RU2750761C2

RU2750761C2 - Cinacalcet hydrochloride tablet core

Info

Publication number: RU2750761C2
Application number: RU2019129296A
Authority: RU
Inventors: Сергей Анатольевич Золотов; Олег Юрьевич Захода; Андрей Алексеевич Колокольцов; Алексей Владимирович Игнатьев
Original assignee: Общество с ограниченной ответственностью "АМЕДАРТ"
Priority date: 2019-09-17
Filing date: 2019-09-17
Publication date: 2021-07-02
Also published as: RU2019129296A; RU2019129296A3

Abstract

FIELD: pharmaceuticals.

SUBSTANCE: invention relates to pharmaceutical compositions and dosage forms containing cinacalcet hydrochloride (CCH). Proposed is a tablet core containing, as an active principle, a complex of cinacalcet hydrochloride with hydroxypropyl cellulose, obtained by introducing cinacalcet hydrochloride with vigorous stirring into a saturated aqueous methanol solution of hydroxypropyl cellulose at a temperature of 40-60°C with a cinacalcet hydrochloride content of 46-63 wt %, with the following ratio of ingredients in the final product (wt %): silicon dioxide 0.5-2; magnesium stearate 0.5-2; complex of cinacalcet hydrochloride with hydroxypropyl cellulose - the rest.

EFFECT: claimed composition of the tablet core ensures the solubility of CCH more than 90% at acidic and neutral pH.

2 cl, 1 tbl, 3 ex

Description

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим цинакальцет гидрохлорид (ЦГХ).The invention relates to the field of pharmaceuticals, namely to pharmaceutical compositions and dosage forms containing cinacalcet hydrochloride (CHC).

Гидрохлорид цинакальцета, имеющий формулу гидрохлорид N-[1-(R)-(-)-(1-нафтил)этил]-3-[3 (трифторметил)фенил]-1-аминопропана является аллостерическим модулятором чувствительного к кальцию рецептора и одобрен для лечения вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с терминальной почечной недостаточностью и для лечения гиперкальциемии у пациентов с карциномой паращитовидной железы. Будучи кальцимиметичным агентом, он повышает чувствительность к внеклеточному кальцию у рецепторов паращитовидной железы, он приводит к снижению уровня паратиреоидного гормона и кальция в сыворотке крови. (ЕР 1203761; US 2018098940; WO 2019034981, WO 2019034981, US 6211244).Cinacalcet hydrochloride, having the formula N- [1- (R) - (-) - (1-naphthyl) ethyl] -3- [3 (trifluoromethyl) phenyl] -1-aminopropane hydrochloride is an allosteric modulator of the calcium-sensitive receptor and is approved for the treatment of secondary hyperparathyroidism in patients with end-stage renal failure; and for the treatment of hypercalcemia in patients with parathyroid carcinoma. As a calcimimetic agent, it increases the sensitivity to extracellular calcium at the receptors of the parathyroid gland, it leads to a decrease in the level of parathyroid hormone and calcium in the blood serum. (EP 1203761; US 2018098940; WO 2019034981, WO 2019034981, US 6211244).

Цинакальцет в виде свободного основания и его фармацевтически приемлемые соли был разработан NPS Pharmaceuticals (ЕР 1203761). В настоящее время ЦГХ производится Amgen (по лицензии NPS Pharmaceuticals) и разрешен для продаж в США. Фармацевтический продукт, содержащий ЦГХ, одобрен во многих странах мира под торговыми марками Mimpara® (Amgen) в ЕЭС и Sensipar® (Amgen) в США. ЦГХ, производимый Kirin Pharmaceutical Co., Ltd., продается в Японии под торговым наименованием REGPARA, при содержании в таблетке ЦГХ в расчете на цинакалцет 25 мг и 75 мг (CN 109096119, WO 2019034981).Free base cinacalcet and its pharmaceutically acceptable salts were developed by NPS Pharmaceuticals (EP 1203761). CHC is currently manufactured by Amgen (licensed by NPS Pharmaceuticals) and approved for sale in the United States. The pharmaceutical product containing CHC is approved in many countries around the world under the trademarks Mimpara® (Amgen) in the EEC and Sensipar® (Amgen) in the USA. CHC, manufactured by Kirin Pharmaceutical Co., Ltd., is marketed in Japan under the trade name REGPARA, with 25 mg and 75 mg CHC per cinacalcet tablet (CN 109096119, WO 2019034981).

Основной лекарственной формой ЦГХ является таблетка. Существующий на рынке таблеточный препарат гидрохлорида цинакальцета (WO 2005034928) содержит гидрохлорид цинакальцета с распределением размеров частиц D₅₀ меньшим или равным 50 мкм в количестве приблизительно 18% мас. в расчете на общую массу таблеток.The main dosage form of CHC is a tablet. A commercially available tablet preparation of cinacalcet hydrochloride (WO 2005034928) contains cinacalcet hydrochloride with a particle size distribution D _{50 of} less than or equal to 50 μm in an amount of about 18 wt%. based on the total weight of the tablets.

Недостатком препарата является включение относительно большого количества вспомогательных веществ (около 80% мас.) что ведет к увеличению размера таблетки. Кроме того, сохранение однородности содержимого может оказаться проблематичным, так же как могут возникнуть проблемы со стабильностью, связанные с взаимодействием активного фармацевтического ингредиента с одним или более вспомогательным веществом.The disadvantage of the preparation is the inclusion of a relatively large amount of excipients (about 80% wt.) Which leads to an increase in the size of the tablet. In addition, maintaining the uniformity of the content can be problematic, as well as stability problems associated with the interaction of the active pharmaceutical ingredient with one or more excipients.

Проблемами при использовании ЦГХ являются горький вкус, недостаточная стабильность при хранении, плохая растворимость в воде, а также зависимая растворимость. Так, он практически нерастворим при основном рН (<0,001 мг/мл), при рН 3-5 растворимость составляет около 1,6 мг/мл, при рН около 1 растворимость уменьшается до прибл. 0,1 мг/мл.Problems with the use of CHC are bitter taste, insufficient storage stability, poor water solubility, and dependent solubility. Thus, it is practically insoluble at basic pH (<0.001 mg / ml), at pH 3-5 the solubility is about 1.6 mg / ml, at pH about 1 the solubility decreases to approx. 0.1 mg / ml.

Для исключения горького вкуса цинакальцета и неприятного ощущения в полости рта, была предложена таблетка, которая содержит инертное ядро, слой лекарственного покрытия, нанесенный на поверхность инертного ядра, слой вспомогательного покрытия, нанесенный на поверхность слоя лекарственного покрытия, и покрытие, состоящее из размещенных на поверхности микрочастиц, содержащих вкусовую добавку (KR 101943270, 2019).To eliminate the bitter taste of cinacalcet and unpleasant sensation in the mouth, a tablet has been proposed that contains an inert core, a drug coating layer applied to the surface of the inert core, an auxiliary coating layer applied to the surface of the drug coating layer, and a coating consisting of placed on the surface microparticles containing a flavoring additive (KR 101943270, 2019).

Недостатком таблетки является сложная технология получения.The disadvantage of the tablet is the complicated production technology.

Для решения проблем биодоступности ЦГХ предлагается введение в состав таблеток различных вспомогательных веществ. В частности, предлагается использовать разбавители в количестве от 30 до 50 мас. % таблетки. Как правило, путем объединения разбавителя с активным фармацевтическим ингредиентом, конечному продукту придают адекватную массу и размер, что помогает в производстве и применении. Кроме того используют связывающие агенты в количестве от 1 до 5 масс. % в расчете на общую массу композиции, которые обеспечивают формирование таблеток и гранул с желаемой или требуемой механической прочностью и придают объем для снижения активной дозы таблеток. Дезинтегрирующие агенты количестве от 1 до 10 масс. % добавляют к композиции в форме таблеток для обеспечения разрушения таблетки на более мелкие фрагменты в водной среде, тем самым увеличивая доступную площадь поверхности и обеспечивая более быстрое высвобождение активного фармацевтического ингредиента, смазывающие агенты, как правило, используют для уменьшения трения скольжения. Так, для уменьшения трения на поверхности раздела между поверхностью таблетки и стенкой пресс-формы во время выталкивания и уменьшения износа пуансонов и пресс-форм используют стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, глицерилбегенат, гидрогенизированное растительное масло, глицерина фумарат. Применение скользящих агентов, например, коллоидного диоксида кремния, повышает сыпучесть продукта путем снижения трения между частицами. Смазывающие и скользящие агенты предпочтительно используют в общем количестве от 0,05 до 5 мас. % в расчете на общую массу композиции.To solve the problems of CHC bioavailability, it is proposed to introduce various excipients into the tablets. In particular, it is proposed to use diluents in an amount of 30 to 50 wt. % pills. Typically, by combining a diluent with an active pharmaceutical ingredient, adequate weight and size is imparted to the final product to aid production and use. In addition, binding agents are used in an amount of 1 to 5 wt. % based on the total weight of the composition, which provide the formation of tablets and granules with the desired or required mechanical strength and add volume to reduce the active dose of the tablets. Disintegrating agents in an amount from 1 to 10 wt. % is added to a tablet formulation to cause the tablet to disintegrate into smaller fragments in an aqueous medium, thereby increasing the available surface area and providing a faster release of the active pharmaceutical ingredient, lubricants are generally used to reduce sliding friction. Thus, magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, glyceryl behenate, hydrogenated vegetable oil, glycerol fumarate are used to reduce friction at the interface between the tablet surface and the mold wall during ejection and reduce wear of punches and molds. The use of sliding agents, such as colloidal silicon dioxide, increases the flowability of the product by reducing friction between particles. Lubricating and sliding agents are preferably used in a total amount of 0.05 to 5 wt. % based on the total weight of the composition.

В частности, при использовании ЦГХ для педиатрических пациентах в капсулах было предложено (US 2018098940, 2018) использовать композицию, содержащую терапевтически эффективное количество цинокальцет гирохлорида с добавкой 2-5% масс диоксида кремния, и дополнительно наполнитель, связующее, дезинтегрант, ароматизатор и подсластитель. Однако данная композиция не обеспечивает достаточно быстрое растворение ЦГХ в биологических жидкостях.In particular, when using CHC for pediatric patients in capsules, it was proposed (US 2018098940, 2018) to use a composition containing a therapeutically effective amount of cynicalcet hydrochloride with the addition of 2-5% by weight of silicon dioxide, and additionally a filler, binder, disintegrant, flavoring and sweetener. However, this composition does not provide a sufficiently rapid dissolution of CHC in biological fluids.

Наиболее близким к заявляемому решению является композиция для таблетки (RU 2662562, 2017), содержащая наряду с ЦГХ предварительно желатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, добавляемую внегранулярно, а также 1-5% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,5% масс. диоксида кремния и 1% масс, стеарата магния. Прежелатинизированный крахмал и микрокристаллическая целлюлоза включаются в композицию в количестве от 30 до 50 масс. %. ЦГХ вводится в композицию в виде частиц в размере не более 30 мкм в количестве от 45 до 55 масс. Данная фармацевтическая композиция высвобождает, по меньшей мере, 75% гидрохлорида цинакальцет за тридцать минут.Closest to the claimed solution is a composition for a tablet (RU 2662562, 2017), containing, along with CHC, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose added extragranularly, as well as 1-5% of the mass. hydroxypropyl methylcellulose, 0.5% of the mass. silicon dioxide and 1% of the mass, magnesium stearate. Pregelatinized starch and microcrystalline cellulose are included in the composition in an amount of 30 to 50 wt. %. CHC is introduced into the composition in the form of particles with a size of not more than 30 microns in an amount of 45 to 55 wt. This pharmaceutical composition releases at least 75% cinacalcet hydrochloride in thirty minutes.

Недостатком такой таблетки является недостаточная скорость растворения, особенно при слабокислом и нейтральном рН.The disadvantage of such a tablet is the insufficient dissolution rate, especially at slightly acidic and neutral pH.

Задачей, решаемой авторами, являлось создание таблетки, обладающей повышенной растворимостью.The problem solved by the authors was to create a tablet with increased solubility.

Технический результат достигался включением ЦГХ в комплекс с гидрооксипропил целлюлозой при содержании цинакальцета гидрохлорида 46-63% масс., при следующем соотношении ингредиентов в конечном продукте (% масс.): кремния диоксид 0,5-2; магний стеарат 0,5-2; комплекс цинакальцета гидрохлорида с гидрооксипропилцеллюлозой (ГПЦ) – остальное.The technical result was achieved by including CHC in a complex with hydroxypropyl cellulose with a cinacalcet hydrochloride content of 46-63% by weight, with the following ratio of ingredients in the final product (% by weight): silicon dioxide 0.5-2; magnesium stearate 0.5-2; complex of cinacalcet hydrochloride with hydroxypropyl cellulose (HPC) - the rest.

Для образования комплекса мелкодисперсный порошок ЦГХ с размером частиц менее 50 мкм вводится малыми порциями в ГПЦ при интенсивном перемешивании или оптимально в насыщенный водо-метанольный раствор ГПЦ при температуре 40-60°С. To form a complex, fine CHC powder with a particle size of less than 50 μm is introduced in small portions into the HPC with vigorous stirring or optimally into a saturated water-methanol solution of HPC at a temperature of 40-60 ° C.

Оптимальное соотношение ЦГХ:ГПЦ=1:1. Ядро таблетки может быть покрыто стандартной оболочкой, например, выполненной из Opadry ll.The optimal ratio of CHC: HPC = 1: 1. The tablet core can be coated with a standard coating such as Opadry ll.

В результате взаимодействия ЦГХ с ГПЦ создается полярная структура, хорошо растворимая в биологических жидкостях от рН 1 до рН 7. Кроме того полученный комплекс обеспечивает повышенную стабильность активного начала при его хранении.As a result of the interaction of CHC with HPC, a polar structure is created that is readily soluble in biological fluids from pH 1 to pH 7. In addition, the resulting complex provides increased stability of the active principle during storage.

Затем в полученный продукт добавляют диоксид кремния и стеарат магния, проводят прессование смеси в таблетку и при необходимости покрывают оболочкой.Then, silicon dioxide and magnesium stearate are added to the resulting product, the mixture is pressed into a tablet and, if necessary, coated with a shell.

Полученная таблетка обеспечивает растворение в течении 15 мин свыше 90% ЦГХ.The resulting tablet provides dissolution within 15 minutes over 90% CHC.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.The essence of the invention is illustrated by the following examples.

Пример 1. 450 г ЦГХ со средним размером частиц 35 мкм подавали в смеситель с 520 г низкозамещенной гидроксилпропил целлюлозы при температуре 60°С, выдерживали 45 мин, после чего добавляли 20 г коллоидного диоксида кремния и 5 г стеарата магния. После перемешивания смесь подвергали прессованию с получением таблеток по 60 мг, и наносили в качестве покрытия Opadry ll.Example 1. 450 g of CHC with an average particle size of 35 μm was fed into a mixer with 520 g of low-substituted hydroxylpropyl cellulose at a temperature of 60 ° C, kept for 45 minutes, after which 20 g of colloidal silicon dioxide and 5 g of magnesium stearate were added. After mixing, the mixture was compressed into 60 mg tablets and coated with Opadry II.

Пример 2. 500 г ЦГХ со средним размером частиц 40 мкм подавали в смеситель с 500 г низкозамещенной гидроксилпропил целлюлозы при температуре 50°С, выдерживали 45 мин, после чего добавляли 10 г коллоидного диоксида кремния и 10 г стеарата магния. После перемешивания смесь подвергали прессованию с получением таблеток по 60 мг, которые далее подвергали нанесению покрытия из Opadry ll.Example 2. 500 g of CHC with an average particle size of 40 μm was fed into a mixer with 500 g of low-substituted hydroxylpropyl cellulose at a temperature of 50 ° C, kept for 45 minutes, after which 10 g of colloidal silicon dioxide and 10 g of magnesium stearate were added. After mixing, the mixture was compressed to give 60 mg tablets, which were then coated with Opadry II.

Пример 3. 600 г ЦГХ со средним размером частиц 50 мкм подавали в смеситель с 500 мл 40% раствора метанола в воде, содержащим 350 г низкозамещенной гидроксилпропил целлюлозы при температуре 40°С, после тщательного перемешивания растворитель удаляли с помощью сублемационной сушки, в полученный продукт вводили 5 коллоидного диоксида кремния и 20 г стеарата магния. После перемешивания смесь подвергали прессованию с получением таблеток по 60 мг, которые далее покрывали Opadry ll.Example 3. 600 g of CHC with an average particle size of 50 μm was fed into a mixer with 500 ml of a 40% solution of methanol in water containing 350 g of low-substituted hydroxylpropyl cellulose at a temperature of 40 ° C, after thorough mixing, the solvent was removed using sublemation drying, into the resulting product 5 colloidal silicon dioxide and 20 g of magnesium stearate were introduced. After mixing, the mixture was compressed to give 60 mg tablets, which were then coated with Opadry II.

Пример 4. Таблетки, полученные по технологии примеров 1-3 без оболочки помещали при температуре 37°С в воду или растворы соляной кислоты на 15 мин, после чего анализировали содержание в ней ЦГХ. Результаты измерения приведены в таблице 1.Example 4. Tablets obtained by the technology of examples 1-3 without a shell were placed at a temperature of 37 ° C in water or hydrochloric acid solutions for 15 minutes, after which the content of CHC in it was analyzed. The measurement results are shown in Table 1.

Полученные результаты показали, что заявляемая технология позволяет существенно повысить растворимость ЦГХ особенно в области нейтральных рН среды, что не достигалось при использовании таблеток по технологии аналогов.The results obtained showed that the claimed technology can significantly increase the solubility of CHC, especially in the area of neutral pH of the medium, which was not achieved when using tablets using analog technology.

Claims

1. The core of a tablet containing cinacalcet hydrochloride, silicon dioxide and magnesium stearate, characterized in that it contains cinacalcet hydrochloride in the form of a complex of cinacalcet hydrochloride with hydroxypropyl cellulose, obtained by introducing cinacalcet hydrochloride with vigorous stirring into a saturated temperature of 40-60 ° C hydroxypropyl methanol solution at 40-60 ° C. when the content of cinacalcet hydrochloride is 46-63 wt.% and with the following ratio of ingredients in the final product (%): silicon dioxide 0.5-2; magnesium stearate 0.5-2; complex of cinacalcet hydrochloride with hydroxypropyl cellulose - the rest.

2. A tablet according to claim 1, characterized in that it is coated.