RU2744460C2

RU2744460C2 - Фармацевтические композиции для лечения заболеваний, опосредованных муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости

Info

Publication number: RU2744460C2
Application number: RU2016144479A
Authority: RU
Inventors: Брайан Дин ФЕНИКС; Лоран Жан-клод БАНЬОЛЬ; Джеффри Глен БРОДЕР; Сачин Чандран; Элени ДОКОУ; Лори Энн ФЕРРИС; Драгутин КНЕЗИЧ; Кэти Линн МАККАРТИ; Алес МЕДЕК; Сара А. ВАГГЕНЕР
Original assignee: Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date: 2014-04-15
Filing date: 2015-04-14
Publication date: 2021-03-09
Also published as: ZA201606418B; EP3131582B1; CA2944140C; CN110840847B; FI3925607T3; ES2675858T3; IL266286A; EP3424534A1; PT3131582T; IL248359B; DK3925607T3; HRP20181194T1; PT3925607T; KR20160145124A; IL266286B1; SG11201607670XA; RS64400B1; EP3424534B1; MX2016013301A; IL248359A0

Abstract

Данное изобретение характеризуется композициями, содержащими множество терапевтических агентов, где присутствие одного терапевтического агента улучшает свойства, по меньшей мере, одного другого терапевтического агента. В одном варианте терапевтическими агентами являются муковисцидозные трансмембранные регуляторы проводимости (CFTR), такие как корректор CFTR или усилитель CFTR, для лечения опосредованных CFTR заболеваний, таких как муковисцидоз. Также описаны способы и наборы, содержащие их. 7 н. и 40 з.п. ф-лы, 15 ил., 24 табл., 14 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Для данной заявки РСТ заявлен приоритет по предварительным заявкам США №№ 61/979,848, поданной 15 апреля 2014, и 62/059,287, поданной 3 октября 2014. Оба этих документа включены в данное описание посредством ссылок полностью.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

В данном изобретении представлены комбинированные композиции и способы лечения заболеваний, опосредопосредованных муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости (CFTR).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Муковисцидоз (МВ) представляет собой рецессивное генетическое заболевание, которое поражает приблизительно 30000 детей и взрослых в Соединенных Штатах и приблизительно 30000 детей и взрослых в Европе. Несмотря на прогресс в лечении МВ, лекарство до сих по не существует.

У пациентов с МВ мутации в CFTR эндогенно экспрессируются в эпителии дыхательных путей, что приводит к пониженной секреции апикального аниона, вызывающей дисбаланс в транспорте ионов и жидкостей. Полученное снижение транспорта аниона вносит вклад в увеличенную аккумуляцию слизи в легких и сопровождающие микробные инфекции, которые в конечном счете вызывают смерть у пациентов с МВ. В дополнение к респираторному заболеванию, пациенты с МВ обычно страдают желудочно-кишечными проблемами и недостаточностью поджелудочной железы которые, если их не лечить, приводят к смерти. Кроме того, большинство мужчин, страдающих муковисцидозом, являются бесплодными, и фертильность женщин, страдающих муковисцидозом, также понижена. В отличие от тяжелого воздействия двух копий связанного с МВ гена, личности с одной копией связанного с МВ гена демонстрируют повышенную резистентность к холере и к дегидратации, вызванной диареей - что, возможно, объясняет относительно высокую частоту гена МВ у населения.

Анализ последовательности CFTR гена МВ хромосом выявил множество мутаций, вызывающих заболевания (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; и Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). До настоящего времени было идентифицировано более 1000 мутаций, вызывающих заболевания, в гене МВ (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app). Наиболее преобладающей мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 последовательности аминокислот CFTR, и обычно она обозначается как ΔF508-CFTR. Эта мутация возникает в приблизительно 70% случаев муковисцидоза, и она связана с тяжелыми заболеваниями.

Делеция остатка 508 ΔF508-CFTR не дает растущему белку правильно свертываться. Это приводит к неспособности мутантного белка выходить в ER и двигаться к мембране плазмы. В результате, количество каналов, присутствующих в мембране, намного меньше, чем наблюдается в клетках, экспрессирующих дикий CFTR. В дополнение к ухудшенной направленной миграции, мутация приводит к нарушенному воротному механизму ионных каналов. Вместе, пониженное количество каналов в мембране и нарушенный воротный механизм ионных каналов приводят к пониженному транспорту анионов через эпителий, вызывая нарушения в транспорте иона и жидкости. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Исследования показали, однако, что пониженное количество ΔF508-CFTR в мембране является функциональным, хотя оно и меньше, чем в диком CFTR. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., выше; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Кроме ΔF508-CFTR, другие вызывающие заболевания мутации в CFTR, которые вызывают нарушение направленной миграции, синтеза и/или воротного механизма ионных каналов, могут быть активированы или подавлены для изменения секреции аниона и изменения развития и/или тяжести заболевания.

Следовательно, существует необходимость в новых методах лечения заболеваний, опосредопосредованных CFTR.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, в которых свойства одного терапевтического агента улучшаются за счет присутствия другого терапевтического агента, наборам и способам лечения ими. В одном варианте, данное изобретение характеризуется фармацевтическими композициями, содержащими (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид (соединение 1) и N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид (соединение 2), где композиция имеет улучшенные свойства.

В одном аспекте, данное изобретение характеризуется высушенной распылением дисперсией, содержащей множество терапевтических агентов, где дисперсия по существу свободна от полимера.

В одном варианте, множество терапевтических агентов состоит из первого терапевтического агента и второго терапевтического агента.

В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту составляет от около 1:10 до около 10:1 по массе. В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:1 по массе. В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:3 по массе. В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:6 по массе. В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 2:3 по массе.

В одном варианте, первым агентом является корректор CFTR. В одном варианте, вторым агентом является усилитель CFTR. В одном варианте, первым агентом является корректор CFTR и вторым агентом является усилитель CFTR. В одном варианте, первым агентом является (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид. В одном варианте, вторым агентом является N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид. В одном варианте, первым агентом является (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и вторым агентом является N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид.

В одном варианте, высушенная распылением дисперсия имеет Tg от около 80°С до около 180°С.

В одном варианте, высушенная распылением дисперсия является по существу аморфной.

В другом аспекте, данное изобретение отличается высушенной распылением дисперсией, состоящей из множества терапевтических агентов.

В одном варианте, имеется два терапевтических агента, первый терапевтический агент и второй терапевтический агент.

В одном варианте, первым агентом является корректор CFTR. В одном варианте, вторым агентом является усилитель CFTR. В одном варианте, первым агентом является корректор CFTR и вторым агентом является усилитель CFTR. В одном варианте, первым агентом является (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид. В одном варианте, вторым агентом является N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид. В одном варианте, первым агентом является (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид; и вторым агентом является N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид.

В одном аспекте, данное изобретение отличается высушенной распылением дисперсией, содержащей частицы, где частицы содержат множество терапевтических агентов, и частицы по существу не содержат полимер.

В одном варианте, частицы состоят в основном из первого агента и второго агента.

В одном варианте, частицы имеют средний диаметр частиц от около 5 микрон до около 100 микрон. В одном варианте, частицы имеют средний диаметр частиц от около 5 микрон до около 30 микрон. В одном варианте, частицы имеют средний диаметр частиц около 15 микрон.

В одном аспекте, данное изобретение отличается фармацевтической композицией, содержащей любую из представленных выше высушенных распылением дисперсий в соответствии с данным изобретением.

В одном варианте, фармацевтической композицией является таблетка.

В одном варианте, таблетка содержит от около 25 мг до около 125 мг соединения 1. В одном варианте, таблетка содержит около 100 мг соединения 1. В одном варианте, таблетка содержит около 50 мг соединения 1.

В одном варианте, таблетка содержит от около 100 мг до около 200 мг соединения 2. В одном варианте, таблетка содержит около 150 мг соединения 2.

В одном варианте, таблетка содержит один или более эксципиентов, выбранных из наполнителя, разрыхлителя, смазывающего агента, или любого их сочетания. В одном варианте, таблетка содержит от около 100 мг до около 300 мг наполнителя. В одном варианте, наполнитель включает микрокристаллическую целлюлозу. В одном варианте, таблетка содержит от около 12 мг до около 36 мг разрыхлителя. В одном варианте, разрыхлитель содержит кроскармеллозу натрия. В одном варианте, таблетка содержит от около 1 мг до около 5 мг смазывающего агента. В одном варианте, смазывающий агент включает стеарат магния.

В одном варианте, таблетка содержит дополнительный терапевтический агент.

В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом является корректор CFTR, отличающийся от соединения 1. В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом является усилитель CFTR, отличный от соединения 2.

В одном варианте, дополнительный терапевтический агент выбирают из

В одном аспекте, данное изобретение отличается фармацевтической композицией, содержащей аморфную форму соединения 1 и аморфную форму соединения 2.

В одном варианте, отношение соединения 1 к соединению 2 составляет от около 1:10 до около 10:1 по массе. В одном варианте, отношение соединения 1 к соединению 2 составляет около 1:1 по массе. В одном варианте, отношение соединения 1 к соединению 2 составляет около 1:3 по массе. В одном варианте, отношение соединения 1 к соединению 2 составляет около 1:6 по массе. В одном варианте, отношение соединения 1 к соединению 2 составляет около 2:3 по массе.

В одном варианте, фармацевтическая композиция содержит от около 5% масс. до около 15% масс. соединения 1. В одном варианте, фармацевтическая композиция содержит от около 15% масс. до около 45% масс. соединения 2.

В одном варианте, фармацевтическая композиция также содержит один или более эксципиентов, выбранных из наполнителя, разрыхлителя, смазывающего агента, или любого их сочетания.

В одном варианте, фармацевтическая композиция содержит от около 30% масс. до около 50% масс. наполнителя. В одном варианте, наполнитель включает микрокристаллическую целлюлозу. В одном варианте, фармацевтическая композиция содержит от около 1% масс. до около 10% масс. разрыхлителя. В одном варианте, разрыхлитель включает кроскармеллозу натрия. В одном варианте, фармацевтическая композиция содержит около 1% масс. смазывающего агента. В одном варианте, смазывающий агент включает стеарат магния.

В другом аспекте, данное изобретение отличается фармацевтической композицией, содержащей первую высушенную распылением дисперсию и вторую высушенную распылением дисперсию, где первая высушенная распылением дисперсия содержит аморфную форму соединения 1, и вторая высушенная распылением дисперсия содержит аморфную форму соединения 2.

В одном варианте, первая высушенная распылением дисперсия содержит полимер. В одном варианте, первая высушенная распылением дисперсия содержит от около 70% масс. до около 90% масс. соединения 1 и от около 10% масс. до около 30% масс. полимера. В одном варианте, полимер содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.

В одном варианте, вторая высушенная распылением дисперсия также содержит полимер. В одном варианте, вторая высушенная распылением дисперсия содержит от около 70% масс. до около 90% масс. соединения 2 и от около 10% масс. до около 30% масс. полимера.

В одном варианте, фармацевтическая композиция содержит от около 5% масс. до около 20% масс. первой высушенной распылением дисперсии. В одном варианте, фармацевтическая композиция содержит от около 15% масс. до около 60% масс. второй высушенной распылением дисперсии.

В одном варианте, фармацевтической композицией является таблетка. В одном варианте, таблетка содержит около 25 мг до 125 мг соединения 1. В одном варианте, таблетка содержит около 100 мг соединения 1. В одном варианте, таблетка содержит около 50 мг соединения 1. В одном варианте, таблетка содержит около 100 мг to 200 мг соединения 2. В одном варианте, таблетка содержит около 150 мг соединения 2.

В одном варианте, таблетка содержит один или более эксципиентов, выбранных из наполнителя, разрыхлителя, смазывающего агента или любого их сочетания.

В одном варианте, таблетка содержит от около 30% масс. до около 50% масс. наполнителя. В одном варианте, наполнитель включает микрокристаллическую целлюлозу. В одном варианте, таблетка содержит от около 1% масс. до около 10% масс. разрыхлителя. В одном варианте, разрыхлитель включает кроскармеллозу натрия. В одном варианте, таблетка содержит около 1% масс. смазывающего агента. В одном варианте, смазывающий агент включает стеарат магния.

В одном варианте, таблетка содержит от около 30 мг до около 85 мг первой высушенной распылением дисперсии. В одном варианте, таблетка содержит от около 150 мг до около 250 мг второй высушенной распылением дисперсии.

В одном варианте, таблетка содержит от около 100 мг до около 300 мг наполнителя. В одном варианте, таблетка содержит от около 12 мг до около 36 мг разрыхлителя. В одном варианте, таблетка содержит от около 1 мг до около 5 мг смазывающего агента.

В одном варианте, фармацевтическая композиция также содержит дополнительный терапевтический агент. В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом является другой корректор CFTR, отличающийся от соединения 1. В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом является другой усилитель CFTR, отличный от соединения 2.

В одном аспекте, данное изобретение отличается способом лечения муковисцидоза у пациента, включающим введение пациенту любой из описанных выше высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций.

В одном варианте, пациенту перорально вводят высушенную распылением дисперсию или фармацевтическую композицию.

В одном варианте, пациенту также вводят дополнительный терапевтический агент. В одном варианте, дополнительный терапевтический агент вводят до, после или одновременно с любой из описанных выше высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций.

В одном варианте, пациент является гомозиготным в ΔF508 CFTR мутации. В одном варианте, пациент является гетерозиготным в ΔF508 CFTR мутации.

В одном аспекте, данное изобретение отличается набором, содержащим любую из описанных выше высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций.

В одном варианте, набор также содержит дополнительный терапевтический агент. В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом является корректор CFTR. В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом является усилитель CFTR.

В одном варианте, дополнительный терапевтический агент и любую из описанных выше высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций хранят в раздельных контейнерах. В одном варианте, дополнительный терапевтический агент и любую из описанных выше высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций хранят в одном контейнере.

В одном варианте, контейнером является бутылка, флакон, блистерная упаковка или любое из сочетание.

В одном аспекте, данное изобретение отличается способом получения высушенной распылением дисперсии, включающим: получение смеси множества терапевтических агентов и растворителя, где смесь по существу свободна от полимера; и пропускание смеси под давлением через пульверизатор в условиях сушки распылением для получения высушенной распылением дисперсии.

В одном варианте, множество терапевтических агентов включает первый агент и второй агент.

В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту в смеси составляет от около 1:10 до около 10:1 по массе. В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту в смеси составляет около 1:1 по массе. В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:3 по массе. В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту в смеси составляет около 1:6 по массе. В одном варианте, отношение первого агента ко второму агенту в смеси составляет около 2:3 по массе.

В одном варианте, способ также включает фильтрацию смеси до пропусканием ее под давлением через пульверизатор. В одном варианте, способ также включает нагревание смеси при поступлении ее в пульверизатор. В одном варианте, пульверизатор имеет вход и выход, и вход нагревают до температуры, которая выше температуры кипения растворителя. Понятно, что в определенных вариантах температура может быть ниже температуры кипения растворителя, например, в условиях высокого давления.

В одном варианте, распылительную сушилку нагревают до температуры от около 50°C до около 150°C. В одном варианте, распылительную сушилку нагревают до температуры от около 90°C до около 150°C. В одном варианте, смесь пропускают под давлением через пульверизатор с помощью сжатого газа. В одном варианте, сжатый газ является инертным по отношению к первому агенту, второму агенту и растворителю. В одном варианте, сжатый газ содержит молекулярный азот. В одном варианте, сжатый газ имеет положительное давление от около 1,000 ф./д² до около 2,000 ф./д². В одном варианте, сжатый газ имеет положительное давление около 1,500 ф./д². В одном варианте, сжатый газ имеет положительное давление от около 90 ф./д² до около 150 ф./д². В одном варианте, сжатый газ имеет положительное давление около 120 ф./д².

В одном варианте, способ также включает сушку высушенной распылением дисперсии. В одном варианте, высушенную распылением дисперсию сушат при пониженном давлении. В одном варианте, высушенную распылением дисперсию сушат при температуре от около 50°C до около 100°C.

В одном варианте, растворитель включает полярный органический растворитель. В одном варианте, полярный органический растворитель включает метилэтилкетон, метил-трет-бутиловый эфир, метанол, ИПС, ТГФ, ДХМ или любое их сочетание. В одном варианте, растворитель также включает воду. В одном варианте, отношение полярного органического растворителя к воде составляет от около 70:30 до около 95:5 по объему. В одном варианте, отношение полярного органического растворителя к воде составляет около 90:10 по объему.

В другом аспекте, данное изобретение отличается высушенной распылением дисперсией, содержащей множество частиц, которые по существу не содержат полимер, где частицы содержат и корректор CFTR и усилитель CFTR, где отношение корректора CFTR к усилителю CFTR составляет от около 10:1 до около 1:10; частицы имеют средний диаметр частиц около 15 микрон или более; частицы имеют Tg от около 80°C до около 180°C; частицы являются по существу аморфными; и множество частиц по существу свободно от полимера.

В другом аспекте, данное изобретение отличается высушенной распылением дисперсией, полученной получением смеси, которая содержит в основном множество терапевтическим агентов и растворитель; и пропусканием смеси под давлением через пульверизатор в условиях сушки распылением с получением высушенной распылением дисперсии, где смесь по существу свободна от полимера.

В другом аспекте, данное изобретение отличается биологической средой, содержащей соединение 1 и соединение 2. В одном варианте, биологической средой является in vitro биологическая среда. В одном варианте, биологической средой является in vivo биологическая среда.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Следующие фигуры представлены в качестве примера и не ограничивают объем завяленного изобретения.

На фигуре 1 представлена ПРД чистой высушенной распылением дисперсии, по существу не содержащей полимер, в соответствии с данным изобретением составленной в отношении 1:1 по массе соединения 1 и соединения 2.

На фигуре 2 представлен график теплового потока в зависимости от температуры, полученный дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) чистой высушенной распылением дисперсии, по существу не содержащей полимер, в соответствии с данным изобретением, составленной в отношении 1:1 по массе соединения 1 и соединения 2, показывающий температуру стеклования (Tg) 124°C.

На фигуре 3 изображен A) ¹H ЯМР спектр в твердой фазе чистой высушенной распылением дисперсии, по существу не содержащей полимер, в соответствии с данным изобретением, составленной в отношении 1:1 по массе соединения 1 и соединения 2, полученный кросс-поляризацией из атомов фтора к протонам соединения 1, и B) график, изображающий кросс-поляризацию между атомами фтора и протонами соединения 1 и спиновую диффузию между протонами на соединении 1 и соединении 2.

На фигуре 4 изображено наложение ¹³C ЯМР спектра (верх) в твердой фазе для чистой высушенной распылением дисперсией, по существу не содержащей полимер, и криоизмельченного/криоразмолотого соединения 1 и соединения 2, составленной в соотношении 1:1 по массе, и ¹⁹F ЯМР спектра (низ) для чистой высушенной распылением дисперсией, по существу не содержащей полимер, составленной в соотношении 1:1 по массе соединения 1 и соединения 2.

На фигуре 5 представлено СЭМ изображение чистой высушенной распылением дисперсией, по существу не содержащей полимер, составленной в соотношении 1:1 по массе соединения 1 и соединения 2 при 5000x.

На фигуре 6 представлена ПРД для чистой высушенной распылением дисперсией, по существу не содержащей полимер, составленной в соотношении 1:3 по массе соединения 1 и соединения 2.

На фигуре 7 представлен график теплового потока в зависимости от температуры, полученный дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) чистой высушенной распылением дисперсии, по существу не содержащей полимер, в соответствии с данным изобретением, составленной в отношении 1:3 по массе соединения 1 и соединения 2, показывающий температуру стеклования (Tg) 155°C.

На фигуре 8 представлено СЭМ изображение чистой высушенной распылением дисперсией, по существу не содержащей полимер, составленной в соотношении 1:3 по массе соединения 1 и соединения 2 при 5000x.

На фигуре 9 изображены результаты экспериментов с кинетическим растворением соединения 1 в растворах имитации кишечного сока после еды (FedSIF) в присутствии соединения 2 в чистой соВРД, по существу не содержащей полимер, и отдельно, измеренный как концентрации по отношению к времени.

На фигуре 10 изображены результаты экспериментов с кинетическим растворением соединения 2 в растворах FedSIF в присутствии соединения 1 в чистой соВРД, по существу не содержащей полимер, и отдельно, измеренный как концентрации по отношению к времени.

На фигуре 11 изображены данные растворения соединения 2 в жидкостях натощак отдельно и в присутствии соединения 1 в чистой соВРД, по существу не содержащей полимер.

На фигуре 12 сравнивается кинетика кристаллизации соединения 1 при 80°C и 75% относительной влажности в таблетке, не содержащей соединение 2 (круги), высушенной распылением дисперсии (квадраты) и таблетке, содержащей соединение 2 (треугольники).

На фигуре 13 сравнивается кинетика кристаллизации соединения 1 при 70°C и 75% относительной влажности в таблетке, не содержащей соединение 2 (круги), высушенной распылением дисперсии (квадраты) и таблетке, содержащей соединение 2 (треугольники).

На фигуре 14 изображен ¹H ЯМР спектр в твердой фазе таблетки, содержащей смесь высушенной распылением дисперсии соединения 1 и высушенной распылением дисперсии соединения 2 при 70°C и 75% относительной влажности. Верхний спектр является ссылочным ¹H ЯМР спектром, идентифицирующим компоненты таблетки, и нижний спектр получен кросс-поляризацией атома фтора к протонам на соединении 1 и спиновой диффузией между протонами соединения 1 и соединения 2, полученной в росте пика соединения 2.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В данном изобретении представлены фармацевтические составы и композиции, которые применяются для лечения муковисцидоза.

I. ОПРЕДЕЛЕНИЯ

В данном описании, "CFTR" означает муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости.

В данном описании, "мутации" могут относиться к мутациям в гене CFTR или белке CFTR. "Мутация CFTR" относится к мутации гена CFTR и "мутация CFTR" относится к мутации белка CFTR. Генетический дефект или мутация, или изменение в нуклеотидах в гене в общем дает мутацию в CFTR белке, транслированном из этого гена.

В данном описании, "ΔF508 мутация" или "F508-del мутация" является специфической мутацией в CFTR белке. Мутацией является делеция трех нуклеотидов, которая включает кодон для аминокислоты фенилаланина в положении 508, дающий CFTR белок, который не имеет этот фенилаланиновый остаток.

Термин "мутация воротного механизма CFTR" в данном описании означает мутацию CFTR, которая вызывает образование CFTR булка, для которого преимущественным дефектом является низкая вероятность открытия канала по сравнению с нормальным (Van Goor, F., Hadida S. and Grootenhuis P., "Pharmacological Rescue of Mutant CFTR function for the Treatment of Cystic Fibrosis", Top. Med. Chem. 3: 91-120 (2008)). Мутации воротного механизма включают, но не ограничены ими, G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P и G1349D.

В данном описании, пациент, который является "гомозиготным" для конкретной мутации, например, ΔF508, имеет одинаковую мутацию на каждой аллели.

В данном описании, пациент, который является "гетерозиготным" для конкретной мутации, например, ΔF508, имеет эту мутацию на одной аллели, и другую мутацию на другой аллели.

В данном описании, термин "корректор CFTR" относится к соединению, которое повышает количество функционального CFTR белка на поверхности клетки, что приводит к улучшенному транспорту иона.

В данном описании, термин "усилитель CFTR" относится к соединению, которое повышает активность канала CFTR белка на поверхности клетки, что приводит к улучшенному транспорту иона.

В данном описании, термин "стимулирование", например, при стимулировании активности CFTR, относится к повышению активности CFTR, вызванной корректором, усилителем или другим механизмом.

В данном описании, термины "активный фармацевтический ингредиент", "АФИ" и "терапевтический агент" применяют взаимозаменяемо для обозначения биологически активного соединения.

"Пациент", "субъект" или "индивидуум" применяются взаимозаменяемо и обозначают либо человека, либо не человекообразное животное. Термин включает млекопитающих, таких как человек.

В данном описании, термин "система растворителей" относится к системе, содержащей органический растворитель, способный растворять соединение 1 и соединение 2.

В данном описании, термин "биологическая среда" относится к реальной или имитированной желудочно-кишечной жидкости. Имитированной желудочно-кишечной жидкостью является in vitro желудочно-кишечная жидкость, такая как, например, имитации кишечного сока после еды (FedSIF). Реальной желудочно-кишечной жидкостью является in vivo желудочно-кишечная жидкость, такая, которая существует в пациенте.

Термины "эффективная доза" или "эффективное количество" применяются взаимозаменяемо и означают такое количество, которое дает делаемый эффект, для которого его вводят (например, улучшение МВ или симптома МВ или снижение тяжести МВ или симптома МВ). Точное количество зависит от цели лечения и определяется специалистом в данной области техники с применением известных методов (см., например, Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding).

В данном описании, термины "лечение", "лечить" и подобные в общем относятся к улучшению МВ или его симптомов или снижению тяжести МВ или его симптомов у пациента. "Лечение" в данном описании включает, но не ограничено ими, следующее: увеличение роста пациента, увеличение веса, снижение количества слизи в легких, улучшение функции поджелудочной железы и/или печени, снижение случаев грудных инфекций, и/или снижение случаев кашля или затруднения дыхания. Улучшения или снижение тяжести любого из этих состояний могут быть легко оценены с применением стандартных методов и методик, известных в данной области техники.

В данном описании, термин "в сочетании с", при применении к двух или более соединениям или агентам, означает, что порядок введения включает соединения или агенты, вводимые до, одновременно с или после друг друга пациенту.

Термины "около" и "приблизительно", при применении в отношении доз, количеств или массовых процентов ингредиентов композиции или лекарственной формы, означают дозу, количество или массовый процент, который определяется специалистом в данной области техники для получения фармакологического эффекта, эквивалентного тому, который получают при применении определенной дозы, количества или массового процента. Конкретно, термин "около" или "приблизительно" означает приемлемую ошибку для конкретного значения, определенную специалистом в данной области техники, которая зависит, частично, от того, как значение измеряется или определяется. В определенных вариантах, термин "около" или "приблизительно" означает 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений. В определенных вариантах, термин "около" или "приблизительно" означает в пределах 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1% или 0,05% от данного значения или интервала.

В данном описании, "соединение 1" и "соед. 1" применяют взаимозаменяемо для обозначения соединения (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида. Соединение имеет структуру:

В данном описании, "соединение 2" и "соед. 2" применяют взаимозаменяемо для обозначения соединения N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида. Это соединение имеет структуру:

В данном описании, термины "по существу не содержит" и "чистая" применяют взаимозаменяемо для обозначения смеси или материала, которые имеют концентрацию менее около 1% масс. (например, менее около 0,5% масс., менее около 0,1% масс., менее около 1000 ч./млн. или менее около 500 ч./млн.) другого лигирующего вещества, соединения, примеси или материала (например, полимера). Лигирующее вещество, соединение, примесь или материал (например, полимер) отсутствует в смеси или материале, если эта смесь или материал по существу не содержит соединение, примесь или материал (например, полимер). Например, смесь или дисперсия, которая по существу свободна от полимера, имеет концентрацию менее около 1% масс. (например, менее около 0,5% масс., менее около 0,1% масс., менее около 1000 ч./млн. или менее около 500 ч./млн.) полимера.

В данном описании, "температура стеклования" или "Tg" относится к температуре, ниже которой физические свойства аморфных материалов изменяются так, как это характерно для твердой фазы (застеклованное состояние), и выше которой аморфные материалы ведут себя как жидкости (каучукообразное состояние).

В данном описании, термин "аморфное" относится к твердому материалу, не имеющему дальний порядок в положении его молекул. Аморфные твердые вещества обычно являются переохлажденными жидкостями, в которых молекулы расположены произвольно, так, что в них отсутствует явный порядок, например, молекулярная упаковка, и отсутствует дальний порядок. Аморфные твердые вещества в основном являются изотропными, т.е. демонстрируют одинаковые свойства во всех направлениях и не имеют определенных температур плавления. Например, аморфным материалом является твердый материал, не имеющий острых характеристических кристаллических пиков в своей порошковой рентгеновской дифрактограмме (ПРД) т.е. не является кристаллическим по определению ПРД). Вместо этого, на ПРД имеются один или несколько широких пиков (например, гало). Широкие пики являются характеристическими для аморфного твердого вещества. См. US 2004/0006237 для сравнения ПРД аморфного материала и кристаллического материала.

В данном описании, термин "по существу аморфный" относится к твердому материалу, имеющему незначительный, или не имеющему дальний порядок в положении его молекул. Например, по существу аморфный материал имеет менее около 15% кристалличности (например, менее около 10% кристалличности или менее около 5% кристалличности). Также необходимо отметить, что термин 'по существу аморфный' включает термин 'аморфный', который относится к материалам, не имеющим (0%) кристалличности.

В данном описании, термин "дисперсия" относится к диспергированной системе, в которой одно вещество, диспергированная фаза, распределено в виде отдельных единиц во втором веществе (диспергирующая среда или носитель). Размер диспергированной фазы может значительно варьироваться (например, коллоидные частицы размером от нанометра до множества микрон). В общем, диспегированные фазы могут быть твердыми веществами, жидкостями или газами. В случае твердой дисперсии, диспергированные фазы и диспергирующие среды являются твердыми веществами. В фармацевтике, твердая дисперсия может включать кристаллическое лекарственное средство (диспергированная фаза) в аморфном полимере (диспергирующая среда); или, альтернативно, аморфное лекарственное средство (диспергированная фаза) в аморфном полимере (диспергирующая среда). В некоторых вариантах, твердая дисперсия включает полимер, составляющий диспергированную фазу, и лекарственное средство, составляющее диспергирующую среду. Или твердая дисперсия включает лекарственное средство, составляющее диспергированную фазу, и полимер, составляющий диспергирующую среду.

В данном описании, "наполнитель" включает не активный ингредиент в фармацевтической композиции. Примеры наполнителей включают наполнители или разбавители, смачивающие агенты (например, поверхностно-активные вещества), связующие агенты, глиданты, смазывающие агенты, разрыхлители или подобные.

В данном описании, "разрыхлитель" является наполнителем, которые гидрирует фармацевтическую композицию и помогает диспергированию таблетки. Примеры разрыхлителей включают кроскармеллозу натрия и/или гликолят крахмала натрия.

В данном описании, "разбавитель" или "наполнитель" является наполнителем, который добавляет объемность фармацевтической композиции. Примеры наполнителей включают лактозу, сорбит, целлюлозы, фосфаты кальция, крахмалы, сахара (например, манит, сахарозу или подобные) или любое их сочетание.

В данном описании, "смазывающий агент" является наполнителем, который добавляют к фармацевтическим композициям, которые прессуют в таблетки. Смазывающий агент помогает прессовать гранулы и вынимать фармацевтическую композицию в виде таблетки из штамповочного пресса. Пример смазывающего агента включает стеарат магния.

В данном описании, "смачивающий агент" или "поверхностно-активное вещество" является наполнителем, который придает фармацевтической композиции улучшенную растворимость и/или смачиваемость. Примеры смачивающих агентов включают лаурилсульфат натрия (ЛСН), стеарилфумарат натрия (СФН), сорбитан моноолеат полиоксиэтилена 20 (например, Tween™) или любое их сочетание.

В данном описании, "связующий агент" является наполнителем, который придает фармацевтической композиции улучшенную когезию или предел прочности (например, твердость). Примеры связующих агентов включают дикальцийортофосфат, сахарозу, кукурузный (маисовый) крахмал, микрокристаллическую целлюлозу и модифицированную целлюлозу (например, гидроксиметилцеллюлозу).

В данном описании, "глидант" является наполнителем, который придает фармацевтической композиции улучшенные свойства текучести. Примеры глидантов включают коллоидную двуокись кремния и/или тальк.

II. ВЫСУШЕННЫЕ РАСПЫЛЕНИЕМ ДИСПЕРСИИ, ПРАКТИ ЧЕСКИ НЕ СОДЕРЖАЩИЕ ПОЛИМЕР

A. Высушенные распылением дисперсии

В данном изобретении представлена высушенная распылением дисперсия, содержащая множество терапевтических агентов, где дисперсия по существу свободна от полимера.

В некоторых вариантах, множество терапевтических агентов включает первый терапевтический агент и второй терапевтический агент.

В некоторых вариантах, первым агентом является корректор CFTR. Например, первым агентом является (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид.

В некоторых вариантах, вторым агентом является усилитель CFTR. Например, вторым агентом является N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид.

И в некоторых вариантах, первым агентом является корректор CFTR и вторым агентом является усилитель CFTR. Например, первым агентом является (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и вторым агентом является N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид.

В некоторых вариантах, отношение первого агента ко второму агенту составляет от около 1:10 до около 10:1 по массе. Например, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:1 по массе. В других примерах, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:3 по массе. В некоторых примерах, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:6 по массе. В некоторых примерах, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 2:3 по массе.

В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия имеет температуру стеклования (Tg) от около 80°С до около 180°С.

В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит множество частиц, имеющих средний диаметр частиц от около 5 до около 100 микрон. В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит множество частиц, имеющих средний диаметр частиц от около 5 до около 30 микрон. В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит множество частиц, имеющих средний диаметр частиц около 15 микрон.

В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия является по существу аморфной.

В другом аспекте данного изобретения представлена высушенная распылением дисперсия, содержащая множество терапевтических агентов.

В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит два терапевтических агента, первый терапевтический агент и второй терапевтический агент.

В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит множество частиц, имеющих средний диаметр частиц около 5 до около 100 микрон. В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит множество частиц, имеющих средний диаметр частиц около 5 до около 30 микрон. В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит множество частиц, имеющих средний диаметр частиц около 15 микрон.

В другом аспекте данного изобретения представлена высушенная распылением дисперсия, содержащая частицу, где частица содержит множество терапевтических агентов, и частица по существу свободна от полимера.

В некоторых вариантах, частица по существу состоит из первого агента и второго агента.

В другом аспекте данного изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая высушенную распылением дисперсию, где высушенная распылением дисперсия содержит первую частицу, состоящую из по существу из аморфного первого агента, и вторую частицу, состоящую по существу из аморфного второго агента.

В некоторых вариантах, отношение первой частицы ко второй частицы составляет от около 1:10 до около 10:1 по массе. Например, отношение первой частицы ко второй частицы составляет около 1:1 по массе. В других примерах, отношение первой частицы ко второй частицы составляет около 1:3 по массе. В некоторых примерах, отношение первой частицы ко второй частицы составляет около 1:6 по массе. В некоторых примерах, отношение первой частицы ко второй частицы составляет около 2:3 по массе.

В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит множество частиц, имеющих средний диаметр частиц около 5 до около 100 микрон. В некоторых вариантах, первая частица, вторая частица или обе частицы имеют средний диаметр частиц от около 5 до около 30 микрон. В некоторых вариантах, первая частица, вторая частица или обе частицы имеют средний диаметр частиц около 15 микрон.

B. Способы получения высушенной распылением дисперсии, по существу не содержащей полимер

Начиная с соединения 1 или соединения 2, аморфные формы соединения 1 или соединения 2 могут быть получены методами сушки распылением. Сушка распылением представляет собой процесс, который превращает жидкое сырье в высушенные частицы. Необязательно, вторичный метод сушки, такой как сушка в псевдоожиженном слое или вакуумная сушка, может применяться для снижения количества остаточных растворителей до фармацевтически приемлемых уровней. Обычно сушка распылением включает контакт тонкодиспергированной жидкой суспензии или раствора и достаточного количества горячего воздуха для испарения и сушки жидких капель. Высушиваемым распылением препаратом может быть любой раствор, грубая суспензия, суспензия, коллоидная дисперсия или паста, которая может быть распылена с применением выбранных аппаратов для сушки. В одном методе, препарат распыляют в поток теплого отфильтрованного газа, который выпаривает растворитель и переносит высушенный продукт в коллектор (например, циклон). Израсходованный газ затем выбрасывают с растворителем или, альтернативно, израсходованный газ посылают в конденсатор для сбора и потенциального рециркулирования растворителя. Коммерчески доступные типы аппаратов могут применяться для проведения сушки распылением. Например, коммерческие распылительные сушки производят Buchi Ltd. And Niro (например, линия PSD распылительных сушек производства Niro) (см., US 2004/0105820; US 2003/0144257).

Методики и способы сушки распылением могут быть найдены в Perry's Chemical Engineering Handbook, 6th Ed., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds.), McGraw-Hill book co. (1984); и Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954). Все три ссылки включены сюда полностью.

Удаление растворителя может потребовать последующую стадию сушки, такой как сушка на противнях, сушка в псевдоожиженном слое (например, при температуре от около комнатной температуры до около 100°C), вакуумная сушка, микроволновая сушка, сушка в аппарате барабанного типа или двухконусная вакуумная сушка (например, при температуре от около комнатной температуры до около 200°C).

В одном варианте, твердая дисперсия высушена в псевдоожиженном слое.

В одном способе, растворитель включает летучий растворитель, например, растворитель, имеющий температуру кипения менее около 100°C. В некоторых вариантах, растворитель включает смесь растворителей, например, смесь летучих растворителей или смесь летучих и не летучих растворителей. Если применяют смеси растворителей, смесь может включать один или более не летучих растворителей, например, где не летучий растворитель присутствует в смеси в количестве менее около 15%, например, менее около 12%, менее около 10%, менее около 8%, менее около 5%, менее около 3%, или менее около 2%.

В некоторых способов, растворителями являются такие растворители, в которых соединение 1 и соединение 2 имеют растворимости, по меньшей мере, около 10 мг/мл, (например, по меньшей мере, около 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл, 50 мг/мл или более). В других способах, растворители включают такие растворители, в которых соединение 1 имеет растворимость, по меньшей мере, около 20 мг/мл.

Типовые растворители, которые могут быть протестированы, включают ацетон, циклогексан, дихлорметан, N,N-диметилацетамид (ДМА), N,N-диметилформамид (ДМФ), 1,3-диметил-2-имидазолидинон (ДМИ), диметилсульфоксид (ДМСО), диоксан, этилацетат, этиловый эфир, ледяная уксусная кислота (HAc), метилэтилкетон (МЭК), N-метил-2-пирролидинон (NMP), метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ), тетрагидрофуран (ТГФ), пентан, ацетонитрил, метанол, этанол, изопропиловый спирт, изопропилацетат, ДХМ и толуол. Типовые сорастворители включают ацетон/ДМСО, ацетон/ДМФ, ацетон/воду, МЭК/воду, ТГФ/воду, диоксан/воду. В системе из двух растворителей, растворители могут присутствовать в количестве от около 0,1% до около 99,9%. В некоторых предпочтительных вариантах, вода является сорастворителем для ацетона, где вода присутствует в количестве от около 0,1% до около 15%, например от около 9% до около 11%, например, около 10%. В некоторых вариантах, вода является сорастворителем для МЭК, где вода присутствует в количестве от около 0,1% до около 15%, например, от около 9% до около 11%, например, около 10%. В некоторых вариантах, система растворителей включает три растворителя. В случаях, где аморфное соединение 1 является компонентом твердой аморфной дисперсии, предпочтительные растворители растворяют и соединение 1 и полимер. Подходящие растворители включают описанные выше, например, МЭК, ДХМ, воду, метанол, ИПС и их смеси.

Интервал размера частиц и температуры сушки может быть модифицирован для получения оптимальной твердой дисперсии. Как будет понятно специалисту в данной области техники, маленький размер частиц позволяет улучшенное удаление растворителя. Однако авторы данного изобретения обнаружили, что более мелкие частицы могут образовывать легкие микрокристаллические частицы которые, в некоторых обстоятельствах, не дают оптимальные твердые дисперсии для последующей обработки, такой как таблетирование. При более высоких температурах может возникать кристаллизация или химическое разложение соединения 1 или соединения 2. При более низких температурах, может не удалиться достаточное количество растворителя. Представленные здесь способы дают оптимальный размер частиц и оптимальную температуру сушки.

Высушенная распылением дисперсия, по существу не содержащая полимер, в соответствии с данным изобретением может необязательно включать поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активное вещество или смесь поверхностно-активных веществ обычно снижает межфазное натяжение между твердой дисперсией и водной средой. Подходящее поверхностно-активное вещество или смесь поверхностно-активных веществ также может улучшать растворимость в воде и биодоступность соединения 1 или соединения 2 из твердой дисперсии. Поверхностно-активные вещества для применения в соответствии с данным изобретением включают, но не ограничены ими, сложные эфиры сорбитана с жирной кислотой (например, Spans®), сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана с жирной кислотой (например, Tweens®), лаурилсульфат натрия (ЛСН), додецилбензолсульфонат натрия (ДБСН) сульфосукцинат диоктилнатрия (докузат), натриевая соль диоксиходовой кислоты (НСДО), сорбитанмоностеарат, сорбитантристеарат, бромид гексадецилтриметиламмония (БГДА), N-лауроилсаркозин натрия, олеат натрия, миристат натрия, стеарат натрия, пальмитат натрия, гелуцир 44/14, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК), витамин E d-альфа токоферилполиэтиленгликоля 1000 сукцинат (ТПГС), лецитин, ММ 677-692, моногидрат мононатрия глутаниновой кислоты, лабразоль, каприловые/каприновые глицериды ПЭГ 8, транскутол, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, солютол HS-15, полиэтиленгликоль/гидроксистеарат, тауроходовая кислота, Плуроник F68, Плуроник F108 и Плуроник F127 (или любые другие сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена (Pluronics®) или насыщенные полигликолизированные глицериды (Gelucirs®)). Конкретные примеры таких поверхностно-активных веществ, которые могут применяться в соответствии с данным изобретением, включают, но не ограничены ими, Спан 65, Спан 25, Твин 20, Каприол 90, Плуроник F108, лаурилсульфат натрия (ЛСН), витамин ТПГС, плуроники и сополимеры. ЛСН является особенно предпочтительным.

Количество поверхностно-активного вещества (например, ЛСН) относительно общей массы твердой дисперсии, может составлять 0,1-15%. Предпочтительно, оно составляет от около 0,5% до около 10%, более предпочтительно, от около 0,5 до около 5%, например, от около 0,5 до 4%, от около 0,5 до 3%, от около 0,5 до 2%, от около 0,5 до 1%, или около 0,5%.

В определенных вариантах, количество поверхностно-активного вещества относительно общей массы твердой дисперсии составляет, по меньшей мере, около 0,1%, предпочтительно, по меньшей мере, около 0,5%. В этих вариантах, поверхностно-активное вещество присутствует в количестве не более около 15%, и предпочтительно, не более около 12%, около 11%, около 10%, около 9%, около 8%, около 7%, около 6%, около 5%, около 4%, около 3%, около 2% или около 1%. Предпочтителен вариант, в котором поверхностно-активное вещество находится в количестве около 0,5% по массе.

Предполагаемые поверхностно-активные вещества (или другие компоненты) могут быть тестированы для определения того, подходят ли они для применения в соответствии с данным изобретением, методами, такими как описаны для тестирования полимеров.

В одном аспекте данного изобретения представлен способ получения высушенной распылением дисперсии, включающий (i) получение смеси множества терапевтических агентов и растворителя, где смесь по существу свободна от полимера; и (ii) пропускание смеси подавлением через пульверизатор в условиях сушки распылением с получением высушенной распылением дисперсии.

В некоторых вариантах, множество терапевтических агентов включает первый агент и второй агент.

В некоторых вариантах, отношение первого агента ко второму агенту в смеси составляет от около 1:10 до около 10:1 по массе. Например, отношение первого агента ко второму агенту в смеси составляет около 1:1 по массе. В других примерах, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:3 по массе. В некоторых примерах, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 1:6 по массе. В некоторых примерах, отношение первого агента ко второму агенту составляет около 2:3 по массе.

В некоторых вариантах, первым агентом является корректор CFTR и вторым агентом является усилитель CFTR. Например, первым агентом является (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и вторым агентом является N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид.

Некоторые варианты также включают фильтрование смеси до пропускания ее под давлением через пульверизатор. Такое фильтрование может осуществляться с применением любой подходящей фильтровальной среды, имеющей подходящий размер пор (например, 20 мкм или менее).

Некоторые варианты также включают нагревание смеси при входе в пульверизатор. Такое нагревание может осуществляться с применением любого подходящего нагревательного элемента.

В некоторых вариантах, пульверизатор имеет вход и выход, и вход нагревают до температуры, которая меньше температуры кипения растворителя. Например, вход нагревают до температуры от около 90°C до около 150°C.

В некоторых вариантах, смесь пропускают под давлением через пульверизатор с помощью сжатого газа. Примеры подходящих сжатых газов включают такой сжатый газ, который является инертным к первому агенту, второму агенту и растворителю. В одном примере, сжатый газ включает элементарный азот.

В некоторых вариантах, сжатый газ имеет положительное давление от около 90 ф./д² до около 150 ф./д².

Некоторые варианты также включают сушку высушенной распылением дисперсии. Например, высушенную распылением дисперсию сушат при пониженном давлении. В других примерах, высушенную распылением дисперсию сушат при температуре от около 50°C до около 100°C.

В некоторых вариантах, растворитель содержит полярный органический растворитель. Примеры полярных органических растворителей включают метилэтилкетон, ТГФ, ДХМ, метанол или ИПС, или любое их сочетание, такое как, например, ДХМ/метанол. В других примерах, растворитель также включает воду. В других примерах, растворитель также включает воду. Например, растворителем может быть метилэтилкетон/вода, ТГФ/вода или метилэтилкетон/вода/ИПС. Например, отношение полярного органического растворителя к воде составляет от около 70:30 до около 95:5 по объему. В других случаях, отношение полярного органического растворителя к воде составляет около 90:10 по объему.

В другом аспекте данного изобретения представлен способ получения высушенной распылением дисперсии, включающий: (i) получение смеси, включающей растворитель и множество терапевтических агентов; и (ii) пропускание смеси под давлением через пульверизатор в условиях сушки распылением с получением высушенной распылением дисперсии.

В некоторых вариантах, растворитель содержит полярный органический растворитель. Примеры полярных органических растворителей включают метилэтилкетон, ТГФ, ДХМ, метанол или ИПС, или любое их сочетание. В других примерах, растворитель также включает воду. В других примерах, растворитель также включает воду. Например, растворителем может быть метилэтилкетон/вода, ТГФ/вода или метилэтилкетон/вода/ИПС. Например, отношение полярного органического растворителя к воде составляет от около 70:30 до около 95:5 по объему. В других случаях, отношение полярного органического растворителя к воде составляет около 90:10 по объему.

В другом аспекте данного изобретения представлен способ получения высушенной распылением дисперсии, включающий (i) распыление смеси через пульверизатор, где смеси содержит множество терапевтических агентов и растворитель; и (ii) пропускание смеси под давлением через пульверизатор в условиях сушки распылением с получением частицы, которая содержит множество терапевтических агентов.

В некоторых вариантах, множество терапевтических агентов включает первый агент и второй агент. В других вариантах, множество терапевтических агентов включает первый агент и второй агент.

В некоторых вариантах, растворитель содержит полярный органический растворитель. Примеры полярных органических растворителей включают метилэтилкетон, ТГФ, ДХМ, метанол или ИПС, или любое их сочетание, такое как, например ДХМ/метанол. В других примерах, растворитель также включает воду. В других примерах, растворитель также включает воду. Например, растворителем может быть метилэтилкетон/вода, ТГФ/вода или метилэтилкетон/вода/ИПС. Например, отношение полярного органического растворителя к воде составляет от около 70:30 до около 95:5 по объему. В других случаях, отношение полярного органического растворителя к воде составляет около 90:10 по объему.

В другом аспекте данного изобретения представлен способ получения высушенной распылением дисперсии, содержащей множество терапевтических агентов, где дисперсия по существу свободна от полимера, и где высушенную распылением дисперсию получают (i) получением смеси, которая содержит в основном множество терапевтических агентов и растворитель; и (ii) пропускание смеси под давлением через пульверизатор в условиях сушки распылением с получением высушенной распылением дисперсии.

В другом аспекте данного изобретения представлена высушенная распылением дисперсия, содержащая множество терапевтических агентов, где дисперсию получают (i) получением смеси, которая содержит множество терапевтических агентов и растворитель; и (ii) пропускание смеси под давлением через пульверизатор в условиях сушки распылением с получением высушенной распылением дисперсии.

В другом аспекте данного изобретения представлена высушенная распылением дисперсия, содержащая частицу, где частица содержит множество терапевтических агентов, и частица по существу свободна от полимера, и где высушенную распылением дисперсию получают (i) распылением смеси через пульверизатор, где смесь, содержит множество терапевтических агентов и растворитель; и (ii) пропускание смеси под давлением через пульверизатор в условиях сушки распылением с получением высушенной распылением дисперсии.

В некоторых вариантах, композиция, содержащая аморфное соединение 1 и соединение 2, по существу не содержащее полимер, может быть получена методами, отличными от сушки распылением, такими как, например, методы криоизмельчения/криоразмалывания. На фигуре 4 (верх) показано по существу идентичное наложение ¹³C спектра между аморфным соединением 1 и соединением 2, по существу не содержащими полимер, полученными методами сушки, описанными здесь, и методами криоизмельчения/криоразмалывания. В данном примере, 1:1 массовое отношение образца соединения 1 и соединения 2 криоизмельчают/криоразмалывают при температурах жидкого азота в течение 100 минут при 15 циклов/минуту. Композиция, содержащая соединение 1 и соединение 2 также могут быть получены методами экструзии из горячего расплава.

C. Полезные свойства высушенных распылением дисперсий, по существу не содержащих полимер

Данное изобретение отличается композициями, в которых свойства, такие как физическая стабильность и скорости растворения, улучшаются, когда один терапевтический агент дополняется присутствием другого. Например, соединение 1 и соединение 2 в присутствии друг друга неожиданно демонстрируют улучшенные свойства по сравнению с индивидуальными композициями. На фигуре 9 изображена стабильность в жидком состоянии соединения 1 в растворах имитации кишечного сока после еды (FedSIF). Столбики, обозначенные как чистая 1:1 соВРД, представляют собой чистую соВРД соединения 1 и соединения 2, по существу не содержащих полимер, охарактеризованный в данном изобретении. По оси y нанесена концентрация соединения 1 в мг/мл, и каждая отметка по оси x означает время: 0,5 ч, 1 ч, 3 ч, 5 ч, 29 ч и 72 ч.

Стабильность соединения 1 в чистой соВРД соединения 1 и соединения 2 в соответствии с данным изобретением в течение 72 ч сравнивают со столбиковыми диаграммами, обозначенными как соединение 1 ВРД (50% САГПМЦ), что означает только соединение 1 в 50% массовых ВРД с полимером САГПМЦ. Достижение такой стабильности при отсутствии полимера является неожиданным, так как полимер считается в данной области техники необходимым компонентом для получения стабильных высушенных распылением дисперсий. То, что достигается большая и более устойчивая стабильность, явилось полной неожиданностью. Такие высушенные распылением дисперсии могут быть предпочтительными для композиций с высоким содержанием лекарственного средства, так как большее количество лекарственного средства может быть включено в состав без дополнительного объема полимера.

Такое же неожиданное является характерно для соединения 2, что можно увидеть в аналогичных экспериментах, представленных на фигуре 10. На фигуре 10 изображена стабильность соединения 2 в композициях в соответствии с данным изобретением в FedSIF. Столбики, обозначенные как частая 1:1 соВРД, представляют чистую соВРД соединения 1 и соединения 2, по существу не содержащих полимер, охарактеризованную в соответствии с данным изобретением.

Так же как и для соединения 1 на фигуре 9, можно увидеть повышенную стабильность соединения 2 в чистой соВРД соединения 1 и соединения 2 в соответствии с данным изобретением в течение 72 ч по сравнению со столбиковыми диаграммами, обозначенными как соединение 2 ВРД (20% САГПМЦ), которая представляет только соединение 2 в 20% массовых ВРД с полимером САГПМЦ.

Кроме повышенной физической стабильности в растворе, соединение 2 в композициях в соответствии с данным изобретением имеет неожиданно высокие скорости растворения. На фигуре 11 изображены результаты экспериментов со скоростью растворения таблетки, содержащей чистую совместно высушенную распылением дисперсию соединения 1 и соединения 2 (круги) и таблетки, содержащей высушенную распылением дисперсию только соединения 2 и полимера (треугольники). Чистая совместно высушенная распылением дисперсия соединения 1 и соединения 2 демонстрирует значительное повышение скоростей растворения соединения 2 по сравнению со скоростями растворения соединения 2 при отсутствии соединения 1. Повышенная скорость растворения обуславливает статистически значимое повышение концентрации in vivo для соединения 2. В таблице 1 показаны результаты pK собак для соединения 2 в таблетке чистой соВРД соединения 1 и соединения 2 в соответствии с данным изобретением по сравнению с таблеткой только соединения 2.

Таблица 1.

	Сравнение (отношение)	Свойство	Среднее геометрическое отношение	Ниже 90%	Выше 90%
Соединение 2	чистая соВРД/отдельные таблетки	Cmax масс. норм	172,93	121,95	245,20
Соединение 2	чистая соВРД/отдельные таблетки	ППК масс. норм	146,73	101,19	212,75

Если соединение 2 дополняется присутствием соединения 1, максимальная концентрация и площадь под кривой повышается на 73% и 47%, соответственно, по отношению только к соединению 2.

Не будучи связанными теорией, авторы данного изобретения предполагают, что соединение 1 в присутствии соединения 2 неожиданно взаимодействует до такой степени, что даже в среде они не ведут себя так, как полностью отдельные виды. На фигуре 1 изображена ПРД 1:1 чистой совместно высушенной распылением дисперсии соединения 1 и соединения 2 в виде аморфного вещества. На фигуре 2 изображена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) 1:1 чистой соВРД соединения 1 и соединения 2, демонстрирующая один переход при Tg 124°C. Примечательно, что на фигуре 3 изображен ЯМР спектр в твердой фазе 1:1 чистой совместно высушенной распылением дисперсии соединения 1 и соединения 2, показывающей взаимодействие спиновой диффузии между протонами различных соединений, соответственно. На фигуре 6 изображена ПРД 1:3 чистой соВРД соединения 1 и соединения 2 в виде аморфного вещества. На фигуре 7 изображена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) 1:3 чистой соВРД соединения 1 и соединения 2, показывающая один переход при Tg 155°C.

III. ВЫСУШЕННЫЕ РАСПЫЛЕНИЕМ ДИСПЕРСИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АМОРФНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ

A. Высушенные распылением дисперсии

В отличие от описанных ранее вариантов, которые по существу не содержат полимер, высушенные распылением дисперсии из данного варианта могут содержать полимер. Начиная с соединения 1 или соединения 2, аморфная форма соединения 1 или соединения 2 может быть получена методами сушки распылением, описанными выше, за исключением того, что может присутствовать полимер.

Твердые дисперсии, включающие аморфные соединение 1 и соединение 2 и полимер (или твердый носитель) также включены. Например, соединение 1 и соединение 2 присутствуют в виде аморфных соединений в качестве компонента твердой аморфной дисперсии. Твердая аморфная дисперсия обычно включает соединение 1 и соединение 2 и полимер. Типовые полимеры включают такие полимеры, как ГПМЦ, САГПМЦ или пирролидонсодержащие полимеры, такие как ПВП/ВА. В некоторых вариантах, твердая аморфная композиция включает один или более дополнительных наполнителей, таких как поверхностно-активное вещество.

В одном варианте, полимер обладает способностью растворяться в водной среде. Растворимость полимеров может быть не зависимой от pH или зависимой от pH. Последние включают один или более энетросолюбильных полимеров. Термин "энтеросолюбильный полимер" относится к полимеру, который преимущественно растворяется в менее кислой среде кишечника по сравнению с более кислой средой желудка, например, полимеру, который не растворим в водной кислой среде, но растворим при pH выше 5-6. Подходящий полимер должен быть химически и биологически инертным. Для улучшения физической стабильности твердых дисперсий, температура стеклования (Tg) полимера должна быть настолько высокой, насколько это возможно. Например, полимеры должны иметь температуру стеклования, по меньшей мере, равную или больше температуры стеклования лекарственного средства (т.е., соединения 1). Другие полимеры имеют температуру стеклования, которая составляет от около 10 до около 15°C от лекарственного средства (т.е., соединения 1). Примеры подходящих температур стеклования полимеров включают, по меньшей мере, около 90°C, по меньшей мере, около 95°C, по меньшей мере, около 100°C, по меньшей мере, около 105°C, по меньшей мере, около 110°C, по меньшей мере, около 115°C, по меньшей мере, около 120°C, по меньшей мере, около 125°C, по меньшей мере, около 130°C, по меньшей мере, около 135°C, по меньшей мере, около 140°C, по меньшей мере, около 145°C, по меньшей мере, около 150°C, по меньшей мере, около 155°C, по меньшей мере, около 160°C, по меньшей мере, около 165°C, по меньшей мере, около 170°C или, по меньшей мере, около 175°C (измеренную в сухих условиях). Не желая быть привязанными к какой-либо теории, полагают, что лежащий в основе механизм является таковым, что полимер с более высокой Tg обычно имеет меньшую молекулярную подвижность при комнатной температуре, что может быть критическим фактором для стабилизации физической стабильности аморфной твердой дисперсии.

Дополнительно, гигроскопичность полимеров должна быть низкой, например, менее около 10%. Для целей сравнения в данной заявки, гигроскопичность полимера или композиции определяется при около 60% относительной влажности. В некоторых предпочтительных вариантах, полимер имеет менее около 10% абсорбции воды, например менее около 9%, менее около 8%, менее около 7%, менее около 6%, менее около 5%, менее около 4%, менее около 3% или менее около 2% абсорбции воды. Гигроскопичность также влияет на физическую стабильность твердых дисперсий. Обычно влага, адсорбированная в полимеры, может значительно снижать Tg полимеров, а также полученных твердых дисперсий, что далее снижает физическую стабильность твердых дисперсий как описано выше.

В одном варианте, полимером является один или более из водорастворимых полимеров или частично водорастворимых полимеров. Водорастворимые или частично водорастворимые полимеры включают, но не ограничены ими, производные целлюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ)) или этилцеллюлоза); поливинилпирролидоны (ПВП); полиэтиленликоли (ПЭГ); поливиниловые спирты (ПВС); акрилаты, такие как полиметакрилат (например, Eudragit® E); циклодекстрины (например, β-циклодекстрин) и сополимеры и их производные, включая, например, ПВП-ВА (поливинилпирролидон-винилацетат).

В некоторых вариантах, полимером является гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), такая как ГПМЦ E50, ГПМЦ E15 или ГПМЦ E3.

Как описано выше, полимером может быть pH-зависимый энтеросолюбильный полимер. Такие pH-зависимые энтеросолюбильные полимеры включают, но не ограничены ими, производные целлюлозы (например, фталат ацетата целлюлозы (ФАЦ)), фталаты гидроксипропилметилцеллюлозы (ФГПМЦ), сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (САГПМЦ), карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ) или ее соль (например, соль натрия, такую как (КМЦ-Na)); тримеллитат ацетата целлюлозы (ТАЦ), фталат ацетата гидроксипропилцеллюлозы (ФАГПЦ), фталат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (ФАГПМЦ) и фталат ацетата метилцеллюлозы (MФАЦ), или полиметакрилаты (например, Eudragit® S). В некоторых вариантах, полимером является сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (САГПМЦ). В некоторых вариантах, полимером является сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы сорта HG (САГПМЦ-HG).

В еще одном варианте, полимером является сополимер поливинилпирролидона, например, сополимер авинилпирролидона/винилацетата (ПВП/ВА).

В вариантах, в которых соединение 1 образует твердую дисперсию с полимером, например, с ГПМЦ, САГПМЦ или ПВП/ВА полимером, количество полимера по отношению к общей массе твердой дисперсии составляет от около 0,1% до 99% по массе. Если не указано иначе, проценты лекарственного средства, полимера и других наполнителей, описанных для дисперсии, даны в массовых процентах. Количество полимера обычно составляет, по меньшей мере, около 20% и, предпочтительно, по меньшей мере, около 30%, например, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45% или около 50% (например, 49,5%). Количество обычно составляет около 99% или менее, и, предпочтительно, около 80% или менее, например, около 75% или менее, около 70% или менее, около 65% или менее, около 60% или менее или около 55% или менее. В одном варианте, полимер находится в количестве вплоть до около 50% от общей массы дисперсии (и даже более предпочтительно, от около 40% до 50%, например, около 49%, около 49,5% или около 50%). САГПМЦ доступен во множестве сортов, включая AS-LF, AS-MF, AS-HF, AS-LG, AS-MG, AS-HG. Каждый из этих сортов отличается процентом замещения ацетата и сукцината.

В некоторых вариантах, соединение 1 или соединение 2 и полимер присутствуют в приблизительно равных количествах, например, каждый из полимера и лекарственного средства могут составлять около половины массовых процентов дисперсии. Например, полимер присутствует в количестве около 49,5% и соединение 1 или соединение 2 присутствует в количестве около 50%. В другом варианте, Соединение 1 или соединение 2 присутствует в количестве более половины массовых процентов дисперсий. Например, полимер присутствует в количестве около 20% и соединение 1 или соединение 2 присутствует в количестве около 80%.

В некоторых вариантах, соединение 1 или соединение 2 и полимер вместе представляют от 1% до 20% масс./масс. общего содержания твердого вещества в нетвердой дисперсии до сушки распылением. В некоторых вариантах, соединение 1 или соединение 2 и полимер вместе составляют от 5% до 15% масс./масс. общего содержания твердого вещества в нетвердой дисперсии до сушки распылением. В некоторых вариантах, соединение 1 или соединение 2 и полимер вместе составляют около 11% масс./масс. общего содержания твердого вещества в нетвердой дисперсии до сушки распылением.

В некоторых вариантах, дисперсия также включает другие незначительные ингредиенты, такие как поверхностно-активное вещество (например, ЛСН). В некоторых вариантах, поверхностно-активное вещество присутствует в количестве менее около 10% дисперсии, например менее около 9%, менее около 8%, менее около 7%, менее около 6%, менее около 5%, менее около 4%, менее около 3%, менее около 2%, около 1% или около 0,5%.

В вариантах, включающих полимер, полимер должен присутствовать в количестве, эффективном для стабилизации твердой дисперсии. Стабилизация включает ингибирование или предотвращение кристаллизации соединения 1 или соединения 2. Такая стабилизация может ингибировать превращение соединения 1 или соединения 2 из аморфной в кристаллическую форму. Например, должен предотвращать превращение, по меньшей мере, части (например, около 5%, около 10%, около 15%, около 20%, около 25%, около 30%, около 35%, около 40%, около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75% или более) соединения 1 или соединения 2 из аморфной формы в кристаллическую форму. Стабилизация может быть измерена, например, измерением температуры стеклования твердой дисперсии, измерением скорости релаксации аморфного материала или измерением растворимости или биодоступности соединения 1 или соединения 2.

Подходящие полимеры для применения с соединением 1 или соединением 2, например, для получения твердой дисперсии, такой как аморфная твердая дисперсия, должны обладать одним или более из следующих свойств:

Температура стеклования полимера должна быть на не менее около 10-15°C ниже, чем температура стеклования соединения 1 или соединения 2. В некоторых случаях, температура стеклования полимера больше, чем температура стеклования соединения 1 или соединения 2, и с общем на, по меньшей мере, 50°С выше, чем желаемая температура хранения получаемого лекарственного средства. Например, по меньшей мере, она составляет около 100°C, по меньшей мере, около 105°C, по меньшей мере, около 105°C, по меньшей мере, около 110°C, по меньшей мере, около 120°C, по меньшей мере, около 130°C, по меньшей мере, около 140°C, по меньшей мере, около 150°C, по меньшей мере, около 160°C, по меньшей мере, около 160°C или более.

Полимер должен иметь подобную или лучшую растворимость в растворителях, подходящих для сушки распылением, по сравнению с растворимостью соединения 1 или соединения 2. В некоторых вариантах, полимер должен растворяться в одном или более таких же растворителях, как и соединение 1 или соединение 2.

Полимер, при объединении с соединением 1 или соединением 2, например, в твердой дисперсии или в жидкой дисперсии, должен повышать растворимость соединения 1 в водной и физиологически родственной среде, по сравнению с растворимостью соединения 1 или соединения 2 в отсутствие полимера, или по сравнению с растворимостью соединения 1 или соединения 2 при объединении со ссылочным полимером. Например, полимер может повышать растворимость аморфного соединения 1 или соединения 2 через повышение количества аморфного соединения 1 или соединения 2, которое превращается в кристаллическое соединение 1 или соединение 2, либо из твердой аморфной дисперсии, либо из жидкой дисперсии.

Полимер должен снижать скорость релаксации аморфного вещества.

Полимер должен повышать физическую и/или химическую стабильность соединения 1 или соединения 2.

Полимер должен улучшать обрабатываемость соединения 1 или соединения 2.

Полимер должен улучшать одно или более из свойств обработки, управления или хранения соединения 1 или соединения 2.

Полимер должен не взаимодействует неблагоприятно с другими фармацевтическими компонентами, например, наполнителями.

Степень пригодности рассматриваемого полимера (или другого компонента) может быть протестирована с применением методов сушки распылением (или других методов), описанных здесь для получения аморфной композиции. Рассматриваемая композиция может сравниваться в отношении стабильности, устойчивости к образованию кристаллов или других свойств, и сравнивается со ссылочным препаратом, например, препаратом из чистого аморфного соединения 1 или соединения 2. Например, рассматриваемая композиция может быть протестирована для определения того, ингибирует ли она момент наступления опосредопосредованной растворителем кристаллизации, или процент превращения на данный момент времени в контролируемых условиях, на, по меньшей мере, 50%, 75% или 100%, а также ссылочный препарат или рассматриваемая композиция может быть протестирована для определения того, обладает ли она улучшенной биодоступностью или растворимостью по отношению к кристаллическому соединению 1 или соединению 2.

Высушенная распылением дисперсия в соответствии с данным изобретением может включать поверхностно-активное вещество, такое как описано выше.

В другом аспекте данного изобретения представлена высушенная распылением дисперсия, содержащая первый терапевтический агент и второй терапевтический агент, где первым терапевтическим агентом является аморфная форма корректора CFTR и вторым терапевтическим агентом является аморфная форма усилителя CFTR.

В некоторых вариантах, первым агентом является аморфная форма (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида.

В некоторых вариантах, вторым агентом является аморфная форма N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида.

B. Смеси высушенных распылением дисперсий

В одном аспекте, в данном изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая смесь первой высушенной распылением дисперсии и второй высушенной распылением дисперсии, где первая высушенная распылением дисперсия содержит аморфный (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид, и вторая высушенная распылением дисперсия содержит аморфный N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид.

В некоторых вариантах, фармацевтическая композиция содержит имеет отношение аморфного (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида к аморфному N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамиду от около 1:10 до около 10:1 по массе. Например, отношение аморфного (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида к аморфному N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамиду составляет около 1:1 по массе. В других примерах, отношение аморфного (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида к аморфному N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамиду составляет около 1:3 по массе. В некоторых примерах, отношение аморфного (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида к аморфному N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамиду составляет около 1:6 по массе. В некоторых примерах, отношение аморфного (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида к аморфному N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамиду составляет около 2:3 по массе.

В некоторых вариантах, фармацевтическая композиция имеет отношение первой высушенной распылением дисперсии ко второй высушенной распылением дисперсии от около 1:10 до около 10:1 по массе. Например, отношение первой высушенной распылением дисперсии ко второй высушенной распылением дисперсии составляет около 1:1 по массе. В других примерах, отношение первой высушенной распылением дисперсии ко второй высушенной распылением дисперсии составляет около 1:3 по массе. В некоторых примерах, отношение первой высушенной распылением дисперсии ко второй высушенной распылением дисперсии составляет около 1:6 по массе. В некоторых примерах, отношение первой высушенной распылением дисперсии ко второй высушенной распылением дисперсии составляет около 2:3 по массе.

В некоторых вариантах, первая высушенная распылением дисперсия дополнительно содержит целлюлозный полимер. Например, первая высушенная распылением дисперсия дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ). Например, первая высушенная распылением дисперсия имеет отношение ГПМЦ к аморфному (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид от около 1:10 до около 1:1. В некоторых случаях, отношение ГПМЦ к аморфному (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамиду составляет от около 1:3 до около 1:5.

В других вариантах, вторая высушенная распылением дисперсия дополнительно содержит целлюлозный полимер. Например, вторая высушенная распылением дисперсия дополнительно содержит сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (САГПМЦ).

В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит множество частиц, имеющих средний диаметр части около 5 до около 100 микрон. В некоторых вариантах, первая высушенная распылением дисперсия содержит частицу, имеющую средний диаметр частиц от около 5 до около 30 микрон. В некоторых вариантах, первая высушенная распылением дисперсия содержит частицу, имеющую средний диаметр частиц около 15 микрон.

В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит множество частиц, имеющих средний диаметр части около 5 до около 100 микрон. В некоторых вариантах, вторая высушенная распылением дисперсия содержит частицу, имеющую средний диаметр частиц около 5 до около 30 микрон. В некоторых вариантах, вторая высушенная распылением дисперсия содержит частицу, имеющую средний диаметр частиц около 15 микрон.

В некоторых вариантах, первая высушенная распылением дисперсия содержит от около 70% масс. до около 95% масс. (например, от около 75% масс. до около 85% масс.) соединения 1.

В некоторых вариантах, вторая высушенная распылением дисперсия содержит от около 70% масс. до около 95% масс. (например, от около 75% масс. до около 85% масс.) соединения 2.

В одном аспекте данного изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая смесь первой высушенной распылением дисперсии и второй высушенной распылением дисперсии, которую получают объединением первой высушенной распылением дисперсии и второй высушенной распылением дисперсии, где первая высушенная распылением дисперсия содержит аморфный (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид (соединение 1) и вторая высушенная распылением дисперсия содержит аморфный N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид (соединение 2).

В некоторых вариантах, фармацевтическая композиция имеет отношение аморфного соединения 1 к аморфному соединению 2 от около 1:10 до около 10:1 по массе. Например, отношение аморфного соединения 1 к аморфному соединению 2 составляет около 1:1 по массе. В других примерах, отношение аморфного соединения 1 к аморфному соединению 2 составляет около 1:3 по массе. В некоторых примерах, отношение аморфного соединения 1 к аморфному соединению 2 составляет около 1:6 по массе. В некоторых примерах, отношение аморфного соединения 1 к аморфному соединению 2 составляет около 2:3 по массе.

В некоторых вариантах, первая высушенная распылением дисперсия дополнительно содержит целлюлозный полимер. Например, первая высушенная распылением дисперсия дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ).

В других вариантах, вторая высушенная распылением дисперсия дополнительно содержит целлюлозный полимер. Например, вторая высушенная распылением дисперсия дополнительно содержит сукцинат ацетата гипромеллозы (САГПМЦ).

В одном аспекте данного изобретения представлен способ получения фармацевтической композиции, включающий (i) получение первой смеси, содержащей соединение 1, целлюлозный полимер и растворитель; (ii) пропускание первой смеси под давлением через пульверизатор в условиях сушки распылением с получением первой высушенной распылением дисперсии, содержащей аморфное соединение 1; (iii) получение второй смеси, содержащей соединение 2, целлюлозный полимер и растворитель; (iv) пропускание второй смеси под давлением через пульверизатор в условиях сушки распылением с получением второй высушенной распылением дисперсии, содержащей аморфное соединение 2; и (v) объединение первой высушенной распылением дисперсии и второй высушенной распылением дисперсии.

В некоторых вариантах, целлюлозным полимером из первой смеси является ГПМЦ.

В некоторых вариантах, первая смесь имеет отношение ГПМЦ к соединению 1 от около 1:10 до около 1:1 по массе. Например, отношение ГПМЦ к соединению 1 составляет от около 1:3 до около 1:5 (например, около 1:4) по массе.

В некоторых вариантах, первая смесь также содержит растворитель, и растворитель содержит полярный органический растворитель. Примеры полярных органических растворителей включают метилэтилкетон, ТГФ, метанол, ДХМ или ИПС, или любое их сочетание, такое как, например, смесь ДХМ/метанол. В других примерах, растворитель также включает воду. В других примерах, растворитель также включает воду. Например, растворителем может быть метилэтилкетон/вода, ТГФ/вода, метанол/вода или метилэтилкетон/вода/ИПС. Например, отношение полярного органического растворителя к воде составляет от около 70:30 до около 95:5 по объему. В других случаях, отношение полярного органического растворителя к воде составляет около 90:10 по объему.

В других вариантах, целлюлозным полимером из второй смеси является САГПМЦ.

В некоторых вариантах, вторая смесь имеет отношение САГПМЦ к соединению 2 от около 1:14 до около 1:2 по массе. Например, отношение САГПМЦ к соединению 2 составляет от около 1:4 до около 1:6 (например, около 1:5) по массе.

В некоторых вариантах, вторая смесь дополнительно содержит растворитель, и растворитель содержит полярный органический растворитель. Примеры полярных органических растворителей включают метилэтилкетон, ТГФ, метанол, ДХМ или ИПС, или любое их сочетание, такое как например, смесь ДХМ/метанол. В других примерах, растворитель также включает воду. В других примерах, растворитель также включает воду. Например, растворителем может быть метилэтилкетон/вода, ТГФ/вода, метанол/вода или метилэтилкетон/вода/ИПС. Например, отношение полярного органического растворителя к воде составляет от около 70:30 до около 95:5 по объему. В других случаях, отношение полярного органического растворителя к воде составляет около 90:10 по объему.

Некоторые варианты также включают фильтрацию первой смеси перед пропусканием ее под давлением через пульверизатор. Такая фильтрация может быть проведена с применением любой подходящей фильтровальной среды, имеющей подходящий размер пор (например, 20 мкм или менее). Также, вторая смесь может быть отфильтрована перед пропусканием под давлением через пульверизатор.

Некоторые варианты также включают сушку первой высушенной распылением дисперсии, второй высушенной распылением дисперсия или обеих. Например, высушенную распылением дисперсию, т.е. первую высушенную распылением дисперсию, вторую высушенную распылением дисперсию или обе, сушат при пониженном давлении. В других примерах, высушенную распылением дисперсию сушат при температуре от около 30°C до около 60°C.

На фигурах 12 и 13 показано, что одинаковая неожиданная стабильность соединения 1 в присутствии соединения 2 присутствует, даже в смеси двух отдельных высушенных распылением дисперсий. На фигурах 12 и 13 изображена кинетика кристаллизации соединения 1 при 75% относительной влажности и 80°C и 70°C, соответственно. Треугольники представляют таблетированную композицию смеси двух отдельных высушенных распылением дисперсий соединения 1 и соединения 2. Круги представляют ту же таблетированную композицию, но не содержащую соединение 2. Квадраты представляют отдельно высушенную распылением дисперсию соединения 1. При сравнении таблетированной композиции смеси с таблетированной композицией, не содержащей соединение 2, можно увидеть, что соединение 1 значительно более устойчиво к кристаллизации в присутствии соединения 2. Соединение 1 также является более устойчивым в таблетированной композиции с соединением 2, чем в отдельной высушенной распылением дисперсии соединения 1.

Одно из объяснений этого явления показано на фигуре 14. Как можно было видеть для совместно высушенной распылением дисперсии соединения 1 и соединения 2, по существу не содержащей полимер (фигура 3A), смесь двух высушенных распылением дисперсий, содержащих соединение 1 и соединение 2, дает взаимодействие двух соединений на молекулярном уровне. На фигуре 14 изображен 1H ЯМР спектр в твердой фазе таблетки, содержащей смесь высушенной распылением дисперсии соединения 1 и высушенной распылением дисперсии соединения 2 при 70°C и 75% относительной влажности. Верхний спектр является ссылочным 1H ЯМР спектром, идентифицирующим компоненты таблетки, и нижний спектр получен кросс-поляризацией атома фтора на протоны соединения 1 и спиновой диффузией между протонами на соединении 1 и соединении 2, дающей рост пика соединения 2. Неожиданно, молекулярное взаимодействие между соединением 1 и соединение 2 существует в смеси при температурах выше Tg, так же как и для совместно высушенной распылением дисперсии, по существу не содержащей полимер.

C. Совместно высушенные распылением дисперсии, содержащие множество АФИ

В одном аспекте данного изобретения представлена высушенная распылением дисперсия, содержащая аморфное соединение 1 и аморфное соединение 2, полученная совместной сушкой распылением смеси соединения 1, соединения 2, растворителя и полимера.

В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия имеет отношение аморфного соединения 1 к аморфному соединению 2 от около 1:10 до около 10:1 по массе. Например, отношение аморфного соединения 1 к аморфному соединению 2 составляет около 1:1 по массе. В других примерах, отношение аморфного соединения 1 к аморфному соединению 2 составляет около 1:3 по массе. В некоторых примерах, отношение аморфного соединения 1 к аморфному соединению 2 составляет около 1:6 по массе. В некоторых примерах, отношение аморфного соединения 1 к аморфному соединению 2 составляет около 2:3 по массе.

В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия дополнительно содержит целлюлозный полимер. Например, высушенная распылением дисперсия содержит ГПМЦ, САГПМЦ или любое их сочетание.

В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит от около 35% масс. до около 60% масс. аморфного соединения 1.

В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит от около 20% масс. до около 45% масс. аморфного соединения 2.

В другом аспекте данного соединения представлена фармацевтическая композиция, содержащая высушенную распылением дисперсию и один или более эксципиентов, выбранных из наполнителя; разрыхлителя; связующего агента; смачивающего агента, смазывающего агента, или любое их сочетание, где высушенная распылением дисперсия содержит аморфное соединение 1 и аморфное соединение 2.

В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит множество частиц, имеющих средний диаметр части около 5 до около 100 микрон. В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит множество частиц, имеющих средний диаметр части около 5 до около 30 микрон. В некоторых вариантах, высушенная распылением дисперсия содержит множество частиц, имеющих средний диаметр части около 15 микрон.

В одном аспекте данного изобретения представлена высушенная распылением дисперсия, содержащая аморфное соединение 1 и аморфное соединение 2, где высушенную распылением дисперсию получают (i) получением смеси, содержащей соединение 1, соединение 2 и растворитель; и (ii) пропускание смеси под давлением через пульверизатор в условиях сушки распылением с получением высушенная распылением дисперсия.

В некоторых вариантах, вторая смесь дополнительно содержит растворитель, и органический растворитель содержит полярный органический растворитель. Примеры полярного органического растворителя включают метилэтилкетон, ТГФ, ДХМ, метанол или ИПС, или любое их сочетание. В других примерах, растворитель также включает воду. В других примерах, растворитель также включает воду. Например, растворителем может быть метилэтилкетон/воду, ТГФ/воду или метилэтилкетон/воду/ИПС. Например, отношение полярного органического растворителя к воде составляет от около 70:30 до около 95:5 по объему. В других случаях, отношение полярного органического растворителя к воде составляет около 90:10 по объему.

Некоторые варианты также включают фильтрацию смеси перед пропусканием под давлением через пульверизатор. Такая фильтрация может быть проведена с применением любой подходящей фильтровальной среды, имеющей подходящий размер пор (например, 20 мкм или менее).

Некоторые варианты также включают сушку высушенной распылением дисперсии. Например, высушенную распылением дисперсию сушат при пониженном давлении. В других примерах, высушенную распылением дисперсию сушат при температуре от около 30°C до около 60°C.

D. Полезные свойства высушенных распылением дисперсий аморфных АФИ

Явление, когда один терапевтический агент приобретает улучшенные свойства в присутствии другого терапевтического агента, не ограничено чистыми совместно высушенными распылением дисперсиями, по существу не содержащими полимер, описанными выше. Это явление продемонстрировано в данном варианте на примере смеси двух отдельных высушенных распылением дисперсий. Например, соединение 1 имеет повышенную физическую стабильность в смеси высушенной распылением дисперсии соединения 1 и высушенной распылением дисперсии соединения 2, как показано в таблицах 2 и 3. В таблице 2 перечислены % кристаллизации 80% массовых ВРД соединения 1 в течение времени при 80°C при 75% относительно влажности при отсутствии соединения 2. В таблице 3 перечислен % кристаллизации соединения 1 в присутствии соединения 2 в таблетке в соответствии с данным изобретением, содержащей смесь соединения 1 ВРД и соединения 2 ВРД при 80°C при 75% относительной влажности.

Таблица 2.

Время (ч.)	Кристаллизация (%)
0	0
5,2	0
6	0
9	0,7
14,7	5
25	46,4
168	88

Таблица 3.

Время (ч.)	Кристаллизация (%)
0	0
7	3
14	6
21	8
26	10

В момент времени около 25 часов 46% соединения 1 кристаллизуется при отсутствии соединения 2, в то время как только 10% соединения 1 кристаллизуется, если присутствует соединение 2.

Это явление повышенной стабильности когда один терапевтические агент дополняется присутствием другого терапевтического агента, также продемонстрировано в данном варианте, в котором два терапевтических агента совместно сушат распылением из одного и того же растворителя. Согласно фигуре 9, три столбиковых диаграммы в крайнем правом положении демонстрируют, что неожиданная стабильность соединения 1 в присутствии соединения 2 не ограничена ни чистой совместно высушенной распылением дисперсией соединения 1 и Compound 2, ни смесью двух отдельных высушенных распылением дисперсий. Первая из этих столбиковых диаграмм, обозначенная как соединение 1 ВРД (50% САГПМЦ), относится к высушенной распылением дисперсии соединения 1 и САГПМЦ, без соединения 2. Оставшиеся две столбиковые диаграммы относятся к концентрации соединения 1 в совместно высушенной распылением дисперсии соединения 1, соединения 2 и полимера. Сравнивая концентрации соединения 1 в столбиках, обозначенных 1:1 соВРД (20% САГПМЦ), которые относятся к 1:1 отношению соединения 1 к соединению 2 в высушенной распылением дисперсии с САГПМЦ, с концентрацией столбика, обозначенного соединение 1 ВРД (50% САГПМЦ), который относится к высушенной распылением дисперсии соединения 1 отдельно с САГПМЦ, можно заметить, что стабильность концентрации больше для соединения 1 в течение более 72 ч, если присутствует соединение 2. Большая стабильность также может быть отмечена в столбиковой диаграмме 2:1 соВРД (20% САГПМЦ), которая относится к 2:1 соотношению соединения 1 к соединению 2 высушенной распылением дисперсии с САГПМЦ, где концентрация соединения 1 более устойчива, чем концентрация в композиции высушенной распылением дисперсии соединения 1 (50% САГПМЦ).

Что касается чистой совместно высушенной распылением дисперсии соединения 1 и соединения 2, неожиданная стабильность в растворах FedSIF не ограничена соединением 1. На фигуре 10, первая столбиковая диаграмма в крайнем правом положении, обозначенная соединение 2 ВРД (20% САГПМЦ), относится к высушенной распылением дисперсии соединения 2 и САГПМЦ, без соединения 1. Оставшиеся две столбиковые диаграммы представляют концентрацию соединения 2 в совместно высушенной распылением дисперсии соединения 1, соединения 2 и полимера. Сравнивая концентрации соединения 2 на столбиках, обозначенных 1:1 соВРД (20% САГПМЦ), которые относятся к 1:1 соотношению соединения 1 к соединению 2 высушенной распылением дисперсии с САГПМЦ, с концентрациями на столбиках, обозначенных соединение 2 ВРД (20% САГПМЦ), которые относятся к высушенной распылением дисперсии соединения 2 отдельно с САГПМЦ, можно увидеть, что стабильность концентрации больше для соединения 2 в течение более 72 с в присутствии соединения 1. Большую стабильность также можно увидеть в столбиковой диаграмме 2:1 соВРД (20% САГПМЦ), которая относится к 2:1 соотношению соединения 1 к соединению 2 высушенной распылением дисперсии с САГПМЦ, где концентрация соединения 2 более устойчива, чем концентрация в композиции соединения 2 ВРД (20% САГПМЦ).

Не будучи связанными какой-либо теорией, применительно к системе растворителей, такой как системы растворителей in vitro, например, FedSIF, или системы растворителей in vivo, такие как, например, находятся в теле пациента, после поглощения соединения 1 до, после или одновременно с соединением 2, авторы данного изобретения утверждают, что соединение 1 и соединение 2 затрудняют нуклеацию друг друга. Это явление, иногда называемое отравляющей нуклеацией, не может быть предсказано по структуре.

IV. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

В другом аспекте представлена фармацевтическая композиция, содержащая любую из высушенных распылением дисперсий или сочетаний высушенных распылением дисперсий, описанных выше, и фармацевтически приемлемого наполнителя, адъюванта или носителя.

A. Фармацевтически приемлемые наполнители, адъюванты или носители

Как описано выше, фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением дополнительно содержат фармацевтически приемлемый наполнитель, адъювант или носитель, которые, в данном описании, включают любые и все растворители, разбавители или другой жидкий носитель, добавки к дисперсии или суспензии, поверхностно-активные агенты, изотонические агенты, загущающие или эмульгирующие агенты, консерванты, твердые связующие агенты, смазывающие агенты и подобные, подходящие для конкретной желаемой лекарственной формы. В Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, и Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, содержание каждой из которых включено сюда в качестве ссылки, описаны различные наполнители, применяемые при составлении фармацевтически приемлемых композиций, и известные методы их получения. За исключением случаев, когда любой обычный носитель несовместим с соединениями в соответствии с данным изобретением, например, оказывает нежелательно биологическое действие или другим неблагоприятным образом взаимодействует с любыми другими компонентами фармацевтически приемлемой композиции, их применение включено в объем данного изобретения.

В одном варианте, фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением содержат наполнитель, разрыхлитель и смазывающий агент.

Наполнители, подходящие в соответствии с данным изобретением, совместимы с ингредиентами фармацевтической композиции, т.е., они не снижают значительно растворимость, твердость, химическую стабильность, физическую стабильность или биологическую активность фармацевтической композиции. Типовые наполнители включают: целлюлозы, модифицированные целлюлозы, (например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, этилцеллюлозу гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу), ацетат целлюлозы, микрокристаллическую целлюлозу, фосфаты кальция, дикальцийортофосфат, крахмалы (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал), сахара (например, сорбит, лактоза, сахароза или подобные), или любое их сочетание. В одном варианте, наполнителем является микрокристаллическая целлюлоза.

Таким образом, в одном варианте, фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере, один наполнитель в количестве, по меньшей мере, 5% масс. (например, по меньшей мере, около 20% масс., по меньшей мере, около 30% масс. или по меньшей мере, около 40% масс.) от массы композиции. Например, фармацевтическая композиция содержит от около 10% масс. до около 60% масс. (например, от около 20% масс. до около 55% масс., от около 25% масс. до около 50% масс. или от около 27% масс. до около 45% масс.) наполнителя от массы композиции. В другом примере, фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере, около 20% масс. (например, по меньшей мере, 30% масс. или, по меньшей мере, 40% масс.) микрокристаллической целлюлозы, например MCC Avicel PH102, от массы композиции. В еще одном примере, фармацевтическая композиция содержит от около 10% масс. до около 60% масс. (например, от около 20% масс. до около 55% масс. или от около 25% масс. до около 45% масс.) микроцеллюлозы от массы композиции.

Разрыхлители, подходящие в соответствии с данным изобретением, улучшают диспергирование фармацевтической композиции и совместимы с ингредиентами фармацевтической композиции, т.е., они не снижают значительно химическую стабильность, физическую стабильность, твердость или биологическую активность фармацевтической композиции. Типовые разрыхлители включают кроскармеллозу натрия, гликолят крахмала натрия или их сочетание. В одном варианте, разрыхлителем является кроскармеллоза натрия.

Таким образом, в одном варианте, фармацевтическая композиция содержит разрыхлитель в количестве около 10% масс. или менее (например, около 7% масс. или менее, около 6% масс. или менее или около 5% масс. или менее) от массы композиции. Например, фармацевтическая композиция содержит от около 1% масс. до около 10% масс. (например, от около 1,5% масс. до около 7,5% масс. или от около 2,5% масс. до около 6% масс.) разрыхлителя от массы композиции. В другом примере, фармацевтическая композиция содержит около 10% масс. или менее (например, 7% масс. или менее, 6% масс. или менее или 5% масс. или менее) кроскармеллозы натрия от массы композиции. В еще одном варианте, фармацевтическая композиция содержит от около 1% масс. до около 10% масс. (например, от около 1,5% масс. до около 7,5% масс. или от около 2,5% масс. до около 6% масс.) кроскармеллозы натрия от массы композиции. В некоторых примерах, фармацевтическая композиция содержит от около 0,1% до около 10% масс. (например, от около 0,5% масс. до около 7,5% масс. или от около 1,5% масс. до около 6% масс.) разрыхлителя от массы композиции. В других вариантах фармацевтическая композиция содержит от около 0,5% до около 10% масс. (например, от около 1,5% масс. до около 7,5% масс. или от около 2,5% масс. до около 6% масс.) разрыхлителя от массы композиции.

В некоторых вариантах, фармацевтическая композиция может включать пероральную фармацевтическую лекарственную форму, которая может содержать смазывающий агент, который предотвращает прилипание гранулированной смеси к поверхности (например, поверхности чаши для смешивания, пресс-формы и/или пресса). Смазывающий агент также снижает трение между частицами в грануляте и улучшает сжатие и извлечение прессованных фармацевтических композиций из штамповочного пресса. Смазывающий агент также совместим с ингредиентами фармацевтической композиции, т.е., он не снижает значительно растворимость, твердость или биологическую активность фармацевтической композиции. Типовые смазывающие агенты включают стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарат натрия, стеариновую кислоту, стеарат алюминия, лейцин, бегенат глицерила, гидрированное растительное масло или любое их сочетание. В одном варианте, смазывающим агентом является стеарат магния.

Таким образом, в одном варианте, фармацевтическая композиция содержит смазывающий агент содержится в количестве 5% масс. или менее (например, 4,75% масс., 4,0% масс. или менее или 3,00% масс. или менее или 2,0% масс. или менее) от массы композиции. Например, фармацевтическая композиция содержит от около 5% масс. до около 0,10% масс. (например, от около 4,5% масс. до около 0,5% масс. или от около 3% масс. до около 1% масс.) смазывающего агента от массы композиции. В другом примере, фармацевтическая композиция содержит 5% масс. или менее (например, 4,0% масс. или менее, 3,0% масс. или менее или 2,0% масс. или менее или 1,0% масс. или менее) стеарата магния от массы композиции. В еще одном примере, фармацевтическая композиция содержит от около 5% масс. до около 0,10% масс. (например, от около 4,5% масс. до около 0,15% масс. или от около 3,0% масс. до около 0,50% масс.) стеарата магния от массы композиции.

Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут необязательно включать один или более красителей, вкусовых добавок и/или отдушек для улучшения внешнего вида, вкуса и/или запаха композиции. Подходящие красители, вкусовые добавки или отдушки совместимы с ингредиентами фармацевтической композиции, т.е., они не снижают значительно растворимость, химическую стабильность, физическую стабильность, твердость или биологическую активность фармацевтической композиции. В одном варианте, фармацевтическая композиция содержит краситель, вкусовую добавку и/или отдушку.

В некоторых вариантах, фармацевтическая композиция включает или может быть сделана в виде таблеток, и таблетки могут быть покрыты красителем и необязательно на них может быть нанесен логотип, другое изображение и/или текст с применением подходящих чернил. В других вариантах, фармацевтическая композиция включает или может быть сделана в виде таблеток, и таблетки могут быть покрыты красителем, парафином, и необязательно на них может быть нанесен логотип, другое изображение и/или текст с применением подходящих чернил. Подходящие красители и чернила совместимы с ингредиентами фармацевтической композиции, т.е., они не снижают значительно растворимость, химическую стабильность, физическую стабильность, твердость или биологическую активность фармацевтической композиции. Подходящие красители и чернила могут иметь любой цвет и могут быть на основе воды или растворителя. В одном варианте, таблетки, сделанные из фармацевтической композиции, покрыты красителем, и затем на них наносят логотип, другое изображение и/или текст с применением подходящих чернил. Например, таблетки, содержащие описанную здесь фармацевтическую композицию, могут быть покрыты около 3% масс. (например, менее около 6% масс. или менее около 4% масс.) пленочного покрытия, содержащего краситель. На окрашенные таблетки может быть нанесен логотип и текст, показывающий количество активного ингредиента в таблетке, с применением подходящих чернил. В другом примере, таблетки, содержащие описанную здесь фармацевтическую композицию, могут быть покрыты около 3% масс. (например, менее около 6% масс. или менее около 4% масс.) пленочного покрытия, содержащего краситель.

В другом варианте, таблетки, полученные из фармацевтической композиции, покрыты красителем, парафином, и затем на них наносят логотип, другое изображение и/или текст с применением подходящих чернил. Например, таблетки, содержащие описанную здесь фармацевтическую композицию, могут быть покрыты около 3% масс. (например, менее около 6% масс. или менее около 4% масс.) пленочного покрытия, содержащего краситель. Окрашенные таблетки могут быть покрыты порошком карнаубского воска в количестве около 0,01% масс./масс. к исходной массе сердцевины таблетки. На покрытые парафином таблетки может быть нанесен логотип и текст, показывающий количество активного ингредиента в таблетке, с применением подходящих чернил. В другом примере, таблетки, содержащие описанную здесь фармацевтическую композицию, могут быть покрыты около 3% масс. (например, менее около 6% масс. или менее около 4% масс.) пленочного покрытия, содержащего краситель. Окрашенные таблетки могут быть покрыты порошком карнаубского воска в количестве около 0,01% масс./масс. к исходной массе сердцевины таблетки. На покрытые парафином таблетки может быть нанесен логотип и текст, показывающий количество активного ингредиента в таблетке, с применением фармацевтических чернил, таких как черные чернила (например, Opacode® S-1-17823, чернила на основе растворителя, коммерчески доступные от Colorcon, Inc. of West Point, PA.).

B. Дополнительные терапевтические агенты

В другом варианте, фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением также включают дополнительный терапевтический агент. В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом является модулятор CFTR. В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом является корректор CFTR. В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом является усилитель CFTR. В другом варианте, фармацевтическая композиция содержит высушенную распылением дисперсию в соответствии с данным изобретением и один или более из следующих терапевтических агентов.

В другом варианте, дополнительный терапевтический агент выбирают из:

3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли;

(R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль; или

4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)изохинолин-1-ил)бензойная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.

В другом варианте, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит высушенную распылением дисперсию в соответствии с данным изобретением и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит высушенную распылением дисперсию в соответствии с данным изобретением и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит высушенную распылением дисперсию в соответствии с данным изобретением и 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)изохинолин-1-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте, дополнительный терапевтический агенты выбирают из таблицы 4.

Таблица 4: Дополнительные агенты для комбинированных терапий.

.

В одном варианте, дополнительный терапевтический агент выбирают из таблицы 5, все патенты США, опубликованные заявки на патенты США и опубликованные заявки на международный патент включены сюда в качестве ссылки полностью

Таблица 5: Дополнительные агенты для комбинированных терапий.

Соединения, описанные в патенте США № 7,407,976 (Ст.13, стр. 35-ст.66, стр. 67; соединения 1-100 в таблице 1 в ст. 67, стр. 1-ст.127, стр. 42), включенном сюда в качестве ссылки,

Соединения, описанные в патенте США № 7,645,789 (Ст.16, стр. 52-ст.50, стр. 22; соединения 1-322 в таблице 1 в ст.50, стр. 24-ст.167, стр. 42), включенном сюда в качестве ссылки,

Соединения, описанные в патенте США № 7,659,268 (Ст.16, стр. 20-ст.70, стр. 52; соединения 1-528 в таблице 1 в ст.70, стр. 53-ст.331, стр. 34), включенном сюда в качестве ссылки,

Соединения, описанные в патенте США № 7,671,221 (Ст.16, стр. 12-ст.54, стр. 48; соединения 1-1216 в таблице 1 в ст.54, стр. 49-ст.699, стр. 27), включенном сюда в качестве ссылки,

Соединения, описанные в патенте США № 7,691,902 (Ст.16, стр. 11-ст.54, стр. 29; соединения 1-959 в таблице 1 в ст.54, стр. 29-ст.683, стр. 44), включенном сюда в качестве ссылки,

Соединения, описанные в патенте США № 7,741,321 (Ст.16, стр. 25-ст.72, стр. 17; соединения 1-422 в таблице 1 в ст.72, стр. 20-ст.279, стр. 15), включенном сюда в качестве ссылки,

Соединения, описанные в патенте США № 7,754,739 (Ст.16, стр. 1-ст.22, стр. 47; соединения 1-2 в таблице 1 в ст.18, стр. 26-65), включенном сюда в качестве ссылки,

Соединения, описанные в патенте США № 7,776,905 (Ст.16, стр. 23-ст.38, стр. 40; соединения 1-306 в таблице 1 в ст.38, стр. 45-ст.96, стр. 40), включенном сюда в качестве ссылки,

Соединения, описанные в патенте США № 7,973,169 (Ст.9, стр. 16-ст.40, стр. 40; соединения 1-289 в таблице 1 в ст. 40, стр. 41-ст.289, стр. 39), включенном сюда в качестве ссылки,

Соединения, описанные в патенте США № 7,977,322 (Ст.6, стр. 26-ст.37, стр. 47; соединения 1-498 в таблице 1 в ст. 37, стр. 50-ст.141, стр. 40), включенном сюда в качестве ссылки,

Соединения, описанные в патенте США № 7,999,113 (Ст.6, стр. 13-ст.10, стр. 67; соединения 1-13 в таблице 1 в ст. 11, стр. 5-ст.13, стр. 65), включенном сюда в качестве ссылки,

Соединения, описанные в патенте США № 8,227,615 (Ст.6, стр. 10-ст.29, стр. 66; соединения 1-78 в таблице 1 в ст. 30, стр. 1-ст.46, стр. 48), включенном сюда в качестве ссылки

Соединения, описанные в патенте США № 8,299,099 (Ст.6, стр. 10-ст.34, стр. 18; соединения 1-47 в таблице 1 в ст. 34, стр. 20-ст.42, стр. 35), включенном сюда в качестве ссылки,

Соединения, описанные в опубликованной заявке на патент США № 2006-0052358 (Параграфы [0034]-[0056]; [0077]-[0240]; соединения 1-320 в таблице 1 в параграфе [0241]), включенной сюда в качестве ссылки,

Соединения, описанные в опубликованной заявке на патент США № 2009-0143381 (Параграфы [0102]-[0263]; соединения 1-28 в таблице 1 в параграфе [0264]), включенной сюда в качестве ссылки,

Соединения, описанные в опубликованной заявке на патент США № 2009-0170905 (Параграфы [0012]-[0013]; [0030]-[0051]), включенной сюда в качестве ссылки,

Соединения, описанные в опубликованной заявке на патент США № 2009-0253736 (Параграфы [0031]-[0162]; соединения 1-15 в таблице 1 в параграфе [0163]), включенной сюда в качестве ссылки

Соединения, описанные в опубликованной заявке на патент США № 2011-0263654 (Параграфы [0012]-[0013]; [0066]-[0141]), включенной сюда в качестве ссылки,

Соединения, описанные в опубликованной заявке на патент США № 2011-0251253 (Параграфы [0012]-[0013]; [0054]-[0079]), включенной сюда в качестве ссылки,

Соединения, описанные в заявке РСТ WO2008141119 (Параграфы [0100]-[0339]; соединения 1-117 в таблице 1 в параграфе [0340]), включенной сюда в качестве ссылки,

Соединения, описанные в заявке на патент США № 11/047,361, включенной сюда в качестве ссылки,

Соединения, описанные в опубликованной заявке на патент США № 2013-0116238 (Параграфы [0028]-[0044]; [0117]-[0128]), включенной сюда в качестве ссылки или их сочетания.

В другом варианте, дополнительный терапевтический агент выбирают из

N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль; или

N-(4-(7-азабицикло[2,21]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом варианте, изобретение характеризуется фармацевтической композицией, содержащей a) высушенную распылением дисперсию в соответствии с данным изобретением; b) соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)изохинолин-1-ил)бензойной кислоты; и c) соединение, выбранное из N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамида или N-(4-(7-азабицикло[2,21]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида.

В другом варианте, данное изобретение характеризуется фармацевтической композицией, содержащей a) высушенную распылением дисперсию в соответствии с данным изобретением; b) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту; и c) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.

В другом варианте, данное изобретение характеризуется фармацевтической композицией, содержащей a) высушенную распылением дисперсию в соответствии с данным изобретением; b) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид; и c) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.

В другом варианте, данное изобретение характеризуется фармацевтической композицией, содержащей a) высушенную распылением дисперсию в соответствии с данным изобретением; b) 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)изохинолин-1-ил)бензойную кислоту; и c) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.

В другом варианте, дополнительный терапевтический агент выбирают из таблицы 6. Все патенты США, опубликованные заявки на патенты США и опубликованные заявки на международный патент включены сюда в качестве ссылки полностью.

Таблица 6: Дополнительные агенты для комбинированных терапий.

Соединения, описанные в опубликованной заявке на патент США № 2005-0113423 (Параграф [00146]; соединения IA-1-IA-136 и соединения I-1-I-21 в таблицах 1 и 2 в параграфах [0391]-[0392]), включенной сюда в качестве ссылки,

Соединения, описанные в опубликованной заявке на патент США № 2005-0059687 (Параграфы [00100]-[00101]; соединения 1-405 в таблице 1 в параграфе [0169]), включенной сюда в качестве ссылки,

Соединения 1-108, описанные в патенте США № 7,598,412 (Ст. 22, стр. 14-ст. 79, стр. 20; таблица 1), включенном сюда в качестве ссылки,

Соединения 1-485, описанные в патенте США № 7,495,103 (Ст. 51, стр. 1-ст. 63, стр. 43; таблица 1), включенном сюда в качестве ссылки,

Соединения 1-718, описанные в патенте США № 8,354,427 (Ст. 51, стр. 3-ст. 71, стр. 46; таблица 1), включенном сюда в качестве ссылки,

Соединения 1-233, описанные в опубликованной заявке на патент США № 2007-0105833 (Параграф [00145]; таблица 1), включенной сюда в качестве ссылки,

Соединения 1-26, описанные в патенте США № 8,242,149 (Ст. 46, стр. 47-ст. 57, стр. 37; таблица 1), включенном сюда в качестве ссылки,

Соединения 1-18, описанные в патенте США № 8,314,256 (Ст. 21, стр. 1-ст. 26, стр. 19), включенном сюда в качестве ссылки,

Соединения 1-14, описанные в патенте США № 8,399,479 (Ст. 36, стр. 20-ст. 38, стр. 40; таблица 1), включенном сюда в качестве ссылки,

Соединения 1-18, описанные в патенте США № 8,188,283 (Ст. 38, стр. 43-ст. 43, стр. 36; таблица 1), включенном сюда в качестве ссылки,

Соединения 1-16, описанные в опубликованной заявке на патент США № 2010-0249180 (Параграф [0173]; таблица 1), включенной сюда в качестве ссылки,

Соединения 1-19, описанные в опубликованной заявке на патент США № 2011-0008259 (Параграф [0172]; таблица 1), включенной сюда в качестве ссылки,

Соединения 1-129, описанные в патенте США № 8,367,660 (Ст. 57, стр. 31-ст. 81, стр. 24; таблица 1), включенном сюда в качестве ссылки или их сочетания.

В одном варианте, дополнительный терапевтический агент выбирают из муколитического агента, бронходилататора, антибиотика, противоинфекционного агента, модулятора CFTR или противовоспалительного агента.

В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом является антибиотик. Типовые антибиотики, применяемые здесь, включают тобрамицин, включая порошок для ингаляций тобрамицин (TIP), азитромицин, каистон, азтреонам, включая аэрозольную форму азтреонама, амикацин, включая его липосомные композиции, ципрофлоксацин, включая его композиции, подходящие для введения ингаляцией, левофлаксацин, включая его аэрозольные композиции, и сочетания двух антибиотиков, например, фосфомицина и тобрамицина.

В другом варианте, дополнительным терапевтическим агентом является муколит. Типовые муколиты, применяемые здесь, включают Pulmozyme®.

В другом варианте, дополнительным терапевтическим агентом является бронходилататор. Типовые бронходилататоры включают альбутерол, метапротенерол сульфат, пирбутерол сульфат, салметерол или тетрабулин сульфат.

В другом варианте, дополнительный терапевтический агент должен быть эффективен для восстановления жидкости на поверхности дыхательных путей. Такие агенты улучшают движение соли в и из клеток, позволяя сильнее гидратировать слизь в дыхательных путях и, следовательно, более легко очищать их. Примеры таких агентов включают гипертонический физиологический раствор, денуфосол тетрантарий ([[(3S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1-ил)-3-гидроксиоксолан-2-ил]метоксигидроксифосфорил][[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-диоксопиримидин-1-ил)-3,4-дигидроксиоксолан-2-ил]метоксигидроксифосфорил]оксигидроксифосфорил]гидрофосфат) или бронхитол (ингалируемая композиция маннита).

В другом варианте, дополнительным терапевтическим агентом является противовоспалительный агент, т.е. агент, который может снижать воспаление в легких. Типовые агенты, применяемые здесь, включают ибупрофен, докозагексановую кислоту (ДГК), силденафил, ингалируемый глутатион, пиоглитазон, гидроксихлороквин или симвастатин.

В другом варианте, дополнительным терапевтическим агентом является соединение, которое вызывает активность CFTR, отличную от активности соединения формулы I. Типовые агенты включают аталурен ("PTC124®"; 3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-осадиазол-3-ил]бензойная кислота), синапультид, ланковутид, депелестат (ингибитор человеческой рекомбинантной нейтрофильной эластазы) и кобипростон (7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-дифтор-3-метилпентил]-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил}гептановая кислота).

В другом варианте, дополнительным терапевтическим агентом является питательный агент. Типовые питательные агенты включают панкрелипазу (заместитель фермента поджелудочной железы), включая Pancrease®, Pancreacarb®, Ultrase® или Creon®, Liprotomase® (бывший Trizytek®), Aquadeks® или ингалируемый глутатион. В одном варианте, дополнительным питательным агентом является панкрелипаза.

В другом варианте, дополнительным терапевтическим агентом является соединение, выбранное из гентамицина, куркумина, циклофосфамида, 4-фенилбутирата, миглустата, фелодипина, нимодипина, филоксина B, гениэстеина, апигенина, цАМФ/цГМФ усилители или стимуляторы, такие как ролипрам, силденафил, милринон, тадалафил, амринон, изопротеренол, альбутерол и альметерол, деоксиспергуалин, ингибиторы HSP 90, ингибиторы HSP 70, ингибиторы протеосомы, такие как эпоксомицин, лактацистин и подобные.

В других вариантах, дополнительным терапевтическим агентом является соединение, описанное в WO 2004028480, WO 2004110352, WO 2005094374, WO 2005120497 или WO 2006101740, включенных сюда в качестве ссылок полностью. В другом варианте, дополнительным агентом является производное бензо[c]хинолизиния, которое обладает стимулирующим или усиливающим действием на CFTR, или производное бензопирана, которое обладает стимулирующим или усиливающим действием на CFTR. В другом варианте, дополнительным агентом является соединение, описанное в патенте США № 7,202,262, патенте США № 6,992,096, US20060148864, US20060148863, US20060035943, US20050164973, WO2006110483, WO2006044456, WO2006044682, WO2006044505, WO2006044503, WO2006044502 или WO2004091502, включенных сюда в качестве ссылки полностью. В другом варианте, дополнительным агентом является соединение, описанное в WO2004080972, WO2004111014, WO2005035514, WO2005049018, WO2006099256, WO2006127588 или WO2007044560, включенных сюда в качестве ссылки полностью.

В другом варианте, дополнительный терапевтический агент выбирают из категорий ингибиторов ENaC, бетамиметиков, антихолинергических агентов, кортикостероидов, ингибиторов PDE4, антагонистов LTD4, ингибиторов РЭФР, агонистов допамина, антигистаминов H1, антагонистов PAF, ингибиторов MAP-киназы, ингибиторов MPR4, ингибиторов iNOS или ингибиторов их сочетаний.

В другом варианте, дополнительным терапевтическим агентом является ингибитор ENaC, выбранный из дипропилкарбамоиловый эфир 3-(3-{2-[(E)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты; [(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]метиловый эфир [4-(3-{2-[(Z)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дец-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты; циклогексилоксикарбонилметиловый эфир [4-(3-{2-[(E)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дец-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты; циклогексилоксикарбонилметиловый эфир 3-(3-{2-[(E)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты; диметилкарбамоилметиловый эфир [4-(3-{2-[(E)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дец-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты; дипропилкарбамоилметиловый эфир [4-(3-{2-[(E)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дец-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты; трет-бутоксикарбонилметиловый эфир [4-(3-{2-[(E)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дец-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты; бензилоксикарбонилметиловый эфир [4-(3-{2-[(E)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дец-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты; диэтилкарбамоилметиловый эфир [4-(3-{2-[(E)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дец-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты; 2-оксо-2-пиперидин-1-илэтиловый эфир [4-(3-{2-[(E)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дец-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты; дипропилкарбамоилметиловый эфир [2-хлор-4-(3-{2-[(E)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3-,8-триазаспиро[4,5]дец-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты; 2-оксо-2-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)этиловый эфир 3-(3-{2-[(E)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты; 2-(2-оксопиперидин-1-ил)этиловый эфир [2-хлор-4-(3-{2-[(E)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3-,8-триазаспиро[4,5]дец-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты; 2-морфолин-4-ил-2-оксоэтиловый эфир [4-(3-{2-[(E)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]дец-8-ил}-3-оксопропил)фенокси]уксусной кислоты; дипропилкарбамоилметиловый эфир 1-[(3-{2-[(E)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)метил]циклобутанкарбоновой кислоты; дипропилкарбамоилметиловый эфир 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}фенил)уреидо]пропионоволй кислоты; и 2-оксо-2-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)этиловый эфир 1-[(3-{2-[(E)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)метил]циклобутанкарбоновой кислоты; или их фармацевтически приемлемая соль или сольват. В другом варианте, дополнительным терапевтическим агентом является дипропилкарбамоилметиловый эфир 3-(3-{2-[(E)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты. В другом варианте, дополнительным агентом является соединение, описанное в патенте США № 8,247,436 и публикации международной заявки на патент WO 2011113894, включенных сюда в качестве ссылки полностью. В другом варианте, дополнительным агентом является соединение, описанное в публикации США № 20130316981, включенной сюда в качеств ссылки полностью.

В другом варианте, дополнительным терапевтическим агентом является бетамиметик, выбранный из Альбутерола, Арформотерола, Бамбутерола, Битолтерола, Броксатерола, Карбутерола, Кленбутерола, Фенотерола, Формотерола, Гексопреналина, Ибутерола, Изоэтарина, Изопреналина, Левосальбутамола, Мабутерола, Мелуадрина, Метапротеренола, Милветерола, Орципреналина, Пирбутерола, Прокатерола, Репротерола, Римитерола, Ритодрина, Сальмефамола, Сальметерола, Сотеренола, Сульфонтерола, Тербуталина, Тиарамида, Толбутерола, Зинтерола, Ноломирола и 1-(2-хлор-4-гидроксифенил)-трет-бутиламиноэтанола; гидрохлорида моногидрата (-)-2-[7(S)-[2(R)-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)этиламино]-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилокси]-N,N-диметилацетамида; 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензилсульфонамида; 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-она; 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3H)-бензотиазолона; 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанола; 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанола; 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола; 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола; 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола; 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанола; 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2H-1,4-бензоксазин-3-(4H)-она; 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанола; 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она; 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиуксусной кислоты этиловый эфир)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она; 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиуксусная кислота)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она; 8-{2-[1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфенил)этиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она; 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-гидроксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она; 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-изопропилфенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она; 8-{2-[2-(4-этилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она; 8-{2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она; 4-(4-{2-[2-гидрокси-2-(6-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-8-ил)этиламино]-2-метилпропил}фенокси)масляной кислоты; 8-{2-[2-(3,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она; 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанола; N-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{2-[4-(2-гидрокси-2-фенилэтиламино)фенил]этиламино}этил)фенил]формамида; 8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{2-[4-(6-метоксибифенил-3-иламино)фенил]этиламино}этил)-1H-хинолин-2-она; 8-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-(6-фенэтиламиногексиламино)этил]-1H-хинолин-2-она; 5-[2-(2-{4-[4-(2-Амино-2-метилпропокси)фениламино]фенил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-она; [3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)-5-метилфенил]мочевины; 4-(2-{6-[2-(2,6-дихлорбензилокси)этокси]гексиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксиметилфенола; 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензолсульфонамида; 3-(3-{7-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гептилокси}пропил)бензолсульфонамида; 4-(2-{6-[4-(3-циклопентансульфонилфенил)бутокси]гексиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксиметилфенола; N-адамантан-2-ил-2-(3-{2-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]пропил}фенил)ацетамида; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-дифтор-4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенола; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенола; (R,S)-4-(2-{[4,4-дифтор-6-(4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенола; (R,S)-4-(2-{[6-(4,4-дифтор-4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенола; (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она; (R,S)-[2-({6-[2,2-дифтор-2-(3-метилфенил)этокси]гексил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенола; 4-(1R)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенола; (R,S)-2-(гидроксиметил)-4-(1-гидрокси-2-{[4,4,5l5-тетрафтор-6-(3-фенилпропокси)гексил]амино}этил)фенола; (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил]формамида; (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-бромфенил)-2,2-дифторэтокси]гексил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенола; (R,S)-N-[3-(1,1-дифтор-2-{[6-({2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}этил)фенил]мочевины; 3-[3-(1,1-дифтор-2-{[6-({2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}этил)фенил]имидазолидин-2,4-диона; (R,S)-4-[2-({6-[2,2-дифтор-2-(3-метоксифенил)этокси]гексил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенола; 5-((1R)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она; 4-((1R)-2-{[4,4-дифтор-6-(4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенола; (R,S)-4-(2-{[6-(3,3-дифтор-3-фенилпропокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил-)-2-(гидроксиметил)фенола; (R,S)-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)-4,4-дифторгексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенола; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-дифтор-3-фенилпропокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенола; 3-[2-(3-хлорфенил)этокси]-N-(2-диэтиламиноэтил)-N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-7-ил)этиламино]этил}пропионамида; N-(2-диэтиламиноэтил)-N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-7-ил)этиламино]этил}-3-(2-нафталин-1-илэтокси)пропионамида; 7-[2-(2-{3-[2-(2-хлорфенил)этиламино]пропилсульфанил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3H-бензотиазол-2-она; или 7-[(1R)-2-(2-{3-[2-(2-хлорфенил)этиламино]пропилсульфанил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3H-бензотиазол-2-она; необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереомеров или в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Предпочтительные соли выбирают из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат.

В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом является антихолинергический агент, выбранный из солей тиотропия, предпочтительно, бромида, солей окситропия, предпочтительно, бромида, солей флутропия, предпочтительно, бромида, солей ипратропия, предпочтительно, бромида, солей аклидиния, предпочтительно, бромида, солей гликопиррония, предпочтительно, бромида, солей троспия, предпочтительно, хлорида, ттлтеродина. Из указанных выше солей, фармацевтически активной частью является катион, возможными анионами являются хлорид, бромид, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрит, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат или п-толуолсульфонат. Другие примеры предпочтительных антихолинергических агентов выбирают из тропенолового эфира-метобромида 2,2-дифенилпропионовой кислоты; скопинового эфира-метобромида 2,2-дифенилпропионовой кислоты; скопинового эфира-метобромида 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты; тропенолового эфира-метобромида 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты; тропенолового эфира-метобромида 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты; скопинового эфира-метобромида 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты; тропенолового эфира-метобромида 4,4'-дифторбензиловой кислоты; скопинового эфира-метобромида 4,4'-дифторбензиловой кислоты; тропенолового эфира-метобромида 3,3'-дифторбензиловой кислоты; скопинового эфира-метобромида 3,3'-дифторбензиловой кислоты; тропенолового эфира-метобромида 9-гидроксифлуорен-9-углекислоты; тропенолового эфира-метобромида 9-фторфлуорен-9-углекислоты; скопинового эфира-метобромида 9-гидроксифлуорен-9-углекислоты; скопинового эфира метобромида 9-фторфлуорен-9-углекислоты; тропенолового эфира метобромида 9-метил-флуорен-9-углекислоты; скопинового эфира метобромида 9-метилфлуорен-9-углекислоты; циклопропилтропинового эфира метобромида бензиловой кислоты; циклопропилтропинового эфира метобромида 2,2-дифенилпропионовой кислоты; циклопропилтропинового эфира метобромида 9-гидроксиксантен-9-углекислоты; циклопропилтропинового эфира метобромида 9-метилфлуорен-9-углекислоты; циклопропилтропинового эфира метобромида 9-метилксантен-9-углекислоты; циклопропилтропинового эфира метобромида 9-гидроксифлуорен-9-углекислоты; метилового эфира циклопропилтропинового эфира метобромида 4,4'-дифторбензиловой кислоты; тропенолового эфира-метобромида 9-гидроксиксантен-9-углекислоты; скопинового эфира метобромида 9-гидроксиксантен-9-углекислоты; тропенолового эфира-метобромида 9-метилксантен-9-углекислоты; скопинового эфира метобромида 9-метилксантен-9-углекислоты; тропенолового эфира метобромида 9-этилксантен-9-углекислоты; тропенолового эфира-метобромида 9-дифторметилксантен-9-углекислоты; или скопинового эфира метобромида 9-гидроксиметилксантен-9-углекислоты.

В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом является кортикостероид, выбранный из беклометазона, бетаметазона, будезонида, бутиксокорта, циклезонида, бефлазакорта, дексаметазона, этипреднола, флунизолида, флутиказона, лотепреднола, мометазона, преднизолона, преднизона, рофлепонида, триамцинолона, типредана, {20R-16альфа,17альфа-[бутилиденбис(окси)]-6альфа,9альфа-дифтор-11бета-гидрокси-17бета-(метилтио)андроста-4-ен-3-она}; 21-циклогексанкарбоксилата 17-циклопропанкарбоксилата 9-фтор-11бета,17,21-тригидрокси-16альфа-метилпрегна-1,4-диен-3,20-диона; 16,17-бутилидендиокси-6,9-дифтор-11-гидрокси-17-(метилтио)андрост-4-ен-3-она; флунизолид-21-[4'-(нитрооксиметил)бензоата]; (S)фторметилового эфира 6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты; (S)-(2-оксотетрагидрофуран-3S-иловый) эфир 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты; или цианометиловый эфир 6альфа,9альфа-дифтор-11бета-гидрокси-16альфа-метил-3-оксо-17альфа-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)оксиандроста-1,4-диен-17бета-карбоновой кислоты; необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереомеров или в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Примеры предпочтительных солей и производных включают щелочные соли, т.е. соли натрия или калия, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, дихлорацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты и фуроаты.

В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом является ингибитор PDE4, выбранный из энпрофиллина, теофиллина, рофлумиласта, арифло (циломиласта), тофимиласта, пумафентрина, лиримиласта, апремиласта, арофиллина, атизорама, оглемиластума, тетомиласта; 5-[(N-(2,5-дихлор-3-пиридинил)карбоксамид]-8-метоксихинолина; 5-[N-(3,5-дихлор-1-оксидо-4-пиридинил)карбоксамид]-8-метокси-2-(трифторметил)хинолина; амида N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]глиоксиловой кислоты); 9-[(2-фторфенил)метил]-N-метил-2-(трифторметил)-9H-путин-6-амина; 4-[(2R)-2-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-фенилэтил]пиридина; N-[(3R)-3,4,6,7-тетрагидро-9-метил-4-оксо-1-фенилпирроло[3,2,1-jk][1,4]бензодиазепин-3-ил]-4-пиридинкарбоксамида; 4-[6,7-диэтокси-2,3-бис(гидроксиметил)-1-нафталенил]-1-(2-метоксиэтил)-2(1H)-пиридинона; 2-[4-[6,7-диэтокси-2,3-бис(гидроксиметил)-1-нафталенил]-2-пиридинил]-4-(3-пиридинил)-1(2H)фталазинона; (3-(3-циклофенилокси-4-метоксибензил)-6-этиламино-8-изоoпропил-3H-пуринаe; бета-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2H-изоиндол-2-пропанамида; 9-этил-2-метокси-7-метил-5-пропилимидазо[1,5-a]пиридо[3,2-e]пиразин-6(-5H)-она; 5-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-3-[(3-метилфенил)метил](3S,5S)-2-пиперидинона; 4-[1-[3,4-бис(дифторметокси)фенил]-2-(3-метил-1-оксидо-4-пиридинил)этил]-альфа,альфа-бис(трифторметил)бензолметанола; N-(3,5-дихлор-1-оксопиридин-4-ил)-4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамида; (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-этокси-1,2,3,4,4a,10b-гексагидро-8-метокси-2-метилбензо[s][1,6]нафтиридин-6-ил]-N,N-диизопропилбензамида; (R)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидона; 3-(циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4-N'-[N-2-циано-S-метилизотиоуреидо]бензил)-2-пирролидона; цис[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-углекислоты]; 2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-она; цис[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ола]; (R)-(+)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетата; (S)-(-)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетата; 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)-9H-пиразоло[3,4-c]-1,2,4-триазолo[4,3-a]пиридина; или 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(трет-бутил)-9H-пиразоло[3,4-c]-1,2,4-триазолo[4,3-a]пиридина; необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереомеров или в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Предпочтительные соли выбирают из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат.

В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом является антагонист LTD4, выбранный из монтелукаста, пранлукаста, зафирлукаста, масикуласта, L-733321 (см. соединение 2ab из D. Guay et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998) 453-458); (E)-8-[2-[4-[4-(4-фторфенил)бутокси]фенил]этенил]-2-(1H-тетразол-5-ил)-4H-1-бензопиран-4-она; 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропилфенокси]масляной кислоты; 1-(((R)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2-(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метилциклопропануксусной кислоты; 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-дихлортиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-(E)-этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропануксусной кислоты; или [2-[[2-(4-трет-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил]уксусной кислоты; необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереомеров или в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Предпочтительные соли выбирают из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат. Другие примеры необязательно предпочтительных солей и производных включают щелочные соли, т.е. соли натрия или калия, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или фуроаты.

В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом является ингибитор РЭФР, выбранный из цетуксимаба; трастузумаба; панитумумаба; гефитиниба; канертиниба; эрлотиниба; Mab ICR-62; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолина; 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(S)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((R)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолина; 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(N,N-бис-(2-метоксиэтил)амино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин; 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-N-этиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолина; 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолина; 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[N-(тетрагидропиран-4-ил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((R)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопентилоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N-циклопропил-N-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолина; 4-[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(морфолин-4-ил)пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолина; 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-гидроксифенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина; 3-циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-этоксихинолина; 4-{[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]амино}-6-(5-{[(2-метансульфонилэтил)амино]метил}фуран-2-ил)хиназолина; 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-((R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[N,N-бис(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолина; 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}хиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-аминоциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-3-илокси)-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(метоксиметил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-3-илокси)-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-этоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-гидроксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(диметиламино)сульфониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)сульфониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-ацетиламиноэтокси)хиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метансульфониламиноэтокси)хиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-аминокарбонилметилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{N-[(тетрагидропиран-4-ил)карбонил]-N-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{N-[(морфолин-4-ил)карбонил]-N-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{N-[(морфолин-4-ил)сульфонил]-N-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-этансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-этоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-ацетиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолина; 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолина; 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси]-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{N-[(пиперидин-1-ил)карбонил]-N-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{N-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-N-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидинe-4-илокси}-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина; 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолина; 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолина; 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидинe-4-илокси)-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидинe-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-изопропилоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[N-(2-метоксиацетил)-N-метиламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолина; 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолина; 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолина; 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(S,S)-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(N-метил-N-2-метоксиэтиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-этилпиперидинe-4-илокси)-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(3-метоксипропиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-метансульфонил-N-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-ацетил-N-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(N-метансульфонил-N-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-{N-[(морфолин-4-ил)карбонил]-N-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолина; 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолина; или 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолина; необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереомеров или в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Предпочтительные соли выбирают из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат.

В другом варианте, дополнительным терапевтическим агентом является антагонист допамина, выбранный из бромкриптина, каберголина, альфа-дигидроэргокриптина, лисурида, перголида, прамипексола, роксиндола, ропинирола, талипексола, тергурида и виозана, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереомеров или в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Предпочтительные соли выбирают из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат.

В другом варианте, дополнительным терапевтическим агентом является противоаллергический агент, выбранный из эпинастина, цетиризина, азеластина, фексофенадина, левокабастина, лоратадина, мизоластина, кетотифена, эмедастина, диметиндена, клемастина, бамипина, цехлорфенирамина, фенирамина, доксиламина, хлорфеноксамина, дименгидрината, дифенгидрамина, прометазина, эбастина, олопатадина, деслоратидина и меклозина, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереомеров или в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Предпочтительные соли выбирают из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат.

В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом является ингибитор MAP киназы, выбранный из бентамапимода, дорамапимода, 5-карбамоилиндола, 6-[(аминокарбонил)(2,6-дифторфенил)амино]-2-(2,4-дифторфенил)-3-пиридинкарбоксамида, альфа-[2-[[2-(3-пиридинил)этил]амино]-4-пиримидинил]-2-бензотиазолацетонитрила, 9,12-эпокси-1H-дииндолo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]пирроло[3,4-i][1,6]бензодиазоцин-10-карбоновой кислоты или 4-[3-(4-хлорфенил)-5-(1-метил-4-пиперидинил)-1H-пиразол-4-ил]-пиримидина, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереомеров или в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Предпочтительные соли выбирают из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат.

В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом является ингибитор MRP4, выбранный из N-ацетилдинитрофенилцистеина, cGMP, холата, диклофенака, дегидроэпиандростерон-3-глюкуронида, дегидроэпиандростерон-3-сульфата, дилазепа, динитрофенил-S-глутатиона, эстрадиол-17-бета-глюкуронида, эстрадиол-3,17-дисульфата, эстрадиол-3-глюкуронида, эстрадиол-3-сульфата, эстрон-3-сульфата, флурбипрофена, фолата, N5-формилтетрагидрофолата, гликохолата, сульфата гликолитоходовой кислоты, ибупрофена, индометацина, индопрофена, кетопрофена, сульфата литоходовой кислоты, метотрексата, (E)-3-[[[3-[2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил]фенил]-[3-диметиламино)-3-оксопропил]тио]метил]тио]пропановой кислоты, альфа-нафтил-бета-D-глюкуронида, нитробензилмеркаптопуринрибозида, пробенецида, валсподара, силденафила, сульфинпиразона, таурохенодеоксихолата, таурохолата, тауродеоскихолата, тауролитохолата, сульфата тауролитоходовой кислоты, топотекана, треквинзина, запринаста или дипиридамола, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереомеров или в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Предпочтительные соли выбирают из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат.

В одном варианте, дополнительным терапевтическим агентом является ингибитор iNOS, выбранный из S-(2-аминоэтил)изотиомочевины, аминогуанидина, 2-аминометилпиридина, 5,6-дигидро-6-метил-4H-1,3-тиазин-2-амина (AMT), L-канаванина, 2-иминопиперидина, S-изопропилизотиомочевины, S-метилизотиомочевины, S-этилизотиомочевины, S-метилтиоцитруллина, S-этилтиоцитруллина, L-NA (N^ω-нитро-L-аргинина), L-NAME (N^ω-нитро-L-аргининметилового эфира), L-NMMA (N^ω-monoметил-L-аргинина), L-NIO (N^ω-иминоэтил-L-орнитина), L-NIL (N^ω-иминоэтиллизина), (1H-тетразол-5-ил)амида (S)-6-ацетимидоиламино-2-аминогексановой кислоты; N-[[3-(аминометил)фенил]метил]этанимидамида; (S)-4-(2-ацетимидоиламиноэтилсульфанил)-2-аминомасляной кислоты; 2-[2-(4-метоксипиридин-2-ил)этил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридина; 2-((R)-3-амино-1-фенилпропокси)-4-хлор-5-фторбензонитрила; 2-((1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-илбутилсульфанил)-6-трифторметилникотинонитрила; 2-((1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-илбутилсульфанил)-4-хлорбензонитрила; 2-((1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-ил-бутилсульфанил)-5-хлорбензонитрила; (2S,4R)-2-амино-4-(2-хлор-5-трифторметилфенилсульфанил)-4-тиазол-5-илбутан-1-ола; 2-((1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-илбутилсульфанил)-5-хлорникотинонитрила; 4-((S)-3-амино-4-гидрокси-1-фенилбутилсульфанил)-6-метоксиникотинонитрила; или замещенного 3-фенил-3,4-дигидро-1-изохинолинамина, такого как, например, 1S,5S,6R)-7-хлор-5-метил-2-азабицикло[4,1,0]гепт-2-ен-3-иламин(4R,5R)-5-этил-4-метилтиазолидин-2-илиденамина, (1S,5S,6R)-7-хлор-5-метил-2-азабицикло[4,1,0]гепт-2-ен-3-иламина, (4R,5R)-5-этил-4-метилтиазолидин-2-илиденeамина, (4R,5R)-5-этил-4-метилселеназолидин-2-илиденeамина, 4-аминотетрагидробиоптерина, (E)-3-(4-хлорфенил)-N-(1-{2-оксо-2-[4-(6-трифторметилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-ил]этилкарбамоил}-2-пиридин-2-илэтил)акриламида, 3-(2,4-дифторфенил)-6-[2-(4-имидазол-1-илметилфенокси)этокси]-2-фенилпиридина, метилового эфира 3-{[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)карбамоил]метил}-4-(2-имидазол-1-ил-пиримидин-4-ил)пиперазин-1-углекислоты или (2-бензо[1,3]диоксол-5-илэтил)амида (R)-1-(2-имидазол-1-ил-6-метилпиримидин-4-ил)пирролидин-2-углекислоты, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереомеров или в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Предпочтительные соли выбирают из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат. Другие примеры предпочтительных ингибиторов iNOS, которые могут применяться, включают антисмысловой олигонуклеотид, особенно такой антисмысловой олигонуклеотид, который связывает iNOS-кодирующие нуклеиновые кислоты, примеры которых описаны в WO 01/52902, включенные сюда в качестве ссылки полностью.

В другом варианте, дополнительным терапевтическим агентом является ингибитор SYK, выбранный из 2-[(2-аминоэтил)амино]-4-[(3-бромфенил)амино]-5-пиримидинкарбоксамида; 2-[[7-(3,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-c]пиримидин-5-ил]амино]-3-пиридинкарбоксамида; 6-[[5-фтор-2-[3,4,5-триметоксифенил)амино]-4-пиримидинил]амино]-2,2-диметил-2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)она; N-[3-бром-7-(4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; 7-(4-метоксифенил)-N-метил-1,6-нафтиридин-5-амина; N-[7-(4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-(2-тиенил)-1,6-нафтиридин-5-ил-1,3-пропандиамина; N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,2-этандиамина; N-[7-(4-метоксифенил)-2-(трифторметил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-(4-метоксифенил)-3-фенил-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-(7-фенил-1,6-нафтиридин-5-ил)-1,3-пропандиамина; N-[7-(3-фторфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-(3-хлорфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-[3-(трифторметокси)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-(4-фторфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-(4-фторфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-(4-хлорфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-(4'-метил[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-1,3-пропандиамина; N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-[4-(диэтиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-[4-(4-морфолинил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-[4-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-(4-бромфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-(4-метилфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-[4-(метилтио)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-[4-(1-метилэтил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; 7-[4-(диметиламино)фенил]-N-метил-1,6-нафтиридин-5-амина; 7-[4-(диметиламино)фенил]-N,N-диметил-1,6-нафтиридин-5-амина; N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-бутандиамина; N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,5-пентандиамина; 3-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]окси]-1-пропанола; 4-[5-(4-аминобутокси)-1,6-нафтиридин-7-ил]-N,N-диметилбензоламина; 4-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-1-бутанола; N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-N-метил-1,3-пропандиамина; N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-N'-метил-1,3-пропандиамина; N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-N,N'-диметил-1,3-пропандиамина; 1-амино-3-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанола; N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-2,2-диметил-1,3-пропандиамина; 7-[4-(диметиламино)фенил]-N-(3-пиридинилметил)-1,6-нафтиридин-5-амина; N-[(2-аминофенил)метил]-7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-амина; N-[7-[6-(диметиламино)[1,1'-бифенил]-3-ил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-[3-хлор-4-(диэтиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-[4-(диметиламино)-3-метоксифенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-[4-(диэтиламино)фенил]-3-метил-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-(3'-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,2-этандиамина; N-[7-(4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,6-нафтиридин-1,3-пропандиамина; N,N'-бис(3-аминопропил)-7-(4-метоксифенил)-2,5-диамина; N-[7-(4-метоксифенил)-2-(фенилметокси)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,6-нафтиридин-1,3-пропандиамина; N5-(3-аминопропил)-7-(4-метоксифенил)-N2-(фенилметил)-2,5-диамина; N-[7-(2-нафталенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-(2'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-(3,4,5-триметоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-(3,4-диметилфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; 1-амино-3-[[7-(2-нафталенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанола; 1-амино-3-[[7-(2'-фтор[1,1'-biфенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанола; 1-амино-3-[[7-(4'-метокси[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанола; 1-амино-3-[[7-(3,4,5-триметоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанола; 1-амино-3-[[7-(4-бромфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанола; N-[7-(4'-метокси[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-2,2-диметил-1,3-пропандиамина; 1-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанола; 2-[[2-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]этил]тио]этанола; 7-[4-(диметиламино)фенил]-N-(3-метил-5-изоксазолил)-1,6-нафтиридин-5-амина; 7-[4-(диметиламино)фенил]-N-4-пиримидинил-1,6-нафтиридин-5-амина; N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-циклогександиамина; N,N-диметил-4-[5-(1-пиперазинил)-1,6-нафтиридин-7-ил]бензоламина; 4-[5-(2-метоксиэтокси)-1,6-нафтиридин-7-ил]-N,N-диметилбензоламина; 1-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-4-пиперидинола; 1-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-3-пирролидинола; 7-[4-(диметиламино)фенил]-N-(2-фуранилметил)-1,6-нафтиридин-5-амина; 7-[4-(диметиламино)фенил]-N-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]-1,6-нафтиридин-5-амина; 1-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-4-пиперидинкарбоксамида; 1-[3-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]пропил]-2-пирролидинона; N-[3'-[5-[(3-аминопропил)амино]-1,6-нафтиридин-7-ил][1,1'-бифенил]-3-ил]ацетамида; N-[7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[4'-[5-[(3-аминопропил)амино]-1,6-нафтиридин-7-ил][1,1'-бифенил]-3-ил]ацетамида; N-[7-[4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-[4-(2-тиенил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-[4-(3-пиридинил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-(6-метокси-2-нафталенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; 7-[4-(диметиламино)фенил]-N-(4-пиридинилметил)-1,6-нафтиридин-5-амина; 3-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]метиламино]пропаннитрила; 7-[4-(диметиламино)фенил]-N-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-1,6-нафтиридин-5-амина; N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,2-циклогександиамина; N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,2-циклогександиамина, (1R,2S)-рел-; N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,2-бензолдиметанамина; N-[7-[4-(диэтиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-бутандиамина; N-[7-[3',5'-бис(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4-ил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-,3-пропандиамина; N-[7-(3'-метокси[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-(3'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; 4-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]окси]-1-бутанола; N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-циклогександиамина; 7-[4-(диметиламино)фенил]-N-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидинил)-1,6-нафтиридин-5-амина; N-[7-[3-бром-4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-[3-(трифторметил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-[4-(трифторметил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-(3-бром-4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N-[7-[4-[[3-(диметиламино)пропил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-циклогександиамина; N-[7-[4-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-циклогександиамина; N-[7-[4-(диметиламино)-3-метоксифенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-циклогександиамина; N-[7-[4-(4-морфолинил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-циклогександиамина; N-[7-[3-бром-4-(4-морфолинил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-циклогександиамина; 4-[[7-[4-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]окси]циклогексанола; N-[7-[3-бром-4-(4-морфолинил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина; N,N-диметил-4-[5-(4-метил-1-пиперазинил)-1,6-нафтиридин-7-ил]бензоламина; 4-[[7-[4-[[3-(диметиламино)пропил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]окси]циклогексанола; N-[7-[4-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-бутандиамина; или 1,1-диметилэтилового эфира [3-[[5-[(3-аминопропил)амино]-7-(4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-2-ил]амино]пропил]карбаминовой кислоты, необязательно в рацемической форме, в виде энантиомеров, диастереомеров или в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Предпочтительные соли выбирают из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат.

Эти фармацевтические композиции вводят в виде пероральных композиций, содержащих около 25 мг, 50 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг или 400 мг соединения 1, соединения 2 или обоих. В этом аспекте, фармацевтические композиции также содержат наполнитель; разрыхлитель; или смазывающий агент или их сочетание.

Также понятно, что фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут применяться в комбинированных терапиях; то есть, композиции могут вводиться одновременно с, до или после одного или более других терапевтических агентов или медицинских процедур.

В одном аспекте данного изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая таблетку, где таблетка содержит высушенную распылением дисперсию соединения 1 и соединения 2 и один или более эксципиентов, выбранных из наполнителя; разрыхлителя; поверхностно-активного вещества; связующего агента; смачивающего агента и смазывающего агента.

В некоторых вариантах, таблетка содержит от около 25 мг до около 75 мг соединения 1.

В некоторых вариантах, таблетка содержит от около 100 мг до около 200 мг соединения 2.

И в некоторых вариантах, таблетка содержит один или более эксципиентов, выбранных из объемообразующего агента, разрыхлителя, смазывающего агента, связующего агента или любого их сочетания. Например, таблетка содержит от около 100 мг до около 300 мг объемообразующего агента. В некоторых случаях, объемообразующий агент содержит микрокристаллическую целлюлозу. В других примерах, таблетка содержит от около 12 мг до около 36 мг разрыхлителя. В некоторых случаях, разрыхлитель включает кроскармеллозу натрия. В некоторых примерах, таблетка содержит от около 1 мг до около 5 мг смазывающего агента. В некоторых случаях, смазывающий агент включает стеарат магния. И в некоторых примерах, таблетка содержит от около 25 мг до около 75 мг связующего агента. В некоторых случаях, связующий агент содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.

В одном аспекте данного изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая первый агент и второй агент, где первый агент содержит аморфную форму соединения 1, и второй агент содержит аморфную форму соединения 2.

В некоторых вариантах, первый агент также содержит первую высушенную распылением дисперсию, содержащую соединение 1 и связующий агент. Например, первая высушенная распылением дисперсия содержит от около 70% масс. до около 90% масс. соединения 1 и от около 10% масс. до около 30% масс. связующего агента. В некоторых примерах, связующий агент содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.

В некоторых вариантах, второй агент также содержит высушенную распылением дисперсию, содержащую соединение 2 и связующий агент. Например, вторая высушенная распылением дисперсия содержит от около 70% масс. до около 90% масс. соединения 2 и от около 10% масс. до около 30% масс. связующего агента.

В некоторых вариантах, фармацевтическая композиция также содержит от около 5% масс. до около 20% масс. первого агента.

В некоторых вариантах, фармацевтическая композиция также содержит от около 15% масс. до около 60% масс. второго агента.

В некоторых вариантах, фармацевтическая композиция также содержит один или более эксципиентов, выбранных из объемообразующего агента, разрыхлителя, смазывающего агента, связующего агента или любого их сочетания. Например, фармацевтическая композиция также содержит от около 30% масс. до около 50% масс. объемообразующего агента. В некоторых случаях, объемообразующий агент содержит микрокристаллическую целлюлозу.

В некоторых вариантах, фармацевтическая композиция также содержит от около 1% масс. до около 10% масс. разрыхлителя. В некоторых примерах, разрыхлитель включает кроскармеллозу натрия.

В некоторых вариантах, фармацевтическая композиция также содержит менее около 1% масс. смазывающего агента. В некоторых примерах, смазывающий агент включает стеарат магния.

В некоторых вариантах, фармацевтическая композиция имеет вид таблетки.

В некоторых вариантах, таблетка содержит от около 30 мг до около 85 мг первого агента.

В некоторых вариантах, таблетка содержит от около 150 мг до около 250 мг второго агента.

В некоторых вариантах, таблетка содержит один или более эксципиентов, выбранных из объемообразующего агента, разрыхлителя, смазывающего агента, связующего агента или любого их сочетания. Например, таблетка содержит от около 100 мг до около 300 мг объемообразующего агента. В некоторых случаях, объемообразующий агент содержит микрокристаллическую целлюлозу. В других примерах, таблетка содержит от около 12 мг до около 36 мг разрыхлителя. В некоторых случаях, разрыхлитель включает кроскармеллозу натрия. В некоторых примерах, таблетка содержит от около 1 мг до около 5 мг смазывающего агента. Например, смазывающий агент включает стеарат магния.

В некоторых вариантах, фармацевтическая композиция также содержит дополнительный терапевтический агент (например, любой из дополнительных АФИ, описанных здесь). В некоторых примерах, дополнительным терапевтическим агентом является другой корректор CFTR (например, любой из корректоров CFTR, описанных здесь), отличный от соединения 1. В других примерах, дополнительным терапевтическим агентом является другой усилитель CFTR (например, любой из усилителей CFTR, описанных здесь), отличный от соединения 2.

Таблетки в соответствии с данным изобретением могут быть получены прессованием или сжатием смеси или композиции, например, порошка или гранул, под давлением с получением стабильной трехмерной формы (например, таблетки). В данном описании, "таблетка" включает прессованную фармацевтическую лекарственную форму всех форм и размеров, с покрытием или без покрытия.

Гранулирование и прессование

В некоторых вариантах, твердые формы, включающие порошки, содержащие активные агенты аморфное соединение 1 и аморфное соединение 2, и включающие фармацевтически приемлемые наполнители (например, наполнитель, разбавитель, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество, глидант, связующий агент, смазывающий агент или любое их сочетание), могут быть подвергнуты процессу сухого гранулирования. Процесс сухого гранулирования включает агломерацию порошка в большие частицы, имеющие размер, подходящий для дальнейшей обработки. Сухое гранулирование может улучшать текучесть смеси для получения таблеток, что отвечает требованиям расчетно-весового метода или однородности содержимого.

Описанные здесь композиции могут быть получены с применением одной или более стадий смешивания и сухого гранулирования. Порядок и количество стадий смешивания и гранулирования не является критичным. Однако, по меньшей мере, один из наполнителей и аморфное соединение 1 и аморфное соединение 2 могут быть подвергнуты сухой грануляции или влажной грануляции с большим усилием сдвига до прессования в таблетки. Сухая грануляция аморфного соединения 1 и аморфного соединения 2 и наполнителей, проводимая вместе до прессования таблетки, неожиданно явилась простым, не дорогим и эффективным путем получения близкого кристаллического контакта между ингредиентами композиций и составов в соответствии с данным изобретением, и, следовательно, дает таблетку с хорошими свойствами стабильности. Сухая грануляция может быть проведена механическим способом, который переносит энергию в смесь без применения каких-либо жидких вещества (в виде водных растворов, растворов на основе органических растворителей или их смесей) в отличие от процессов влажной грануляции, также рассматриваемых здесь. В общем, механический способ требует сжатия, такого, которое обеспечивается применением вальцевания. Примером альтернативного способа сухого гранулирования является брикетирование.

В некоторых вариантах, вальцевание представляет собой процесс грануляции, включающий высокоинтенсивное механическое сжатие одного или более веществ. В некоторых вариантах, фармацевтическую композицию, содержащую смесь порошков прессуют, то есть вальцуют, между двумя вращающимися в противоположных направлениях валками с получением твердой пластины, которую затем измельчают в сите с получением частиц. В этих частицах может быть получен тесный механический контакт между ингредиентами. Пример оборудования для вальцевания включает Minipactor® Gerteis 3W-Polygran от Gerteis Maschinen+Processengineering AG.

В некоторых вариантах, прессование таблеток в соответствии с данным изобретением может проводиться без применения каких-либо жидких веществ (в виде водных растворов, растворов на основе органических растворителей или их смесей), т.е., сухой грануляцией. В типовом примере полученная сердцевина или таблетка имеет компрессионную прочность в интервале от около 1 кП до около 15 кП; например, от 1,5 до 12,5 кП, предпочтительно, в интервале от 2 до 10 кП.

Краткая методика получения

В некоторых вариантах, ингредиенты взвешивают согласно представленной здесь формуле. Затем все внутригранулярные ингредиенты просеивают и тщательно смешивают. Ингредиенты могут быть смазаны подходящим смазывающим агентом, например, стеаратом магния. Следующая стадия может включать сжатие/брикетирование порошковой смеси и отсортированных ингредиентов. Затем сжатые или брикетированные смеси измельчают на гранулы и просеивают с получением желаемого размера. Затем гранулы дополнительно смазывают, например, стеаратом магния. Затем гранулированную композицию в соответствии с данным изобретением прессуют в подходящих прессах в различные фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением. Необязательно таблетки могут быть покрыты пленкой, красителем или другим покрытием.

В другом аспекте данного изобретения представлен способ получения фармацевтической композиции, содержащей смесь композиции, содержащей аморфное соединение 1 и аморфное соединение 2 и один или более эксципиентов, выбранных из: наполнителя, разбавителя, связующего агента, глиданта, поверхностно-активного вещества, смазывающего вещества, разрыхлителя, и прессования композиции в таблетку, имеющую показатель растворения, по меньшей мере, около 50% в течение около 30 минут.

В другом варианте проводят влажную грануляцию с получением фармацевтической композиции из смеси порошкообразных и жидких ингредиентов. Например, фармацевтическую композицию, содержащую аморфное соединение 1 и аморфное соединение 2 и один или более эксципиентов, выбранных из: наполнителя, разбавителя, связующего агента, глиданта, поверхностно-активного вещества, смазывающего вещества, разрыхлителя, взвешивают по указанной здесь формуле. Затем все внутригранулярные ингредиенты просеивают и смешивают в грануляторе с высоким сдвигом или низким сдвигом с применением воды или воды с поверхностно-активным веществом и связующего агента для гранулирования порошковой смеси. Жидкость, отличная от воды, также может применяться с или без поверхностно-активного вещества и/или связующего агента для гранулирования порошковой смеси. Затем влажные гранулы необязательно могут быть измельчены с применением подходящей мельницы. Затем вода может быть необязательно удалена из смеси сушкой ингредиентов любым подходящим методом. Затем высушенные гранулы необязательно могут быть измельчены до требуемого размера. Затем дополнительные гранулированные наполнители могут быть добавлены смешиванием (например, наполнитель, разбавитель и разрыхлитель). Затем отсортированные гранулы могут быть дополнительно смазаны стеаратом магния и разрыхлителем, например, кроскармеллозой натрия. Затем гранулированная композиция в соответствии с данным изобретением может быть просеяна в течение достаточного количества времени для получения правильного размера, и затем спрессована на подходящем прессе в различные фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением. Необязательно, таблетки могут быть покрыты пленкой, красителем или другим покрытием.

Каждый из ингредиентов это типовой смеси описан выше и в примерах ниже. Более того, смесь может содержать необязательные добавки, такие как, один или более красителей, одну или более вкусовых добавок и/или одну или более отдушек, как описано выше и в примерах ниже. В некоторых вариантах, относительные концентрации (например, % масс.) каждого из этих ингредиентов (и любых необязательных добавок) в смеси также представлены выше и с примерах ниже. Ингредиенты, составляющие смесь, могут быть добавлены последовательно или в любом сочетании добавок; и ингредиенты или сочетания ингредиентов могут быть добавлены в любом порядке. В одном варианте, смазывающий агент является последним компонентом, добавляемым в смесь.

В другом варианте, смесь содержит композицию аморфного соединения 1 и аморфного соединения 2 и одного или более эксципиентов; связующего агента, глиданта, поверхностно-активного вещества, разбавителя, смазывающего вещества, разрыхлителя, и наполнителя, где каждый из этих ингредиентов представлен в виде порошка (например, представлены в виде частиц, имеющих средний диаметр, измеренный световым рассеянием, 250 мкм или менее (например, 150 мкм или менее, 100 мкм или менее, 50 мкм или менее, 45 мкм или менее, 40 мкм или менее или 35 мкм или менее)). Например, смесь содержит композицию аморфного соединения 1 и аморфного соединения 2, разбавителя, глиданта, поверхностно-активного вещества, смазывающего агента, разрыхлителя и наполнителя, где каждый из этих ингредиентов представлен в виде порошка (например, представлены в виде частиц, имеющих средний диаметр, измеренный световым рассеянием, 250 мкм или менее (например, 150 мкм или менее, 100 мкм или менее, 50 мкм или менее, 45 мкм или менее, 40 мкм или менее или 35 мкм или менее)). В другом примере, смесь содержит композицию аморфного соединения 1 и аморфного соединения 2, разбавителя, связующего агента, поверхностно-активного вещества, смазывающего агента, разрыхлителя и наполнителя, где каждый из этих ингредиентов представлен в виде порошка (например, представлены в виде частиц, имеющих средний диаметр, измеренный световым рассеянием, 250 мкм или менее (например, 150 мкм или менее, 100 мкм или менее, 50 мкм или менее, 45 мкм или менее, 40 мкм или менее или 35 мкм или менее)).

В другом варианте, смесь содержит композицию аморфного соединения 1, аморфного соединения 2 и любого сочетания: связующего агента, глиданта, разбавителя, поверхностно-активного вещества, смазывающего вещества, разрыхлителя, и наполнителя, где каждый из этих ингредиентов по существу не содержит воду. Каждый из этих ингредиентов содержит менее 5% масс. (например, менее 2% масс., менее 1% масс., менее 0,75% масс., менее 0,5% масс. или менее 0,25% масс.) воды к массе ингредиента. Например, смесь содержит композицию аморфного соединения 1, аморфного соединения 2, разбавителя, глиданта, поверхностно-активного вещества, смазывающего вещества, разрыхлителя, и наполнителя, где каждый из этих ингредиентов по существу не содержит воду. В некоторых вариантах, каждый из этих ингредиентов содержит менее 5% масс. (например, менее 2% масс., менее 1% масс., менее 0,75% масс., менее 0,5% масс. или менее 0,25% масс.) воды к массе ингредиента.

В другом варианте, прессование смеси в таблетку проводят заполнением формы (например, пресс-формы) смесью и применением давления к смеси. Это может проводиться с применением штамповочного пресса или подобного аппарата. В некоторых вариантах, смесь аморфного соединения 1, аморфного соединения 2 и наполнителей сначала превращают в гранулированную форму. Гранулы затем сортируют и прессуют в таблетки или превращают в состав для наполнения капсул способами, известным в области фармацевтики. Также необходимо отметить, что применение давления к смеси в форме может быть неоднократным, используя одинаковое давление во время каждого цикла прессования, или используя различное давление во время каждого цикла прессования. В другом примере, смесь порошковых ингредиентов или гранул может быть спрессована с применением штамповочного пресса, который обеспечивает достаточное давление для получения таблетки, имеющий показатель растворения около 50% или более в течение около 30 минут (например, около 55% или более в течение около 30 минут или около 60% или более в течение около 30 минут). Например, смесь прессуют с применением штамповочного пресса с получением таблетки, имеющей твердость, по меньшей мере, около 5 кП (по меньшей мере, около 5,5 кП, по меньшей мере, около 6 кП, по меньшей мере, около 7 кП, по меньшей мере, около 10 кП или, по меньшей мере, 15 кП). В некоторых случаях, смесь прессуют с получением таблетки, имеющей твердость от около 5 до 20 кП.

В некоторых вариантах, таблетки, содержащие описанную здесь фармацевтическую композицию, могут быть покрыты около 3,0% масс. пленочным покрытием, содержащим краситель, к общей массе таблетки. В определенных случаях, суспензия или раствор красителя, применяемые для нанесения покрытия на таблетки, содержит около 20% масс./масс. твердого вещества е массе суспензии или раствора красителя. В других примерах, таблетки с покрытием могут иметь нанесенный на них логотип, другое изображение или текст.

В другом варианте, способ получения фармацевтической композиции включает смешивание твердых форм, например, смешивание порошкообразных и/или жидких ингредиентов, где смесь содержит аморфное соединение 1, аморфное соединение 2 и один или более эксципиентов, выбранных из: связующего агента, глиданта, разбавителя, поверхностно-активного вещества, смазывающего агента, разрыхлителя и наполнителя; смешивание смеси до тех пор, пока смесь не станет по существу гомогенной, и прессование или сжатие смеси с получением гранулированной формы. Затем гранулированную композицию, содержащую аморфное соединение 1 и аморфное соединение 2, прессуют в таблетки как описано выше или в примерах ниже. Альтернативно, способы получения фармацевтической композиции включают получение смеси аморфного соединения 1, аморфного соединения 2 и одного или более эксципиентов, например связующего агента, глиданта, разбавителя, поверхностно-активного вещества, смазывающего агента, разрыхлителя и наполнителя; смешивание смеси до тех пор, пока смесь не станет по существу гомогенной, и прессование/сжатие смеси с получением гранулированной формы с применением роликового пресса с применением композиции для сухой грануляции, роликового пресса с применением композиции для сухой грануляции, представленной в примерах ниже, или, альтернативно, прессование/сжатие с получением гранул с применением способа прессования влажных гранул с высоким сдвигом, представленного в примерах ниже. Фармацевтические композиции, например, описанные здесь таблетки, могут быть получены с применением гранул, полученных с применением аморфного соединения 1 и аморфного соединения 2 в дополнение к выбранным наполнителям, описанным здесь.

В некоторых вариантах, смесь смешивают с применением перемешивания, блиндирования, встряхивания или подобных методов с помощью ручного смешивания, смесителя, любого их сочетания или подобного. Если ингредиенты или сочетания ингредиентов добавляют последовательно, перемешивание может производиться в промежутки между добавлением, непрерывно, одновременно с добавлением ингредиентов, после добавления всех ингредиентов или сочетаний ингредиентов, или в любом их сочетании. Смесь смешивают до тех пор, пока она не станет по существу гомогенной композицией.

В другом варианте, данное изобретение включает размол на струйной мельнице аморфного соединения 1 и аморфного соединения 2 в подходящем обычно аппарате для размалывания с применением давления воздуха, подходящего для получения частиц, имеющих основную фракцию частиц размером от 0,1 микрона до 50 микрон. В другом варианте, размер частиц составляет от 0,1 микрона до 20 микрон. В другом варианте, размер частиц составляет от 0,1 микрона до 10 микрон. В другом варианте, размер частиц составляет от 1,0 микрона до 5 микрон. В еще одном варианте, аморфное соединение 1 и аморфное соединение 2 имеют размер частиц D50 от около 5 до около 100 микрон. В еще одном варианте, аморфное соединение 1 и аморфное соединение 2 имеют размер частиц D50 от около 5 до около 30 микрон. В еще одном варианте аморфное соединение 1 и аморфное соединение 2 имеют размер частиц D50 15 микрон.

В различных вариантах, дополнительные терапевтические агенты могут быть составлены вместе с аморфным соединением 1 и аморфным соединением 2 с получением однородной или единой лекарственной формы, например, таблетки.

Таблетки, полученные как описано выше, могут быть подвергнуты in vitro оценке растворения согласно тесту 711 "Растворение" в United States Pharmacopoeia 29, United States Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, Mad., 2005 ("USP"), для определения скорости, с которой активное вещество выделяется из лекарственных форм. Содержимое активного вещества и уровни примесей обычно измеряют методами, такими как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ).

В некоторых вариантах, изобретение включает применение упаковочных материалов, таких как контейнеры и упаковка из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), полиэтилена низкой плотности (ПЭНП) и/или полипропилена и/или стекла, лощеная пленка, алюминиевые пакеты и блистеры или полоски, состоящие из алюминия или поливинилхлорида высокой плотности (ПВХ), необязательно включающих сиккатив, полиэтилен (ПЭ), поливинилдихлорид (ПВДХ), ПВХ/ПЭ/ПВДХ и подобные. Эти упаковочные материалы могут применяться для стерильного хранения различных фармацевтических композиций и составов после соответствующей стерилизации упаковки и ее содержания с применением методов химической или физической стерилизации, обычно применяемых в области фармацевтики.

V. СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ МУКОВИСЦИДОЗА

Высушенные распылением дисперсии и фармацевтические композиции, описанные выше, применяют для лечения муковисцидоза. Следовательно, в одном аспекте данного изобретения представлен способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше.

В некоторых вариантах, пациенту перорально вводят высушенную распылением дисперсию или фармацевтическую композицию.

И, некоторые варианты также включают введение пациенту дополнительного терапевтического агента, который отсутствует в высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции, описанной выше.

В некоторых вариантах, дополнительный терапевтический агент вводят до, после или одновременно с высушенной распылением дисперсией или фармацевтической композицией, описанной выше.

A. Мутации

В одном аспекте, в изобретении представлен способ лечения CFTR-опосредопосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет a мутацию человеческого CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G.

В одном аспекте, в данном изобретении представлен способ лечения CFTR-опосредопосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V и G1069R. В одном варианте этого аспекта, в изобретении представлен способ лечения CFTR-опосредопосредованного заболевания, где пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R и S1251N. В другом варианте этого аспекта, в изобретении представлен способ лечения CFTR-опосредопосредованного заболевания, где пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из E193K, F1052V и G1069R. В некоторых вариантах этого аспекта, способ дает более чем 10-кратное увеличение транспорта хлорида по сравнению с базовым транспортом хлорида.

В одном аспекте, в данном изобретении представлен способ лечения CFTR-опосредопосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N и D1152H. В одном варианте этого аспекта, способ дает увеличение транспорта хлорида, которое больше или равно 10% сверх базового транспорта хлорида.

В одном аспекте, в данном изобретении представлен способ лечения CFTR-опосредопосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G. В одном варианте этого аспекта, пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G и 3849+10kbC->T. В еще одном варианте этого аспекта, пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из 2789+5G->A и 3272-26A->G.

В одном аспекте, в данном изобретении представлен способ лечения CFTR-опосредопосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D.

В одном аспекте, в данном изобретении представлен способ лечения CFTR-опосредопосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V и G1069R, и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D. В одном варианте этого аспекта, в изобретении представлен способ лечения CFTR-опосредопосредованного заболевания, где пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R и S1251N и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D. В другом варианте этого аспекта, в изобретении представлен способ лечения CFTR-опосредопосредованного заболевания, где пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из E193K, F1052V и G1069R и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D. В некоторых вариантах этого аспекта, способ дает увеличение транспорта хлорида, которое больше или равно 10% сверх базового транспорта хлорида.

В одном аспекте, в данном изобретении представлен способ лечения CFTR-опосредопосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N и D1152H и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D. В одном варианте этого аспекта, способ дает увеличение транспорта хлорида, которое больше или равно 10% сверх базового транспорта хлорида.

В одном аспекте, в данном изобретении представлен способ лечения CFTR-опосредопосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D. В одном варианте этого аспекта, пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G и 3849+10kbC->T и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D. В еще одном варианте этого аспекта, пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из 2789+5G->A и 3272-26A->G и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H.

В одном аспекте, в данном изобретении представлен способ лечения CFTR-опосредопосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D.

В одном аспекте, в данном изобретении представлен способ лечения CFTR-опосредопосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V и G1069R. В одном варианте этого аспекта, пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R и S1251N. В другом варианте этого аспекта, пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из E193K, F1052V и G1069R. В некоторых вариантах этого аспекта, способ дает увеличение транспорта хлорида, которое больше или равно 10% сверх базового транспорта хлорида.

В одном аспекте, в данном изобретении представлен способ лечения CFTR-опосредопосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N и D1152H. В одном варианте этого аспекта, способ дает увеличение транспорта хлорида, которое больше или равно 10% сверх базового транспорта хлорида.

В одном аспекте, в данном изобретении представлен способ лечения CFTR-опосредопосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G. В одном варианте этого аспекта, пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G и 3849+10kbC->T. В еще одном варианте этого аспекта, пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из 2789+5G->A и 3272-26A->G.

В одном аспекте, в данном изобретении представлен способ лечения CFTR-опосредопосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D и одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D.

В одном аспекте, в данном изобретении представлен способ лечения CFTR-опосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V и G1069R и одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D. В одном варианте этого аспекта, пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R и S1251N и одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D. В другом варианте этого аспекта, пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из E193K, F1052V и G1069R, и одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D. В некоторых вариантах этого аспекта, способ дает увеличение транспорта хлорида, которое больше или равно 10% сверх базового транспорта хлорида.

В одном аспекте, в данном изобретении представлен способ лечения CFTR-опосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N и D1152H, и одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D. В одном варианте этого аспекта, способ дает увеличение транспорта хлорида, которое больше или равно 10% сверх базового транспорта хлорида.

В одном аспекте, в данном изобретении представлен способ лечения CFTR-опосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G, и одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D. В одном варианте этого аспекта, пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G и 3849+10kbC->T, и одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D. В еще одном варианте этого аспекта, пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из 2789+5G->A и 3272-26A->G, и одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D.

В другом аспекте, в данном изобретении представлен способ лечения CFTR-опосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P и S341P.

В одном варианте, мутацию человеческого CFTR выбирают из R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T и R1070Q.

В одном варианте, мутацию человеческого CFTR выбирают из R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P и S341P.

В другом варианте, мутацию человеческого CFTR выбирают из R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K и L927P. В другом аспекте, пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P и S341P, и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D.

В одном варианте, пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T и R1070Q, и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D.

В одном варианте, пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P и S341P, и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D.

В другом варианте, пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K и L927P, и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D.

В другом аспекте, изобретение включает способ лечения CFTR-опосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P и S341P.

В одном варианте, пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T и R1070Q.

В одном варианте, пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P и S341P.

В другом варианте, пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K и L927P.

В другом аспекте, изобретение включает способ лечения CFTR-опосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P и S341P, и одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D.

В одном варианте, пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T и R1070Q, и одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D.

В одном варианте, пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P и S341P, и одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D.

В другом варианте, пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K и L927P, и одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D.

В одном аспекте, изобретение включает способ лечения CFTR-опосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P и S341P.

В другом варианте, мутацию человеческого CFTR выбирают из R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K и L927P.

В другом аспекте, изобретение включает способ лечения CFTR-опосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P и S341P, и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D.

В одном аспекте, изобретение включает способ лечения CFTR-опосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X и 2184InsA.

В одном варианте этого аспекта, мутацию человеческого CFTR выбирают из R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X и 2184InsA.

В другом варианте этого аспекта, мутацию человеческого CFTR выбирают из R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X и 2184InsA.

В еще одном варианте этого аспекта, мутацию человеческого CFTR выбирают из R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X и 2184InsA.

В одном аспекте, изобретение включает способ лечения CFTR-опосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X и 2184InsA, и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D.

В одном варианте этого аспекта, пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X и 2184InsA, и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D.

В другом варианте этого аспекта, пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X и 2184InsA, и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D.

В еще одном варианте этого аспекта, пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X и 2184InsA, и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D.

В одном аспекте, изобретение включает способ лечения CFTR-опосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X и 2184InsA.

В одном варианте этого аспекта, пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X и 2184InsA.

В другом варианте этого аспекта, пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X и 2184InsA.

В еще одном варианте этого аспекта, пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X и 2184InsA.

В одном аспекте, изобретение включает способ лечения CFTR-опосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X и 2184InsA, и одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D.

В одном варианте этого аспекта, пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X и 2184InsA, и одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D.

В другом варианте этого аспекта, пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X и 2184InsA, и одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D.

В еще одном варианте этого аспекта, пациент имеет одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X и 2184InsA, и одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D.

В одном аспекте, изобретение включает способ лечения CFTR-опосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту любой из высушенных распылением дисперсий или фармацевтических композиций, описанных выше, где пациент имеет мутацию человеческого CFTR, выбранную из R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, и 2184InsA и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D.

В одном аспекте, в данном изобретении также представлен способ лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения заболевания у пациента, где способ включает введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где заболевание выбирают из муковисцидоза, астмы, ХОБЛ, вызванного курением, хронического бронхита, риносинусита, запора, панкреатита, недостаточности поджелудочной железы, мужского бесплодия, вызванного врожденным двусторонним отсутствием семявыносящих протоков (CBAVD), легкого заболевания легких, идиопатического панкреатита, аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АБЛА), заболевания печени, наследственной эмфиземы, наследственного гемохроматоза, дефектов коагулирования-фибринолиза, таких как дефицит белка С, наследственной ангиодистрофии 1 типа, дефектов переработки жиров, таких как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемии 1 типа, акантоцитоза, лизосомной болезни накопления, такой как болезнь I-клеток/болезни Дери, мукополисахаридозов, Сэндхофа/Тея-Сакса, Криглера-Найяара II типа, полиэндокринопатии/гиперинсулинемии, сахарного диабета, карликовости Ларон, дефицита миелопероксидазы, первичного гипопаратиреоза, меланомы, гликаноза CDG 1 типа, врожденного гипотиреоза, несовершенного остеогенеза, наследственной гипофибриногенемии, дефицита ACT, несахарного диабета (НСД), нейрофизеального НСД, непрогенного НСД, синдрома Шарко-Мари-Тута, болезни Пелицеуса-Мерцбахера, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Пика, некоторых полиглутаминовых неврологических расстройств, таких Хантингтон, спиноцеребеллярная атаксия I тип, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, дентаторубро-паллидолюисовая атрофия и миотоническая дистрофия, а также губчатых энцефалопатий, таких как наследственная болезнь Крейтцфельда-Якоба (из-за дефекта обработки белка приона), болезнь Фабри, синдром Штрауслера-Шейнкера, ХОБЛ, болезнь сухости глаз или болезнь Сегрена, остеопороза, остеопении, заживления кости и роста кости (включая восстановление костей, регенерацию костной ткани, снижение резорбции костной ткани и увеличение отложения костной ткани), спонтанного остеолиза, нарушений хлоридных каналов, таких как врожденная миотония (формы Томсона и Беккера), синдром Барттера III типа, болезнь Дента, стартовая болезнь, эпилепсия, лизосомная болезнь накопления, синдром Ангельмана и первичная цилиарная дискинезия (ПЦД), термин для наследственных нарушений структуры и/или функции ресничек, в том числе ПЦД с транспозицией внутренних органов (в том числе известная как синдром Картагенера), ПЦД без транспозиции внутренних органов и цилиарная аплазия.

В одном аспекте, в данном изобретении также представлен способ лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения заболевания у пациента, где способ включает введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где заболевание выбирают из генерализованной эпилепсии с фебрильными судорогами плюс (ГЭФС+), общей эпилепсии с фебрильными и афебрильными судорогами, миотонии, врожденной парамиотонии, миотония, обостренная калием, семейного гиперкалиемического периодического паралича, СУИ QT, синдрома СУИ QT/Бругада, аутосомно-доминантного СУИ QT с глухотой, аутосомно-рецессивного СУИ QT, СУИ QT с дисморфическими особенностями, врожденного и приобретенного СУИ QT, синдрома Тимоти, трудноизлечимой гиперинсулинемической гипогликемии у младенцев, дилятационной кардиомиопатии, аутосомно-доминантного СУИ QT, болезни Дента, мраморной болезни, синдрома Барттера III типа, болезни центрального стрежня, злокачественной гипертермии и катехоламинергической полиморфной тахикардии.

В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR N1303K, ΔI507 или R560T.

В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR G551D. В другом варианте, пациент является гомозиготным в G551D. В другом варианте, пациент является гетерозиготным в G551D, где другой генетической мутацией CFTR является любая из ΔF508, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA или 711+1G->T.

В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR ΔF508. В другом варианте, пациент является гомозиготным в ΔF508. В другом варианте, пациент является гетерозиготным в ΔF508 где другой генетической мутацией CFTR является любая из G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA или 711+1G->T.

В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G.

В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V и G1069R. В одном варианте этого аспекта, в изобретении представлен способ лечения опосредованного CFTR заболевания, включающий введение высушенной распылением дисперсии, такой как описана выше, пациенту, имеющему мутацию человеческого CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R и S1251N. В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из E193K, F1052V и G1069R. В некоторых вариантах этого аспекта, способ дает увеличение транспорта хлорида, которое больше или равно 10% сверх базового транспорта хлорида.

В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N и D1152H. В одном варианте of this aspect, способ дает увеличение транспорта хлорида, которое больше или равно 10% сверх базового транспорта хлорида.

В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоз у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G. В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G и 3849+10kbC->T. В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из 2789+5G->A и 3272-26A->G.

В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D.

В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V и G1069R и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D. В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R и S1251N и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D. В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из E193K, F1052V и G1069R и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D. В некоторых вариантах этого аспекта, способ дает увеличение транспорта хлорида, которое больше или равно 10% сверх базового транспорта хлорида.

В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N и D1152H и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D. В одном варианте этого аспекта, способ дает увеличение транспорта хлорида, которое больше или равно 10% сверх базового транспорта хлорида.

В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D. В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G и 3849+10kbC->T и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D. В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из 2789+5G->A и 3272-26A->G и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H.

В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V и G1069R. В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R и S1251N. В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из E193K, F1052V и G1069R. В некоторых вариантах этого аспекта, способ дает увеличение транспорта хлорида, которое больше или равно 10% сверх базового транспорта хлорида.

В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G. В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G и 3849+10kbC->T. В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из 2789+5G->A и 3272-26A->G.

В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G и мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D и одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D.

В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V и G1069R и одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D. В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R и S1251N и одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D. В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из E193K, F1052V и G1069R и одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D. В некоторых вариантах этого аспекта, способ дает увеличение транспорта хлорида, которое больше или равно 10% сверх базового транспорта хлорида.

В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N и D1152H и одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D. В одном варианте этого аспекта, способ дает увеличение транспорта хлорида, которое больше или равно 10% сверх базового транспорта хлорида.

В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G и одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D. В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G и 3849+10kbC->T и одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D. В одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения, снижения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающему введение эффективного количества высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из 2789+5G->A и 3272-26A->G и одну или более мутацию человеческого CFTR, выбранную из ΔF508, R117H и G551D.

1. Гомозиготные мутации

В некоторых вариантах, пациент является гомозиготным в любой из перечисленных выше мутаций.

В некоторых вариантах, пациент является гомозиготным в ΔF508 мутации человеческого CFTR.

В некоторых вариантах, пациент является гомозиготным в человеческой мутации, отличной от ΔF508 мутации CFTR.

2. Гетерозиготные мутации

В некоторых вариантах, пациент является гетерозиготным любой из перечисленных выше мутаций.

В некоторых вариантах, пациент является гетерозиготным в ΔF508 мутации человеческого CFTR. Например, пациент является гетерозиготным в ΔF508 мутации человеческого CFTR и мутации открытия мембранного канала, выбранной из G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P и G1349D.

В некоторых вариантах, пациент является гетерозиготным в ΔF508 мутации человеческого CFTR и функциональной мутации остатков, выбранной из R117H, A455E, D1152H, L206W, R347H, P67L, R117C, S945L, S1235R, I1027T, R668C, R352Q, G576A, M470V, D110H, D1270N, L997F, R75Q, R74W, D579G, R1070Q, F1052V, R1070W, R31C, D614G, S977F, G1069R, R1162L, E56K, F1074L, D110E, F1074L, E56K, D110E, A1067T, E193K или K1060T.

В некоторых вариантах, пациент является гетерозиготным в мутации человеческого CFTR ΔF508 и мутации остатка R117H.

В некоторых вариантах, пациент является гетерозиготным в мутации человеческого CFTR ΔF508 и мутации сплайсинга, выбранной из 2789+5G->A, 3120G->A, 5T, 711+3A->G, 711+5G->A, 7T, 1717-8G->A, 1898+3A->G, 1811+1.6kbA->G, 3272-26A->G и 3849+10kbC->T.

В некоторых вариантах, пациент является гетерозиготным в мутации, отличной от ΔF508 и мутации открытия мебранного канала, выбранной из G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P и G1349D.

В некоторых вариантах, пациент является гетерозиготным в мутации, отличной от ΔF508 и функциональной мутации остатка, выбранной из R117H, A455E, D1152H, L206W, R347H, P67L, R117C, S945L, S1235R, I1027T, R668C, R352Q, G576A, M470V, D110H, D1270N, L997F, R75Q, R74W, D579G, R1070Q, F1052V, R1070W, R31C, D614G, S977F, G1069R, R1162L, E56K, F1074L, D110E, F1074L, E56K, D110E, A1067T, E193K или K1060T. Например, пациент является гетерозиготным в мутации, отличной от ΔF508 мутации остатка R117H.

В некоторых вариантах, пациент является гетерозиготным в мутации, отличной от ΔF508 и мутации сплайсинга, выбранной из 2789+5G->A, 3120G->A, 5T, 711+3A->G, 711+5G->A, 7T, 1717-8G->A, 1898+3A->G, 1811+1.6kbA->G, 3272-26A->G или 3849+10kbC->T.

B. Режим дозирования

В одном варианте, 50 мг по существу аморфного соединения 1 и 150 мг по существу аморфного соединения 2 могут вводиться пациенту, нуждающемуся в нем. В этих вариантах, доза может быть получена введением одной или более таблеток. Например, введение 50 мг по существу аморфного соединения 1 и 150 мг по существу аморфного соединения 2 может быть достигнуто введением одной таблетки, содержащей 50 мг по существу аморфного соединения 1 и 150 мг по существу аморфного соединения 2. Введение осуществляют до тех пор, пока не будет достигнуто облегчение заболевания или столько, сколько предписано лечащим врачом пациента, например, длительность введения может составлять менее недели, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, четыре недели (28 дней) или месяц или дольше. В одном варианте, две таблетки, каждая из которых содержит 50 мг по существу аморфного соединения 1 и 150 мг по существу аморфного соединения 2, могут вводиться пациенту в течение суток. В другом варианте, две таблетки могут вводиться одновременно или в различные моменты времени в течение суток. В другом варианте, вводят одну таблетку в сутки (qd). В другом варианте, одну таблетку вводят два раза в сутки (bid). В другом варианте, одну таблетку вводят каждые 12 часов (q12h). В другом варианте, в сутки вводят две таблетки (qd). В другом варианте, две таблетки вводят два раза в сутки (bid). В другом варианте, две таблетки вводят каждые 12 часов (q12h).

В другом варианте, введение фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, такой как, например, таблетка, может сопровождаться добавлением либо соединения 1, либо соединения 2 до, после или одновременно с фармацевтической композицией. Например, таблетку в соответствии с данным изобретением могут вводить после введения соединения 1 или соединения 2 по отдельности. В одном варианте, таблетку в соответствии с данным изобретением вводят один раз в сутки (qd) с последующим введением 150 мг соединения 2 один раз в сутки (qd). В одном варианте, таблетку в соответствии с данным изобретением вводят один раз в сутки (qd) с последующим введением таблетки Kalydeco™ один раз в сутки (qd).

В другом варианте, эффективное количество композиций в соответствии с данным изобретением вводят пациенту, возраст которого составляет от 1 до 5 лет. В другом варианте, возраст пациента составляет от 6 до 11 лет. В другом варианте, возраст пациента составляет от 12 до 18 лет. В другом варианте, возраст пациента составляет 18 лет или старше. В другом варианте, пациент из предыдущих вариантов получает эффективное количество композиций в соответствии с данным изобретением для лечения муковисцидоза.

VI. НАБОРЫ

В другом аспекте данного изобретения представлен набор, содержащий фармацевтическую композицию в соответствии с данным изобретением и инструкции по ее применению.

В некоторых вариантах, набор также содержит дополнительный терапевтический агент, который отсутствует в высушенной распылением дисперсии или фармацевтической композиции, описанных выше.

В некоторых вариантах, дополнительный терапевтический агент выбирают из любого из дополнительных терапевтических агентов, описанных выше.

В некоторых вариантах, дополнительным терапевтическим агентом является другой корректор CFTR, отличный от первого агента.

В некоторых вариантах, дополнительным терапевтическим агентом является другой усилитель CFTR, отличный от второго агента.

И в некоторых вариантах, дополнительный терапевтический агент выбирают из

В некоторых вариантах, дополнительный терапевтический агент и фармацевтическую композицию в соответствии с данным изобретением хранят в одном и том же контейнере. В некоторых примерах, фармацевтическую композицию в соответствии с данным изобретением и дополнительный терапевтический агент хранят в одном и том же контейнере, и контейнером является бутылка, флакон или блистерная упаковка.

В других вариантах, дополнительный терапевтический агент и фармацевтическую композицию в соответствии с данным изобретением хранят в разных контейнерах. Например, фармацевтическую композицию в соответствии с данным изобретением хранят в бутылке, флаконе или блистерной упаковке, и дополнительный терапевтический агент хранят в отдельной бутылке, флаконе или блистерной упаковке.

VII. ОБЩИЕ СХЕМЫ СИНТЕЗА

Соединение 1 может быть получено сочетанием галоидангидридной группы 1-1 с аминовой группой 1-2 с получением соединения 1-3 после снятия защиты согласно схеме 1.

Схема 1: Получение соединения 1.

Соединение 1-1 получают по схеме 2.

Схема 2: Получение соединения 1-1.

Соединение 1-2 получают по схеме 3.

Схема 3: Получение соединения 1-2.

Соединение 2 может быть получено сочетанием группы 4-оксодигидрохинолинкарбоновой кислоты с аминовой группой согласно схемам 4-6.

Схема 4: Синтез группы 4-оксодигидрохинолинкарбоновой кислоты.

Схема 5: Синтез аминовой группы.

Схема 6: Сочетание группы 4-оксодигидрохинолинкарбоновой кислоты с аминовой группой.

VIII. ПРИМЕРЫ

Методы анализа

1. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Согласно фигурам 2 и 7, данные дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) высушенных распылением дисперсий в соответствии с данным изобретением собирают с применением DSC Q2000 (TA Instruments, New Castle, DE). Температуру поверяют с помощью индия, и теплоемкость поверяют с помощью сапфира. Образцы 8-15 мг взвешивают в T-нулевых алюминиевых поддонах, которые обжимают с применением крышек с 1 точечным отверстием. Образцы сканируют при температуре от 20°C до 250°C со скоростью нагревания 2°C/мин и при продувании газообразным азотом в количестве 50 мл/мин. Представленные цифры относятся к однократным анализам.

2. Термогравиметрический анализ (ТГА)

Термальный гравиметрический анализ (ТГА) проводят на TGA Q500 V6.3 Build 189 (TA Instruments, New Castle, DE). Температуру уравновешивают точкой Кюри с никелем. Образцы по 10-20 мг сканируют при температуре от 25°C до 350°C со скоростью нагревания 10°C/мин. Баланс из газообразного азота продувают со скоростью 10 мл/мин и образец продувают со скоростью 90 мл/мин. Данные собирают с применением программного обеспечения Thermal Advantage Q SeriesTM, версия 2,2,0,248, и анализируют с применением программного обеспечения Universal Analysis, версия 4,1D (TA Instruments, New Castle, DE). Представленные цифры относятся к однократным анализам.

3. ПРД (Рентгеновская порошковая дифракция)

Согласно фигурам 1 и 6, данные рентгеновской дифракции (РД) высушенных распылением дисперсий в соответствии с данным изобретением собирают на детекторе Bruker Advance with Vantec-1. Cu запечатанную пробирку с Kα излучением применяют при 40 кВ, 40 мА. Образцы помещают на кремниевые пластины с нулевым фоном при 25°C. Для каждого образца углы 2θ варьируются от: 3°С до 40°С в течение суммарного времени сканирования 12 минут.

Пример 1: Синтез соединения 1: (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид.

Кислотная группа

Синтез(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-этилацетатацетонитрила

Реактор продувают азотом и загружают 900 мл толуола. Растворитель дегазируют через азотный барботаж в течение не менее 16 ч. В реактор затем загружают Na₃PO₄ (155,7 г, 949,5 ммоль), затем бис(дибензилиденацетон)палладий (0) (7,28 г, 12,66 ммоль). 10% масс./масс. раствор трет-бутилфосфина в гексане (51,23 г, 25.32 ммоль) загружают в течение более 10 мин при 23°С из продутой азотом капельной воронки. Смесь перемешивают в течение 50 мин, при этом добавляют 5-бром-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол (75 г, 316,5 ммоль) в течение более 1 мин. После перемешивания в течение еще 50 мин в смесь загружают этилцианоацетат (71,6 г, 633,0 ммоль) в течение более 5 мин, затем воду (4,5 мл) одной порцией. Смесь нагревают до 70°С в течение 40 мин и затем анализируют ВЭЖХ каждые 1-2 ч для определения процента превращения реагента в продукт. После завершения превращения (обычно 100% превращение через 5-8 ч), смесь охлаждают до 20-25°С и фильтруют через слой целита. Слой целита промывают толуолом (2×450 мл) и объединенные органические фазы концентрируют до 300 мл в вакууме при 60-65°C. В концентрат загружают 225 мл ДМСО и концентрируют в вакууме при 70-80°C до превращения активной дистилляции растворителя. Раствор охлаждают до 20-25°C и разбавляют до 900 мл ДМСО в порядке подготовки к стадии 2. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,16-7,10 (м, 2H), 7,03 (д, J=8,2 Hz, 1H), 4,63 (с, 1H), 4,19 (м, 2H), 1,23 (т, J=7,1 Hz, 3H).

Синтез(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)ацетонитрил.

В раствор в ДМСО (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-этилацетатацетонитрила, полученный выше, загружают 3N HCl (617,3 мл, 1,85 моль) в течение 20 мин, сохраняя внутреннюю температуру <40°C. Затем смесь нагревают до 75°C в течение 1 ч и анализируют ВЭЖХ каждые 1-2 ч для определения процента превращения. Когда будет достигнуто превращение >99% (обычно через 5-6 ч), реакционную смесь охлаждают до 20-25°C и экстрагируют МТБЭ (2×525 мл) в течение времени, достаточного для полного разделения фаз во время экстрагирований. Объединенные органические экстракты промывают 5% NaCl (2×375 мл). Затем раствор переносят в оборудование, подходящее для вакуумной дистилляции при 1,5-2,5 Торр, которое оборудовано охлажденной колбой-приемником. Раствор концентрируют в вакууме при <60°C для удаления растворителей. Затем (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)ацетонитрил отгоняют из полученного масла при 125-130°C (температура печи) и 1,5-2,0 Торр. (2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)ацетонитрил выделяют в виде прозрачного масла с 66% выходом из 5-бром-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксола (2 стадии) с чистотой по ВЭЖХ 91,5% ППК (соответствует масс./масс. анализу 95%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,44 (шс, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Hz, 1H), 7,22 (дд, J=8,2, 1,8 Hz, 1H), 4,07 (с, 2H).

Синтез(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбонитрил.

Исходный раствор 50% масс./масс. NaOH дегазируют через азотный барботаж в течение не менее 16 ч. Подходящее количество МТБЭ так же дегазируют в течение нескольких часов. В реактор, продутый азотом, загружают дегазированный МТБЭ (143 мл), затем (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)ацетонитрил (40,95 г, 207,7 ммоль) и бромид тетрабутиламмония (2,25 г, 10,38 ммоль). Отмечают объем смеси, и смесь дегазируют азотным барботажем в течение 30 мин. Достаточное количество дегазированного МТБЭ загружают для возвращения смеси к исходному объему до дегазирования. В перемешиваемую смесь при 23°C загружают 50% масс./масс. NaOH (143 мл) в течение более 10 мин, затем 1-бром-2-хлорэтан (44,7 г, 311,6 ммоль) в течение более 30 мин. Реакционную смесь анализируют ВЭЖХ с 1-часовыми интервалами, и фазы разделяют. Из верхней органической фазы отбирают образцы для анализа. Когда процент превращения достигнет >99% (обычно через 2,5-3 ч), реакционную смесь охлаждают до 10°C и загружают воду (461 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру <25°C. Температуру доводят до 20-25°C и фазы разделяют. Примечание: для разделения фаз необходимо достаточное количество времени. Водную фазу экстрагируют МТБЭ (123 мл), и объединенные органические фазы промывают 1N HCl (163 мл) и 5% NaCl (163 мл). Раствор (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбонитрила в МТБЭ концентрируют до 164 мл в вакууме при 40-50°C. В раствор загружают этанол (256 мл) и снова концентрируют до 164 мл в вакууме при 50-60°C. Загружают этанол (256 мл), и смесь концентрируют до 164 мл в вакууме при 50-60°C. Полученную смесь охлаждают до 20-25°C и разбавляют этанолом до 266 мл в порядке подготовки к следующей стадии. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,43 (д, J=8,4 Hz, 1H), 7,40 (д, J=1,9 Hz, 1H), 7,30 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,53 (м, 2H).

Синтез 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбоновой кислоты.

В раствор (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбонитрила в этаноле с предыдущей стадии загружают 6N NaOH (277 мл) в течение более 20 мин и нагревают до внутренней температуры 77-78°C в течение более 45 мин. Развитие реакции отслеживают ВЭЖХ через 16 ч. Примечание: отслеживают потребление (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбонитрила и первичного амида, получаемых при частичном гидролизе (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбонитрила. Когда процент превращения достигнет >99% (обычно 100% превращение через 16 ч), реакционную смесь охлаждают до 25°C и загружают этанол (41 мл) и ДХМ (164 мл). Раствор охлаждают до 10°C и загружают 6N HCl (290 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру <25°C. После нагревания до 20-25°C фазы разделяют. Нижнюю органическую фазу собирают, и верхнюю водную фазу повторно экстрагируют ДХМ (164 мл). Примечание: водная фаза до некоторой степени мутная до и после экстрагирования из-за высокой концентрации неорганических солей. Органические фазы объединяют и концентрируют в вакууме до 164 мл. Загружают толуол (328 мл), и смесь конденсируют до 164 мл при 70-75°C. Смесь охлаждают до 45°C, загружают МТБЭ (364 мл) и перемешивают при 60°C в течение 20 мин. Раствор охлаждают до 25°C и осветляют фильтрованием для удаления остаточных неорганических солей. МТБЭ (123 мл) применяют для промывки реактора и собранных твердых веществ. Объединенные органические фазы переносят в чистый реактор в порядке подготовки к следующей стадии.

Выделение 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбоновой кислоты.

Раствор 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбоновой кислоты с предыдущей стадии концентрируют в вакууме до 164 мл, загружают толуол (328 мл) и концентрируют до 164 мл при 70-75°C. Смесь затем нагревают до 100-105°C с получением гомогенного раствора. После перемешивания при этой температуре в течение 30 мин раствор охлаждают до 5°C в течение более 2 часов и выдерживают при 5°C в течение 3 часов. Смесь затем фильтруют, и реактор и собранное твердое вещество промывают холодным 1:1 толуолом/н-гептаном (2×123 мл). Продукт сушат в вакууме при 55°C в течение 17 часов с получением 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбоновой кислоты в виде беловатого кристаллического твердого вещества. 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбоновую кислоту выделяют с 79% выходом из (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)ацетонитрила (3 стадии, включая выделение) и с ВЭЖХ чистотой 99,0% ППК. ИЭР-МС m/z рассч. 242,04, найдено 241,58 (M+1)⁺;¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 12,40 (с, 1H), 7,40 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 1,46 (м, 2H), 1,17 (м, 2H).

Альтернативный синтез кислотной группы

Синтез (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метанола.

Коммерчески доступную 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-карбоновую кислоту (1,0 экв.) суспендируют в толуоле (10 об.). Vitride® (2 экв.) добавляют через капельную воронку с такой скоростью, чтобы сохранить температуру 15-25°C. В конце добавления температуру повышают до 40°C в течение 2 ч, затем 10% (масс./масс.) водн. NaOH (4,0 экв.) осторожно добавляют через капельную воронку, сохраняя температуру 40-50°C. После перемешивания в течение дополнительных 30 минут слои разделяют при 40°C. Органическую фазу охлаждают до 20°C, затем промывают водой (2×1,5 об.), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метанола, который применяют сразу на следующей стадии.

Синтез 5-хлорметил-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксола.

(2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метанол (1,0 экв.) растворяют в МТБЭ (5 об.). Добавляют каталитическое количество ДМАП (1% моль) и добавляют SOCl₂ (1,2 экв.) через капельную воронку. Добавляют SOCl₂ с такой скоростью, чтобы сохранять температуру в реакторе 15-25°C. Температуру повышают до 30°C в течение 1 часа, затем охлаждают до 20°C, затем добавляют воду (4 об.) через капельную воронку, сохраняя температуру менее 30°C. После перемешивания в течение еще 30 минут слои разделяют. Органический слой перемешивают и добавляют 10% (масс./об.) водн. NaOH (4,4 об.). После перемешивания в течение от 15 до 20 минут слои разделяют. Органическую фазу затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного 5-хлорметил-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксола, который применяют непосредственно на следующей стадии.

Синтез (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)ацетонитрила.

Раствор 5-хлорметил-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксола (1 экв.) в ДМСО (1,25 об.) добавляют к суспензии NaCN (1,4 экв.) в ДМСО (3 об.), сохраняя температуру 30-40°C. Смесь перемешивают в течение 1 часа, затем добавляют воду (6 об.), затем МТБЭ (4 об.). После перемешивания в течение 30 мин слои разделяют. Водный слой экстрагируют МТБЭ (1,8 об.). Объединенные органические слои промывают водой (1,8 об.), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)ацетонитрила (95%), который применяют непосредственно на следующей стадии.

Оставшиеся стадии такие же, как описаны выше для синтеза кислотной группы.

Амин Moiety

Синтез 2-бром-5-фтор-4-нитроанилина.

В колбу загружают 3-фтор-4-нитроанилин (1,0 экв.), затем этилацетат (10 об.) и перемешивают для растворения всех твердых веществ. N-Бромсукцинимид (1,0 экв.) добавляют порциями для сохранения внутренней температуры 22°C. В конце реакции реакционную смесь концентрируют в вакууме на роторном испарителе. Остаток суспендируют в дистиллированной воде (5 об.) для растворения и удаления сукцинимида. (Сукцинимид также может быть удален водной обработкой.) Воду сливают с осадка, и твердое вещество суспендируют в 2-пропаноле (5 об.) в течение ночи. Полученную суспензию фильтруют, и влажную лепешку промывают 2-пропанолом, сушат в вакуумной печи при 50°C в течение ночи с отсосом N₂, пока не будет достигнут постоянный вес. Желтовато-ржавое вещество выделяют (50% выход, 97,5% ППК). Другие примеси включают бром-региоизомер (1,4% ППК) и продукт присоединения ди-брома (1,1% ППК). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,19 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,06 (шс, 2H), 6,64 (д, 1H, J=14,3 Гц).

Синтез соли п-толуолсульфоновой кислоты (R)-1-((4-амино-2-бром-5-фторфенил)амино)-3-(бензилокси)пропан-2-ола.

В тщательно высушенную колбу под N₂ загружают следующие реагенты: активированные порошковые 4A молекулярные сита (50% масс. на основе 2-бром-5-фтор-4-нитроанилина), 2-бром-5-фтор-4-нитроанилин (1,0 экв.), дигидрат перхлората цинка (20% моль) и толуол (8 об.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение NMT 30 мин. Наконец, (R)-бензилглицидиловый эфир (2,0 экв.) в толуоле (2 об.) добавляют устойчивой струей. Реакционную смесь нагревают до 80°C (внутренняя температура) и перемешивают в течение приблизительно 7 часов или до тех пор, пока 2-бром-5-фтор-4-нитроанилин не достигнет <5% ППК.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют Целит (50% масс.), затем этилацетат (10 об.). Полученную смесь фильтруют для удаления Целита и сит и промывают этилацетатом (2 об.). Фильтрат промывают раствором хлорида аммония (4 об., 20% масс./об.). Органический слой промывают раствором бикарбоната натрия (4 об.×2,5% масс./об.). Органический слой концентрируют в вакууме на роторном испарителе. Полученную суспензию растворяют в изопропилацетате (10 об.) и этот раствор переносят в автоклав для гидрирования Бюкки.

В автоклав для гидрирования загружают 5% масс. Pt(S)/C (1,5% моль) и смесь перемешивают под N₂ при 30°C (внутренняя температура). Реакционную смесь промывают N₂, затем водородом. Давление в автоклаве для гидрирования доводят до 1 бар водорода, и смесь быстро перемешивают (>1200 об./мин.). В конце реакции катализатор фильтруют через слой Целита и промывают дихлорметаном (10 об.). Фильтрат концентрируют в вакууме. Любой оставшийся изопропилацетат выдавливают дихлорметаном (2 об.) и концентрируют на роторном испарителе досуха.

Полученный остаток растворяют в дихлорметане (10 об.). Добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1,2 экв.) и перемешивают в течение ночи. Продукт фильтруют и промывают с дихлорметаном (2 об.) и сушат отсасыванием. Влажную лепешку переносят на сушильные лотки и в вакуумную печь и сушат при 45°C с отсосом N₂ до достижения постоянного веса. Соль п-толуолсульфоновой кислоты (R)-1-((4-амино-2-бром-5-фторфенил)амино)-3-(бензилокси)пропан-2-ола выделяют в виде беловатого твердого вещества.

Хиральную чистоту определяют как >97% эи.

Синтез (3-хлор-3-метилбут-1-инил)триметилсилана.

Пропаргиловый спирт (1,0 экв.) загружают в сосуд. Добавляют водную хлористоводородную кислоту (37%, 3,75 об.) и начинают перемешивание. Во время растворения твердого спирта наблюдают незначительную эндотермичность (5-6°C). Полученную смесь перемешивают в течение ночи (16 ч), она медленно становится темно-красной. В 30-литровый сосуд с кожухом загружают воду (5 об.), которую затем охлаждают до 10°C. Реакционную смесь медленно переносят в воду с применением вакуума, сохраняя внутреннюю температуру смеси ниже 25°C. Добавляют гексан (3 об.), и полученную смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Фазы отстаивают, и водную фазу (pH <1) сливают и выбрасывают. Органическую фазу концентрируют в вакууме с применением роторного испарителя, с получением продукта в виде красного масла.

Синтез (4-(Бензилокси)-3,3-диметилбут-1-инил)триметилсилана.

Метод 1A.

Все эквиваленты и объемы в этой части основываются на 250 г реакционной смеси. Магниевую стружку (69,5 г, 2,86 моль, 2,0 экв.) загружают в 3-литровый 4-горлый реактор и перемешивают магнитной мешалкой под азотом в течение 0,5 ч. Реактор погружают в ледяную баню. Раствор хлорида пропаргила (250 г, 1,43 моль, 1,0 экв.) в ТГФ (1,8 л, 7,2 об.) медленно добавляют в реактор, при перемешивании, до получения начальной экзотермии (~10°C). Образование реагента Гриньяра подтверждают IPC с применением ¹H-ЯМР спектроскопии. Так как экзотермия убывает, медленно добавляют остаток раствора, сохраняя температуру смеси <15°C. Добавление требует ~3,5 ч. Полученную темно-зеленую смесь декантируют в 2-литровую бутылку с крышкой.

Все эквиваленты и объемы в этой части основываются на 500 г реакционной смеси. В 22-литровый реактор загружают раствор бензилхлорметилового эфира (95%, 375 г, 2,31 моль, 0,8 экв.) в ТГФ (1,5 л, 3 об.). Реактор охлаждают на ледяной бане. Две партии реагента Гриньяра, полученные как описано выше, объединяют и затем медленно добавляют в раствор бензилхлорметилового эфира через капельную воронку, сохраняя температуру партии ниже 25°C. Добавление требует 1,5 ч. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи (16 ч).

Все эквиваленты и объемы в этой части основываются на 1 кг реакционной смеси. Раствор 15% хлорида алюминия получают в 30-литровом реакторе с кожухом (1,5 кг в 8,5 кг воды, 10 об.). Раствор охлаждают до 5°C. Две партии реагента Гриньяра, полученные как описано выше, объединяют и затем переносят в раствор хлорида аммония через водяной коллектор. При гашении наблюдается экзотермия, поэтому перенос осуществляют с такой скоростью, чтобы сохранять внутреннюю температуру ниже 25°C. После завершения переноса температуру кожуха сосуда устанавливают на уровне 25°C. Добавляют гексан (8 л, 8 об.), и смесь перемешивают в течение 0,5 ч. После отстаивания фаз водную фазу (pH 9) сливают и выбрасывают. Оставшуюся органическую фазу промывают водой (2 л, 2 об.). Органическую фазу концентрируют в вакууме с применением 22-литрового роторного испарителя с получением неочищенного продукта в виде оранжевого масла.

Метод 1B.

Магниевую стружку (106 г, 4,35 моль, 1,0 экв.) загружают в 22-литровый реактора и затем суспендируют в ТГФ (760 мл, 1 об.). Сосуд охлаждают на ледяной бане так, чтобы температура достигла 2°C. В реактор медленно добавляют раствор хлорида пропаргила (760 г, 4,35 моль, 1,0 экв.) в ТГФ (4,5 л, 6 об.). После добавления 100 мл добавление останавливают и смесь перемешивают до тех пор, пока не возникнет 13°C экзотермия, которая показывает начало образования реагента Гриньяра. Как только экзотермия прекратится, медленно добавляют другие 500 мл раствора хлорида пропаргила, сохраняя температуру партии <20°C. Образование реагента Гриньяра подтверждают IPC с применением ¹H-ЯМР спектроскопии. Медленно добавляют оставшийся раствор хлорида пропаргила, сохраняя температуру партии <20°C. Добавление требует ~1,5 ч. Полученный темно-зеленый раствор перемешивают в течение 0,5 ч. Образование реагента Гриньяра подтверждают IPC с применением ¹H-ЯМР спектроскопии. Чистый бензилхлорметиловый эфир загружают в капельную воронку реактора и затем по каплям добавляют в реактор, сохраняя температуру партии ниже 25°C. Добавление требует 1,0 ч. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Водную обработку и концентрацию проводят с применением тех же методик и относительных количеств материалов, как в методе A, с получением продукта в виде оранжевого масла.

Синтез 4-бензилокси-3,3-диметилбут-1-ина.

В 30-литровый реактор с кожухом загружают метанол (6 об.), который затем охлаждают до 5°C. В реактор добавляют гидроксид калия (85%, 1,3 экв.). Экзотермию 15-20°C наблюдают при растворении гидроксида калия. Температуру кожуха устанавливают на уровне 25°C. Добавляют раствор 4-бензилокси-3,3-диметил-1-триметилсилилбут-1-ина (1,0 экв.) в метаноле (2 об.), и полученную смесь перемешивают до завершения реакции, что отслеживается ВЭЖХ. Типовое время реакции при 25°C составляет 3-4 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (8 об.) и затем перемешивают в течение 0,5 ч. Добавляют гексан (6 об.), и полученную смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Фазы отстаивают, и затем водную. фазу (pH 10-11) сливают и выбрасывают. Органическую фазу промывают раствором KOH (85%, 0,4 экв.) в воде (8 об.), затем водой (8 об.). Органическую фазу затем концентрируют с применением роторного испарителя с получением указанного в заголовке продукта в виде желто-оранжевого масла. Типовая чистота этого продукта составляет порядка 80% с присутствием, в первую очередь, единственной примеси. ¹H ЯМР (400 МГц, C₆D₆) δ 7,28 (д, 2H, J=7,4 Гц), 7,18 (т, 2H, J=7,2 Гц), 7,10 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,35 (с, 2H), 3,24 (с, 2H), 1,91 (с, 1H), 1,25 (с, 6H).

Синтез N-бензилгликолированного 5-амино-2-(2-бензилокси-1,1-диметилэтил)-6-фториндола.

Метод 1C.

Синтез (R)-1-((4-амино-2-(4-(бензилокси)-3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-5-фторфенил)амино)-3-(бензилокси)пропан-2-ола.

Соль п-толуолсульфоновой кислоты (R)-1-((4-амино-2-бром-5-фторфенил)амино)-3-(бензилокси)пропан-2-ола превращают в свободное основание перемешиванием твердого вещества в дихлорметане (5 об.) и насыщенной растворе NaHCO₃(5 об.) до получения прозрачного органического слоя. Полученные слои разделяют, и органический слой промывают насыщенным раствором NaHCO₃(5 об.), затем насыщенным раствором соли, и концентрируют в вакууме с получением свободного основания (R)-1-((4-амино-2-бром-5-фторфенил)амино)-3-(бензилокси)пропан-2-ола в виде масла.

Ацетат палладия (0,01 экв.), dppb (0,015 экв.), CuI (0,015 экв.) и карбоната калия (3 экв.) суспендируют в ацетонитриле (1,2 об.). После перемешивания в течение минут добавляют раствор 4-бензилокси-3,3-диметилбут-1-ина (1,1 экв.) в ацетонитриле (0,2 об.). Смесь продувают газообразным азотом в течение 1 ч и затем добавляют раствор свободного основания (R)-1-((4-амино-2-бром-5-фторфенил)амино)-3-(бензилокси)пропан-2-ола (1 экв.) в ацетонитриле (4,1 об.). Смесь продувают газообразным азотом в течение еще одного часа и затем нагревают до 80°C. Ход реакции отслеживают ВЭЖХ, и реакция обычно завершается в течение 3-5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем фильтруют через Целит. Лепешку промывают ацетонитрилом (4 об.). Объединенные фильтраты подвергают азеотропной перегонкой досуха и затем смесь окончательно фильтруют в следующем реакторе. Раствор в ацетонитриле полученного (R)-1-((4-амино-2-(4-(бензилокси)-3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-5-фторфенил)амино)-3-(бензилокси)пропан-2-ола используют непосредственно на следующей стадии (циклизация) без дальнейшей обработки.

Бис-ацетонитрилдихлорпалладий (0,1 экв.) и CuI (0,1 экв.) загружают в реактор и затем суспендируют в растворе (R)-1-((4-амино-2-(4-(бензилокси)-3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-5-фторфенил)амино)-3-(бензилокси)пропан-2-ола, полученного выше (1 экв.), в ацетонитриле (9,5 об. всего). Смесь продувают газообразным азотом в течение 1 ч и затем нагревают до 80°C. Ход реакции отслеживают ВЭЖХ, и реакция обычно завершается в течение 1-3 ч. Смесь фильтруют через целит, и лепешку промывают ацетонитрилом. Растворитель A меняют на этилацетат (7,5 об.). Раствор этилацетата промывают водным раствором NH₃-NH₄Cl (2×2,5 об.), затем 10% насыщенным раствором соли (2,5 об.). Раствор этилацетата затем перемешивают с силикагелем (1,8 масс. экв.) и Si-TMT (0,1 масс. экв.) в течение 6 ч. После фильтрации полученный раствор концентрируют. Остаточное масло растворяют в ДХМ/гептанe (4 об.) и затем очищают хроматографией на колонке. Полученное масло затем кристаллизуют из 25% EtOAc/гептана (4 об.). Кристаллический (R)-1-(5-амино-2-(1-(бензилокси)-2-метилпропан-2-ил)-6-фтор-1H-индол-1-ил)-3-(бензилокси)пропан-2-ол обычно получают с 27-38% выходом. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,38-7,34 (м, 4H), 7,32-7,23 (м, 6H), 7,21 (д, 1H, J=12,8 Гц), 6,77 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,06 (с, 1H), 5,13 (д, 1H, J=4,9 Гц), 4,54 (с, 2H), 4,46 (шс, 2H), 4,45 (с, 2H), 4,33 (д, 1H, J=12,4 Гц), 4,09-4,04 (м, 2H), 3,63 (д, 1H, J=9,2 Гц), 3,56 (д, 1H, J=9,2 Гц), 3,49 (дд, 1H, J=9,8, 4,4 Гц), 3,43 (дд, 1H, J=9,8, 5,7 Гц), 1,40 (с, 6H).

Метод 1D.

Ацетат палладия (33 г, 0,04 экв.), dppb (94 г, 0,06 экв.) и карбонат калия (1,5 кг, 3,0 экв.) загружают в реактор. Масло свободного основания бензилгликолированного 4-аммоний-2-бром-5-фторанилина (1,5 кг, 1,0 экв.) растворяют в ацетонитриле (8,2 л, 4,1 об.) и затем добавляют в реактор. Смесь продувают газообразным азотом в течение не менее 1 ч. Раствор 4-бензилокси-3,3-диметилбут-1-ина (70%, 1,1 кг, 1,05 экв.) в ацетонитриле добавляют к смеси, которую затем продувают газообразным азотом в течение не менее 1 ч. Смесь нагревают до 80°C и затем перемешивают в течение ночи. Проводят IPC ВЭЖХ и реакцию определяют как завершенную через 16 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и затем фильтруют через слой целита (228 г). Реактор и слой целита промывают ацетонитрилом (2×2 л, 2 об.). Объединенные фазы концентрируют на 22-литровом роторном испарителе до тех пор, пока не будет собрано 8 л растворителя, оставляя неочищенный продукт в 7 л (3,5 об.) ацетонитрила.

Бис-ацетонитрилдихлорпалладий (144 г, 0,15 экв.) загружают в реактор. Неочищенный раствор переносят обратно в реактор и колбу роторного испарителя промывают ацетонитрил (4 л, 2 об.). Объединенные растворы продувают газообразным азотом в течение не менее 1 ч. Реакционную смесь нагревают до 80°C в течение не менее 16 ч. В процессе контроль ВЭЖХ показывает полное потребление исходного материала. Реакционную смесь фильтруют через целит (300 г). Реактор и фильтровальную лепешку промывают ацетонитрилом (3 л, 1,5 об.). Объединенные фильтраты концентрируют до масла роторным выпариванием. Масло растворяют в этилацетате (8,8 л, 4,4 об.). Раствор промывают 20% хлоридом аммония (5 л, 2,5 об.), затем 5% насыщенным раствором соли (5 л, 2,5 об.). Силикагель (3,5 кг, 1,8 масс. экв.) силикагеля добавляют в органическую фазу, которую перемешивают в течение ночи. Добавляют секвестрант металла Deloxan THP II (358 г) и гептан (17,6 л) и полученную смесь перемешивают в течение не менее 3 ч. Смесь фильтруют через стеклокерамическую воронку. Фильтровальную лепешку промывают 30% этилацетатом в гептане (25 л). Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении с получением N-бензилгликолированного 5-амино-2-(2-бензилокси-1,1-диметилэтил)-6-фториндола в виде коричневой пасты (1,4 кг).

Синтез защищенного бензилом соединения 1.

1-(2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбоновую кислоту (1,3 экв.) суспендируют в толуоле (2,5 об., по отношению к 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбоновой кислоте). Тионилхлорид (SOCl₂, 1,7 экв.) добавляют через капельную воронку, и смесь нагревают до 60°C. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Толуол и избыток SOCl₂ отгоняют с помощью роторного испарителя. Добавляют еще толуол (2,5 об., по отношению к 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбоновой кислоте) и смесь отгоняют до 1 объема толуола. Раствор (R)-1-(5-амино-2-(1-(бензилокси)-2-метилпропан-2-ил)-6-фтор-1H-индол-1-ил)-3-(бензилокси)пропан-2-ола (1 экв.) и триэтиламина (3 экв.) в ДХМ (4 об.) охлаждают до 0°C. Добавляют раствор хлорангидрида в толуоле (1 об.), сохраняя температуру партии ниже 10°C. Развитие реакции отслеживают ВЭЖХ, и реакция обычно завершается в течение нескольких минут. После нагревания до 25°C, реакционную смесь промывают 5% NaHCO₃ (3,5 об.), 1M NaOH (3,5 об.) и 1M HCl (5 об.). Осуществляют замену растворителя на метанол (2 об.) и полученный раствор (R)-N-(1-(3-(бензилокси)-2-гидроксипропил)-2-(1-(бензилокси)-2-метилпропан-2-ил)-6-фтор-1H-индол-5-ил)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамида в метаноле применяют без дальнейшей обработки на следующей стадии (гидрогенолиза).

Синтез соединения 1.

5% палладий на угле (~50% влажный, 0,01 экв.) загружают в подходящий для гидрогенирования сосуд. Осторожно добавляют раствор (R)-N-(1-(3-(бензилокси)-2-гидроксипропил)-2-(1-(бензилокси)-2-метилпропан-2-ил)-6-фтор-1H-индол-5-ил)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамида в метаноле (2 об.), полученный выше, с последующим добавлением 3M раствора HCl в метаноле. Сосуд продувают газообразным азотом и затем газообразным водородом. Смесь энергично перемешивают до завершения реакции, определенного ВЭЖХ анализом. Типовое время реакции составляет 3-5 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит, и лепешку промывают метанолом (2 об.). Растворитель меняют на изопропанол (3 об.). Неочищенное соединение 1 кристаллизуют из 75% ИПС-гептана (4 об., т.е. 1 об. гептана добавляют к 3 об. ИПС) и полученным кристаллам дают созреть в 50% ИПС-гептане (т.е. 2 об. гептана добавляют к смеси). Типовой выход соединения 4 из двухстадийного ацилирования/гидрогенолиза варьируется от 68% до 84%. Соединение 4 может быть перекристаллизовано из ИПС-гептана по описанной выше методике.

Соединение 1 также может быть получено одним из нескольких способов синетза, описанных в опубликованной заявке на патент США US20090131492, включенной сюда в качестве ссылки.

Таблица 7. Физические данные для соединения 1.

№ соед.	ЖХ/МС M+1	ЖХ/ВУ мин	ЯМР
1	521,5	1,69	¹H ЯМР (400,0 МГц, CD₃CN) δ 7,69 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,44 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=1,7, 8,3 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,27 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,20 (д, J=12,0 Гц, 1H), 6,34 (с, 1H), 4,32 (д, J=6,8 Гц, 2H), 4,15-4,09 (м, 1H), 3,89 (дд, J=6,0, 11,5 Гц, 1H), 3,63-3,52 (м, 3H), 3,42 (д, J=4,6 Гц, 1H), 3,21 (дд, J=6,2, 7,2 Гц, 1H), 3,04 (т, J=5,8 Гц, 1H), 1,59 (дд, J=3,8, 6,8 Гц, 2H), 1,44 (с, 3H), 1,33 (с, 3H) и 1,18 (дд, J=3,7, 6,8 Гц, 2H) ч./млн..

Пример 2: Синтез соединения 2: N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида.

Синтез 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (26).

Методика получения этил 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата (25).

Соединение 23 (4,77 г, 47,7 ммоль) добавляют по каплям к соединению 22 (10 г, 46,3 ммоль), пропуская в подповерхностной зоне поток N₂ для отгонки этанола при температуре ниже 30°C в течение 0,5 часа. Раствор затем нагревают до 100-110°C и перемешивают в течение 2,5 часов. После охлаждения смеси до температуры ниже 60°C добавляют дифениловый эфир. Полученный раствор добавляют по каплям к дифениловому эфиру, который нагревают до 228-232°C в течение 1,5 часов, пропуская в подповерхностной зоне поток N₂ для отгонки этанола. Смесь перемешивают при 228-232°C в течение еще 2 часов, охлаждают до температуры ниже 100°C и затем добавляют гептан для осаждения продукта. Полученную суспензию перемешивают при 30°C в течение 0,5 часа. Твердые вещества затем фильтруют, и лепешку промывают гептаном и сушат в вакууме с получением соединения 25 в виде коричневого твердого вещества. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆; 400 МГц) δ 12,25 (с), δ 8,49 (д), δ 8,10 (м), δ 7,64 (м), δ 7,55 (м), δ 7,34 (м), δ 4,16 (кв), δ 1,23 (т).

Методика получения 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (26).

Метод 2A.

Соединение 25 (1,0 экв.) суспендируют в растворе HCl (10,0 экв.) и H₂O (11,6 об.). Суспензию нагревают до 85-90°C, хотя альтернативные температуры также подходят для этой стадии гидролиза. Например, гидролиз альтернативно можно проводить при температуре от около 75 до около 100°C. В некоторых случаях, гидролиз проводят при температуре от около 80 до около 95°C. В других, стадию гидролиза проводят при температуре от около 82 до около 93°C (например, от около 82,5 до около 92,5°C или от около 86 до около 89°C). После перемешивания при 85-90°C в течение приблизительно 6,5 часов, из реакционной смеси берут образцы для определения завершения реакции. Перемешивание может проводиться при любой температуре, подходящей для гидролиза. Затем раствор охлаждают до 20-25°C и фильтруют. Реактор/лепешку промывают H₂O (2 об.×2). Затем лепешку промывают 2 об. H₂O до pH≥3,0. Затем лепешку сушат в вакууме при 60°C с получением соединения 26.

Метод 2B.

Соединение 25 (11,3 г, 52 ммоль) добавляют к смеси 10% NaOH (водн.) (10 мл) и этанола (100 мл). Раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждают до 20-25°C и затем pH доводят до 2-3 добавлением 8% HCl. Затем смесь перемешивают в течение 0,5 часа и фильтруют. Лепешку промывают водой (50 мл) и затем сушат в вакууме с получением соединения 26 в виде коричневого твердого вещества. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆; 400 МГц) δ 15,33 (с), δ 13,39 (с), δ 8,87 (с), δ 8,26 (м), δ 7,87 (м), δ 7,80 (м), δ 7,56 (м).

Общий синтез N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (соединение 2).

Методика получения 2,4-ди-трет-бутилфенилметилкарбоната (30).

Метод 2C.

К раствору 2,4-ди-трет-бутилфенола, 29, (10 г, 48,5 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) и триэтиламине (10,1 мл, 72,8 ммоль) добавляют метилхлорформиат (7,46 мл, 97 ммоль) по каплям при температуре 0°C. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 2 часов. Затем добавляют еще 5 мл триэтиламина и 3,7 мл метилхлорформиата и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтруют, фильтрат охлаждают до 0°C и добавляют еще 5 мл триэтиламина и 3,7 мл метилхлорформиата, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем перемешивают в течение еще 1 часа. На этой стадии реакция по существу завершена, и смесь обрабатывают фильтрацией, затем промывают водой (2×), затем насыщенным раствором соли. Затем раствор концентрируют с получением желтого масла и очищают с применением хроматографии на колонке с получением соединения 30. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ 7,35 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 1,30 (с, 9H), 1,29 (с, 9H).

Метод 2D.

В реакционный сосуд, в который загружен 4-диметиламинопиридин (ДМАП, 3,16 г, 25,7 ммоль) и 2,4-ди-трет-бутилфенол (соединение 29, 103,5 г, 501,6 ммоль), добавляют метиленхлорид (415 г, 313 мл), и раствор перемешивают до растворения всех твердых веществ. Затем добавляют триэтиламин (76 г, 751 ммоль) и раствор охлаждают до 0-5°C. Затем по каплям добавляют метилхлорформиат (52 г, 550,3 ммоль) в течение более 2,5-4 часов, сохраняя температуру раствора 0-5°C. Затем реакционную смесь медленно нагревают до 23-28°C и перемешивают в течение 20 часов. Реакционную смесь затем охлаждают до 10-15°C и загружают 150 мл воды. Смесь перемешивают при 15-20°C в течение 35-45 минут и водный слой затем отделяют и экстрагируют 150 мл метиленхлорида. Органические слои объединяют и нейтрализуют 2,5% HCl (водн.) при температуре 5-20°C с получением конечного pH 5-6. Органический слой затем промывают водой и концентрируют в вакууме при температуре ниже 20°C до 150 мл с получением соединения 30 в метиленхлориде.

Методика получения 5-нитро-2,4-ди-трет-бутилфенилметилкарбоната (31).

Метод 2E.

К перемешиваемому раствору соединения 30 (6,77 г, 25,6 ммоль) добавляют 6 мл 1:1 смеси серной кислоты и азотной кислоты при 0°C по каплям. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Продукт очищают с применением жидкостной хроматографии (ISCO, 120 г, 0-7% EtOAc/гексан, 38 мин) с получением около 8:1-10:1 смеси региоизомеров соединения 31 в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ 7,63 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 3,87 (с, 3H), 1,36 (с, 9H), 1,32 (с, 9H). ВЭЖХ время удержания 3,92 мин 10-99% CH₃CN, 5 мин прогон; ИЭР-МС 310 m/z (MH)⁺.

Метод 2F.

К соединению 30 (100 г, 378 ммоль) добавляют ДХМ (540 г, 408 мл). Смесь перемешивают до растворения всех твердых веществ и затем охлаждают до -5-0°C. Затем по каплям добавляют концентрированную серную кислоту (163 г), сохраняя исходную температуру реакции, и смесь перемешивают в течение 4,5 часов. Затем по каплям добавляют азотную кислоту (62 г) в течение более 2-4 часов, сохраняя исходную температуру реакции, и затем перемешивают при этой температуре в течение еще 4,5 часов. Реакционную смесь затем медленно добавляют в холодную воду, сохраняя температуру ниже 5°C. Гашеную реакционную смесь затем нагревают до 25°C и водный слой удаляют и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические слои промывают водой, сушат с применением Na₂SO₄ и концентрируют до 124-155 мл. Добавляют гексан (48 г), и полученную смесь снова концентрируют до 124-155 мл. Затем к смеси добавляют еще гексан (160 г). Затем смесь перемешивают при 23-27°C в течение 15,5 часов и затем фильтруют. К фильтровальной лепешке добавляют гексан (115 г), полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и перемешивают в течение 2-2,5 часов. Затем смесь охлаждают до 3-7°C, перемешивают в течение еще 1-1,5 часов и фильтруют с получением соединения 31 в виде бледно-желтого твердого вещества.

Методика получения 5-амино-2,4-ди-трет-бутилфенилметилкарбоната (32).

2,4-Ди-трет-бутил-5-нитрофенилметилкарбонат (1,00 экв.) загружают в подходящий для гидрогенирования реактор, затем 5% Pd/C (2,50% масс. сухого вещества, Johnson-Matthey Type 37). В реактор загружают MeOH (15,0 об.) и систему закрывают. Систему продувают N₂(г) и затем создают давление до 2,0 бар H₂(г). Реакцию проводят при температуре реакции 25°C±5°C. После завершения реакции, реакционную смесь фильтруют и реактор/лепешку промывают MeOH (4,00 об.). Полученный фильтрат отгоняют в вакууме при температуре не более 50°C до 8,00 об. Добавляют воду (2,00 об.) при температуре 45°C±5°C. Полученную суспензию охлаждают до 0°C±5°C. Суспензию хранят при 0°C±5°C в течение не менее 1 часа и фильтруют. Лепешку промывают один раз 0°C±5°C MeOH/H₂O (8:2) (2,00 об.). Лепешку сушат в вакууме (-0,90 бар и -0,86 бар) при 35°C-40°C с получением соединения 32. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ 7,05 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 4,80 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 1,33 (с, 9H), 1,23 (с, 9H).

Как только реакция завершается, полученную смесь разбавляют от около 5 до 10 объемов MeOH (например, от около 6 до около 9 объемов MeOH, от около 7 до около 8,5 объемов MeOH, от около 7,5 до около 8 объемов MeOH или около 7,7 объемов MeOH), нагревают до температуры около 35±5°C, фильтруют, промывают и сушат как описано выше.

Получение N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (соединение 2).

4-Оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту, 26, (1,0 экв.) и 5-амино-2,4-ди-трет-бутилфенилметилкарбонат, 32, (1,1 экв.) загружают в реактор. Добавляют 2-MeТГФ (4,0 об., по отношению к кислоте), затем T3P^® 50% раствор в 2-MeТГФ (1,7 экв.). Сосуд с загруженным T3P промывают 2-MeТГФ (0,6 об.). Затем добавляют пиридин (2,0 экв.), и полученную суспензию нагревают до 47,5±5,0°C и выдерживают при этой температуре в течение 8 часов. Берут образец и проверяют завершение реакции с помощью ВЭЖХ. После завершения полученную смесь охлаждают до 25,0°C±2,5°C. Добавляют 2-MeТГФ (12,5 об.) для разбавления смеси. Реакционную смесь промывают водой (10,0 об.) 2 раза. Добавляют 2-MeТГФ для доведения общего объема реакционной смеси до 40,0 об. (~16,5 об. загружено). К этому раствору добавляют NaOMe/MeOH (1,7 экв.) для проведения метанолиза. Реакционную смесь перемешивают в течение не менее 1,0 часа и проверяют завершение реакции с помощью ВЭЖХ. После завершения реакцию гасят 1N HCl (10,0 об.) и промывают 0,1N HCl (10,0 об.). Органический раствор окончательно фильтруют для удаления любых частиц и помещают во второй реактор. Отфильтрованный раствор концентрируют при температуре не более 35°C (температура кожуха) и не менее 8,0°C (внутренняя температура реакции) при пониженном давлении до 20 об. CH₃CN добавляют до 40 об. и раствор концентрируют при температуре не более 35°C (температура кожуха) и не менее 8,0°C (внутренняя температура реакции) до 20 об. Циклы добавления CH₃CN и концентрации повторяют еще 2 раза, получая в общем 3 добавления CH₃CN и 4 концентрации до 20 об. После конечной концентрации до 20 об., добавляют 16,0 об. CH₃CN, затем добавляют 4,0 об. H₂O для получения конечной концентрации 40 об. 10% H₂O/CH₃CN по отношению к исходной кислоте. Эту суспензию нагревают до 78,0°C±5,0°C (кипение с обратным холодильником). Суспензию затем перемешивают в течение не менее 5 часов. Суспензию охлаждают до 0,0°C±5°C в течение более 5 часов и фильтруют. Лепешку промывают 0,0°C±5,0°C CH₃CN (5 об.) 4 раза. Полученное твердое вещество (соединение 2) сушат в вакуумной печи при 50,0°C±5,0°C. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ 12,8 (с, 1H), 11,8 (с, 1H), 9,2 (с, 1H), 8,9 (с, 1H), 8,3 (с, 1H), 7,2 (с, 1H), 7,9 (т, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,5 (т, 1H), 7,1 (с, 1H), 1,4 (с, 9H), 1,4 (с, 9H).

Альтернативное получение N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (соединение 2).

4-Оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту, 26, (1,0 экв.) и 5-амино-2,4-ди-трет-бутилфенилметилкарбонат, 32, (1,1 экв.) загружают в реактор. Добавляют 2-MeТГФ (4,0 об., относительно кислоты), затем T3P^® 50% раствор в 2-MeТГФ (1,7 экв.). Сосуд с загруженным T3P промывают 2-MeТГФ (0,6 об.). Затем добавляют пиридин (2,0 экв.) и полученную суспензию нагревают до 47,5±5,0°C и выдерживают при этой температуре в течение 8 часов. Берут образец и проверяют завершение реакции с помощью ВЭЖХ. После завершения полученную смесь охлаждают до 20°C±5°C. Добавляют 2-MeТГФ (12,5 об.) для разбавления смеси. Реакционную смесь промывают водой (10,0 об.) 2 раза и в реактор добавляют 2-MeТГФ (16,5 об.). К этому раствору добавляют 30% масс./масс. NaOMe/MeOH (1,7 экв.) для проведения метанолиза. Реакционную смесь перемешивают при 25,0°C±5,0°C в течение не менее 1,0 часа и проверяют завершение реакции с помощью ВЭЖХ. После завершения реакцию гасят 1,2N HCl/H₂O (10,0 об.) и промывают 0,1N HCl/H₂O (10,0 об.). Органический раствор окончательно фильтруют для удаления любых частиц и помещают во второй реактор.

Отфильтрованный раствор концентрируют при температуре не более 35°C (температура кожуха) и не менее 8,0°C (внутренняя температура реакции) при пониженном давлении до 20 об. CH₃CN добавляют до 40 об. и раствор концентрируют при температуре не более 35°C (температура кожуха) и не менее 8,0°C (внутренняя температура реакции) до 20 об. Циклы добавления CH₃CN и концентрации повторяют еще 2 раза, получая в общем 3 добавления CH₃CN и 4 концентрации до 20 об. После конечной концентрации до 20 об., добавляют 16,0 об. CH₃CN, затем добавляют 4,0 об. H₂O для получения конечной концентрации 40 об. 10% H₂O/CH₃CN по отношению к исходной кислоте. Эту суспензию нагревают до 78,0°C±5,0°C (кипение с обратным холодильником). Суспензию затем перемешивают в течение не менее 5 часов. Суспензию охлаждают до температуры от 20 до 25°C в течение более 5 часов и фильтруют. Лепешку промывают CH₃CN (5 об.), нагревают до температуры от 20 до 25°C 4 раза. Полученное твердое вещество (соединение 2) сушат в вакуумной печи при 50,0°C±5,0°C. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ 12,8 (с, 1H), 11,8 (с, 1H), 9,2 (с, 1H), 8,9 (с, 1H), 8,3 (с, 1H), 7,2 (с, 1H), 7,9 (т, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,5 (т, 1H), 7,1 (с, 1H), 1,4 (с, 9H), 1,4 (с, 9H).

Методика перекристаллизации N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (соединение 2).

Соединение 2 (1,0 экв.) загружаю в реактор. Добавляют 2-MeТГФ (20,0 об.), затем 0,1N HCl (5,0 об.). Двухфазный раствор перемешивают и разделяют, и верхнюю органическую фазу промывают дважды 0,1N HCl (5,0 об.). Органический раствор окончательно фильтруют для удаления любых частиц и помещают во второй реактор. Отфильтрованный раствор концентрируют при температуре не более 35°C (температура кожуха) и не менее 8,0°C (внутренняя температура реакции) при пониженном давлении до 10 об. Добавляют изопропилацетат (IPAc) (10 об.), и раствор концентрируют при температуре не более 35°C (температура кожуха) и не менее 8,0°C (внутренняя температура реакции) при пониженном давлении до 10 об. Добавление IPAc и концентрацию повторяют еще 2 раза, получая в общем 3 добавления IPAc и 4 концентрации до 10 об. После конечной концентрации загружают 10 об. IPAc, и суспензию нагревают до кипения с обратным холодильником и выдерживают при этой температуре в течение 5 часов. Суспензию охлаждают до 0,0°C±5°C в течение более 5 часов и фильтруют. Лепешку промывают IPAc (5 об.) один раз. Полученное твердое вещество сушат в вакуумной печи при температуре 50,0°C±5,0°C.

Пример 3: Получение твердой дисперсии аморфного соединения 1 и аморфного соединения 2 (1:1), по существу не содержащей полимер.

56,5 г соединения 1 и 56,5 г соединения 2 добавляют в 895,9 г 90:10 метилэтилкетона (МЭК):воды в 2-литровой бутылке из темного стекла. Материал перемешивают до тех пор, пока оба соединения не растворятся и сушат распылением с применением набора Buchi Mini Spray Dryer с применением параметров, описанных ниже в таблице 8:

Таблица 8: Параметры обработки 50/50 высушенной распылением дисперсии.

Описание композиции:	Соединение 1/соединение 2 (50/50)
T входа (уставка)	115°C
T выхода (начало)	56°C
T выхода (конец)	42°C
Давление азота	120 ф/д²
Аспиратор	100%
Насос	40%
Ротометр
Давление на фильтре	-60 мбар
Температура конденсатора	-20°C
Время прогона	1 ч 17 мин

Продукт второй раз сушат в вакуумной печи при продувании азотом в течение 2 часов при 60°C и в течение ночи при 80°C. На фигуре 5 представлено изображение СЭМ такой высушенной распылением дисперсии. Согласно фигурам 1 и 2, аморфная форма подтверждается ПРД и ДСК, показывая температуру стеклования 124°C.

Согласно фигуре 3, высушенную распылением дисперсию подвергают твердофазному анализу ЯМР для ¹H-¹H спиновой диффузии на соединении 1 и соединении 2. Для получения ЯМР спектра на фигуре 3 применяют следующие параметры твердофазного ЯМР:

¹⁹F T₁ (время спин-решеточной релаксации): 7-9 секунд

Вращение: 12,5 кГц

Темп. (K): 275

Референс: 29,5 ч./млн. адамантан

D20: 0,1-50 мс

Как показано в твердофазном ЯМР спектре на фигуре 3, соединение 1 и соединение 2 контактируют на молекулярном уровне.

Согласно фигуре 4, ¹⁹F и ¹³C твердофазный спектр ЯМР записывают для высушенной распылением дисперсии соединения 1 и соединения 2. На фигуре 4 (верх) представлено наложение пика A и пика B. На фигуре 4 (низ) представлен пик C.

ПИК A: ¹³C CPMAS

Получение образца: соединение 1 и соединение 2 криоизмельчают/криоперемалывают в течение 100 мин.

¹H T₁: 0,85 с

Вращение: 12,0 кГц

Референс: 29,5 ч./млн. адамантан

Темп. (K): 275

ПИК B: ¹³C CPMAS

Получение образца: высушенную распылением дисперсию сушат в течение 72 ч.

¹H T₁: 0,85 с

Вращение: 12,0 кГц

Референс: 29,5 ч./млн. адамантан

Темп. (K): 275

ПИК C: ¹⁹F MAS

¹⁹F T₁: 7-9 с

Вращение: 12,5 кГц

Референс: 29,5 ч./млн. адамантан

Темп. (K): 275

RD: 2 с

Термогравиметрический анализ проводят для высушенной распылением дисперсии, подвергнутой следующей обработке:

Образец A: 3 дня при 90°C в вакууме, затем продувание N₂.

Образец B: 3 дня при 40°C.

На фигуре 5 представлено изображение СЭМ такой высушенной распылением дисперсии.

Пример 4: Получение твердой дисперсии аморфного соединения 1 и аморфного соединения 2 (1:3), по существу не содержащей полимер.

29,94 г соединения 1 и 90,01 г соединения 2 добавляют к 955,7 г 90:10 метилэтилкетона (МЭК):воды в 2-литровой бутылке из темного стекла. Материал перемешивают до тех пор, пока оба соединения не растворятся и сушат распылением с применением набора Buchi Mini Spray Dryer с применением параметров, описанных ниже в таблице 9:

Таблица 9: Параметры обработки 25/75 высушенной распылением дисперсии.

Описание композиции:	Соединение 1/соединение 2 (25/75)
T входа (уставка)	115°C
T выхода (начало)	57°C
T выхода (конец)	47°C
Давление азота	120 ф/д²
Аспиратор	100%
Насос	40%
Ротометр
Давление на фильтре	-45 мбар
Температура конденсатора	0°C
Время прогона	25 мин

700 г раствора сушат распылением. Продукт повторно сушат в вакуумной печи при продувании азотом в течение ночи при 80°C. Восстанавливают приблизительно 20 г аморфного соединения 1 и соединения 2 (26% выход). На фигуре 8 представлено изображение СЭМ такой высушенной распылением дисперсии. Согласно фигурам 6 и 7, аморфная форма подтверждается ПРД и ДСК, показывая температуру стеклования 155°C.

Пример 5: Получение твердой дисперсии аморфного соединения 1 и аморфного соединения 2 (1:10) по существу не содержащей полимер.

2,03 г соединения 1 и 20,08 г соединения 2 добавляют к 234,1 г 90:10 метилэтилкетона (МЭК):воды в 0,5-литровой бутылке из темного стекла. Материал перемешивают до тех пор, пока оба соединения не растворятся и сушат распылением с применением набора Buchi Mini Spray Dryer с применением параметров, описанных ниже в таблице 10:

Таблица 10: Параметры обработки 9/91 высушенной распылением дисперсии.

Описание композиции:	Соединение 1/соединение 2 (9/91)
T входа (уставка)	120°C
T выхода (начало)	57°C
T выхода (конец)	56°C
Давление азота	120 ф/д²
Аспиратор	100%
Насос	35%
Ротометр
Давление на фильтре	-50 мбар
Температура конденсатора	2°C
Время прогона	21 мин

Восстанавливают приблизительно 15 г аморфного соединения 1 и соединения 2 (68% выход). Материал вторично сушат в вакуумной печи при 60°C в течение 3 дней.

Пример 6: Получение твердой дисперсии аморфного соединения 1 и аморфного соединения 2 (10:1) по существу не содержащей полимер.

20,03 г соединения 1 и 2,04 г соединения 2 добавляют к 231,1 г 90:10 метилэтилкетона (МЭК):воды в 0,5-литровой бутылке из темного стекла. Материал перемешивают до тех пор, пока оба соединения не растворятся и сушат распылением с применением набора Buchi Mini Spray Dryer с применением параметров, описанных ниже в таблице 11:

Таблица 11: Параметры обработки 9/91 высушенной распылением дисперсии.

Описание композиции:	Соединение 1/соединение 2 (91/9)
T входа (уставка)	105°C
T выхода (начало)	48°C
T выхода (конец)	44°C
Давление азота	150 ф/д²
Аспиратор	100%
Насос	35%
Ротометр
Давление на фильтре	-50 мбар
Температура конденсатора	2°C
Время прогона	20 мин

Восстанавливают приблизительно 11 г аморфного соединения 1 и соединения 2 (50% выход). Материал вторично сушат в вакуумной печи при 60°C в течение 3 дней. Аморфную форму подтверждают ПРД и ДСК.

Пример 7: Получение твердой дисперсии аморфного соединения 1 и аморфного соединения 2 (1:3) методом горячего прессование/высокой температуры.

Соединение 1 и соединение 2 сушат распылением в отношении (25% масс. соединения 1/75% масс. соединения 2) с применением системы растворителей, включающей метанол. Полученная смесь содержит 5% твердых веществ. Действительные количества материалов, применяемых в этой методике, перечислены в таблице 12.

Таблица 12: Материалы для сушки распылением и их количества.

Материал	Количество (г)
Соединение 1	140
Соединение 2	46,7
Метанол	3553,0

Соединение 1 и соединение 2 добавляют к метанолу с получением суспензии при комнатной температуре в сосуде подходящего размера. Эту суспензию переносят в теплообменник через насос высокого давления. Твердые вещества затем растворяют при целевой температуре в теплообменнике перед подачей в пульверизатор.

Полученную суспензию сушат распылением в распылительной сушилке PSD1 с применением распылителя с мгновенным испарением Bend research. Параметры работы распылительной сушилки перечислены в таблице 13.

Таблица 13: Рабочие параметры распылительной сушилки.

Функция	Значение параметра
Давление газа на кожухе распылителя (ф/д²)	50
Давление потока (ф/д²)	283
Скорость потока (г/мин)	129
Темп. на входе (°С)	130
Темп. на выходе (°С)	51

Влажную ВРД собирают и помещают в вакуумную полочную сушилку с продувочным азотом из-за рисков возможного окисления. Остаточные уровни метанола тестируют в течение более 24 ч до определения низких уровней (<10 ч./млн.). Высушенный продукт анализируют для определения объемного веса и размера частиц с получением значений 0,24 г/мл и D50 6 мкм, соответственно.

Пример 8: Получение твердой дисперсии, содержащей по существу аморфное соединение 1 и ГПМЦ полимер.

Систему растворителей, включающую дихлорметан (ДХМ) и метанол (MeOH), составляют в соответствии с пропорцией 80% масс. ДХМ/20% масс. MeOH в контейнере подходящего размера, оборудованном магнитной мешалкой и пластиной для смешивания. В эту систему растворителей гидропропилметилцеллюлозный полимер (ГПМЦ, сорт E15) и соединение 1 добавляют в соответствии с пропорцией 20% масс. гипромеллозы/80% масс. соединения 1. Полученная смесь содержит 12,5% масс. твердых веществ. Действительные количества ингредиентов и растворителей, применяемых для получения этой смеси, представлены в таблице 14 ниже:

Таблица 14: Ингредиенты твердой распыляемой дисперсии аморфного соединения 1.

	Единицы	Партия
Соединение 1	г	2400
ГПМЦ	г	600
Всего твердых веществ	г	3000
ДХМ	г	16800
MeOH	г	4200
Всего растворителей	г	21000
Общий вес распыляемого раствора	г	24000

Смесь перемешивают до тех пор, пока не станет по существу гомогенной и все компоненты практически не растворятся.

Распылительную сушилку, Anhydro MS-35 Spray Drier, оборудованную двумя 0,8 мм пульверизаторами для жидкости (серия Schlick 970/0 S4), применяют в обычном режиме сушки распылением, используя параметры процесса сухого распыления, указанные в таблице 15 ниже.

Таблица 15: Параметры процесса сушки распылением дисперсии для получения твердой распыляемой дисперсии аморфного соединения 1.

Параметр:	Значение:
Скорость потока технологического газа	34 Кг/ч
Скорость потока газа пульверизатора	4,2 Кг/ч
Скорость потока сырья	2 Кг/ч
Температура на входе	96-108°С
Температура на выходе	40°С
Температура вакуумной сушки	45°С
Время вакуумной сушки	24-72 часа

Высокоэффективный циклонный сепаратор отделяет влажный продукт из распыляемого раза и паров растворителя. Влажный продукт переносят на лотки и помещают в вакуумную сушку для снижения количества остаточных растворителей до уровня менее около 3000 ч./млн. для MeOH и менее 600ч./млн. для ДХМ с получением высушенной распылением дисперсии аморфного соединения 1, содержащей <0,02% MeOH и <0,06% ДХМ.

Пример 9: Получение твердой дисперсии, содержащей по существу аморфное соединение 2 и САГПМЦ полимер.

Систему растворителей, включающую МЭК и ДИ воду, составляют в соответствии с пропорцией 90% масс. МЭК/10% масс. ДИ воды, нагревают до температуры 20-30°C в реакторе, оборудованном магнитной мешалкой и тепловую цепь. В эту систему растворителей сукцинат ацетата гипромеллозы (САГПМЦ)(сорт HG), ЛСН и соединение 2 добавляют в соответствии с пропорцией 19,5% масс. сукцината ацетата гипромеллозы/0,5% масс. ЛСН/80% масс. соединения 2. Полученная смесь содержит 10,5% масс. твердых веществ. Действительные количества ингредиентов и растворителей, применяемых для получения этой смеси, представлены в таблице 16 ниже:

Таблица 16: Ингредиенты твердой распыляемой дисперсии аморфного соединения 2.

	Единицы	Партия
Соединение 2	кг	70,0
САГПМЦ	кг	17,1
ЛСН	кг	0,438
Всего твердых веществ	кг	87,5
МЭК	кг	671
Вода	кг	74,6
Всего растворителей	кг	746
Общий вес распыляемого раствора	кг	833

Температуру смеси доводят до интервала 20-45°C и перемешивают до тех пор, пока смесь не станет по существу гомогенной и все компоненты практически не растворятся.

Распылительную сушилку, Niro PSD4 Commercial Spray Dryer, оборудованную нагнетательным пульверизатором (Spray Systems Maximum Passage, серия SK-MFP, имеющим размер отверстия/сердечника 54/21), оборудованным крышкой для защиты от отложений, применяют в обычном режиме сушки распылением, используя параметры процесса сухого распыления, указанные в таблице 17 ниже.

Таблица 17: Параметры процесса сушки распылением дисперсии для получения твердой распыляемой дисперсии аморфного соединения 2.

Параметр:	Значение:
Давление сырья	20 бар
Скорость потока сырья	92-100 Кг/ч
Температура на входе	93-99°С
Температура на выходе	53-57°С
Температура вакуумной сушки	80°С в течение 2 часов, затем 110°С (±5°С)
Время вакуумной сушки	20-24 часов

Высокоэффективный циклонный сепаратор отделяет влажный продукт из распыляемого раза и паров растворителя. Влажный продукт содержит 8,5-9,7% МЭК и 0,56-0,83% воды и имеет средний размер частиц 17-19 мкм и объемную плотность 0,27-0,33 г/см³. Влажный продукт переносят в 4000-литровую двухконусную вакуумную сушку из нержавеющей стали для сушки для снижения остаточных растворителей до уровня менее около 5000 ч./млн. и с получением высушенной распылением дисперсии аморфного соединения 2, содержащей <0,03% МЭК и 0,3% воды.

Пример 10: Получение твердой дисперсии аморфного соединения 1 и аморфного соединения 2 (1:1).

Соединение 1 и соединение 2 сушат распылением в отношении 1:1 (40% масс. соединения 1/40% масс. соединения 2) вместе с 20% масс. полимера сукцината ацетата гипромеллозы (САГПМЦ, сорт HG) с применением системы растворителей, содержащей 90% масс. метилэтилкетона (МЭК)/10% масс. ДИ воды. Полученная смесь содержит 11% твердых веществ. Действительные количества материалов, применяемых в этой методике, перечислены в таблице 18.

Таблица 18: Материалы для сушки распылением и их количества.

Материал	Количество (г)
Соединение 1	30,1
Соединение 2	30
САГПМЦ-HG	15
МЭК	546,1
Вода	60,7

МЭК и воду смешивают при комнатной температуре в сосуде подходящего размера с применением магнитной мешалки. Соединение 2 добавляют в смесь МЭК/воды и перемешивают до растворения. Затем добавляют соединение 1 и перемешивают до растворения. Наконец, добавляют САГПМЦ-HG и перемешивают до растворения.

Полученную смесь сушат распылением на распылительной сушке Buchi B-290 с применением 2 жидкостных пульверизаторов, 1,5 мм. Рабочие параметры распылительной сушки представлены в таблице 19.

Таблица 19: Рабочие параметры распылительной сушки.

Функция	Уставка параметра
Темп. на входе (°С)	122
Темп. на выходе (°С)*	52
Ротометр (мм)	30
Насос для раствора (%)	60
Давление на фильтре (ф/д²)*	-10
Давление азота (ф/д²)	120
Аспиратор (%)	100
Температура конденсатора (°С)	2

*Реальный показатель, не уставка.

Влажную ВРД собирают и помещают в вакуумную печь при температуре окружающей среды и сушат до тех пор, пока остаточные уровни МЭК не достигнут <5000 ч./млн. Высушенный продукт анализируют для определения объемной плотности и размера частиц с получением значений 0,33 г/мл и D50 4,092 мкм, соответственно.

Пример 11: Получение твердой дисперсии аморфного соединения 1 и аморфного соединения 2 (2:1).

Соединение 1 и соединение 2 сушат распылением в отношении 2:1 (53% масс. соединения 1/27% масс. соединения 2) вместе с 20% масс. полимера сукцината ацетата гипромеллозы (САГПМЦ, сорт HG) с применением системы растворителей, содержащей 90% масс. метилэтилкетона (МЭК)/10% масс. ДИ воды. Полученная смесь содержит 11% твердых веществ. Действительные количества материалов, применяемых в этой методике, перечислены в таблице 20.

Таблица 20: Материалы для сушки распылением и их количества.

Материал	Количество (г)
Соединение 1	40
Соединение 2	20
САГПМЦ-HG	15
МЭК	546,1
Вода	60,7

Полученную смесь сушат распылением на распылительной сушке Buchi B-290 с применением 2 жидкостных пульверизаторов, 1,5 мм. Рабочие параметры распылительной сушки представлены в таблице 21.

Таблица 21: Рабочие параметры распылительной сушки.

Функция	Уставка параметра
Темп. на входе (°С)	119
Темп. на выходе (°С)*	54
Ротометр (мм)	40
Насос для раствора (%)	60
Давление на фильтре (ф/д²)*	-10
Давление азота (ф/д²)	120
Аспиратор (%)	100
Температура конденсатора (°С)	2

*Реальный показатель, не уставка.

Влажную ВРД собирают и помещают в вакуумную печь при температуре окружающей среды и сушат до тех пор, пока остаточные уровни МЭК не достигнут <5000 ч./млн. Высушенный продукт анализируют для определения объемной плотности и размера частиц с получением значений 0,35 г/мл и D50 4,682 мкм, соответственно.

Пример 12: Получение таблетированной композиции сухим гранулированием вальцеванием.

Оборудование:

Смеситель Турбула, V-образный смеситель или бункерный смеситель, роликовый пресс Gerteis, таблеточный пресс Piccola.

Просеивание/взвешивание:

Твердая дисперсия, содержащая по существу аморфное соединение 1, твердая дисперсия, содержащая по существу аморфное соединение 2 и наполнители могут быть просеяны до или после взвешивания. Подходящие размеры сит включают 30 меш или 60 меш.

Смешивание:

Твердая дисперсия, содержащая по существу аморфное соединение 1, твердая дисперсия, содержащая по существу аморфное соединение 2 и наполнители могут быть добавлены в смеситель в различном порядке. Может потребоваться дополнительная стадия смазывания. Смешивание и смазывание могут осуществляться в смесителе Турбула, V-образном смесителе или бункерном смесителе. Компоненты могут смешиваться в течение 10 или могут смазываться в течение 4 минут.

Сухое гранулирование:

Смесь может быть гранулирована с применением роликового пресса Gerteis. Смесь может быть гранулирована с применением объединенных гладких/гладких вальцов со встроенным вальцовочным ситом 0,8 мм меш с находящимся в углублении ротором и лопастной мешалкой. Роликовый пресс Gerteis может работать при зазоре между вальцами 2 мм, давлением вала 4 кНсм, скоростью вала 2 об./мин, скоростью мешалки 15 об./мин, скоростью гранулирования по часовой стрелке/против часовой стрелки 80/80 об./мин и осциллировании по часовой стрелке/против часовой стрелки 330/360 градусов. Полученные ленты могут быть измельчены встроенной мешалкой, оборудованной ситом 0,8 мм меш.

Смешивание:

Полученные на роликовом прессе гранулы могут быть смешаны с дополнительными гранулированными наполнителями, такими как наполнитель, разрыхлитель и, при необходимости, смазывающий агент с применением смесителя Турбула, V-образного смесителя или бункерного смесителя. Компоненты могут смешиваться в течение 10 или могут смазываться в течение 4 минут.

Прессование:

Смесь для прессования может быть спрессована в таблетки с помощью одноэтажного или роторного таблеточного прессов, таких как пресс Piccola, с применением инструмента Tooling Size D Caplet Tooling (0,568"×0,2885"). Масса таблеток, содержащих дозу 50 мг по существу аморфного соединения 1 и 150 мг по существу аморфного соединения 2 может составлять около 400 или 600 мг.

Таблица 22. Таблетка, содержащая 50 мг соединения 1 и 150 мг соединения 2.

	Ингредиент	Количество на таблетку (мг)
Интрагранулярные	Соединение 1 ВРД	62,5
	Соединение 2 ВРД	187,5
	Микрокристаллическая целлюлоза	116,35
	Кроскармеллоза натрия	17,31
	Стеарат магния	0,96
	Всего	384,62
Экстрагранулярные	Микрокристаллическая целлюлоза	87,74
	Кроскармеллоза натрия	7,21
	Стеарат магния	1,20
	Всего	96,15

Пример 13: Получение таблетированной композиции, содержащей 100 мг соединения 1 и 150 мг соединения 2 сухим гранулированием вальцеванием.

Оборудование:

Смеситель Турбула, V-образный смеситель или бункерный смеситель, роликовый пресс Gerteis, MTS Universal Testing System.

Просеивание/взвешивание:

Смешивание:

Сухое гранулирование:

Смешивание:

Прессование:

Смесь для прессования может быть спрессована в таблетки с помощью одноэтажного или роторного таблеточного прессов, таких как пресс MTS Universal Testing System, с применением инструмента Tooling Size D Caplet Tooling (0,65"×0,33"). Масса таблеток, содержащих дозу 100 мг по существу аморфного соединения 1 и 150 мг по существу аморфного соединения 2 может составлять около 500 или 700 мг.

Таблица 23. Таблетка, содержащая 100 мг соединения 1 и 150 мг соединения 2.

	Ингредиент	Количество на таблетку (мг)
Интрагранулярные	Соединение 1 ВРД	125
	Соединение 2 ВРД	187,5
	Микрокристаллическая целлюлоза	145,45
	Кроскармеллоза натрия	21,65
	Стеарат магния	1,20
	Всего	480,80
Экстрагранулярные	Микрокристаллическая целлюлоза	109,68
	Кроскармеллоза натрия	9,02
	Стеарат магния	1,50
	Всего	120,20

Пример 14: Получение таблетированной композиции, содержащей 100 мг соединения 1 и 150 мг соединения 2 сухим гранулированием вальцеванием.

Оборудование:

Смеситель Турбула, V-образный смеситель или бункерный смеситель, роликовый пресс Gerteis, таблетирующий пресс Courtoy, система нанесения покрытия Omega.

Просеивание/взвешивание:

Твердая дисперсия, содержащая по существу аморфное соединение 1, твердая дисперсия, содержащая по существу аморфное соединение 2 и наполнители могут быть просеяны до или после взвешивания. Подходящие размеры сит включают 24R или 60 меш.

Смешивание:

Твердая дисперсия, содержащая по существу аморфное соединение 1, твердая дисперсия, содержащая по существу аморфное соединение 2 и наполнители могут быть добавлены в смеситель в различном порядке. Смешивание может осуществляться в смесителе Турбула, V-образном смесителе или бункерном смесителе. Компоненты могут смешиваться в течение 25 минут.

Сухое гранулирование:

Смесь может быть гранулирована с применением роликового пресса Gerteis. Смесь может быть гранулирована с применением объединенных гладких/гладких вальцов со встроенным вальцовочным ситом 0,8 мм меш с находящимся в углублении ротором и лопастной мешалкой. Роликовый пресс Gerteis может работать при зазоре между вальцами 3 мм, давлением вала 10 кНсм, скоростью вала 8 об./мин, скоростью мешалки 15 об./мин, скоростью гранулирования по часовой стрелке/против часовой стрелки 150/150 об./мин и осциллировании по часовой стрелке/против часовой стрелки 375/375 градусов. Полученные ленты могут быть измельчены встроенной мешалкой, оборудованной ситом 0,8 мм меш.

Смешивание:

Полученные на роликовом прессе гранулы могут быть смешаны с дополнительными гранулированными наполнителями, такими как наполнитель, разрыхлитель и, при необходимости, смазывающий агент с применением смесителя Турбула, V-образного смесителя или бункерного смесителя. Компоненты могут смешиваться в течение 7 или могут смазываться в течение 5 минут.

Прессование:

Смесь для прессования может быть спрессована в таблетки с помощью одноэтажного или роторного таблеточного прессов, таких как таблетирующий пресс Courtoy, с применением инструмента Tooling Size D Caplet Tooling (0,625"×0,334"). Масса таблеток, содержащих дозу 100 мг по существу аморфного соединения 1 и 150 мг по существу аморфного соединения 2 может составлять около 500 или 700 мг.

Нанесение покрытия:

Сердцевины таблеток покрывают пленкой с применением дражировочного котла непрерывного действия Omega. суспензию пленочного покрытия получают добавлением порошка Opadry yellow 20A120010 в очищенную воду. Требуемое количество суспензии пленочного покрытия (3% от массы таблетки) распыляют на таблетки с получением желаемого увеличения веса.

Таблица 24. Таблетка, содержащая 100 мг Соединения 1 и 150 мг Соединения 2.

	Ингредиент	Количество на таблетку (мг)
Интрагранулярные	Соединение 1 ВРД	125
	Соединение 2 ВРД	187,5
	Микрокристаллическая целлюлоза	131,4
	Кроскармеллоза натрия	29,6
	Всего	473,5
Экстрагранулярные	Микрокристаллическая целлюлоза	112,5
	Стеарат магния	5,9
	Всего	118,4
Всего таблетка без покрытия		591,9
Пленочное покрытие	Opadry	17,7
Всего таблетка с покрытием		609,6

ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ

Все публикации и патенты, указанные как ссылки в данном описании, включены в него посредством ссылки до той степени, в какой каждая отдельная публикация или заявка на патент специфически и индивидуально включена в данное описание посредством ссылки. Если значение терминов в любом из патентов или публикаций, включенных в данное описание посредством ссылки, противоречит значениям терминов, применяемым в данном описании, значения терминов, применяемые в данном описании, являются основными. Более того, в представленном выше описании раскрыты и описаны только примерные варианты данного изобретения. Специалист в данной области техники поймет из такого описания и из представленных чертежей и формулы изобретения, что различные изменения, модификации и вариации могут быть сделаны, не выходя за пределы сущности и объема данного изобретения, определенных в формуле изобретения.

Claims

1. Фармацевтическая комбинация для лечения муковисцидоза, содержащая смесь первой твердой дисперсии и второй твердой дисперсии, где первая твердая дисперсия содержит от 70 % масс. до 90% масс. аморфного (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида (Соединение 1) от общей массы первой твердой дисперсии и от 10% масс. до 30% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы от общей массы первой твердой дисперсии, где вторая твердая дисперсия содержит от 70 % масс. до 90% масс. аморфного N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида (Соединение 2) от общей массы второй твердой дисперсии и где фармацевтическая комбинация является таблеткой, содержащей от 25 мг до 125 мг Соединения 1 и от 100 мг до 200 мг Соединения 2.

2. Фармацевтическая комбинация по п. 1, где вторая твердая дисперсия дополнительно содержит от 10% масс. до 30% масс. полимера от общей массы второй твердой дисперсии.

3. Фармацевтическая комбинация по п. 2, где полимер во второй твердой дисперсии содержит гидроксипропилметилцеллюлозы сукцината ацетат.

4. Фармацевтическая комбинация по п. 1, где первая твердая дисперсия содержит 80 % масс. аморфного Соединения 1 от общей массы первой твердой дисперсии и 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы от общей массы первой твердой дисперсии.

5. Фармацевтическая комбинация по п. 1, где таблетка содержит 100 мг Соединения 1.

6. Фармацевтическая комбинация по п. 1, где таблетка содержит 150 мг Соединения 2.

7. Фармацевтическая комбинация по п. 1, где таблетка содержит один или более эксципиентов, выбранных из наполнителя, разрыхлителя и смазывающего агента или любого их сочетания.

8. Фармацевтическая комбинация по п. 7, где таблетка содержит наполнитель в количестве от 30% масс. до 50% масс. от общей массы таблетки.

9. Фармацевтическая комбинация по п. 8, где наполнитель включает микрокристаллическую целлюлозу.

10. Фармацевтическая комбинация по п. 7, где таблетка содержит разрыхлитель в количестве от 1% масс. до 10% масс. от общей массы таблетки.

11. Фармацевтическая комбинация по п. 10, где разрыхлитель включает кроскармеллозу натрия.

12. Фармацевтическая комбинация по п. 7, где таблетка содержит смазывающий агент в количестве около 1% масс. от общей массы таблетки.

13. Фармацевтическая комбинация по п. 12, где смазывающий агент включает стеарат магния.

14. Фармацевтическая комбинация по п. 7, где таблетка содержит от 100 мг до 300 мг наполнителя.

15. Фармацевтическая комбинация по п. 7, где таблетка содержит от 12 мг до 36 мг разрыхлителя.

16. Фармацевтическая комбинация по п. 7, где таблетка содержит 5,9 мг смазывающего агента.

17. Фармацевтическая комбинация по п. 1, где таблетка

содержит 125 мг первой твердой дисперсии, которая содержит 80% масс. аморфного Соединения 1 от общей массы первой твердой дисперсии и 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы от общей массы первой твердой дисперсии, 187,5 мг второй твердой дисперсии, которая содержит 80 % масс. аморфного Соединения 2 от общей массы второй твердой дисперсии, 19,5 % масс. гидроксипропилметилцеллюлозы сукцината ацетата от общей массы второй твердой дисперсии и 0,5 % масс. лаурилсульфата натрия от общей массы второй твердой дисперсии,

243,9 мг микрокристаллической целлюлозы,

29,6 мг кроскармеллозы натрия, и

5,9 мг стеарата магния.

18. Способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий пероральное введение пациенту фармацевтической комбинации по п. 1.

19. Способ по п. 18, где фармацевтическую комбинацию вводят пациенту один раз в сутки.

20. Способ по п. 18, где фармацевтическую комбинацию вводят один раз в сутки после введения 150 мг Соединения 2 один раз в сутки.

21. Способ по п. 18, где пациент является гетерозиготным в мутации ΔF508 гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости и второй мутации гена CFTR.

22. Способ по п. 21, где вторая мутация гена CFTR выбрана из E56K, P67L, R74W, D110E, D110H, R117C, E193K, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, F1052V, K1060T, A1067T, R1070W, F1074L, D1152H, D1270N, 2789+5G→A, 3272-26A→G и 3849+10kbC→T.

23. Способ по п. 21, в котором вторая мутация гена CFTR выбрана из R117H, G178R, S549N, S549R, G551D, G551S, G1244E, S1251N, S1255P и G1349D.

24. Способ по п. 21, где вторая мутация гена CFTR выбрана из G576A и R668C.

25. Способ по п. 18, где пациент является гомозиготным в мутации ΔF508 гена.

26. Способ по п. 18, где способ дает увеличение транспорта хлорида, которое более или равно 10% увеличению свыше базового транспортом хлорида.

27. Способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий пероральное введение пациенту таблетки, включающей

125 мг первой твердой дисперсии, которая содержит 80% масс. аморфного Соединения 1 от общей массы первой твердой дисперсии и 20% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы от общей массы первой твердой дисперсии,

187,5 мг второй твердой дисперсии, которая содержит 80 % масс. аморфного Соединения 2 от общей массы второй твердой дисперсии, 19,5 % масс. гидроксипропилметилцеллюлозы сукцината ацетата от общей массы второй твердой дисперсии и 0,5 % масс. лаурилсульфата натрия от общей массы второй твердой дисперсии,

243,9 мг микрокристаллической целлюлозы,

29,6 мг кроскармеллозы натрия, и

5,9 мг стеарата магния.

28. Твердая дисперсия для лечения муковисцидоза, включающая (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид (Соединение 1) и N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид (Соединение 2), где твердая дисперсия свободна от полимера и включает менее 15% кристалличности.

29. Твердая дисперсия по п. 28, где Соединение 1 и Соединение 2 совместно сушат распылением с растворителем.

30. Твердая дисперсия по п. 28, где твердая дисперсия дополнительно включает поверхностно-активное вещество.

31. Твердая дисперсия по п. 30, где поверхностно-активное вещество включает лаурилсульфат натрия в количестве от около 0,5 % масс. до около 5 % масс. от общей массы твердой дисперсии.

32. Твердая дисперсия для лечения муковисцидоза, включающая (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид (Соединение 1), N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид (Соединение 2) и полимер, где полимер выбран из гидроксипропилметилцеллюлозы сукцината ацетата и гидроксипропилметилцеллюлозы и где твердая дисперсия включает менее 15% кристалличности.

33. Твердая дисперсия по п. 32, где Соединение 1, Соединение 2 и полимер совместно сушат распылением с растворителем.

34. Твердая дисперсия по п. 32, где твердая дисперсия включает от 35% масс. до 60 % масс. Соединения 1.

35. Твердая дисперсия по п. 32, где твердая дисперсия включает от 20% масс. до 45 % масс. Соединения 2.

36. Твердая дисперсия по п. 28 или 32, где отношение Соединения 1 к Соединению 2 составляет 2:3 по массе.

37. Фармацевтическая комбинация для лечения муковисцидоза, содержащая твердую дисперсию по п. 28 или 32.

38. Фармацевтическая комбинация по п. 37, где фармацевтическая комбинация является таблеткой.

39. Фармацевтическая комбинация по п. 37, где фармацевтическая комбинация включает от 5 % масс. до 15 % масс. Соединения 1 от общей массы фармацевтической комбинации.

40. Фармацевтическая комбинация по п. 37, где фармацевтическая комбинация включает от 15 % масс. до 45 % масс. Соединения 2 от общей массы фармацевтической комбинации.

41. Фармацевтическая комбинация по п. 37, где фармацевтическая комбинация дополнительно включает один или более эксципиентов, выбранных из наполнителя, глиданта, разрыхлителя, смазывающего агента, связывающего агента поверхностно-активного вещества и любую их комбинацию.

42. Фармацевтическая комбинация по п. 41, где фармацевтическая комбинация включает от 30% масс. до 50 % масс наполнителя, от 1 % масс. до 10 % масс. разрыхлителя и/или 1 % масс. смазывающего вещества.

43. Фармацевтическая комбинация по п. 41, где наполнитель включает микрокристаллическую целлюлозу, где разрыхлитель включает кроскармеллозу натрия, и/или смазывающий агент включает стеарат магния.

44. Фармацевтическая комбинация по п. 37, где фармацевтическая комбинация кроме того включает дополнительный терапевтический агент.

45. Фармацевтическая комбинация по п.44, где дополнительный терапевтический агент выбран из муколитического агента, бронходилататора, антибиотика, противоинфекционного агента, модулятора CFTR и противовоспалительного агента.

46. Фармацевтическая комбинация по п. 45, где дополнительным терапевтическим агентом является модулятор CFTR.

47. Способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение фармацевтической комбинации по п. 37.