест принудительного плавания

Экспериментальные животные

Использовали взрослых самцов крыс (Sprague-Dawley, от 200 до 230 г). Экспериментальных животных содержали при 12-часовом цикле свет-темнота (освещение с 19:00 до 7:00), температуре от 22 до 25°C, относительной влажности 40-60% и свободном доступе к воде и еде. Животных случайным образом разделяли на три группы следующим образом:

- Четырнадцать (14) крыс в качестве контрольной группы, которым перорально вводили физиологический раствор в качестве носителя в дозе 3 мл/кг (группа 1).

- Двенадцать (12) крыс, у которых индуцировали посттравматическое стрессовое расстройство и затем перорально вводили физиологический раствор в качестве носителя в дозе 3 мл/кг (группа 2).

- Двенадцать (12) крыс, у которых индуцировали посттравматическое стрессовое расстройство и затем перорально вводили тестируемое соединение в дозе 30 мг/кг (3 мл/кг) (группа 3).

Индуцирование посттравматического стрессового расстройства

Для получения оптимального посттравматического стрессового расстройства, использовали животную модель с индукцией однократным длительным стрессом (SPS). Выражение посттравматического стрессового расстройства у животных устанавливали путем воздействия стресса в различных условиях (2 часа иммобилизационного стресса, 20 минут принудительного плавания, 15 минут отдыха, воздействие паров эфира).

Посттравматическое стрессовое расстройство индуцировали в группе 2 и группе 3, как описано выше. После SPS-стрессоров крыс содержали в отдельных клетках и оставляли в покое на семь дней, чтобы индуцировать посттравматический стресс. Всех экспериментальных животных ежедневно измеряли на предмет изменений в смертности и массы тела, чтобы определить, хорошо ли индуцировано посттравматическое стрессовое расстройство.

Введение

В течение 15 дней со дня после воздействия однократного длительного стресса, группе 2 перорально вводили физиологический раствор в качестве носителя и группе 3 вводили 30 мг/кг (3 мл/кг) тестируемого соединения.

Между тем, группе 1, в которой посттравматическое стрессовое расстройство не индуцировали, перорально вводили физиологический раствор одновременно с началом перорального введения в группе 2 и группе 3.

Тест принудительного плавания

Для проведения теста принудительного плавания у крыс групп 1-3, в прозрачный цилиндр (20 см в диаметре × 50 см в высоту) наливали воду с температурой 25°C на высоту 30 см.

Тест принудительного плавания состоял из двух сеансов. В первый день крыс акклиматизировали в цилиндре, наполненном водой, в течение 15 минут. Через 24 часа крыс помещали в цилиндр на 5 минут, и поведение крыс регистрировали и измеряли с помощью видеокамеры. Поведение крыс подразделялось на карабканье на стенки, неподвижность и плавание. При карабканье на стенки измеряли время карабканья вверх, при неподвижном поведении измеряли время без целенаправленной двигательной активности, и при поведении при плавании измеряли время горизонтального перемещения в цилиндре. Результаты представлены на фиг. 1-3, соответственно.

Статистика

Эффективность соединения выражали как среднее значение± стандартная ошибка среднего (SEM), и статистическую значимость признавали при различии данных р<0,05. Статистический анализ проводили с использованием однофакторного дисперсионного анализа в Prism 7.04.

Из приведенных выше результатов было подтверждено, что тестируемое соединение может быть использовано в качестве лекарственного средства для профилактики, облегчения или лечения посттравматического стрессового расстройства, демонстрируя эффективность в облегчении симптомов, связанных с посттравматическим стрессовым расстройством.

Пример 2: Изменение кортикоидов

Экспериментальные животные

Использовали взрослых самцов крыс (Sprague-Dawley, от 200 до 230 г). Экспериментальных животных содержали при 12-часовом цикле свет-темнота (освещение с 19:00 до 7:00), температуре от 22 до 25°C, относительной влажности 40-60% и свободном доступе к воде и еде. Животных случайным образом разделяли на три группы следующим образом:

- Восемь (8) крыс в качестве контрольной группы, которым перорально вводили физиологический раствор в качестве носителя в дозе 3 мл/кг (группа 1)

- Семь (7) крыс, у которых индуцировали посттравматическое стрессовое расстройство, и затем перорально вводили физиологический раствор в качестве носителя в дозе 3 мл/кг (группа 2)

- Семь (7) крыс, у которых индуцировали посттравматическое стрессовое расстройство и затем перорально вводили тестируемое соединение в дозе 30 мг/кг (3 мл/кг) (группа 3)

Индуцирование посттравматического стрессового расстройства

Для получения оптимального посттравматического стрессового расстройства, использовали животную модель с индукцией однократным длительным стрессом (SPS). Выражение посттравматического стрессового расстройства у животных устанавливали путем воздействия стресса в различных условиях (2 часа иммобилизационного стресса, 20 минут принудительного плавания, 15 минут отдыха, воздействие паров эфира).

Посттравматическое стрессовое расстройство индуцировали в группе 2 и группе 3, как описано выше. После SPS-стрессоров крыс содержали в отдельных клетках и оставляли в покое на семь дней, чтобы индуцировать посттравматический стресс. Всех экспериментальных животных ежедневно измеряли на предмет изменений в смертности и массы тела, чтобы определить, хорошо ли индуцировано посттравматическое стрессовое расстройство.

Введение

В течение 15 дней со дня после воздействия однократного длительного стресса, группе 2 перорально вводили физиологический раствор в качестве носителя и группе 3 вводили 30 мг/кг (3 мл/кг) тестируемого соединения.

Между тем, группе 1, в которой посттравматическое стрессовое расстройство не индуцировали, перорально вводили физиологический раствор одновременно с началом перорального введения в группе 2 и группе 3.

Измерение кортикоидов в крови

Крыс быстро умерщвляли обезглавливанием на следующий день после теста принудительного плавания, и кровь быстро собирали через брюшную аорту. Образец крови центрифугировали при 4000 g в течение 10 минут, сыворотку собирали и хранили при -20°C. Концентрацию кортикоидов измеряли с помощью иммуноферментного анализа (ELISA) с использованием набора Novus Biologicals Corticosterone. Результаты измеряли с помощью ридера ELISA (MultiRead 400) для расчета концентрации кортикоидов.

Статистика

Эффективность соединения выражали как среднее значение± стандартная ошибка среднего (SEM), и статистическую значимость признавали при различии данных p <0,05. Статистический анализ проводили с использованием однофакторного дисперсионного анализа в Prism 7.04.

Как видно из Фиг.4, когда тестируемое соединение вводили перорально в дозе 30 мг/кг, наблюдалось статистически значимое снижение концентрации кортикоидов в крови по сравнению с контрольной группой, в которой перорально вводили физиологический раствор в качестве носителя крысам с индуцированным посттравматическим стрессовым расстройством. Поскольку субъект, страдающий посттравматическим стрессовым расстройством, имеет повышенные концентрации кортикоидов в крови, было подтверждено, что тестируемое соединение можно использовать в качестве лекарственного средства для профилактики, облегчения или лечения посттравматического стрессового расстройства, с учетом того, что тестируемое соединение показывает эффект на снижение повышенной концентрации кортикоидов в крови.

Пример 3: Тест принудительного плавания с использованием комбинации тестируемого соединения и селективного ингибитора обратного захвата серотонина

Экспериментальные животные

Использовали взрослых мышей (CD-1). Экспериментальных животных содержали при 12-часовом цикле свет-темнота (освещение с 19:00 до 7:00), температуре от 22 до 25°C, относительной влажности 40-60% и свободном доступе к воде и еде. Животных случайным образом разделяли на четыре группы следующим образом:

- Восемь (8) мышей в качестве контрольной группы, которым вводили внутрибрюшинную инъекцию физиологического раствора в качестве носителя в объеме дозы 10 мл/кг (Группа 1)

- Восемь (8) мышей в качестве экспериментальной группы, которым вводили внутрибрюшинную инъекцию тестируемого соединения в дозе 5 мг/кг (10 мл/кг) (группа 2)

- Восемь (8) мышей в качестве экспериментальной группы, которым вводили внутрибрюшинную инъекцию флуоксетин гидрохлорида в дозе 10 мг/кг (10 мл/кг) (группа 3)

- Восемь (8) мышей в качестве экспериментальной группы, которым вводили внутрибрюшинную инъекцию тестируемого соединения в дозе 5 мг/кг (10 мл/кг) и флуоксетин гидрохлорида в дозе 10 мг/кг (10 мл/кг) (Группа 4)

Тест принудительного плавания

Для проведения теста принудительного плавания у крыс групп 1-3, в прозрачный цилиндр наливали воду с температурой 25°C на высоту 20 см. Через 30 минут после инъекции мышей акклиматизировали в воде в течение 2 минут, и продолжительность поведенческого отчаяния, при котором они не двигались, измеряли в течение 4 минут с помощью таймера. Результаты представлены на фиг. 5.

Статистика

Эффективность соединения выражали как среднее значение± стандартная ошибка среднего (SEM), и статистическую значимость признавали при различии данных р<0,05. Статистический анализ проводили с использованием однофакторного дисперсионного анализа в Prism 7.04.

Благодаря приведенным выше результатам показано, что комбинация тестируемого соединения и селективного ингибитора обратного захвата серотонина (флуоксетин), которые находятся в неэффективной дозе, соответственно, является синергической в тесте принудительного плавания. Таким образом, было подтверждено, что совместное введение тестируемого соединения и селективного ингибитора обратного захвата серотонина, который использовали в качестве лечения первой линии для посттравматического стрессового расстройства, может иметь синергическую эффективность.

Claims (22)

1. Применение карбаматного соединения, которое представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:

[Формула 2]

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата:

для профилактики, облегчения или лечения острого стрессового расстройства или посттравматического стрессового расстройства.

2. Комбинация для профилактики, облегчения или лечения острого стрессового расстройства или посттравматического стрессового расстройства, включающая:

(a) терапевтически эффективное количество карбаматного соединения, которое представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:

[Формула 2]

.

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата; и

(b) селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), выбранный из группы, состоящей из флуоксетина, сертралина, пароксетина и их фармацевтически приемлемой соли.

3. Комбинация по п. 2, где массовое отношение a:b составляет от 1000:1 до 1:1000.

4. Комбинация по п. 3, где массовое отношение a:b составляет от 100:1 до 1:100.

5. Комбинация по п. 2, которая включает соединение формулы 1 в количестве от 12,5 мг до 500 мг в расчете на свободную форму.

6. Комбинация по п. 2, где селективный ингибитор обратного захвата серотонина представляет собой флуоксетин или его фармацевтически приемлемую соль.

7. Комбинация по п. 6, где селективный ингибитор обратного захвата серотонина представляет собой флуоксетина гидрохлорид.

8. Комбинация по п. 6, которая включает флуоксетин в количестве от 10 до 60 мг в расчете на свободную форму.

9. Применение карбаматного соединения, которое представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:

[Формула 2]

.

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата; для профилактики, облегчения или лечения симптомов посттравматического стрессового расстройства.

10. Применение по п. 9, где симптом посттравматического стрессового расстройства представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из полной или частичной амнезии травматического события, непроизвольного воспоминания у пациента, повторно переживающего травматическое событие, или стремления избегать стимула, связанного с травматическим событием, ночного кошмара, раздражительности, перевозбуждения, сверхбдительности, гнева, плохой концентрации внимания и эмоционального отчуждения.

Images