RU2755206C1 - Средство пролонгированного анальгетического действия и лекарственный препарат на его основе - Google Patents
Средство пролонгированного анальгетического действия и лекарственный препарат на его основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2755206C1 RU2755206C1 RU2020117918A RU2020117918A RU2755206C1 RU 2755206 C1 RU2755206 C1 RU 2755206C1 RU 2020117918 A RU2020117918 A RU 2020117918A RU 2020117918 A RU2020117918 A RU 2020117918A RU 2755206 C1 RU2755206 C1 RU 2755206C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- peptide
- hcrg21
- pain
- animals
- effect
- Prior art date
Links
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims abstract description 51
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title abstract 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 78
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 62
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 29
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 14
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 abstract 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 52
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 42
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 30
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 102000003566 TRPV1 Human genes 0.000 description 26
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 24
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 21
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 21
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 12
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 11
- 101000774793 Heteractis crispa TauPI-stichotoxin-Hcr2b Proteins 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 9
- 108010025083 TRPV1 receptor Proteins 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 9
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 9
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 7
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 7
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 7
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 7
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 7
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 5
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- JYILLRHXRVTRSH-GFCCVEGCSA-N 1-(2-bromophenyl)-3-[(3r)-1-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]urea Chemical compound N1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C[C@H](NC(=O)NC=2C(=CC=CC=2)Br)CC1 JYILLRHXRVTRSH-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 4
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 4
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 4
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 4
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- YUTIXVXZQIQWGY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidin-4-yl]oxy-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=CC=C2SC(NC(=O)C)=NC2=C1OC(N=CN=1)=CC=1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YUTIXVXZQIQWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 102000042565 transient receptor (TC 1.A.4) family Human genes 0.000 description 4
- 108091053409 transient receptor (TC 1.A.4) family Proteins 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- TYOYXJNGINZFET-GOSISDBHSA-N 1-[(1r)-5-tert-butyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-3-(1h-indazol-4-yl)urea Chemical compound N([C@H]1C2=CC=C(C=C2CC1)C(C)(C)C)C(=O)NC1=CC=CC2=C1C=NN2 TYOYXJNGINZFET-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCCXMOUUPUIVNZ-RTBURBONSA-N 6-[(3r)-4-[6-(4-fluorophenyl)-2-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-3-methylpiperazin-1-yl]-5-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C[C@@H]1CCCN1C1=NC(N2[C@@H](CN(CC2)C=2C(=CC(=CN=2)C(O)=O)C)C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 ZCCXMOUUPUIVNZ-RTBURBONSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000746758 Heteractis crispa Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- PJAAESPGJOSQGZ-DZGBDDFRSA-N Isovelleral Chemical compound O=CC1=C[C@@H]2CC(C)(C)C[C@@H]2[C@@]2(C)C[C@]21C=O PJAAESPGJOSQGZ-DZGBDDFRSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 108010062740 TRPV Cation Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000011040 TRPV Cation Channels Human genes 0.000 description 2
- 229940126422 TRPV1 antagonist Drugs 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 2
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 2
- 230000008052 pain pathway Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- CXNPLSGKWMLZPZ-GIFSMMMISA-N (2r,3r,6s)-3-[[(3s)-3-amino-5-[carbamimidoyl(methyl)amino]pentanoyl]amino]-6-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,6-dihydro-2h-pyran-2-carboxylic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@H](NC(=O)C[C@@H](N)CCN(C)C(N)=N)C=C[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 CXNPLSGKWMLZPZ-GIFSMMMISA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- PPOCFSJSVCAFQQ-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C PPOCFSJSVCAFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 101100161473 Arabidopsis thaliana ABCB25 gene Proteins 0.000 description 1
- MVVPIAAVGAWJNQ-DOFZRALJSA-N Arachidonoyl dopamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 MVVPIAAVGAWJNQ-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000008534 Capsicum annuum var annuum Nutrition 0.000 description 1
- 235000002568 Capsicum frutescens Nutrition 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000221079 Euphorbia <genus> Species 0.000 description 1
- 208000034347 Faecal incontinence Diseases 0.000 description 1
- JADKHWDNSKIILG-LJQANCHMSA-N Fc1ccc2OC3(CCC3)C[C@@H](NC(=O)Nc3cccc4cnccc34)c2c1 Chemical compound Fc1ccc2OC3(CCC3)C[C@@H](NC(=O)Nc3cccc4cnccc34)c2c1 JADKHWDNSKIILG-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N Fluo-4 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000774794 Heteractis crispa TauPI-stichotoxin-Hcr2c Proteins 0.000 description 1
- 101000774792 Heteractis crispa TauPI-stichotoxin-Hcr2d Proteins 0.000 description 1
- 101000764872 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000012488 Opiate Overdose Diseases 0.000 description 1
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241001247145 Sebastes goodei Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 238000012338 Therapeutic targeting Methods 0.000 description 1
- 102000002933 Thioredoxin Human genes 0.000 description 1
- 102100026186 Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 1
- QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[2-[2-[5-[3-(acetyloxymethoxy)-2,7-difluoro-6-oxoxanthen-9-yl]-2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]phenoxy]ethoxy]-n-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-4-methylanilino]acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC1=CC(C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(OCOC(C)=O)=C(F)C=C32)=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N anandamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N arachidonic acid ethanolamide Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000010352 biotechnological method Methods 0.000 description 1
- 230000008063 biphasic behavorial response Effects 0.000 description 1
- CXNPLSGKWMLZPZ-UHFFFAOYSA-N blasticidin-S Natural products O1C(C(O)=O)C(NC(=O)CC(N)CCN(C)C(N)=N)C=CC1N1C(=O)N=C(N)C=C1 CXNPLSGKWMLZPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000006277 exogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 230000002977 hyperthermial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002117 illicit drug Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M leukotriene B4(1-) Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC([O-])=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- FPGNKXCEPARJDI-ZDUSSCGKSA-N n-[(1s)-1-(4-tert-butylphenyl)ethyl]-2-(6,7-difluorobenzimidazol-1-yl)acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(=O)CN2C3=C(F)C(F)=CC=C3N=C2)C)=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 FPGNKXCEPARJDI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008050 pain signaling Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000003016 pheromone Substances 0.000 description 1
- CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N phleomycin D1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCNC(N)=N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N 0.000 description 1
- -1 phosphoinositide lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N resiniferatoxin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2C[C@]3(O)C(=O)C(C)=C[C@H]3[C@@]34[C@H](C)C[C@@]5(O[C@@](O4)(CC=4C=CC=CC=4)O[C@@H]5[C@@H]3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000026416 response to pain Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000019613 sensory perceptions of taste Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000035923 taste sensation Effects 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000003051 thermoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008689 thermoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 1
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1767—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к применению рекомбинантного аналога пептида HCRG21 в качестве активной фармацевтической субстанции для создания лекарственного средства, обладающего пролонгированным анальгетическим, противовоспалительным действием и эффективно понижающего температуру тела животных и человека. Изобретение обеспечивает более длительное анальгетическое действие, снятие воспаления, более выраженный гипотермический эффект при применении рекомбинантного аналога пептида HCRG21 в качестве активной фармацевтической субстанции для облегчения болевых состояний, снятия воспаления и снижения температуры тела у человека и животных при парентеральном или интраназальном способе введения. 1 з.п. ф-лы, 11 ил., 1 табл., 11 пр.
Description
Изобретение относится к биохимии, конкретно к использованию биологически активных пептидов как анальгетических средств, которые могут найти применение в медицине и ветеринарии для снижения болевых синдромов, в том числе острых и хронических, а также использоваться в научных исследованиях для разработки методов поиска новых перспективных лекарств или в качестве инструментов изучения молекулярной организации и механизмов функционирования ионных каналов, рецепторов и протеолитических ферментов.
Боль - важное физиологическое явление, почти всегда сопровождающееся развитием патологий. Различают острую и хроническую боль. В отличие от хронической, острая боль, как правило, краткосрочна, имеет легко идентифицируемую причину и обычно хорошо поддается излечению. Хроническая боль бывает ноцицептивной (вызванная повреждением ткани или воспалением) или нейропатической. Нейропатическая боль возникает в результате патологического возбуждения нейронов в периферической или центральной нервной системе и поддерживается нарушенными соматосенсорными процессами. Традиционно терапия болевых состояний включает сочетанное применение нестероидных противовоспалительных препаратов и прочих неопиоидных анальгетиков, таких как ацетилсалициловая кислота и ее производные, ацетаминофен, ибупрофен, фенопрофен, дифлузинал и напроксен; и/или опиоидных анальгетиков, включая морфин, гидроморфон, метадон, леворфанол, фентанил, оксикодон и оксиморфон. Использование опиоидов связано с многочисленными побочными эффектами, включая физическую и наркотическую зависимость. Доказано, что быстрый рост в использовании рецептурных опиоидных препаратов в Соединенных Штатах хорошо коррелирует с увеличением смертности от передозировки опиоидами и ростом продаж наркотиков на нелегальном рынке. Злоупотребление и зависимость от опиоидов из года в год растет, и это ведет мировое сообщество в целом к серьезному кризису, который имеет разрушительные последствия для здравоохранения и экономики. К сожалению, в настоящее время нет эффективных альтернатив для замены опиоидных анальгетических препаратов в случаях острых послеоперационных болей и при онкологических заболеваниях.
Создание принципиально новых анальгетических средств, способных управлять молекулярными механизмами генерации боли, невозможно без выяснения таргетной специфичности исследуемого препарата. Установлено, что ключевыми игроками в процессах болевого сигналинга являются рецепторы и ионные каналы периферических терминалей и аксонов ноцицепторов (Basbaum A.I. et al. Cellular and molecular mechanisms of pain // Cell 2009, 139, 267-284). К ним относятся, в частности, неселективные катионные каналы семейства TRP (Transient Receptor Potential), участвующие у живых организмов в различных физиологических процессах, таких как фоторецепция, восприятие феромонов, ощущение вкуса, боль, механорецепция, регуляция кровяного давления и другие. Для млекопитающих было показано, что нарушение функционирования этих каналов напрямую связано с развитием ряда патологических состояний (Mickle A.D. et al. Nociceptive TRP Channels: Sensory Detectors and Transducers in Multiple Pain Pathologies // Pharmaceuticals 2016, 9, e72).
Определенные типы TRP каналов используются животными как терморецепторы для регулирования температуры тела и измерения температуры окружающей среды, что особенно актуально для предохранения от опасной для жизнедеятельности организма температуры и обеспечения выживания организма. Среди так называемых «термо» TRP каналов, наиболее хорошо охарактеризованным является TRPV1 (transient receptor potential vanilloid type 1), неселективный катионный канал с предпочтением к Са2+ (Szallasi A. The vanilloid receptor TRPV1: 10 years from channel cloning to antagonist pro of-of-concept // Nat. Rev. Drug Discov. 2007, 6, 357-372). Он является полимодальным ионным каналом, который активируется различными химическими веществами, такими как капсаицин перца чили, резинифератоксин из молочая смолоносного, камфора из камфорного дерева, пептидные токсины, эндогенные липиды (анандамид, N-арахидоноилдопамин, лейкотриен В4), известные как «эндованилоиды», а также отвечает на закисление межклеточной среды (рН<5,9). Однако; наиболее значимой его функцией у млекопитающих является активация опасной температурой (>42°С) (Starowicz K. et al. Biochemistry and pharmacology of endovanilloids // Pharmacol. Ther. 2007, 114:13-33; Cao E., et al. TRPV1 channels are intrinsically heat sensitive and negatively regulated by phosphoinositide lipids // Neuron 2013, 77, 667-679). Косвенно TRPV1 также активируется и сенсибилизируется широким спектром других медиаторов воспаления, таких как гистамин, брадикинин, простагландины и АТФ, а также NGF, который, помимо всего прочего, увеличивает экспрессию TRPV1 в сенсорных нейронах (RU 2621708, RU 2648445, RU 2541127, RU 2506077, RU 2379282, EP 2352726, US 2017266139).
TRPV1 экспрессируется в клетках центральной и периферической нервной системы и участвует во многих важных физиологических процессах, таких как терморегуляция, липогенез, функционирование мочевого пузыря, сердечная деятельность, нейрогенез в головном мозге.
Многочисленные исследования показали, что этот канал вовлечен в регуляцию ряда патологических состояний, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, недержание кала/мочи, аллергический контактный дерматит, гиперчувствительность дыхательных путей, сердечно-сосудистые расстройства, диабетическая и периферическая нейропатия и боли, связанные с онкологическими заболеваниями (Jara-Oseguera A. et al. TRPV1: On the road to pain relief// Curr. Mol. Pharmacol. 2008, 1, 255-269; Mickle A.D. et al. Nociceptive TRP Channels: Sensory Detectors and Transducers in Multiple Pain Pathologies // Pharmaceuticals 2016, 9, pii. E72).
В медицинской практике в качестве анальгетиков давно применяются агонисты TRPV1 канала капсаицин и резинифератоксин (RTX) (US 5178879, US 566378, US 6239180, US 4313958, US 4599342, US 5188837), которые также используются для активации или абляции клеток, экспрессирующих TRPV1, что дает представление о роли этих специфических ноцицепторов в соматических или висцеральных болевых ощущениях (Cianchetti С.Capsaicin jelly against migraine pain / /Int. J. Clin. Pract. 2010, 64, 457-459; Mózsik G. Capsaicin as new orally applicable gastroprotective and therapeutic drug alone or in combination with nonsteroidal anti-inflammatory drugs in healthy human subjects and in patients // Prog. Drug Res. 2014, 68, 209-258). В патентной литературе практическое использование таких агонистов встречается в документах известных международных компаний: Glenmark Pharmaceuticals S.A. (WO 2007042906, WO 2008110863, WO 2008059339, WO 2009095726, WO 2009010824, WO 2009081219, WO 2009081222, WO 2008010061, WO 2009090548, WO2 009034433), Gruenenthal GmbH (WO 2007045462, WO 2008125295, WO 2008125296, WO 2008125337, WO 2008125342, WO 2008046647), PharmEste s.r.l. (WO 2008075150, WO 2008006481, WO 2008006480) и Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. (WO 2008091021). Основным недостатком использования этих агонистов канала в качестве лекарственных препаратов являются сильные болевые реакции при их введении.
Обнаружение антагонистов TRPV1 инициировало обширные исследования, как в научно-исследовательских институтах, так и фармацевтических компаниях, в результате которых был сформулирован терапевтический потенциал этих соединений. Рекомендовано использовать их для лечения болезней, сопровождающихся проявлениями хронических болевых состояний, таких как мигрень, гиперактивное состояние мочевого пузыря, кашель, воспалительные заболевания дыхательных путей, в том числе астма, синдром раздраженного кишечника, диабет и дерматит (Khalid S. et al. Transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) antagonism in patients with refractory chronic cough: a double-blind randomized controlled trial // J. Allergy Clin. Immunol. 2014,134, 56-62; Yoonji Lee et al. Transient receptor potential vanilloid type 1 antagonists: a patent review (2011 -2014) // Expert Opin. Ther. Patents 2015, 25(3), 291-318; RU 2621708, RU 2396261, RU 2379282, US 2017266139, EP 2352726, EP 2387440, US 5066060, US 5290816, JP 2016047822, US 6248788, US 20090822362, US 2011182972).
Для ряда ЛС для лечения хронической боли на основе антагонистов TRPV1 были опубликованы клинические данные испытаний фазы I: SB-705498 (GSK), AMG-517 (Amgen), MK-2295 (Merck), AZD-1386 (Astra-Zeneca) и GRC-6211 (Lilly/Glenmark), (Gunthorpe M.J. et al. Clinical development of TRPV1 antagonists: target in pivotal point in the pain pathway // Drug Discov Today, 2009, 14, 56-67; Khairatkar-Joshi N. et al. TRPV1 antagonists: the challenges for therapeutic targeting // Trends Mol. Med. 2009, 15, 14-22). Показано, что высокая доза (400 мг) SB-705498, имеющего период полувыведения 35-93 ч, показывает целевую фармакодинамическую активность в снижении воспаления, вызванного ожогами как УФ, так и капсаицином (Gunthorpe MJ. et al. Clinical development of TRPVl antagonists: targeting a pivotal point in the pain pathway // Drag Discov. Today 2009, 14, 56-67; Chizh B.A. et al. The effects of the TRPVl antagonist SB-705498 on TRPV1 receptor-mediated activity and inflammatory hyperalgesia in humans // Pain 2007, 132, 132-141). AMG-517, имеющий период полувыведения от 13 до 23 дней, вызывает большое и устойчивое повышение температуры у людей, которое ослабляется лишь частично многократным дозированием (Gavva N.R et al. Repeated administration of vanilloid receptor TRPV1 antagonists attenuates hyperthermia elicited by TRPV1 blockade // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 323, 128-37). Установлено, что ABT-102, по сравнению с AMG-517, демонстрирует незначительное повышение температуры, которое быстро затухает при многократном введении препарата (Honore P. et al. Repeated dosing of ABT-102, a potent and selective TRPV1 antagonist, enhances TRPV1-mediated analgesic activity in rodents, but attenuates antagonist-induced hyperthermia // Pain 2009, 142, 27-35).
Дальнейшие испытания с использованием перорального способа введения антагонистов TRPV1 рецептора, таких как SB-705498, AMG-517, МК-2295 и GRC-6211, на сегодняшний день отложены или остановлены. Основным препятствием для введения большинства из этих агентов в клинику остается их неудовлетворительный профиль безопасности, в частности гипертермия.
Антагонистами TRPV1, не обладающими гипертермическим эффектом, являются соединения АРНС1, АРНС2 и АРНС3-первые пептидные ингибиторы этого канала, которые были найдены в яде морской анемоны Heteractis crispa. Они обладают выраженным анальгетическим действием при внутривенном введении в дозах 0,01 мг/кг, связанным с частичным ингибированием TRPV1, что было показано на различных моделях стимуляции боли у экспериментальных животных (RU 2368621 С1, 27.09.2009; RU 2404245 С1, 20.11.2010; RU 2619170 С2, 12.05.2017).
Пептид HCRG21, родственный соединениям АРНС1, АРНС2 и АРНС3, может быть получен как рекомбинантный аналог, и он также является антагонистом TRPV1 канала (Monastyrnaya М.М. et al. Kunitz-type peptide HCRG21 from the sea anemone Heteractis crispa is a full antagonist of the TRPV1 receptor // Mar. Drugs 2016, 14, 229-234). Потенциал пептида HCRG21 как анальгетика раскрыт ранее не был. В данном патенте мы показываем возможность использования пептида HCRG21 как анальгетика, что подтверждается данными, полученными на нескольких животных моделях. Заявляемый пептид имеет преимущество над пептидом АРНС1 по длительности обезболивающего действия, которое было обнаружено в ходе сравнительных экспериментов. Таким образом, предложенное средство борьбы с болью на основе пептида HCRG21 превосходит известные аналоги по длительности обезболивающего действия.
Изобретение решает задачу разработки активной фармакологической субстанции с пролонгированным анальгетическим действием и создания на его основе лекарственного препарата, предназначенного для облегчения болевых состояний у человека и животных при парентеральном или интраназальном способе введения.
Задачу решают, получая рекомбинантный аналог пептида HCRG21, который обладает пролонгированным анальгетическим действием.
Такой пептид является активной фармакологической субстанцией, которую вводят в состав готовой лекарственной формы для изготовления анальгетического лекарственного средства для парентерального или интраназального способа введения.
Получаемый лекарственный препарат предназначен для облегчения острых болевых состояний и боли при хронических патологических процессах, где нарушена нормальная функциональная активность и задействована повышенная активность ионного канала TRPV1. Препарат снимает воспаление, эффективно понижает температуру тела животных и человека.
Заявляемое средство предназначено для персонифицированного (персонализированного) лечения пациентов, для снятия болевых ощущений, вызванных полосными операциями, суставными и онкологическими болями, а также для лечения хронических болевых состояний: мигрень, кашель, воспалительное заболевание дыхательных путей, астма, синдром раздраженного кишечника, диабет.
Технический результат, обеспечиваемый изобретением, заключается в значительно более длительном анальгетическом действии заявляемого средства, наблюдаемом в животных моделях боли (не менее 13 часов) при внутримышечном способе введения мышам в дозе 0,1 мг/кг.
Изобретение раскрывает информацию о биологических свойствах HCRG21, полученную в результате тестирования пептида в различных моделях болевой чувствительности на животных. В сравнительных тестах заявляемый пептид превосходит аналоги АРНС1 – АРНС3 по следующим параметрам:
• более длительное анальгетическое действие;
• более длительный латентный период первой реакции на боль, вызванную капсаицином, меньшее время облизывания и меньшее количество актов облизывания;
• более выраженный гипотермический эффект.
Лучшая эффективность заявляемого пептида по сравнению с ближайшими аналогами обусловлена принципиальными различиями в механизме действия на биологическую мишень. Аналоги АРНС1 и АРНС3 являются полимодальными, и, в зависимости от силы стимула (концентрация агониста (капсаицина), рН, температура), они либо потенцируют TRPV1, либо ингибируют (до 32%) проходящий через канал ток (Andreev Y.A. et al. Polypeptide modulators of TRPV1 produce analgesia without hyperthermia // Mar. Drugs 2013, 11 (12): 5100-15), тогда как пептид HCRG21 полностью блокирует (ингибирует на 95%) индуцированный капсаицином ток.
Изобретение иллюстрируют следующие фигуры
Фиг. 1. Ингибирование уровня внутриклеточного кальция в ответ на добавление 3 мкМ раствора капсаицина на линии клеток СНО, стабильно экспрессирующей рецептор TRPV1. Используют 30 нМ концентрацию пептида HCRG21. Достоверность различий вычисляют t-критерием Стьюдента, достоверным считают значение *** - р<0,001 по сравнению с контролем.
Фиг. 2. Анальгетический эффект разных доз пептида HCRG21 в тесте «горячая пластина» при внутримышечном способе введения. По оси ординат откладывают время реакции на болевой стимул. Контрольные животные получают аналогичный объем раствора PBS. Для сравнения измеряют аналог - пептид АРНС1, в дозах 0,01, 0,1 и 1 мг/кг. Достоверность различий вычисляют t-критерием Стьюдента, достоверным считают значение *- р<0,05, **- р<0,01, ***- р<0,001 по сравнению с группой PBS.
Фиг. 3. Анальгетический эффект разных доз пептида HCRG21 и аналога - пептида АРНС1, в тесте «горячая пластина» при внутривенном способе введения. По оси ординат откладывают время реакции на болевой стимул. Контрольные животные получают аналогичный объем раствора PBS. Достоверность различий вычисляют t-критерием Стьюдента, достоверным считают значение *- р<0,05, **- р<0,01 по сравнению с группой PBS.
Фиг. 4. Анальгетический эффект разных доз пептида HCRG21 в тесте «горячая пластина» при интраназальном способе введения. По оси ординат откладывают время реакции на болевой стимул. Контрольные животные получают аналогичный объем раствора PBS. Достоверность различий вычисляют t-критерием Стьюдента, достоверным считают значение ***- р<0,001 по сравнению с группой PBS.
Фиг. 5. Фармакодинамика анальгетического эффекта пептида HCRG21 и аналога -пептида АРНС1, в тесте «горячая пластина» в дозе 0,1 мг/кг при внутримышечном введении. По оси ординат откладывают время реакции на болевой стимул, по оси абсцисс приводят время между введением пептида и измерением эффекта. Достоверность различий вычисляют t-критерием Стьюдента, достоверным считают значение **- р<0,01, ***- р<0,001 по сравнению с группой контрольных животных, которым вводили равный объем PBS.
Фиг. 6. Анальгетический эффект пептида HCRG21 и аналога - пептида АРНС1, в дозе 0,1 мг/кг при внутримышечном введении в капсаициновом тесте. По оси ординат откладывают измеряемые параметры за 15 минут наблюдения: (А) латентный период первой реакции, (Б) время, которое мышь провела за лизанием лапы, (В) количество актов облизывания. Контрольные животные получают аналогичный объем раствора PBS. Достоверность различий вычисляют t-критерием Стьюдента, достоверным считают значение *- р<0,05, **- р<0,01, ***- р<0,001 по сравнению с группой PBS.
Фиг. 7. Противовоспалительный эффект пептида HCRG21 в дозе 0,1 мг/кг при внутримышечном введении в тесте тепловой гиперчувствительности, вызванной интраплантарным введением полного адьюванта Фрейнда. По оси ординат откладывают время отдергивания воспаленной лапы от горячей пластины (t=53°С). Достоверность различий вычисляют t-критерием Стьюдента, достоверным считают значение **- р<0,01 по сравнению с группой контрольных животных, которым вводили равный объем PBS.
Фиг. 8. Анальгетический эффект пептида HCRG21 в дозах 0,1 и 1 мг/кг при внутримышечном введении в формалиновом тесте. Контрольные животные получают аналогичный объем раствора PBS (отрицательный контроль) или раствор ибупрофена в дозе 100 мг/кг (положительный контроль). По оси ординат откладывают измеряемые параметры за 1 минуту наблюдения: (А) латентное время поджатая задней лапы, (Б) количество актов облизывания задней лапы, по оси абсцисс приводят время между введением пептида и началом очередного измерения. Достоверность различий вычисляют t-критерием Стьюдента, достоверным считают значение *- р<0,05, **- р<0,01, ***- р<0,001 по сравнению с группой PBS.
Фиг. 9. Анальгетический эффект пептида HCRG21 в дозах 0,1 и 1 мг/кг при внутримышечном введении в тесте механической гиперчувствительности в условиях острого локального воспаления, индуцируемого интраплантарным введением каррагинана. Контрольные животные получают аналогичный объем раствора PBS (отрицательный контроль) или раствор ибупрофена в дозе 100 мг/кг (положительный контроль). По оси ординат откладывают силу сдавливания щипцами. Достоверность различий вычисляют t-критерием Стьюдента, достоверным считают значение *- р<0,05 по сравнению с группой PBS.
Фиг. 10. Противовоспалительный эффект пептида HCRG21 в дозах 0,1 и 1 мг/кг при внутривенном введении в тесте острого локального воспаления, индуцируемого интраплантарным введением каррагинана. Контрольные животные получают аналогичный объем раствора PBS (отрицательный контроль) или раствор индометацина в дозе 10 мг/кг (положительный контроль). По оси ординат откладывают увеличение объема лапы животного в процентах от исходного объема. Достоверность различий вычисляют t-критерием Стьюдента, достоверным считают значение *- р<0,05, **- р<0,01 по сравнению с группой PBS.
Фиг. 11. Влияние пептида HCRG21 и аналога - пептида АРНС1, на ректальную температуру тела мышей линии ICR при внутримышечном введении в дозе 0,1 мг/кг. Достоверность различий вычисляют t-критерием Стьюдента, достоверным считают значение *- р<0,05, **- р<0,01, ***- р<0,001 по сравнению с группой контрольных животных, которым вводили равный объем PBS.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами
Пример 1
Получение рекомбинантного аналога пептида HCRG21
Активный пептид получают биотехнологическим методом в составе химерного белка с фрагментом тиоредоксина или любого другого коммерчески доступного белка-помощника. Клетки BL21(DE3) трансформируют соответствующим экспрессионным вектором. После селекции на чашках с селективным антибиотиком (карбенициллин), клетки пересеивают в колбу с 1200 мл жидкой питательной среды (LB) с селективным антибиотиком (карбенициллин) и выращивают при перемешивании до оптической плотности ~0,6 единиц (А600) при температуре 37°С. Индукцию экспрессии проводят добавлением изопропил-β-D-1-тиогалактопиранозида до концентрации 0,4 мМ. Клетки продолжают инкубировать и перемешивать при 19°С для продукции химерного белка и через 20 часов осаждают и замораживают. Для проведения дезинтеграции клетки ресуспендируют в буферном растворе (20 мМ Трис-HCl рН 7,2, 150 мМ NaCl). Дезинтегрируют клетки ультразвуком, клеточный дебрис осаждают центрифугированием. Целевой химерный белок выделяют из растворимой фракции.
Отделение продукта от прочих клеточных белков проводят с помощью металло-аффинной хроматографии на Ni2+-сорбенте в буферном растворе (20 мМ Трис-HCl рН 7,2, 150 мМ NaCl), для элюирования химерного белка используют буферный раствор (150 мМ имидазол, 300 мМ NaCl, 20 мМ Tris, рН 7,5). Далее аффинную метку и белок-помощник удаляют, расщепляя слитный белок бромцианом по остатку метионина, введенному специально перед первой аминокислотой пептида HCRG21. Химерный белок растворяют в 0,1 M HCl до концентрации белка 1 мг/мл, расщепляют бромцианом 18 часов в темноте, используя 600-кратный молярный избыток бромциана. Растворитель и избыток бромциана удаляют на вакуумном концентраторе, далее смесь продуктов гидролиза наносят на колонку с обращенной фазой сорбента Jupiter С 18 (10×250 mm, Phenomenex, Torrance, СА, USA). Фракционирование проводят в линейном градиенте концентрации ацетонитрила в 0,1%-ной (v/v) трифторуксусной кислоте. Контроль чистоты полученного рекомбинантного пептида проводят методом масс-спектрометрического анализа.
Пример 2
Подтверждение правильности фолдинга рекомбинантного аналога
Проводят тестированием методом in vitro на культуре клеток СНО, стабильно экспрессирующей рецептор TRPV1. Стабильную линию клеток размораживают из криобанка и ведут не менее 2 недель на питательной среде (DMEM / 10% фетальная телячья сыворотка / 1% PS (пенициллин/стрептомицин)) с добавлением смеси антибиотиков B/Z (Blasticidin S (5 мкг/ мл), zeocin (250 мкг/мл)), в стерильных матрасах при 37°С в присутствии 5% СО2, регулярно пересаживая через каждые 2-3 дня. Для измерения клетки высевают в 96-луночные планшеты с черными стенками и прозрачным дном в количестве 75000 штук на лунку и культивируют ночь при 37°С в присутствии 5% СО2 в полной среде без антибиотиков PS, содержащей 1 мкг/мл тетрациклина.
Клетки окрашивают цитоплазматическим кальциевым индикатором Fluo-4AM с использованием методики и готовых растворов для анализа кальция Fluo-4 Direct™ (Invitrogene) и последовательно инкубируют в темноте при 37°С 45-60 минут и далее при 25°С в течение 45-60 минут. Измерения проводят при комнатной температуре с использованием планшетного спектрофотометра, укомплектованного встроенной автоматической системой дозирования жидкости, NOVOstar (BMG LABTECH, Германия). Селективные ионные токи через рецептор TRPV1 (разгорание красителя за счет повышения концентрации внутриклеточного кальция) вызывают добавлением 3 мкМ раствора капсаицина дозирующим устройством в каждую лунку в ходе измерения. Флуоресцентные сигналы регистрируют снизу при следующих параметрах (λex=485 нМ, λem=520 нМ, интервал измерения каждые 2 с по 10 вспышек). В качестве отрицательного контроля используют клетки СНО без рецептора TRPV1, максимальную флуоресценцию определяют через 20 секунд после добавления капсаицина. Пептид вносят в лунку перед началом измерения так, чтобы его конечная концентрация равнялась 30 нМ, в контрольные лунки вносят равный объем буферного раствора. Рекомбинантный пептид вызывает достоверное снижение уровня внутриклеточного кальция (фиг. 1), рассчитанного как разница между максимальной и базовой флуоресценции (dFl), деленная на базовую флуоресценцию (Flo). Усредняют результаты по 9 независимым измерениям, достоверность отличий между контрольной и экспериментальной группой определяют t-критерием Стьюдента.
Пример 3
Тестирование анальгетического действия пептида HCRG21 на мышах в тесте «горячая пластина» при различных способах введения
Мышей делят на 19 групп (3 контрольные и 16 экспериментальных) по 9 особей в каждой. Тесты проводят на самцах белых мышей линии ICR массой 20-30 г. Болевое раздражение моделируют, помещая мышь на металлическую поверхность прибора, разогретую до 55°С. Для предотвращения ожогов лап время воздействия раздражения ограничивают 60 секундами. Тестируемый образец растворяют в стерильном физиологическом растворе и вводят в дозе 0,01, 0,05, 0,1, 0,5 и 1 мг/кг. Для определения наиболее эффективного способа используют различные маршруты введения: внутримышечно, внутривенно, интраназально. Пептид АРНС1 применяют как контроль для сравнения эффективности обезболивающего действия в тех же условиях при внутримышечном и внутривенном введении. Контрольные животные получают эквивалентный объем стерильного физиологического раствора. Анальгетический эффект измеряют по увеличению времени, прошедшего от момента посадки животного на пластину до момента первого подпрыгивания. Измерение болевой чувствительности проводят через 60 мин после внутримышечного (фиг. 2), через 30 мин после внутривенного (фиг. 3) и через 120 мин после интраназального (фиг. 4) введения препаратов. На основании полученных результатов определяют, что при внутримышечном введении анальгетический эффект пептида HCRG21 наступает в дозе 0,1 мг/кг, при этом АРНС1 обладает немного большим эффектом, который сопоставим с эффектом HCRG21 в дозе 0,5 мг/кг. При повышении дозы до 1 мг/кг происходит незначительное снижение эффективности обоих пептидов (фиг. 2). При внутривенном введении контрольный образец эффективен в диапазоне доз 0,01-1 мг/кг, тогда как HCRG21 в диапазоне 0,1-1 мг/кг (фиг. 3). При интраназальном введении активность пептида HCRG21 сохраняется в той же минимальной дозе 0,1 мг/кг. Результаты обрабатывают статистически, достоверность отличий результатов контрольной и экспериментальной группы определяют с помощью теста Стьюдента. Получают, что в дозе 0,1 мг/кг пептид HCRG21 эффективно снижает болевую чувствительность при любых способах введения.
Пример 4
Тестирование длительности анальгетического действия пептида HCRG21 на мышах в тесте «горячая пластина»
Мышей делят на 24 группы (контрольные и экспериментальные) по 9 особей в каждой. Тесты проводят на самцах белых мышей линии ICR массой 20-30 г. Болевое раздражение моделируют, помещая мышь на металлическую поверхность прибора, разогретую до 55°С. Для предотвращения ожогов лап время воздействия раздражения ограничивают 60 сек. Тестируемый образец растворяют в стерильном физиологическом растворе и вводят в дозе 0,1 мг/кг внутримышечно. Пептид АРНС1 применяют как контроль для сравнения длительности обезболивающего действия в той же концентрации при тех же условиях. Контрольные животные получают эквивалентный объем стерильного физиологического раствора. Анальгетический эффект измеряют по увеличению времени, прошедшего от момента посадки животного на пластину до момента первого подпрыгивания (фиг. 5). Измерение болевой чувствительности проводят через 5 мин, 15 мин, 1, 2, 3, 6, 13 и 24 ч после введения препарата. На основании полученных результатов определяют, что анальгетическое действие HCRG21 развивается постепенно и достоверно отлично от контроля к 1 ч (максимальный эффект 2 ч), и является пролонгированным (не менее 13 ч). Это отличает действие пептида HCRG21 от аналога АРНС1, который быстро дает анальгетический эффект, но только на 2 часа. Каждая мышь используется только для одного измерения анальгетического эффекта. Результаты обрабатывают статистически, достоверность отличий результатов контрольной и экспериментальной группы определяют с помощью теста Стьюдента.
Пример 5
Тестирование анальгетического действия пептида HCRG21 в капсаициновом тесте Тестирование проводят на самцах белых мышей линии ICR массой 20-30 г. Мышей делят на 3 группы (контрольную и экспериментальные) по 9 особей в каждой. Образец пептида растворяют в стерильном физиологическом растворе и вводят внутримышечно в дозе 0,1 мг/кг. Пептид АРНС1 применяют как контроль для сравнения эффекта в той же концентрации при тех же условиях. Контрольные животные получают эквивалентный объем стерильного физиологического раствора. Через 60 минут всем мышам в подушечку задней лапы вводят 20 мкл смеси (соотношение 1:9 (v/v)) 10% спиртового раствора капсаицина с физиологическим раствором. Количество капсаицина в 20 мкл смесевого раствора составляет 3 мкг. После инъекции капсаицина немедленно начинают наблюдение за поведением мыши и регистрируют время начала реакции животного на индукцию боли (первое облизывание или подергивание поврежденной лапы), далее подсчитывают количество и продолжительность облизывания поврежденной лапы. Наблюдение за каждым животным проводится в течение 15 мин. Результаты обрабатывают статистически, достоверность отличий результатов контрольной и экспериментальной группы определяют с помощью теста Стьюдента.
Анальгетический эффект измеряют по увеличению времени, прошедшего от момента посадки животного на пластину до момента начала реакции животного на индукцию боли (фиг. 6А), а также уменьшению продолжительности (фиг. 6Б) и количества (фиг. 6В) облизываний поврежденной лапы. На основании полученных результатов определяют, что анальгетическое действие HCRG21 выражается в снижении чувствительности животных к раздражающему действию капсаицина: уменьшается интенсивность и время облизывания раздраженной лапы более чем в 2,5 раза и увеличивается в 3,5 раза время начала поведенческих реакций животного на индукцию боли по сравнению с контрольной группой. Анальгетическое действие АРНС1 является менее выраженным по всем трем регистрируемым параметрам.
Пример 6
Тестирование противовоспалительного действия пептида HCRG21 в модели тепловой гиперчувствительности
Тесты проводят на самцах белых мышей линии ICR массой 20-30 г. Мышей делят на 2 группы (контрольную и экспериментальную) по 9 особей в каждой. Мышам экспериментальной группы в подушечку задней лапы вводят воспалительный агент, представляющий собой 20 мкл смеси полного адьюванта Фрейнда и физраствора в соотношении Г.1 (v/v). Через 24 часа животным внутримышечно вводят 200 мкл раствора пептида в стерильном физиологическом растворе в дозе 0,1 мг/кг; животным контрольной группы вводят 200 мкл физиологического раствора. Измерение проводят через 60 минут после введения. Фиксируют латентное время отдергивания лапы, подвергшейся действию воспалительного агента, от горячей пластины (t=53°С). Анальгетический эффект измеряют по увеличению времени прошедшего от момента посадки животного на пластину до момента первого облизывания задней лапы (фиг. 7). Результаты обрабатывают статистически, достоверность отличий результатов контрольной и экспериментальной группы определяют с помощью с помощью теста Стьюдента.
Пример 7
Тестирование анальгетического действия пептида HCRG21 в формалиновом тесте
Тесты проводят на самцах белых мышей линии ICR массой 20-30 г. Мышей делят на 4 группы (контрольную и экспериментальные) по 9 особей в каждой. Образец пептида растворяют в стерильном физиологическом растворе и вводят внутримышечно в дозах 0,1 и 1,0 мг/кг. Контрольные животные получают эквивалентный объем стерильного физиологического раствора. Ибупрофен в дозе 100 мг/кг применяют в качестве положительного контроля и вводят животным перорально. Через 60 минут всем мышам в подушечку задней лапы вводят 20 мкл 2,5% раствора формалина. Сразу после введения подсчитывают паттерны болевой реакции (количество актов облизывания и время поджатая задней лапы) в следующем режиме:
1-й период (острый): в течение 20 мин после инъекции паттерны подсчитывают за 1 мин через 6-минутные интервалы (0, 6, 12, 18 мин);
2-й период (тонический): спустя 30 мин после введения формалина паттерны подсчитывали в течение 20 мин за 1 мин через 6-минутные интервалы (30, 36, 42, 48 мин).
Анальгетический эффект оценивают по уменьшению продолжительности паттернов болевой реакции относительно контрольных животных (фиг. 8). Результаты обрабатывают статистически, достоверность отличий результатов контрольной и экспериментальной группы определяют с помощью с помощью теста Стьюдента.
На основании полученных результатов определяют, что анальгетическое действие HCRG21 выражается в значительном уменьшении количества актов облизывания и времени поджатая задней лапы как в I фазе острого периода формалинового теста (0-10 мин), характеризующей взаимодействие с ноцицептрорами, так и во II фазе (спустя 10-15 мин), блокируя опосредованную рН или модулированную активацию TRPV1, которая происходит во время воспаления. Ибупрофен (типичный анальгетик группы НПВС) намного проигрывает по своим анальгетическим свойствам пептиду HCRG21.
Пример 8
Тестирование анальгетического действия пептида HCRG21 в модели боли, вызванной воспалением, индуцированным введением каррагинана
Тесты проводят на самцах белых мышей линии ICR массой 20-30 г. Мышей делят на 4 группы (контрольную и экспериментальные) по 9 особей в каждой. Образец пептида растворяют в стерильном физиологическом растворе и вводят внутримышечно в дозах 0,1 и 1,0 мг/кг. Контрольные животные получают эквивалентный объем стерильного физиологического раствора. Ибупрофен в дозе 100 мг/кг применяют в качестве положительного контроля и вводят животным перорально. Через 60 минут всем мышам в подушечку задней лапы вводят 20 мкл 1% раствора каррагинана. Сразу после введения измеряют силу сдавливания щипцами (значения больше 300 принимаются за 300). Анальгетический эффект оценивают по увеличению силы воздействия относительно контрольных животных (фиг. 9). Результаты обрабатывают статистически, достоверность отличий результатов контрольной и экспериментальной группы определяют с помощью теста Стьюдента. Статистически значимый анальгетический эффект HCRG21 проявляется в дозе 1 мг/кг и выражается в увеличении силы воздействия, что значительно превосходит показатели (доза и сила воздействия), которые наблюдаются для ибупрофена.
Пример 9
Тестирование противовоспалительного действия пептида HCRG21 в модели острого локального воспаления, индуцированного введением каррагинана
Тесты проводят на самцах белых мышей линии ICR массой 20-30 г. Мышей делят на 4 группы (контрольную и экспериментальные) по 6 особей в каждой. Образец пептида HCRG21 растворяют в стерильном физиологическом растворе и вводят внутривенно в дозах 0,1 и 1,0 мг/кг. Контрольные животные получают эквивалентный объем стерильного физиологического раствора. Индометацин в дозе 10 мг/кг применяют в качестве положительного контроля и вводят животным перорально. Всем животным измеряют объем задней правой лапы при помощи плетизмометра (Ugo Basile). Через 30 минут мышам, подвергнутым внутривенному введению физиологического раствора или пептида HCRG21, и через 60 минут мышам, получавшим перорально индометацин, в подушечку задней правой лапы вводят 20 мкл 1% раствора каррагинана (Sigma, США). Затем при помощи плетизмометра проводят измерение образовавшегося отека через 1, 2, 3, 4 и 24 часа. Результаты обрабатывают статистически, достоверность отличий результатов контрольной и экспериментальной группы определяют с помощью теста Стьюдента. Статистически значимый противовоспалительный эффект HCRG21 проявляется в дозах 0,1 и 1 мг/кг и выражается в меньшем объеме отека по сравнению с контролем и сравнимым с таковым в результате применения индометацина, противовоспалительного препарата группы НПВС, в дозе 10 мг/кг (фиг. 10).
Пример 10
Влияние пептида HCRG21 на температуру тела
Тесты проводят на самцах белых мышей линии ICR массой 20-30 г. Мышей делят на 3 группы (контрольную и экспериментальные) по 9 особей в каждой. Тестируемый образец растворяют в стерильном физиологическом растворе и вводят в дозе 0,1 мг/кг внутримышечно. Пептид АРНС1 применяют как контроль для сравнения активности в той же концентрации при тех же условиях. Контрольные животные получают эквивалентный объем стерильного физиологического раствора. С помощью электронного термометра, введенного ректально, измеряют исходную температуру тела (0 мин), далее проводят измерения спустя 60, 180 и 360 мин после введения пептидов (фиг. 11). Результаты обрабатывают статистически, достоверность отличий результатов контрольной и экспериментальной группы определяют с помощью теста Стьюдента.
Оба пептида вызывают статистически значимое понижение температуры тела животных на 0,7-1°С на 60 минуте после введения, при этом HCRG21 проявляет более длительный гипотермический эффект, который наблюдают даже спустя 360 мин, с максимальным снижением температуры на 1,5 градуса через 180 мин после введения.
Пример 11
Тестирование локомоторной активности в тесте «Открытое поле»
Для анализа возможного нейротоксического или раздражающего действия пептида HCRG21 проводят оценку его влияния на локомоторную активность и поведение животных в тесте «Открытое поле» с помощью автоматического актометра «ОРТО-VARIMEX АТМ3 AUTO SYSTEM». Тесты проводят на самцах белых мышей линии ICR массой 20-30 г. Мышей делят на 7 групп (контрольную и экспериментальные) по 8 особей в каждой. Тестируемый образец растворяют в стерильном физиологическом растворе и вводят в дозах 0,01-1,0 мг/кг внутримышечно. Пептид АРНС1 применяют как контроль для сравнения активности в той же концентрации при тех же условиях. Контрольные животные получают эквивалентный объем стерильного физиологического раствора. Спустя 55 мин после введения веществ, животное помещают на исследовательскую площадку прибора. Время пребывания животного на поле составляет 3 мин. Регистрируют показатели двигательной деятельности: пройденное расстояние (DT - Ambulatory distance traveled by the subject), время отсутствия перемещения животного (RT - Resting time), время перемещения животного (AT - Ambulatory time, when the subject), количество принятия животным вертикального положения (V1C/V1B rearing).
Данные для каждой группы заносят в таблицу, результаты представляют как среднее значение ±SEM. Достоверные отличия представляют относительно контрольной группы (1%-ный PBS), *-р<0,05, **-р<0,01.
Статистический анализ по критерию Стьюдента показывает, что, по сравнению с контрольной группой, у животных в опытных группах не наблюдается достоверных отличий по анализируемым параметрам. Значит, пептид HCRG21 и контрольный АРНС1 не проявляют ярко-выраженного депрессивного или раздражающего действия на ЦНС. Препарат в исследуемых дозах не оказывает побочного нейротоксического действия на организм животных, и все специфические эффекты анальгезии являются прямыми.
Примеры доказывают, что заявляемое средство проявляет анальгетическую активность на млекопитающих при различных способах введения (внутримышечно, внутривенно и интраназально).
Эффект пептида изучают в пяти различных тестах на диком типе мышей, что подтверждает возможность использования пептида как анальгетика для купирования болевых синдромов различной этиологии. Тест «горячая пластина» является наиболее связанным с ингибированием рецептора TRPV1, поскольку TRPV1 играет важную роль в ощущении температуры. В связи с тем, что капсаицин является селективным агонистом рецептора TRPV1, эффективность пептида тестируют в качестве антагониста рецептора в модели боли, вызванной капсаицином. Инъекция капсаицина моделирует боль от различных провоспалительных эндогенных и экзогенных лигандов, что проявляется в облизывании и встряхивании инъецированной лапы. Формалиновый тест представляет собой сложную модель боли in vivo, в которой оценивают не только анальгетическую активность, а противовоспалительное действие в целом. У мышей инъекции формалина вызывают двухфазную поведенческую реакцию. Первая фаза (острая) длится в течение первых 10 минут после введения формалина и обусловлена прямой стимуляцией ноцицепторов; вторая фаза (хроническая) фиксируется спустя 10-15 минут после введения формалина и длится в течение 20-40 минут, связана с механизмами развития нейрогенного воспаления и сенсибилизацией ЦНС. Термическая гиперальгезия, индуцированная введением полного адьюванта Фрейнда (CFA), еще один вариант воспалительной модели, в котором задействованы различные пути воспаления. Введение каррагинана вызывает развитие воспалительного процесса и как следствие боль, которая обусловлена активацией таких ноцицепторов, как TRPA1 и TRPV1, посредством медиаторов воспаления и изменения (уменьшения) кислотности.
Контрольный пептид АРНС1 используют во многих экспериментах для сравнения. HCRG21 показывает более длительное анальгетическое действие (не менее 13 ч), чем АРНС1 (менее 3 ч), при внутримышечном способе введения в дозе 0,1 мг/кг (фиг. 5). HCRG21 обладает более длительным (8 с) латентным периодом первой реакции на боль, вызванную капсаицином, меньшим временем (59 с) и меньшим количеством актов облизывания соответствующей лапы (10 с), в отличие от АРНС1 (5, 9, 110 и 18 с соответственно) при внутримышечном введении в дозе 0,1 мг/кг (фиг. 6). HCRG21, по сравнению с АРНС1, оказывает более длительный гипотермический эффект, который наблюдается даже спустя 360 мин после введения (фиг. 11).
Заявляемое средство проявляет достоверный анальгетический эффект при внутримышечном введении в формалиновом тесте в дозе 0,1-1,0 мг/кг, превосходящий эффект ибупрофена, широко применяемого на практике анальгетического и противовоспалительного препарата (фиг. 8).
HCRG21 в тесте открытое поле не оказывает негативного воздействия на ЦНС (таблица), и его анальгетическое и противовоспалительное действие относится к эффекту специфического ингибирования канала TRPV1.
Все вышеперечисленное позволяет использовать заявляемый пептид индивидуально или как активный компонент ГЛФ обезболивающего средства для нужд ветеринарии и медицины. Лекарственные препараты, содержащие заявляемое средство в качестве активной формы, могут вводиться парентерально или интраназально.
Claims (2)
1. Применение рекомбинантного аналога пептида HCRG21 в качестве активной фармацевтической субстанции для создания лекарственного средства, обладающего пролонгированным анальгетическим, противовоспалительным действием и эффективно понижающего температуру тела животных и человека.
2. Применение по п.1, при котором лекарственное средство, содержащее рекомбинантный аналог пептида HCRG21 в качестве активной фармацевтической субстанции, вводят парентерально или интраназально в дозе 0,1-1 мг/кг для облегчения разнообразных болевых состояний, снятия воспалений, эффективного понижения температуры тела животных и человека.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020117918A RU2755206C1 (ru) | 2020-05-20 | 2020-05-20 | Средство пролонгированного анальгетического действия и лекарственный препарат на его основе |
| PCT/RU2021/050133 WO2021235983A1 (ru) | 2020-05-20 | 2021-05-19 | Средство пролонгированного анальгетического действия |
| EP21809722.8A EP4154899A4 (en) | 2020-05-20 | 2021-05-19 | MEDICINES WITH PROLONGED ANALGESIC EFFECT |
| US17/926,318 US20240189389A1 (en) | 2020-05-20 | 2021-05-19 | Drug with prolonged analgesic action |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020117918A RU2755206C1 (ru) | 2020-05-20 | 2020-05-20 | Средство пролонгированного анальгетического действия и лекарственный препарат на его основе |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2755206C1 true RU2755206C1 (ru) | 2021-09-14 |
Family
ID=77745581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020117918A RU2755206C1 (ru) | 2020-05-20 | 2020-05-20 | Средство пролонгированного анальгетического действия и лекарственный препарат на его основе |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240189389A1 (ru) |
| EP (1) | EP4154899A4 (ru) |
| RU (1) | RU2755206C1 (ru) |
| WO (1) | WO2021235983A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2796823C1 (ru) * | 2022-06-15 | 2023-05-29 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Полипептид из морской анемоны Heteractis magnifica, ингибирующий α-амилазы млекопитающих, и его применение в качестве ингибитора α-амилаз млекопитающих, а также средства для лечения и/или профилактики постпрандиальной гипергликемии, коррекции лишнего веса и ожирения |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2368621C1 (ru) * | 2008-04-04 | 2009-09-27 | Учреждение Российской академии наук Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН | Полипептид актинии, обладающий анальгетическим действием |
| RU2404245C1 (ru) * | 2009-07-09 | 2010-11-20 | Учреждение Российской академии наук Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН | Полипептид актинии, обладающий анальгетическим действием |
| RU2656188C1 (ru) * | 2017-05-03 | 2018-06-04 | Общество с ограниченной ответственностью "Анкрим" (ООО "Анкрим") | Синтетическое анальгетическое средство пептидной природы и способ его применения |
Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US566378A (en) | 1896-08-25 | Fence-post | ||
| US4313958A (en) | 1980-10-24 | 1982-02-02 | The Procter & Gamble Company | Method of producing analgesia |
| US4599342A (en) | 1984-01-16 | 1986-07-08 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical products providing enhanced analgesia |
| US5188837A (en) | 1989-11-13 | 1993-02-23 | Nova Pharmaceutical Corporation | Lipsopheres for controlled delivery of substances |
| US5178879A (en) | 1992-04-17 | 1993-01-12 | Michael Adekunle | Capsaicin gel |
| US6248788B1 (en) | 1996-11-06 | 2001-06-19 | The Regents Of The University Of California | Therapeutic method with capsaicin and capasicin analogs |
| US6239180B1 (en) | 1995-11-08 | 2001-05-29 | The Regents Of The University Of California | Transdermal therapeutic device and method with capsaicin and capsaicin analogs |
| RU2151014C1 (ru) | 1999-06-22 | 2000-06-20 | "МАТИ" - Российский государственный технологический университет им. К.Э. Циолковского | Способ получения труб из волокнистых композиционных материалов с продольным армированием |
| US20040191338A1 (en) | 2002-12-18 | 2004-09-30 | Algorx | Administration of capsaicinoids |
| US20050019436A1 (en) | 2002-12-18 | 2005-01-27 | Algorx | Injectable capsaicin |
| GB0412769D0 (en) | 2004-06-08 | 2004-07-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ITMI20041566A1 (it) | 2004-07-30 | 2004-10-30 | Indena Spa | "trpv1 agonisti, formulazioni che li contengono e loro usi" |
| WO2007042906A1 (en) | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Substituted benzofused derivatives and their use as vanilloid receptor ligands |
| CN103382176A (zh) | 2005-10-19 | 2013-11-06 | 格吕伦塔尔有限公司 | 新颖的辣椒素受体配体和它们用于生产药物的用途 |
| CN102796086A (zh) | 2006-04-18 | 2012-11-28 | 雅培制药有限公司 | 香草素受体亚型1(vr1)的拮抗剂及其用途 |
| EP1889830A1 (en) | 2006-07-10 | 2008-02-20 | Pharmeste S.r.l. | Biarylcarboxyarylamides as vanilloid-1 receptor modulators |
| EP1889837A1 (en) | 2006-07-10 | 2008-02-20 | Pharmeste S.r.l. | VR1 vanilloid receptor antagonists with a iononic substructure |
| WO2008010061A2 (en) | 2006-07-17 | 2008-01-24 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | 3-azabicyclo [3.1.0] hexane vanilloid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and processes for their preparation |
| RU2448108C2 (ru) | 2006-07-27 | 2012-04-20 | Эморпасифик Корпорейшн | Новые соединения, их изомер или их фармацевтически приемлемые соли в качестве антагониста ванилоидного рецептора и содержащая их фармацевтическая композиция |
| TWI433839B (zh) | 2006-08-11 | 2014-04-11 | Neomed Inst | 新穎的苯并咪唑衍生物290 |
| DE102007018150A1 (de) | 2007-04-16 | 2008-10-23 | Grünenthal GmbH | VR1-Rezeptor-Liganden und µ-Opioid-Rezeptor-Liganden zur Behandlung von Schmerz |
| WO2008059339A2 (en) | 2006-11-13 | 2008-05-22 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Isoquinoline derivatives as vanilloid receptor modulators |
| EP1939173A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-02 | Pharmeste S.r.l. | O-substituted-dibenzyl urea- or thiourea- derivatives as trpv1 receptor antagonists |
| PE20081692A1 (es) | 2007-01-24 | 2008-12-18 | Mochida Pharm Co Ltd | Nuevo derivado de heterocicliden acetamida |
| WO2008110863A1 (en) | 2007-03-15 | 2008-09-18 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Indazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands |
| EP2150531A2 (de) | 2007-04-13 | 2010-02-10 | Grünenthal GmbH | Neue vanilloid-rezeptor liganden und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| DE102007017884A1 (de) | 2007-04-13 | 2008-10-16 | Grünethal GmbH | Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| NZ580411A (en) | 2007-04-16 | 2012-06-29 | Gruenenthal Chemie | Novel vanilloid receptor ligands and the use thereof for the production of pharmaceuticals |
| DE102007018151A1 (de) | 2007-04-16 | 2008-10-23 | Günenthal GmbH | Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| RU2452733C2 (ru) | 2007-04-27 | 2012-06-10 | Пэдью Фарма Л.П. | Антагонисты trpv1 и их применение |
| WO2009010824A1 (en) | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Dihydrochromenopyrazole derivatives as vanilloid receptor ligands |
| WO2009034433A2 (en) | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | 3-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as vanilloid receptor ligands |
| WO2009081219A1 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Quinazoline derivatives as vanilloid receptor modulators |
| WO2009081222A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Substituted tricyclic pyridine or pyrimidine vanilloid receptor ligands |
| WO2009090548A2 (en) | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | 3-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as vanilloid receptor ligands |
| WO2009095726A1 (en) | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Acrylamide derivatives as vanilloid receptor 1 modulators |
| FR2932091B1 (fr) * | 2008-06-06 | 2012-12-28 | Centre Nat Rech Scient | Effets analgesiques de la toxine peptidique apetx2 |
| CN102186836A (zh) | 2008-10-17 | 2011-09-14 | 雅培制药有限公司 | Trpv1拮抗剂 |
| RS55701B1 (sr) | 2011-06-22 | 2017-07-31 | Purdue Pharma Lp | Trpv1 antagonisti koji uključuju dihidroksi supstituent i njihove upotrebe |
| RU2506077C1 (ru) | 2013-01-25 | 2014-02-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Комбинация для профилактики, коррекции и терапии боли, связанной с нейродегенерацией или ассоциированной с соматоформными расстройствами |
| RU2541127C1 (ru) | 2013-11-15 | 2015-02-10 | Закрытое акционерное общество "Институт экспериментальной фармакологии" | Анальгетическое средство пептидной структуры на основе ундекапептида, содержащего d-октааргининовый вектор |
| RU2619170C2 (ru) | 2015-09-18 | 2017-05-12 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А.Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) | Рекомбинантная плазмидная ДНК pER-APHC3, кодирующая гибридный белок, способный к автокаталитическому расщеплению с образованием APHC3, штамм Escherichia coli C3030/pER-APHC3 продуцент указанных белков и способ получения рекомбинантного APCH3 |
| RU2614759C1 (ru) * | 2016-02-12 | 2017-03-29 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) | Анальгетический пептид из морской анемоны |
| RU2648445C1 (ru) | 2016-11-03 | 2018-03-26 | Светлана Асылхановна Астафьева | 6-(3,3- диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановая кислота и фармацевтическая композиция на ёе основе, обладающие анальгетической активностью |
-
2020
- 2020-05-20 RU RU2020117918A patent/RU2755206C1/ru active
-
2021
- 2021-05-19 WO PCT/RU2021/050133 patent/WO2021235983A1/ru active Application Filing
- 2021-05-19 US US17/926,318 patent/US20240189389A1/en active Pending
- 2021-05-19 EP EP21809722.8A patent/EP4154899A4/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2368621C1 (ru) * | 2008-04-04 | 2009-09-27 | Учреждение Российской академии наук Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН | Полипептид актинии, обладающий анальгетическим действием |
| RU2404245C1 (ru) * | 2009-07-09 | 2010-11-20 | Учреждение Российской академии наук Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН | Полипептид актинии, обладающий анальгетическим действием |
| RU2656188C1 (ru) * | 2017-05-03 | 2018-06-04 | Общество с ограниченной ответственностью "Анкрим" (ООО "Анкрим") | Синтетическое анальгетическое средство пептидной природы и способ его применения |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MONASTYRNAYA M. et al. Kunitz-type peptide HCRG21 from the sea anemone Heteractis crispa is a full antagonist of the TRPV1 receptor //Marine drugs. - 2016. - V. 14. - N. 12. - P. 1-20. * |
| ДЬЯЧЕНКО И. А. и др. Анальгетическая активность полипептидного модулятора рецептора TRPV1 //Доклады Академии наук. - Федеральное государственное бюджетное учреждение" Российская академия наук" - 2015. - Т. 465. - N. 2. - С. 252-254. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2796823C1 (ru) * | 2022-06-15 | 2023-05-29 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Полипептид из морской анемоны Heteractis magnifica, ингибирующий α-амилазы млекопитающих, и его применение в качестве ингибитора α-амилаз млекопитающих, а также средства для лечения и/или профилактики постпрандиальной гипергликемии, коррекции лишнего веса и ожирения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20240189389A1 (en) | 2024-06-13 |
| WO2021235983A1 (ru) | 2021-11-25 |
| EP4154899A4 (en) | 2024-05-08 |
| EP4154899A1 (en) | 2023-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhang et al. | Mechanisms of NLRP3 inflammasome activation: its role in the treatment of Alzheimer’s disease | |
| Cevikbas et al. | Physiology and pathophysiology of itch | |
| Salat et al. | Transient receptor potential channels-emerging novel drug targets for the treatment of pain | |
| Wang et al. | Electroacupuncture pretreatment attenuates cerebral ischemic injury through α7 nicotinic acetylcholine receptor-mediated inhibition of high-mobility group box 1 release in rats | |
| De Petrocellis et al. | Modulation of the TRPV1 channel: current clinical trials and recent patents with focus on neurological conditions | |
| Kumar et al. | Guggulsterone ameliorates ethidium bromide-induced experimental model of multiple sclerosis via restoration of behavioral, molecular, neurochemical and morphological alterations in rat brain | |
| WO2007095586A2 (en) | Neuronal pain pathway modulators | |
| Koroleva et al. | Semax as a universal drug for therapy and research | |
| Faden et al. | Novel TRH analog improves motor and cognitive recovery after traumatic brain injury in rodents | |
| KR20140033442A (ko) | 제 2형 당뇨병 관련 통증에서 시그마 리간드의 이용 | |
| WO2018068670A1 (zh) | 神经兴奋性损伤相关多肽在预防、缓解或治疗疼痛的用途 | |
| Cai et al. | Disrupting interaction of PSD-95 with nNOS attenuates hemorrhage-induced thalamic pain | |
| JP2018524306A (ja) | テトラヒドロ−ｎ，ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミン（ａｎａｖｅｘ２−７３）のエナンチオマーならびにシグマ１レセプターにより調節されるアルツハイマー型および他の傷害の処置におけるその使用 | |
| JP6951449B2 (ja) | （＋）−２−ボルネオールの、スフィンゴシンキナーゼ−１および／又はｂｄｎｆの発現の上方制御を促進する医薬の調製における使用 | |
| Li et al. | GPNMB ameliorates neuroinflammation via the modulation of AMPK/NFκB signaling pathway after SAH in mice | |
| US9427439B1 (en) | Methods and compositions for recovery from stroke | |
| RU2755206C1 (ru) | Средство пролонгированного анальгетического действия и лекарственный препарат на его основе | |
| KR20180101322A (ko) | 뇌졸중으로부터의 회복을 위한 방법 및 조성물 | |
| JP2019517536A (ja) | 神経障害性疼痛の治療のための低用量ｆｌｔ３受容体阻害剤 | |
| Bishnoi et al. | Changes in TRP channels expression in painful conditions | |
| JP4895219B2 (ja) | Ｒｏｃｋ阻害剤を含有する疼痛治療剤 | |
| Gomtsyan et al. | Clinical and preclinical experience with TRPV1 antagonists as potential analgesic agents | |
| EA046469B1 (ru) | Средство пролонгированного анальгетического действия | |
| RU2656188C1 (ru) | Синтетическое анальгетическое средство пептидной природы и способ его применения | |
| Jia et al. | High-intensity swimming alleviates nociception and neuroinflammation in a mouse model of chronic post-ischemia pain by activating the resolvin E1-chemerin receptor 23 axis in the spinal cord |