RU2783164C1

RU2783164C1 - CHIRAL γ-KETOSULFANYL DERIVATIVES OF PINANE STRUCTURE AND THEIR PRODUCTION METHOD

Info

Publication number: RU2783164C1
Application number: RU2021119842A
Authority: RU
Inventors: Ольга Михайловна Лезина; Светлана Николаевна Субботина; Денис Владимирович Судариков; Алексей Владимирович Попов; Светлана Альбертовна Рубцова
Filing date: 2021-07-07
Publication date: 2022-11-09

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: present invention relates to a chiral γ-ketosulfanyl derivative of a pinane structure (RSR¹) of the formula (I):

where asterisk is a bond, to which a sulfur atom (-S-) is attached, excluding:

The proposed invention also relates to a method for the production of the claimed chiral γ-ketosulfanyl derivative of the pinane structure (RSR¹) of the formula (I).

EFFECT: expansion of the arsenal of new chiral γ-ketosulfanyl derivatives of a pinane structure, which are perspective substrates for obtainment of sulfinyl- and sulfonyl-containing compounds – potential biologically active substances.

2 cl

Description

Изобретение относится к получению хиральных γ-кетосульфанильных производных пинановой структуры, в частности 2-кетотиоацетата (RSАс), 3-кетотиобензоата (RSBz), 2- и 3-кетотиолов (RSН) и -дисульфидов (RSSR).The invention relates to the preparation of chiral γ-ketosulfanyl derivatives of the pinane structure, in particular 2-ketothioacetate (RSAc), 3-ketothiobenzoate (RSBz), 2- and 3-ketothiols (RSH) and α-disulfides (RSSR).

В литературе описан синтез монофунциональных карановых, п-ментановых, пинановых и борнановых тиолов, дисульфидов и тиоацетильных производных [Banach A., Ścianowski Ja., Ozimek P. Phosphorus, Sulfur, Silicon Rel. Elements. 2014, 189, 274-284. DOI: 10.1080/10426507.2013.819867]. Известны полифункциональные серосодержащие соединения карановой, п-ментановой, пинановой и борнановой структур, где наряду с сульфанильной группой присутствует гидрокси-группа [О.А.Банина, Д.В.Судариков, Ю.В.Крымская, Л.Л.Фролова, А.В.Кучин, ХПС, 2015, 2, 231] или двойная связь [Вакуленко И.А., Старцева В.А., Никитина Л.Е., Артемова Н.П., Фролова Л.Л., Кучин А.В. ХПС. 2005, 6, 585; Gadras, J. Dungues, R. Calas, G. Deleris. J. Org. Chem. 1984, 49, 442]. Из серосодержащих терпеноидов с кето-группой известна сульфокамфорная кислота и некоторые сульфиды с кето-группой в пинановом углеродном скелете [D. M. Vialemaringe, Marie-Josephe Bourgeois, M. Campagnole, E. Montaudon, Helvetica Chimica Acta, 2000, 83(3), 616].The literature describes the synthesis of monofunctional carane, p-mentane, pinane and bornane thiols, disulfides and thioacetyl derivatives [Banach A., Ścianowski Ja., Ozimek P. Phosphorus, Sulfur, Silicon Rel. Elements. 2014, 189, 274-284. DOI: 10.1080/10426507.2013.819867]. Polyfunctional sulfur-containing compounds of carane, p-menthane, pinane and bornane structures are known, where along with the sulfanyl group there is a hydroxy group [O.A. Banina, D.V. Sudarikov, Yu.V. Krymskaya, L.L. Frolova, A V. Kuchin, KhPS, 2015, 2, 231] or a double bond [Vakulenko I.A., Startseva V.A., Nikitina L.E., Artemova N.P., Frolova L.L., Kuchin A. AT. HPS. 2005, 6, 585; Gadras, J. Dungues, R. Calas, G. Deleris. J. Org. Chem. 1984, 49, 442]. Sulfocamphoric acid and some sulfides with a keto group in the pinane carbon skeleton are known from sulfur-containing terpenoids with a keto group [D. M. Vialemaringe, Marie-Josephe Bourgeois, M. Campagnole, E. Montaudon, Helvetica Chimica Acta, 2000, 83(3), 616].

В работе [О.А.Банина, Д.В.Судариков, Ю.В.Крымская, Л.Л.Фролова, А.В.Кучин, ХПС, 2015, 2, 231] (наиболее близкий аналог) получена неразделимая смесь диастереомеров 3-кетотиоацетатов пинановой структуры. Способ включает получение пинокарвона из β-пинена, далее ацилирование тиоуксусной кислотой и дезацилирование алюмогидридом лития (LiAlH₄). Однако известный способ не позволяет получить диастереомерно чистые 3-кетотиоацетаты пинановой структуры, так как в описанных условиях (-5°C, без растворителя, 3 ч) образуется смесь тиоацетатов (R)- и (S)-конфигурации по атому С(2) (de 33%). При деацилировании полученных тиоацетатов LiAlH₄ до тиолов кето-группа восстанавливается до гидрокси-группы, следовательно, данный способ не позволяет получить 3-кетотиол и -дисульфид.An inseparable mixture of diastereomers 3-ketothioacetates of the pinane structure. The method includes obtaining pinocarvone from β-pinene, then acylation with thioacetic acid and deacylation with lithium aluminum hydride (LiAlH ₄ ). However, the known method does not make it possible to obtain diastereomerically pure 3-ketothioacetates of the pinane structure, since under the described conditions (-5°C, without solvent, 3 h) a mixture of thioacetates (R)- and (S)-configuration at the C(2) atom is formed (de 33%). When the obtained thioacetates LiAlH ₄ are deacylated to thiols, the keto group is reduced to a hydroxy group, therefore, this method does not allow obtaining 3-ketothiol and -disulfide.

Прямых аналогов получения 2-кетосульфанильных производных пинановой структуры не выявлено. Для их получения необходимо из β-пинена получить 2-норпинанон с последующим ацилированием тиоуксусной кислотой. Известен способ [M. Gianini, A. von Zelewsky. Synthesis. 1996, June, 702. Doi: 10.1055/s-1996-4280], в котором из β-пинена получают нопинон, затем - кетоенол, и далее - 2-норпинанон. Однако стадия получения кетоенола протекает в присутствии NaNH₂ при кипячении в течение 15 ч, а выход продукта не превышает 71%. Стадии ацилирования и дезацилирования по способу [О.А.Банина, Д.В.Судариков, Ю.В.Крымская, Л.Л.Фролова, А.В.Кучин, ХПС, 2015, 2, 231] (наиболее близкий аналог стадий) требует охлаждения до -5°С, времени реакции до 3 ч, а при дезацилировании полученного кетотиоацетата LiAlH₄ до тиола кето-группа восстанавливается до гидрокси-группы. Direct analogues of the preparation of 2-ketosulfanyl derivatives of the pinane structure have not been identified. To obtain them, it is necessary to obtain 2-norpinanone from β-pinene followed by acylation with thioacetic acid. The known method [M. Gianini, A. von Zelewsky. Synthesis. 1996, June, 702. Doi: 10.1055/s-1996-4280], in which nopinone is obtained from β-pinene, then ketoenol, and then 2-norpinanone. However, the stage of obtaining ketoenol proceeds in the presence of NaNH ₂ at boiling for 15 h, and the yield of the product does not exceed 71%. Stages of acylation and deacylation according to the method [O.A. Banina, D.V. Sudarikov, Yu.V. Krymskaya, L.L. Frolova, A.V. Kuchin, KhPS, 2015, 2, 231] ) requires cooling to -5°C, reaction time up to 3 h, and when the resulting ketothioacetate LiAlH ₄ is deacylated to thiol, the keto group is reduced to a hydroxy group.

Задачей настоящего изобретения является синтез новых хиральных γ-кетосульфанильных производных пинановой структуры и разработка эффективных способов их получения.The objective of the present invention is the synthesis of new chiral γ-ketosulfanyl derivatives of the pinane structure and the development of effective methods for their preparation.

Технический результат заключается в расширении арсенала новых хиральных γ-кетосульфанильных производных пинановой структуры, полученных в индивидуальном виде, являющихся перспективными субстратами для получения сульфинил- и сульфонилсодержащих соединений - потенциальных биологически активных веществ.The technical result consists in expanding the arsenal of new chiral γ-ketosulfanyl derivatives of the pinane structure obtained individually, which are promising substrates for obtaining sulfinyl- and sulfonyl-containing compounds - potential biologically active substances.

Технический результат способа получения хиральных 2-кетосульфанильных производных пинановой структуры заключается в оптимизации стадии получения кетоенола с повышением его выхода на 25%, сокращением времени реакции в 3 раза и упрощением процесса за счет исключения кипячения; в упрощении стадии ацилирования 2-норпинанона за счет исключения охлаждения и в сокращении времени реакции в 18 раз; а также в хемоселективности стадии деацилирования 2-кетотиоацетата и сохранении кето-группы у целевых продуктов.The technical result of the method for obtaining chiral 2-ketosulfanyl derivatives of the pinane structure is to optimize the stage of obtaining ketoenol with an increase in its yield by 25%, a reduction in the reaction time by 3 times and a simplification of the process by eliminating boiling; in simplifying the stage of acylation of 2-norpinanone due to the exclusion of cooling and in reducing the reaction time by 18 times; as well as in the chemoselectivity of the 2-ketothioacetate deacylation step and the retention of the keto group in the target products.

Технический результат способа получения хиральных 3-кетосульфанильных производных пинановой структуры заключается в увеличении стереоселективности образования 3-кетотиоацетата (2S)-конфигурации в 3 раза (de 93%), а также в хемоселективности деацилирования 3-кетотиоацетата и сохранении кето-группы у целевых продуктов.The technical result of the method for obtaining chiral 3-ketosulfanyl derivatives of the pinane structure is to increase the stereoselectivity of the formation of the 3-ketothioacetate (2S) configuration by 3 times (de 93%), as well as the chemoselectivity of the deacylation of 3-ketothioacetate and the preservation of the keto group in the target products.

Технический результат достигается получением хиральных γ-кетосульфанильных производных пинановой структуры (RSR¹) формулы (I):The technical result is achieved by obtaining chiral γ-ketosulfanyl derivatives of the pinane structure (RSR ¹ ) of formula (I):

где звездочкой обозначена связь, к которой присоединяется атом серы (-S-), исключая:where an asterisk denotes a bond to which a sulfur atom (-S-) is attached, excluding:

.

.

Технический результат способа получения хиральных 2-кетосульфанильных производных пинановой структуры достигается тем, что из β-пинена получают нопинон, далее - кетоенол, затем - 2-норпинанон, из которого реакцией присоединения тиоуксусной кислоты получают 2-кетотиоацетат, из которого деацилированием - соответствующие тиол и дисульфид; при этом, по изобретению, стадию получения кетоенола модифицируют, а именно к раствору (-)-нопинона в тетрагидрофуране, охлажденному до 0°С, прибавляют t-BuOK, затем прикапывают раствор изоамилформиата в тетрагидрофуране, перемешивают 6 часов при комнатной температуре, стадию ацилирования 2-норпинанона проводят в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 5-15 мин, стадию деацилирования 2-кетотиоацетата проводят с использованием гидразингидрата (NH₂NH₂·H₂O).The technical result of the method for obtaining chiral 2-ketosulfanyl derivatives of the pinane structure is achieved by the fact that nopinone is obtained from β-pinene, then ketoenol, then 2-norpinanone, from which 2-ketothioacetate is obtained by the addition reaction of thioacetic acid, from which, by deacylation, the corresponding thiol and disulfide; at the same time, according to the invention, the stage of obtaining ketoenol is modified, namely, t-BuOK is added to a solution of (-)-nopinone in tetrahydrofuran, cooled to 0 ° C, then a solution of isoamyl formate in tetrahydrofuran is added dropwise, stirred for 6 hours at room temperature, the acylation stage 2-norpinanone is carried out in tetrahydrofuran at room temperature for 5-15 min, the deacylation step of 2-ketothioacetate is carried out using hydrazine hydrate (NH ₂ NH ₂ ·H ₂ O).

Технический результат способа получения хиральных 3-кетосульфанильных производных пинановой структуры достигается тем, что окислением (-)-β-пинена получают транс-пинокарвеол, затем - пинокарвон, далее пинокарвон ацилируют тиокислотами для получения тиокарбоксилатов, последние деацилируют до тиолов и дисульфидов, при этом, по изобретению, стадию ацилирования пинокарвона проводят при температуре - 50 ÷ - 65°C в тетрагидрофуране или дихлорметане, стадию деацилирования тиокарбоксилатов проводят с использованием гидразингидрата (NH₂NH₂·H₂O). The technical result of the method for obtaining chiral 3-ketosulfanyl derivatives of the pinane structure is achieved by the fact that trans-pinocarveol is obtained by oxidation of (-)-β-pinene, then pinocarvone, then pinocarvone is acylated with thio acids to obtain thiocarboxylates, the latter are deacylated to thiols and disulfides, while, according to the invention, the stage of acylation of pinocarvone is carried out at a temperature of - 50 ÷ - 65°C in tetrahydrofuran or dichloromethane, the stage of deacylation of thiocarboxylates is carried out using hydrazine hydrate (NH ₂ NH ₂ ·H ₂ O).

Получение соединений осуществляется следующим образом.Connections are obtained as follows.

Для получения хиральных γ-кетосульфанильных производных пинановой структуры использовали метод, включающий синтез α-,β-ненасыщенных карбонильных соединений на основе (-)-β-пинена, далее синтез тиокарбоксилатов реакцией присоединения тиокислот по двойной связи α-,β-ненасыщенных карбонильных соединений и последующее деацилирование (схема 1, 2). Способ позволяет получить целевые продукты с сохранением структуры терпенового фрагмента и кето-группы в пинановом скелете с хорошими выходами.To obtain chiral γ-ketosulfanyl derivatives of the pinane structure, a method was used that included the synthesis of α-,β-unsaturated carbonyl compounds based on (-)-β-pinene, then the synthesis of thiocarboxylates by the reaction of adding thioacids to the double bond of α-,β-unsaturated carbonyl compounds and subsequent deacylation (scheme 1, 2). The method makes it possible to obtain target products with the preservation of the structure of the terpene fragment and the keto group in the pinane skeleton in good yields.

Синтез 2-кетосульфанильных производных на основе β-пинена осуществляли по схеме 1. Из (-)-β-пинена 1 многостадийным синтезом получили 2-норпинанон 2 по методике [M. Gianini, A. von Zelewsky. Synthesis. 1996, June, 702. Doi: 10.1055/s-1996-4280], в которой стадия получения кетоенола 3 была модифицирована, а именно к раствору (-)-нопинона 4 в тетрагидрофуране, охлажденному до 0°С, прибавляли t-BuOK; после растворения t-BuOK в смесь прикапывали раствор изоамилформиата в тетрагидрофуране, перемешивали 6 часов при комнатной температуре. В дальнейшем соединение 3 использовали без дополнительной очистки.The synthesis of 2-ketosulfanyl derivatives based on β-pinene was carried out according to scheme 1. From (-)-β-pinene 1, 2-norpinanone 2 was obtained by a multistage synthesis according to the method [M. Gianini, A. von Zelewsky. Synthesis. 1996, June, 702. Doi: 10.1055/s-1996-4280], in which the step of obtaining ketoenol 3 was modified, namely, t-BuOK was added to a solution of (-)-nopinone 4 in tetrahydrofuran, cooled to 0°C; after the dissolution of t-BuOK, a solution of isoamyl formate in tetrahydrofuran was added dropwise to the mixture, stirred for 6 hours at room temperature. Subsequently, compound 3 was used without further purification.

Схема 1. Синтез 2-кетосульфанильных производных на основе β-пиненаScheme 1. Synthesis of 2-ketosulfanyl derivatives based on β-pinene

Присоединение тиоуксусной кислоты к 2-норпинанону 2 проводили по модифицированной методике [F. Martínez-Ramos, M. E. Vargas-Díaz, L. Chacón-García, J. Tamariz, P. Joseph-Nathan, L. G. Zepeda, Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 3095] в присутствии каталитических количеств пиридина в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 5-15 мин. Синтез кетотиоацетата 5 проходит диастереоселективно с образованием единственного (3R)-изомера (схема 1). Деацилирование тиоацетата 5 гидразингидратом (NH₂NH₂·H₂O) в течение 4 ч приводит к 2-кетотиолу (3R)-6 (далее 6) и дисульфиду (3R)-7 (далее 7) в соотношении 3:1 соответственно.The addition of thioacetic acid to 2-norpinanone 2 was carried out according to a modified method [F. Martínez-Ramos, ME Vargas-Díaz, L. Chacón-García, J. Tamariz, P. Joseph-Nathan, LG Zepeda, Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 3095] in the presence of catalytic amounts of pyridine in tetrahydrofuran at room temperature for 5-15 min. The synthesis of ketothioacetate 5 proceeded diastereoselectively with the formation of a single (3R)-isomer (Scheme 1). Deacylation of thioacetate 5 with hydrazine hydrate (NH ₂ NH ₂ H ₂ O) for 4 h leads to 2-ketothiol (3R)-6 (hereinafter 6) and disulfide (3R)-7 (hereinafter 7) in a ratio of 3:1, respectively.

Синтез 3-кетосульфанильных производных на основе β-пинена осуществляли по схеме 2. По методике [M. A. Umbreit, K. B. Sharpless, J.Am.Chem.Soc. 1977, 99, 5526] (-)-β-пинен 1 окисляли t-BuOOH в присутствии каталитических количеств SeO₂ при комнатной температуре до транс-пинокарвеола 8, который затем окисляли активным MnO₂в СH₂Cl₂до пинокарвона 9.The synthesis of 3-ketosulfanyl derivatives based on β-pinene was carried out according to scheme 2. According to the method [MA Umbreit, KB Sharpless, J.Am.Chem.Soc. 1977, 99, 5526] (-)-β-pinene 1 was oxidized with t-BuOOH in the presence of catalytic amounts of SeO ₂ at room temperature to trans-pinocarveol 8, which was then oxidized with active MnO ₂ in CH ₂ Cl ₂ to pinocarvone 9.

Схема 2. Синтез 3-кетосульфанильных производных на основе β-пиненаScheme 2. Synthesis of 3-ketosulfanyl derivatives based on β-pinene

Для получения диастереомерно чистого тиоацетата (2S)-10 оптимизировали методику [F. Martínez-Ramos, M. E. Vargas-Díaz, L. Chacón-García, J. Tamariz, P. Joseph-Nathan, L. G. Zepeda, Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 3095]. Нами варьировались такие условия, как растворитель (дихлорметан, ТГФ), реагент (тиоуксусная, тиобензойная кислоты) и температура (-5 ÷ -65°C). Выявлено, что снижение температуры реакции приводит к повышению стереоселективности в отношении соединений (2S)-10, (2S)-11 от de 33% до 93% (схема 2).To obtain diastereomeric pure thioacetate (2S)-10 optimized method [F. Martínez-Ramos, M. E. Vargas-Díaz, L. Chacón-García, J. Tamariz, P. Joseph-Nathan, L. G. Zepeda, Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 3095]. We varied conditions such as solvent (dichloromethane, THF), reagent (thioacetic, thiobenzoic acid) and temperature (-5 ÷ -65°C). It was found that a decrease in the reaction temperature leads to an increase in stereoselectivity with respect to compounds (2S)-10, (2S)-11 from de 33% to 93% (Scheme 2).

Использование тиоуксусной кислоты для ацилирования пинокарвона 9 является предпочтительным, так как деацилирование тиоацетата (2S)-10 до тиола (2S)-12 гидразин гидратом происходит в течение 4-5 ч с выходом до 90%, в то время как тиобензоата (2S)-11 - с выходом 38-50% вследствие неполной конверсии. Увеличение времени деацилирования (2S)-11 до 24 ч приводит к образованию соответствующего дисульфида (2S)-13 (80%) (схема 2).The use of thioacetic acid for the acylation of pinocarvone 9 is preferable, since the deacylation of thioacetate (2S)-10 to thiol (2S)-12 with hydrazine hydrate occurs within 4-5 h with a yield of up to 90%, while thiobenzoate (2S)- 11 - with a yield of 38-50% due to incomplete conversion. An increase in the deacylation time of (2S)-11 to 24 h leads to the formation of the corresponding disulfide (2S)-13 (80%) (Scheme 2).

Таким образом, оптимальными условиями для стадии ацилирования являются использование тиоуксусной кислоты, тетрагидрофуран в качестве растворителя, присутствие каталитических количеств пиридина и температура синтеза - 60 ÷ -65°C.Thus, the optimal conditions for the acylation step are the use of thioacetic acid, tetrahydrofuran as a solvent, the presence of catalytic amounts of pyridine, and a synthesis temperature of 60 ÷ -65°C.

Структура соединений 5-7 и 10-13 подтверждена методами ЯМР и ИК спектроскопии и данными элементного анализа. ИК спектры соединений регистрировали на ИК-Фурье-спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 в тонком слое. Спектры ЯМР ¹H и ¹³C регистрировали на спектрометре Bruker Avance-300 (300.17 МГц для ¹Н и 75.48 МГц для ¹³С) в растворах CDCl₃и ДМСО-d⁶. Полное отнесение сигналов ¹Н и ¹³С выполняли с помощью двумерных гомо- (¹H-¹H COSY, ¹H-¹H NOESY) и гетероядерных экспериментов (¹H-¹³C HSQC, HMBC). Соотношение (S)- и (R)-производных определяли методом спектроскопии ЯМР ¹Н по величинам интегральных интенсивностей сигналов соответствующих протонов H10b. Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах Sorbfil, проявитель - раствор ванилина в EtOH. Элементный анализ выполняли с использованием автоматического анализатора марки ЕА 1110 CHNS-O. Все реакции проводились с использованием свежеперегнанных растворителей. Колоночную хроматографию выполняли на силикагеле Alfa Aesar (0.06-0.2 мм). Температуру плавления определяли на приборе Gallenkamp MPD350BM3.5 фирмы Sanyo и не корректировали. Угол оптического вращения измеряли на автоматизированном цифровом поляриметре Optical Activity PolAAr 3001 (Англия).The structure of compounds 5-7 and 10-13 was confirmed by NMR and IR spectroscopy and elemental analysis data. The IR spectra of the compounds were recorded on a Shimadzu IR Prestige 21 FT-IR spectrometer in a thin layer. 1H and 13C NMR spectra were recorded ^on a Bruker Avance-300 spectrometer ( ^300.17 MHz for ^1Н and 75.48 MHz for ^13С ) in _CDCl3 and DMSO-d6 ^solutions . Complete assignment ^{of 1} H and ¹³ C signals was performed using two-dimensional homo- ( ¹ H- ¹ H COSY, ¹ H- ¹ H NOESY) and heteronuclear experiments ( ¹ H- ¹³ C HSQC, HMBC). The ratio of (S)- and (R)-derivatives was determined by 1H NMR spectroscopy from the values of the integrated signal intensities ^of the corresponding H10b protons. Thin layer chromatography was performed on Sorbfil plates, the developer was a solution of vanillin in EtOH. Elemental analysis was performed using an EA 1110 CHNS-O automatic analyzer. All reactions were carried out using freshly distilled solvents. Column chromatography was performed on Alfa Aesar silica gel (0.06–0.2 mm). The melting point was determined on a Sanyo Gallenkamp MPD350BM3.5 instrument and was not corrected. The optical rotation angle was measured on an automated digital polarimeter Optical Activity PolAAr 3001 (England).

(-)-β-Пинен (1) - коммерческий продукт производства Sigma Aldrich, чистота 99%,

(чистый). Гидразин гидрат - коммерческий продукт производства Alfa Aesar, чистота 98%.(-)-β-Pinene (1) - a commercial product manufactured by Sigma Aldrich, 99% purity,

(clean). Hydrazine hydrate is a commercial product manufactured by Alfa Aesar, 98% pure.

Получение соединений показано на следующих примерах.The preparation of compounds is shown in the following examples.

(1R,5R,E)-3-(Гидроксиметилен)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-он (3). К раствору (-)-нопинона (11.4 ммоль, 1.575 г) в 20 мл ТГФ, охлажденному до 0°С, прибавляли t-BuOK (15.38 ммоль, 1.726 г). После растворения t-BuOK в смесь прикапывали раствор изоамилформиата (15.38 ммоль, 1.726 г) в 10 мл ТГФ. Полученную смесь перемешивали 6 часов при комнатной температуре. ТГФ отгоняли, к сухому остатку прибавляли 30 мл воды и доводили до pH = 6-7 10%-м раствором HCl, экстрагировали Et₂O (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над Na₂SO₄, растворитель отгоняли. Получили 1.818 г кетоенола 3. Выход 96%. В дальнейшем соединение 3 использовали без дополнительной очистки. Физико-химические характеристики соответствуют литературным данным [L. E. Nikitina, N. P. Artemova, V. A. Startseva, I. V. Fedyunina, V. V. Klochkov, Chem. Nat. Comp. 2017, 53(5), 811].(1R,5R,E)-3-(Hydroxymethylene)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-one (3). t-BuOK (15.38 mmol, 1.726 g) was added to a solution of (-)-nopinone (11.4 mmol, 1.575 g) in 20 mL of THF cooled to 0°C. After dissolution of t-BuOK, a solution of isoamyl formate (15.38 mmol, 1.726 g) in 10 ml of THF was added dropwise to the mixture. The resulting mixture was stirred for 6 hours at room temperature. THF was distilled off, 30 ml of water was added to the dry residue and brought to pH = 6-7 with 10% HCl solution, extracted with Et ₂ O (3x20 ml). The combined organic layers were washed with saturated NaCl solution, dried over Na ₂ SO ₄ , the solvent was distilled off. 1.818 g of ketoenol 3 was obtained. Yield 96%. Subsequently, compound 3 was used without further purification. Physicochemical characteristics correspond to the literature data [LE Nikitina, NP Artemova, VA Startseva, IV Fedyunina, VV Klochkov, Chem. Nat. Comp. 2017, 53(5), 811].

S-(((1R,3R,5R)-6,6-Диметил-2-оксобицикло[3.1.1]гептан-3-ил)метил) этантиоат (5). К 3.0 г (0.02 моль) 2-норпинанона 2 при комнатной температуре в 18 мл ТГФ при перемешивании добавляли 2 капли пиридина (1 мол. %) и 3.0 г (0.04 моль) тиоуксусной кислоты. Время синтеза 0.08-0.25 ч. Контроль за ходом реакции проводили по ТСХ (элюент - CH₂Cl₂, проявитель - раствор ванилина в EtOH). Добавляли для экстракции CH₂Cl₂и насыщенный раствор NaHCO₃. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, удаляли растворитель при пониженном давлении. Продукт очищали методом колоночной хроматографии (элюент - CH₂Cl₂). Выход 3.6 г (79%, de 98%). Светло-желтая жидкость.

(с 0.35, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 0.77 (с, 3H, H⁸), 1.35 (с, 3H, H⁹), 1.61 (dd, 1H, H^4а, J=13.1, 8.1), 1.72 (d, 1H, H^7a, J=10.5), 2.23-2.31 (м, 1H, H⁵), 2.36 (s, 3H, CH₃ ^Ac), 2.38–2.53 (m, 2H, H^4β, H^7b), 2.63 (t, 1H, H¹, J=5.1), 2.78-2.92 (m, 1H, H³), 3.00 (dd, 1H, H^10а, J=13.3, 7.84), 3.41 (dd, 1H, H^10b, J=13.5, 5.5). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 21.9 (C⁸), 25.2 (C⁷), 26.3 (C⁹), 28.2 (C⁴), 28.5 (C¹⁰), 30.5 (C^Ac), 40.7 (C⁵), 42.8 (C³), 43.4 (C⁶), 57.5 (C¹), 195.8 (C²), 213.8 (C^Ac=O). ИК спектр (KBr, ν, cm^–1): 628, 954, 1024, 1109, 1136 st (C-O), 1199, 1253, 1352, 1419, 1460, 1693 st (С=O), 1708 st (С=O), 2872 st, 2927 st; Вычислено (%) для С₁₂Н₁₈O₂S: C 63.68, H 8.02, S 14.16; Найдено: С 63.65, Н 7.96, S 14.20.S-(((1R,3R,5R)-6,6-Dimethyl-2-oxobicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)methyl)ethanethioate (5). To 3.0 g (0.02 mol) of 2-norpinanone 2 at room temperature in 18 ml of THF, 2 drops of pyridine (1 mol %) and 3.0 g (0.04 mol) of thioacetic acid were added with stirring. The synthesis time was 0.08–0.25 h. The reaction progress was monitored by TLC (eluent CH ₂ Cl ₂ , developer vanillin solution in EtOH). CH ₂ Cl ₂ and saturated NaHCO ₃ solution were added for extraction. The combined organic layers were dried over Na ₂ SO ₄ , the solvent was removed under reduced pressure. The product was purified by column chromatography (eluent - CH ₂ Cl ₂ ). Yield 3.6 g (79%, de 98%). Light yellow liquid.

(from 0.35, CHCl ₃ ). 1H NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ^ppm , J/Hz): 0.77 (s, 3H, H ⁸ ), 1.35 (s, 3H, H ⁹ ), 1.61 (dd, 1H, H ^4а , J =13.1, 8.1), 1.72 (d, 1H, H ^7a , J=10.5), 2.23-2.31 (m, 1H, H ⁵ ), 2.36 (s, 3H, CH ₃ ^Ac ), 2.38–2.53 (m, 2H , H ^4β , H ^7b ), 2.63 (t, 1H, H ¹ , J=5.1), 2.78-2.92 (m, 1H, H ³ ), 3.00 (dd, 1H, H ^10а , J=13.3, 7.84), 3.41 (dd, 1H, H ^10b , J=13.5, 5.5). ^13С NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm): 21.9 (C ⁸ ), 25.2 (C ⁷ ), 26.3 (C ⁹ ), 28.2 (C ⁴ ), 28.5 (C ¹⁰ ), 30.5 (C ^Ac ), 40.7 ( ^C5 ), 42.8 ( ^C3 ), 43.4 ( ^C6 ), 57.5 (C1), ^195.8 (C2), 213.8 (C ^Ac ⁼ O). IR spectrum (KBr, ν, cm– ¹ ): 628, 954, 1024, 1109, 1136 st (CO), 1199, 1253, 1352, 1419, 1460, 1693 st (С=O), 1708 st (С=O ), 2872st, 2927st; Calculated (%) for C ₁₂ H ₁₈ O ₂ S: C 63.68, H 8.02, S 14.16; Found: C 63.65, H 7.96, S 14.20.

(1R,3R,5R)-3-(Тиометил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-он (6). К раствору 0.23 г (1 ммоль) тиоацетата 5 в 2.3 мл ТГФ, охлажденного до 0°С, добавляли по каплям 0.1 г (2 ммоль) гидразин гидрат, перемешивали 4 ч. К реакционной смеси добавляли 1 Н раствор HCl (2 ммоль) для отмывания от гидразин гидрата, экстрагировали Et₂O (3×20), промывали насыщенным раствором NaCl. Экстракт сушили над Na₂SO₄, удаляли растворитель при пониженном давлении. Продукт очищали методом колоночной хроматографии (элюент - CНCl₃). Выход 0.14 г (75%). Прозрачная жидкость.

(с 0.27, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 0.75 (с, 3H, H⁸), 1.33 (с, 3H, H⁹), 1.56-1.62 (m, 1H, H^4a), 1.65 (t, 1H, SH, J=8.6), 1.71 (d, 1H, H^7a, J=9.9), 2.25-2.34 (м, 1H, H⁵), 2.40-2.54 (m, 3H, H^4b, H^7b, H^10а), 2.54–2.62 (m, 1H, H¹), 2.72-2.86 (m, 1H, H³), 3.15 (ddd, 1H, H^10b, J=13.5, 8.9, 4.6). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 21.9 (C⁸), 24.4 (C¹⁰), 25.4 (C⁷), 26.3 (C⁹), 28.0 (C⁴), 40.7 (C⁵), 43.2 (C⁶), 45.5 (C³), 57.5 (C¹), 214.1 (C²). ИК спектр (KBr, ν, cm^–1): 472, 534, 628, 954, 1026, 1087, 1172, 1199, 1253, 1315, 1346, 1369, 1386, 1458, 1707 c (С=O), 2567 (SH), 2870 c, 2931 c; Вычислено (%) для С₁₀Н₁₆OS: C 65.17, H 8.75, S 17.40; Найдено (%): С 65.35, Н 8.76, S 17.49.(1R,3R,5R)-3-(Thiomethyl)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-one (6). To a solution of 0.23 g (1 mmol) of thioacetate 5 in 2.3 ml of THF, cooled to 0°C, was added dropwise 0.1 g (2 mmol) of hydrazine hydrate, stirred for 4 h. To the reaction mixture was added 1 N HCl solution (2 mmol) to washing from hydrazine hydrate, was extracted with Et ₂ O (3×20), washed with saturated NaCl solution. The extract was dried over Na ₂ SO ₄ , the solvent was removed under reduced pressure. The product was purified by column chromatography (eluent - CHCl ₃ ). Yield 0.14 g (75%). Transparent liquid.

(from 0.27, _CHCl3 ). 1Н NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ^ppm , J/Hz): 0.75 (s, 3H, H ⁸ ), 1.33 (s, 3H, H ⁹ ), 1.56-1.62 (m, 1H, H ^4a ), 1.65 (t, 1H, SH, J=8.6), 1.71 (d, 1H, H ^7a , J=9.9), 2.25-2.34 (m, 1H, H ⁵ ), 2.40-2.54 (m, 3H, H ^4b , H ^7b , H ^10a ), 2.54–2.62 (m, 1H, H ¹ ), 2.72-2.86 (m, 1H, H ³ ), 3.15 (ddd, 1H, H ^10b , J=13.5, 8.9, 4.6) . ^13С NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm): 21.9 (C ⁸ ), 24.4 (C ¹⁰ ), 25.4 (C ⁷ ), 26.3 (C ⁹ ), 28.0 (C ⁴ ), 40.7 (C ⁵ ), 43.2 ( ^C6 ), 45.5 ( ^C3 ), 57.5 (C1), 214.1 ⁽ ^C2 ). IR spectrum (KBr, ν, cm– ¹ ): 472, 534, 628, 954, 1026, 1087, 1172, 1199, 1253, 1315, 1346, 1369, 1386, 1458, 1707 s (С=O), 2567 ( SH), 2870 s, 2931 s; Calculated (%) for C ₁₀ H ₁₆ OS: C 65.17, H 8.75, S 17.40; Found (%): C 65.35, H 8.76, S 17.49.

(1R,1'R,3R,3'R,5R,5'R)-3,3'-(Дисульфандиил-бис(метилен))бис(6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-он) (7). Получен аналогично тиолу 6. Выход 0.05 г (25%). Белый порошок. Т. пл. 97-99°С.

(с 0.51, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 0.72 (с, 3H, H⁸), 1.32 (с, 3H, H⁹), 1.58 (dd, 1H, H^4a), 1.74 (d, 1H, H^7a, J=10.6), 2.23-2.32 (м, 1H, H⁵), 2.40-2.53 (m, 3H, H^4b, H^7b, H^10а), 2.60 (t, 1H, H¹, J=5.28), 2.94-3.07 (m, 1H, H³), 3.52 (dd, 1H, H^10b, J=13.2, 3.9). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 22.0 (C⁸), 25.3 (C⁷), 26.2 (C⁹), 28.6 (C⁴), 38.4 (C¹⁰), 40.7 (C⁵), 41.7 (C³), 42.9 (C⁶), 57.6 (C¹), 214.3 (C²). ИК спектр (KBr, ν, cm^–1): 472, 536, 1024, 1197, 1253, 1311, 1705 c (С=O), 2868 c, 2941 c; Вычислено (%) для С₂₀Н₃₀O₂S₂: C 65.53, H 8.25, S 17.49; Найдено (%): С 66.05, Н 8.36, S 17.30.(1R,1'R,3R,3'R,5R,5'R)-3,3'-(Disulfandiyl-bis(methylene))bis(6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-one ) (7). Prepared similarly to thiol 6. Yield 0.05 g (25%). White powder. T. pl. 97-99°C.

(from 0.51, _CHCl3 ). 1Н NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ^ppm , J/Hz): 0.72 (s, 3H, H ⁸ ), 1.32 (s, 3H, H ⁹ ), 1.58 (dd, 1H, H ^4a ), 1.74 (d, 1H, H ^7a , J=10.6), 2.23-2.32 (m, 1H, H ⁵ ), 2.40-2.53 (m, 3H, H ^4b , H ^7b , H ^10a ), 2.60 (t, 1H, H ¹ , J=5.28), 2.94-3.07 (m, 1H, H ³ ), 3.52 (dd, 1H, H ^10b , J=13.2, 3.9). ^13С NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm): 22.0 (C ⁸ ), 25.3 (C ⁷ ), 26.2 (C ⁹ ), 28.6 (C ⁴ ), 38.4 (C ¹⁰ ), 40.7 (C ⁵ ), 41.7 ( ^C3 ), 42.9 ( ^C6 ), 57.6 (C1), ^214.3 ( ^C2 ). IR spectrum (KBr, ν, cm– ¹ ): 472, 536, 1024, 1197, 1253, 1311, 1705 s (С=O), 2868 s, 2941 s; Calculated (%) for C ₂₀ H ₃₀ O ₂ S ₂ : C 65.53, H 8.25, S 17.49; Found (%): C 66.05, H 8.36, S 17.30.

S-(((1S,2S,5R)-6,6-Диметил-3-оксобицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил) этантиоат ((2S)-10). Раствор 3.0 г (0.02 моль) пинокарвона 9 в 18 мл ТГФ при перемешивании охлаждали до -65°С, добавляли 2 капли пиридина (~1 мол. %), а затем по каплям раствор 3.0 г (0.04 моль) тиоуксусной кислоты в 18 мл ТГФ. Контроль по ТСХ (элюент - петролейный эфир : этилацетат = 5:1, проявитель - раствор ванилина в EtOH). Смесь перемешивали 6 ч, затем добавляли для экстракции Et₂O и насыщенный раствор NaHCO₃. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, удаляли растворитель при пониженном давлении. Продукт очищали методом колоночной хроматографии (элюент - CH₂Cl₂:Et₂O = 30:1). Выход 3.8 г (84%, de 92%). Светло-желтая жидкость.

(с 0.25, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 0.95 (с, 3H, H⁸), 1.17 (д, 1H, H^7а, J=10.3), 1.33 (с, 3H, H⁹), 2.11-2.18 (м, 1H, H⁵), 2.22–2.30 (м, 1H, H¹), 2.34 (с, 3H, H¹²), 2.46-2.60 (м, 2H, H², H^4а), 2.64-2.73 (м, 2Н, H^4b, H^7b), 2.96 (дд, 1H, H^10a, J=13.9, 9.8), 3.47 (dd, 1H, H^10b, J=13.2, 4.6). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 21.7 (C⁸), 26.7 (C⁹), 30.1 (C¹⁰), 30.4 (C¹²), 33.9 (C⁷), 38.6 (C⁵), 39.1 (C⁶), 41.6 (C¹), 44.6 (C⁴), 56.6 (C²), 195.3 (С¹¹), 211.5 (C³). ИК спектр (KBr, ν, cm^–1): 628, 756, 822, 957, 1047, 1134 c, 1199, 1325, 1411, 1469, 1691 c (С=O), 1712 c (С=O), 2877 c, 2929 c, 2968 c; Вычислено (%) для С₁₂Н₁₈O₂S: C 63.68, H 8.02, S 14.16; Найдено (%): С 63.65, Н 8.16, S 14.20.S-(((1S,2S,5R)-6,6-Dimethyl-3-oxobicyclo[3.1.1]heptan-2-yl)methyl)ethanethioate ((2S)-10). A solution of 3.0 g (0.02 mol) of pinocarvone 9 in 18 mL of THF was cooled to –65°С with stirring, 2 drops of pyridine (~1 mol %) were added, and then a solution of 3.0 g (0.04 mol) of thioacetic acid in 18 mL was added dropwise THF. Control by TLC (eluent - petroleum ether: ethyl acetate = 5:1,developer - a solution of vanillin in EtOH). The mixture was stirred for 6 h, then added for extraction with Et₂O and saturated NaHCO solution₃. The combined organic layers were dried over Na₂SO_four, the solvent was removed under reduced pressure. The product was purified by column chromatography (eluent - CH₂Cl₂:Et₂O = 30:1). Yield 3.8 g (84%, de 92%). Light yellow liquid.

(from 0.25, CHCl₃). NMR spectrum^oneH(CDCl₃, δ, ppm, J/Hz): 0.95 (s, 3H, H^eight), 1.17 (d, 1H, H^7a, J=10.3), 1.33 (s, 3H, H⁹), 2.11-2.18 (m, 1H, H⁵), 2.22–2.30 (m, 1H, H^one), 2.34 (s, 3H, H¹²), 2.46-2.60 (m, 2H, H², H^4a), 2.64-2.73 (m, 2H, H^4b, H^7b), 2.96 (dd, 1H, H^10a, J=13.9, 9.8), 3.47 (dd, 1H, H^10b, J=13.2, 4.6). NMR spectrum¹³C(CDCl₃, δ, ppm): 21.7 (C^eight), 26.7 (C⁹), 30.1 (C^ten), 30.4 (C¹²), 33.9 (C⁷), 38.6 (C⁵), 39.1 (C⁶), 41.6 (C^one), 44.6 (C^four), 56.6 (C²), 195.3 (C^eleven), 211.5 (C³). IR spectrum (KBr, ν, cm^-one): 628, 756, 822, 957, 1047, 1134 s, 1199, 1325, 1411, 1469, 1691 s (С=O), 1712 s (С=O), 2877 s, 2929 s, 2968 s; Calculated (%) for C₁₂H_eighteenO₂S: C 63.68, H 8.02, S 14.16; Found (%): C 63.65, H 8.16, S 14.20.

S-(((1S,2S,5R)-6,6-Диметил-3-оксобицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил) бензотиоат ((2S)-11). Получали реакцией пинокарвона 9 с тиобензойной кислотой аналогично тиоацетату (2S)-10. Выход 68% (de 93%). Прозрачная жидкость.

(с 0.23, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 1.01 (с, 3H, H⁸), 1.19 (д, 1H, H^7а, J=10.3), 1.34 (с, 3H, H⁹), 2.10–2.19 (м, 1H, H⁵), 2.34 (т, 1H, H¹, J=6.2), 2.52–2.78 м (м, 4H, H², H^4а, H^4b, H^7b), 3.16 (дд, 1H, H^10а, J=13.6, 10.0), 3.69 (дд, 1H, H^10b, J=13.9, 4.7), 7.45 (т, 2H, H^Ar, J=7.7), 7.53-7.62 (м, 1H, H^Ar), 7.98 (д, 2H, H^Ar, J=8.7). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 21.7 (C⁸), 26.7 (C⁹), 29.9 (C¹⁰), 33.9 (C⁷), 38.6 (C⁵), 39.1 (C⁶), 41.7 (C¹), 44.7 (C⁴), 56.7 (C²), 127.1 (С^Ar), 128.5 (С^Ar), 133.3 (С^Ar), 136.8 (С^Ar), 191.4 (С^Ar), 211.5 (C³). Вычислено (%) для С₁₇Н₂₀O₂S: C 70.80, H 6.99, S 11.12; Найдено (%): С 70.65, Н 7.06, S 11.20.S-(((1S,2S,5R)-6,6-Dimethyl-3-oxobicyclo[3.1.1]heptan-2-yl)methyl)benzothioate ((2S)-11). Received by the reaction of pinocarvone 9 with thiobenzoic acid similarly to thioacetate (2S)-10. Yield 68% (de 93%). Transparent liquid.

(from 0.23, CHCl ₃ ). 1H NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ^ppm , J/Hz): 1.01 (s, 3H, H ⁸ ), 1.19 (d, 1H, H ^7a , J=10.3), 1.34 (s, 3H, H ⁹ ), 2.10–2.19 (m, 1H, H ⁵ ), 2.34 (t, 1H, H ¹ , J=6.2), 2.52–2.78 m (m, 4H, H ² , H ^4а , H ^4b , H ^7b ), 3.16 (dd, 1H, H ^10a , J=13.6, 10.0), 3.69 (dd, 1H, H ^10b , J=13.9, 4.7), 7.45 (t, 2H, H ^Ar , J=7.7), 7.53- 7.62 (m, 1H, H ^Ar ), 7.98 (d, 2H, H ^Ar , J=8.7). ^13С NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm): 21.7 (C ⁸ ), 26.7 (C ⁹ ), 29.9 (C ¹⁰ ), 33.9 (C ⁷ ), 38.6 (C ⁵ ), 39.1 (C ⁶ ), 41.7 (C ¹ ), 44.7 (C ⁴ ), 56.7 (C ² ), 127.1 (C ^Ar ), 128.5 (C ^Ar ), 133.3 (C ^Ar ), 136.8 (C ^Ar ), 191.4 (C ^Ar ), 211.5 ( ^C3 ). Calculated (%) for C ₁₇ H ₂₀ O ₂ S: C 70.80, H 6.99, S 11.12; Found (%): C 70.65, H 7.06, S 11.20.

(1S,2S,5R)-2-(Тиометил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-3-он ((2S)-12). Получали аналогично тиолу 6 из тиоацетата (2S)-10. Продукт очищали методом колоночной хроматографии (элюент - CH₂Cl₂: Et₂O = 30:1). Выход 90%. Прозрачная жидкость.

(с 0.22, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 0.83 (с, 3H, H⁸), 1.19 (д, 1H, H^7а, J=10.8), 1.33 (с, 3H, H⁹), 1.56 (т, 1H, SH, J=8.21), 2.09-2.18 (м, 1H, H⁵), 2.31-2.41 (м, 1H, H^10а), 2.44–2.52 (м, 2Н, H¹, H²), 2.54-2.29 (м, 1H, H^4а), 2.60-2.74 (м, 1H, H^4b, H^7b), 3.27-3.38 (м, 1H, H^10b). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 21.7 (C⁸), 25.6 (C¹⁰), 26.7 (C⁹), 33.8 (C⁷), 38.5 (C⁵), 39.0 (C⁶), 40.6 (C¹), 44.5 (C⁴), 60.2 (C²), 211.6 (C³). ИК спектр (KBr, ν, cm^–1): 486, 734, 952, 1047, 1080, 1159, 1201, 1271, 1323, 1409, 1467, 1710 c (С=O), 2567 (SH), 2877 c, 2923 c, 2970 c; Вычислено (%) для С₁₀Н₁₆OS: C 65.17, H 8.75, S 17.40; Найдено (%): С 65.65, Н 8.76, S 17.49. (1S,2S,5R)-2-(Thiomethyl)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-3-one ((2S)-12). Received similarly to thiol 6 from thioacetate (2S)-10. The product was purified by column chromatography (eluent - CH ₂ Cl ₂ : Et ₂ O = 30:1). Yield 90%. Transparent liquid.

(from 0.22, CHCl ₃ ). 1H NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ^ppm , J/Hz): 0.83 (s, 3H, H ⁸ ), 1.19 (d, 1H, H ^7a , J=10.8), 1.33 (s, 3H, H ⁹ ), 1.56 (t, 1H, SH, J=8.21), 2.09-2.18 (m, 1H, H ⁵ ), 2.31-2.41 (m, 1H, H ^10a ), 2.44–2.52 (m, 2H, H ¹ , H ² ), 2.54-2.29 (m, 1H, H ^4a ), 2.60-2.74 (m, 1H, H ^4b , H ^7b ), 3.27-3.38 (m, 1H, H ^10b ). ^13С NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm): 21.7 (C ⁸ ), 25.6 (C ¹⁰ ), 26.7 (C ⁹ ), 33.8 (C ⁷ ), 38.5 (C ⁵ ), 39.0 (C ⁶ ), 40.6 (C1), 44.5 ⁽ ^C4 ), 60.2 ⁽ C2), 211.6 ⁽ C3). IR spectrum (KBr, ν, cm– ¹ ): 486, 734, 952, 1047, 1080, 1159, 1201, 1271, 1323, 1409, 1467, 1710 s (С=O), 2567 (SH), 2877 s, 2923c, 2970c; Calculated (%) for C ₁₀ H ₁₆ OS: C 65.17, H 8.75, S 17.40; Found (%): C 65.65, H 8.76, S 17.49.

(1S,1'S,2S,2'S,5R,5'R)-2,2'-(Дисульфандиил-бис(метилен))бис(6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-3-он) ((2S)-13). Получен аналогично тиолу (2S)-6 из тиобензоата ((2S)-11. Время синтеза 24 ч. Выход 80%. Белый порошок. Т. пл. 93-95°С.

(с 0.23, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 0.88 (с, 3H, H⁸), 1.26 (д, 1H, H^7а, J=10.6), 1.37 (с, 3H, H⁹), 2.18 (дд, 1H, H⁵, J=5.9, 2.8), 2.42-2.58 (м, 2H, H¹, H^10а), 2.58-2.82 (м, 4Н, H², H⁴, H^7b), 3.53 (дд, 1H, H^10b, J=13.3, 3.6). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 21.9 (C⁸), 26.7 (C⁹), 33.9 (C⁷), 38.7 (C⁵), 38.9 (C¹⁰), 39.1 (C⁶), 40.9 (C¹), 44.6 (C⁴), 55.7 (C²), 212.1 (C³). ИК спектр (KBr, ν, cm^–1): 470, 489, 1047, 1078, 1157, 1999, 1321, 1409, 1467, 1710 c (С=O), 2883 c, 2924 c, 2972 c. Вычислено (%) для С₂₀Н₃₀O₂S₂: C 65.53, H 8.25, S 17.49; Найдено (%): С 65.85, Н 8.30, S 17.40.(1S,1'S,2S,2'S,5R,5'R)-2,2'-(Disulfandiyl-bis(methylene))bis(6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-3-one) ((2S )-13). Obtained similarly to thiol (2S)-6 from thiobenzoate ((2S)-11. Synthesis time 24 h. Yield 80%. White powder. mp. 93–95°C.

(from 0.23, CHCl ₃ ). 1H NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ^ppm , J/Hz): 0.88 (s, 3H, H ⁸ ), 1.26 (d, 1H, H ^7a , J=10.6), 1.37 (s, 3H, H ⁹ ), 2.18 (dd, 1H, H ⁵ , J=5.9, 2.8), 2.42-2.58 (m, 2H, H ¹ , H ^10a ), 2.58-2.82 (m, 4H, H ² , H ⁴ , H ^7b ), 3.53 (dd, 1H, H ^10b , J=13.3, 3.6). ^13С NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm): 21.9 (C ⁸ ), 26.7 (C ⁹ ), 33.9 (C ⁷ ), 38.7 (C ⁵ ), 38.9 (C ¹⁰ ), 39.1 (C ⁶ ), 40.9 (C1), 44.6 ⁽ ^C4 ), 55.7 ( ^C2 ), 212.1 ( ^C3 ). IR spectrum (KBr, ν, cm– ¹ ): 470, 489, 1047, 1078, 1157, 1999, 1321, 1409, 1467, 1710 s (С=O), 2883 s, 2924 s, 2972 s. Calculated (%) for C ₂₀ H ₃₀ O ₂ S ₂ : C 65.53, H 8.25, S 17.49; Found (%): C 65.85, H 8.30, S 17.40.

Обоснование применения.Rationale for the application.

Синтез ацилсульфанильных и сульфанильных производных открывает пути к получению разнообразных классов соединений: дисульфидов, сульфоксидов, тиолсульфонатов и -сульфинатов, сульфоновых кислот, сульфин- и сульфонхлоридов, сульфин- и сульфонамидов, сульфен-, сульфин- и сульфониминов и др., которые являются потенциальными биологически активными соединениями или полупродуктами в тонком органическом синтезе (схема 3).The synthesis of acylsulfanyl and sulfanyl derivatives opens the way to obtaining various classes of compounds: disulfides, sulfoxides, thiolsulfonates and -sulfinates, sulfonic acids, sulfin- and sulfonic chlorides, sulfin- and sulfonamides, sulfene-, sulfin- and sulfonimines, etc., which are potential biologically active compounds or intermediates in fine organic synthesis (Scheme 3).

Схема 3. Синтез γ-кетосульфинил- и -сульфонилпроизводных пинановой структуры

Scheme 3. Synthesis of γ-ketosulfinyl- and -sulfonyl derivatives of the pinane structure

Серосодержащие монотерпеноиды проявляют противогрибковую, противовоспалительную, антихеликобактерную, противоопухолевую и другие виды биологической активности [Nikitina L.E., Artemova N.P., Startseva V.A., Fedyunina I.V., Klochkov V.V. Chem. Nat. Comp. 2017, 53 (5), 811-819. DOI: 10.1007/s10600-017-2131-z].Sulfur-containing monoterpenoids exhibit antifungal, anti-inflammatory, anti-helicobacter, antitumor and other types of biological activity [Nikitina L.E., Artemova N.P., Startseva V.A., Fedyunina I.V., Klochkov V.V. Chem. Nat. Comp. 2017, 53(5), 811-819. DOI: 10.1007/s10600-017-2131-z].

Сульфокамфорная кислота используется в производстве лекарственных препаратов, обладающих коронарорасширяющей способностью, антибактериальной активностью, болеутоляющим свойством (сульфокамфокаин, полусинтетические пенициллины и цефалоспорины). Тиолсульфонаты (RSO₂SR) обладают бактерицидной и фунгицидной активностями [D.R. Hogg. In Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 3, Sulphur Compounds. (Eds. D. Barton, W.D. Ollis). Pergamon Press: Oxford, 1979]. Сульфокислоты RSO₃H и сульфохлориды RSO₂Cl используются в качестве полупродуктов в органическом синтезе лекарственных препаратов [Котегов Н. А., Белогурова Н. В., Зырянов В. А., Тупикина В. Г., Петров А. Ю., Пат. 2119332 (1995). РФ. Б.И. 1998, № 27]. Пинановые гидрокситиолсульфонаты (RSO₂SR) проявляют антимикробную активность в отношении Candida albicans, Staphylococcus aureus и Cryptococcus neoformans [Гребенкина О.Н., Лезина О.М., Изместьев Е.С., Судариков Д.В., Пестова С.В., Рубцова С.А., Кучин А.В. ЖОрХ. 2017, 53 (6), 844.]. Монотерпеновые сульфонамиды (RSO₂NR¹) на основе камфоры обладают ингибирующей активностью в отношении вирусов Эбола и Марбург [А.С.Соколова, Д.В.Баранова, О.И.Яровая, Д.С.Баев, О.А.Полежаева и др. Изв. АН, Сер. Хим., 2019, 5, 1041]. Энантиомеры транс-миртанилсульфонамида, содержащие группы NH₂, пиперазиновый и хлорфенильный фрагменты, являются антагонистами белок-белкового взаимодействия Bcl-2 [N. Yusuff, M. Dore, C. Joud, M. Visser, C. Springer, X. Xie, K. Herlihy, D. Porter, B. B. Toure. ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3(7), 579. doi: 10.1021/ml300095a].Sulfocamphoric acid is used in the production of drugs with coronary dilating ability, antibacterial activity, analgesic properties (sulfocamphocaine, semi-synthetic penicillins and cephalosporins). Thiolsulfonates (RSO ₂ SR) have bactericidal and fungicidal activities [DR Hogg. In Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 3, Sulfur Compounds. (Eds. D. Barton, W. D. Ollis). Pergamon Press: Oxford, 1979]. Sulfonic acids RSO ₃ H and sulfonic chlorides RSO ₂ Cl are used as intermediates in the organic synthesis of drugs [Kotegov N. A., Belogurova N. V., Zyryanov V. A., Tupikina V. G., Petrov A. Yu., Pat . 2119332 (1995). RF. B.I. 1998, No. 27]. Pinane hydroxythiolsulfonates (RSO ₂ SR) exhibit antimicrobial activity against Candida albicans, Staphylococcus aureus and Cryptococcus neoformans [Grebenkina O.N., Lezina O.M., Izmestiev E.S., Sudarikov D.V., Pestova S.V. , Rubtsova S.A., Kuchin A.V. ZHORH. 2017, 53 (6), 844]. Monoterpene sulfonamides (RSO ₂ NR ¹ ) based on camphor have inhibitory activity against Ebola and Marburg viruses [A.S. Sokolova, D.V. Baranova, O.I. Yarovaya, D.S. Baev, O.A. Polezhaeva and others. Izv. AN, Ser. Khim., 2019, 5, 1041]. Enantiomers of trans-mirtanylsulfonamide containing NH ₂ groups, piperazine and chlorophenyl fragments are antagonists of the Bcl-2 protein-protein interaction [N. Yusuff, M. Dore, C. Joud, M. Visser, C. Springer, X. Xie, K. Herlihy, D. Porter, B. B. Toure. ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3(7), 579. doi: 10.1021/ml300095a].

Claims

1. Chiral γ-ketosulfanyl derivative of the pinane structure (RSR ¹ ) of formula (I):

where an asterisk denotes a bond to which a sulfur atom (-S-) is attached, excluding:

2. A method for obtaining a chiral γ-ketosulfanyl derivative of a pinane structure (RSR ¹ ) of formula (I) according to claim 1, where in the case of a chiral 2-ketosulfanyl derivative of a pinane structure, the method consists in obtaining nopinone from β-pinene, hereinafter - ketoenol , then - 2-norpinanone, from which 2-ketothioacetate is obtained by the addition reaction of thioacetic acid, from which the corresponding thiol and disulfide are obtained by deacylation, while the stage of obtaining ketoenol is modified, namely, to a solution of (−)-nopinone in tetrahydrofuran, cooled to 0 ° C, t-BuOK is added, then a solution of isoamyl formate in tetrahydrofuran is added dropwise, the mixture is stirred for 6 hours at room temperature, the acylation step of 2-norpinanone is carried out in tetrahydrofuran at room temperature for 5–15 min, the deacylation step of 2-ketothioacetate is carried out using hydrazine hydrate, and in the case of a chiral 3-ketosulfanyl derivative of a pinane structure, the method is that the oxidation (-)-β-pinene is used to obtain trans-pinocarveol, then - pinocarvone, then pinocarvone is acylated with thioacids to obtain thiocarboxylates, the latter are deacylated to thiols and disulfides, while the acylation step of pinocarvone is carried out at a temperature of - 50-65 ° C in tetrahydrofuran or dichloromethane , the stage of deacylation of thiocarboxylates is carried out using hydrazine hydrate.