[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2768746C2 - Замещенные пиразолоазепин-4-оны и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы - Google Patents

Замещенные пиразолоазепин-4-оны и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы Download PDF

Info

Publication number
RU2768746C2
RU2768746C2 RU2019121694A RU2019121694A RU2768746C2 RU 2768746 C2 RU2768746 C2 RU 2768746C2 RU 2019121694 A RU2019121694 A RU 2019121694A RU 2019121694 A RU2019121694 A RU 2019121694A RU 2768746 C2 RU2768746 C2 RU 2768746C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethyl
tetrahydropyran
spiro
oxo
dihydro
Prior art date
Application number
RU2019121694A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019121694A (ru
RU2019121694A3 (ru
Inventor
Сифу ЛЯН
Йенс ЛАРСЕН
Симон Фельдбек НИЛЬСЕН
Петер АНДЕРСЕН
Original Assignee
Юнион Терапьютикс А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юнион Терапьютикс А/С filed Critical Юнион Терапьютикс А/С
Publication of RU2019121694A publication Critical patent/RU2019121694A/ru
Publication of RU2019121694A3 publication Critical patent/RU2019121694A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2768746C2 publication Critical patent/RU2768746C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), где R1 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила; R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила; n=0, 1 или 2; и, когда n имеет значение 0, R4 отсутствует; Q выбран из группы, состоящей из -O-C(O)-R5 и -O-C(O)-(C1-C6)алкил-R5; R5 выбран из группы, состоящей из (5-6)-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, O или S, бензимидазолил и (4-6)-членного гетероциклоалкила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из N, O, S или S(O)2, где указанные гетероарил, бензимидазолил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6; R6 состоит из гидроксила, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкилокси, -ORx, -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)Ra, (С3-С4)циклоалкила; Rx представляет собой (C1-C4)алкил; Ra и Rb независимо представляют собой (C1-C4)алкил; или к его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для ингибирования Фосфодиэстеразы 4 (PDE4) на основе указанных соединений. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения или облегчения воспалительных кожаных заболеваний или состояний. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 5 табл., 115 пр.

Description

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к новым замещенным пиразолоазепин-4-онам с ингибирующей фосфодиэстеразу активностью и к их применению в качестве терапевтических средств для лечения воспалительных заболеваний и состояний.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Фосфодиэстеразы представляют собой ферменты, которые катализируют гидролиз циклического AMP и/или циклического GMP в клетках до 5-AMP и 5-GMP, соответственно, и как таковые они являются критическими для клеточной регуляции уровней cAMP или cGMP. Из 11 фосфодиэстераз, идентифицированных к настоящему времени, фосфодиэстераза (PDE) 4, PDE7 и PDE8 являются селективными в отношении cAMP. PDE4 является наиболее важным модулятором cAMP, экспрессируемым в иммунных и воспалительных клетках, таких как нейтрофилы, макрофаги и Т-лимфоциты. Поскольку cAMP является вторым ключевым мессенджером в модуляции воспалительных ответов, было обнаружено, что PDE4 регулирует воспалительные ответы воспалительных клеток путем модуляции провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-2, IFN-γ, GM-CSF и LTB4. Следовательно, ингибирование PDE4 стало привлекательной целью для лечения воспалительных заболеваний, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), ревматоидный артрит, атопический дерматит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и т.д. (M.D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, pp. 1503-1519). Поскольку у пациентов с атопическим дерматитом (AD) повышена активность PDE, ингибирование PDE4 также может быть перспективным лечением AD (Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6).
Семейство генов PDE4 состоит по меньшей мере из четырех генов, A, B, C и D, которые имеют высокую степень гомологии (V. Boswell Smith and D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, pp. 1136-1141). Четыре изоформы PDE4 по-разному экспрессируются в разных тканях и типах клеток. Таким образом, PDE4B преимущественно экспрессируется в моноцитах и нейтрофилах, но не в коре головного мозга и эпителиальных клетках, тогда как PDE4D экспрессируется в легких, коре головного мозга, мозжечке и Т-клетках (C. Kroegel and M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124). Было сделано предположение, что ингибирование PDE4D в головном мозге связано с неблагоприятными эффектами, обнаруженными при клиническом введении ингибиторов PDE4, в первую очередь с тошнотой и рвотой, тогда как ингибирование PDE4B связано с противовоспалительными эффектами (B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp. 167-175).
Различные ингибиторы PDE4 были исследованы на их терапевтический эффект на воспалительные заболевания, прежде всего на астму и ХОБЛ.
WO 2007/040435 (Astrazeneca AB) раскрывает 5,6-дигидропиразоло[3,4-e][1,4]диазепин-4(1H)-оновые производные для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких. Установлено, что соединения являются селективными ингибиторами PDE4 в отличие от других PDE.
WO 2001/049689 (Warner-Lambert Company) раскрывает пиразоло[3,4-e]диазепины. Установлено, что соединения ингибируют фермент PDE4.
WO2008/060597 (Vertex Pharmaceuticals Inc) относится к соединениям в качестве ингибиторов протеинкиназы.
WO2004/098520 (IRM LLC) относится к соединениям в качестве ингибиторов протеинкиназы.
Все еще существует потребность в разработке новых ингибиторов PDE4, которые имеют более благоприятное терапевтическое окно, то есть меньше побочных эффектов, сохраняя при этом их терапевтический эффект.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящего изобретения является обеспечение новых соединений, которые являются ингибиторами PDE4 и, таким образом, полезны в терапии.
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение общей формулы (I)
Figure 00000001
где
R1 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила;
R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила; или
R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное, оксетанильное, тетрагидрофуранильное или тетрагидропиранильное кольцо;
n=0, 1 или 2; и когда n имеет значение 0, R4 отсутствует;
Q выбран из группы, состоящей из -O-C(O)-R5 и -O-C(O)-(C1-C6)алкил-R5;
R5 выбран из группы, состоящей из гетероарила и гетероциклоалкила, где указанные гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6;
R6 состоит из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкилокси, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -ORx, -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)Ra, циклоалкила, арила и гетероарила;
Rx представляет собой (C1-C4)алкил;
Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила, фенил-(C1-C4)алкила, или
Ra и Rb вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одной или несколькими (C1-C4)алкильными группами; или
его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соединение общей формулы (I), определенное выше, вместе с фармацевтически приемлемым растворителем или эксципиентом или фармацевтически приемлемым носителем(носителями), необязательно вместе с одним или несколькими другими терапевтически активным соединениями.
В другом аспекте, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению для получения фармацевтических композиций для профилактики, лечения, предотвращения или облегчения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на PDE4-ингибирующую активность.
В еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, профилактики или облегчения заболеваний, расстройств или состояний, реагирующих на PDE4-ингибирующую активность, и этот способ включает стадию введения в живой животный организм терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по настоящему изобретению.
Другие объекты изобретения будут очевидны для специалиста в данной области из следующего подробного описания и примеров.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение общей формулы (I)
Figure 00000002
где
R1 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила;
R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила; или
R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное, оксетанильное, тетрагидрофуранильное или тетрагидропиранильное кольцо;
n=0, 1 или 2; и когда n имеет значение 0, R4 отсутствует;
Q выбран из группы, состоящей из -O-C(O)-R5 и -O-C(O)-(C1-C6)алкил-R5;
R5 выбран из группы, состоящей из гетероарила и гетероциклоалкила, где указанные гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6;
R6 состоит из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкилокси, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -ORx, -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)Ra, циклоалкила, арила и гетероарила;
Rx представляет собой (C1-C4)алкил;
Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила, фенил-(C1-C4)алкила, или
Ra и Rb вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одной или несколькими (C1-C4)алкильными группами; и
его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение общей формулы (I), где
R1 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила;
R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила;
n=0, 1 или 2; и когда n имеет значение 0, R4 отсутствует;
Q выбран из группы, состоящей из -O-C(O)-R5 и -O-C(O)-(C1-C6)алкил-R5;
R5 выбран из группы, состоящей из (5-6)-членного гетероарила, (9-10)-членного гетероарила и (4-6)-членного гетероциклоалкила, где указанные гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6;
R6 состоит из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкилокси, -ORx, -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)Ra и циклоалкила;
Rx представляет собой (C1-C4)алкил;
Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила или
его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения все из R1, R2, R3 представляют собой водород, n имеет значение 0, Q выбран из группы, состоящей из -O-C(O)-R5 и -O-C(O)-(C1-C6)алкил-R5, где R5 выбран из группы, состоящей из (5-6)-членного гетероарила и (4-6)-членного гетероциклоалкила, где указанные гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкилокси, -C(O)Ra и (C3-C6)циклоалкила, где Ra представляет собой (C1-C4)алкил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения все из R1, R2, R3 представляют собой водород, n имеет значение 0, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 представляет собой (5-6)-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими (C1-C4)алкильными группами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения все из R1, R2, R3 представляют собой водород, n имеет значение 0, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 выбран из группы, состоящей из изоксазолила, оксазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, все из которых необязательно замещены одной или несколькими (C1-C4)алкильными группами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения все из R1, R2, R3 представляют собой водород, n имеет значение 0, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 представляет собой (4-6)-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами -C(O)Ra; где Ra представляет собой (C1-C4)алкил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения все из R1, R2, R3 представляют собой водород, n имеет значение 0, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила и пиперидинила, необязательно замещенного группой -C(O)Ra; где Ra представляет собой (C1-C4)алкил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения все из R1, R2, R3 представляют собой водород, n имеет значение 0, Q представляет собой -O-C(O)-(C1-C6)алкил-R5, где R5 представляет собой (5-6)-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими (C1-C4)алкильными группами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения все из R1, R2, R3 представляют собой водород, n имеет значение 0, Q представляет собой -O-C(O)-(C1-C6)алкил-R5; где R5 выбран из группы, состоящей из пирролила, изоксазолила и тиазолила, все из которых необязательно замещены одной или несколькими (C1-C4)алкильными группами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения все из R1, R2, R3, R4 представляют собой водород, n имеет значение 1, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 выбран из группы, состоящей из (5-6)-членного гетероарила, (9-10)-членного гетероарила и (4-6)-членного гетероциклоалкила, где указанные гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6, где R6 состоит из гидроксила, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкилокси, -ORx, -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)Ra и (C3-C6)циклоалкила, где Rx, Ra, Rb все представляют собой (C1-C4)алкил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения все из R1, R2, R3, R4 представляют собой водород, n имеет значение 1, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 представляет собой (5-6)-членный или (9-10)-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6, где R6 состоит из гидроксила, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкилокси, -ORx, -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)Ra и (C3-C6)циклоалкила, где Rx, Ra, Rb все представляют собой (C1-C4)алкил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения все из R1, R2, R3, R4 представляют собой водород, n имеет значение 1, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 выбран из группы, состоящей из имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, триазолила, оксадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиридинила, изотиазолила, тиазолила, тиадиазолила, бензимидазолила, все из которых необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6; где R6 состоит из гидроксила, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкилокси, (C3-C6)циклоалкил и -ORx, где Rx представляет собой (C1-C4)алкил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения все из R1, R2, R3, R4 представляют собой водород, n имеет значение 1, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 представляет собой (4-6)-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6; где R6 состоит из гидроксила, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкилокси, -ORx, -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)Ra и (C3-C6)циклоалкила, Rx, Ra, Rb все представляют собой (C1-C4)алкил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения все из R1, R2, R3, R4 представляют собой водород, n имеет значение 1, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 выбран из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, азетидинила, тетрагидротиопиранила, диоксотиоланила и диоксотианила, все из которых необязательно замещены -C(O)NRaRb, -C(O)ORa и -C(O)Ra, где Ra, Rb представляют собой (C1-C4)алкил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 и R4 оба представляют собой водород, один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой из R2 и R3 представляет собой (C1-C4)алкил; n имеет значение 1, Q представляет собой -O-C(O)-R5, где R5 представляет собой (4-6)-членный гетероциклоалкил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 и R4 оба представляют собой водород, один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой из R2 и R3 представляет собой (C1-C4)алкил; n имеет значение 1, Q представляет собой -O-C(O)-R5, где R5 выбран из группы, состоящей из тетрагидрофуранила или тетрагидропиранила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 и R4 оба представляют собой водород, R2 и R3 оба представляют собой (C1-C4)алкил; n имеет значение 1, Q представляет собой -O-C(O)-R5, где R5 представляет собой (4-6)-членный гетероциклоалкил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 и R4 оба представляют собой водород, R2 и R3 оба представляют собой (C1-C4)алкил; n имеет значение 1, Q представляет собой -O-C(O)-R5, где R5 выбран из группы, состоящей из тетрагидрофуранила или тетрагидропиранила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения все из R1, R2, R3, R4 представляют собой водород, n имеет значение 2, Q представляет собой -O-C(O)-R5, где R5 выбран из группы, состоящей из (5-6)-членного гетероарила и (4-6)-членного гетероциклоалкила, где указанный гетероарил необязательно замещен одной или несколькими (C1-C4)алкильными группами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения все из R1, R2, R3, R4 представляют собой водород, n имеет значение 2, Q представляет собой -O-C(O)-R5, где R5 представляет собой (5-6)-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими (C1-C4)алкильными группами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения все из R1, R2, R3, R4 представляют собой водород, n имеет значение 2, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 выбран из группы, состоящей из оксазолила, изотиазолила и тиазолила, все из которых необязательно замещены одной или несколькими (C1-C4)алкильными группами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения все из R1, R2, R3, R4 представляют собой водород, n имеет значение 2, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 представляет собой (4-6)-членный гетероциклоалкил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения все из R1, R2, R3, R4 представляют собой водород, n имеет значение 2, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 представляет собой тетрагидропиранил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой водород.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 и R4 оба представляют собой водород.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой из R2 и R3 представляет собой (C1-C4)алкил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 и R3 оба представляют собой водород.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 и R3 оба представляют собой (C1-C4)алкил, например, оба представляют собой метил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения n имеет значение 0.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения n имеет значение 1.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения n имеет значение 2.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения Q представляет собой -O-C(O)-R5.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, Q представляет собой -O-C(O)-(C1-C6)алкил-R5.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R5 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R5 представляет собой (5-6)-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R5 представляет собой (9-10)-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R5 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R5 представляет собой (4-6)-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R6 состоит из гидроксила, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкилокси, -ORx, -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)Ra и циклоалкила, где все из Rx, Ra, Rb представляют собой (C1-C4)алкил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой гидроксил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой (C1-C4)алкил, например метил или этил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой (C1-C4)алкилокси.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой -ORx, где Rx представляет собой (C1-C4)алкил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой -C(O)NRaRb, где Ra, Rb представляют собой (C1-C4)алкил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой -C(O)ORa, где Ra представляет собой (C1-C4)алкил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой -C(O)Ra, где Ra представляет собой (C1-C4)алкил, например C(O)CH3.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой циклоалкил, например (C3-C6)циклоалкил, например циклопропил.
Конкретные примеры соединений формулы (I) можно выбрать из группы, включающей:
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил изоксазол-5-карбоксилат;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил оксазол-4-карбоксилат;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 1-метилпиразол-4-карбоксилат;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 5-метилизоксазол-3-карбоксилат;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 2-метилоксазол-4-карбоксилат;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 2-метилоксазол-5-карбоксилат;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил тиазол-4-карбоксилат;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил тетрагидропиран-4-карбоксилат;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 2-(1-метилпиррол-2-ил)ацетат;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 1,5-диметилпиразол-3-карбоксилат;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 2-(5-метилизоксазол-3-ил)ацетат;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетат;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 3-метилизотиазол-5-карбоксилат;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 4-метилтиазол-2-карбоксилат;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 2-(2-метилтиазол-4-ил)ацетат;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 1-ацетилпиперидин-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1H-имидазол-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1H-пиразол-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1H-имидазол-2-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1H-пиразол-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил изоксазол-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил изоксазол-5-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил оксазол-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил оксазол-5-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1H-триазол-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,2,5-оксадиазол-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тетрагидрофуран-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил пиридазин-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил пиридазин-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил пиримидин-2-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-метилпиразол-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилпиразол-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метил-1H-имидазол-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метил-1H-имидазол-5-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-метилпиразол-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-метилимидазол-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-метилимидазол-2-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилимидазол-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилизоксазол-5-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилизоксазол-5-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метилизоксазол-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилизоксазол-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилоксазол-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилоксазол-5-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилоксазол-5-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилтриазол-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-гидроксиизоксазол-5-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил изотиазол-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил изотиазол-5-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил изотиазол-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тиазол-5-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тиадиазол-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тетрагидропиран-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тетрагидропиран-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тетрагидротиофен-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метилпиридин-2-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилпиридин-2-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилпиридин-2-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 6-метилпиридин-2-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилпиридин-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метилпиримидин-2-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилпиридазин-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилпиримидин-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилпиримидин-2-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилпиримидин-5-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,5-диметилпиразол-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,5-диметилпиразол-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,3-диметилимидазол-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4,5-диметилизоксазол-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,5-диметилизоксазол-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,5-диметилоксазол-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-ацетилазетидин-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилизотиазол-5-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метилизотиазол-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метилтиазол-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилтиазол-5-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилтиазол-5-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилтиадиазол-5-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тетрагидротиопиран-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тетрагидротиопиран-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,6-диметилпиридин-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,6-диметилпиридин-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,6-диметилпиридазин-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-циклопропилоксазол-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-этил-5-метил-пиразол-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,3,5-триметилпиразол-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-этил-5-метил-изоксазол-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-ацетилпирролидин-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4,5-диметилтиазол-2-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,4-диметилтиазол-5-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,1-диоксотиолан-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,5-диэтилизоксазол-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-ацетилпиперидин-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-ацетилпиперидин-4-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метокси-4-метил-тиазол-5-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилбензимидазол-5-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,1-диоксотиан-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,1-диоксотиан-4-карбоксилат;
O3-[3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил] O1-метилпиперидин-1,3-дикарбоксилат;
O4-[3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил] O1-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-(диметилкарбамоил)пиперидин-3-карбоксилат;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-(диметилкарбамоил)пиперидин-4-карбоксилат;
[(2R)-3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метил-пропил] тетрагидрофуран-3-карбоксилат;
[(2R)-3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метил-пропил] тетрагидропиран-4-карбоксилат;
[3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметил-пропил] тетрагидрофуран-3-карбоксилат;
[3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметил-пропил] тетрагидропиран-4-карбоксилат;
4-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 2-метилоксазол-5-карбоксилат;
4-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил изотиазол-4-карбоксилат;
4-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил тиазол-4-карбоксилат;
4-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил тетрагидропиран-4-карбоксилат; или
их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.
Определения
Следующие термины, используемые в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, имеют указанное значение:
Термин ʺалкилʺ предназначен для обозначения радикала, полученного, когда один атом водорода удален из разветвленного или линейного углеводорода. Указанный алкил содержит 1-6, например 1-4, например 1-3, например 2-3 или, например 1-2 атома углерода. Термин включает подклассы нормального алкила (н-алкил), вторичного и третичного алкила, такого как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и изогексил.
Термины ʺалкилоксиʺ и ʺалкоксиʺ предназначены для обозначения радикала формулы -OR', где R' представляет собой алкил, как указано в настоящей заявке, где алкильная группа присоединена к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода, например метокси (-OCH3), этокси (-OCH2CH3), н-пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и подобные.
Термин алкоксиалкил означает алкильную группу, определенную выше, замещенную одной или несколькими алкокси группами, определенными выше, например метоксиметил, этоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 3-метоксипроп-1-ил и подобные.
Термин ʺгалогеналкилʺ предназначен для обозначения алкильной группы, определенной выше, замещенной одним или несколькими атомами галогена, определенного ниже, например фтора или хлора, такой как фторметил, дифторметил или трифторметил.
Термины ʺгалогеналкилоксиʺ и ʺгалогеналкоксиʺ предназначены для обозначения галогеналкильной группы, определенной выше, которая присоединена к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода, такой как дифторметокси или трифторметокси.
Термин ʺгалогенʺ предназначен для обозначения заместителя из 7ой основной группы периодической таблицы, такого как фтор, хлор и бром.
Термин ʺалкилтиоʺ предназначен для обозначения радикала формулы -S-R', где R' представляет собой алкил, как указано выше, где алкильная группа присоединена к исходному молекулярному фрагменту через атом серы, например -S-CH3 (метилтио) или -S-CH2CH3 (этилтио).
Термин ʺцианоʺ предназначен для обозначения группы -CN, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через атом углерода.
Термин ʺциклоалкилʺ предназначен для обозначения насыщенного циклоалканового углеводородного радикала, содержащего 3-7 атомов углерода, 3-6 атомов углерода, 3-5 атомов углерода, 3-4 атома углерода, например циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.
Термин ʺарилʺ предназначен для обозначения радикала ароматических карбоциклических колец, включающего 6-13 атомов углерода, 6-9 атомов углерода, например 6 атомов углерода, в частности, 5- или 6-членных колец, включая конденсированные карбоциклические кольца с по меньшей мере одним ароматическим кольцом. Если арильная группа представляет собой конденсированное карбоциклическое кольцо, то место присоединения арильной группы к исходному молекулярному фрагменту может быть через ароматический или через алифатический атом углерода в арильной группе. Репрезентативные примеры арила включают, но не ограничиваются этим, фенил, нафтил, инденил, инданил, дигидронафтил, тетрагидронафтил и флуоренил.
Термин ʺгетероарилʺ предназначен для обозначения радикалов моноциклических гетероароматических колец, включающих 5- или 6-членное кольцо, которое содержит 1-5 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота. Гетероарильный радикал может быть присоединен к исходному молекулярному фрагменту через атом углерода или атом азота, содержащийся в любой части гетероарильной группы. Репрезентативные примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил.
Термин ʺгетероарилʺ также предназначен для включения бициклических гетероциклических ароматических колец, содержащих один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Репрезентативными примерами являются индолил, изоиндолил, бензофуранил, индазолил, бензопиранил, бензимидазолил.
Термин ʺ(5-6)-членный гетероарилʺ предназначен для обозначения радикалов моноциклических гетероароматических колец, содержащих 5- или 6-членное кольцо, которое содержит 1-5 атомов углерода, например 2-5 или 2-4 атома углерода, и 1-4 гетероатома, предпочтительно 1-3 гетероатома, например 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота. Гетероарильный радикал может быть присоединен к исходному молекулярному фрагменту через атом углерода или атом азота, содержащийся в любой части гетероарильной группы. Репрезентативные примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил.
Термин ʺ(9-10)-членный гетероарилʺ предназначен для обозначения радикалов бициклических гетероароматических колец, содержащих 9- или 10-членное кольцо, которое содержит 1-9 атомов углерода, например 4-7 или 4-6 атомов углерода, и 1-6 гетероатомов, предпочтительно 1-3 гетероатома, например 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота. Репрезентативные примеры включают индолил, изоиндолил, бензофуранил, индазолил, бензопиранил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил, бензотриазолил.
Термин ʺгетероциклоалкилʺ предназначен для обозначения циклоалканового радикала, описанного выше, где один или несколько атомов углерода замещены гетероатомами, содержащего 1-6 атомов углерода, например 2-5 или 2-4 атомов углерода, дополнительно содержащего 1-3 гетероатома, предпочтительно 1-2 гетероатома, выбранных из O, N или S, S(=O) или S(=O)2. Гетероциклоалкильный радикал может быть присоединен к исходному молекулярному фрагменту через атом углерода или атом азота, содержащийся в любой части гетероциклоалкильной группы. Репрезентативные примеры гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, азепанил, азетидинил, азиридинил, диоксанил, диоксоланил, диоксолил, имидазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-1-оксид, тиоморфолинил-1,1-диоксид, оксетанил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофен, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил.
Термин ʺ(4-6)-членный гетероциклоалкилʺ предназначен для обозначения гетероциклоалкила, определенного выше, содержащего 4-6 кольцевых атомов и содержащего 1-5 атомов углерода, например 2-5 или 2-4 атома углерода, дополнительно содержащего 1-3 гетероатома, предпочтительно 1-2 гетероатома, выбранных из O, N, S, S(=O) или S(=O)2. Репрезентативные примеры (4-6)-членных гетероциклоалкильных групп включают азетидинил, диоксанил, диоксоланил, имидазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-1-оксид, тиоморфолинил-1,1-диоксид, оксетанил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиофенил, тиетанил.
Термин ʺуглеводородный радикалʺ предназначен для обозначения радикала, содержащего только атомы водорода и углерода, он может содержать одну или несколько двойных и/или тройных углерод-углеродных связей и может содержать циклические фрагменты в комбинации с разветвленными или линейными фрагментами. Указанный углеводород содержит 1-6 атомов углерода и предпочтительно содержит 1-5, например 1-4, например 1-3, например 1-2 атома углерода. Термин включает алкил, циклоалкил и арил, определенные в настоящей заявке.
В некоторых случаях, число атомов углерода в углеводородном радикале (например алкиле, циклоалкиле и ариле) обозначено префиксом ʺ(Ca-Cb)ʺ, где a представляет собой минимальное количество и b представляет собой максимальное количество атомов углерода в углеводородном радикале. Таким образом, например, (C1-C4)алкил предназначен для обозначения алкильного радикала, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, а (C3-C6)циклоалкил предназначен для обозначения циклоалкильного радикала, содержащего от 3 до 5 кольцевых атомов углерода.
Термин ʺгидроксиалкилʺ предназначен для обозначения алкильной группы, определенной выше, замещенной одной или несколькими гидрокси группами, такой как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил.
Термин ʺгидроксилʺ предназначен для обозначения группы -OH.
Термин ʺоксоʺ предназначен для обозначения атома кислорода, который присоединен к исходному молекулярному фрагменту через двойную связь (=O).
Термин ʺтиоксоʺ предназначен для обозначения атома серы, который присоединен к исходному молекулярному фрагменту через двойную связь (=S).
Группа C(O) предназначен для представления карбонильной группы (C=O).
Термин ʺфармацевтически приемлемая сольʺ предназначен для обозначения солей, полученных взаимодействием соединения формулы I, которое включает оснóвную часть, с подходящей неорганической или органической кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2-дихлоруксусная, адипиновая, аскорбиновая, L-аспарагиновая, L-глутаминовая, галактаровая, молочная, малеиновая, L-яблочная, фталевая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, винная, бензолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, толуолсульфоновая, сульфаминовая или фумаровая кислота. Другие примеры фармацевтически приемлемых солей перечислены в Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1-19, который включен в настоящую заявку посредством ссылки.
Термин ʺсольватʺ предназначен для обозначения соединения, образованного взаимодействием между соединением, например соединением формулы I, и растворителем, например спиртом, глицерином или водой, где указанное соединение находится в кристаллической форме. Когда растворителем является вода, указанное соединение называется гидратом.
Термин ʺлечениеʺ в контексте настоящей заявки означает ведение пациента и уход за ним с целью борьбы с заболеванием, расстройством или состоянием. Термин предназначен для включения задержки прогрессирования заболевания, расстройства или состояния, ослабления, облегчения или уменьшения симптомов и осложнений и/или излечения или устранения заболевания, расстройства или состояния. Термин также может включать профилактику состояния, где профилактику следует понимать как ведение пациента и уход за ним с целью борьбы с заболеванием, состоянием или расстройством, и она включает введение активных соединений для предотвращения возникновения симптомов или осложнений. Тем не менее профилактическое(превентивное) и терапевтическое (лечащее) лечения являются двумя отдельными аспектами.
Термины «заболевание», «состояние» и «расстройство» в контексте настоящей заявки используются взаимозаменяемо для определения состояния пациента, которое не является нормальным физическим состоянием человека.
Термин «лекарственное средство» в контексте настоящей заявки означает фармацевтическую композицию, подходящую для введения фармацевтически активного соединения пациенту.
Термин «фармацевтически приемлемый» в контексте настоящей заявки означает подходящий для обычного фармацевтического применения, то есть не вызывающий побочных эффектов у пациентов и т.д.
Соединения по настоящему изобретению можно получить в кристаллической форме либо непосредственно путем концентрирования из органического растворителя, либо путем кристаллизации или перекристаллизации из органического растворителя или смеси указанного растворителя и сорастворителя, который может быть органическим или неорганическим, таким как вода. Кристаллы могут быть выделены в по существу не содержащей растворителя форме или в виде сольвата, такого как гидрат. Изобретение охватывает все кристаллические модификации и формы, а также их смеси.
Соединения формулы (I) могут содержать или не содержать асимметрично замещенные (хиральные) атомы углерода, которые приводят к существованию изомерных форм, например энантиомеров и, возможно, диастереомеров. Настоящее изобретение относится ко всем таким изомерам либо в оптически чистой форме, либо в виде их смесей (например, рацемических смесей или частично очищенных оптических смесей). Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений по настоящему изобретению можно получить с использованием процедур, известных в данной области. Различные изомерные формы можно разделить физическими методами разделения, такими как селективная кристаллизация, и хроматографическими методами, например высокоэффективной жидкостной хроматографией с использованием хиральных стационарных фаз. Энантиомеры можно отделить друг от друга путем селективной кристаллизации их диастереомерных солей, которые могут быть образованы с оптически активными аминами, такими как l-эфедрин, или с оптически активными кислотами. Оптически чистые соединения впоследствии могут быть выделены из указанных очищенных диастереомерных солей. Энантиомеры также можно разделить путем образования диастереомерных производных. Альтернативно, энантиомеры можно разделить хроматографическими методами с использованием хиральных стационарных фаз. Чистые стереоизомерные формы также можно получить из соответствующих чистых стереоизомерных форм соответствующих исходных веществ, при условии, что реакция происходит стереоселективно или стереоспецифически. Если требуется конкретный стереоизомер, указанное соединение синтезируют с использованием стереоселективных или стереоспецифических способов получения. В этих способах преимущественно используют хиральные чистые исходные вещества.
Кроме того, когда в молекуле присутствует двойная связь или полностью или частично насыщенная кольцевая система, могут образоваться геометрические изомеры. Предполагается, что любой геометрический изомер, в виде отдельных, чистых или частично очищенных геометрических изомеров или их смесей, охватывается объемом настоящего изобретения.
Медицинское применение
Поскольку соединения по настоящему изобретению проявляют PDE4-ингибирующую активность, соединения могут быть полезны в качестве терапевтических средств при воспалительных аллергических заболеваниях, таких как бронхиальная астма, ХОБЛ, аллергический ринит и нефрит; аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, болезнь Крона и системная красная волчанка; острых или хронических кожных ранах; заболеваниях центральной нервной системы, таких как депрессия, амнезия и деменция; органопатии, ассоциированной с ишемическим рефлюксом, вызванным сердечной недостаточностью, шоком и цереброваскулярными заболеваниями и т.п.; инсулинрезистентном диабете; ранах; СПИДе и т.п.
В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению считаются полезными для лечения, профилактики или облегчения кожных заболеваний или состояний.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению считаются полезными для лечения, профилактики или облегчения кожных заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящей из пролиферативных и воспалительных кожных заболеваний, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, очаговой алопеции, атрофии кожи, стероид-индуцированной атрофии кожи, старения кожи, фотостарения кожи, акне, крапивницы, зуда и экземы.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению считаются полезными для лечения или облегчения атопического дерматита.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению считаются полезными для лечения или облегчения псориаза.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению считаются полезными для лечения или облегчения очаговой алопеции.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению считаются полезными для лечения или облегчения акне.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению считаются полезными для лечения или облегчения зуда.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению считаются полезными для лечения или облегчения экземы.
Соединения по настоящему изобретению, необязательно в комбинации с другими активными соединениями, могут быть полезны для лечения кожных заболеваний или состояний, особенно для лечения пролиферативных и воспалительных кожных заболеваний, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, очаговой алопеции, атрофии кожи, стероид-индуцированной атрофии кожи, старения кожи, фотостарения кожи, акне, крапивницы, зуда и экземы.
Помимо того, что они полезны для лечения человека, соединения по настоящему изобретению также могут быть полезны для ветеринарного лечения животных, включая млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, овцы, свиньи, собаки и кошки.
Для применения в терапии соединения по настоящему изобретению обычно находятся в форме фармацевтической композиции. Следовательно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), необязательно вместе с одним или несколькими другими терапевтически активным соединениями, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или растворителем. Эксципиент должен быть «приемлемым» в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами композиции и не вреден для его реципиента.
В виде дозированной лекарственной формы соединение можно вводить один или несколько раз в день с соответствующими интервалами, всегда в зависимости, однако, от состояния пациента и в соответствии с назначением врача. Удобно, чтобы дозированная лекарственная форма для местного применения содержала от 0,001 мг до 1000 мг, предпочтительно от 0,01 до 100 мг, например 0,1-50 мг соединения формулы (I).
Подходящая дозировка соединения по настоящему изобретению будет зависеть, среди прочего, от возраста и состояния пациента, тяжести заболевания, подлежащего лечению, и других факторов, хорошо известных практикующему врачу. Соединение можно вводить перорально, парентерально или местно в соответствии с различными схемами введения, например ежедневно или с недельными интервалами. Как правило, однократная доза будет в диапазоне от 0,0001 до 10 мг/кг массы тела, например в диапазоне от 0,001 до 5 мг/кг массы тела. Соединение можно вводить в виде болюса (то есть всю суточную дозу вводят сразу) или в виде дробных доз два или более раз в день.
В контексте местного лечения может быть более уместным сослаться на ʺединицу использованияʺ, которая означает унитарную, то есть однократную дозу, которую можно вводить пациенту, и которая может быть легкой для обращения с ней и ее упаковки, оставаясь в виде физически и химически стабильной единичной дозы, включающей либо активное вещество как таковое, либо его смесь с твердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями. ʺЕдиницу использованияʺ можно вводить местно пациенту при нанесении на квадратный сантиметр кожи от 0,1 до 50 мг, и предпочтительно от 0,2 до 5 мг, конечного рассматриваемого препарата.
Также предусматривается, что при определенных режимах лечения может быть полезным введение с более длительными интервалами, например через день, каждую неделю или даже с более длительными интервалами.
Если лечение включает введение другого терапевтически активного соединения, рекомендуется обратиться к Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995, для определения полезных дозировок указанных соединений.
Введение соединения по настоящему изобретению с одним или несколькими другими активными соединениями может быть одновременным или последовательным.
Композиции включают, например, композиции в форме, подходящей для перорального (включая замедленное или отсроченное по времени), ректального, парентерального (в том числе подкожного, внутрибрюшинного, внутримышечного, внутрисуставного и внутривенного), трансдермального, офтальмологического, местного, дермального, назального или буккального введения. Местное введение заявленной композиции является особенно подходящим.
Композиции могут быть для удобства представлены в стандартной лекарственной форме и могут быть получены, но не ограничиваясь этим, любым из способов, хорошо известных в фармацевтике, например, как раскрыто в Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ed ed., 2005. Все способы включают стадию приведения активного ингредиента в ассоциацию с носителем, который состоит из одного или нескольких вспомогательных ингредиентов. Как правило, композиции получают путем приведения активного ингредиента в однородную и тесную ассоциацию с жидким носителем, полутвердым носителем или тонкоизмельченным твердым носителем или их комбинациями, а затем, если необходимо, формования продукта в желаемую лекарственную форму.
Композиции по настоящему изобретению, подходящие для перорального и трансбуккального введения, могут быть в форме дискретных единиц, таких как капсулы, саше, таблетки, жевательная резинка или пастилки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента; в форме порошка, гранул или пеллет; в форме раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, такой как этанол или глицерин; или в форме геля, нано- или микроэмульсии, эмульсии масло-в-воде, эмульсии вода-в-масле или других дозирующих систем. Масла могут быть пищевыми маслами, такими как, но не ограничиваясь этим, например, хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические или природные поверхностно-активные вещества и загустители, такие как, но не ограничиваясь этим, трагакант, альгинат, камедь, декстран, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, желатин, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбомеры, поливинилпирролидон, полисорбаты, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот. Активные ингредиенты также можно вводить в форме болюса, электуария или пасты.
Таблетка может быть получена прессованием, формованием или лиофильной сушкой активного ингредиента, необязательно, с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получить прессованием, в подходящем аппарате, активного ингредиента(ингредиентов) в свободнотекучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим и/или наполнителем, таким как, например лактоза, глюкоза, маннит крахмал, желатин, аравийская камедь, трагантовая камедь, альгинат натрия, фосфаты кальция, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски или подобные; смазывающим веществом, таким как, например, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия или подобные; разрыхлителем, таким как, например, крахмал, метилцеллюлоза, агар, бентонит, натрий кроскармелоза, натрий крахмалгликолят, кросповидон или подобные, или диспергирующим агентом, таким как полисорбат 80. Формованные таблетки можно получить путем формования, в подходящем аппарате, смеси порошкообразного активного ингредиента и подходящего носителя, смоченной инертным жидким разбавителем. Лиофилизированные таблетки могут быть получены в лиофилизаторе из раствора лекарственного вещества. Можно включить подходящий наполнитель.
Композиции для ректального введения могут быть в форме суппозиториев, в которых соединение по настоящему изобретению смешано с твердыми веществами с низкой температурой плавления, растворимыми или нерастворимыми в воде, такими как масло какао, гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоль или сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликолей, в то время как эликсиры можно получить с использованием миристилпальмитата.
Композиции, подходящие для парентерального введения, обычно включают стерильный масляный или водный препарат, содержащий активные ингредиенты, который предпочтительно является изотоническим по отношению к крови реципиента, например изотонический солевой раствор, изотонический раствор глюкозы или буферный раствор. Кроме того, композиция может содержать сорастворитель, солюбилизирующий агент и/или комплексообразующие агенты. Композицию можно стерилизовать удобным образом, например, фильтрованием через задерживающий бактерии фильтр, добавлением стерилизующего агента в композицию, облучением композиции или нагреванием композиции. Липосомальные препараты, раскрытые, например, в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994, также являются подходящими для парентерального введения.
Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть представлены в виде стерильного твердого препарата, например, лиофилизированного порошка, который легко растворять в стерильном растворителе непосредственно перед применением.
Трансдермальные композиции могут быть в форме пластыря, патча, микроигл, систем доставки в виде липосом или наночастиц или других лекарственных форм, наносимых на кожу.
Композиции, подходящие для офтальмологического введения, могут быть в форме стерильного водного препарата, включающего активные ингредиенты, который может быть в микрокристаллической форме, например, в форме водной микрокристаллической суспензии. Липосомальные препараты или биоразлагаемые полимерные системы, например раскрытые в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989, также можно использовать для представления активного ингредиента для офтальмологического введения.
Композиции, подходящие для местного, такого как кожное, внутрикожное или офтальмологическое введение, включают жидкие или полутвердые препараты, такие как линименты, лосьоны, гели, аппликаторы, спреи, пены, пленкообразующие системы, микроиглы, микро- или наноэмульсии, эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, такие как кремы, мази или пасты; или растворы или суспензии, такие как капли. Композиции для офтальмологического лечения могут дополнительно содержать циклодекстрин.
Для местного применения соединение формулы (I) типично может присутствовать в количестве от 0,001 до 20% в расчете на массу композиции, например от 0,01% до примерно 10%, но также может присутствовать в количестве до около 100% композиции.
Композиции, подходящие для назального или буккального введения, включают порошковые, самоактивируемые и распыляемые композиции, такие как аэрозоли и распылители. Такие композиции раскрыты более подробно, например, в Modern Pharmaceutics, 2nd ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3th ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New York and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J.C. Boylan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New York.
В дополнение к вышеуказанным ингредиентам, композиции соединения формулы (I) могут включать один или несколько дополнительных ингредиентов, таких как разбавители, буферы, ароматизаторы, красители, поверхностно-активные вещества, загустители; агенты, улучшающие проникновение; агенты, улучшающие растворимость; консерванты, например метилгидроксибензоат (включая антиоксиданты), эмульгаторы и подобные.
Когда активный ингредиент вводят в форме солей с фармацевтически приемлемыми нетоксичными кислотами или основаниями, предпочтительные соли являются, например, легко растворимыми в воде или слабо растворимыми в воде, для получения конкретной и подходящей скорости абсорбции.
Фармацевтическая композиция может дополнительно включать один или несколько других активных компонентов, обычно используемых для лечения кожных заболеваний или состояний, например, выбранных из группы, состоящей из глюкокортикоидов, витамина D и аналогов витамина D, антигистаминных препаратов, антагонистов фактора активации тромбоцитов (PAF), антихолинергических средств, метилксантинов, β-адренергических агентов, ингибиторов COX-2, ингибиторов JAK, других PDE, салицилатов, индометацина, флуфенамата, напроксена, тимегадина, солей золота, пеницилламина; средств, снижающих уровень холестерина в сыворотке; ретиноидов, солей цинка, ингибиторов салицилазосульфапиридина и кальциневрина.
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Соединения по настоящему изобретению можно получить рядом способов, хорошо известных специалистам в области синтеза. Соединения формулы (I) можно, например, получить с использованием реакций и методов, описанных ниже, вместе со способами, известными в области химии органического синтеза, или их вариантами, которые известны специалистами в данной области. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются этим, способы, описанные ниже. Реакции осуществляют в растворителях, подходящих для используемых реагентов и веществ и подходящих для осуществляемых преобразований. Кроме того, в способах синтеза, описанных ниже, следует понимать, что все предлагаемые реакционные условия, включая выбор растворителя, атмосферу реакции, температуру реакции, продолжительность эксперимента и процедуры обработки, выбраны так, что они являются стандартными условиями для данной реакции, что должно быть очевидно специалистам в данной области. Не все соединения, попадающие в данный класс, могут быть совместимы с некоторыми реакционными условиями, необходимыми в некоторых из описанных способов. Такие ограничения для заместителей, которые совместимы с реакционными условиями, будут очевидны для специалистов в данной области, и можно использовать альтернативные способы.
Соединения по настоящему изобретению или любое промежуточное соединение можно очистить, если требуется, с использованием стандартных способов, хорошо известных специалисту-химику в области органического синтеза, например, способов, описанных в ʺPurification of Laboratory Chemicalsʺ, 6th ed. 2009, W. Amarego and C. Chai, Butterworth-Heinemann.
Исходные вещества представляют собой либо известные, либо коммерчески доступные соединения, либо могут быть получены обычными способами синтеза, хорошо известными специалистам в данной области.
Спектры 1H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали при 300 или 600 МГц, если не указано иное. Значения химического сдвига (δ, в млн.д.) указаны относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана (δ=0,00). Значение мультиплета, либо определенный дублет (д), триплет (т), квартет (кв.), либо (м) в приближенной средней точке приведены в случае. когда диапазон не указан, (шир.) означает широкий пик, а (с) означает синглет. Используемые органические растворители обычно были безводными. Хроматографию осуществляли на силикагеле Merck 60 (0,040-0-063 мм). Указанные соотношения растворителей относятся к об:об, если не указано иное. Все спектры ЯМР регистрировали в DMSO-d6, если не указан другой растворитель.
Аналитическая СЭЖХ/МС
Аналитическую СЭЖХ/МС (сверхэффективная жидкостная хроматография/масс-спектроскопия) осуществляли на Waters Acquity UPLC-системе и SQD-MS.
Колонка: Waters Acquity HSS T3 1,8 мкм, 2,1 × 50 мм; система растворителей: A=10мM ацетата аммония в воде+0,1% HCOOH и B=ацетонитрил+0,1% HCOOH; скорость потока=1,2 мл/мин; метод (1,4 мин): Метод линейного градиента от 5% B до 95% B в течение 0,9 минут, затем 95% B в течение 0,3 минут. Температура колонки 60°C.
Очистка препаративной ВЭЖХ/МС:
Препаративную ВЭЖХ/МС осуществляли на системе автоочистки Waters с масс-спектрометром Waters SQD2. Это включает три этапа: предварительный анализ, препаративную очистку и повторный анализ очищенного соединения.
Растворитель: A=0,1% раствор муравьиной кислоты и растворитель B=ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислотой.
Аналитический предварительный анализ с использованием следующего метода:
Колонка: Waters SUNFIRE C-18, 100 мм × 4,6 мм, 5 мкм
Скорость потока=1,2 мл/мин. (метод 10 мин)
Метод: Метод линейного градиента при изменении от 10% B до 95% B за 6,5 минут и удерживании при 95% B в течение еще 1,5 минут для получения времени удерживания соединений, обеспечивает следующие четыре различных метода препаративного градиента:
Препаративные методы:
Колонка: Waters SUNFIRE C-18, 100 мм × 19 мм, 5 мкм
Скорость потока=20 мл/мин. (метод 8 мин)
0-3 мин: 5% B в течение 2 минут, после чего следует метод линейного градиента при изменении от 5% B до 35% B за 3 минуты и изменении до 100% B и удерживании при 100% B в течение еще 1,4 минуты.
3,01-5 мин: 15% B в течение 1 минуты, после чего следует метод линейного градиента при изменении от 15% B до 55% B за 4 минуты и изменениидо 100% B и удерживании при 100% B в течение еще 1,4 минуты.
5,01-7,5 мин: 30% B в течение 1 минуты, после чего следует метод линейного градиента при изменении от 30% B до 70% B за 4 минуты и изменении до 100% B и удерживании при 100% B в течение еще 1,4 минуты.
7,51-10 мин: 50% B в течение 1 минуты, после чего следует метод линейного градиента при изменении от 50% B до 100% B за 4 минуты и удерживании при 100% B в течение еще 1,5 минуты.
Фракции собирали на основании следов ионов соответствующих ионов и сигнала PDA (240-400 нм).
Метод повторного анализа фракций:
Колонка: Waters Xselect C18; 50 × 3,0 мм 5 мкм
Скорость потока=1,2 мл/мин (метод 5 мин)
Метод: Метод линейного градиента при изменении от 10% B до 95% B за 3 минуты и удерживании при 95% B в течение еще 0,5 мин.
Оборудование:
Waters 2767 Sample Manager
Бинарный градиентный модуль Waters 2545
Органайзер для жидкостей системы Waters SFO
ВЭЖХ насос Waters 515
Фотодиодный матричный детектор Waters 2998
Waters SQ Детектор 2
Метод ЖХМС «XE Metode 7 CM»
Проверку качества осуществляли на устройстве Waters LCT Premier MS и Waters Aquity UPLC.
Колонка: Waters Aquity UPLC HSS T3 1,8 мкм, 2,1 × 50 мм, при 40°C.
Растворители: A=10 мM ацетата аммония+0,1% HCOOH, B=ACN+0,1% HCOOH.
Поток: 0,7 мл/мин. Объем вводимой пробы 2 мкл. Диапазон УФ-детекции 240-400 нм.
Градиент: Время % A % B
0,00 мин 99 1
0,50 мин 94 6
1,00 мин 94 6
2,60 мин 5 95
3,80 мин 5 95
3,81 мин 99 1
4,80 мин 99 1
Подтверждение молекулярной массы и чистоты выделяли и проверяли при помощи OpenLynx.
В настоящей заявки используются следующие аббревиатуры:
ACN ацетонитрил
BOC трет-бутилоксикарбонил
DCC N,N'-дициклогексилкарбодиимид
DCE 1,2-дихлорэтан
DCM дихлорметан
DMAP N,N-диметилпиридин-4-амин
DMF N,N-диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
EDAC (3-диметиламино-пропил)-этилкарбодиимид
EtOH этанол
EtOAc этилацетат
EtONa этоксид натрия
Et3N триэтиламин
ч час
KOH гидроксид калия
л литр
LAH литийалюминийгидрид
Me метил
MeOH метанол
мин минута
NaN3 азид натрия
ЯМР ядерный магнитный резонанс
PG защитная группа
PPTS пиридиний п-толуолсульфонат
rt комнатная температура
TBME трет-бутилметиловый эфир
TFA трифторуксусная кислота
THF тетрагидрофуран
Общие способы
Соединения общей формулы (I) по изобретению можно получить, например, в соответствии со следующими неограничивающими общими способами и примерами. R1, R2, R3, R4, Q и n имеют значения, определенные выше для соединений общей формулы (I):
Figure 00000003
a) Синтез соединения 004 представлен на Схеме 1
Соединение 004 получают, как описано в WO 2008/110308, в три стадии.
Схема 1
Figure 00000004
b) Синтез соединения 006 представлен на Схеме 2
Соединение 006 получают в соответствии со стандартными процедурами, известными специалистам в области органического синтеза. Взаимодействие соединения 004 с пропионилхлоридом или пропионовым ангидридом в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как DCM, THF, дает соединение 005. Обработка ацетонциангидрином, Et3N дает соединение 006.
Схема 2
Figure 00000005
с) Синтез соединения общей формулы (V) представлен на Схеме 3
Соединение общей формулы (II) можно получить обработкой соединения 006 соединением общей формулы (III) в присутствии подходящей кислоты, такой как уксусная кислота и 4-толуолсульфокислота, или в отсутствие кислоты в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и THF, при подходящей температуре от комнатной температуре до 150°C (предпочтительно от 50°C до 120°C).
Соединение общей формулы (II) также можно получить обработкой соединения 006 соединением формулы (III) в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, K2CO3, Bu4NOH, KOH, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и THF, при подходящей температуре от комнатной температуре до 150°C (предпочтительно от 50°C до 120°C), особенно когда соединение общей формулы (II) находится в форме соли, такой как гидрохлорид и оксалат.
Соединение общей формулы (III) может быть коммерчески доступным или полученным в соответствии со стандартными процедурами, известными специалисту-химику в области органического синтеза (например, см.: Gever, Gabriel, J. Am. Chem. Soc. (1954), 76, 1283-1285; Ghali, N. I. J. Org. Chem. (1981), 46 (26), 5413-14; Kim, Yongju, ACS Medicinal Chemistry Letters (2012), 3 (2), 151-154). Защитная группа может представлять собой ацил, например ацетил и бензоил или тетрагидрапиранил, но не ограничивается этим.
Соединение общей формулы (IV) может быть получено способами, аналогичными тем, которые описаны, например, Bardakos, Vasilios et al. Chem Ber. (1976), 109, 1898-1910; Wang, Xiao-Feng et al. J. Med. Chem. (2014), 57 (4), 1390-1402. Как правило, соединение общей формулы (IV) можно получить путем обработки соединения формулы (II) азотистоводородной кислотой, азидом натрия или триметилсилилазидом в присутствии подходящей кислоты Бренстеда-Лоури, такой как гидрохлорид, серная кислота, метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, фосфорная кислота, трифторметансульфоновая кислота и эфират трифторборана или смесь двух или более из них, или в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как эфират трифторборана, в подходящем растворителе, таком как вода, дихлорметан, хлороформ, уксусная кислота, метансульфоновая кислота, толуол и бензол или смесь двух или более из них, при подходящей температуре от 0 до 100°С.
Соединение формулы (V) представляет собой защищенный спирт. Соединение общей формулы (IV) может быть получено путем удаления защитной группы в соответствии со стандартными процедурами, известными специалисту-химику в области органического синтеза (обзор защитных групп см.: Kocienski, Philip J. Protecting groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 2004).
Схема 3
Figure 00000006
d) Синтез соединения общей формулы I, где Q представляет собой -O-C(O)-R5, где R5 имеет значение, определенное выше, представлен на Схеме 4
Соединение общей формулы (I), где Q представляет собой -O-C(O)-R5, можно получить из соединения формулы (IV) в соответствии со стандартными процедурами, известными специалисту-химику в области органического синтеза (образование сложного эфира см. в Junzo Otera, Esterification: Methods, Reactions, and Applications, Wiley-VCH, Weinheim (2004)).
Например, соединение общей формулы (I) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (IV) с HO-(CO)-R5 в присутствии подходящих реагентов для реакций сочетания, таких как DCC, EDAC, и подходящего катализатора, такого как DMAP, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, ацетонитрил и этилацетат.
Схема 4
Figure 00000007
Получения и Примеры
Получение 1 (Соединения 001 и 002)
1-Тетрагидропиран-4-илиденпропан-2-он и 1-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пропан-2-он
Figure 00000008
К раствору KOH (40 г, 722,9 ммоль) в H2O (200 мл) и EtOH (800 мл) при 0°C добавляли 1-диметоксифосфорилпропан-2-он (100 г, 602,04 ммоль) в EtOH (100 мл) и тетрагидропиран-4-он (60 г, 602,04 ммоль) в EtOH (100 мл) и перемешивали при 26°C в течение 4 часов. По завершении реакции избыток растворителя выпаривали под вакуумом и полученный остаток обрабатывали водой (200 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2 × 200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением указанных в заголовке соединений в виде светло-желтой жидкости (неочищенная). Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Получение 2 (Соединение 003)
Этил 8-гидрокси-10-оксо-3-оксаспиро[5.5]ундец-8-ен-11-карбоксилат
Figure 00000009
К раствору EtONa (97,14 г, 1428 ммоль) в этаноле (800 мл) медленно добавляли диэтилмалонат (114 г, 714,28 ммоль) и 1-тетрагидропиран-4-илиденпропан-2-он и 1-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пропан-2-он (100 г, 713,3 ммоль) в EtOH (200 мл) и перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. По окончании избыток растворителя выпаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (неочищенное). Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Получение 3 (Соединение 004)
8-Гидрокси-3-оксаспиро[5.5]ундец-8-ен-10-он
Figure 00000010
К этил 8-гидрокси-10-оксо-3-оксаспиро[5.5]ундец-8-ен-11-карбоксилату (100 г, 393,3 ммоль) добавляли 6N раствор NaOH (1 л) и перемешивали в течение 16 часов при 26°C. Затем медленно добавляли конц.HCl (500 мл) при 0°C для доведения pH до ~2 и кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. По завершении реакции реакционную смесь обрабатывали водой и экстрагировали два раза при помощи EtOAc (2 × 500 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали промывками с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,02 (с, 1H), 5,19 (с, 1H), 3,71-3,45 (м, 4H), 2,29 (с, 4H), 1,45 (т, J=5,4 Гц, 4H).
Получение 4 (Соединение 005)
(10-оксо-3-оксаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)пропаноат
Figure 00000011
К раствору 8-гидрокси-3-оксаспиро[5.5]ундец-8-ен-10-она (90 г, 494,5 ммоль) в DCM (1,5 л) медленно добавляли пиридин (58,6 г, 741,7 ммоль) и пропионилхлорид (45,5 г, 494,5 ммоль) при 0°C и реакционную смесь далее перемешивали в течение 4 часов при 26°C. По окончании реакционную смесь обрабатывали 1N раствором HCl и органический слой промывали насыщенным солевым раствором (700 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 5,91 (д, J=1,2 Гц, 1H), 3,68 (т, J=5,4 Гц, 4H), 2,56 (д, J=1,3 Гц, 2H), 2,51 (кв, J=7,5, 2H), 2,44 (с, 2H), 1,73-1,49 (м, 4H), 1,22 (т, J=7,5, 3H).
Получение 5 (Соединение 006)
9-Пропаноил-3-оксаспиро[5.5]ундекан-8,10-дион
Figure 00000012
К раствору (10-оксо-3-оксаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)пропаноата (90 г, 378,15 ммоль) в ACN (1500 мл) добавляли Et3N (38,2 г, 378,15 ммоль) и ацетонцианогидрин (48 г, 567,22 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 3 часов при 26°C. По окончании избыток растворителя выпаривали под вакуумом и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (1% MeOH в DCM в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой жидкости.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,77-3,58 (м, 4H), 3,06 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,67 (с, 2H), 2,51 (с, 2H), 1,62-1,47 (м, 4H), 1,13 (т, J=7,3 Гц, 3H).
Получение 6 (Соединение 007)
Этил 2-(3-этил-4-оксо-спиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-1-ил)ацетат
Figure 00000013
Смесь 9-пропаноил-3-оксаспиро[5.5]ундекан-8,10-диона (218 мг, 0,91 ммоль), триэтиламина (0,255 мл, 1,83 ммоль) и этил 2-гидразиноацетат гидрохлорида (141 мг, 0,91 ммоль) перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (25-66% EtOAc в гептане в качестве элюента) давала указанное в заголовке соединение (278 мг, 95% выход) в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4,81 (с, 2H), 4,25 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,79-3,59 (м, 4H), 2,86 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,73 (с, 2H), 2,53 (с, 2H), 1,72-1,52 (м, 4H), 1,38-1,16 (м, 6H).
Получение 7 (Соединение 008)
Этил 2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)ацетат
Figure 00000014
Метансульфоновую кислоту (1 мл) добавляли к смеси этил 2-(3-этил-4-оксо-спиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-1-ил)ацетата (1,4 г, 4,37 ммоль) и азида натрия (0,85 г, 13,1 ммоль) в безводном хлороформе. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, затем добавляли дополнительное количество метансульфоновой кислоты (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 15 минут, затем добавляли дополнительное количество метансульфоновой кислоты (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. В завершение добавляли дополнительное количество азида натрия (852 мг, 13,1 ммоль) и метансульфоновой кислоты (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (120 мл) и экстрагировали три раза при помощи DCM (3 × 50 мл). Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (20-100% EtOAc в гептане в качестве элюента) давала указанное в заголовке соединение (550 мг, 38% выход).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 5,74 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,81 (с, 2H), 4,24 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,79-3,60 (м, 4H), 3,21 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,91 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,69 (с, 2H), 1,68-1,54 (м, 4H), 1,33-1,21 (м, 6H).
Получение 8 (Соединение 009)
3-Этил-1-(2-гидроксиэтил)спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-он
Figure 00000015
К раствору этил 2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)ацетата (546 мг, 1,63 ммоль) в смеси THF:H2O (2:1, 12 мл) добавляли боргидрид лития (185 мг, 4,88 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и экстрагировали 10 раз при помощи DCM (10 × 20 мл) (Следует обратить внимание, что продукт очень хорошо растворялся в воде). Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и фильтровали. Упаривание досуха давало указанное в заголовке соединение (422 мг, 88% выход).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,37 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,01 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,75-3,46 (м, 6H), 3,00 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,82 (с, 2H), 2,73 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,56-1,32 (м, 4H), 1,12 (т, J=7,5 Гц, 3H).
ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 1,57 минут.
Обнаружено ʺM+1ʺ-масса: 294,18.
Получение 9 (Соединение 010)
3-Гидразинопропан-1-ол
Figure 00000016
Раствор NaOH (42,5 г, 1063 ммоль) и N2H4.H2O (269,5 г, 5319 ммоль) нагревали до 100°C, ддобавляли 3-хлорпропан-1-ол (100 г, 1063 ммоль) при той же температуре и перемешивали в течение 5 часов. По окончании избыток растворителя выпаривали под вакуумом. Полученный остаток обрабатывали при помощи EtOH и полученное твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и избыток N2H4.H2O удаляли при помощи нисходящей дистилляции с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (неочищенная), которую использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Получение 10 (Соединение 011)
3-Этил-1-(3-гидроксипропил)спиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-4-он
Figure 00000017
К раствору 9-пропаноил-3-оксаспиро[5.5]ундекан-8,10-диона (160 г, 671,7 ммоль) в этаноле (1,6 л) медленно добавляли Et3N (135,7 г, 1344,5 ммоль) и 3-гидразинопропан-1-ол (72,6 г, 806 ммоль) и перемешивали при 80°C в течение 16 часов. По окончании избыток растворителя выпаривали под вакуумом и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) (5% MeOH в DCM в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4,24-4,13 (м, 2H), 3,71 (т, J=5,4 Гц, 4H), 3,61 (тд, J=5,8, 2,2 Гц, 2H), 2,95-2,76 (м, 4H), 2,52 (с, 2H), 2,13-1,95 (м, 2H), 1,73-1,50 (м, 4H), 1,23 (т, J=7,5 Гц, 3H).
ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 1,59 минут.
Обнаружено ʺM+1ʺ-масса: 308,19.
Получение 11 (Соединение 012)
3-(3-Этил-4-оксо-спиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропилбензоат
Figure 00000018
К раствору 3-этил-1-(3-гидроксипропил)спиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-4-она (160 г, 547,9 ммоль) в DCM (1,6 л), медленно добавляли Et3N (138,3 г, 1369,8 ммоль) и бензоилхлорид (153,4 г, 1095,9 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 16 часов при 26°C. По завершении реакции летучие вещества упаривали под вакуумом и полученный остаток обрабатывали водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) (70% EtOAc в гептане в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой жидкости, которую непосредственно использовали на следующей стадии.
Получение 12 (Соединение 013)
3-(3-Этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропилбензоат
Figure 00000019
К раствору 3-(3-этил-4-оксо-спиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропилбензоата (160 г, 404,0 ммоль) в CH3SO3H (775,8 г, 8080,8 ммоль) порциями добавляли NaN3 (131,3 г, 2020,2 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 16 часов при 26°C. По окончании реакционную смесь разбавляли водой при 0°C и экстрагировали при помощи ʺ10% MeOH в DCMʺ (2 × 250 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) (5% MeOH в DCM в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой жидкости.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 7,99-7,86 (м, 2H), 7,75-7,59 (м, 1H), 7,52 (т, J=7,8 Гц, 2H), 7,40 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,27 (т, J=5,9 Гц, 2H), 4,16 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,57 (дт, J=12,0, 4,9 Гц, 2H), 3,49 (ддд, J=11,7, 6,8, 4,7 Гц, 2H), 2,98 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,75 (с, 2H), 2,72 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,20 (п, J=6,5 Гц, 2H), 1,44-1,30 (м, 4H), 1,09 (т, J=7,5 Гц, 3H).
ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 2,04 минут.
Обнаружено ʺM+1ʺ-масса: 412,23.
Получение 13 (Соединение 014)
3-Этил-1-(3-гидроксипропил)спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-он
Figure 00000020
К раствору 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропилбензоата (85 г, 207 ммоль) в MeOH (850 мл), K2CO3 (57 г, 414 ммоль) добавляли при 0°C и перемешивали в течение 3 часов при 26°C. По окончании реакционную смесь фильтровали. Твердое вещество промывали при помощи MeOH. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией на нейтральном оксиде алюминия (5% MeOH в DCM в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,39 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,58 (с, 1H), 4,01 (т, J=7,1 Гц, 2H), 3,77-3,46 (м, 4H), 3,38 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,01 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,85-2,66 (м, 4H), 1,84 (п, J=6,5 Гц, 2H), 1,44 (т, J=5,6 Гц, 4H), 1,11 (т, J=7,5 Гц, 3H).
ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 1,59 минут.
Обнаружено ʺM+1ʺ-масса: 308,19.
Получение 14 (Соединение 015)
Метил (2S)-2-метил-3-тетрагидропиран-2-илокси-пропаноат
Figure 00000021
Метил (2S)-3-гидрокси-2-метил-пропаноат (30 г, 356 ммоль) добавляли к раствору 3,4-дигидро-2H-пирана (16 г, 135 ммоль) и PPTS (2 г, 8 ммоль) в DCM (50 мл) при комнатной температуре. Через 2 часа реакционную смесь промывали H2O (100 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости, которую использовали на следующей стадии без характеризации.
Получение 15 (Соединение 016)
(2R)-2-Метил-3-тетрагидропиран-2-илокси-пропан-1-ол
Figure 00000022
Метил (2S)-2-метил-3-тетрагидропиран-2-илоксипропаноат (31 г, 153 ммоль) охлаждали до 0°C и обрабатывали по каплям при помощи 1 M LAH в THF (200 мл, 200 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К раствору по каплям добавляли 2N раствор NaOH (40 m) при охлаждении на бане со льдом. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией (гептан/этилацетат 4:1 (Rf=0,1) - гептан/этилацетат 0:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (300 Гц, CDCl3) δ 4,58 (1H, шир.), 3,93-3,29 (м, 6H), 2,67-2,49 (м, 1H), 2,13-1,94 (м, 1H), 1,90-1,42 (м, 6H), 0,98-0,83 (м, 3H).
Получение 16 (Соединение 017)
[(2S)-2-Метил-3-тетрагидропиран-2-илоксипропил] метансульфонат
Figure 00000023
К раствору (2R)-2-метил-3-тетрагидропиран-2-илокси-пропан-1-ола (18 г, 103 ммоль) и Et3N (27,6мл, 198 ммоль) в DCM (100 мл) по каплям добавляли метансульфонилхлорид (14,2 г, 124 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа и промывали H2O, 1 N раствором HCl и раствором NaHCO3. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого сиропа.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4,62-4,50 (м, 1H), 4,35-4,09 (м, 2H), 3,83 (ддт, J=11,1, 7,4, 3,7 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=9,8, 5,2 Гц, 0,5H), 3,67 (дд, J=9,9, 7,0 Гц, 0,5H), 3,56-3,46 (м, 1H), 3,37 (дд, J=9,8, 5,0 Гц, 0,5H), 3,30 (дд, J=9,8, 7,1 Гц, 0,5H), 3,01/3,01 (с, 3H), 2,31-2,10 (м, 1H), 1,93-1,45 (м, 6H), 1,04 (дд, J=6,9, 2,8 Гц, 3H).
Получение 17 (Соединение 018)
[(2R)-2-Метил-3-тетрагидропиран-2-илокси-пропил]гидразин
Figure 00000024
Раствор [(2S)-2-метил-3-тетрагидропиран-2-илокси-пропил]метансульфоната (26 г, 103 ммоль) и гидразин моногидрата (30 мл) в изопропаноле (100 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь затем концентрировали в вакууме. Остаток переносили в DCM и промывали насыщенным солевым раствором. Водную фазу экстрагировали два раза при помощи DCM. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (неочищенное). Неочищенное вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Получение 18 (Соединение 019)
3-Этил-1-[(2R)-2-метил-3-тетрагидропиран-2-илокси-пропил]спиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-4-он
Figure 00000025
Раствор 9-пропаноил-3-оксаспиро[5.5]ундекан-8,10-диона (15 г, 63 ммоль) и [(2R)-2-метил-3-тетрагидропиран-2-илокси-пропил]гидразина (15 г, 80 ммоль) в изопропаноле (100 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии (этилацетат, Rf=0,41), получая 25 г продукта в виде масла. Соединение использовали на следующей стадии без характеризации.
Получение 19 (Соединение 020)
3-Этил-1-[(2R)-3-гидрокси-2-метил-пропил]спиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-4-он
Figure 00000026
К раствору 3-этил-1-[(2R)-2-метил-3-тетрагидропиран-2-илокси-пропил]спиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-4-она (27 г, 69 ммоль) в смеси MeOH/H2O (3:1, 200 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°C в течение 1 часа и концентрировали в вакууме для удаления MeOH. Водную смесь разбавляли водой и экстрагировали три раза при помощи DCM. Объединенные органические фазы сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии (этилацетат/MeOH 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде масла.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,63 (т, J=5,2 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=13,7, 6,5 Гц, 1H), 3,81 (дд, J=13,7, 7,7 Гц, 1H), 3,68-3,50 (м, 4H), 3,37-3,15 (м, 2H), 2,95-2,82 (м, 2H), 2,80-2,65 (м, 2H), 2,41 (с, 2H), 2,15-2,00 (м, 1H), 1,53-1,39 (м, 4H), 1,13 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,80 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Получение 20 (Соединение 021)
3-Этил-1-[(2R)-3-гидрокси-2-метил-пропил]спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-он
Figure 00000027
К раствору 3-этил-1-[(2R)-3-гидрокси-2-метил-пропил]спиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-4-она (17 г, 55,5 ммоль) в метансульфоновой кислоте (100 мл) частями добавляли азид натрия (7,2 г, 111 ммоль) при комнатной температуре (экзотермическая реакция). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К смеси добавляли воду (400 мл), затем нейтрализовали при помощи NaOH и концентрировали. Остаток переносили в EtOH (400 мл). Осадок отфильтровывали и промывали при помощи EtOH. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток переносили в DCM. Осадок отфильтровывали и промывали при помощи DCM. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (DCM/MeOH 10:1) два раза, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 7,41 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,64 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,00 (дд, J=13,9, 6,5 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=13,9, 7,8 Гц, 1H), 3,69-3,60 (м, 2H), 3,58-3,50 (м, 2H), 3,30-3,20 (м, 2H), 3,01 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,81-2,79 (м, 4H), 2,16-2,01 (м, 1H), 1,50-1,40 (м, 4H), 1,11 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,81 (д, J=6,8 Гц, 3H).
ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 1,67 минут.
Обнаружено ʺM+1ʺ-масса: 321,21.
Получение 21 (Соединение 022)
(3-Гидрокси-2,2-диметил-пропил)бензоат
Figure 00000028
3-Гидрокси-2,2-диметилпропанол (93,4 г, 900 ммоль) растворяли в DCM (600 мл), охлаждали на ледяной бане в атмосфере аргона. Добавляли DMAP (7,3 г, 60 ммоль) и пиридин (48,3 мл, 600 ммоль) с последующим добавлением по каплям бензоилхлорида (34,9 мл, 300 ммоль) в течение 15 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней и гасили 4N раствором HCl (90 мл). После разделения фаз органическую фазу промывали насыщ. NaHCO3 (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (10% EtOAc в гептане) давала указанное в заголовке соединение (47,7 г, 76% выход).
Получение 22 (Соединение 023)
(2,2-Диметил-3-оксо-пропил)бензоат
Figure 00000029
DMSO (17,9 мл, 251 ммоль) в DCM (229 мл) охлаждали до -70°C в двухгорлой колбе, снабженной термометром, капельной воронкой и вводом для потока аргона. Медленно добавляли оксалилхлорид (25,5 мл, 297 ммоль) в DCM (114 мл), поддерживая температуру в пределах от -60 до -70°C. Смесь перемешивали при -70°C в течение 0,5 часа перед медленным добавлением (3-гидрокси-2,2-диметил-пропил)бензоата (47,6 г, 229 ммоль) в DCM (229 мл), поддерживая температуру от -60 до -70°C. Реакционную смесь перемешивали при -70°C в течение 0,5 часа. Медленно добавляли триэтиламин (127 мл, 914 ммоль), поддерживая температуру от -60 до -70°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли воду (100 мл) и смесь разделяли на фазы. Водную фазу экстрагировали три раза при помощи DCM (3 × 50 мл) и объединенные органические фазы промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4 и фильтровали. Упаривание досуха давало приблизительно 60 г красноватого масла с осадком. Эту смесь суспендировали в DCM (20 мл) и фильтровали. Колоночная хроматография (10-35% EtOAc в гептане) давала указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,64 (с, 1H), 8,22-7,79 (м, 2H), 7,64-7,50 (м, 1H), 7,50-7,35 (м, 2H), 4,37 (с, 2H), 1,21 (с, 6H).
Получение 23 (Соединение 024)
[3-(2-Трет-бутоксикарбонилгидразино)-2,2-диметил-пропил] бензоат
Figure 00000030
BOC-NHNH2 (21,8 г, 165 ммоль) и AcOH (28,3 мл, 495 ммоль) добавляли к раствору (2,2-диметил-3-оксо-пропил)бензоата (34,0 г, 165 ммоль) в MeOH (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут перед охлаждением до 0°C. Порциями добавляли цианоборгидрид натрия (15,5 г, 247 ммоль) в течение 5 минут и смесь перемешивали еще в течение 45 минут при 0°C. Реакцию гасили водой (100 мл) и смесь экстрагировали два раза при помощи DCM (2 × 200 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (100 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (гептан/этилацетат 9:1-1:1) давала указанное в заголовке соединение (37,7 г, 71% выход) в виде масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,20-7,99 (м, 2H), 7,63-7,50 (м, 1H), 7,50-7,37 (м, 2H), 6,13 (с, 1H), 4,23-4,15 (м, 1H), 4,14 (с, 2H), 2,86 (с, 2H), 1,42 (с, 9H), 1,04 (с, 6H).
Получение 24 (Соединение 025)
(3-Гидразино-2,2-диметил-пропил)бензоат, соль дитрифторуксусной кислоты
Figure 00000031
[3-(2-Трет-бутоксикарбонилгидразино)-2,2-диметил-пропил]бензоат (40 г, 124 ммоль) растворяли в DCM. Добавляли TFA (50 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Концентрирование в вакууме давало указанное в заголовке соединение (27,6 г, количественный выход).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,03-7,96 (м, 2H), 7,64-7,53 (м, 1H), 7,50-7,40 (м, 2H), 4,20 (с, 2H), 3,09 (с, 2H), 1,16 (с, 6H).
Получение 25 (Соединение 026)
[3-(3-Этил-4-оксо-спиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметил-пропил]бензоат
Figure 00000032
Смесь 9-пропаноил-3-оксаспиро[5.5]ундекан-8,10-диона (15 г, 63,0 ммоль), (3-гидразино-2,2-диметил-пропил)бензоата.2TFA (33,6 г, 74,6 ммоль) и Et3N (35 мл, 252 ммоль) в этаноле (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут перед нагреванием до кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь затем концентрировали в вакууме. Добавляли воду (100 мл) и водную смесь экстрагировали три раза при помощи DCM (3 × 100 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография (гептан/этилацетат 9:1-1:9) давала указанный в заголовке продукт (15,8 г, 59% выход) в виде масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 8,07-8,00 (м, 2H), 7,63-7,56 (м, 1H), 7,50-7,43 (м, 2H), 4,13 (с, 2H), 4,00 (с, 2H), 3,73-3,53 (м, 4H), 2,83 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,68 (с, 2H), 2,46 (с, 2H), 1,66-1,52 (м, 3H), 1,52-1,40 (м, 2H), 1,22 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,13 (с, 6H).
Получение 26 (Соединение 027)
[3-(3-Этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметил-пропил]бензоат
Figure 00000033
К раствору [3-(3-этил-4-оксо-спиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметил-пропил]бензоата (15 г, 35,3 ммоль) в метансульфоновой кислоте (30 мл) и DCM (50 мл) порциями добавляли азид натрия (11,5 г, 176,7 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакция не была завершена. К смеси добавляли этанол (500 мл), затем нейтрализовали твердым гидроксидом натрия. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток переносили в хлороформ (100 мл). Смесь оставляли выстаиваться в течение 30 минут. Твердое вещество снова отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток три раза очищали хроматографией (CHCl3/MeOH 10:1, Rf=0,17), получая указанное в заголовке соединение (7,0 г, 45% выход) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 7,98 (т, J=7,7 Гц, 2H), 7,67 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,7 Гц, 2H), 7,42 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,10 (с, 2H), 4,01 (с, 2H), 3,60-3,55 (м, 2H), 3,52 3,45 (м, 2H), 2,97 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,75 (с, 2H), 2,71 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,37 (т, J=5,4 Гц, 4H), 1,09 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,04 (с, 6H).
ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 2,25 минут.
Обнаружено ʺM+1ʺ-масса: 440,25.
Получение 27 (Соединение 028)
3-Этил-1-(3-гидрокси-2,2-диметил-пропил)спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-он
Figure 00000034
К смеси [3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметил-пропил]бензоата (7,0 г, 15,9 ммоль) в MeOH (50 мл) добавляли NaOH (1 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 50°C в течение 0,5 часа до исчезновения исходного вещества. Затем раствор нейтрализовали с использованием 4N HCl и концентрировали в вакууме. Остаток переносили в EtOH. Нерастворимые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии (MeOH/DCM 1:10, Rf=0,36). Перекристаллизация из смеси TBME/гептан давала указанное в заголовке соединение (5,06 г, 95% выход) в виде бесцветных кристаллов.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,40 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,75 (т, J=5,3 Гц, 1H), 3,82 (с, 2H), 3,74-3,45 (м, 4H), 3,13 (д, J=5,2 Гц, 2H), 2,99 (д, J=5,6 Гц, 2H), 2,79 (с, 2H), 2,72 (д, J=7,5 Гц, 2H), 1,50-1,35 (м, 4H), 1,11 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,83 (с, 6H).
ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 1,78 минут.
Обнаружено ʺM+1ʺ-масса: 336,22.
Получение 28 (Соединение 029)
4-Гидразинобутан-1-ол
Figure 00000035
К гидразин моногидрату (20 мл) добавляли 4-хлорбутанол (10,8 г, 99,5 ммоль) при 0oC. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. К раствору добавляли NaOH (4 г, 99,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа и концентрировали в вакууме. Остаток переносили в изопропанол (50 мл). Осадок отфильтровывали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая масло (5,5 г), которое использовали без дальнейшей очистки.
Получение 29 (Соединение 030)
3-Этил-1-(4-гидроксибутил)спиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-4-он
Figure 00000036
Смесь 9-пропаноил-3-оксаспиро[5.5]ундекан-8,10-диона (1,2 г, 5,0 ммоль), 4-гидразинобутан-1-ола (0,8 г, 8 ммоль) и триэтиламина (2 мл) в EtOH (20 мл) нагревали до 100°C в течение 1 часа. Раствор концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (этилацетат/MeOH 9:1, Rf=0,2) давала указанное в заголовке соединение в виде оранжевого масла (1,09 г, 71% выход).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4,07 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,78-3,59 (м, 6H), 2,85 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,75 (с, 2H), 2,52 (с, 2H), 2,01-1,86 (м, 2H), 1,75-1,45 (м, 7H),
Получение 30 (Соединение 031)
3-Этил-1-(4-гидроксибутил)спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-он
Figure 00000037
К смеси 3-этил-1-(4-гидроксибутил)спиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-4-она (1,09 г, 3,56 ммоль) и азида натрия (1,2 г, 18 ммоль) в CHCl3 (5 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (3,4 г, 35,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем разбавляли водой и нейтрализовали путем добавления NaOH. Смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (этилацетат/MeOH 10:1) давала указанное в заголовке соединение (319 мг, 28% выход) в виде масла.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,39 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,43 (т, J=5,1 Гц, 1H), 3,96 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,69-3,60 (м, 2H), 3,60-3,49 (м, 2H), 3,43-3,36 (м, 2H), 3,01 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,77-2,67 (м, 4H), 1,80-1,66 (м, 2H), 1,51-1,35 (м, 6H), 1,10 (т, J=7,5 Гц, 3H).
ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 1,63 минут.
Обнаружено ʺM+1ʺ-масса: 322,21.
Общая процедура 1: этерификация
К раствору кислоты (2 экв.) в DMF (0,1 мл) добавляли раствор спирта (0,013 ммоль) в DMF (0,1 мл) и раствор DMAP (2 экв.) в DMF (0,1 мл). К этому полученному раствору добавляли суспензию EDAC (2,7 экв.) в DMF (0,1 мл). Смесь встряхивали при 50°C в течение ночи. Неочищенное вещество подвергали очистке препаративной ЖХМС, получая сложный эфир.
Общая процедура 2: этерификация
Спирт (0,013 ммоль) растворяли в DCE (0,15 мл). Добавляли раствор кислоты (2 экв.) в DCE (0,2 мл) и раствор DMAP (1 экв.) в DCE (0,1 мл). К полученной смеси добавляли EDAC (2 экв.). Смесь затем встряхивали при 50°C в течение ночи и концентрировали в вакууме. Остаток повторно растворяли в DMF (0,3 мл) и подвергали очистке препаративной ЖХМС, получая сложный эфир.
Анализ PDE4
Каталитический домен человеческой PDE4D (UniProt no. Q08499 [S380-L740]) инкубировали со смесью немеченого cAMP (циклический аденозинмонофосфат) и флуоресцеинамидит (FAM)-конъюгированного сАМР и титрованного испытываемого или эталонного соединения. После непродолжительной инкубации ферментативную реакцию останавливали добавлением связывающего буфера, содержащего наночастицы с иммобилизованными ионами трехвалентного металла, способными связывать 1) фосфогруппы AMP и 2) донорные флуорофоры тербия (Tb). Последующее возбуждение донорного Tb запускает FRET (метод резонансного переноса энергии флуоресценции) с разрешением по времени к смежным молекулам акцептора FAM, что приводит к эмиссии света. В присутствии ингибитора PDE4 генерация AMP снижалась, что приводило к снижению сигнала флуоресценции. Фосфодиэфир cAMP не связан системой детекции.
Результаты вычисляли как молярные концентрации, приводящие к 50% ингибированию расщепления субстрата по сравнению с контрольными образцами, и выражали как диапазон IC50 (нМ).
PDE4, диапазоны IC50
* указывает значения IC50 > 500 нМ
** указывает значения IC50 > 100 и < 500 нМ
*** указывает значения IC50<100 нМ
Примеры 1-16, представленные в Таблице 1, получали путем взаимодействия Соединения 009, как описано в Общей Процедуре 1, с соответствующей кислотой:
Таблица 1
Пр. Соед. Структура Название в соответствии с IUPAC ВЭЖХ
Rt
(мин.) 		PDE4, Диапазон эффективных концентраций
1 100
Figure 00000038
 2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил изоксазол-5-карбоксилат 1,78 **
2 101
Figure 00000039
 2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил оксазол-4-карбоксилат 1,68 *
3 102
Figure 00000040
 2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 1-метилпиразол-4-карбоксилат 1,71 *
4 103
Figure 00000041
 2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 5-метилизоксазол-3-карбоксилат 1,85 **
5 104
Figure 00000042
 2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 2-метилоксазол-4-карбоксилат 1,73 *
6 105
Figure 00000043
 2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 2-метилоксазол-5-карбоксилат 1,74 *
7 106
Figure 00000044
 2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил тиазол-4-карбоксилат 1,71 *
8 107
Figure 00000045
 2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил тетрагидропиран-4-карбоксилат 1,77 *
9 108
Figure 00000046
 2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 2-(1-метилпиррол-2-ил)ацетат 1,91 *
10 109
Figure 00000047
 2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 1,5-диметилпиразол-3-карбоксилат 1,77 *
11 110
Figure 00000048
 2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 2-(5-метилизоксазол-3-ил)ацетат 1,82 *
12 111
Figure 00000049
 2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетат 1,80 *
13 112
Figure 00000050
 2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 3-метилизотиазол-5-карбоксилат 1,90 **
14 113
Figure 00000051
 2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 4-метилтиазол-2-карбоксилат 1,82 **
15 114
Figure 00000052
 2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 2-(2-метилтиазол-4-ил)ацетат 1,79 *
16 115
Figure 00000053
 2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 1-ацетилпиперидин-4-карбоксилат 1,70 *
Примеры 17-107, представленные в Таблице 2, получали путем взаимодействия Соединения 014, как описано в Общей Процедуре 1, с соответствующей кислотой:
Таблица 2
Пр. Соед. Структура Название в соответствии с IUPAC ВЭЖХ
Rt
(мин.) 		PDE4, Диапазон эффективных концентраций
17 116
Figure 00000054
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1H-имидазол-4-карбоксилат 1,62 *
18 117
Figure 00000055
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1H-пиразол-3-карбоксилат 1,73 **
19 118
Figure 00000056
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1H-имидазол-2-карбоксилат 1,64 *
20 119
Figure 00000057
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1H-пиразол-4-карбоксилат 1,71 **
21 120
Figure 00000058
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил изоксазол-3-карбоксилат 1,83 *
22 121
Figure 00000059
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил изоксазол-5-карбоксилат 1,84 **
23 122
Figure 00000060
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил оксазол-4-карбоксилат 1,73 *
24 123
Figure 00000061
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил оксазол-5-карбоксилат 1,76 *
25 124
Figure 00000062
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1H-триазол-4-карбоксилат 1,68 **
26 125
Figure 00000063
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилат 1,62 *
27 126
Figure 00000064
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,2,5-оксадиазол-3-карбоксилат 1,83 **
28 127
Figure 00000065
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тетрагидрофуран-3-карбоксилат 1,79 *
29 128
Figure 00000066
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил пиридазин-3-карбоксилат 1,68 *
30 129
Figure 00000067
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил пиридазин-4-карбоксилат 1,71 *
31 130
Figure 00000068
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил пиримидин-2-карбоксилат 1,66 *
32 131
Figure 00000069
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-метилпиразол-3-карбоксилат 1,76 *
33 132
Figure 00000070
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат 1,77 **
34 133
Figure 00000071
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилат 1,77 **
35 134
Figure 00000072
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилпиразол-3-карбоксилат 1,85 **
36 135
Figure 00000073
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метил-1H-имидазол-4-карбоксилат 1,59 **
37 136
Figure 00000074
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метил-1H-имидазол-5-карбоксилат 1,59 **
38 137
Figure 00000075
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-метилпиразол-4-карбоксилат 1,76 **
39 138
Figure 00000076
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-метилимидазол-4-карбоксилат 1,66 *
40 139
Figure 00000077
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-метилимидазол-2-карбоксилат 1,71 **
41 140
Figure 00000078
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилимидазол-4-карбоксилат 1,68 **
42 141
Figure 00000079
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилизоксазол-5-карбоксилат 1,91 **
43 142
Figure 00000080
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилизоксазол-5-карбоксилат 1,90 **
44 143
Figure 00000081
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метилизоксазол-3-карбоксилат 1,90 **
45 144
Figure 00000082
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилизоксазол-4-карбоксилат 1,91 **
46 145
Figure 00000083
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилоксазол-4-карбоксилат 1,78 *
47 146
Figure 00000084
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилоксазол-5-карбоксилат 1,81 **
48 147
Figure 00000085
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилоксазол-5-карбоксилат 1,79 **
49 148
Figure 00000086
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилтриазол-4-карбоксилат 1,78 **
50 149
Figure 00000087
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксилат 1,63 *
51 150
Figure 00000088
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксилат 1,99 **
52 151
Figure 00000089
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-гидроксиизоксазол-5-карбоксилат 1,78 **
53 152
Figure 00000090
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил изотиазол-3-карбоксилат 1,82 **
54 153
Figure 00000091
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил изотиазол-5-карбоксилат 1,82 **
55 154
Figure 00000092
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил изотиазол-4-карбоксилат 1,86 **
56 155
Figure 00000093
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тиазол-5-карбоксилат 1,81 **
57 156
Figure 00000094
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тиадиазол-4-карбоксилат 1,79 **
58 157
Figure 00000095
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тетрагидропиран-3-карбоксилат 1,87 *
59 158
Figure 00000096
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тетрагидропиран-4-карбоксилат 1,82 *
60 159
Figure 00000097
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тетрагидротиофен-3-карбоксилат 1,98 **
61 160
Figure 00000098
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метилпиридин-2-карбоксилат 1,84 **
62 161
Figure 00000099
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилпиридин-2-карбоксилат 1,86 *
63 162
Figure 00000100
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилпиридин-2-карбоксилат 1,83 *
64 163
Figure 00000101
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 6-метилпиридин-2-карбоксилат 1,82 *
65 164
Figure 00000102
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилпиридин-3-карбоксилат 1,80 **
66 165
Figure 00000103
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метилпиримидин-2-карбоксилат 1,71 *
67 166
Figure 00000104
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилпиридазин-4-карбоксилат 1,75 *
68 167
Figure 00000105
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилпиримидин-4-карбоксилат 1,73 *
69 168
Figure 00000106
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилпиримидин-2-карбоксилат 1,69 *
70 169
Figure 00000107
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилпиримидин-5-карбоксилат 1,77 **
71 170
Figure 00000108
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,5-диметилпиразол-3-карбоксилат 1,90 **
72 171
Figure 00000109
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,5-диметилпиразол-3-карбоксилат 1,81 *
73 172
Figure 00000110
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,3-диметилимидазол-4-карбоксилат 1,63 **
74 173
Figure 00000111
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4,5-диметилизоксазол-3-карбоксилат 1,98 **
75 174
Figure 00000112
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,5-диметилизоксазол-4-карбоксилат 1,97 *
76 175
Figure 00000113
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,5-диметилоксазол-4-карбоксилат 1,84 *
77 176
Figure 00000114
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-ацетилазетидин-3-карбоксилат 1,68 *
78 177
Figure 00000115
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилизотиазол-5-карбоксилат 1,97 **
79 178
Figure 00000116
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метилизотиазол-4-карбоксилат 1,95 **
80 179
Figure 00000117
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метилтиазол-4-карбоксилат 1,84 **
81 180
Figure 00000118
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилтиазол-5-карбоксилат 1,87 **
82 181
Figure 00000119
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилтиазол-5-карбоксилат 1,86 **
83 182
Figure 00000120
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилтиадиазол-5-карбоксилат 1,94 *
84 183
Figure 00000121
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тетрагидротиопиран-3-карбоксилат 2,04 **
85 184
Figure 00000122
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тетрагидротиопиран-4-карбоксилат 2,02 **
86 185
Figure 00000123
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,6-диметилпиридин-4-карбоксилат 1,78 **
87 186
Figure 00000124
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,6-диметилпиридин-3-карбоксилат 1,77 ***
88 187
Figure 00000125
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,6-диметилпиридазин-4-карбоксилат 1,78 *
89 188
Figure 00000126
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-циклопропилоксазол-4-карбоксилат 1,89 **
90 189
Figure 00000127
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-этил-5-метил-пиразол-3-карбоксилат 1,97 **
91 190
Figure 00000128
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,3,5-триметилпиразол-4-карбоксилат 1,85 **
92 191
Figure 00000129
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-этил-5-метил-изоксазол-4-карбоксилат 2,05 *
93 192
Figure 00000130
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-ацетилпирролидин-3-карбоксилат 1,72 *
94 193
Figure 00000131
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4,5-диметилтиазол-2-карбоксилат 1,93 **
95 194
Figure 00000132
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,4-диметилтиазол-5-карбоксилат 1,91 **
96 195
Figure 00000133
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,1-диоксотиолан-3-карбоксилат 1,75 *
97 196
Figure 00000134
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,5-диэтилизоксазол-4-карбоксилат 2,15 **
98 197
Figure 00000135
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-ацетилпиперидин-3-карбоксилат 1,78 *
99 198
Figure 00000136
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-ацетилпиперидин-4-карбоксилат 1,75 *
100 199
Figure 00000137
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метокси-4-метил-тиазол-5-карбоксилат 2,01 **
101 200
Figure 00000138
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилбензимидазол-5-карбоксилат 1,77 ***
102 201
Figure 00000139
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,1-диоксотиан-3-карбоксилат 1,78 *
103 202
Figure 00000140
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,1-диоксотиан-4-карбоксилат 1,76 *
104 203
Figure 00000141
 O3-[3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил] O1-метилпиперидин-1,3-дикарбоксилат 1,92 **
105 204
Figure 00000142
 O4-[3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил] O1-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилат 1,89 **
106 205
Figure 00000143
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-(диметилкарбамоил)пиперидин-3-карбоксилат 1,86 **
107 206
Figure 00000144
 3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-(диметилкарбамоил)пиперидин-4-карбоксилат 1,84 **
Примеры 108-109, представленные в Таблице 3, получали путем взаимодействия Соединения 021, как описано в Общей Процедуре 2, с соответствующей кислотой:
Таблица 3
Пр. Соед. Структура Название в соответствии с IUPAC ВЭЖХ
Rt
(мин.) 		PDE4, Диапазон эффективных концентраций
108 207
Figure 00000145
 [(2R)-3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метил-пропил] тетрагидрофуран-3-карбоксилат 1,87 ***
109 208
Figure 00000146
 [(2R)-3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метил-пропил] тетрагидропиран-4-карбоксилат 1,90 ***
Примеры 110-111, представленные в Таблице 4, получали путем взаимодействия Соединения 028, как описано в Общей Процедуре 2, с соответствующей кислотой:
Таблица 4
Пр. Соед. Структура Название в соответствии с IUPAC ВЭЖХ
Rt
(мин.) 		PDE4, Диапазон эффективных концентраций
110 209
Figure 00000147
 [3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметил-пропил]тетрагидрофуран-3-карбоксилат 1,97 **
111 210
Figure 00000148
 [3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметил-пропил]тетрагидропиран-4-карбоксилат 2,00 **
Примеры 112-115, представленные в Таблице 5, получали путем взаимодействия Соединения 031, как описано в Общей Процедуре 2, с соответствующей кислотой:
Таблица 5
Пр. Соед. Структура Название в соответствии с IUPAC ВЭЖХ
Rt
(мин.) 		PDE4, Диапазон эффективных концентраций
112 211
Figure 00000149
 4-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 2-метилоксазол-5-карбоксилат
113 212
Figure 00000150
 4-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил изотиазол-4-карбоксилат
114 213
Figure 00000151
 4-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил тиазол-4-карбоксилат
115 214
Figure 00000152
 4-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил тетрагидропиран-4-карбоксилат
ИЗЛОЖЕНИЕ ПО ПУНКТАМ
В свете представленного описания, авторами настоящего изобретения, в частности, обеспечивается следующее:
Пункт 1. Соединение общей формулы (I)
Figure 00000153
где
R1 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила;
R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила; или
R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное, оксетанильное, тетрагидрофуранильное или тетрагидропиранильное кольцо;
n=0, 1 или 2; и когда n имеет значение 0, R4 отсутствует;
Q выбран из группы, состоящей из -O-C(O)-R5 и -O-C(O)-(C1-C6)алкил-R5;
R5 выбран из группы, состоящей из гетероарила и гетероциклоалкила, где указанные гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6;
R6 состоит из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкилокси, -S(O)2Rx, -S(O)2NRaRb, -ORx, -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)Ra, циклоалкила, арила и гетероарила;
Rx представляет собой (C1-C4)алкил;
Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила, фенил-(C1-C4)алкила, или
Ra и Rb вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одной или несколькими (C1-C4)алкильными группами; и
его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Пункт 2. Соединение по пункту 1, где
R1 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила;
R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила;
n=0, 1 или 2; и когда n имеет значение 0, R4 отсутствует;
Q выбран из группы, состоящей из -O-C(O)-R5 и -O-C(O)-(C1-C6)алкил-R5;
R5 выбран из группы, состоящей из (5-6)-членного гетероарила, (9-10)-членного гетероарила и (4-6)-членного гетероциклоалкила, где указанные гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6;
R6 состоит из галогена, циано, гидроксила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкилокси, -ORx, -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)Ra и циклоалкила;
Rx представляет собой (C1-C4)алкил;
Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила, и
его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Пункт 3. Соединение по пункту 1 или 2, где все из R1, R2, R3 представляют собой водород, n имеет значение 0, Q выбран из группы, состоящей из -O-C(O)-R5 и -O-C(O)-(C1-C6)алкил-R5, где R5 выбран из группы, состоящей из (5-6)-членного гетероарила и (4-6)-членного гетероциклоалкила, где указанные гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкилокси, -C(O)Ra и (C3-C6)циклоалкила, где Ra представляет собой (C1-C4)алкил.
Пункт 4. Соединение по пункту 3, где все из R1, R2, R3 представляют собой водород, n имеет значение 0, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 представляет собой (5-6)-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими (C1-C4)алкильными группами.
Пункт 5. Соединение по пункту 4, где все из R1, R2, R3 представляют собой водород, n имеет значение 0, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 выбран из группы, состоящей из изоксазолила, оксазолила, пиразолила, тиазолила, изотиазолила, все из которых необязательно замещены одной или несколькими (C1-C4)алкильными группами.
Пункт 6. Соединение по пункту 3, где все из R1, R2, R3 представляют собой водород, n имеет значение 0, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 представляет собой (4-6)-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами -C(O)Ra, где Ra представляет собой (C1-C4)алкил.
Пункт 7. Соединение по пункту 6, где все из R1, R2, R3 представляют собой водород, n имеет значение 0, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила и пиперидинила, необязательно замещенного группой -C(O)Ra, где Ra представляет собой (C1-C4)алкил.
Пункт 8. Соединение по пункту 3, где все из R1, R2, R3 представляют собой водород, n имеет значение 0, Q представляет собой -O-C(O)-(C1-C6)алкил-R5; где R5 представляет собой (5-6)-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими (C1-C4)алкильными группами.
Пункт 9. Соединение по пункту 8, где все из R1, R2, R3 представляют собой водород, n имеет значение 0, Q представляет собой -O-C(O)-(C1-C6)алкил-R5; где R5 выбран из группы, состоящей из пирролила, изоксазолила и тиазолила, все из которых необязательно замещены одной или несколькими (C1-C4)алкильными группами.
Пункт 10. Соединение по пункту 1 или 2, где все из R1, R2, R3, R4 представляют собой водород, n имеет значение 1, Q представляет собой -O-C(O)-R5, где R5 выбран из группы, состоящей из (5-6)-членного гетероарила, (9-10)-членного гетероарила и (4-6)-членного гетероциклоалкила, где указанные гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6, где R6 состоит из гидроксила, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкилокси, -ORx, -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)Ra и (C3-C6)циклоалкила, где Rx, Ra, Rb все представляют собой (C1-C4)алкил.
Пункт 11. Соединение по пункту 10, где все из R1, R2, R3, R4 представляют собой водород, n имеет значение 1, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 представляет собой (5-6)-членный или (9-10)-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6, где R6 состоит из гидроксила, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкилокси, -ORx, -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)Ra и (C3-C6)циклоалкила, где Rx, Ra, Rb все представляют собой (C1-C4)алкил.
Пункт 12. Соединение по пункту 11, где все из R1, R2, R3, R4 представляют собой водород, n имеет значение 1, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 выбран из группы, состоящей из имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, триазолила, оксадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиридинила, изотиазолила, тиазолила, тиадиазолила, бензимидазолила, все из которых необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6, где R6 состоит из гидроксила, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкилокси, (C3-C6)циклоалкила и -ORx, где Rx представляет собой (C1-C4)алкил.
Пункт 13. Соединение по пункту 10, где все из R1, R2, R3, R4 представляют собой водород, n имеет значение 1, Q представляет собой -O-C(O)-R5, где R5 представляет собой (4-6)-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6, где R6 состоит из гидроксила, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкилокси, -ORx, -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)Ra и (C3-C6)циклоалкила, где Rx, Ra, Rb все представляют собой (C1-C4)алкил.
Пункт 14. Соединение по пункту 13, где все из R1, R2, R3, R4 представляют собой водород, n имеет значение 1, Q представляет собой -O-C(O)-R5, где R5 выбран из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, азетидинила, тетрагидротиопиранила, диоксотиоланила и диоксотианила, все из которых необязательно замещены группами -C(O)NRaRb, -C(O)ORa и -C(O)Ra, где Ra, Rb представляют собой (C1-C4)алкил.
Пункт 15. Соединение по пункту 1 или 2, где R1 и R4 оба представляют собой водород, один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой из R2 и R3 представляет собой (C1-C4)алкил; n имеет значение 1, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 представляет собой (4-6)-членный гетероциклоалкил.
Пункт 16. Соединение по пункту 15, где R1 и R4 оба представляют собой водород, один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой из R2 и R3 представляет собой (C1-C4)алкил; n имеет значение 1, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 выбран из группы, состоящей из тетрагидрофуранила или тетрагидропиранила.
Пункт 17. Соединение по пункту 1 или 2, где R1 и R4 оба представляют собой водород, R2 и R3 оба представляют собой (C1-C4)алкил; n имеет значение 1, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 представляет собой (4-6)-членный гетероциклоалкил.
Пункт 18. Соединение по пункту 17, где R1 и R4 оба представляют собой водород, R2 и R3 оба представляют собой (C1-C4)алкил; n имеет значение 1, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 выбран из группы, состоящей из тетрагидрофуранила или тетрагидропиранила.
Пункт 19. Соединение по пункту 1 или 2, где все из R1, R2, R3, R4 представляют собой водород, n имеет значение 2, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 выбран из группы, состоящей из (5-6)-членного гетероарила и (4-6)-членного гетероциклоалкила, где указанный гетероарил необязательно замещен одной или несколькими (C1-C4)алкильными группами.
Пункт 20. Соединение по пункту 19, где все из R1, R2, R3, R4 представляют собой водород, n имеет значение 2, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 представляет собой (5-6)-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими (C1-C4)алкильными группами.
Пункт 21. Соединение по пункту 20, где все из R1, R2, R3, R4 представляют собой водород, n имеет значение 2, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 выбран из группы, состоящей из оксазолила, изотиазолила и тиазолила, все из которых необязательно замещены одной или несколькими (C1-C4)алкильными группами.
Пункт 22. Соединение по пункту 19, где все из R1, R2, R3, R4 представляют собой водород, n имеет значение 2, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 представляет собой (4-6)-членный гетероциклоалкил.
Пункт 23. Соединение по пункту 22, где все из R1, R2, R3, R4 представляют собой водород, n имеет значение 2, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 представляет собой тетрагидропиранил.
Пункт 24. Соединение по пункту 1 или 2, где R1 и R4 оба представляют собой водород.
Пункт 25. Соединение по пункту 1 или 2, где один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой из R2 и R3 представляет собой (C1-C4)алкил.
Пункт 26. Соединение по пункту 1 или 2, где R2 и R3 оба представляют собой водород.
Пункт 27. Соединение по пункту 1 или 2, где R2 и R3 оба представляют собой (C1-C4)алкил, например, оба представляют собой метил.
Пункт 28. Соединение по пункту 1 или 2, где n имеет значение 0.
Пункт 29. Соединение по пункту 1 или 2, где n имеет значение 1.
Пункт 30. Соединение по пункту 1 или 2, где n имеет значение 2.
Пункт 31. Соединение по пункту 1 или 2, где Q представляет собой -O-C(O)-R5.
Пункт 32. Соединение по пункту 1 или 2, где Q представляет собой-O-C(O)-(C1-C6)алкил-R5.
Пункт 33. Соединение по пункту 1 или 2, где R5 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6.
Пункт 34. Соединение по пункту 33, где R5 представляет собой (5-6)-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6.
Пункт 35. Соединение по пункту 33, где R5 представляет собой (9-10)-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6.
Пункт 36. Соединение по пункту 1 или 2, где R5 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6.
Пункт 37. Соединение по пункту 36, где R5 представляет собой (4-6)-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6.
Пункт 38. Соединение по пункту 1 или 2, где R6 состоит из гидроксила, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкилокси, -ORx, -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)Ra и циклоалкила, где все из Rx, Ra, Rb представляют собой (C1-C4)алкил.
Пункт 39. Соединение по пункту 38, где R6 представляет собой гидроксил.
Пункт 40. Соединение по пункту 38, где R6 представляет собой (C1-C4)алкил.
Пункт 41. Соединение по пункту 38, где R6 представляет собой (C1-C4)алкилокси.
Пункт 42. Соединение по пункту 38, где R6 представляет собой -ORx, где Rx представляет собой (C1-C4)алкил.
Пункт 43. Соединение по пункту 38, где R6 представляет собой -C(O)NRaRb, где Ra, Rb представляют собой (C1-C4)алкил.
Пункт 44. Соединение по пункту 38, где R6 представляет собой -C(O)ORa, где Ra представляет собой (C1-C4)алкил.
Пункт 45. Соединение по пункту 38, где R6 представляет собой -C(O)Ra, где Ra представляет собой (C1-C4)алкил.
Пункт 46. Соединение по пункту 38, где R6 представляет собой (C3-C6)циклоалкил.
Пункт 47. Соединение по любому из предшествующих пунктов, выбранное из группы, состоящей из
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил изоксазол-5-карбоксилата;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил оксазол-4-карбоксилата;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 1-метилпиразол-4-карбоксилата;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 5-метилизоксазол-3-карбоксилата;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 2-метилоксазол-4-карбоксилата;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 2-метилоксазол-5-карбоксилата;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил тиазол-4-карбоксилата;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил тетрагидропиран-4-карбоксилата;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 2-(1-метилпиррол-2-ил)ацетат;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 1,5-диметилпиразол-3-карбоксилата;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 2-(5-метилизоксазол-3-ил)ацетат;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетат;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 3-метилизотиазол-5-карбоксилата;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 4-метилтиазол-2-карбоксилата;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 2-(2-метилтиазол-4-ил)ацетата;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 1-ацетилпиперидин-4-карбоксилата; или
их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.
Пункт 48. Соединение по любому из предшествующих пунктов 1-46, выбранное из группы, состоящей из
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1H-имидазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1H-пиразол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1H-имидазол-2-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1H-пиразол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил изоксазол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил изоксазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил оксазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил оксазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1H-триазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,2,5-оксадиазол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тетрагидрофуран-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил пиридазин-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил пиридазин-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил пиримидин-2-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-метилпиразол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метил-1H-пиразол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилпиразол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метил-1H-имидазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метил-1H-имидазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-метилпиразол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-метилимидазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-метилимидазол-2-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилимидазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилизоксазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилизоксазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метилизоксазол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилизоксазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилоксазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилоксазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилоксазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилтриазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-гидроксиизоксазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил изотиазол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил изотиазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил изотиазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тиазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тиадиазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тетрагидропиран-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тетрагидропиран-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тетрагидротиофен-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метилпиридин-2-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилпиридин-2-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилпиридин-2-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 6-метилпиридин-2-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилпиридин-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метилпиримидин-2-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилпиридазин-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилпиримидин-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилпиримидин-2-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилпиримидин-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,5-диметилпиразол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,5-диметилпиразол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,3-диметилимидазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4,5-диметилизоксазол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,5-диметилизоксазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,5-диметилоксазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-ацетилазетидин-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилизотиазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метилизотиазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метилтиазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилтиазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилтиазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилтиадиазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тетрагидротиопиран-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тетрагидротиопиран-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,6-диметилпиридин-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,6-диметилпиридин-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,6-диметилпиридазин-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-циклопропилоксазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-этил-5-метил-пиразол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,3,5-триметилпиразол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-этил-5-метил-изоксазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-ацетилпирролидин-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4,5-диметилтиазол-2-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,4-диметилтиазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,1-диоксотиолан-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,5-диэтилизоксазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-ацетилпиперидин-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-ацетилпиперидин-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метокси-4-метил-тиазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилбензимидазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,1-диоксотиан-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,1-диоксотиан-4-карбоксилата;
O3-[3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил] O1-метилпиперидин-1,3-дикарбоксилата;
O4-[3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил] O1-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-(диметилкарбамоил)пиперидин-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-(диметилкарбамоил)пиперидин-4-карбоксилата; или
их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.
Пункт 49. Соединение по любому из предшествующих пунктов 1-46, выбранное из группы, состоящей из
[(2R)-3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метил-пропил] тетрагидрофуран-3-карбоксилата;
[(2R)-3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метил-пропил] тетрагидропиран-4-карбоксилата; или
их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.
Пункт 50. Соединение по любому из предшествующих пунктов 1-46, выбранное из группы, состоящей из
[3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметил-пропил] тетрагидрофуран-3-карбоксилата;
[3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметил-пропил] тетрагидропиран-4-карбоксилата; или
их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.
Пункт 51. Соединение по любому из предшествующих пунктов 1-46, выбранное из группы, состоящей из
4-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 2-метилоксазол-5-карбоксилата;
4-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил изотиазол-4-карбоксилата;
4-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил тиазол-4-карбоксилата;
4-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил тетрагидропиран-4-карбоксилата; или
их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.
Пункт 52. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пунктов 1-51 вместе с фармацевтически приемлемым растворителем или эксципиентом или фармацевтически приемлемым носителем(носителями).
Пункт 53. Фармацевтическая композиция по пункту 52, дополнительно включающая одно или несколько других терапевтически активных соединений.
Пункт 54. Применение соединения по любому из пунктов 1-51 для получения фармацевтической композиции.
Пункт 55. Применение соединения по пункту 54 для получения фармацевтической композиции для лечения или облегчения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на PDE4-ингибирующую активность.
Пункт 56. Применение по пункту 55, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожные заболевания или состояния.
Пункт 57. Применение по пункту 56, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой пролиферативные и воспалительные кожные заболевания, дерматит, атопический дерматит, себорейный дерматит, контактный дерматит, псориаз, рак, эпидермальное воспаление, алопецию, очаговую алопецию, атрофию кожи, стероид-индуцированную атрофию кожи, старение кожи, фотостарение кожи, акне, крапивницу, зуд и экзему.
Пункт 58. Соединение по любому из пунктов 1-51 для применения в качестве лекарственного средства.
Пункт 59. Соединение по пункту 58 для применения для лечения или облегчения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на PDE4-ингибирующую активность.
Пункт 60. Соединение по пункту 59 для применения для лечения или облегчения кожных заболеваний или состояний.
Пункт 61. Соединение по пункту 60 для применения для лечения пролиферативных и воспалительных кожных заболеваний, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, очаговой алопеции, атрофии кожи, стероид-индуцированной атрофии кожи, старения кожи, фотостарения кожи, акне, крапивницы, зуда и экземы.
Пункт 62. Способ лечения или облегчения заболевания или расстройства или состояния, реагирующего на PDE4-ингибирующую активность, который включает стадию введения в живой животный организм терапевтически эффективного количества соединения по любому из пунктов 1-51.
Пункт 63. Способ лечения или облегчения кожных заболеваний или состояний, включающий введение субъекту, страдающему по меньшей мере одним из указанных заболеваний, эффективного количества одного или нескольких соединений по любому из пунктов 1-51, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем или одним или несколькими эксципиентами, необязательно в комбинации с другими терапевтически активными соединениями.
Пункт 64. Способ по пункту 62, где кожное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из пролиферативных и воспалительных кожных заболеваний, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, очаговой алопеции, атрофии кожи, стероид-индуцированной атрофии кожи, старения кожи, фотостарения кожи, акне, крапивницы, зуда и экземы.
Пункт 65. Промежуточное соединение
Figure 00000154
где R1, R2, R3, R4 и n имеют значения, определенные в пункте 1.

Claims (146)

1. Соединение общей формулы (I)
Figure 00000155
где
R1 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила;
R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила;
n=0, 1 или 2; и, когда n имеет значение 0, R4 отсутствует;
Q выбран из группы, состоящей из -O-C(O)-R5 и -O-C(O)-(C1-C6)алкил-R5;
R5 выбран из группы, состоящей из (5-6)-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, O или S, бензимидазолил и (4-6)-членного гетероциклоалкила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из N, O, S или S(O)2, где указанные гетероарил, бензимидазолил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6;
R6 состоит из гидроксила, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкилокси, -ORx, -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)Ra, (С3-С4)циклоалкила;
Rx представляет собой (C1-C4)алкил;
Ra и Rb независимо представляют собой (C1-C4)алкил; или
его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где все из R1, R2, R3 представляют собой водород, n имеет значение 0, Q выбран из группы, состоящей из -O-C(O)-R5 и -O-C(O)-(C1-C6)алкил-R5; где R5 выбран из группы, состоящей из (5-6)-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, O или S, бензимидазолил и (4-6)-членного гетероциклоалкила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из N, O, S или S(O)2, где указанные гетероарил, бензимидазолил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкилокси, -C(O)Ra, (C3-C6)циклоалкила; где Ra представляет собой (C1-C4)алкил.
3. Соединение по п.1, где все из R1, R2, R3, R4 представляют собой водород, n имеет значение 1, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 выбран из группы, состоящей из (5-6)-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, O или S, бензимидазолил, (и (4-6)-членного гетероциклоалкила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из N, O, S или S(O)2, где указанные гетероарил, бензимидазолил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6; где R6 состоит из гидроксила, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкилокси, -ORx, -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)Ra и (C3-C6)циклоалкила, Rx, Ra, Rb все представляют собой (C1-C4)алкил.
4. Соединение по п.1, где R1 и R4 оба представляют собой водород, один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой из R2 и R3 представляет собой (C1-C4)алкил; n имеет значение 1, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 представляет собой (4-6)-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N, O, S или S(O)2.
5. Соединение по п.1, где R1 и R4 оба представляют собой водород, R2 и R3 оба представляют собой (C1-C4)алкил; n имеет значение 1, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 представляет собой (4-6)-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N, O, S или S(O)2.
6. Соединение по п.1, где все из R1, R2, R3, R4 представляют собой водород, n имеет значение 2, Q представляет собой -O-C(O)-R5; где R5 выбран из группы, состоящей из (5-6)-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, O или S, и (4-6)-членного гетероциклоалкила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из N, O, S или S(O)2, где указанный гетероарил необязательно замещен одной или несколькими (C1-C4)алкильными группами.
7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, выбранное из группы, состоящей из
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил изоксазол-5-карбоксилата;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил оксазол-4-карбоксилата;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 1-метилпиразол-4-карбоксилата;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 5-метилизоксазол-3-карбоксилата;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 2-метилоксазол-4-карбоксилата;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 2-метилоксазол-5-карбоксилата;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил тиазол-4-карбоксилата;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил тетрагидропиран-4-карбоксилата;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 2-(1-метилпиррол-2-ил)ацетат;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 1,5-диметилпиразол-3-карбоксилата;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 2-(5-метилизоксазол-3-ил)ацетат;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетат;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 3-метилизотиазол-5-карбоксилата;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 4-метилтиазол-2-карбоксилата;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 2-(2-метилтиазол-4-ил)ацетат;
2-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил 1-ацетилпиперидин-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1H-имидазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1H-пиразол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1H-имидазол-2-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1H-пиразол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил изоксазол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил изоксазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил оксазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил оксазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1H-триазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,2,5-оксадиазол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тетрагидрофуран-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил пиридазин-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил пиридазин-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил пиримидин-2-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-метилпиразол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метил-1H-пиразол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилпиразол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метил-1H-имидазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метил-1H-имидазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-метилпиразол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-метилимидазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-метилимидазол-2-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилимидазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилизоксазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилизоксазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метилизоксазол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилизоксазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилоксазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилоксазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилоксазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилтриазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-гидроксиизоксазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил изотиазол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил изотиазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил изотиазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тиазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тиадиазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тетрагидропиран-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тетрагидропиран-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тетрагидротиофен-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метилпиридин-2-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилпиридин-2-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилпиридин-2-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 6-метилпиридин-2-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилпиридин-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метилпиримидин-2-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилпиридазин-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилпиримидин-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилпиримидин-2-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилпиримидин-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,5-диметилпиразол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,5-диметилпиразол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,3-диметилимидазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4,5-диметилизоксазол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,5-диметилизоксазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,5-диметилоксазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-ацетилазетидин-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилизотиазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метилизотиазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метилтиазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилтиазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилтиазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилтиадиазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тетрагидротиопиран-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил тетрагидротиопиран-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,6-диметилпиридин-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,6-диметилпиридин-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,6-диметилпиридазин-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-циклопропилоксазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-этил-5-метил-пиразол-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,3,5-триметилпиразол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-этил-5-метил-изоксазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-ацетилпирролидин-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4,5-диметилтиазол-2-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,4-диметилтиазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,1-диоксотиолан-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,5-диэтилизоксазол-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-ацетилпиперидин-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-ацетилпиперидин-4-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метокси-4-метил-тиазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилбензимидазол-5-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,1-диоксотиан-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,1-диоксотиан-4-карбоксилата;
O3-[3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил] O1-метилпиперидин-1,3-дикарбоксилата;
O4-[3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил] O1-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-(диметилкарбамоил)пиперидин-3-карбоксилата;
3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1-(диметилкарбамоил)пиперидин-4-карбоксилата;
[(2R)-3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метил-пропил] тетрагидрофуран-3-карбоксилата;
[(2R)-3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метил-пропил] тетрагидропиран-4-карбоксилата;
[3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметил-пропил] тетрагидрофуран-3-карбоксилата;
[3-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметил-пропил] тетрагидропиран-4-карбоксилата;
4-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 2-метилоксазол-5-карбоксилата;
4-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил изотиазол-4-карбоксилата;
4-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил тиазол-4-карбоксилата;
4-(3-этил-4-оксо-спиро[6,8-дигидро-5H-пиразоло[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил тетрагидропиран-4-карбоксилата; или
его фармацевтически приемлемой соли.
8. Фармацевтическая композиция для ингибирования Фосфодиэстеразы 4 (PDE4), содержащая соединение по любому из пп.1-7 вместе с фармацевтически приемлемым растворителем или эксципиентом или фармацевтически приемлемым носителем (носителями).
9. Применение соединения по любому из пп.1-7 для получения фармацевтической композиции для ингибирования Фосфодиэстеразы 4 (PDE4).
10. Применение соединения по п.9 для получения фармацевтической композиции для лечения или облегчения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на PDE4-ингибирующую активность.
11. Применение по п.10, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожные заболевания или состояния.
12. Применение по п.11, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой пролиферативные и воспалительные кожные заболевания, дерматит, атопический дерматит, себорейный дерматит, контактный дерматит, псориаз, рак, эпидермальное воспаление, алопецию, очаговую алопецию, атрофию кожи, стероид-индуцированную атрофию кожи, старение кожи, фотостарение кожи, акне, крапивницу, зуд и экзему.
13. Соединение по любому из пп.1-7 для применения в качестве лекарственного средства для ингибирования Фосфодиэстеразы 4 (PDE4).
14. Соединение по п.13 для применения в лечении или облегчении заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на PDE4-ингибирующую активность.
15. Соединение по п.14 для применения в лечении или облегчении кожных заболеваний или состояний.
16. Соединение по п.15 для применения в лечении пролиферативных и воспалительных кожных заболеваний, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, очаговой алопеции, атрофии кожи, стероид-индуцированной атрофии кожи, старения кожи, фотостарения кожи, акне, крапивницы, зуда и экземы.
17. Способ лечения или облегчения заболевания или расстройства или состояния, реагирующего на PDE4-ингибирующую активность, который включает стадию введения в живой животный организм терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-7.
18. Способ лечения или облегчения кожных заболеваний или состояний, реагирующих на PDE4-ингибирующую активность, включающий введение субъекту, страдающему по меньшей мере одним из указанных заболеваний, эффективного количества одного или нескольких соединений по любому из пп.1-7, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем или одним или несколькими эксципиентами.
19. Способ по п.17, где кожное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из пролиферативных и воспалительных кожных заболеваний, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, очаговой алопеции, атрофии кожи, стероид-индуцированной атрофии кожи, старения кожи, фотостарения кожи, акне, крапивницы, зуда и экземы.
RU2019121694A 2016-12-12 2017-12-12 Замещенные пиразолоазепин-4-оны и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы RU2768746C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16203335.1 2016-12-12
EP16203335 2016-12-12
PCT/EP2017/082424 WO2018108910A1 (en) 2016-12-12 2017-12-12 Substituted pyrazoloazepin-4-ones and their use as phosphodiesterase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019121694A RU2019121694A (ru) 2021-01-12
RU2019121694A3 RU2019121694A3 (ru) 2021-01-21
RU2768746C2 true RU2768746C2 (ru) 2022-03-24

Family

ID=57542834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019121694A RU2768746C2 (ru) 2016-12-12 2017-12-12 Замещенные пиразолоазепин-4-оны и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы

Country Status (7)

Country Link
US (2) US11065257B2 (ru)
EP (1) EP3551632B1 (ru)
JP (1) JP7008073B2 (ru)
CN (1) CN110167944B (ru)
ES (1) ES2981006T3 (ru)
RU (1) RU2768746C2 (ru)
WO (1) WO2018108910A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020524131A (ja) 2017-06-20 2020-08-13 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ １，３−ベンゾジオキソール複素環式化合物の調製方法
CN111727191B (zh) 2017-12-15 2024-01-05 联合疗法公司 取代的氮杂环丁烷二氢噻吩并吡啶类化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA005071B1 (ru) * 2000-01-05 2004-10-28 Уорнер-Ламберт Компани ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[4,3-e]ДИАЗЕПИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ, И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРОДУКТОВ
WO2007040435A1 (en) * 2005-10-03 2007-04-12 Astrazeneca Ab Novel 5,6-dihydropyrazolo[3,4-e] [l,4]diazepin-4 (ih) -one derivatives for the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease.
WO2008060597A2 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as protein kinase inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7423031B2 (en) 2003-05-01 2008-09-09 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2007115232A2 (en) 2006-03-30 2007-10-11 Chemocentryx, Inc. Cxcr4 modulators
WO2008104175A2 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Leo Pharma A/S Novel phosphodiesterase inhibitors
GB0704652D0 (en) 2007-03-09 2007-04-18 Syngenta Participations Ag Novel herbicides
WO2011003005A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
RU2764273C2 (ru) 2016-12-12 2022-01-17 Юнион Терапьютикс А/С Замещенные пиразолоазепин-8-оны и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы
ES2875128T3 (es) 2016-12-12 2021-11-08 Union Therapeutics As Pirazoloazepin-8-onas sustituidas y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA005071B1 (ru) * 2000-01-05 2004-10-28 Уорнер-Ламберт Компани ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[4,3-e]ДИАЗЕПИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ, И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРОДУКТОВ
WO2007040435A1 (en) * 2005-10-03 2007-04-12 Astrazeneca Ab Novel 5,6-dihydropyrazolo[3,4-e] [l,4]diazepin-4 (ih) -one derivatives for the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease.
WO2008060597A2 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018108910A1 (en) 2018-06-21
RU2019121694A (ru) 2021-01-12
ES2981006T3 (es) 2024-10-04
EP3551632A1 (en) 2019-10-16
CN110167944B (zh) 2024-08-23
JP7008073B2 (ja) 2022-01-25
RU2019121694A3 (ru) 2021-01-21
US20220362259A1 (en) 2022-11-17
CN110167944A (zh) 2019-08-23
JP2020511410A (ja) 2020-04-16
EP3551632B1 (en) 2024-06-12
EP3551632C0 (en) 2024-06-12
US11065257B2 (en) 2021-07-20
US20200323869A1 (en) 2020-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2583787C2 (ru) Гетероциклические соединения бензодиоксола или бензодиоксепина в качестве ингибиторов фосфодиэстераз
JP7198820B2 (ja) 置換アゼチジンジヒドロチエノピリミジンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用
CN111108109A (zh) 取代的二氢噻吩并嘧啶及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
CA2651454A1 (en) Imidazoazephinone compounds
CN104011048B (zh) 作为磷酸二酯酶抑制剂的[1,2,4]三唑并吡啶类化合物及其应用
RU2768746C2 (ru) Замещенные пиразолоазепин-4-оны и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы
EP3724196B9 (en) Substituted azetidine dihydrothienopyridines and their use as phosphodiesterase inhibitors
RU2762279C2 (ru) Замещенные пиразолоазепин-4-оны и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы
RU2764273C2 (ru) Замещенные пиразолоазепин-8-оны и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы
EP3724195B1 (en) Substituted tetrahydropyran dihydrothienopyrimidines and their use as phosphodiesterase inhibitors
RU2817698C2 (ru) Замещенные дигидротиенопиримидины и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы
NZ625849B2 (en) [1,2,4]triazolopyridines and their use as phosphodiesterase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant