[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2768656C1 - Противовирусное средство в жидкой форме и способ его приготовления - Google Patents

Противовирусное средство в жидкой форме и способ его приготовления Download PDF

Info

Publication number
RU2768656C1
RU2768656C1 RU2021126670A RU2021126670A RU2768656C1 RU 2768656 C1 RU2768656 C1 RU 2768656C1 RU 2021126670 A RU2021126670 A RU 2021126670A RU 2021126670 A RU2021126670 A RU 2021126670A RU 2768656 C1 RU2768656 C1 RU 2768656C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
interferon
solution
macrogol
preparation
povidone
Prior art date
Application number
RU2021126670A
Other languages
English (en)
Inventor
Илья Александрович Марков
Елена Алексеевна Маркова
Полина Петровна Гапонюк
Инна Николаевна Маркова
Пётр Яковлевич Гапонюк (умерший)
Original Assignee
Илья Александрович Марков
Елена Алексеевна Маркова
Полина Петровна Гапонюк
Инна Николаевна Маркова
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Илья Александрович Марков, Елена Алексеевна Маркова, Полина Петровна Гапонюк, Инна Николаевна Маркова filed Critical Илья Александрович Марков
Priority to RU2021126670A priority Critical patent/RU2768656C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2768656C1 publication Critical patent/RU2768656C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к технологии приготовления интерферонсодержащих композиций, способных сохранять свою биологическую активность, которые могут найти применение как лекарства для интраназального применения, например, в виде капель или спрея. Предлагаемый способ приготовления противовирусного средства в жидкой форме характеризуется тем, что для приготовления используют следующий состав, мг в одном мл: генно-инженерный интерферон, ME 1000-500000, повидон 5-100, макрогол 10-600, динатрия эдетата дигидрат 0,1-0,8, натрия гидрофосфат додекагидрат 5-20, калия дигидрофосфат 1-10, натрия хлорид 1-10, вода - остальное, при этом приготовление осуществляют в два этапа, на первом из которых последовательно растворяют в воде при комнатной температуре натрия гидрофосфат додекагидрат, калия дигидрофосфат, натрия хлорид, динатрия эдетата дигидрат, повидон и макрогол, причем кинематическую вязкость раствора поддерживают в пределах 2,5-4,5 мм2/с, регулируя количество и соотношение повидона и макрогола, после чего раствор фильтруют и стерилизуют, а на втором этапе генно-инженерный интерферон нагревают до температуры 19-21°С, затем в асептических условиях постепенно вводят в раствор первого этапа ламинарным потоком и перемешивают. Предлагается также противовирусное средство в жидкой форме, полученное указанным выше способом. Техническим результатом является повышение срока хранения без снижения активности интерферона, который достигается технологией приготовления противовирусного средства. 2 н.п. ф-лы, 9 пр.

Description

Изобретение относится к фармакологии, а именно к технологии приготовления интерферонсодержащих композиций, способных сохранять свою биологическую активность, которые могут найти применение как лекарства для интраназального применения, например, в виде капель или спрея.
Широко известно использование препаратов интерферонов как природного, так и рекомбинантного или генно-инженерного происхождения. Препараты интерферонов обладают не только противовирусной активностью, но и выраженным иммуномодулирующим действием, обуславливающим целый ряд положительных сдвигов в гомеостазе, противоопухолевым эффектом и т.д. (RU 2057544).
В нашей стране с 70-х годов в практике здравоохранения для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ нашел широкое применение природный человеческий лейкоцитарный интерферон, сырьем для изготовления которого служат дорогостоящие лейкоциты донорской крови (RU 2033180, RU 2108804).
Также известно противовирусное средство для интраназального применения (RU 2095081), содержащее человеческий интерферон, биологически совместимый полимер -полиглюкин 6%-ный раствор и буферную смесь при следующем содержании компонентов в 1 мл раствора:
Интерферон, ME - (1-6,6)⋅106
Биологически совместимый полимер (полиглюкин) - 5-30
Буферная смесь - до рН раствора 7,0-7,6.
Препараты лейкоцитарного происхождения, как любые другие препараты крови, потенциально небезопасны с точки зрения контаминации вирусами (гепатитов, герпесвирусной, цитомегаловирусной инфекций, СПИДа, медленных инфекций и т.д.), а также весьма дороги в производстве.
В связи с этим все шире в практике здравоохранения используются рекомбинантные или генно-инженерные препараты интерферонов, как наиболее очищенные - степень очистки не менее 98% (ФС 42-3279-96; ВФС 42-2989-97; RU 2073522)
Эти препараты результативны в онкологической практике при парентеральном применении массивных доз (от 3 до 10 и более миллионов ME в сутки) длительными и многократными курсами. Но такие дозировки вызывают зачастую побочные эффекты - нарушение кроветворения, угнетения иммунной системы, образование антител к интерферону и др.
Однако накопленный в последние годы опыт клинического применения интерферонов свидетельствуют о возможности повышения их эффективности применением соответствующих лекарственных форм (с учетом патогенетических особенностей конкретных заболеваний) с целью обеспечения высоких уровней интерферона в очаге вирусного поражения. При этом интерферон оказывает противовирусное, иммуномодулирующее действие, но не проявляется ни цитастатический, ни другие побочные эффекты. Это обуславливает целесообразность разработки различных лекарственных форм интерферонов для местного применения (свечи, мази, капли, спреи, аэрозоли и др.)
В настоящее время одной из сложнейших проблем белоксодержащих медицинских препаратов, в частности, препаратов интерферона, является их стабильность.
Подобно другим протеинам интерферон подвергается, особенно в водных растворах, модификации и химическому разложению за счет протекания процессов протеолиза, окисления, дисульфидного обмена и т.д. Кроме того на его биологическую активность негативно воздействуют такие факторы, как агрегация, осаждение и адсорбция.
Для предотвращения снижения активности интерферона в состав лекарственной формы вводят различные стабилизирующие добавки.
Известен лиофилизированный препарат с иммуномодулирующей и противовирусной активностью "Неоферон", включающий рекомбинантный интерферон альфа-2 человека, гибридный белок Т-ФНО-Т, рекомбинантный интерферон гамма, стабилизирующую добавку, содержащую плазмозамещающий раствор полиглюкин, солевую буферную систему с рН 7,0-7,2 и воду апирогенную (RU 2129878). Препарат рекомендуется хранить при +4°С.
Недостатком препарата является то, что стабилизирующий состав не обеспечивает длительное хранение препарата в жидком виде, а также необходимость хранения при достаточно низких температурах - не выше +4°С.
Известен препарат на основе рекомбинантного альфа-2 интерферона человека для инъекций в сухой лиофилизированной форме, включающий субстанцию рекомбинантного альфа-2 интерферона человека, солевую буферную систему и стабилизирующую добавку, содержащую плазмозамещающий раствор, согласно изобретению дополнительно содержит многоатомный спирт и мочевину или ЭДТА, а в качестве плазмозамещающего раствора - полиглюкин, или реополиглюкин, или гемодез, или смесь указанных компонентов в любых соотношених. Хранение данного препарата возможно при комнатной температуре (RU 2236866).
Известна композиция препарата интерферона, стабильного для хранения как в сухом, так и в жидком виде, в том числе после приготовления раствора для инъекций, глазных капель жидких аэрозолей и т.п. Данная композиция содержит на 1-100 млн ME интерферона-2 0,05-0,1 мг ацетата - токоферола, 0,02-10 мг органической кислоты и буферобразующие соли, обеспечивающие в водном растворе рН 7,4. В качестве органической кислоты используют органические кислоты, способные кристаллизоваться без разложения, такие как аскорбиновая, лимонная, глициновая, мочевая, янтарная и т.п. В качестве буферного раствора используют 1М фосфатный, ацетатный, карбонатный или трис буферные растворы (RU 2218934).
Недостатками известных композиций выступают сложный набор компонентов, в том числе консервантов (кислот, мочевины, спиртов), включаемых в состав для обеспечения стабильности противовирусных свойств жидких форм и наличие других аллергенных вспомогательных веществ (ацетата - токоферола, ацетатных буферов, плазмозамещающих растворов и пр.) может вызвать аллергические реакции у пациентов, это ограничивает терапевтические возможности таких жидких лекарственных форм (Калявина Е.А. Технология и исследование лекарственных форм интерферона. Дисс. на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук. М., 1991 г. ).
Широко известен серийно выпускаемый препарат в жидкой форме «Гриппферон», содержащий интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный и вспомогательные вещества: динатрия эдетата дигидрат; натрия хлорид; натрия гидрофосфата додекагидрат; калия дигидрофосфат; повидон; макрогол 4000; вода очищенная (https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_14719.htm). Данный состав не имеет побочных негативных эффектов.
Основным недостатком данного состава является срок хранения не более 2 лет в невскрытой упаковке и не более 30 дней при вскрытой упаковке. Учитывая, что препараты интерферона включены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения (Распоряжение Правительства РФ от 12 октября 2019 года N 2406-р с изменениями, внесенными распоряжениями Правительства РФ от 26 апреля 2020 года N 1142-р, от 12 октября 2020 года N 2626-р, от 23 ноября 2020 года N 3073-р, от 23 ноября 2020 года N 3073-р), необходимо обеспечивать достаточный запас данных лекарств. Поэтому увеличение срока хранения без снижения активности интерферона и без применения аллергенных консервантов и стабилизаторов, является актуальной задачей.
Техническим результатом данного изобретения является повышение срока хранения без снижения активности интерферона.
Технический результат достигается технологией приготовления противовирусного средства в жидкой форме характеризующийся тем, что для приготовления используют следующий состав, мг в одном мл:
генно-инженерный интерферон, ME 1000-500000
повидон 5-100
макрогол 10-600
динатрия эдетата дигидрат 0,1-0,8
натрия гидрофосфат додекагидрат 5-20
калия дигидрофосфат 1-10
натрия хлорид 1-10
вода остальное,
при этом приготовление осуществляют в два этапа, на первом из которых последовательно растворяют в воде при комнатной температуре натрия гидрофосфат додекагидрат, калия дигидрофосфат, натрия хлорид, динатрия эдетата дигидрат, повидон и макрогол, причем кинематическую вязкость раствора поддерживают в пределах 2,5-4,5 мм2/сек, регулируя количество и соотношение повидона и макрогола, после чего раствор фильтруют и стерилизуют, а на втором этапе генно-инженерный интерферон нагревают до температуры 19-21°С, в асептических условиях постепенно вводят в раствор первого этапа ламинарным потоком и перемешивают.
При реализации данного способа приготовления получают препарат, который обеспечивает его хранение при температуре от 2 до 8°С не менее 2,5 года в герметичной упаковке.
В результате данных последовательностей, характера и режимов смешивания, в получаемом препарате формируется особым образом структурированная композиция интерферона и полимеров в присутствии комплекса солей, стабилизирующая свойства белка и сохраняющая активность интерферона длительное время. Данный результат термодинамической и химической устойчивости композиции получен после многочисленных экспериментов и, по-видимому, связан со способностью макромолекул к конформациям под воздействием внешних факторов и взаимовлиянию различных типов макромолекул при таких конформациях с образованием устойчивых по своим свойствам структур в жидких растворах (Г. Моравец. Макромолекулы в растворе. М., «Мир», 1967 г.; М.С. Аржаков, А.Е. Жирнов, А.А. Ефимова и др. «Высокомолекулярные соединения». http://vmsmsu.ru/vmsbaku.pdf).
Способ иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
Предварительно очищают воду в системе Millipore Elix, где сочетаются две технологии очистки: обратный осмос на высокопроизводительных полиамидных мембранах и непрерывная электродеионизация на синтетических ионообменных смолах.
В емкость смешения заливают 100 л воды очищенной, включают мешалку и последовательно растворяют ингредиенты: 2,388 кг натрия гидрофосфат додекагидрата; 0,908 кг калия дигидрофосфата; 0,820 кг натрия хлорида; 0,100 кг динатрия эдетата дигидрата; 20,0 кг макрогола 4000; 2,0 кг поливинилпирролидона низкомолекулярного. Перемешивают до полного растворения реагентов, доводят объем до 200 л водой очищенной, перемешивают и отбирают пробу для контроля рН и вязкости полученного раствора. Водородный показатель раствора должен быть в пределах 6,0-7,0. Кинематическая вязкость раствора 3,5 мм2/сек. (контроль проводят вискозиметром ВПЖ-2, диаметр капилляра 0,56 мм).
Полученный раствор фильтруют через фильтрующую установку с фильтрующими элементами: на входе номинальный порог удерживания 5,0 мкм, на выходе номинальный порог удерживания 0,5 мкм.
Профильтрованный раствор стерилизуют в реакторе типа БИОР подачей пара в рубашку реактора БИОР (режим стерилизации раствора: температура 123°С, давление 0,3 МПа, продолжительность стерилизации 45 мин. После стерилизации раствор охлаждают до температуры 17°С. Охлаждение проводят при постоянном перемешивании.
Флаконы с замороженной субстанцией генно-инженерного интерферона из холодильной камеры помещают в водяную баню, размораживают и нагревают до температуры 20°С, периодически перемешивая.
В качестве генно-инженерного интерферона могут быть использованы альфа-, бета-, гамма-интерферон или их смесь в любом сочетании.
Специально подготовленный генно-инженерный интерферон в количестве 10000 МЕ/мл с соблюдением условий стерильности вводят ламинарным потоком в реактор БИОР с раствором первого этапа. После введения всего заданного количества интерферона, раствор перемешивают. Готовый препарат направляют на расфасовку.
Пример 2
Предварительно очищают воду в системе Millipore Elix обратным осмосом на высокопроизводительных полиамидных мембранах и непрерывной электродеионизацией на синтетических ионообменных смолах.
В емкость смешения заливают 100 л воды очищенной, включают мешалку и последовательно растворяют ингредиенты: 2,388 кг натрия гидрофосфат додекагидрата; 0,908 кг калия дигидрофосфата; 0,820 кг натрия хлорида; 0,100 кг динатрия эдетата дигидрата; 20,0 кг макрогола 4000; 2,0 кг поливинилпирролидона низкомолекулярного. Перемешивают до полного растворения реагентов, доводят объем до 200 л водой очищенной, перемешивают и отбирают пробу для контроля рН и вязкости полученного раствора. Водородный показатель раствора должен быть в пределах 6,0-7,0. Кинематическая вязкость раствора 3,5 мм2/сек. (контроль проводят вискозиметром ВПЖ-2, диаметр капилляра 0,56 мм).
Полученный раствор фильтруют через установку с фильтрующими элементами: на входе номинальный порог удерживания 5,0 мкм, на выходе номинальный порог удерживания 0,5 мкм.
Предварительно профильтрованный раствор стерилизуют фильтрацией через мембраны с порогом удерживания 0,22 мкм в предварительно простерилизованный реактор БИОР. Скорость фильтрации поддерживают в пределах 0,8-10,0 л/мин.
Флаконы с замороженной субстанцией генно-инженерного интерферона из холодильной камеры помещают в водяную баню, размораживают и нагревают до температуры 20°С, периодически перемешивая.
В качестве генно-инженерного интерферона могут быть использованы альфа-, бета-, гамма-интерферон или их смесь в любом сочетании.
Специально подготовленный генно-инженерный интерферон в количестве 10000 МЕ/мл с соблюдением условий стерильности вводят ламинарным потоком в реактор БИОР со стерильным раствором первого этапа. После введения всего заданного количества интерферона, раствор перемешивают. Готовый препарат направляют на расфасовку в виде назальных капель или спрея.
Пример 3
Приготовление противовирусного средства в форме назальных капель или спрея осуществляют аналогично примеру 1, но ингредиенты берут в следующем количестве на 200 литров воды: 1,0 кг натрия гидрофосфат додекагидрата; 1,9 кг калия дигидрофосфата; 0,20 кг натрия хлорида; 0,02 кг динатрия эдетата дигидрата; 60,0 кг макрогола 4000; 1,0 кг поливинилпирролидона низкомолекулярного. Вязкость раствора 3,2 мм /сек. Раствор первого этапа охлаждают до 13°С, а интерферон в количестве 100000 МЕ/мл перед введением в раствор нагревают до 21°С.
Пример 4
Приготовление осуществляют аналогично примеру 1, но ингредиенты берут в следующем количестве на 200 литров воды: 4,0 кг натрия гидрофосфата додекагидрата; 0,2 кг калия дигидрофосфата; 2,0 кг натрия хлорида; 0,16 кг динатрия эдетата дигидрата; 120,0 кг макрогола 4000; 1,6 кг повидона низкомолекулярного. Вязкость раствора 4,5 мм2/сек. Раствор первого этапа охлаждают до 15°С, а интерферон в количестве 500000 МЕ/мл перед введением в раствор нагревают до 19°С.
Пример 5
Приготовление осуществляют аналогично примеру 1, но ингредиенты берут в следующем количестве на 200 литров воды: 1,0 кг натрия гидрофосфата додекагидрата; 2,0 кг калия дигидрофосфата; 1,0 кг натрия хлорида; 0,08 кг динатрия эдетата дигидрата; 2,0 кг макрогола 4000; 20 кг повидона низкомолекулярного. Вязкость раствора 3,8 мм2/сек. Раствор первого этапа охлаждают до 17°С, а интерферон в количестве 300000 МЕ/мл перед введением в раствор нагревают до 20°С.
Пример 6
Приготовление осуществляют аналогично примеру 1, но ингредиенты берут в следующем количестве на 200 литров воды: 2,5 кг натрия гидрофосфата додекагидрата; 1,0 кг калия дигидрофосфата; 0,2 кг натрия хлорида; 0,02 кг динатрия эдетата дигидрата; 40 кг макрогола 4000; 10 кг повидона низкомолекулярного. Вязкость раствора 2,5 мм2/сек. Раствор первого этапа охлаждают до 14°С, а интерферон в количестве 1000 МЕ/мл перед введением в раствор нагревают до 20°С.
Пример 7
Приготовление противовирусного средства в жидкой форме в виде назальных капель или спрея осуществляют аналогично примеру 2, но ингредиенты берут в следующем количестве на 200 литров воды: 1,0 кг натрия гидрофосфат додекагидрата; 1,9 кг калия дигидрофосфата; 0,20 кг натрия хлорида; 0,02 кг динатрия эдетата дигидрата; 60,0 кг макрогола 4000; 1,0 кг поливинилпирролидона низкомолекулярного. Вязкость раствора 3,2 мм2/сек. Интерферон в количестве 100000 МЕ/мл перед введением в раствор нагревают до 21°С.
Пример 8
Приготовление осуществляют аналогично примеру 2, но ингредиенты берут в следующем количестве на 200 литров воды: 4,0 кг натрия гидрофосфата додекагидрата; 0,2 кг калия дигидрофосфата; 2,0 кг натрия хлорида; 0,16 кг динатрия эдетата дигидрата; 120,0 кг макрогола 4000; 1,6 кг повидона низкомолекулярного. Вязкость раствора 4,5 мм2/сек. Специально подготовленный интерферон в количестве 500000 МЕ/мл перед введением в раствор нагревают до 19°С.
Пример 9
Приготовление осуществляют аналогично примеру 2, но ингредиенты берут в следующем количестве на 200 литров воды: 2,5 кг натрия гидрофосфата додекагидрата; 1,0 кг калия дигидрофосфата; 0,2 кг натрия хлорида; 0,02 кг динатрия эдетата дигидрата; 40 кг макрогола 4000; 10 кг повидона низкомолекулярного. Вязкость раствора 2,5 мм2/сек. Интерферон в количестве 1000 МЕ/мл перед введением в раствор нагревают до 20°С.
В результате приготовления противовирусного средства в соответствии с приведенными примерами получают прозрачный бесцветный жидкий препарат, который может применяться в качестве назальных капель или спрея. Готовый препарат проверяют по следующим показателям: прозрачность, цветность, водородный показатель, вязкость, стерильность, специфическая активность интерферона.
Препарат хранится в течение 30 месяцев при температуре от 2 до 8°С без потери лечебных свойств (специфической активности генно-инженерного интерферона) и других показателей качества готового продукта.
Коэффициент вариации значений данных показателей, измеренных по истечении 30 месяцев хранения, относительно значений этих показателей, определенных у свежеприготовленных капель по всем вариантам состава и режимам приготовления не превысил 7%. Цвет и прозрачность препарата остались без изменений.
Таким образом, приготовление противовирусного средства по предложенной технологии позволяет получить такую структуру и свойства препарата, при которой активность интерферона в водном растворе не ухудшается при хранении не менее 30 месяцев.

Claims (5)

1. Способ приготовления противовирусного средства в жидкой форме, характеризующийся тем, что для приготовления используют следующий состав, мг в одном мл:
генно-инженерный интерферон, ME 1000-500000 повидон 5-100 макрогол 10-600 динатрия эдетата дигидрат 0,1-0,8 натрия гидрофосфат додекагидрат 5-20 калия дигидрофосфат 1-10 натрия хлорид 1-10
вода - остальное,
при этом приготовление осуществляют в два этапа, на первом из которых последовательно растворяют в воде при комнатной температуре натрия гидрофосфат додекагидрат, калия дигидрофосфат, натрия хлорид, динатрия эдетата дигидрат, повидон и макрогол, причем кинематическую вязкость раствора поддерживают в пределах 2,5-4,5 мм2/с, регулируя количество и соотношение повидона и макрогола, после чего раствор фильтруют и стерилизуют, а на втором этапе генно-инженерный интерферон нагревают до температуры 19-21°С, затем в асептических условиях постепенно вводят в раствор первого этапа ламинарным потоком и перемешивают.
2. Противовирусное средство в жидкой форме, характеризующееся тем, что получено способом по п. 1.
RU2021126670A 2021-09-10 2021-09-10 Противовирусное средство в жидкой форме и способ его приготовления RU2768656C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2021126670A RU2768656C1 (ru) 2021-09-10 2021-09-10 Противовирусное средство в жидкой форме и способ его приготовления

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2021126670A RU2768656C1 (ru) 2021-09-10 2021-09-10 Противовирусное средство в жидкой форме и способ его приготовления

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2768656C1 true RU2768656C1 (ru) 2022-03-24

Family

ID=80820186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021126670A RU2768656C1 (ru) 2021-09-10 2021-09-10 Противовирусное средство в жидкой форме и способ его приготовления

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2768656C1 (ru)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996011018A1 (en) * 1994-10-11 1996-04-18 Schering Corporation Stable, aqueous alfa interferon solution formulations
EP0736303A2 (en) * 1995-04-06 1996-10-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Interferon solution
RU2140285C1 (ru) * 1999-01-25 1999-10-27 Гапонюк Петр Яковлевич Противовирусное средство - капли в нос "гриппферон"
WO2001041793A1 (fr) * 1999-12-06 2001-06-14 Tianjin Hualida Bioengineering Co., Ltd. Formulation stable d'interferon en solution, son procede de preparation et ses applications
RU2238758C2 (ru) * 2002-07-24 2004-10-27 Закрытое акционерное общество "Вектор-Медика" Водный раствор интерферона-альфа-два человека для инъекций
CN1984673A (zh) * 2004-05-17 2007-06-20 阿雷斯贸易股份有限公司 干扰素水凝胶制剂
RU2718557C1 (ru) * 2019-11-07 2020-04-08 Акционерное общество "Научно-производственное предприятие "Дельта" Способ обеспечения неконтактного подрыва боеприпаса

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996011018A1 (en) * 1994-10-11 1996-04-18 Schering Corporation Stable, aqueous alfa interferon solution formulations
EP0736303A2 (en) * 1995-04-06 1996-10-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Interferon solution
RU2113845C1 (ru) * 1995-04-06 1998-06-27 Ф.Хоффманн - Ля Рош АГ Водный раствор интерферона
RU2140285C1 (ru) * 1999-01-25 1999-10-27 Гапонюк Петр Яковлевич Противовирусное средство - капли в нос "гриппферон"
WO2001041793A1 (fr) * 1999-12-06 2001-06-14 Tianjin Hualida Bioengineering Co., Ltd. Formulation stable d'interferon en solution, son procede de preparation et ses applications
RU2238758C2 (ru) * 2002-07-24 2004-10-27 Закрытое акционерное общество "Вектор-Медика" Водный раствор интерферона-альфа-два человека для инъекций
CN1984673A (zh) * 2004-05-17 2007-06-20 阿雷斯贸易股份有限公司 干扰素水凝胶制剂
RU2718557C1 (ru) * 2019-11-07 2020-04-08 Акционерное общество "Научно-производственное предприятие "Дельта" Способ обеспечения неконтактного подрыва боеприпаса

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JALPA PATEL et al. Stability Considerations for Biopharmaceuticals: Overview of Protein and Peptide Degradation Pathways. BioProcess International, January 1, 2011, [онлайн], [найдено 16.12.2021]. Найдено из Интернет: https://bioprocessintl.com/manufacturing/formulation/biopharmaceutical-product-stability-considerations-part-1/. *
Гриппферон (Grippferon), рег. N: Р N000089/01 от 05.01.11 - Бессрочно. Дата перерегистрации: 14.02.19, Владелец регистрационного удостоверения:ФИРН М, ООО (Россия), дата обновления 05.02.2021, Видаль. Справочник лекарственных средств. [онлайн], [найдено 13.10.2021]. Найдено из Интернет: https://www.vidal.ru/drugs/grippferon__30451. *
Фармакопея РФ. ОФС.1.1.0009.15 Сроки годности лекарственных средств. [онлайн], [найдено 13.10.2021]. Найдено из Интернет: https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-1-0009-15-sroki-godnosti-lekarstvennyh-sredstv/. *
Фармакопея РФ. ОФС.1.1.0009.15 Сроки годности лекарственных средств. [онлайн], [найдено 13.10.2021]. Найдено из Интернет: https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-1-0009-15-sroki-godnosti-lekarstvennyh-sredstv/. JALPA PATEL et al. Stability Considerations for Biopharmaceuticals: Overview of Protein and Peptide Degradation Pathways. BioProcess International, January 1, 2011, [онлайн], [найдено 16.12.2021]. Найдено из Интернет: https://bioprocessintl.com/manufacturing/formulation/biopharmaceutical-product-stability-considerations-part-1/. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230159628A1 (en) Anti-CGRP Antibody Formulation
CN1293916C (zh) 稳定的胰岛素制剂
EP3532029A1 (en) Liquid pharmaceutical composition
KR20070110256A (ko) 유산나트륨 희석제 내에 피페라실린, 타조박탐 및아미노카르복실산을 함유하는 조성물
WO2023011502A1 (zh) 含有抗il-4r抗体的稳定制剂
JP3552240B2 (ja) 高濃度ｔｃｆ製剤
RU2768656C1 (ru) Противовирусное средство в жидкой форме и способ его приготовления
KR101330394B1 (ko) 의약 용액, 이의 제조 방법 및 용도
JP2015038111A (ja) Ｇ−ｃｓｆの液体製剤
RU2140285C1 (ru) Противовирусное средство - капли в нос "гриппферон"
JPH03135918A (ja) 免疫賦活剤
JP2012512720A (ja) 血液から免疫グロブリンを得るためのシステムおよび方法
BR102014026286A2 (pt) forma de dosagem livre de conservantes, seu processo de preparo e uso, composição farmacêutica e seu uso
ES2383351T3 (es) Procedimiento de fabricación de un medicamento factor de transferencia
EP4072569A1 (en) Method of preparation of the transfer factor medicine, transfer factor medicine, method of testing its biological activity, pharmaceutical form and its use
UA77596C2 (en) Albumin containing fraction having a reduced prekallikrein activator content and fraction obtained
DE69130483T2 (de) Verbesserter blutersatz
RU2709017C1 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая антиагрегантной активностью
RU2188665C1 (ru) Противовирусное и антибактериальное средство "интерлизин"
US20230357432A1 (en) Pharmaceutical formulation of concizumab and method of production thereof
RU2255729C1 (ru) Препарат интерферона альфа в форме стабильного водного раствора для инъекций
Toffelmire et al. Plasma exchange in thrombotic thrombocytopenic purpura.
RU2141819C1 (ru) Мазь с интерфероном человеческим лейкоцитарным "интерон"
RU2162337C1 (ru) Противовирусное средство - капли в нос
RU2362581C2 (ru) Состав раствора эритропоэтина