RU2639424C2 - Solid oral pharmaceutical composition of s1p agonist or its pharmaceutically acceptable salt, method for its production and methods for treatment and reduction of frequency of clinical exacerbations of multiple sclerosis - Google Patents
Solid oral pharmaceutical composition of s1p agonist or its pharmaceutically acceptable salt, method for its production and methods for treatment and reduction of frequency of clinical exacerbations of multiple sclerosis Download PDFInfo
- Publication number
- RU2639424C2 RU2639424C2 RU2015139210A RU2015139210A RU2639424C2 RU 2639424 C2 RU2639424 C2 RU 2639424C2 RU 2015139210 A RU2015139210 A RU 2015139210A RU 2015139210 A RU2015139210 A RU 2015139210A RU 2639424 C2 RU2639424 C2 RU 2639424C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- multiple sclerosis
- fingolimod
- treatment
- pharmaceutical composition
- relapsing
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 title description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 69
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 10
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- SWZTYAVBMYWFGS-UHFFFAOYSA-N fingolimod hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 SWZTYAVBMYWFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229960004967 fingolimod hydrochloride Drugs 0.000 claims description 39
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 27
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 abstract 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 62
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 43
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 17
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 14
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 11
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 7
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 7
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 6
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 4
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 4
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 4
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 4
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 4
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 3
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 2
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 2
- 241000639368 Isaria sinclairii Species 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 2
- ZZIKIHCNFWXKDY-UHFFFAOYSA-N Myriocin Natural products CCCCCCC(=O)CCCCCCC=CCC(O)C(O)C(N)(CO)C(O)=O ZZIKIHCNFWXKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000015785 Serine C-Palmitoyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010024814 Serine C-palmitoyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 2
- 208000007118 chronic progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZIKIHCNFWXKDY-GNTQXERDSA-N myriocin Chemical compound CCCCCCC(=O)CCCCCC\C=C\C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@](N)(CO)C(O)=O ZZIKIHCNFWXKDY-GNTQXERDSA-N 0.000 description 2
- 150000002789 myriocins Chemical class 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 206010063401 primary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 2-AMINO-1,3-PROPANEDIOL COMPOUND Chemical class 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000013135 CD52 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 206010071068 Clinically isolated syndrome Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 101710128746 Cytochrome b6-f complex iron-sulfur subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940083266 Dihydroorotate dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 240000006570 Euonymus japonicus Species 0.000 description 1
- 235000016796 Euonymus japonicus Nutrition 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- JHJOOSLFWRRSGU-UHFFFAOYSA-N Fenchlorphos Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl JHJOOSLFWRRSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101150007193 IFNB1 gene Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 241001580017 Jana Species 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 206010062049 Lymphocytic infiltration Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N bakuchiol Chemical compound CC(C)=CCC[C@@](C)(C=C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000004559 cerebral degeneration Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003363 dihydroorotate dehydrogenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002816 gill Anatomy 0.000 description 1
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229960003161 interferon beta-1b Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960004577 laquinimod Drugs 0.000 description 1
- GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N laquinimod Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000006385 lung benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001589 lymphoproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 201000001268 lymphoproliferative syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 108010035597 sphingosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000331 teriflunomide Drugs 0.000 description 1
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и фармацевтике, а именно к лечению рассеянного склероза, более конкретно к твердой пероральной фармацевтической композиции (твердой пероральной дозированной лекарственной форме) агониста рецептора S1P-рецепторов - финголимода (2-амино-2-(2-[4-октилфенил]этил)-1,3-пропандиола) - или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенной для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза и для уменьшения частоты клинических обострений заболевания и снижения риска прогрессирования инвалидности при рецидивно-ремиттирующем рассеянном склерозе, к способу получения указанной композиции, а также к способам лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза, уменьшения частоты клинических обострений заболевания при рецидивно-ремиттирующем рассеянном склерозе и снижения риска прогрессирования инвалидности при рецидивно-ремиттирующем рассеянном склерозе, включающем пероральное введение терапевтически эффективных количеств такой композиции нуждающимся в этом пациентам.The invention relates to medicine and pharmaceuticals, in particular to the treatment of multiple sclerosis, and more particularly to a solid oral pharmaceutical composition (solid oral dosage unit form) of an S1P receptor agonist - fingolimod (2-amino-2- (2- [4-octylphenyl]] ethyl) -1,3-propanediol) - or a pharmaceutically acceptable salt thereof, intended for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis and to reduce the frequency of clinical exacerbations of the disease and reduce the risk of progression of disability during relapse explicit remitting multiple sclerosis, to a method for producing said composition, as well as to methods for treating relapsing-remitting multiple sclerosis, reducing the frequency of clinical exacerbations of a disease with relapsing-remitting multiple sclerosis, and reducing the risk of progression of disability in relapsing-remitting multiple disseminating sclerosis, effective amounts of such a composition to patients in need thereof.
Композиция по изобретению пригодна для производства в промышленных масштабах, стабильна при длительном хранении и отличается высокой однородностью дозирования финголимода и высокой скоростью растворения после перорального приема.The composition according to the invention is suitable for industrial production, is stable during long-term storage and is characterized by high uniformity of dosage of fingolimod and a high dissolution rate after oral administration.
Уровень техникиState of the art
Рассеянный склероз представляет собой неврологическое аутоиммунное заболевание неустановленной этиологии, которое характеризуется демиелинизацией (постепенным разрушением миелиновой оболочки) нервных волокон и нейродегенерацией в центральной нервной системе (ЦНС). Демиелинизация происходит посредством аутоиммунного воспаления: аутореактивные лимфоциты проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и вовлекаются в комплекс иммунопатологических реакций, приводящих к формированию множественных очагов в ЦНС. До настоящего времени так и не известна непосредственная причина развития заболевания [1].Multiple sclerosis is a neurological autoimmune disease of unknown etiology, which is characterized by demyelination (gradual destruction of the myelin sheath) of nerve fibers and neurodegeneration in the central nervous system (CNS). Demyelination occurs through autoimmune inflammation: autoreactive lymphocytes penetrate the blood-brain barrier (BBB) and are involved in a complex of immunopathological reactions leading to the formation of multiple foci in the central nervous system. To date, the direct cause of the development of the disease is not known [1].
В связи с этим, наиболее распространенной является гипотеза о мультифакториальной природе рассеянного склероза, т.е. воздействии внешних и генетических факторов, приводящих к развитию хронического воспалительного, демиелинизирующего и нейродегенеративного процессов.In this regard, the most common is the hypothesis of the multifactorial nature of multiple sclerosis, i.e. exposure to external and genetic factors leading to the development of chronic inflammatory, demyelinating and neurodegenerative processes.
Среди неврологических расстройств рассеянный склероз - главная причина инвалидизации людей молодого возраста, причем женщины заболевают рассеянным склерозом в 2-3 раза чаще мужчин [2].Among neurological disorders, multiple sclerosis is the main reason for the disability of young people, and women get multiple sclerosis 2-3 times more often than men [2].
В соответствии с международной классификацией [3], выделяют несколько типов течения рассеянного склероза, среди которых наиболее распространенным является ремиттирующий (ремиттирующе-рецидивирующий) тип рассеянным склероза, от которого страдает около 85% всех больных рассеянного склерозом [2].According to the international classification [3], several types of the course of multiple sclerosis are distinguished, among which the most common is the remitting (remitting-relapsing) type of multiple sclerosis, which affects about 85% of all patients with multiple sclerosis [2].
В течение 10 лет от начала заболевания примерно у одной трети этих больных наблюдается вторично-прогрессирующее течение рассеянного склероза [4], при котором более выражены не воспалительные процессы в ЦНС, а нейродегенеративные. Несколько в стороне стоит первично-прогрессирующий рассеянный склероз, при котором не наблюдается отчетливых обострений заболевания, а отмечается лишь неуклонное нарастание симптоматики, ведущее к инвалидизации и смерти.Within 10 years from the onset of the disease, approximately one third of these patients have a secondary progressive course of multiple sclerosis [4], in which neurodegenerative processes are not more pronounced than inflammatory processes in the central nervous system. Somewhat apart is primary progressive multiple sclerosis, in which there are no distinct exacerbations of the disease, and there is only a steady increase in symptoms, leading to disability and death.
В последние 20 лет появились методы лечения, которые помогают снизить частоту обострений и темпы прогрессирования рассеянного склероза. Терапия первой линии включает применение интерферона-бета (бетаферона или ронбетала) и глатирамера ацетата (копаксона) - синтетического сополимера природных аминокислот (L-аланина, L-лизина, L-глутаминовой кислоты и L-тирозина), разработанного израильской фирмой TEVA [5-8].In the past 20 years, treatment methods have appeared that help reduce the frequency of exacerbations and the rate of progression of multiple sclerosis. First-line therapy involves the use of interferon beta (betaferon or ronbetal) and glatiramer acetate (copaxone), a synthetic copolymer of natural amino acids (L-alanine, L-lysine, L-glutamic acid and L-tyrosine), developed by the Israeli company TEVA [5- 8].
К терапии второй линии относится применение рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела - натализумаба. Натализумаб специфично блокирует адгезионные молекулы лимфоцитов из класса интегринов (а4-интегрин) [9, 10].The second line therapy includes the use of a recombinant humanized monoclonal antibody - natalizumab. Natalizumab specifically blocks the adhesion molecules of lymphocytes from the class of integrins (a4-integrin) [9, 10].
Все эти препараты воздействуют через иммунную систему и требуют парентерального введения, что может вызывать нежелательные побочные эффекты, а также затруднять лечение больного. Кроме того, спорным является и вопрос относительно возможности воздействия какого-либо из этих препаратов на нейродегенеративный компонент патогенеза рассеянного склероза, а значит, и их эффективности в случае первично-прогрессирующего рассеянного склероза [11].All these drugs act through the immune system and require parenteral administration, which can cause unwanted side effects, as well as complicate the treatment of the patient. In addition, the question of the possibility of the impact of any of these drugs on the neurodegenerative component of the pathogenesis of multiple sclerosis, and hence their effectiveness in the case of primary progressive multiple sclerosis, is also controversial [11].
Несовершенство современной терапии рассеянного склероза во многом связано с развитием многочисленных побочных эффектов, которые ограничивают применение препаратов.The imperfection of modern therapy for multiple sclerosis is largely due to the development of numerous side effects that limit the use of drugs.
Так, при использовании интерферонов частыми являются воспалительные реакции на месте инъекций и гриппоподобные симптомы [12], а также более редкие нарушения функции печени и цитопения [13].So, when using interferons, inflammatory reactions at the injection site and flu-like symptoms are common [12], as well as more rare violations of the liver and cytopenia [13].
При использовании натализумаба увеличилась частота развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, редкой, но серьезной инфекции, связанной с иммуносуппрессией [14-15], повлекшей за собой ряд летальных исходов [16].With the use of natalizumab, the incidence of progressive multifocal leukoencephalopathy, a rare but serious infection associated with immunosuppression [14-15], resulting in a number of fatal outcomes, increased [16].
Была показана активность при рассеянном склерозе митоксантрона - цитостатического препарата, ранее применявшегося только в онкологической практике (для лечения лейкемии, лимфом, рака предстательной железы, рака молочной железы и некоторых других видов рака). Митоксантрон, однако, обладает кумулятивным, дозозависимым токсическим воздействием на ткани сердца; кроме того, его применение связано с дополнительным риском развития инфекций и вторичных злокачественных опухолей. Эти побочные эффекты ограничивают возможную длительность применения указанного препарата для лечения рассеянного склероза [17].Mitoxantrone, a cytostatic drug previously used only in oncological practice (for the treatment of leukemia, lymphomas, prostate cancer, breast cancer and some other types of cancer), was shown to be active in multiple sclerosis. Mitoxantrone, however, has a cumulative, dose-dependent toxic effect on heart tissue; in addition, its use is associated with an additional risk of developing infections and secondary malignant tumors. These side effects limit the possible duration of use of this drug for the treatment of multiple sclerosis [17].
Приведенные данные показывают недостатки препаратов для лечения рассеянного склероза, основным механизмом действия которых является иммуносуппрессия.These data show the disadvantages of drugs for the treatment of multiple sclerosis, the main mechanism of action of which is immunosuppression.
Интерфероны - несмотря на то, что они применяются уже 20 лет, - по-прежнему остаются наиболее распространенными препаратами, влияющими на течение рассеянного склероза. Этот факт отражает дефицит средств, способных влиять на патогенез этого заболевания, и обусловливает постоянные попытки найти новый препарат для лечения данного заболевания.Interferons - despite the fact that they have been used for 20 years - are still the most common drugs that affect the course of multiple sclerosis. This fact reflects the lack of funds that can affect the pathogenesis of this disease, and leads to constant attempts to find a new drug for the treatment of this disease.
Кладрибин - антинеопластический препарат с иммуносупрессивным эффектом. В виде внутривенных инфузий применяется для лечения волосато-клеточного лейкоза. Исследование III фазы пероральной формы (таблеток) кладрибина, завершившееся в 2008 г., продемонстрировало снижение частоты обострений на 58% в группе кладрибина по сравнению с плацебо.Cladribine is an antineoplastic drug with an immunosuppressive effect. In the form of intravenous infusions, it is used to treat hairy cell leukemia. A study of phase III of the oral form (tablets) of cladribine, completed in 2008, showed a 58% decrease in the frequency of exacerbations in the cladribine group compared with placebo.
В связи с тем, что впоследствии была показана потенциальная опасность развития онкологических заболеваний из-за приема данного препарата и необходимость проведения дополнительных клинических исследований, Европейское медицинское агентство отклонило заявку на регистрацию препарата в ЕС в связи с потенциальной возможностью препарата вызывать онкологические заболевания.Due to the fact that the potential risk of developing cancer due to the use of this drug and the need for additional clinical trials was subsequently shown, the European Medical Agency rejected the application for registration of the drug in the EU due to the potential possibility of the drug causing cancer.
Исследование эффективности кладрибина у пациентов с клинически изолированным синдромом также было преждевременно завершено; в настоящее время кладрибин в таблетках разрешен к медицинскому применению для лечения рассеянного склероза только в Российской Федерации и в Австралии.A study of the effectiveness of cladribine in patients with clinically isolated syndrome was also prematurely completed; Currently, cladribine tablets are approved for medical use for the treatment of multiple sclerosis only in the Russian Federation and Australia.
Из разрабатываемых в настоящее время моноклональных антител для лечения рассеянного склероза следует отметить ритуксимаб, окрелизумаб и офатумумаб - моноклональные антитела к CD20+-рецепторам, вызывают деплецию пре-В клеток и зрелых В-лимфоцитов, не разрушая плазматические клетки и клетки-предшественники в костном мозге; алемтузумаб - препарат лизирующих моноклональных антител к рецепторам CD52+, экспрессирующимся на поверхности зрелых лимфоцитов и моноцитов; диметилфумарат (BG-12) - регулятор иммунного ответа и оксидативного стресса; лаквинимод - пероральный иммуномодулятор с неизвестной клеточной целью; терифлуномид - ингибитор дигидрооротат дегидрогеназы, которая катализирует реакции синтеза пиримидинов, оказывая иммуномодулирующий эффект [11].Of the monoclonal antibodies currently being developed for the treatment of multiple sclerosis, rituximab, okrelizumab and ofatumumab, the monoclonal antibodies to CD20 + receptors, should be noted, cause pre-B cells and mature B lymphocytes to be depleted without destroying plasma and progenitor cells in the bone marrow ; alemtuzumab - a preparation of lysing monoclonal antibodies to CD52 + receptors expressed on the surface of mature lymphocytes and monocytes; dimethyl fumarate (BG-12) - a regulator of the immune response and oxidative stress; laquinimod is an oral immunomodulator with an unknown cellular target; teriflunomide is a dihydroorotate dehydrogenase inhibitor that catalyzes the synthesis of pyrimidines, having an immunomodulating effect [11].
Все эти препараты воздействуют на лимфоциты и другие иммунные клетки [18], поэтому необходимо тщательно взвешивать соотношение риск/польза в каждом отдельном случае, прежде чем ввести препарат в клиническую практику.All these drugs act on lymphocytes and other immune cells [18], so it is necessary to carefully weigh the risk / benefit ratio in each individual case before introducing the drug into clinical practice.
В 2010 г. был одобрен для применения у больных с рассеянным склерозом в США, Европе и в России новый препарат - финголимод (FTY720, Гиления®) - первый пероральный препарат для лечения рассеянного склероза (регистрационное удостоверение № ЛСР-008272/10, дата государственной регистрации 17.08.2010, обладатель регистрационного удостоверения - Новартис Фарма АГ (СН)).In 2010, a new drug, fingolimod (FTY720, Gileniya ® ) was approved for use in patients with multiple sclerosis in the United States, Europe and Russia, the first oral drug for the treatment of multiple sclerosis (registration certificate No. LSR-008272/10, state date Registration on 08/17/2010, the holder of the registration certificate - Novartis Pharma AG (CH)).
Финголимод (2-амино-2-(2-[4-октилфенил]этил)-1,3-пропандиол (I), Гиления®),Fingolimod (2-amino-2- (2- [4-octylphenyl] ethyl) -1,3-propanediol (I), Gileniya ® ),
структура и синтез которого впервые описаны в патенте [19], представляет собой синтетический структурный аналог мириоцина (ISP-1; соединение (II))the structure and synthesis of which was first described in the patent [19], is a synthetic structural analogue of myriocin (ISP-1; compound (II))
продукта жизнедеятельности грибка Isaria sinclairii, издавна применявшегося в китайской традиционной медицине [20].the vital product of the fungus Isaria sinclairii, which has long been used in Chinese traditional medicine [20].
Мириоцин (II), оказывая действие на серинпальмитоилтрансферазу, проявляет в 10-100 раз
Финголимод (I) - химическое производное мириоцина - утратил активность в отношении серинпальмитоилтрансферазы, однако сохранил модулирующее действие на лизофосфолипидные рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P-рецепторы) [23], [24]. После фосфорилирования ферментом сфингозинкиназой финголимод связывается с S1P-рецепторами Т- и В-лимфоцитов, что позволяет ингибировать миграцию лимфоцитов из лимфатических узлов в кровь и их последующее проникновение в органы центральной нервной системы.Fingolimod (I), a chemical derivative of myriocin, lost activity against serine palmitoyl transferase, but retained the modulating effect on lysophospholipid sphingosine-1-phosphate receptors (S1P receptors) [23], [24]. After phosphorylation by the sphingosine kinase enzyme, the fingolimod binds to the S1P receptors of T and B lymphocytes, which inhibits the migration of lymphocytes from lymph nodes into the bloodstream and their subsequent penetration into the organs of the central nervous system.
Существует всего 5 подтипов S1P рецепторов, включая S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 и S1P5 рецепторы; S1P1, S1P2 и S1P3 рецепторы экспрессируются в различных тканях, S1P4 рецепторы - преимущественно в лимфоидной системе, S1P5 рецепторы - в белом веществе ЦНС. Финголимод обладает высокой аффинностью к S1P1, S1P4 и S1P5 рецепторам, более низким сродством к S1P3 рецепторам и не оказывает воздействия на S1P2 рецепторы [25].There are a total of 5 subtypes of S1P receptors, including S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 and S1P5 receptors; S1P1, S1P2 and S1P3 receptors are expressed in various tissues, S1P4 receptors - mainly in the lymphoid system, S1P5 receptors - in the white matter of the central nervous system. Fingolimod has high affinity for S1P1, S1P4, and S1P5 receptors, lower affinity for S1P3 receptors, and has no effect on S1P2 receptors [25].
В отличие от мириоцина, финголимод не ингибирует активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов, а также не влияет на продукцию антител В-клетками или цитокинов Т-клетками, а значит, не угнетает иммунную защиту против системной вирусной инфекции [23-24], [26]. Эта особенность привлекла повышенное внимание к финголимоду и к его терапевтическим возможностям в лечении рассеянного склероза, так как механизм его действия отличался от механизма действия классических иммуносупрессантов и был не до конца понятен [13]. Было установлено, что финголимод способен быстро проникать в ЦНС через гематоэнцефалический барьер, где связывается с рецепторами сфингозин-1-фосфата (S1P-рецепторами) нервных клеток (S1P1-рецепторы астроцитов), чем может быть обусловлено его прямое влияние на ЦНС - уменьшение нейродегенерации и ускорение ремиелинизации, как было показано на животных моделях [27-30]. Кроме того, финголимод, связывая S1P-рецепторы лимфоцитов, блокирует способность лимфоцитов покидать лимфоидные органы [31], что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме без уменьшения их общего количества. Перераспределение лимфоцитов способствует снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани [24], [32].Unlike myriocin, fingolimod does not inhibit the activation and proliferation of T-lymphocytes, and also does not affect the production of antibodies by B-cells or cytokines by T-cells, and therefore does not inhibit the immune defense against systemic viral infection [23-24], [26 ]. This feature attracted increased attention to fingolimod and its therapeutic possibilities in the treatment of multiple sclerosis, since its mechanism of action was different from the mechanism of action of classical immunosuppressants and was not fully understood [13]. It was found that fingolimod is able to quickly penetrate into the central nervous system through the blood-brain barrier, where it binds to sphingosine-1-phosphate receptors (S1P receptors) of nerve cells (S1P1 receptors of astrocytes), which may be due to its direct effect on the central nervous system - a decrease in neurodegeneration and acceleration of remyelination, as was shown in animal models [27-30]. In addition, fingolimod, binding S1P receptors of lymphocytes, blocks the ability of lymphocytes to leave lymphoid organs [31], which leads to redistribution of lymphocytes in the body without reducing their total number. Redistribution of lymphocytes helps to reduce lymphocytic infiltration of the central nervous system, reduce the severity of inflammation and the degree of damage to the nervous tissue [24], [32].
В дальнейшем было показано, что финголимод (а также его фармацевтически приемлемые соли) могут применяться не только при рассеянном склерозе, но также при прогрессирующей деменции или дегенерации головного мозга (включая деменцию при болезни Альцгеймера и деменцию с тельцами Леви) [33], а также для облегчения или задержки прогрессирования неврита зрительного нерва [34]; для контроля ангиогенеза (ингибирования или регулирования неконтролируемого ангиогенеза) [35]; для модуляции, профилактики и лечения ноцицептивной боли [36]; для лечения и облегчения симптомов и удлинения интервала между рецидивами аутоиммунных заболеваний периферической нервной системы, в частности синдрома Гийена-Барре (GBS), хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (CIDP), нейропатии при васкулите [37]; для профилактики, подавления или лечения неоангиогенеза, связанного с демиелинизирующим заболеванием, например, с рассеянным склерозом, и для профилактики, подавления или лечения рецидивно-ремиссионного рассеянного склероза (в частности, в комбинации с антагонистом рецептора VEGF) [38]; для предупреждения (профилактики) или лечения хронического отторжения алло- или ксенотрансплантата органа или ткани у реципиента или острого отторжения ксенотрансплантата у реципиента [39]; для предупреждения или лечения лимфопролиферативного или миелопролиферативного расстройства, а также для лечения
Для лечения рассеянного склероза рекомендованная доза финголимода составляет от 0,25 до 2,5 мг в день (перорально), т.е. рассматриваются очень небольшие дозы; иными словами, финголимод в составе твердой лекарственной формы (капсулы) составляет лишь несколько процентов от массы капсулы.For the treatment of multiple sclerosis, the recommended dose of fingolimod is from 0.25 to 2.5 mg per day (oral), i.e. very small doses are considered; in other words, fingolimod in the composition of the solid dosage form (capsule) is only a few percent of the weight of the capsule.
Из уровня техники известна фармацевтическая композиция финголимода или его фармацевтически приемлемой соли, содержащая: (а) агонист рецептора S1P, такой как финголимод или его фармацевтически приемлемую соль, и (б) (негигроскопический) сахарный спирт, предпочтительно, маннитол или ксилитол [44]. Фармацевтическая композиция [44] соответствует реальному составу препарата Гиления® (финголимод гидрохлорид (финголимод ГХ), капсулы), производимому Новартис АГ, Швейцария (регистрационное удостоверение № ЛСР-008272/10).The pharmaceutical composition of fingolimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof is known from the prior art, comprising: (a) an S1P receptor agonist, such as fingolimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) (non-hygroscopic) sugar alcohol, preferably mannitol or xylitol [44]. The pharmaceutical composition [44] corresponds to the actual composition of the Gileniya ® preparation (fingolimod hydrochloride (Gingolimod GC) capsules) manufactured by Novartis AG, Switzerland (registration certificate No. LSR-008272/10).
Профиль растворения препарата ГИЛЕНИА® (см. Источник [47]) показывает, что высвобождение активного вещества происходит крайне медленно и пик его концентрации достигается только примерно через 30 минут после введения.The dissolution profile of the HILENIA ® preparation (see Source [47]) shows that the release of the active substance is extremely slow and the peak of its concentration is reached only about 30 minutes after administration.
Хотя в уровне техники сообщалось [45], что финголимод несовместим со многими обычными вспомогательными компонентами, за исключением маннита ([45], см. стр. 5, абзац под Таблицей 1-1), композиция [44] имеет свои недостатки, помимо вышеуказанного профиля растворения, в частности, низкую прочность гранул на истираемость.Although it has been reported in the prior art [45] that fingolimod is incompatible with many common auxiliary components, with the exception of mannitol ([45], see page 5, the paragraph under Table 1-1), composition [44] has its drawbacks beyond the above dissolution profile, in particular, low abrasion resistance of the granules.
Гранулы композиции финголимода [44] содержат 70-90% негигроскопичного сахарного спирта (маннита или ксилита), и из-за этого плохо связываются в составе композиции и крошатся при истирании. В результате образуется большой процент тонкой фракции, что может приводить к пылению, и, как следствие, к потерям активного вещества при инкапсулировании и к неоднородности дозирования финголимода в капсулы (см. также ниже).The granules of the fingolimod composition [44] contain 70-90% non-hygroscopic sugar alcohol (mannitol or xylitol), and because of this, they are poorly bonded in the composition and crumble upon abrasion. As a result, a large percentage of the fine fraction is formed, which can lead to dusting, and, as a result, to losses of the active substance during encapsulation and to inhomogeneity of dosage of fingolimod in capsules (see also below).
В соответствии с поданной «НОВАРТИС АГ» (СН) заявкой на получение патента РФ [44] и соответствующей публикацией РСТ [45] (предлагается в качестве ближайшего аналога настоящего изобретения), испрашивается правовая охрана, в частности, на твердую фармацевтическую композицию модулятора рецептора S1P (в т.ч., финголимода или его фармацевтически приемлемой соли), включающую: (а) модулятор рецептора S1P, (б) микрокристаллическую целлюлозу в отсутствие альдита (сахарного спирта), и на способ получения такой композиции.In accordance with the application for obtaining a patent of the Russian Federation [44] filed by NOVARTIS AG (SN) and the corresponding PCT publication [45] (proposed as the closest analogue of the present invention), legal protection is claimed, in particular, for the solid pharmaceutical composition of the S1P receptor modulator (including fingolimod or its pharmaceutically acceptable salt), including: (a) an S1P receptor modulator, (b) microcrystalline cellulose in the absence of aldite (sugar alcohol), and a method for producing such a composition.
Согласно соответствующей заявке [44] международной публикации РСТ [45], пероральные композиции финголимода или его фармацевтически приемлемой соли могут быть получены без использования сахарного спирта ([45], реферат (Abstract)).According to the corresponding application [44] of the international PCT publication [45], oral compositions of fingolimod or its pharmaceutically acceptable salt can be obtained without the use of sugar alcohol ([45], abstract (Abstract)).
В изобретении [44], [45] решается задача создания композиции (твердой дозированной лекарственной формы) модулятора S1P рецептора (такого, как финголимод или его фармацевтически приемлемая соль), удобной для перорального применения в виде твердой лекарственной формы (таблетки или капсулы), в том числе, для пациентов, испытывающих трудности при проглатывании таблеток и капсул; в частности, решается задача создания стабильной при хранении композиции модулятора S1P рецептора, имеющей однородное распределение активного компонента и пригодной для производства в промышленных масштабах.The invention [44], [45] solves the problem of creating a composition (solid dosage form) of an S1P receptor modulator (such as fingolimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof) suitable for oral administration in the form of a solid dosage form (tablet or capsule), including for patients who have difficulty swallowing tablets and capsules; in particular, the problem of creating a storage stable composition of an S1P receptor modulator having a uniform distribution of the active component and suitable for industrial production is solved.
В заявке [44], [45] решается, кроме того, задача создания быстрораспадающейся дозированной твердой пероральной лекарственной формы финголимода (или фармацевтически приемлемой соли финголимода), которая растворяется в течение небольшого промежутка времени после перорального приема, и позволяет, таким образом, увеличить биодоступность активного вещества.In the application [44], [45] it is furthermore solved the problem of creating a rapidly disintegrating dosage solid oral dosage form of fingolimod (or a pharmaceutically acceptable salt of fingolimod), which dissolves within a short period of time after oral administration, and thus allows to increase bioavailability active substance.
Задачи повышения прочности и снижения истираемости гранул, содержащих финголимод (или его фармацевтически приемлемую соль), а также уменьшения времени растворения твердой лекарственной формы финголимода, в заявке [44] и в соответствующей ей публикации РСТ [45] не ставились.The tasks of increasing the strength and reducing the abrasion of granules containing fingolimod (or its pharmaceutically acceptable salt), as well as reducing the dissolution time of the solid dosage form of fingolimod, were not set in the application [44] and in the corresponding PCT publication [45].
Таким образом, важной является задача, связанная с расширением ассортимента препаратов агониста рецептора S1P (такого, как финголимод или его фарм. приемлемая соль) и с разработкой дозированной твердой пероральной лекарственной формы финголимода, лишенной недостатков существующих твердых лекарственных форм, и отличающихся однородностью дозирования активного вещества, высокой стабильностью при хранении и быстрой распадаемостью при приеме препарата внутрь.Thus, the important task is to expand the range of preparations of the S1P receptor agonist (such as fingolimod or its pharmaceutically acceptable salt) and to develop a dosage solid oral dosage form of fingolimod, devoid of the disadvantages of existing solid dosage forms, and characterized by uniform dosage of the active substance , high stability during storage and rapid disintegration when taking the drug inside.
Примеры 1-40 в международной публикации РСТ [45] раскрывают конкретные примеры составов капсул и таблеток, содержащих в качестве активного компонента финголимода гидрохлорид (финголимод ГХ); при этом в значительной части составов, раскрытых в [45], используются в качестве вспомогательных компонентов сахарные спирты (маннитол, ксилитол, сорбитол) и/или кроскармеллоза (или ее фармацевтически приемлемые производные, такие как натрий-кроскармеллоза и др.).Examples 1-40 in the PCT international publication [45] disclose specific examples of capsule and tablet formulations containing, as an active ingredient, fingolimod hydrochloride (Gingolimolod); in this case, in a significant part of the compositions disclosed in [45], sugar alcohols (mannitol, xylitol, sorbitol) and / or croscarmellose (or its pharmaceutically acceptable derivatives, such as croscarmellose sodium, etc.) are used as auxiliary components.
Кроскармеллоза и ее производные, в частности, указаны в соответствии с международной публикацией РСТ [45] в качестве наиболее подходящих дезинтегрантов при изготовлении твердой дозированной лекарственной формы финголимода или его фармацевтически приемлемой соли ([45], с. 5, абз 5, с. 13, абз. 4, с. 18, абз. 8);Croscarmellose and its derivatives, in particular, are indicated in accordance with the international publication PCT [45] as the most suitable disintegrants in the manufacture of a solid dosage form of fingolimod or its pharmaceutically acceptable salt ([45], p. 5, paragraph 5, p. 13 , para. 4, p. 18, para. 8);
согласно международной публикации [45], в качестве одного из наиболее предпочтительных методов получения твердой дозированной лекарственной формы финголимода указывается влажное гранулирование ([45], с. 10, 3-й снизу абз., с. 26, 3-й сверху абз.);according to the international publication [45], wet granulation is indicated as one of the most preferred methods for preparing a solid dosage form of fingolimod ([45], p. 10, 3rd from the bottom of the paragraph, p. 26, 3rd from the top of the paragraph.) ;
в частности, влажное гранулирование, согласно [45], является предпочтительным способом изготовления твердых пероральных лекарственных форм финголимода или его фармацевтически приемлемой соли, содержащих сахарный спирт (маннитол, ксилитол и т.п.) ([45], с. 10, 3-й снизу абз.) или микрокристаллическую целлюлозу ([45], с. 26, 3-й сверху абз.ц).in particular, wet granulation according to [45] is the preferred method for the manufacture of solid oral dosage forms of fingolimod or its pharmaceutically acceptable salt containing sugar alcohol (mannitol, xylitol, etc.) ([45], p. 10, 3- nd below the paragraph) or microcrystalline cellulose ([45], p. 26, 3rd above the paragraph).
При разработке ЗАО «Биокад» оригинального состава капсул финголимода ГХ, способных быстро высвобождать активное вещество, за прототип (ближайший аналог) были приняты капсулы финголимода ГХ [45].During the development by Biocad CJSC of the original composition of GC Fingolimod capsules capable of rapidly releasing the active substance, GC Fingolimod capsules were taken as the prototype (the closest analogue) [45].
Неожиданно было обнаружено, что при изготовлении композиции финголимода методом влажной грануляции (данным методом получают капсулы финголимода [45]), использование поперечно-сшитой Na-карбоксиметилцеллюлозы (Na-CMC) препятствует получению гомогенных влажных гранул, приводя к повышению содержания примесей и к снижению содержания активного вещества в капсулах (примерно до 76,5% от исходного) и к неоднородности дозирования активного вещества в твердой лекарственной форме (капсуле).It was unexpectedly found that in the manufacture of a fingolimod composition by wet granulation (this method produces fingolimod capsules [45]), the use of cross-linked Na-carboxymethyl cellulose (Na-CMC) prevents the formation of homogeneous wet granules, leading to an increase in the content of impurities and to a decrease in the content the active substance in capsules (up to approximately 76.5% of the original) and the heterogeneity of dosage of the active substance in solid dosage form (capsule).
Особую важность данная проблема представляет в связи с тем, что дозы финголимода, используемые в составе капсулы, крайне невелики (0,4-0,65 мг), в связи с чем, крайне важно соблюдать точность дозирования финголимода в капсулы и минимизировать его потери при изготовлении твердой лекарственной формы.This problem is of particular importance due to the fact that the doses of fingolimod used in the capsule are extremely small (0.4-0.65 mg), and therefore, it is extremely important to observe the accuracy of dosing of fingolimod in capsules and minimize its loss during the manufacture of a solid dosage form.
В связи с этим, по-прежнему оставалась актуальной задача разработки оригинальной композиции (твердой пероральной дозированной лекарственной формы) финголимода или его фармацевтически приемлемой соли (такой, как гидрохлорид, тартрат, сукцинат или малонат финголимода), которая была бы терапевтически эквивалентна оригинальному препарату финголимода (Гиления®), стабильна при длительном хранении, отличалась бы высокой точностью дозирования активного вещества, высвобождала активное вещество в течение небольшого промежутка времени после перорального приема и была бы пригодна для производства в промышленных масштабах.In this regard, the task of developing the original composition (solid oral dosage form) of fingolimod or its pharmaceutically acceptable salt (such as hydrochloride, tartrate, succinate or fingolimod malonate), which would be therapeutically equivalent to the original preparation of fingolimod ( Gileniya ® ), stable during long-term storage, would have a high accuracy in dosing the active substance, release the active substance within a short period of time after oral administration and would be suitable for industrial production.
В рамках настоящего изобретения указанную задачу удалось решить, создав твердую пероральную фармацевтическую композицию (дозированную лекарственную форму) для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза и для уменьшения частоты клинических обострений заболевания и снижения риска прогрессирования инвалидности при рецидивно-ремиттирующем рассеянном склерозе, включающую терапевтически эффективное количество агониста рецептора S1P (сфингозин-1-фосфата), такого как финголимод или его фармацевтически приемлемая соль, и фармацевтически приемлемый носитель, отличающуюся тем, что фармацевтически приемлемый носитель не содержит микрокристаллической целлюлозы, сахарного спирта и кроскармеллозы (поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы) или фармацевтически приемлемых производных кроскармеллозы (натрий-кроскармеллоза и т.п.).In the framework of the present invention, this problem was solved by creating a solid oral pharmaceutical composition (dosage form) for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis and for reducing the frequency of clinical exacerbations of the disease and reducing the risk of progression of disability in relapsing-remitting multiple sclerosis, including a therapeutically effective amount of an agonist S1P receptor (sphingosine-1-phosphate), such as fingolimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical a pharmaceutically acceptable carrier, characterized in that the pharmaceutically acceptable carrier does not contain microcrystalline cellulose, sugar alcohol and croscarmellose (cross-linked carboxymethyl cellulose) or pharmaceutically acceptable derivatives of croscarmellose (croscarmellose sodium, etc.).
Композиция в соответствии с заявляемым изобретением выполняется, предпочтительно, в форме капсул или таблеток и может применяться для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза, для уменьшения частоты клинических обострений заболевания при рецидивно-ремиттирующем рассеянном склерозе и для снижения риска прогрессирования инвалидности при рецидивно-ремиттирующем рассеянном склерозе.The composition in accordance with the claimed invention is preferably in the form of capsules or tablets and can be used to treat relapsing-remitting multiple sclerosis, to reduce the incidence of clinical exacerbations of the disease in relapsing-remitting multiple sclerosis, and to reduce the risk of progression of disability in relapsing-remitting multiple sclerosis .
Наиболее предпочтительным, в соответствии с настоящим изобретением, является следующий состав композиции по изобретению, мг:Most preferred, in accordance with the present invention, is the following composition of the composition according to the invention, mg:
Также в объем притязаний в соответствии с изобретением включены способ лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза, способ уменьшения частоты клинических обострений заболевания при рецидивно-ремиттирующем рассеянном склерозе и способ снижения риска прогрессирования инвалидности при рецидивно-ремиттирующем рассеянном склерозе,Also included in the scope of the claims in accordance with the invention are a method for treating relapsing-remitting multiple sclerosis, a method for reducing the incidence of clinical exacerbations of a disease in relapsing-remitting multiple sclerosis, and a method for reducing the risk of progression of disability in relapsing-remitting multiple sclerosis,
где указанные способы включают (пероральное) введение нуждающемуся в этом пациенту по указанным показаниям фармацевтической композиции по изобретению.where these methods include (oral) administration to a patient in need thereof according to the indicated indications of the pharmaceutical composition of the invention.
Также в объем притязаний в соответствии с настоящим изобретением включен способ получения твердой фармацевтической композиции агониста рецептора S1P, отличающийся тем, что:Also included in the scope of the claims in accordance with the present invention is a method for producing a solid pharmaceutical composition of an S1P receptor agonist, characterized in that:
(а) измельчают навески агониста рецептора S1P (или фармацевтически приемлемой соли агониста рецептора S1P);(a) weighed portions of an S1P receptor agonist (or a pharmaceutically acceptable salt of an S1P receptor agonist);
(б) просеивают через сито измельченную навеску агониста рецептора S1P (или фармацевтически приемлемой соли агониста рецептора S1P), а также навески лубриканта и крахмала, или фармацевтически приемлемого производного крахмала;(b) sifting through a sieve the ground sample of an S1P receptor agonist (or a pharmaceutically acceptable salt of an S1P receptor agonist), as well as a sample of a lubricant and starch, or a pharmaceutically acceptable starch derivative;
(в) перемешивают в смесителе навески агониста рецептора S1P и крахмала;(c) mixed in a mixer, weighed portions of an S1P receptor agonist and starch;
(г) добавляют в смеситель навеску лубриканта для опудривания;(g) add to the mixer a portion of a lubricant for dusting;
(д) производят наполнение капсул или прессуют смесь в таблетки.(e) filling capsules or compressing the mixture into tablets.
Композиция агониста рецептора S1P может быть получена и альтернативным способом, который также включен в объем притязаний в соответствии с настоящим изобретением;The S1P receptor agonist composition can be obtained by an alternative method, which is also included in the scope of the claims in accordance with the present invention;
в соответствии с указанным способом,in accordance with the specified method,
(а) загружают в смеситель-гранулятор псевдоожиженного слоя навеску крахмала;(a) a starch sample is loaded into a fluid bed granulator mixer;
(б) проводят гранулирование с использованием водного раствора агониста рецептора S1P (или фармацевтически приемлемой соли агониста рецептора S1P);(b) granulation is carried out using an aqueous solution of an S1P receptor agonist (or a pharmaceutically acceptable salt of an S1P receptor agonist);
(в) дополнительно увлажняют гранулы водой;(c) additionally moisturize the granules with water;
(г) сушат влажные гранулы;(g) dried wet granules;
(д) смешивают высушенные гранулы с навеской лубриканта для опудривания;(e) mixing the dried granules with a weighed portion of a lubricant for dusting;
- способ лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза, включающий пероральное введение нуждающемуся в этом пациенту твердой фармацевтической композиции агониста рецептора S1P по изобретению в дозе 500 мкг 1 раз в сутки;- a method of treating relapsing-remitting multiple sclerosis, comprising oral administration of a solid pharmaceutical composition of the S1P receptor agonist according to the invention in a dose of 500 μg once a day to a patient in need thereof;
- способ уменьшения частоты клинических обострений заболевания при рецидивно-ремиттирующем рассеянном склерозе, включающий пероральное введение нуждающемуся в этом пациенту твердой фармацевтической композиции (твердой пероральной дозированной лекарственной формы) агониста рецептора S1P по любому из изобретению в дозе 500 мкг 1 раз в сутки, и- a method of reducing the frequency of clinical exacerbations of a disease in relapsing-remitting multiple sclerosis, comprising orally administering to a patient in need of a solid pharmaceutical composition (solid oral dosage form) of an S1P receptor agonist according to any one of the invention at a dose of 500 μg once a day, and
- способ снижения риска прогрессирования инвалидности при рецидивно-ремиттирующем рассеянном склерозе, включающий пероральное введение нуждающемуся в этом пациенту твердой фармацевтической композиции (твердой пероральной дозированной лекарственной формы) агониста рецептора S1P по изобретению в дозе 500 мкг 1 раз в сутки.- a method of reducing the risk of progression of disability in relapsing-remitting multiple sclerosis, comprising orally administering to a patient in need of a solid pharmaceutical composition (solid oral dosage unit form) of an S1P receptor agonist according to the invention at a dose of 500 μg 1 time per day.
Представленные ниже примеры, раскрывающие получение капсул финголимода в соответствии с изобретением, и их характеристики (точность и однородность дозирования лекарственного вещества в капсулы, стабильность капсул при хранении и растворение капсул), приводятся лишь для иллюстрации настоящего изобретения, и не должны быть использованы для ограничения объема притязаний, заявленных в соответствии с формулой.The following examples, which disclose the preparation of fingolimod capsules in accordance with the invention, and their characteristics (accuracy and uniformity of dosage of the drug in the capsules, storage stability of the capsules and dissolution of the capsules) are provided only to illustrate the present invention, and should not be used to limit the volume claims claimed in accordance with the formula.
Пример 1. Получение пероральной твердой фармацевтической дозированной формы (капсулы) финголимода гидрохлорида.Example 1. Obtaining an oral solid pharmaceutical dosage form (capsule) of fingolimod hydrochloride.
Навеску финголимода гидрохлорида (субстанция-порошок) (0,56 г) измельчали на струйной мельнице до размеров частиц ≤0,25 мм; измельченную навеску помещали в герметично закрытую емкость; измельченную навеску финголимода гидрохлорида и предварительно просеянную навеску прежелатинизированного крахмала (Starch 1500) (150 г) загружают (через загрузочный бункер) в смеситель, перемешивают в течение 10-20 мин, при скорости вращения смесителя 12-15 об/мин;A portion of fingolimod hydrochloride (substance powder) (0.56 g) was crushed in a jet mill to particle sizes ≤0.25 mm; the crushed sample was placed in a hermetically sealed container; the crushed weighed portion of fingolimod hydrochloride and the pre-sieved weighed portion of pregelatinized starch (Starch 1500) (150 g) are loaded (through the loading hopper) into the mixer, stirred for 10-20 minutes, at a mixer rotation speed of 12-15 rpm;
по окончании смешения финголимода гидрохлорида, прежелатинизированного крахмала и кармеллозы натрия аппарат останавливают, загружают в него рассчитанное количество магния стеарата (1,50-1,55 г) и продолжают опудривание в течение 5-7 мин при скорости вращения смесителя 12-15 об/мин;upon completion of the mixing of fingolimod hydrochloride, pregelatinized starch and carmellose sodium, the apparatus is stopped, the calculated amount of magnesium stearate (1.50-1.55 g) is loaded into it and dusting is continued for 5-7 minutes at a mixer rotation speed of 12-15 rpm ;
массу для капсулирования загружают в бункер капсулонаполняющей машины с получением 1000 капсул, содержащих 0,56 мг финголимода гидрохлорида (соответствует 0,5 мг основания финголимода);the encapsulating mass is loaded into the hopper of the capsule filling machine to obtain 1000 capsules containing 0.56 mg of fingolimod hydrochloride (corresponding to 0.5 mg of base of fingolimod);
полученные капсулы обеспыливают в установке для обеспыливания капсул, собирают в емкость и проверяют на соответствие требованиям качества.the obtained capsules are dusted off in a capsule dedusting plant, collected in a container and checked for compliance with quality requirements.
Пример 2. Точность и однородность дозирования финголимода гидрохлорида в пероральной твердой фармацевтической дозированной форме (капсуле).Example 2. The accuracy and uniformity of dosage of fingolimod hydrochloride in an oral solid pharmaceutical dosage form (capsule).
Определение однородности дозирования финголимода гидрохлорида в капсулах проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), на жидкостном хроматографе с ультрафиолетовым детектором; для исследования отбирали по 10 капсул финголимода гидрохлорида, полученных в соответствии с Примером 1,Determining the uniformity of dosage of fingolimod hydrochloride in capsules was carried out by high performance liquid chromatography (HPLC), on a liquid chromatograph with an ultraviolet detector; 10 capsules of fingolimod hydrochloride obtained in accordance with Example 1 were selected for research
5 различных серий (F1-F5) (по 10 капсул/серию, #1-#10).5 different series (F1-F5) (10 capsules / lot, # 1- # 10).
В качестве критерия однородности было установлено содержание финголимода ГХ в капсулах в пределах от 85 до 115% от заявленного (Государственная Фармакопея XI, выпуск 2, с. 143).As a criterion for homogeneity, the content of GC fingolimod in capsules was found to be in the range from 85 to 115% of the declared (State Pharmacopoeia XI, issue 2, p. 143).
Содержимое 1 капсулы переносили в мерную колбу вместимостью 10 мл, оболочки капсулы промывали 0,5 мл метанола, смыв количественно переносили в колбу, перемешивали, доводя объем раствора растворителем до метки, перемешивали до растворения навески. Фильтровали полученный раствор через мембранный фильтр с диаметром пор не более 0,45 мкм, отбрасывая первые 0,5 мл фильтрата.The contents of 1 capsule was transferred to a 10-ml volumetric flask, capsule shells were washed with 0.5 ml of methanol, quantitatively, the wash was transferred to the flask, stirred, the volume of the solvent was adjusted to the mark, stirred until the sample was dissolved. The resulting solution was filtered through a membrane filter with a pore diameter of not more than 0.45 μm, discarding the first 0.5 ml of the filtrate.
Результаты исследования однородности дозирования финголимода гидрохлорида в капсулах представлены в Таблице 1.The results of the study of the uniformity of dosage of fingolimod hydrochloride in capsules are presented in Table 1.
Капсулы в соответствии с изобретением, таким образом, демонстрировали высокую однородность дозирования финголимода.Capsules in accordance with the invention, thus, showed a high uniformity of dosage of fingolimod.
Пример 3. Стабильность пероральной твердой фармацевтической дозированной формы (капсулы) финголимода гидрохлорида при хранении.Example 3. The stability of the oral solid pharmaceutical dosage form (capsule) of fingolimod hydrochloride during storage.
Капсулы финголимода гидрохлорида по изобретению (5 разных серий, F1-F5), полученных в соответствии с Примером 1, помещали в бутыли из полиэтилена высокой плотности.Capsules of fingolimod hydrochloride according to the invention (5 different series, F1-F5) obtained in accordance with Example 1 were placed in bottles of high density polyethylene.
Стабильность твердой лекарственной формы финголимода гидрохлорида (серий F1-F5) в соответствии с изобретением исследовали (а) при температуре +25°С и 60% относительной влажности (RH), (б) при температуре +40°С и 75% RH.The stability of the solid dosage form of fingolimod hydrochloride (series F1-F5) in accordance with the invention was investigated (a) at a temperature of + 25 ° C and 60% relative humidity (RH), (b) at a temperature of + 40 ° C and 75% RH.
Стабильность капсул финголимода гидрохлорида в соответствии с изобретением оценивалась по следующим показателям: внешний вид (цвет) образцов (содержимого капсулы), содержание влаги (%), растворение in vitro и содержание активного вещества (% от заявленного); указанные показатели оценивались в начале исследования, а также через 1 мес, 2 мес и 3 мес от начала исследования. Результаты представлены в Таблице 2.The stability of the fingolimod hydrochloride capsules in accordance with the invention was evaluated by the following indicators: appearance (color) of the samples (capsule contents), moisture content (%), in vitro dissolution and active substance content (% of the declared); these indicators were evaluated at the beginning of the study, as well as after 1 month, 2 months and 3 months from the start of the study. The results are presented in Table 2.
Пример 4. Растворение твердой фармацевтической дозированной формы (капсулы) финголимода гидрохлорида.Example 4. Dissolution of a solid pharmaceutical dosage form (capsule) of fingolimod hydrochloride.
По 6 капсул (#1-#6) финголимода гидрохлорида в соответствии с изобретением 3 разных серий, полученных в Примере 1 (F1-F3), отбирали для исследования профиля растворения; растворение финголимода гидрохлорида оценивали, как описано выше, с помощью валидированной ВЭЖХ-методики, при скорости потока 1,0-1,2 мл/мин. Содержание финголимода, перешедшего в среду растворения, оценивали через 15 мин, 30 мин, 45 мин и 60 мин от начала исследования. Результаты представлены в Таблицах 3-5.6 capsules (# 1- # 6) of fingolimod hydrochloride in accordance with the invention, 3 different series obtained in Example 1 (F1-F3) were selected to study the dissolution profile; the dissolution of fingolimod hydrochloride was evaluated as described above using a validated HPLC technique at a flow rate of 1.0-1.2 ml / min. The content of fingolimod transferred to the dissolution medium was evaluated after 15 min, 30 min, 45 min and 60 min from the start of the study. The results are presented in Tables 3-5.
Пример 5. Получение пероральной твердой фармацевтической дозированной формы (капсулы) финголимода гидрохлорида без кармеллозы натрия.Example 5. Obtaining an oral solid pharmaceutical dosage form (capsule) of fingolimod hydrochloride without sodium carmellose.
Навеску финголимода гидрохлорида (субстанция-порошок) (0,56 г) измельчали на струйной мельнице до размеров частиц менее 0,25 мм; измельченную навеску помещали в герметично закрытую емкость; измельченную навеску финголимода гидрохлорида и предварительно просеянную навеску прежелатинизированного крахмала (Starch 1500) (153,88 г) загружали (через загрузочный бункер) в смеситель, перемешивали в течение 10-20 мин, при скорости вращения смесителя 12-15 об/мин;A portion of fingolimod hydrochloride (substance powder) (0.56 g) was ground in a jet mill to particle sizes less than 0.25 mm; the crushed sample was placed in a hermetically sealed container; the crushed weighed portion of fingolimod hydrochloride and the pre-screened weighed portion of pregelatinized starch (Starch 1500) (153.88 g) were loaded (through the loading hopper) into the mixer, mixed for 10-20 minutes, at a mixer rotation speed of 12-15 rpm;
по окончании смешения финголимода гидрохлорида и прежелатинизированного крахмала аппарат останавливали, загружали в него рассчитанное количество магния стеарата (1,50-1,56 г) и опудривали в течение 1-2 мин при скорости вращения смесителя 12-15 об/мин;after mixing the fingolimod hydrochloride and pregelatinized starch, the apparatus was stopped, the calculated amount of magnesium stearate (1.50-1.56 g) was loaded into it and dusted for 1-2 minutes at a mixer rotation speed of 12-15 rpm;
массу для капсулирования загружали в бункер капсулонаполняющей машины с получением 1000 капсул, содержащих 0,56 мг финголимода гидрохлорида (соответствует 0,5 мг основания финголимода);the encapsulating mass was loaded into the hopper of the capsule filling machine to obtain 1000 capsules containing 0.56 mg of fingolimod hydrochloride (corresponding to 0.5 mg of base of fingolimod);
полученные капсулы обеспыливали в установке для обеспыливания капсул, собирали в емкость и проверяли на соответствие требованиям качества.the obtained capsules were dedusted in a capsule dedusting apparatus, collected in a container and checked for compliance with quality requirements.
Пример 6. Точность и однородность дозирования финголимода гидрохлорида в пероральной твердой фармацевтической дозированной форме (капсуле).Example 6. The accuracy and uniformity of dosage of fingolimod hydrochloride in an oral solid pharmaceutical dosage form (capsule).
Определение однородности дозирования финголимода гидрохлорида в капсулах проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на жидкостном хроматографе с ультрафиолетовым детектором; для исследования отбирали по 10 капсул финголимода гидрохлорида, полученных в соответствии с Примером 5, 5 различных серий (F6-F10) (по 10 капсул/серию, #1-#10).Determining the uniformity of dosing of fingolimod hydrochloride in capsules was carried out by high performance liquid chromatography (HPLC) on a liquid chromatograph with an ultraviolet detector; 10 capsules of fingolimod hydrochloride obtained in accordance with Example 5, 5 different series (F6-F10) (10 capsules / lot, # 1- # 10) were selected for the study.
Однородность дозирования финголимода гидрохлорида в капсулах определяли в соответствии с ГФ XIII, том 2, ОФС.1.4.2.0008.15.The dosage uniformity of fingolimod hydrochloride in capsules was determined in accordance with GF XIII, Volume 2, OFS. 1.4.2.0008.15.
Содержимое 1 капсулы количественно переносили в мерную колбу вместимостью 5 мл. Внутреннюю оболочку капсул быстро промывалиThe contents of 1 capsule were quantitatively transferred into a 5 ml volumetric flask. The inner shell of the capsules was washed quickly
0,5 мл подкисленного этанола, избегая разрушения капсулы. Смыв количественно переносили в ту же колбу с содержимым капсулы, прибавляли 3 мл подкисленного этанола, обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин, периодически перемешивая, охлаждали раствор до комнатной температуры, доводили объем раствора подкисленным этанолом до метки, перемешивали. Полученный раствор помещали в пробирку типа Эппендорф вместимостью 5 мл и центрифугировали в течение 10 мин при 11000 об/мин. Надосадочную жидкость фильтровали через мембранный фильтр (PVDF) с диаметром пор не более 0,45 мкм, отбрасывая первые порции фильтрата. 3,0 мл полученного раствора помещали в мерную колбу вместимостью 5 мл, доводили объем раствора подкисленной водой очищенной до метки, перемешивали (испытуемый раствор).0.5 ml of acidified ethanol, avoiding the destruction of the capsule. The rinse was quantitatively transferred to the same flask with the contents of the capsule, 3 ml of acidified ethanol was added, sonicated for 10 minutes, stirring occasionally, the solution was cooled to room temperature, the volume of the solution was acidified with ethanol to the mark, stirred. The resulting solution was placed in an Eppendorf type tube with a capacity of 5 ml and centrifuged for 10 min at 11000 rpm. The supernatant was filtered through a membrane filter (PVDF) with a pore diameter of not more than 0.45 μm, discarding the first portions of the filtrate. 3.0 ml of the resulting solution was placed in a 5 ml volumetric flask, the volume of the solution was adjusted with acidified water purified to the mark, and stirred (test solution).
Результаты исследования однородности дозирования финголимода гидрохлорида в капсулах представлены в Таблице 6.The results of the study of the uniformity of dosage of fingolimod hydrochloride in capsules are presented in Table 6.
Капсулы в соответствии с изобретением, таким образом, демонстрировали высокую однородность дозирования финголимода гидрохлорида.Capsules in accordance with the invention, thus, showed a high uniformity of dosage dosage of fingolimod hydrochloride.
Пример 7. Стабильность пероральной твердой фармацевтической дозированной формы (капсулы) финголимода гидрохлорида при хранении.Example 7. The stability of the oral solid pharmaceutical dosage form (capsule) of fingolimod hydrochloride during storage.
Капсулы финголимода гидрохлорида по изобретению (5 разных серий, F6-F10), полученных в соответствии с Примером 5, помещали в бутыли из полиэтилена высокой плотности.Fingolimod hydrochloride capsules of the invention (5 different batches, F6-F10) prepared in accordance with Example 5 were placed in high density polyethylene bottles.
Стабильность твердой лекарственной формы финголимода гидрохлорида (серий F6-F10) в соответствии с изобретением исследовали (а) при температуре +25°С и 60% относительной влажности (RH), (б) при температуре +40°С и 75% RH.The stability of the solid dosage form of fingolimod hydrochloride (series F6-F10) in accordance with the invention was investigated (a) at a temperature of + 25 ° C and 60% relative humidity (RH), (b) at a temperature of + 40 ° C and 75% RH.
Стабильность капсул финголимода гидрохлорида в соответствии с изобретением оценивалась по следующим показателям: внешний вид (цвет) образцов (содержимого капсулы), однородность массы содержимого капсул, растворение in vitro и содержание активного вещества (% от заявленного); указанные показатели оценивались в начале исследования, а также через 1 мес, 2 мес и 3 мес от начала исследования. Результаты представлены в Таблице 7.The stability of the fingolimod hydrochloride capsules in accordance with the invention was evaluated by the following indicators: appearance (color) of the samples (capsule contents), uniformity of the mass of the capsule contents, in vitro dissolution and the active substance content (% of the declared); these indicators were evaluated at the beginning of the study, as well as after 1 month, 2 months and 3 months from the start of the study. The results are presented in Table 7.
Капсулы в соответствии с изобретением, таким образом, в течение 3 мес исследования демонстрировали высокую стабильность (а) при температуре +25°С и 60% относительной влажности (RH), (б) при температуре +40°С и 75% RH.Capsules in accordance with the invention, thus, during the 3 months of the study showed high stability (a) at a temperature of + 25 ° C and 60% relative humidity (RH), (b) at a temperature of + 40 ° C and 75% RH.
Пример 8. Растворение твердой фармацевтической дозированной формы (капсулы) финголимода гидрохлорида.Example 8. Dissolution of a solid pharmaceutical dosage form (capsule) of fingolimod hydrochloride.
По 6 капсул (#1-#6) финголимода гидрохлорида в соответствии с изобретением, полученных в Примере 5 (F6-F8), отбирали для исследования профиля растворения; растворение финголимода гидрохлорида оценивали, как описано выше, с помощью валидированной ВЭЖХ-методики. Содержание финголимода, перешедшего в среду растворения, оценивали через 15, 20, 30, 45 мин от начала исследования. Результаты представлены в Таблицах 8-10.6 capsules (# 1- # 6) of fingolimod hydrochloride in accordance with the invention, obtained in Example 5 (F6-F8), were selected to study the dissolution profile; dissolution of fingolimod hydrochloride was evaluated as described above using a validated HPLC method. The content of fingolimod transferred to the dissolution medium was evaluated after 15, 20, 30, 45 minutes from the start of the study. The results are presented in Tables 8-10.
Капсулы в соответствии с изобретением, таким образом, демонстрировали высвобождение финголимода гидрохлорида более чем 95% от заявленного количества в капсуле уже через 15 мин исследования.Capsules in accordance with the invention, thus, showed the release of fingolimod hydrochloride more than 95% of the claimed amount in the capsule after 15 minutes of study.
Профиль растворения препарата ГИЛЕНИА® (см. Источник [47]) показывает, что высвобождение активного вещества происходит крайне медленно и пик его концентрации достигается только примерно через 30 мин после введения. Эти данные коррелируют с данными по фармакокинетике заявляемой композиции и препарата ГИЛЕНИА®, из которых следует, что активное вещество заявляемой композиции быстрее всасывается в кровь и, следовательно, быстрее наступает терапевтический эффект.The dissolution profile of the drug HILENIA ® (see Source [47]) shows that the release of the active substance is extremely slow and its peak concentration is reached only about 30 minutes after administration. These data correlate with the pharmacokinetics of the claimed composition and the drug HILENIA ® , from which it follows that the active substance of the claimed composition is more rapidly absorbed into the blood and, therefore, the therapeutic effect is faster.
Представленные примеры подтверждают, что в рамках настоящего изобретения удалось создать твердую пероральную дозированную лекарственную форму (капсулу) финголимода или его фармацевтически приемлемой соли, пригодную для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза и для уменьшения частоты клинических обострений заболевания и снижения риска прогрессирования инвалидности при рецидивно-ремиттирующем рассеянном склерозе и отличающуюся высокой однородностью дозирования активного вещества, стабильностью при длительном хранении, способную после перорального приема быстро дезинтегрировать и высвобождать активное вещество.The presented examples confirm that in the framework of the present invention, it was possible to create a solid oral dosage form (capsule) of fingolimod or its pharmaceutically acceptable salt, suitable for the treatment of recurrent remitting multiple sclerosis and for reducing the frequency of clinical exacerbations of the disease and reducing the risk of progression of disability in relapsing remitting multiple sclerosis and characterized by high uniformity of dosage of the active substance, stability during prolonged storage SRI capable after oral rapidly disintegrate and release active agent.
Источники информацииInformation sources
1. Baranzini S.E., Mudge J., Van Velkinburgh J.C., Khankhanian P., Khrebtukova I., Miller N.A., Zhang L., Farmer A.D., Bell C.J., Kim R.W., May G.D., Woodward J.E., Caillier S.J., Mcelroy J.P., Gomez R., Pando M.J., Clendenen L.E., Ganusova E.E., Schilkey F.D., Ramaraj T. et al. Genome, epigenome and RNA sequences of monozygotic twins discordant for multiple sclerosis. // Nature. 2010. Vol. 474(7293). P. 1351-1356; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2862593/?tool=pubmed (доступно по состоянию на 27.11.2012).1. Baranzini SE, Mudge J., Van Velkinburgh JC, Khankhanian P., Khrebtukova I., Miller NA, Zhang L., Farmer AD, Bell CJ, Kim RW, May GD, Woodward JE, Caillier SJ, Mcelroy JP, Gomez R., Pando MJ, Clendenen LE, Ganusova EE, Schilkey FD, Ramaraj T. et al. Genome, epigenome and RNA sequences of monozygotic twins discordant for multiple sclerosis. // Nature. 2010. Vol. 474 (7293). P. 1351-1356; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2862593/?tool=pubmed (accessed 11/27/2012).
2. Compston A., Coles A. Multiple sclerosis. // Lancet. 2002. Vol. 359 (9313). P. 1221-1231; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11955556 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).2. Compston A., Coles A. Multiple sclerosis. // Lancet. 2002. Vol. 359 (9313). P. 1221-1231; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11955556 (PubMed abstract; available as of 11/27/2012).
3. Lublin F.D., Reingold S.C. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. // Neurology. 1996 Apr. Vol. 47 (4). P. 907-911; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8780061 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).3. Lublin F.D., Reingold S.C. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. // Neurology. 1996 Apr. Vol. 47 (4). P. 907-911; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8780061 (PubMed abstract; available as of 11/27/2012).
4. Weinshenker B.G., Bass В., Rice G.P., Noseworthy J., Carriere W., Baskerville J., Ebers G.C. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. I. Clinical course and disability. // Brain. 1989. Vol. 112 (Pt 1). P. 133-147; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2917275 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).4. Weinshenker B.G., Bass B., Rice G.P., Noseworthy J., Carriere W., Baskerville J., Ebers G.C. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. I. Clinical course and disability. // Brain. 1989. Vol. 112 (Pt 1). P. 133-147; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2917275 (PubMed abstract; available as of 11/27/2012).
5. PRISMS Study Group. Randomized double-blind placebo-controlled study of interferon beta-la in relapsing/remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-la Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. // Lancet. 1998. Vol. 352 (9139). P. 1498-1504; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9820297 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).5. PRISMS Study Group. Randomized double-blind placebo-controlled study of interferon beta-la in relapsing / remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-la Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. // Lancet. 1998. Vol. 352 (9139). P. 1498-1504; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9820297 (PubMed abstract; available as of 11/27/2012).
6. Jacobs L.D., Cookfair D.L., Rudick R.A., Herndon R.M., Richert J.R., Salazar A.M., Fischer J.S., Goodkin D.E., Granger C.V., Simon J.H., Alam J.J., Bartoszak D.M., Bourdette D.N., Braiman J., Brownscheidle С.М., Coats M.E., Cohan S.L., Dougherty D.S., Kinkel R.P., Mass M.K. et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). // Ann Neurol. 1996. Vol. 39 (3). P. 285-294; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8602746 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).6. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, Herndon RM, Richert JR, Salazar AM, Fischer JS, Goodkin DE, Granger CV, Simon JH, Alam JJ, Bartoszak DM, Bourdette DN, Braiman J., Brownscheidle S.M. , Coats ME, Cohan SL, Dougherty DS, Kinkel RP, Mass MK et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). // Ann Neurol. 1996. Vol. 39 (3). P. 285-294; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8602746 (PubMed abstract; available as of 11/27/2012).
7. Johnson K.P., Brooks B.R., Cohen J.A., Ford C.C, Goldstein J., Lisak R.P., Myers L.W., Panitch H.S., Rose J.W., Schiffer R.B. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. // Neurology. 1995. Vol. 46 (7). P. 1268-1276; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7617181 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).7. Johnson K.P., Brooks B.R., Cohen J.A., Ford C.C, Goldstein J., Lisak R.P., Myers L.W., Panitch H.S., Rose J.W., Schiffer R..B. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. // Neurology. 1995. Vol. 46 (7). P. 1268-1276; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7617181 (PubMed abstract; available as of 11/27/2012).
8. The Ifnb Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. // Neurology. 1993. Vol. 43 (4). P. 655-661; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11902592 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).8. The Ifnb Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. // Neurology. 1993. Vol. 43 (4). P. 655-661; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11902592 (PubMed abstract; available as of 11/27/2012).
9. Polman С.Н.,
10. Steinman L. Blocking adhesion molecules as therapy for multiple sclerosis: natalizumab. // Nat Rev Drug Discov. 2005. Vol. 4 (6). P. 510-518; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15931259 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).10. Steinman L. Blocking adhesion molecules as therapy for multiple sclerosis: natalizumab. // Nat Rev Drug Discov. 2005. Vol. 4 (6). P. 510-518; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15931259 (PubMed abstract; available as of 11/27/2012).
11. Chun J., Brinkmann V. A Mechanistically Novel, First Oral Therapy for Multiple Sclerosis: The Development of Fingolimod (FTY720, Gilenya) Discovery Medicine. 2011, Sep. Vol. 12, N 64; URL: http://www.discoverymedicine.com/Jerold-Chun/2011/09/21/a-mechanistically-novel-first-oral-therapy-for-multiple-sclerosis-the-development-of-fingolimod-fty720-gilenya/ (доступно по состоянию на 27.11.2012).11. Chun J., Brinkmann V. A Mechanistically Novel, First Oral Therapy for Multiple Sclerosis: The Development of Fingolimod (FTY720, Gilenya) Discovery Medicine. 2011, Sep. Vol. 12, N 64; URL: http://www.discoverymedicine.com/Jerold-Chun/2011/09/21/a-mechanistically-novel-first-oral-therapy-for-multiple-sclerosis-the-development-of-fingolimod-fty720- gilenya / (available as of 11/27/2012).
12. Patti F. Optimizing the benefit of multiple sclerosis therapy: the importance of treatment adherence // Patient Prefer Adherence. 2010. Vol. 4. P. 1-9; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2819898/?tool=pubmed (доступно по состоянию на 27.11.2012).12. Patti F. Optimizing the benefit of multiple sclerosis therapy: the importance of treatment adherence // Patient Prefer Adherence. 2010. Vol. 4. P. 1-9; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2819898/?tool=pubmed (available as of 11/27/2012).
13. Rice G.P., Incorvaia В., Munari L., Ebers G., Polman C.,
14. Berger J.R., Major E.O. Progressive multifocal leukoencephalopathy // Semin Neurol. 1999. Vol. 19 (2). P. 193-200; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10718540 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).14. Berger J.R., Major E.O. Progressive multifocal leukoencephalopathy // Semin Neurol. 1999. Vol. 19 (2). P. 193-200; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10718540 (PubMed abstract; available as of 11/27/2012).
15. Focosi D., Marco Т., Kast R.E., Maggi F., Ceccherini-Nelli L., Petrini M. Progressive multifocal leukoencephalopathy: what’s new? // Neuroscientist. 2010. Vol. 16 (3) P. 308-323; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20479473 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).15. Focosi D., Marco T., Kast R.E., Maggi F., Ceccherini-Nelli L., Petrini M. Progressive multifocal leukoencephalopathy: what’s new? // Neuroscientist. 2010. Vol. 16 (3) P. 308-323; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20479473 (PubMed abstract; available as of 11/27/2012).
16. Weissert R. Progressive multifocal leukoencephalopathy // J Neuroimmunol. 2011. Vol. 231 (1-2). P. 73-77; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20937530 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).16. Weissert R. Progressive multifocal leukoencephalopathy // J Neuroimmunol. 2011. Vol. 231 (1-2). P. 73-77; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20937530 (PubMed abstract; available as of 11/27/2012).
17. Kingwell E., Koch M., Leung В., Isserow S., Geddes J., Rieckmann P., Tremlett H. Cardiotoxicity and other adverse events associated with mitoxantrone treatment for MS. // 2010. Neurology. Vol. 74 (22). P. 1822-1826; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2882218/?tool=pubmed (полный текст статьи доступен в сети Интернет по состоянию на 27.11.2012).17. Kingwell E., Koch M., Leung B., Isserow S., Geddes J., Rieckmann P., Tremlett H. Cardiotoxicity and other adverse events associated with mitoxantrone treatment for MS. // 2010. Neurology. Vol. 74 (22). P. 1822-1826; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2882218/?tool=pubmed (the full article is available on the Internet as of 11/27/2012).
18. Niino M., Sasaki H. Update on the treatment options for multiple sclerosis. // Expert Rev Clin Immunol. 2010. Vol. 6 (1). P. 77-88; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20383893 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).18. Niino M., Sasaki H. Update on the treatment options for multiple sclerosis. // Expert Rev Clin Immunol. 2010. Vol. 6 (1). P. 77-88; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20383893 (PubMed abstract; available as of 11/27/2012).
19. Патент ЕПВ ЕР 0627406 В1 «2-AMINO-1,3-PROPANEDIOL COMPOUND AND IMMUNOSUPPRESSANT)), патентообладатель YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD [JP], авторы изобретения FUJITA TETSURO [JP]; SASAKI SHIGEO [JP]; YONETA MASAHIKO [JP]; MISHINA TADASHI [JP]; ADACHI KUNITOMO [JP]; CHIBA KENJI [JP], дата публикации 28.10.1998.19. EPO patent EP 0627406 B1 “2-AMINO-1,3-PROPANEDIOL COMPOUND AND IMMUNOSUPPRESSANT)), patent holder YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD [JP], inventors FUJITA TETSURO [JP]; SASAKI SHIGEO [JP]; YONETA MASAHIKO [JP]; MISHINA TADASHI [JP]; ADACHI KUNITOMO [JP]; CHIBA KENJI [JP], publication date 10/28/1998.
20. Fujita Т., Inoue K., Yamamoto S., Ikumoto Т., Sasaki S., Toyama R., Chiba K., Hoshino Y., Okumoto T. Fungal metabolites. Part 11. A potent immunosuppressive activity found in Isaria sinclairii metabolite. // J Antibiot (Tokyo) 1994. Vol. 48 (2). P. 208-215; URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/antibiotics1968/47/2/47_2_208/_pdf (доступно по состоянию на 27.11.2012).20. Fujita T., Inoue K., Yamamoto S., Ikumoto T., Sasaki S., Toyama R., Chiba K., Hoshino Y., Okumoto T. Fungal metabolites. Part 11. A potent immunosuppressive activity found in Isaria sinclairii metabolite. // J Antibiot (Tokyo) 1994. Vol. 48 (2). P. 208-215; URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/antibiotics1968/47/2/47_2_208/_pdf (available as of 11/27/2012).
21. Brinkmann V., Pinschewer D., Chiba K., Feng L. FTY720: a novel transplantation drug that modulates lymphocyte traffic rather than activation. // Trends Pharmacol Sci. 2000. Vol. 21 (2). P. 49-52; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10664606 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).21. Brinkmann V., Pinschewer D., Chiba K., Feng L. FTY720: a novel transplantation drug that modulates lymphocyte traffic rather than activation. // Trends Pharmacol Sci. 2000. Vol. 21 (2). P. 49-52; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10664606 (PubMed abstract; available as of 11/27/2012).
22. Brinkmann V., Chen S., Feng L., Pinschewer D., Nikolova Z., Hof R. FTY720 alters lymphocyte homing and protects allografts without inducing general immunosuppression. // Transplant Proc. 2001. Vol. 33 (1-2). P. 530-531; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11266942 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).22. Brinkmann V., Chen S., Feng L., Pinschewer D., Nikolova Z., Hof R. FTY720 alters lymphocyte homing and protects allografts without inducing general immunosuppression. // Transplant Proc. 2001. Vol. 33 (1-2). P. 530-531; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11266942 (PubMed abstract; available as of 11/27/2012).
23. Albert R., Hinterding K., Brinkmann V. et al. Novel immunomodulator FTY720 is phosphorylated in rats and humans to form a single stereoisomer. Identification, chemical proof, and biological characterization of the biologically active species and its enantiomer. // J. Med. Chem., 2005, 49 (16), 5373-53 77; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16078855 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).23. Albert R., Hinterding K., Brinkmann V. et al. Novel immunomodulator FTY720 is phosphorylated in rats and humans to form a single stereoisomer. Identification, chemical proof, and biological characterization of the biologically active species and its enantiomer. // J. Med. Chem., 2005, 49 (16), 5373-53 77; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16078855 (PubMed abstract; available as of 11/27/2012).
24. Pinschewer D.D., Ochsenbein A.F., Odermatt В., Brinkmann V., Hengartner H., Zinkernagel R.M. FTY720 immunosuppression impairs effector T cell peripheral homing without affecting induction, expansion, and memory. // J Immunol. 2000. Vol. 164 (11). P. 5761-5770; URL: http://www.jimmunol.org/content/164/11/5761.long (доступно по состоянию на 27.11.2012).24. Pinschewer D.D., Ochsenbein A.F., Odermatt B., Brinkmann V., Hengartner H., Zinkernagel R.M. FTY720 immunosuppression impairs effector T cell peripheral homing without affecting induction, expansion, and memory. // J Immunol. 2000. Vol. 164 (11). P. 5761-5770; URL: http://www.jimmunol.org/content/164/11/5761.long (available as of 11/27/2012).
25. Balatoni В., Storch M.K., Swoboda E.M., Schonborn V., Koziel A., Lambrou G.N., Hiestand P.C., Weissert R., Foster C.A. FTY720 sustains and restores neuronal function in the DA rat model of MOG-induced experimental autoimmune encephalomyelitis // Brain Res Bull. 2007. Vol. 74 (5). P. 307-316; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17845905 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).25. Balatoni B., Storch M.K., Swoboda E.M., Schonborn V., Koziel A., Lambrou G.N., Hiestand P.C., Weissert R., Foster C.A. FTY720 sustains and restores neuronal function in the DA rat model of MOG-induced experimental autoimmune encephalomyelitis // Brain Res Bull. 2007. Vol. 74 (5). P. 307-316; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17845905 (PubMed abstract; available as of 11/27/2012).
26. Foster C.A., Mechtcheriakova D., Storch M.K., Balatoni В., Howard L.M., Bornancin F., Wlachos A., Sobanov J., Kinnunen A., Baumruker T. FTY720 rescue therapy in the dark agouti rat model of experimental autoimmune encephalomyelitis: expression of central nervous system genes and reversal of blood-brain-barrier damage. // Brain Pathol. 2009. Vol. 19 (2). P. 254-266; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18540945 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).26. Foster CA, Mechtcheriakova D., Storch MK, Balatoni B., Howard LM, Bornancin F., Wlachos A., Sobanov J., Kinnunen A., Baumruker T. FTY720 rescue therapy in the dark agouti rat model of experimental autoimmune encephalomyelitis: expression of central nervous system genes and reversal of blood-brain-barrier damage. // Brain Pathol. 2009. Vol. 19 (2). P. 254-266; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18540945 (PubMed abstract; available as of 11/27/2012).
27. Kim S., Steelman A.J., Zhang Y., Kinney H.C., Li J. Aberrant upregulation of astroglial ceramide potentiates oligodendrocyte injury. // Brain Pathol, epub ahead of print. 2011, May 25; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21615590 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).27. Kim S., Steelman A.J., Zhang Y., Kinney H.C., Li J. Aberrant upregulation of astroglial ceramide potentiates oligodendrocyte injury. // Brain Pathol, epub ahead of print. 2011, May 25; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21615590 (PubMed abstract; available as of 11/27/2012).
28. Brinkmann V. FTY720 (fingolimod) in Multiple Sclerosis: therapeutic effects in the immune and the central nervous system. // Br J Pharmacol. 2009, Nov. Vol. 158 (5). P. 1173-1182; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2782328/?tool=pubmed (доступно по состоянию на 27.11.2012).28. Brinkmann V. FTY720 (fingolimod) in Multiple Sclerosis: therapeutic effects in the immune and the central nervous system. // Br J Pharmacol. 2009, Nov. Vol. 158 (5). P. 1173-1182; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2782328/?tool=pubmed (available as of 11/27/2012).
29. Brinkmann V., Pinschewer D., Feng L. et al. FTY720: Altered lymphocyte traffic results in allograft protection. // Transplantation, 72, pp. 764-769 (2001); URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11571432 (реферат PubMed; доступно по состоянию на 27.11.2012).29. Brinkmann V., Pinschewer D., Feng L. et al. FTY720: Altered lymphocyte traffic results in allograft protection. // Transplantation, 72, pp. 764-769 (2001); URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11571432 (PubMed abstract; available as of 11/27/2012).
30. Chun J., Hartung H.P. Mechanism of Action of Oral Fingolimod (FTY720) in Multiple Sclerosis. // Clin Neuropharmacol. 2010, Mar-Apr. Vol. 33 (2). P. 91-101; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2859693/?tool=pubmed (доступно по состоянию на 27.11.2012).30. Chun J., Hartung H.P. Mechanism of Action of Oral Fingolimod (FTY720) in Multiple Sclerosis. // Clin Neuropharmacol. 2010, Mar-Apr. Vol. 33 (2). P. 91-101; URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2859693/?tool=pubmed (available as of 11/27/2012).
31. Патент RU 2379030 С2 «ПРИМЕНЕНИЕ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА СФИНГОЗИН-1-ФОСФАТА (S1P) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА», патентообладатель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения Фолькер БРИНКМАНН (DE), Николе КАНАЙДЕР (AT), Кристиан Й. Видерманн (AT), дата публикации 20.01.2010.31. Patent RU 2379030 C2 “APPLICATION OF Sphingosine-1-Phosphate (S1P) RECEPTOR AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DEGENERATIVE DISEASES OF THE BRAIN”, patent holder NOVARTIS AG (CH), authors of the invention Volker Nanker, Könker Bönker Närkänker Bölkänder Kölker Wiedermann (AT), publication date 1/20/2010.
32. Патент RU 2391094 С2 «ПРИМЕНЕНИЕ АГОНИСТА РЕЦЕПТОРА S1P И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ, ОБЛЕГЧЕНИЯ ИЛИ ЗАДЕРЖКИ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ НЕВРИТА ЗРИТЕЛЬНОГО НЕРВА ИЛИ ДЕМИЕЛИНИЗАЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ», патентообладатель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения ФОСТЕР Каролин Анн (AT), ХИШТАНД Петер С. (СН), ГЛУ Пол Уилльям (US), дата публикации 10.06.2010.32. Patent RU 2391094 C2 “APPLICATION OF AN S1P RECEPTOR AGONIST AND METHOD OF TREATMENT, FACILITATION OR DELAY OF PROGRESSION OF VISUAL NERVITIS OR DEMIELINIZATION DISEASES”, Patent holder ANNOVER ANNOUNCEMENT , GLU Paul William (US), publication date 06/10/2010.
33. Патент RU 2358717 С2 «ПРИМЕНЕНИЕ СРЕДСТВ, СВЯЗЫВАЮЩИХ EDG-РЕЦЕПТОР, В ЛЕЧЕНИИ РАКОВОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ», патентообладатель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения БАУМРУКЕР Томас (AT), БРИНКМАНН Фолькер (DE), ЛА-МОНТАНЬЕ Кеннет Ричард (US), ЛАССОТА Питер Т. (US), МЕЩЕРЯКОВА Диана (AT), ВУД Джинетта Марджори (СН), дата публикации 20.06.2009.33. Patent RU 2358717 C2 “USE OF MEANS CONNECTING EDG RECEPTOR IN THE TREATMENT OF CANCER DISEASE”, Patentee NOVARTIS AG (CH), inventors BAUMRUKER Thomas (AT), BRINKMANN Folner-Lancer (Vernier Folker-Lancer-Lancker-Lancker-Lancker-Lancker-Lancker-Folker-Lancer-Lancker-Folker-Röncker (United States) Folker-Röncker (US) , LASSOTA Peter T. (US), Meshcheryakova Diana (AT), Wood Jeanette Marjorie (CH), publication date 06/20/2009.
34. Патент RU 2362565 С2 «ПРИМЕНЕНИЕ S1P», патентообладатель САНОФИ-АВЕНТИС ДОЙЧЛАНД ГМБХ (DE), авторы изобретения МИХАЭЛИС Мартин (DE), ГАЙССЛИНГЕР Герд (DE), ШОЛИХ Клаус (DE), дата публикации 27.07.2009.34. Patent RU 2362565 C2 “APPLICATION S1P”, patent holder SANOFI-AVENTIS DUICHLAND GMBH (DE), inventors MIKHAELIS Martin (DE), GEISSLINGER Gerd (DE), Scholich Klaus (DE), publication date July 27, 2009.
35. Патент RU 2450110 С2 «ЛЕЧЕНИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ», патентообладатель ЮНИВЕРСИТИ ОФ ЧИКАГО (US), автор изобретения СОЛИВЕН Бэтти К. (US), дата публикации 20.01.2012.35. Patent RU 2450110 C2 “TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES”, patent holder of UNIVERSITY OF CHICAGO (US), author of the invention SOLIVEN Betty K. (US), publication date 01/20/2012.
36. Патентная заявка RU 2009102278 А «МОДУЛЯТОРЫ РЕЦЕПТОРА S1P ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА», заявитель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения ХИШТАНД Петер С. (СН), ШНЕЛЛЬ Кристиан (FR), дата публикации 10.08.2010.36. Patent application RU 2009102278 A “S1P RECEPTOR MODULATORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS”, applicant NOVARTIS AG (CH), inventors HISHTAND Peter S. (CH), SHNELL Christian (FR), publication date 10.08.2010.
37. Патент RU 2217136 С2 «НОВОЕ ПРИМЕНЕНИЕ 1,3-ПРОПАНДИОЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ», патентообладатель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения КОТТЕНС Сильвайн (СН), ХОФ Роберт Пауль (СН), ВЕНГЕР Роланд (СН), дата публикации 27.11.2003.37. Patent RU 2217136 C2 “NEW APPLICATION OF 1,3-PROPANDIOLIC DERIVATIVES”, patent holder NOVARTIS AG (CH), inventors KOTTENS Sylvain (CH), HOP Robert Paul (CH), WENGER Roland (CH), publication date 11/27/2003 .
38. Патент RU 2426555 С2 «ПРИМЕНЕНИЕ СРЕДСТВ, СВЯЗЫВАЮЩИХ EDG-РЕЦЕПТОР, В ЛЕЧЕНИИ РАКОВОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ», патентообладатель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения БАУМРУКЕР Томас (AT), БРИНКМАНН Фолькер (DE), ЛА-МОНТАНЬЕ Кеннет Ричард (US), ЛАССОТА Питер Т. (US), МЕЩЕРЯКОВА Диана (AT), ВУД Джинетта Марджори (СН), дата публикации 20.08.2011.38. Patent RU 2426555 C2 “USE OF MEANS CONNECTING EDG RECEPTOR IN THE TREATMENT OF CANCER DISEASE”, Patentee NOVARTIS AG (CH), inventors BAUMRUKER Thomas (AT), BRINKMANN Folner-Lancer (Vernier Folker-Lanker-Folker (Fener) USER FLEXER (US) , LASSOTA Peter T. (US), Meshcheryakova Diana (AT), Wood Jeanette Marjorie (CH), publication date 08/20/2011.
39. Патентная заявка RU 2007136602 А «ПРИМЕНЕНИЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА S1P В ОФТАЛЬМОЛОГИИ», заявитель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения ЛАМБРУ Жорж Н. (GR), ЛАТУ Элизабет Жанне (FR), дата публикации 10.04.2009 (заявка отозвана).39. Patent application RU 2007136602 A “APPLICATION OF S1P RECEPTOR MODULATORS IN OPHTHALMOLOGY”, applicant NOVARTIS AG (CH), inventors LAMBRU Georges N. (GR), LATU Elizabeth Jeanne (FR), publication date 10.04.2009 (application withdrawn.
40. Патентная заявка RU 2007129673 А «ЛЕЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ, ИНДУЦИРОВАННЫХ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С (HCV)», заявитель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения БРИНКМАНН Фолькер (DE), ФЕТРЕН Жилль (FR), дата публикации 10.03.2009 (заявка отозвана).40. Patent application RU 2007129673 A “TREATMENT OF INFRINGEMENTS INDUCED BY HEPATITIS C VIRUS (HCV)”, Applicant NOVARTIS AG (CH), inventors BRINKMANN Volker (DE), FETREN Gilles (FR), publication date 10.03.2009 (application form .
41. Патент RU 2321402 С2 «ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ МАКРОЛИДЫ», патентообладатель НОВАРТИС АГ (СН), автор изобретения МАЙНГАССНЕР Йозеф Готтфрид (AT), дата публикации 10.04.2008.41. Patent RU 2321402 C2 “PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING MACROLIDS”, patent holder NOVARTIS AG (CH), invented by MAYNGASSNER Joseph Gottfried (AT), publication date 10.04.2008.
42. Патент RU 2358716 С2 «ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ», патентообладатели НОВАРТИС АГ (СН), МИТСУБИШИ ФАРМА КОРПОРЕЙШН (JP), авторы изобретения ООМУРА Томоюки (JP), ПУДИПЕДДИ Мадхусудхан (US), РОЙС Алан Эдуард (US), РЮГГЕР Коллин (US), САСАКИ Масаки (JP), ТАМУРА Токухиро (JP), дата публикации 20.06.2009.42. Patent RU 2358716 C2 “ORGANIC COMPOUNDS”, patent holders NOVARTIS AG (CH), MITSUBISHI PHARMA CORPORATION (JP), inventors OOMURA Tomoyuki (JP), PUDIPEDDY Madhusudhan (US), ROYUS US (ROYUS US) ROYD USG (ROYUS US) ), SASAKI Masaki (JP), TAMURA Tokuhiro (JP), publication date 06/20/2009.
43. CHEMISTRY REVIEW(S): Gilenya (fingolimod) Capsules, 0.5 mg - CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH, URL: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2010/022527Orig1s000chemr.pdf (доступно по состоянию на 27.11.2012).43. CHEMISTRY REVIEW (S): Gilenya (fingolimod) Capsules, 0.5 mg - CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH, URL: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2010/022527Orig1s000chemr.pdf (available from as of 11/27/2012).
44. Патентная заявка RU 2009115439 А «ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ МОДУЛЯТОР S1P», заявитель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения АМБЮЛЬ Михаэль (СН), БЕЙЕР Ютта (СН), КАРРЕНО-ГОМЕС Бегона (СН), РЬЮГГЕР Коллин (US), ВАЛАЗЗА Стивен (US), дата публикации 10.11.2010.44. Patent application RU 2009115439 A "PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS INCLUDING S1P MODULATOR", applicant NOVARTIS AG (CH), inventors AMBUL Michael (CH), BEYER UTTA (CH), CARRENO-GOMER COLLEGES Begon (Begon) , VALAZZA Stephen (US), publication date 11/10/2010.
45. Международная публикация заявки WO 2008/037421 А2 «ORGANIC COMPOUNDS)), заявитель NOVARTIS AG [СН], авторы изобретения AMBUEHL MICHAEL [СН]; BEYER JUTTA [СН]; CARRENO-GOMEZ BEGONA [СН]; RUEGGER COLLEEN [US]; VALAZZA STEPHEN [US], дата публикации 03.04.2008.45. International publication of application WO 2008/037421 A2 “ORGANIC COMPOUNDS)), applicant NOVARTIS AG [CH], inventors AMBUEHL MICHAEL [CH]; BEYER JUTTA [CH]; CARRENO-GOMEZ BEGONA [CH]; RUEGGER COLLEEN [US]; VALAZZA STEPHEN [US], publication date 04/03/2008.
46. Международная публикация заявки WO 2011/131368 А2 «А METHOD OF PREPARING AN ORAL DOSAGE FORM COMPRISING FINGOLIMOD», заявитель RATIOPHARM GMBH [DE], авторы изобретения PAETZ JANA [DE]; RIMKUS KATRIN [DE], дата публикации 03.04.2008.46. International publication of application WO 2011/131368 A2 “A METHOD OF PREPARING AN ORAL DOSAGE FORM COMPRISING FINGOLIMOD”, Applicant RATIOPHARM GMBH [DE], inventors PAETZ JANA [DE]; RIMKUS KATRIN [DE], publication date 04/03/2008.
47. KRISHNAN K. ET AL, FORMULATION AND EVALUATION OF FINGOLIMOD CAPSULE, International Journal of Pharmaceutics, vol. 4, suppl 1, 2012, pp. 290-292. Доступен в сети Интернет по адресу http://www.ijppsjournal.com/Vol4Suppl1/3217.pdf.47. KRISHNAN K. ET AL, FORMULATION AND EVALUATION OF FINGOLIMOD CAPSULE, International Journal of Pharmaceutics, vol. 4, suppl 1, 2012, pp. 290-292. Available on the Internet at http://www.ijppsjournal.com/Vol4Suppl1/3217.pdf.
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015139210A RU2639424C2 (en) | 2015-09-15 | 2015-09-15 | Solid oral pharmaceutical composition of s1p agonist or its pharmaceutically acceptable salt, method for its production and methods for treatment and reduction of frequency of clinical exacerbations of multiple sclerosis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015139210A RU2639424C2 (en) | 2015-09-15 | 2015-09-15 | Solid oral pharmaceutical composition of s1p agonist or its pharmaceutically acceptable salt, method for its production and methods for treatment and reduction of frequency of clinical exacerbations of multiple sclerosis |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012157310/15A Division RU2012157310A (en) | 2012-12-27 | 2012-12-27 | SOLID ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF S1P-AGONIST OR ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT, METHOD FOR ITS PRODUCTION AND METHOD FOR TREATING AND REDUCING THE FREQUENCY OF CLINICAL ACCIDOSIS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015139210A RU2015139210A (en) | 2017-03-21 |
| RU2639424C2 true RU2639424C2 (en) | 2017-12-21 |
Family
ID=58454662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015139210A RU2639424C2 (en) | 2015-09-15 | 2015-09-15 | Solid oral pharmaceutical composition of s1p agonist or its pharmaceutically acceptable salt, method for its production and methods for treatment and reduction of frequency of clinical exacerbations of multiple sclerosis |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2639424C2 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008037421A2 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising an s1p modulator |
| WO2009048993A2 (en) * | 2007-10-12 | 2009-04-16 | Novartis Ag | Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators |
| WO2011131368A2 (en) * | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Ratiopharm Gmbh | A method of preparing an oral dosage form comprising fingolimod |
| WO2014111955A1 (en) * | 2013-01-15 | 2014-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Fingolimod containing stable composition |
-
2015
- 2015-09-15 RU RU2015139210A patent/RU2639424C2/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008037421A2 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising an s1p modulator |
| WO2009048993A2 (en) * | 2007-10-12 | 2009-04-16 | Novartis Ag | Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators |
| WO2011131368A2 (en) * | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Ratiopharm Gmbh | A method of preparing an oral dosage form comprising fingolimod |
| WO2014111955A1 (en) * | 2013-01-15 | 2014-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Fingolimod containing stable composition |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ГИЛЕНИЯ, Инструкция по медицинскому применению, N регистрации ЛСР-008272 от 17.08.2010. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015139210A (en) | 2017-03-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2579635T3 (en) | Treatment of diseases mediated by T lymphocytes | |
| US6660725B1 (en) | Method and composition for modulating amyloidosis | |
| JP7013369B2 (en) | Methods for Treating Malignant Rabdoid Tumors (MRTO) / Hypercalcemic Ovarian Small Cell Carcinoma (SCCOHT) of the Ovary with EZH2 Inhibitors | |
| JP7045985B2 (en) | Treatment method of medulloblastoma using EZH2 inhibitor | |
| CN106456583B (en) | Combinations of baclofen, acamprosate and medium chain triglycerides for the treatment of neurological disorders | |
| TW201526890A (en) | Novel combination treatment for acute myeloid leukemia (AML) | |
| BRPI0306559B1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ORAL APPLICATION FOR 3-[(2-{[4-(HEXYLOXICARBONYLAMINO-IMINO-METHYL)-PHENYLAMINO]-METHYL}-1-METHYL-1H-BENZIMIDAZOL-5-CARBONYL)-PYRIDIN- 2- IL-AMINO]-PROPIONIC AND ITS PREPARATION PROCESS | |
| US20220362211A1 (en) | Uses of indolinone compounds | |
| US20170273919A1 (en) | New therapeutic approaches for treating parkinson's disease | |
| US20230302144A1 (en) | Porphyrin Compounds and Compositions Useful for Treating Cancer | |
| TW201827056A (en) | Drug for preventing and/or treating polycystic kidney disease | |
| KR20210006426A (en) | Stable pharmaceutical preparation | |
| US20170354651A1 (en) | Treatment Of Neurodegenerative Diseases With Combination Of Laquinimod And Fingolimod | |
| US20180327364A1 (en) | Mtor inhibitors and methods of use thereof | |
| RU2639424C2 (en) | Solid oral pharmaceutical composition of s1p agonist or its pharmaceutically acceptable salt, method for its production and methods for treatment and reduction of frequency of clinical exacerbations of multiple sclerosis | |
| WO2012140604A1 (en) | Stable formulations of pramipexole hydrochloride | |
| CN110809471A (en) | Formulations, methods, kits and dosage forms for treating atopic dermatitis and for improving the stability of active pharmaceutical ingredients | |
| JP2021167361A (en) | Method of treating neurodegenerative disorders | |
| JP2015522068A (en) | Pharmaceutical composition with improved fluidity, drug and method for making and using the same | |
| JP2009509926A (en) | Lysophylline analogs and methods of use | |
| CA3199840A1 (en) | Car t-cell adjuvant therapies | |
| JP2018123119A (en) | Gastro-retentive modified release dosage forms for oprozomib and process to make the same | |
| US11389434B2 (en) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of mast cell diseases | |
| JP2009155223A (en) | Dapks inhibitor | |
| CA2003572A1 (en) | Use of benzomorphanes for cytoprotection |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HE9A | Changing address for correspondence with an applicant |