RU2638155C1 - Benzo[d]isoxazole derivatives and their application - Google Patents
Benzo[d]isoxazole derivatives and their application Download PDFInfo
- Publication number
- RU2638155C1 RU2638155C1 RU2016107192A RU2016107192A RU2638155C1 RU 2638155 C1 RU2638155 C1 RU 2638155C1 RU 2016107192 A RU2016107192 A RU 2016107192A RU 2016107192 A RU2016107192 A RU 2016107192A RU 2638155 C1 RU2638155 C1 RU 2638155C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- nhc
- independently selected
- halogen
- atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY
Данное изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается профилактики и терапии заболеваний, этиология или патогенез которых связаны с нежелательным тромбообразованием, в частности тромбоза и тромбоэмболии, с помощью нового класса химических соединений, обладающих повышенной эффективностью в ингибировании терапевтически значимых протеаз, коагуляционного фактора ХIа, а также повышенной селективностью и биодоступностью.This invention relates to the chemistry of organic compounds, pharmacology and medicine, and relates to the prevention and treatment of diseases whose etiology or pathogenesis is associated with undesirable thrombosis, in particular thrombosis and thromboembolism, using a new class of chemical compounds that are highly effective in inhibiting therapeutically significant proteases, coagulation factor XIa, as well as increased selectivity and bioavailability.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND
Тромбоэмболические заболевания являются одной из основных причин смерти в развитых странах. Под тромбозом понимают образование тромба (сгустка) в просвете кровеносного сосуда. Тромб может формироваться как в венах, так и в артериях; чаще всего тромбы локализуются в венах, особенно в венах нижних конечностей. Следствием тромбоза коронарных артерий является недостаточность кровоснабжения одного из сегментов сердца, которая может стать причиной развития острого инфаркта миокарда. В части случаев тромб отрывается и свободно перемещается по кровеносному руслу, что может привести к острой закупорке кровеносного сосуда тромбом (тромбоэмболии) с последующим нарушением местного кровоснабжения. Особенно опасна тромбоэмболия крупных ветвей легочной артерии - распространенная причина внезапной смерти. Закупорка сосудов головного мозга является причиной ишемических инсультов. Согласно статистике всемирной организации здравоохранения, ежегодно от заболеваний сердечно-сосудистый системы умирает 17 миллионов человек.Thromboembolic diseases are one of the leading causes of death in developed countries. By thrombosis is understood the formation of a thrombus (clot) in the lumen of a blood vessel. A blood clot can form both in the veins and in the arteries; most often, blood clots are localized in the veins, especially in the veins of the lower extremities. Coronary artery thrombosis results in insufficient blood supply to one of the heart segments, which can cause the development of acute myocardial infarction. In some cases, a blood clot comes off and moves freely along the bloodstream, which can lead to acute blockage of a blood vessel by a thrombus (thromboembolism) with subsequent violation of local blood supply. Thromboembolism of large branches of the pulmonary artery is especially dangerous - a common cause of sudden death. Cerebral vascular blockage is the cause of ischemic strokes. According to statistics from the World Health Organization, 17 million people die every year from diseases of the cardiovascular system.
Свертывание крови - сложный биологический процесс образования в крови нитей белка фибрина, образующих сгустки. У здорового человека повреждение кровеносных сосудов вызывает активацию так называемого внешнего пути свертывания. Этот путь запускается с помощью специального белка - тканевого фактора, который попадает в кровь при травме. Тканевый фактор вызывает каскад ферментативных реакций, начинающийся с активации специального фермента - фактора VII, который в свою очередь активирует другой фермент, фактор X. Активная форма фактора X (фактор Xа) катализирует превращение протромбина в тромбин, который выполняет основную работу по превращению свободного фибриногена в фибрин. Отдельные волокна фибрина сшиваются между собой с помощью фактора ХIIIа, который активируется тромбином.Blood coagulation is a complex biological process of formation of fibrin protein filaments in the blood, forming clots. In a healthy person, damage to blood vessels causes the activation of the so-called external coagulation pathway. This pathway is launched using a special protein - a tissue factor that enters the bloodstream during an injury. Tissue factor causes a cascade of enzymatic reactions, starting with the activation of a special enzyme, factor VII, which in turn activates another enzyme, factor X. The active form of factor X (factor Xa) catalyzes the conversion of prothrombin to thrombin, which performs the main work of converting free fibrinogen into fibrin. Individual fibrin fibers are crosslinked using factor XIIIa, which is activated by thrombin.
Помимо тканевого пути свертывания крови существует также контактный путь активации, который, в отличие от внешнего пути, достаточно неспецифичен. Активация контактного пути происходит при контакте плазмы крови практически с любой инородной поверхностью. Контактный каскад запускается коагуляционным фактором XII (фактором Хагемана), который активирует фактор XIa. В свою очередь, активированный фактор XIa вызывает активацию фактора IX, затем фактора X, и дальше свертывание проходит аналогично тканевому пути.In addition to the tissue pathway of blood coagulation, there is also a contact activation pathway, which, unlike the external pathway, is quite non-specific. The activation of the contact path occurs when blood plasma comes into contact with almost any foreign surface. The contact cascade is triggered by coagulation factor XII (Hageman factor), which activates factor XIa. In turn, activated factor XIa causes activation of factor IX, then factor X, and further coagulation proceeds similarly to the tissue pathway.
Антикоагулянты, применяющиеся в клинике в настоящее время, действуют как на контактный, так и на тканевый пути свертывания. Традиционные антикоагулянты прямого и непрямого действия (варфарин, гепарин и т.д.) либо нарушают продукцию большинства коагуляционных факторов, либо используют существующую в организме развернутую систему ингибирования свертывания. Антикоагулянты нового поколения (дабигатран, ривароксабан, апиксабан и др.) подавляют коагуляционные факторы, общие для контактного и внешнего пути свертывания - тромбин и фактор Ха. Поэтому антитромботическая эффективность применяющихся в клинике антикоагулянтов связана с повышением риска кровотечения: одновременно блокируются механизмы свертывания крови из-за структурных повреждений сосудов (внешний путь активации) и механизмы спонтанного тромбообразования в сосудах.The anticoagulants currently used in the clinic act on both the contact and tissue coagulation pathways. Traditional direct and indirect anticoagulants (warfarin, heparin, etc.) either disrupt the production of most coagulation factors, or use the extensive coagulation inhibition system existing in the body. New generation anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, etc.) suppress coagulation factors common to the contact and external coagulation pathways - thrombin and factor Xa. Therefore, the antithrombotic efficacy of the anticoagulants used in the clinic is associated with an increased risk of bleeding: at the same time, blood coagulation mechanisms are blocked due to structural damage to the vessels (external activation pathway) and spontaneous thrombosis in the vessels.
Таким образом, возникает задача поиска новых эффективных антикоагулянтов, использование которых не сопряжено с высоким риском кровотечений и которые обладают более широким терапевтическим окном по сравнению с существующими препаратами.Thus, the problem arises of the search for new effective anticoagulants, the use of which is not associated with a high risk of bleeding and which have a wider therapeutic window compared to existing drugs.
Активные исследования детальных механизмов свертывания и тромбоза, вызванные поиском новых стратегий предотвращения тромбоза без увеличения кровотечения, возобновили интерес к контактному пути активации. Известно, что дефицит фактора XI вызывает гемофилию С, которая в отличие от гемофилии А и В характеризуется отсутствием или слабой выраженностью геморрагии. Клинические исследования показали, у пациентов с дефицитом фактора XI реже возникают ишемические инсульты (Salomon О. et al. Blood 2008; 111: 4113) и уменьшается риск тромбоза глубоких вен (Salomon О. et al. Thromb Haemost 2011; 105: 269). Повышение уровня фактора XI приводит к противоположному эффекту: существенному увеличению риска тромбоэмболии (Meijers J.С. et al. N Engl J. Med 2000; 342: 696) и инфаркта миокарда (Doggen C.J. et al. Blood 2006; 108: 4045-51). Кроме того, роль коагуляционного фактора XI подтверждена многочисленными исследованиями на животных. В исследовании на бабуинах показан антитромботический эффект антител против фактора XIa, при этом введение антител не увеличивало время кровотечений (Gruber A., Hanson S.R. Blood 2003; 102: 953). В другом исследовании показана эффективность селективного необратимого ингибитора фактора XIa на модели венозного тромбоза крыс и продемонстрировано, что ингибирование фактора XIa не оказывает влияния на продолжительность кровотечения (Schumacher W.A. et al. Eur J Pharmacol 2007; 570: 167).Active research into detailed coagulation and thrombosis mechanisms, triggered by the search for new strategies to prevent thrombosis without increasing bleeding, has renewed interest in the contact pathway of activation. Factor XI deficiency is known to cause hemophilia C, which, in contrast to hemophilia A and B, is characterized by the absence or weak severity of hemorrhage. Clinical studies have shown that patients with factor XI deficiency have less frequent ischemic strokes (Salomon O. et al. Blood 2008; 111: 4113) and the risk of deep vein thrombosis (Salomon O. et al. Thromb Haemost 2011; 105: 269) is reduced. An increase in factor XI leads to the opposite effect: a significant increase in the risk of thromboembolism (Meijers J.C. et al. N Engl J. Med 2000; 342: 696) and myocardial infarction (Doggen CJ et al. Blood 2006; 108: 4045-51 ) In addition, the role of coagulation factor XI is confirmed by numerous animal studies. A study in baboons showed the antithrombotic effect of antibodies against factor XIa, while administration of antibodies did not increase bleeding time (Gruber A., Hanson S.R. Blood 2003; 102: 953). Another study showed the effectiveness of a selective irreversible factor XIa inhibitor in a rat venous thrombosis model and demonstrated that inhibition of factor XIa does not affect the duration of bleeding (Schumacher W.A. et al. Eur J Pharmacol 2007; 570: 167).
Таким образом, коагуляционный фактор XIa является крайне перспективной мишенью для антитромботической терапии: его ингибирование будет подавлять тромбоз, абсолютно не влияя на гемостаз.Thus, coagulation factor XIa is an extremely promising target for antithrombotic therapy: its inhibition will suppress thrombosis, absolutely without affecting hemostasis.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
Задачей настоящего изобретения является разработка и создание новых эффективных ингибиторов коагуляционного фактора XIa, перспективных для применения в клинической практике.The objective of the present invention is to develop and create new effective inhibitors of coagulation factor XIa, promising for use in clinical practice.
Техническим результатом изобретения является разработка и получение новых химических соединений, обладающих повышенной эффективностью в ингибировании коагуляционного фактора XIa и перспективных для применения в терапии заболеваний, этиология или патогенез которых связаны с нежелательным тромбообразованием, в частности тромбозов, тромбоэмболии и других заболеваний, сопровождающихся тромбообразованием.The technical result of the invention is the development and production of new chemical compounds that are highly effective in inhibiting coagulation factor XIa and are promising for use in the treatment of diseases whose etiology or pathogenesis is associated with undesirable thrombosis, in particular thrombosis, thromboembolism and other diseases associated with thrombosis.
Указанный технический результат достигается посредством разработки и создания соединений общей формулы (I)The specified technical result is achieved through the development and creation of compounds of General formula (I)
, ,
а также их таутомеров, стереоизомеров или энантиомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов, гдеas well as their tautomers, stereoisomers or enantiomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates, where
линкер L1 выбирается независимо и представляет собой -СН2-, -NH-, -О- или -S-;the linker L 1 is independently selected and is —CH 2 -, —NH—, —O— or —S—;
R1 выбирается независимо и представляет собой водород, галоген, -C1-3-алкил, частично или полностью галогенированный -С1-3-алкил, -CN, -ОН, -ОС1-3-алкил, -NH2, -NHC1-3-алкил, -N(С1-3-алкил)С1-3-алкил, -С1-3-алкил-NH2, -С1-3-алкил-NHC1-3-алкил, -С1-3-алкил-N(С1-3-алкил)С1-3-алкил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-4 атома N и 0-1 атом О или S; R1 содержит 0-2 заместителя R4;R 1 is independently selected and represents hydrogen, halogen, —C 1-3 alkyl, partially or fully halogenated —C 1-3 alkyl, —CN, —OH, —OC 1-3 alkyl, —NH 2 , - NHC 1-3 -alkyl, -N (C 1-3 -alkyl) C 1-3 -alkyl, -C 1-3 -alkyl-NH 2 , -C 1-3 -alkyl-NHC 1-3 -alkyl, -C 1-3 -alkyl-N (C 1-3 -alkyl) C 1-3 -alkyl or 5-membered heteroaryl ring containing 1-4 N atoms and 0-1 O or S atom; R 1 contains 0-2 substituents of R 4 ;
R2 выбирается независимо и представляет собой галоген, частично или полностью галогенированный -СН3 или -ОСН3;R 2 is independently selected and is halogen, partially or fully halogenated —CH 3 or —OCH 3 ;
R3 выбирается независимо и представляет собой водород или галоген;R 3 is independently selected and is hydrogen or halogen;
R4 выбирается независимо и представляет собой галоген или -С1-3-алкил;R 4 is independently selected and is halogen or —C 1-3 alkyl;
цикл А выбирается независимо и представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-2 атома N; цикл А содержит 0-1 заместитель R5 и 0-2 заместителя R6;cycle A is independently selected and represents a phenyl or 5-6 membered heteroaryl ring containing 1-2 N atoms; cycle A contains 0-1 substituent R 5 and 0-2 substituent R 6 ;
R5 выбирается независимо и представляет собой фенил, 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S или О, 5-6 членный циклоалкил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома N, 0-1 атом S или О; R5 содержит 0-2 заместителя R'6;R 5 is independently selected and represents phenyl, a 5-9 membered heteroaryl containing 1-2 N atoms and 0-1 an S or O atom, a 5-6 membered cycloalkyl or a 5-6 membered heterocycle containing 1-2 N atoms , 0-1 atom S or O; R 5 contains 0-2 substituents R '6;
R6 и R'6 выбираются независимо и представляют собой -ОН, -С1-3-алкил, -С(O)ОН, -C(O)NH2, -NHC(O)H, -NHC(O)С1-3-алкил, -С1-3-алкил-NHC(O)Н, -С1-3-алкил-NHC(O)C1-3-алкил, -NHC(O)OH, -С1-3-алкил-NHC(O)ОН, -NH2, -NHC1-3-алкил, -N(C1-3-алкил)С1-3-алкил, -С1-3-алкил-NH2, -С1-3-алкил-NНС1-3-алкил, -С1-3-алкил-N(С1-3-алкил)С1-3-алкил, -CN, галоген, -S(O)2NH2, 5-6-членный насыщенный, ненасыщенный или частично насыщенный гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, 0-1 атом S или О, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 атома N, 0-1 атом S или О; R6 и R'6 содержат 0-2 заместителя R7;R 6 and R ′ 6 are independently selected and are —OH, —C 1-3 -alkyl, —C (O) OH, —C (O) NH 2 , —NHC (O) H, —NHC (O) C 1-3 -alkyl, -C 1-3 -alkyl-NHC (O) H, -C 1-3 -alkyl-NHC (O) C 1-3 -alkyl, -NHC (O) OH, -C 1- 3- alkyl-NHC (O) OH, -NH 2 , -NHC 1-3 -alkyl, -N (C 1-3 -alkyl) C 1-3 -alkyl, -C 1-3 -alkyl-NH 2 , -C 1-3 -alkyl-NNS 1-3 -alkyl, -C 1-3 -alkyl-N (C 1-3 -alkyl) C 1-3 -alkyl, -CN, halogen, -S (O) 2 NH 2 , 5-6 membered saturated, unsaturated or partially saturated heterocycle containing 1-4 N atoms, 0-1 S or O atom, 5-6 membered heteroaryl containing 1-4 N atoms, 0-1 atom S or O; R 6 and R ′ 6 contain 0-2 substituents of R 7 ;
R7 выбирается независимо и представляет собой =O, -С1-3-алкил, -NH2, -NHC1-3-алкил, -N(С1-3-алкил)С1-3-алкил, -С1-3-алкил-NН2, -С1-3-алкил-NНС1-3-алкил, -С1-3-алкил-N(С1-3-алкил)С1-3-алкил, -ОН, -ОС1-3-алкил, -C1-3-алкил-ОН, -С1-3-алкил-О-С1-3-алкил или галоген.R 7 is independently selected and represents = O, -C 1-3 -alkyl, -NH 2 , -NHC 1-3 -alkyl, -N (C 1-3 -alkyl) C 1-3 -alkyl, -C 1 -3- alkyl-NH 2 , -C 1-3 -alkyl-NHS 1-3 -alkyl, -C 1-3 -alkyl-N (C 1-3 -alkyl) C 1-3 -alkyl, -OH, -OC 1-3 -alkyl, -C 1-3 -alkyl-OH, -C 1-3 -alkyl-O-C 1-3 -alkyl or halogen.
Предпочтительные варианты воплощения изобретенияPreferred Embodiments
Отдельный подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых:A separate subclass of compounds of interest includes compounds of formula (I) in which:
линкер L1 выбирается независимо и представляет собой -СН2-, -NH-, -О- или -S-;the linker L 1 is independently selected and is —CH 2 -, —NH—, —O— or —S—;
R1 выбирается независимо и представляет собой водород, галоген, частично или полностью галогенированный -С1-3-алкил, -CN, -NHC1-3-алкил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-4 атома N; R1 содержит 0-2 заместителя R4;R 1 is independently selected and is hydrogen, halogen, partially or fully halogenated —C 1-3 alkyl, —CN, —NHC 1-3 alkyl or a 5 membered heteroaryl ring containing 1-4 N atoms; R 1 contains 0-2 substituents of R 4 ;
R2 выбирается независимо и представляет собой галоген или -ОСН3;R 2 is independently selected and is halogen or —OCH 3 ;
R3 выбирается независимо и представляет собой водород или галоген;R 3 is independently selected and is hydrogen or halogen;
R4 выбирается независимо и представляет собой галоген или -С1-3-алкил;R 4 is independently selected and is halogen or —C 1-3 alkyl;
цикл А выбирается независимо и представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-2 атома N; цикл А содержит 0-1 заместителя R5 и 0-2 заместителя R6;cycle A is independently selected and represents a phenyl or 5-6 membered heteroaryl ring containing 1-2 N atoms; cycle A contains 0-1 of R 5 and 0-2 of R 6 ;
R5 выбирается независимо и представляет собой фенил, 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S или О, 5-6 членный циклоалкил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома N, 0-1 атом S или О; R5 содержит 0-2 заместителя R'6;R 5 is independently selected and represents phenyl, a 5-9 membered heteroaryl containing 1-2 N atoms and 0-1 an S or O atom, a 5-6 membered cycloalkyl or a 5-6 membered heterocycle containing 1-2 N atoms , 0-1 atom S or O; R 5 contains 0-2 substituents R '6;
R6 и R'6 выбираются независимо и представляют собой -ОН, -С1-3-алкил, -С(O)ОН, -C(O)NH2, -NHC(O)H, -С1-3-алкил-NHC(O)Н, -NHC(O)OH, -С1-3-алкил-NHC(O)ОН, -NH2, -NHC1-3-алкил, -N(С1-3-алкил)С1-3-алкил, -С1-3-алкил-NH2, -С1-3-алкил-NHC1-3-алкил, -С1-3-алкил-N(С1-3-алкил)С1-3-алкил, -CN или -S(O)2NH2; R6 и R'6 содержат 0-1 заместителя R7;R 6 and R ′ 6 are independently selected and are —OH, —C 1-3 -alkyl, —C (O) OH, —C (O) NH 2 , —NHC (O) H, —C 1-3 - alkyl-NHC (O) H, -NHC (O) OH, -C 1-3 -alkyl-NHC (O) OH, -NH 2 , -NHC 1-3 -alkyl, -N (C 1-3 -alkyl ) C 1-3 -alkyl, -C 1-3 -alkyl-NH 2 , -C 1-3 -alkyl-NHC 1-3 -alkyl, -C 1-3 -alkyl-N (C 1-3 -alkyl ) C 1-3 -alkyl, -CN or -S (O) 2 NH 2 ; R 6 and R ′ 6 contain 0-1 substituents of R 7 ;
R7 выбирается независимо и представляет собой =O или С1-3-алкил;R 7 is independently selected and is = O or C 1-3 alkyl;
Другой подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых:Another subclass of compounds of interest includes compounds of formula (I) in which:
линкер L1 выбирается независимо и представляет собой -СН2-, -NH-, -О- или -S-;the linker L 1 is independently selected and is —CH 2 -, —NH—, —O— or —S—;
R1 выбирается независимо и представляет собой водород, галоген, -CF3, -NH2, -NHC1-3-алкил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 4 атома N;R 1 is independently selected and represents hydrogen, halogen, —CF 3 , —NH 2 , —NHC 1-3 -alkyl or a 5-membered heteroaryl ring containing 4 N atoms;
R2 представляет собой галоген;R 2 represents halogen;
R3 выбирается независимо и представляет собой водород или галоген;R 3 is independently selected and is hydrogen or halogen;
цикл А выбирается независимо и представляет собой фенил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 2 атома N; цикл А содержит 0-1 заместитель R5 и 0-2 заместителя R6.cycle A is independently selected and represents a phenyl or 5-membered heteroaryl ring containing 2 N atoms; cycle A contains 0-1 substituent R 5 and 0-2 substituent R 6 .
R5 представляет собой фенил; R5 содержит 0-1 заместитель R'6;R 5 represents phenyl; R 5 contains 0-1 substituent R '6;
R6 и R'6 выбираются независимо и представляют собой -ОН, -С1-3-алкил, -С(O)ОН, -C(O)NH2, -NHC(O)H или -NHC(O)OH; R6 и R'6 содержат 0-1 заместитель R7;R 6 and R ′ 6 are independently selected and are —OH, —C 1-3 -alkyl, —C (O) OH, —C (O) NH 2 , —NHC (O) H, or —NHC (O) OH ; R 6 and R ′ 6 contain 0-1 substituent R 7 ;
R7 представляет собой -С1-3-алкил.R 7 is —C 1-3 alkyl.
Отдельный подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых цикл А представляет собой фенил.A separate subclass of compounds of interest includes compounds of formula (I) wherein ring A is phenyl.
Особый интерес представляют соединения формулы (I), в которых цикл А представляет собой фенил, замещенный одним заместителем R5 и одним заместителем R6.Of particular interest are compounds of formula (I) wherein ring A is phenyl substituted with one substituent R 5 and one substituent R 6 .
Дополнительный интерес представляют соединения формулы (I), в которых цикл А представляет собой фенил, замещенный одним заместителем R5, и одним заместителем R6, где R6 представляет собой -С(O)ОН. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:Of additional interest are compounds of formula (I) wherein ring A is phenyl substituted with one R 5 and one R 6 , where R 6 is —C (O) OH. Illustrative examples of this class are the following compounds:
Отдельный класс соединений, представляющих интерес, включает соединения по формуле (I), в которых R3 представляет собой водород, R2 представляет собой галоген, а R1 представляет собой либо 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 4 атома N, либо R1 представляет собой -CF3, либо R1 представляет собой -NHC1-3-алкил.A particular class of compounds of interest includes compounds of formula (I) wherein R 3 is hydrogen, R 2 is halogen, and R 1 is either a 5 membered heteroaryl ring containing 4 N atoms, or R 1 is is —CF 3 , or R 1 is —NHC 1-3 -alkyl.
Другой класс соединений, представляющих интерес, включает соединения по формуле (I), в которых R1 представляет собой водород, R2 и R3 представляют собой галоген.Another class of compounds of interest includes compounds of formula (I) in which R 1 is hydrogen, R 2 and R 3 are halogen.
Отдельный интерес представляют соединения формулы (I), в которых цикл А представляет собой фенил, замещенный одним заместителем R5 и одним заместителем R6, где R5 представляет собой фенил или 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома N, 0-1 атом S или О, замещенные 0-2 заместителями R'6, которые выбирается независимо.Of particular interest are compounds of formula (I) in which cycle A is phenyl substituted with one R 5 and one R 6 , where R 5 is phenyl or 5-9 membered heteroaryl containing 1-2 N atoms, 0 -1 S or O atom, substituted with 0-2 substituents R ' 6 , which are independently selected.
Особый интерес представляют соединения формулы (I), в которых цикл А представляет собой фенил, замещенный одним заместителем R5 и одним заместителем R6, где R5 представляет собой фенил, замещенный 0-2 заместителями R'6, которые выбираются независимо. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:Of particular interest are compounds of formula (I) in which cycle A is phenyl substituted with one R 5 and one R 6 , where R 5 is phenyl substituted with 0-2 R ′ 6 which are independently selected. Illustrative examples of this class are the following compounds:
Другой класс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых цикл А представляет собой фенил, замещенный одним заместителем R5 и одним заместителем R6, где R5 представляет собой 9-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 1 атом S, замещенный 0-2 заместителями R'6, которые выбираются независимо. Иллюстративные примеры цикла А с заместителем R5 представлены ниже:Another class of compounds of interest includes compounds of formula (I) wherein ring A is phenyl substituted with one R 5 and one R 6 , where R 5 is a 9 membered heteroaryl containing 1 to 2 N atoms and 1 S atom, substituted with 0-2 substituents R ' 6 , which are independently selected. Illustrative examples of cycle A with the substituent R 5 are presented below:
Отдельный класс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых цикл А замещен одной группой R5, которая замещена одной группой R'6, выбранной из -СООН, -C(O)NH2, -NHC(O)OH или -С1-3-алкил-NHC(O)ОН, причем R'6 замещена 0-1 заместителем R7, представляющим собой -C1-3-алкил. Иллюстративные примеры R6 с 0-1 заместителем R7 представлены ниже:A particular class of compounds of interest includes compounds of formula (I) wherein ring A is substituted with one R 5 group which is substituted with one R ′ 6 group selected from —COOH, —C (O) NH 2 , —NHC (O) OH or —C 1-3 -alkyl-NHC (O) OH, wherein R ′ 6 is substituted with 0-1 substituent R 7 representing —C 1-3 -alkyl. Illustrative examples of R 6 with 0-1 substituent R 7 are presented below:
В некоторых частных вариантах воплощения изобретения соединения, представляющие интерес, могут быть выбраны из следующих соединений общей формулы (I):In certain particular embodiments of the invention, the compounds of interest may be selected from the following compounds of general formula (I):
5-(6-(5-хлоро-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновая кислота;5- (6- (5-chloro-2- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl) benzo [d] isoxazol-3-ylamino) -4 '- (methoxycarbonylamino) biphenyl-2-carboxylic acid;
5-(6-(5-хлоро-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-илокси)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновая кислота;5- (6- (5-chloro-2- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl) benzo [d] isoxazol-3-yloxy) -4 '- (methoxycarbonylamino) biphenyl-2-carboxylic acid;
4-(6-(5-хлоро-2-цианофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-2-(2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)бензойная кислота;4- (6- (5-chloro-2-cyanophenyl) benzo [d] isoxazol-3-ylamino) -2- (2-methylbenzo [d] thiazol-5-yl) benzoic acid;
этил 2-(2-карбамоил-5-(6-(5-хлоро-2-(этиламино)фенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)фенил)тиазол-5-карбоксилат;ethyl 2- (2-carbamoyl-5- (6- (5-chloro-2- (ethylamino) phenyl) benzo [d] isoxazol-3-ylamino) phenyl) thiazole-5-carboxylate;
4-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-2-морфолинобензойная кислота;4- (6- (3-chloro-2-fluorophenyl) benzo [d] isoxazol-3-ylamino) -2-morpholinobenzoic acid;
3',5'-дихлоро-5-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)бифенил-2-карбоновая кислота;3 ', 5'-dichloro-5- (6- (3-chloro-2-fluorophenyl) benzo [d] isoxazol-3-ylamino) biphenyl-2-carboxylic acid;
5'-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-2'-(1Н-тетразол-1-ил)бифенил-4-сульфонамид;5 '- (6- (3-chloro-2-fluorophenyl) benzo [d] isoxazol-3-ylamino) -2' - (1H-tetrazol-1-yl) biphenyl-4-sulfonamide;
5-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-4'-(1Н-имидазол-1-ил)бифенил-2-карбоновая кислота;5- (6- (3-chloro-2-fluorophenyl) benzo [d] isoxazol-3-ylamino) -4 '- (1H-imidazol-1-yl) biphenyl-2-carboxylic acid;
5-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-4'-(2-оксопиперидин-1-ил)бифенил-2-карбоновая кислота;5- (6- (3-chloro-2-fluorophenyl) benzo [d] isoxazol-3-ylamino) -4 '- (2-oxopiperidin-1-yl) biphenyl-2-carboxylic acid;
5-(6-(5-хлоро-2-(трифторметил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-илтио)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновая кислота;5- (6- (5-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl) benzo [d] isoxazol-3-ylthio) -4 '- (methoxycarbonylamino) biphenyl-2-carboxylic acid;
2-(3-амино-1Н-индазол-6-ил)-4-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)бензойная кислота;2- (3-amino-1H-indazol-6-yl) -4- (6- (3-chloro-2-fluorophenyl) benzo [d] isoxazol-3-ylamino) benzoic acid;
5-((6-(5-хлоро-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-ил)метил)-4'-метоксибифенил-2-карбоновая кислота.5 - ((6- (5-chloro-2- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl) benzo [d] isoxazol-3-yl) methyl) -4'-methoxybiphenyl-2-carboxylic acid.
Данное изобретение также относится к применению соединений, являющихся предметом изобретения, в качестве ингибиторов коагуляционного фактора XIa в крови или плазме.The invention also relates to the use of the subject compounds as inhibitors of coagulation factor XIa in blood or plasma.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, являющихся предметом изобретения, для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения состояния млекопитающего, характеризующегося нежелательным тромбозом.The present invention also relates to the use of the subject compounds for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of a condition of a mammal characterized by undesirable thrombosis.
Изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики состояния млекопитающего, характеризующегося нежелательным тромбозом.The invention also relates to a method for treating and / or preventing a condition of a mammal characterized by undesirable thrombosis.
Состояния млекопитающего, характеризующиеся нежелательным тромбозом, являются хорошо известными, в частности они представляют собой тромбофилию, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, рефрактерную стенокардию, транзиторную ишемическую атаку, тромбозы, вызванные посттромболитической терапией или коронарной ангиопластикой, острый ишемический цереброваскулярный синдром, эмболический инсульт, тромботический инсульт, преходящие ишемические приступы, периферическую артериальную окклюзию, тромбоз вен, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальную тромбоэмболию, тромбоз коронарных артерий, тромбоз церебральных артерий, почечную тромбоэмболию, коагулопатию, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, тромбоцитопенический акроангиотромбоз, облитерирующий тромбангиит, тромбозные заболевания, связанные с гепариноиндуцированной тромбоцитопенией, тромбообразование при мерцательной аритмии, тромбообразование при атеросклерозе, тромбические осложнения, связанные с искусственным кровообращением, тромбические осложнения, связанные с протезными устройствами.Mammalian conditions characterized by unwanted thrombosis are well known, in particular they are thrombophilia, acute coronary syndrome, myocardial infarction, unstable angina pectoris, refractory angina pectoris, transient ischemic attack, thrombosis caused by post-thrombolytic therapy, and coronary artery syndrome stroke, thrombotic stroke, transient ischemic attacks, peripheral arterial occlusion, venous thrombosis, t romboz deep vein thrombosis, thrombophlebitis, arterial thromboembolism, thrombosis, coronary artery thrombosis, cerebral artery, renal thromboembolism, coagulopathy, disseminated intravascular coagulation, thrombotic thrombocytopenic purpura, thromboangiitis obliterans, thrombotic disease associated with geparinoindutsirovannoy thrombocytopenia, thrombus in atrial fibrillation, thrombogenesis with atherosclerosis, thrombotic complications associated with cardiopulmonary bypass, thrombotic complications, ligament data with prosthetic devices.
К тромбическим осложнениям, связанным с искусственным кровообращением и с протезными устройствами, относятся, в частности, тромбоз, возникший вследствие: а) протезов сердечных клапанов и других имплантированных устройств, б) постоянно установленных катетеров, в) стентов, г) аппаратов искусственного кровообращения, д) гемодиализа, е) других процедур, при которых кровь контактирует с искусственной поверхностью, способствующей тромбообразованию.Thrombotic complications associated with cardiopulmonary bypass and with prosthetic devices include, in particular, thrombosis resulting from: a) prosthetic heart valves and other implanted devices, b) permanently installed catheters, c) stents, d) cardiopulmonary bypass devices, e ) hemodialysis, e) other procedures in which blood comes into contact with an artificial surface that promotes thrombosis.
Помимо этого, к состояниям, для лечения и/или профилактики которых могут применяться соединения, являющиеся предметом изобретения, относятся тромботические осложнения, в том числе при злокачественных новообразованиях, акушерских патологиях и патологии беременности, тяжелых травмах, приеме лекарственных препаратов, сепсисе, синдроме системной воспалительной реакции.In addition, conditions for the treatment and / or prophylaxis of which the compounds of the invention can be used include thrombotic complications, including malignant neoplasms, obstetric pathologies and pregnancy pathologies, severe injuries, medications, sepsis, and systemic inflammatory syndrome reactions.
Кроме того, изобретением предусматриваются фармацевтические композиции для лечения и/или предотвращения состояния млекопитающего, характеризующегося нежелательным тромбозом, содержащая эффективное количество, как минимум, одного соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В частности, вспомогательное вещество может представлять собой носитель, адъювант и/или растворитель.In addition, the invention provides pharmaceutical compositions for treating and / or preventing the condition of a mammal characterized by undesirable thrombosis, comprising an effective amount of at least one compound of the present invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient. In particular, the excipient may be a carrier, adjuvant and / or solvent.
Еще одним аспектом изобретения является способ ингибирования коагуляции биологических образцов (in vitro), включающий стадию введения в образец, по меньшей мере, одного соединения формулы (I). В частности, аспектом изобретения является способ ингибирования коагуляции фактора XIa в крови или плазме, включающий стадию введения в образец, по меньшей мере, одного соединения формулы (I).Another aspect of the invention is a method of inhibiting coagulation of biological samples (in vitro), comprising the step of introducing into the sample at least one compound of formula (I). In particular, an aspect of the invention is a method for inhibiting coagulation of factor XIa in blood or plasma, comprising the step of introducing into the sample at least one compound of formula (I).
Соединения настоящего изобретения, представляющие особый интерес, обладают одной или несколькими из следующих характеристик:Compounds of the present invention of particular interest have one or more of the following characteristics:
- молекулярная масса менее 1000 г/моль, предпочтительно менее 750 г/моль и наиболее предпочтительно менее 650 г/моль (не включая массу каких-либо сольватирующих или совместно кристаллизующихся веществ, а также противоионов в случае соли); и/или- a molecular weight of less than 1000 g / mol, preferably less than 750 g / mol and most preferably less than 650 g / mol (not including the mass of any solvating or co-crystallizing substances, as well as counterions in the case of salt); and / or
- ингибиторная активность по отношению к коагуляционному фактору XIa со значением IC50 5 мкМ или менее (полученного с помощью любого научно обоснованного эксперимента по определению ингибирования протеаз), предпочтительно с IC50 500 нМ или ниже и оптимально с IC50 250 нМ или ниже; и/или- inhibitory activity against coagulation factor XIa with an IC 50 value of 5 μM or less (obtained using any scientifically based experiment to determine protease inhibition), preferably with an IC 50 of 500 nM or lower and optimally with an IC 50 of 250 nM or lower; and / or
- ингибиторная активность по отношению к коагуляционному фактору XIa с IC50 как минимум в 100 раз меньше, чем соответствующие значения IC50 для других протеаз (в частности, для других коагуляционных факторов, сериновых протеаз системы комплемента и других), представляющих интерес; и/или- inhibitory activity with respect to coagulation factor XIa with IC 50 is at least 100 times less than the corresponding IC 50 values for other proteases (in particular, for other coagulation factors, serine proteases of the complement system and others) of interest; and / or
- способны обеспечить увеличение времени свертывания крови в релевантном эксперименте более чем на 20% по сравнению с контролем при воздействии соединения в концентрации 1 мкМ.- are able to provide an increase in blood coagulation time in a relevant experiment by more than 20% compared with the control when the compound is exposed to a concentration of 1 μM.
Соединения, являющиеся предметом данного изобретения, помимо высокой эффективности в ингибировании коагуляционного фактора XIa, обладают также повышенной биодоступностью и селективностью.The compounds of this invention, in addition to being highly effective in inhibiting coagulation factor XIa, also have enhanced bioavailability and selectivity.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, этиология или патогенез которых связаны с нежелательным тромбообразованием, в частности тромбоза и тромбоэмболии, включающему введение (в качестве монотерапии или в комбинации с одним или несколькими агентами) терапевтически эффективного количества соединения, являющегося предметом изобретения, в организм человека или животного, нуждающегося в лечении и/или профилактике таких заболеваний. «Введение» в организм соединения настоящего изобретения включает доставку к реципиенту соединения, описанного в настоящем изобретении, пролекарства или другого фармакологически приемлемого производного такого соединения, используя любые допустимые препараты или пути введения в организм, хорошо известные специалистам. Обычно соединение вводится в организм пациента один или несколько раз в неделю, например ежедневно, через день, 5 дней в неделю и т.п. Пероральное введение представляет особый интерес.The present invention also relates to a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases whose etiology or pathogenesis is associated with undesired thrombosis, in particular thrombosis and thromboembolism, comprising administering (as monotherapy or in combination with one or more agents) a therapeutically effective amount of a compound of the subject inventions into a human or animal organism in need of treatment and / or prevention of such diseases. "Administration" of a compound of the present invention to an organism includes the delivery to a recipient of a compound described in the present invention of a prodrug or other pharmacologically acceptable derivative of such a compound using any acceptable preparation or route of administration to the body that is well known to those skilled in the art. Typically, the compound is administered to the patient once or several times a week, for example, daily, every other day, 5 days a week, etc. Oral administration is of particular interest.
Изобретение также включает получение соединений общей формулы (I).The invention also includes the preparation of compounds of general formula (I).
Соединения настоящего изобретения также могут быть использованы в качестве стандартов и реагентов для характеристики различных сериновых протеаз, в особенности, но не ограничиваясь, коагуляционным фактором XIa, так же как и для изучения роли таких протеаз в биологических и патологических явлениях.The compounds of the present invention can also be used as standards and reagents for characterizing various serine proteases, in particular, but not limited to, coagulation factor XIa, as well as for studying the role of such proteases in biological and pathological phenomena.
Определения (термины)Definitions (terms)
Следующие определения применяются в данном документе, если иное не указано явно. Кроме того, если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо, на что может указывать использование косого штриха для определения, что два вхождения могут быть как одинаковыми, так и разными (например, R, R' и т.п.).The following definitions apply throughout this document unless otherwise indicated. In addition, unless otherwise indicated, all occurrences of functional groups are independently selected, as indicated by the use of a slash to determine that two occurrences can be the same or different (for example, R, R ', etc.).
Термин «алкил» в настоящем документе означает как неразветвленные, так и разветвленные. Кроме того, «алкил» может быть как замещенным, так и незамещенным.The term "alkyl" in this document means both unbranched and branched. In addition, “alkyl” may be either substituted or unsubstituted.
Термин «алкил» в настоящем документе относится к группам, обычно имеющим от одного до трех атомов углерода. Например, термин -С1-3-алкил означает метил, этил, изопропил, н-пропил.The term “alkyl” as used herein refers to groups typically having one to three carbon atoms. For example, the term “C 1-3 alkyl” means methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl.
Термин «частично или полностью галогенированный алкил» включает разветвленные и линейные насыщенные углеводородные цепи, в которых один или несколько атомов водорода замещены на галоген. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются, следующие группы: трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, -C(CF3)2CH3 и т.п.The term "partially or fully halogenated alkyl" includes branched and linear saturated hydrocarbon chains in which one or more hydrogen atoms are replaced by halogen. Examples of haloalkyl groups include, but are not limited to, the following groups: trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, —C (CF 3 ) 2 CH 3, and the like.
Термин «циклоалкил» в настоящем документе относится к группам, имеющим от пяти до шести атомов углерода в моноциклической структуре. В качестве иллюстрации циклоалкилы включают, но не ограничиваются, следующие радикалы: циклопентил, циклогексил, которые, как и в случае других алифатических или гетероалифатических или гетероциклических заместителей, могут быть замещенными. Термины «циклоалкил» и «карбоцикл» являются эквивалентными.The term “cycloalkyl” as used herein refers to groups having five to six carbon atoms in a monocyclic structure. By way of illustration, cycloalkyls include, but are not limited to, the following radicals: cyclopentyl, cyclohexyl, which, as with other aliphatic or heteroaliphatic or heterocyclic substituents, may be substituted. The terms “cycloalkyl” and “carbocycle” are equivalent.
Термин «гетероалифатический» в настоящем документе означает алифатические заместители, которые содержат атом кислорода, серы, азота, фосфора или кремния на месте одного или нескольких атомов углерода. Гетероалифатические заместители могут быть неразветвленными, разветвленными или циклическими, а также включать ациклические фрагменты, такие как СН3ОСН2СН2O-, так же как и гетероциклы, такие как морфолино, пирролидинил и т.д.The term “heteroaliphatic” as used herein means aliphatic substituents that contain an oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus or silicon atom in place of one or more carbon atoms. Heteroaliphatic substituents can be unbranched, branched or cyclic, and also include acyclic moieties such as CH 3 OCH 2 CH 2 O-, as well as heterocycles such as morpholino, pyrrolidinyl, etc.
Термин «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический» означает в настоящем документе неароматические циклические системы (насыщенные или частично ненасыщенные), имеющие от пяти до шести атомов, содержащие гетероатомы N, О или S. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются, следующие: тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиофен-2-ил, морфолин-2-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил и т.д. Гетероциклы также могут быть замещенными.The term “heterocycle”, “heterocyclyl” or “heterocyclic” means non-aromatic ring systems (saturated or partially unsaturated) having five to six atoms containing N, O or S hetero atoms in this document. Examples of heterocyclic rings include, but are not limited to, the following: tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrothiophen-2-yl, morpholin-2-yl, thiomorpholin-4-yl, piperazin-1-yl, piperazin-2-yl, etc. Heterocycles may also be substituted.
Термин «арил» в настоящем документе означает группы, содержащие ароматический цикл, имеющий шесть атомов углерода. Примером арильных циклических групп является фенил.The term “aryl” as used herein means groups containing an aromatic ring having six carbon atoms. An example of aryl ring groups is phenyl.
Термин «гетероарил», «гетероарильный цикл» как он используется здесь, означает стабильный гетероциклический и полигетероциклический ароматический фрагмент, имеющий 5-9 атомов в цикле. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной и может состоять из одного или несколько колец. Возможные заместители включают, помимо прочего, любой из ранее упомянутых заместителей. Примерами типичных гетероарильных циклов являются пяти- и шестичленные моноциклические группы, такие как тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тетразолил и т.п.; а также полициклические гетероциклические группы, такие как бензо[b]тиенил, изобензофуранил, изоиндолил, бензимидазолил, и т.п. (см. A.R Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry). Термин «гетероарил» может использоваться эквивалентно с терминами «гетероарильный цикл» или «гетероароматический».The term “heteroaryl,” “heteroaryl ring,” as used herein, means a stable heterocyclic and polyheterocyclic aromatic moiety having 5-9 atoms in the ring. A heteroaryl group may be substituted or unsubstituted and may consist of one or more rings. Possible substituents include, but are not limited to, any of the previously mentioned substituents. Examples of typical heteroaryl rings are five- and six-membered monocyclic groups such as thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, tetrazolyl and the like; as well as polycyclic heterocyclic groups such as benzo [b] thienyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, benzimidazolyl, and the like. (see A.R. Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry). The term “heteroaryl” may be used equivalently with the terms “heteroaryl ring” or “heteroaromatic”.
Арильная группа или гетероарильная группа (включая гетероарильную часть гетероаралкилов или гетероаралкокси фрагментов и т.п.) может содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящего заместителя на ненасыщенном атоме углерода арильной или гетероарильной группы включают, но не ограничиваются, галоген (F, Cl, Br или I), С1-3-алкил, -CN, -ОН, -С1-3-алкил, -С(O)ОН, -C(O)NH2, -NHC(O)H, -NHC(O)С1-3-алкил, -С1-3-алкил-NHC(O)Н, -С1-3-алкил-NHC(O)С1-3-алкил, -NHC(O)OH, -NHC(O)ОС1-3-алкил, -С1-3-алкил-NHC(O)ОН, -NH2, -NHC1-3-алкил, -N(С1-3-алкил)С1-3-алкил, -С1-3-алкил-NH2, -С1-3-алкил-NHC1-3-алкил, -С1-3-алкил-N(С1-3-алкил)С1-3-алкил, -S(O)2NH2, необязательно замещенные 1-2 заместителями R.An aryl group or heteroaryl group (including the heteroaryl part of heteroarylalkyl or heteroaralkoxy moieties and the like) may contain one or more substituents. Examples of a suitable substituent on an unsaturated carbon atom of an aryl or heteroaryl group include, but are not limited to, halogen (F, Cl, Br or I), C 1-3 alkyl, —CN, —OH, —C 1-3 alkyl, - C (O) OH, -C (O) NH 2 , -NHC (O) H, -NHC (O) C 1-3 -alkyl, -C 1-3 -alkyl-NHC (O) H, -C 1 -3- alkyl-NHC (O) C 1-3 -alkyl, -NHC (O) OH, -NHC (O) OC 1-3 -alkyl, -C 1-3 -alkyl-NHC (O) OH, - NH 2 , -NHC 1-3 -alkyl, -N (C 1-3 -alkyl) C 1-3 -alkyl, -C 1-3 -alkyl-NH 2 , -C 1-3 -alkyl-NHC 1- 3- alkyl, -C 1-3 -alkyl-N (C 1-3 -alkyl) C 1-3 -alkyl, -S (O) 2 NH 2 , optionally substituted with 1-2 substituents R.
Заместители R выбираются независимо и включают, но не ограничиваются, водород, =O, -С1-3-алкил, -NH2, -NHC1-3-алкил, -N(С1-3-алкил)С1-3-алкил, -С1-3-алкил-NН2, -С1-3-алкил-NHC1-3-алкил, -С1-3-алкил-N(С1-3-алкил)С1-3-алкил, -ОН, -ОС1-3-алкил, -С1-3-алкил-ОН, -С1-3-алкил-О-С1-3-алкил или галоген.The substituents R are independently selected and include, but are not limited to, hydrogen, = O, —C 1-3 alkyl, —NH 2 , —NHC 1-3 alkyl, —N (C 1-3 alkyl) C 1-3 -alkyl, -C 1-3 -alkyl-NH 2 , -C 1-3 -alkyl-NHC 1-3 -alkyl, -C 1-3 -alkyl-N (C 1-3 -alkyl) C 1-3 -alkyl, -OH, -OC- 1-3 -alkyl, -C 1-3 -alkyl-OH, -C 1-3 -alkyl-O-C 1-3 -alkyl or halogen.
Данное изобретение содержит только такие комбинации заместителей и производных, которые образуют стабильное или химически возможное соединение. Стабильным или химически возможным соединением называется такое соединение, стабильности которого достаточно для его синтеза и аналитического детектирования. Предпочтительные соединения данного изобретения являются достаточно стабильными и не разлагаются при температуре до 40°С в отсутствие химически активных условий, в течение, по крайней мере, одной недели.This invention contains only those combinations of substituents and derivatives that form a stable or chemically possible compound. A stable or chemically feasible compound is a compound whose stability is sufficient for its synthesis and analytical detection. Preferred compounds of this invention are sufficiently stable and do not decompose at temperatures up to 40 ° C in the absence of chemically active conditions, for at least one week.
Некоторые соединения данного изобретения могут существовать в таутомерных формах, и это изобретение включает в себя все такие таутомерные формы таких соединений, если не указано иное.Certain compounds of this invention may exist in tautomeric forms, and this invention includes all such tautomeric forms of such compounds, unless otherwise indicated.
Если не указано иначе, изображенные здесь структуры также подразумевают и все стереоизомеры, то есть R- и S- изомеры для каждого асимметричного центра. Кроме того, отдельные стереохимические изомеры, равно как и энантиомеры и диастереомерные смеси настоящих соединений, также являются предметом данного изобретения. Таким образом, данное изобретение охватывает каждый диастереомер или энантиомер, свободный в значительной степени от других изомеров (>90%, а предпочтительно >95% мольной чистоты), так же как и смесь таких изомеров.Unless otherwise indicated, the structures depicted here also imply all stereoisomers, i.e., R- and S-isomers for each asymmetric center. In addition, individual stereochemical isomers, as well as enantiomers and diastereomeric mixtures of the present compounds, are also the subject of this invention. Thus, this invention encompasses each diastereomer or enantiomer substantially free of other isomers (> 90%, and preferably> 95% molar purity), as well as a mixture of such isomers.
Конкретный оптический изомер может быть получен разделением рацемической смеси в соответствии со стандартной процедурой, например путем получения диастереоизомерных солей путем обработки оптически активной кислотой или основанием с последующим разделением смеси диастереомеров кристаллизацией с последующим выделением оптически активных оснований из этих солей. Примерами соответствующих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуолвинная и камфорсульфоновая кислота. Другая методика разделения оптических изомеров заключается в использовании хиральной хроматографической колонки. Кроме того, другой метод разделения включает синтез ковалентных диастереомерных молекул путем реакции соединений изобретения с оптически чистой кислотой в активированной форме или оптически чистым изоцианатом. Полученные диастереомеры можно разделить обычными способами, например хроматографией, дистилляцией, кристаллизаций или сублимацией, а затем гидролизовать для получения энантиомерно чистого соединения.A particular optical isomer can be obtained by resolving the racemic mixture in accordance with a standard procedure, for example, by preparing diastereoisomeric salts by treatment with an optically active acid or base, followed by crystallization of the diastereomer mixture, followed by isolation of the optically active bases from these salts. Examples of suitable acids are tartaric, diacetyl tartaric, dibenzoyl tartaric, ditoluolvic and camphorsulfonic acid. Another technique for separating optical isomers is to use a chiral chromatographic column. In addition, another separation method involves the synthesis of covalent diastereomeric molecules by reacting the compounds of the invention with optically pure acid in an activated form or optically pure isocyanate. The resulting diastereomers can be separated by conventional methods, for example, chromatography, distillation, crystallization or sublimation, and then hydrolyzed to obtain an enantiomerically pure compound.
Оптически активные соединения данного изобретения могут быть получены с использованием оптически активных исходных материалов. Такие изомеры могут находиться в форме свободной кислоты, свободного основания, эфира или соли.The optically active compounds of this invention can be prepared using optically active starting materials. Such isomers may be in the form of a free acid, free base, ester or salt.
Соединения, составляющие суть данного изобретения, могут существовать в меченой радиоизотопом форме, т.е. указанные соединения могут содержать один или несколько атомов, чья атомная масса или массовое число отличается от атомной массы или массового числа наиболее распространенных природных изотопов. Радиоизотопы водорода, углерода, фосфора, хлора включают 3Н, 14С, 32Р, 35S, и 36Cl соответственно. Соединения данного изобретения, которые содержат такие радиоизотопы и/или другие радиоизотопы других атомов, находятся в сфере настоящего изобретения. Тритиевые, т.е. 3Н, и углеродные, т.е. 14С, радиоизотопы являются особенно предпочтительными благодаря простоте приготовления и обнаружения.The compounds of the invention may exist in a radioisotope-labeled form, i.e. these compounds may contain one or more atoms, whose atomic mass or mass number differs from the atomic mass or mass number of the most common natural isotopes. The radioisotopes of hydrogen, carbon, phosphorus, chlorine include 3 H, 14 C, 32 P, 35 S, and 36 Cl, respectively. Compounds of the present invention that contain such radioisotopes and / or other radioisotopes of other atoms are within the scope of the present invention. Tritium, i.e. 3 N, and carbon, i.e. 14C , radioisotopes are particularly preferred due to the ease of preparation and detection.
Соединения настоящего изобретения, меченные радиоактивными изотопами, могут быть получены с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области. Меченые соединения могут быть получены с помощью процедур, описанных здесь, простой заменой немеченых реагентов соответствующими мечеными реагентами.The compounds of the present invention labeled with radioactive isotopes can be prepared using methods well known to those skilled in the art. Labeled compounds can be prepared using the procedures described herein by simply replacing unlabelled reagents with the corresponding labeled reagents.
Термин «защитная группа» в настоящем документе означает функциональную группу, вводящую в молекулу химического соединения для обеспечения хемоселективности протекания необходимой химической реакции. Защитные группы играют важную роль в органическом синтезе. Некоторые используемые в органическом синтезе реагенты могут взаимодействовать сразу со многими функциональными группами преобразуемой молекулы. В том случае, если необходимо провести реакцию только с одним типом функциональных групп, не задевая остальные, последние модифицируют («защищают») при помощи защитных групп. Примером защитной группы может быть трет-бутоксикарбонильная группа (Воc).The term "protective group" in this document means a functional group that introduces into the molecule of a chemical compound to ensure chemoselectivity of the necessary chemical reaction. Protective groups play an important role in organic synthesis. Some reagents used in organic synthesis can interact immediately with many functional groups of the transformed molecule. In the event that it is necessary to carry out a reaction with only one type of functional groups, without affecting the others, the latter are modified (“protected”) by means of protective groups. An example of a protecting group is a tert-butoxycarbonyl group (Boc).
Термин «пациент» охватывает все виды млекопитающих, предпочтительно человека.The term "patient" covers all types of mammals, preferably humans.
Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) блокирование (приостановку) течения заболевания, б) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания.The terms “treatment”, “therapy” cover the treatment of pathological conditions in mammals, preferably in humans, and include: a) blocking (stopping) the course of the disease, b) alleviating the severity of the disease, i.e. induction of disease regression.
Термин «профилактика», «предотвращение», «превентивная терапия» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относится а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния заболевания.The term "prevention", "prevention", "preventive therapy" covers the elimination of risk factors, as well as the prophylactic treatment of subclinical stages of the disease in mammals, preferably humans, aimed at reducing the likelihood of clinical stages of the disease. Patients for prophylactic therapy are selected on the basis of factors that, based on known data, entail an increase in the risk of clinical stages of the disease compared with the general population. Preventive therapy includes a) primary prevention and b) secondary prevention. Primary prophylaxis is defined as prophylactic treatment in patients whose clinical stage of the disease has not yet occurred. Secondary prophylaxis is the prevention of the repeated onset of the same or similar clinical condition of the disease.
Термин «уменьшение риска» охватывает терапию, которая снижает частоту возникновения клинической стадии заболевания. Примерами уменьшения риска заболевания является первичная и вторичная профилактика заболевания.The term "risk reduction" covers therapy that reduces the incidence of the clinical stage of the disease. Examples of reducing the risk of disease are primary and secondary disease prevention.
Термин «тромбоз» означает формирование или наличие тромба; внутрисосудистое свертывание, которое может вызвать ишемию или инфаркт тканей, снабжаемых сосудом.The term "thrombosis" means the formation or presence of a thrombus; intravascular coagulation, which can cause ischemia or heart attack of tissues supplied with the vessel.
Термин «эмболия» означает внезапное блокирование кровеносного или лимфатического сосуда сгустком или другой инородной частицей, которая была принесена к месту блокировки кровотоком (лимфой). Термин «тромбоэмболия» означает закупорку кровеносного сосуда тромботическим материалом, принесенным из места происхождения в другой кровеносный сосуд.The term "embolism" means the sudden blockage of a blood or lymph vessel by a clot or other foreign particle that has been brought to the site of blockage by blood flow (lymph). The term "thromboembolism" means a blockage of a blood vessel by thrombotic material brought from the place of origin to another blood vessel.
Под состоянием млекопитающего, характеризующимся нежелательным тромбозом, в данном документе подразумеваются заболевания, этиология или патогенез которых связаны с тромбобразованием, такие как, например, тромбоз и тромбоэмболия.Under the condition of a mammal characterized by undesirable thrombosis, this document refers to diseases whose etiology or pathogenesis is associated with thrombosis, such as, for example, thrombosis and thromboembolism.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Осуществление изобретенияThe implementation of the invention
Обзор методов получения соединений изобретенияOverview of the methods for producing compounds of the invention
Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть получены с использованием описанных ниже синтетических методов. Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций. Указанные реакции должны проводиться с использованием подходящих растворителей и материалов. При реализации данных общих методик для синтеза конкретных веществ необходимо учитывать присутствующие в веществах функциональные группы и их влияние на протекание реакции. Для получения некоторых веществ необходимо изменить порядок стадий либо отдать предпочтение одной из нескольких альтернативных схем синтеза. Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.The compounds of the present invention can be prepared using the synthetic methods described below. The listed methods are not exhaustive and allow the introduction of reasonable modifications. These reactions should be carried out using suitable solvents and materials. When implementing these general procedures for the synthesis of specific substances, it is necessary to take into account the functional groups present in the substances and their influence on the reaction. To obtain some substances, it is necessary to change the order of the stages or give preference to one of several alternative synthesis schemes. It should be understood that these and all examples cited in the application materials are not limiting and are provided merely to illustrate the present invention.
Промежуточные продукты для получения некоторых соединений изобретения (соединения Т1 и I1) могут быть получены по нижеописанным методикам.Intermediates for the preparation of certain compounds of the invention (compounds T1 and I1) can be prepared by the procedures described below.
Интермедиат Т1: метил 5-амино-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоксилат:Intermediate T1: methyl 5-amino-4 '- (methoxycarbonylamino) biphenyl-2-carboxylate:
1) Интермедиат Т1-А: метил 4-бромфенилкарбамат.1) Intermediate T1-A: methyl 4-bromophenylcarbamate.
К раствору 4-бромоанилина (25 г, 172 ммоль) в DCM (дихлорметан) (1 л) при 0°С добавляется NaHCO3 (13.4 г, 159 ммоль), затем - метилхлорформат (20.6 г, 217.5 ммоль), реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционная смесь гасится ледяной водой, экстрагируется DCM, промывается водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивается над Na2SO4 и концентрируется при пониженном давлении. Грязный продукт очищается хроматографически с использованием силикагеля (60-120 мм) и градиента 20-25% этилацетата в петролейном эфире с получением интермедиата Т1-А в виде грязно-белого порошка. Выход: 30 г, 90%.To a solution of 4-bromoaniline (25 g, 172 mmol) in DCM (dichloromethane) (1 L) was added NaHCO 3 (13.4 g, 159 mmol) at 0 ° C, then methyl chloroformate (20.6 g, 217.5 mmol), the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with ice water, extracted with DCM, washed with water and saturated NaCl solution. The organic layer is dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The dirty product is purified by chromatography using silica gel (60-120 mm) and a gradient of 20-25% ethyl acetate in petroleum ether to give the T1-A intermediate as an off-white powder. Yield: 30 g, 90%.
2) Интермедиат Т1-В: метил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбамат.2) Intermediate T1-B: methyl 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenylcarbamate.
К раствору интермедиата Т1-А (30 г, 131 ммоль) в 1,4-диоксане (600 мл) при комнатной температуре добавляют ацетат калия (38.57 г, 393 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (33.26 г, 131 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 15 минут и добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (4.6 г, 6.55 ммоль) при комнатной температуре, после чего смесь повторно дегазируют 10 минут. Реакционную смесь греют при 100°С в течение 6 часов. По завершении реакции реакционную смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивают над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Грязный продукт очищают хроматографически с использованием силикагеля (60-120 мм) и 30-40% этилацетата в петролейном эфире. Получают интермедиат Т1-В в виде грязно-белого порошка. Выход: 33 г, 91%.To a solution of T1-A intermediate (30 g, 131 mmol) in 1,4-dioxane (600 ml), potassium acetate (38.57 g, 393 mmol) and bis (pinacolato) dibor (33.26 g, 131 mmol) are added at room temperature. The reaction mixture was degassed for 15 minutes and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (4.6 g, 6.55 mmol) was added at room temperature, after which the mixture was degassed again for 10 minutes. The reaction mixture is heated at 100 ° C for 6 hours. Upon completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated and diluted with ethyl acetate, washed with water and a saturated solution of NaCl. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The dirty product is purified by chromatography using silica gel (60-120 mm) and 30-40% ethyl acetate in petroleum ether. The T1-B intermediate is obtained in the form of an off-white powder. Yield: 33 g, 91%.
3) Интермедиат Т1-С: метил 4'-(метоксикарбониламино)-5-нитробифенил-2-карбоксилат.3) Intermediate T1-C: methyl 4 '- (methoxycarbonylamino) -5-nitrobiphenyl-2-carboxylate.
К раствору интермедиата Т1-В (17.6 г, 63.4 ммоль) в метаноле (300 мл) добавляют ацетат калия (16.96 г, 172.8 ммоль), метил-2-бромо-4-нитробензойную кислоту (15 г, 57.6 ммоль) при комнатной температуре и дегазируют при комнатной температуре в течение 15 минут. В реакционную смесь добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (2 г, 2.88 ммоль) при комнатной температуре и повторно дегазируют в течение 10 минут. Реакционную смесь выдерживают при температуре 100°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивают над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографически с использованием силикагеля (230-400 мм) и 50-60% этилацетата в петролейном эфире. Получают интермедиат Т1-С в виде желтого порошка. Выход: 12 г, 63%.To a solution of T1-B intermediate (17.6 g, 63.4 mmol) in methanol (300 ml) was added potassium acetate (16.96 g, 172.8 mmol), methyl-2-bromo-4-nitrobenzoic acid (15 g, 57.6 mmol) at room temperature and degassed at room temperature for 15 minutes. Bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (2 g, 2.88 mmol) was added to the reaction mixture at room temperature and degassed again for 10 minutes. The reaction mixture was maintained at a temperature of 100 ° C for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated and diluted with ethyl acetate, washed with water and a saturated solution of NaCl. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The product is purified by chromatography using silica gel (230-400 mm) and 50-60% ethyl acetate in petroleum ether. The T1-C intermediate is obtained in the form of a yellow powder. Yield: 12 g, 63%.
4) Интермедиат Т1: метил 5-амино-4'-(метоксикарбниламино)бифенил-2-карбоксилат.4) Intermediate T1: methyl 5-amino-4 '- (methoxycarbnylamino) biphenyl-2-carboxylate.
К раствору интермедиата Т1-С (12 г, 36.36 ммоль) в метаноле (240 мл) при перемешивании добавляют Pd/C (10%) (2.4 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2 (давление 1 атм) в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтруют через целит, промывают смесью метанола и DCM и концентрируют с получением продукта Т1 в виде белого порошка. Выход: 10 г, 92%.To a solution of T1-C intermediate (12 g, 36.36 mmol) in methanol (240 ml), Pd / C (10%) (2.4 g) was added with stirring. The reaction mixture was stirred at room temperature in an atmosphere of H 2 (pressure 1 ATM) for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through celite, washed with a mixture of methanol and DCM, and concentrated to give T1 as a white powder. Yield: 10 g, 92%.
Интермедиат I1: трет-бутил 5-хлоро-3'-фторо-4'-((гидроксиимино)метил)бифенил-2-илкарбамат.Intermediate I1: tert-butyl 5-chloro-3'-fluoro-4 '- ((hydroxyimino) methyl) biphenyl-2-ylcarbamate.
1) Интермедиат I1-А: 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегид.1) Intermediate I1-A: 2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzaldehyde.
К раствору 4-бромо-2-фторобензальдегида (8 г, 39.4 ммоль) в 1,4-диоксане (160 мл) добавляют ацетат калия (11.6 г, 118.22 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (10 г, 39.4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазируют в течение 30 минут и добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (1.4 г, 1.97 ммоль) при комнатной температуре, после чего смесь повторно дегазируют 10 минут. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 часов при 100°С. По завершении реакции смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивается над Na2SO4, концентрируется при пониженном давлении с получением интермедиата I1-А в виде грязно-белого порошка. Выход: 8 г, 81%.To a solution of 4-bromo-2-fluoro-benzaldehyde (8 g, 39.4 mmol) in 1,4-dioxane (160 ml) are added potassium acetate (11.6 g, 118.22 mmol) and bis (pinacolato) dibor (10 g, 39.4 mmol) at room temperature. The reaction mixture was degassed for 30 minutes and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (1.4 g, 1.97 mmol) was added at room temperature, after which the mixture was degassed again for 10 minutes. The reaction mixture was stirred for 6 hours at 100 ° C. Upon completion of the reaction, the mixture was concentrated and diluted with ethyl acetate, washed with water and a saturated solution of NaCl. The organic layer is dried over Na 2 SO 4 , concentrated under reduced pressure to obtain intermediate I1-A as an off-white powder. Yield: 8 g, 81%.
2) Интермедиат I1-В: трет-бутил 5-хлоро-3'-фторо-4'-формилбифенил-2-илкарбамат. К раствору интермедиата I1-А (6.53 г, 26.14 ммоль) в метаноле (300 мл) добавляют ацетат калия (7.7 г, 78.43 ммоль) и трет-бутил 2-бромо-4-хлорофенилкарбамат (8 г, 26.14 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазируют в течение 10 минут и добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (1.84 г, 2.614 ммоль) при комнатной температуре, после чего смесь повторно дегазируют 10 минут. Реакционную смесь выдерживают при 100°С в течение 16 часов. По завершении реакции смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивается над Na2SO4, концентрируется при пониженном давлении. Грязный продукт очищается хроматографически с использованием силикагеля (230-400 мм) и 10-15% этилацетата в петролейном эфире. Получают интермедиат I1-В в виде белого порошка. Выход: 5 г, 55%.2) Intermediate I1-B: tert-butyl 5-chloro-3'-fluoro-4'-formylbiphenyl-2-ylcarbamate. To a solution of intermediate I1-A (6.53 g, 26.14 mmol) in methanol (300 ml) was added potassium acetate (7.7 g, 78.43 mmol) and tert-butyl 2-bromo-4-chlorophenylcarbamate (8 g, 26.14 mmol) at room temperature . The reaction mixture was degassed for 10 minutes and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (1.84 g, 2.614 mmol) was added at room temperature, after which the mixture was degassed again for 10 minutes. The reaction mixture was kept at 100 ° C for 16 hours. Upon completion of the reaction, the mixture was concentrated and diluted with ethyl acetate, washed with water and a saturated solution of NaCl. The organic layer is dried over Na 2 SO 4 , concentrated under reduced pressure. The dirty product is purified by chromatography using silica gel (230-400 mm) and 10-15% ethyl acetate in petroleum ether. Intermediate I1-B is obtained in the form of a white powder. Yield: 5 g, 55%.
3) Интермедиат I1: трет-бутил 5-хлоро-3'-фторо-4'-((гидроксиимино)метил)бифенил-2-илкарбамат. К раствору интермедиата I1-В (5 г, 14.32 ммоль) в этаноле (100 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (4 мл, 28.64 ммоль), затем -гидрохлорид гидроксиламина (1.99 г, 28.64 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляют, концентрированную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивают над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Грязный продукт очищается хроматографически с использованием силикагеля (230-400 мм) и 8-10% этилацетата в петролейном эфире. Получают интермедиат I1 в виде белого порошка. Выход: 3.6 г, 69%.3) Intermediate I1: tert-butyl 5-chloro-3'-fluoro-4 '- ((hydroxyimino) methyl) biphenyl-2-ylcarbamate. To a solution of intermediate I1-B (5 g, 14.32 mmol) in ethanol (100 ml) at 0 ° C was added triethylamine (4 ml, 28.64 mmol), then hydroxylamine hydrochloride (1.99 g, 28.64 mmol) and stirred at room temperature in within 2 hours. The solvent was removed, the concentrated reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and a saturated NaCl solution. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The dirty product is purified by chromatography using silica gel (230-400 mm) and 8-10% ethyl acetate in petroleum ether. Intermediate I1 is obtained in the form of a white powder. Yield: 3.6 g, 69%.
Пример 1: 5-(6-(5-хлоро-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновая кислота.Example 1: 5- (6- (5-chloro-2- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl) benzo [d] isoxazol-3-ylamino) -4 '- (methoxycarbonylamino) biphenyl-2-carboxylic acid.
1) Интермедиат 1-А: метил 5-(2'-(трет-бутоксикарбониламино)-5'-хлоро-3-фторо-N'-гидроксибифенил-4-илкарбоксимидамидо)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоксилат.1) Intermediate 1-A: methyl 5- (2 '- (tert-butoxycarbonylamino) -5'-chloro-3-fluoro-N'-hydroxybiphenyl-4-ylcarboximidamido) -4' - (methoxycarbonylamino) biphenyl-2-carboxylate .
К раствору интермедиата I1 (2 г, 5.48 ммоль) в DMF (N,N-диметилформамид) (24 мл) добавляют N-хлорсукцинимид (0.95 г, 7.12 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут. К полученному хлорсодержащему интермедиату добавляют интермедиат Т1 и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором NaCl. Органический слой отделяют и концентрируют после высушивания над сульфатом натрия. Продукт очищают хроматографически с использованием 0.5-1% метанола в DCM. Получают интермедиат 1-А в виде белого порошка. Выход: 1.4 г, 39%.To a solution of intermediate I1 (2 g, 5.48 mmol) in DMF (N, N-dimethylformamide) (24 ml) was added N-chlorosuccinimide (0.95 g, 7.12 mmol) and stirred at room temperature for 45 minutes. To the resulting chlorine-containing intermediate was added intermediate T1 and the reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, saturated NaCl. The organic layer was separated and concentrated after drying over sodium sulfate. The product is purified by chromatography using 0.5-1% methanol in DCM. Intermediate 1-A is obtained in the form of a white powder. Yield: 1.4 g, 39%.
2) Интермедиат 1-В: метил 5-(6-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-5-хлорофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоксилат.2) Intermediate 1-B: methyl 5- (6- (2- (tert-butoxycarbonylamino) -5-chlorophenyl) benzo [d] isoxazol-3-ylamino) -4 '- (methoxycarbonylamino) biphenyl-2-carboxylate.
К суспензии NaH (0.1 г, 2.74 ммоль) в DMF (14 мл) при 0°С добавляют интермедиат 1-А (1.4 г, 2.11 ммоль) и нагревают при 70°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, гасят льдом и добавляют этилацетат. Органический слой промывают насыщенным раствором NaCl и концентрируют после высушивания над сульфатом натрия. Грязный продукт очищают хроматографически с использованием 25-30% этилацетата в петролейном эфире. Получают интермедиат 1-В в виде белого порошка. Выход: 0.6 г, 45%.To a suspension of NaH (0.1 g, 2.74 mmol) in DMF (14 ml) at 0 ° C was added intermediate 1-A (1.4 g, 2.11 mmol) and heated at 70 ° C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 0 ° C, quenched with ice and ethyl acetate was added. The organic layer was washed with saturated NaCl and concentrated after drying over sodium sulfate. The dirty product is purified by chromatography using 25-30% ethyl acetate in petroleum ether. Intermediate 1-B is obtained in the form of a white powder. Yield: 0.6 g, 45%.
3) Интермедиат 1-С: метиловый эфир 5-(6-(2-амино-5-хлорфенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновой кислоты.3) Intermediate 1-C: 5- (6- (2-amino-5-chlorophenyl) benzo [d] isoxazol-3-ylamino) -4 '- (methoxycarbonylamino) biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester.
К раствору интермедиата 1В (0.6 г) в DCM (4.8 мл) при 0°С добавляют TFA (1.2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь полностью концентрируют, разбавляют этилацетатом, промывают водой, 10% NaHCO3, насыщенным раствором NaCl. Органический слой отделяют, высушивают над сульфатом натрия и полностью концентрируют. Получают интермедиат 1-С в виде белого порошка. Выход: 0.45 г, 90%.To a solution of intermediate 1B (0.6 g) in DCM (4.8 ml) at 0 ° C. was added TFA (1.2 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was completely concentrated, diluted with ethyl acetate, washed with water, 10% NaHCO 3 , saturated NaCl. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate and concentrated completely. Intermediate 1-C is obtained in the form of a white powder. Yield: 0.45 g, 90%.
4) Интермедиат 1-D: метиловый эфир 5-(6-(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновой кислоты.4) Intermediate 1-D: 5- (6- (5-chloro-2- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl) benzo [d] isoxazol-3-ylamino) -4 '- (methoxycarbonylamino) biphenyl methyl ester -2-carboxylic acid.
К раствору интермедиата 1С (0.45 г, 0.82 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (9 мл) прибавляют триэтилортоформат (1.37 мл, 8.28 ммоль), затем триметилсилилазид (0.28 г, 2.48 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором NaCl. Органический слой отделяют и полностью концентрируют после высушивания над сульфатом натрия. Грязный продукт очищают хроматографически с использованием 40-50% этилацетата в петролейном эфире. Получают интермедиат 1D в виде белого порошка. Выход: 0.35 г, 71%.To a solution of 1C intermediate (0.45 g, 0.82 mmol) in glacial acetic acid (9 ml) was added triethylorthoformate (1.37 ml, 8.28 mmol), then trimethylsilyl azide (0.28 g, 2.48 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, saturated NaCl. The organic layer was separated and concentrated completely after drying over sodium sulfate. The dirty product is purified by chromatography using 40-50% ethyl acetate in petroleum ether. Intermediate 1D is obtained in the form of a white powder. Yield: 0.35 g, 71%.
5) Интермедиат 1-Е: метиловый эфир 5'-(6-(5-хлоро-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-2'-(гидроксиметил)бифенил-4-илкарбоновой кислоты.5) Intermediate 1-E: 5 '- (6- (5-chloro-2- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl) benzo [d] isoxazol-3-ylamino) -2' - (hydroxymethyl) methyl ester biphenyl-4-ylcarboxylic acid.
К раствору интермедиата 1D (0.35 г, 0.58 ммоль) в THF (тетрагидрофуран) (14 мл) при -78°С добавляют DIBAL-H (гидрид диизобутилалюминия) (5.8 мл, 5.8 ммоль) и перемешивают 2 часа. Реакционную смесь гасят тартратом калия и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь фильтруют через целитовую подложку и промывают этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором NaCl и полностью концентрируют после высушивания над сульфатом натрия. Грязный продукт очищают хроматографически с использованием 2% МеОН в DCM. Получают интермедиат 1-Е в виде белого порошка. Выход: 0.2 г, 61%.To a solution of 1D intermediate (0.35 g, 0.58 mmol) in THF (tetrahydrofuran) (14 ml) at -78 ° C, DIBAL-H (diisobutyl aluminum hydride) (5.8 ml, 5.8 mmol) was added and stirred for 2 hours. The reaction mixture was quenched with potassium tartrate and stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture was filtered through a celite pad and washed with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated NaCl and concentrated completely after drying over sodium sulfate. The dirty product is purified by chromatography using 2% MeOH in DCM. Intermediate 1-E is obtained in the form of a white powder. Yield: 0.2 g, 61%.
6) Интермедиат 1-F: метиловый эфир 5'-(6-(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-2'-формил бифенил-4-ил карбоновой кислоты.6) Intermediate 1-F: 5 ′ - (6- (5-chloro-2- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl) benzo [d] isoxazol-3-ylamino) -2′-formyl biphenyl methyl ester 4-yl carboxylic acid.
К раствору интермедиата 1-Е (0.2 г, 0.35 ммоль) в DCM (8 мл), DMSO (диметилсульфоксид) (1 мл) добавляют периодат Десс-Мартина (0.19 г, 0.45 ммоль) при 0°С и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, гасят тиосульфатом натрия, растворенным в растворе NaHCO3 и экстрагируют DCM. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором NaCl, высушивают над сульфатом натрия и полностью концентрируют с получением интермедиата 1-F в виде белого порошка. Выход: 0.16 г, 80%. 7).To a solution of intermediate 1-E (0.2 g, 0.35 mmol) in DCM (8 ml), DMSO (dimethyl sulfoxide) (1 ml), Dess-Martin periodate (0.19 g, 0.45 mmol) was added at 0 ° C and stirred at room temperature in within 2 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C, quenched with sodium thiosulfate dissolved in NaHCO 3 solution and extracted with DCM. The organic layer was washed with water, saturated NaCl, dried over sodium sulfate and concentrated completely to give 1-F intermediate as a white powder. Yield: 0.16 g, 80%. 7).
Получение конечного продукта.Getting the final product.
К раствору интермедиата 1-F (0.16 г, 0.28 ммоль) в ацетоне (6.4 мл) и воде (1.6 мл) добавляют сульфаминовую кислоту (0.06 г, 0.62 ммоль) и охлаждают до 0°С. Затем к смеси порционно добавляют хлорит натрия (0.03 г, 0.33 ммоль) и перемешивают в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляют водой, полученный твердый порошок отфильтровывают и высушивают. Грязный продукт очищают хроматографически с использованием 5% МеОН в DCM. Получают конечный продукт в виде грязно-белого порошка. Выход: 0.12 г, 73%.To a solution of 1-F intermediate (0.16 g, 0.28 mmol) in acetone (6.4 ml) and water (1.6 ml), sulfamic acid (0.06 g, 0.62 mmol) was added and cooled to 0 ° C. Then, sodium chlorite (0.03 g, 0.33 mmol) is added portionwise to the mixture and stirred for 5 hours. The reaction mixture was diluted with water, the resulting solid powder was filtered off and dried. The dirty product is purified by chromatography using 5% MeOH in DCM. The final product is obtained in the form of an off-white powder. Yield: 0.12 g, 73%.
1Н-ЯМР (400 MHz, D6-DMSO): 3.53 (с, 3Н, СООМе), 7.01 (д, 1Н, J=7.1 Гц, Н(Ar)), 7.27 (д, 1Н, J=7.0 Гц, Н(Ar)), 7.46-7.53 (м, 4Н, Н(Ar)), 7.54 (с, 1Н, Н(Ar)), 7.62-7.83 (м, 5Н, Н(Ar)), 7.85 (д, 1Н, J=7.3 Гц, Н(Ar)), 9.57 (с, 1Н, Н(Ar)), 9.75 (с, 1Н, NH), 9.96 (уш. с, 1Н, NH), 12.38 (уш. с, 1Н, СООН). 1 H-NMR (400 MHz, D 6 -DMSO): 3.53 (s, 3H, COOMe), 7.01 (d, 1H, J = 7.1 Hz, H (Ar)), 7.27 (d, 1H, J = 7.0 Hz , H (Ar)), 7.46-7.53 (m, 4H, H (Ar)), 7.54 (s, 1H, H (Ar)), 7.62-7.83 (m, 5H, H (Ar)), 7.85 (d , 1H, J = 7.3 Hz, H (Ar)), 9.57 (s, 1H, H (Ar)), 9.75 (s, 1H, NH), 9.96 (br.s, 1H, NH), 12.38 (br. s, 1H, COOH).
Промежуточные продукты для получения некоторых соединений изобретения (соединения С2, I2, Н2, I3, T3, I4 и Т4) могут быть получены по нижеописанным методикам.Intermediates for the preparation of certain compounds of the invention (compounds C2, I2, H2, I3, T3, I4 and T4) can be prepared using the procedures described below.
Интермедиат С2: метиловый эфир 2-фторо-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]-диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты.Intermediate C2: 2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) benzoic acid methyl ester.
1) Интермедиат С2-А: метиловый эфир 4-бромо-2-фторбензойной кислоты.1) Intermediate C2-A: 4-bromo-2-fluorobenzoic acid methyl ester.
21,9 г (0,1 моль) 2-фтор-4-бромбензойной кислоты растворяют в 200 мл метанола, аккуратно, по каплям при интенсивном перемешивании прибавляют 10 мл хлористого тионила и оставляют реакционную смесь на 2 дня при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку прибавляют 300 мл дихлорметана и промывают полученный раствор водой (2×100 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, а затем еще раз водой до нейтральной реакции. Раствор сушат над сульфатом натрия, после чего удаляют растворитель в вакууме. Получают: 22,8 г (97%) интермедиата С2-А.21.9 g (0.1 mol) of 2-fluoro-4-bromobenzoic acid is dissolved in 200 ml of methanol, carefully, 10 ml of thionyl chloride are added dropwise with vigorous stirring and the reaction mixture is left for 2 days at room temperature. The solvent was removed in vacuo, 300 ml of dichloromethane was added to the residue, and the resulting solution was washed with water (2 × 100 ml), saturated sodium hydrogen carbonate solution, and then again with water until neutral. The solution was dried over sodium sulfate, after which the solvent was removed in vacuo. Receive: 22.8 g (97%) of intermediate C2-A.
2) Интермедиат С2: метиловый эфир 2-фторо-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]-диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты.2) Intermediate C2: 2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) benzoic acid methyl ester.
К раствору 2,30 г (0,01 моль) метил 2-фтор-4-бромбензоата (интермедиата С2-А) в 1,4-диоксане (10 мл) при комнатной температуре добавляют 0,02 моль ацетата калия и 0,015 моль бис(пинаколато)диборана. Реакционную смесь дегазируют в течение 15 мин и добавляют 0,0015 моль дихлоридбис(трифенилфосфин)палладия (II) при комнатной температуре, после чего смесь повторно дегазируют, греют до 100°С и выдерживают при этой температуре и энергичном перемешивании в течение 6 часов. Растворитель удаляют в вакууме и разбавляют этилацетатом, прибавляют 100 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивают над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разделяют хроматографически, используя смеси петролейный эфир:этилацетат нарастающей полярности. Получают 2,13 г (76%) интермедиата С2.To a solution of 2.30 g (0.01 mol) of methyl 2-fluoro-4-bromobenzoate (C2-A intermediate) in 1,4-dioxane (10 ml) was added 0.02 mol of potassium acetate and 0.015 mol of bis at room temperature (pinacolato) diborane. The reaction mixture was degassed for 15 minutes and 0.0015 mol of dichloridebis (triphenylphosphine) palladium (II) was added at room temperature, after which the mixture was degassed again, heated to 100 ° C and kept at this temperature with vigorous stirring for 6 hours. The solvent was removed in vacuo and diluted with ethyl acetate, 100 ml of a saturated sodium hydrogen carbonate solution were added, the organic layer was separated, washed with water and a saturated NaCl solution. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was separated chromatographically using mixtures of petroleum ether: ethyl acetate of increasing polarity. 2.13 g (76%) of intermediate C2 are obtained.
Интермедиат Н2: 1-(4-хлоро-2-иодофенил)-1Н-тетразол.Intermediate H2: 1- (4-chloro-2-iodophenyl) -1H-tetrazole.
1) Интермедиат Н2-А: 2-йод-4-хлороанилин.1) Intermediate H2-A: 2-iodine-4-chloroaniline.
К тонкоизмельченной суспензии 4-хлоранилина 12,7 г (0,1 моль) в 300 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия прибавляют небольшими порциями 25,4 г (0,1 моль) тонкоизмельченного йода. Реакционную смесь перемешивают 4 часа при комнатной температуре и прибавляют 200 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 300 мл дихлорметана. Органическую фазу отделяют, промывают 5% раствором тиосульфата натрия (2×200 мл), водой (4×300 мл), а затем сушат над безводным сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме. Остаток разделяют хроматографически, используя систему дихлорметан:пропанол нарастающей полярности. Получают: 17,0 г (69%) продукта.To a finely divided suspension of 4-chloroaniline, 12.7 g (0.1 mol) in 300 ml of a saturated sodium hydrogen carbonate solution is added in small portions of 25.4 g (0.1 mol) of finely divided iodine. The reaction mixture was stirred for 4 hours at room temperature and 200 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 300 ml of dichloromethane were added. The organic phase is separated, washed with 5% sodium thiosulfate solution (2 × 200 ml), water (4 × 300 ml), and then dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. The residue was separated by chromatography using a dichloromethane: propanol system of increasing polarity. Receive: 17.0 g (69%) of the product.
2) Интермедиат Н2: 1-(4-хлоро-2-иодофенил)-1Н-тетразол.2) Intermediate H2: 1- (4-chloro-2-iodophenyl) -1H-tetrazole.
2,53 г (0,01 моль) 2-йод-4-хлоранилина Н2-А растворяют в 100 мл триметилортоформиата, прибавляют 3,25 г (0,05 моль) азида натрия и 5 мл ледяной уксусной кислоты. Полученную смесь кипятят в течение 8 часов, охлаждают, прибавляют 10 мл воды, растворители удаляют в вакууме, остаток растирают с 20 мл изопропанола, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают: 1,16 г (38%) интермедиата Н2.2.53 g (0.01 mol) of 2-iodo-4-chloroaniline H2-A is dissolved in 100 ml of trimethylorthoformate, 3.25 g (0.05 mol) of sodium azide and 5 ml of glacial acetic acid are added. The resulting mixture is boiled for 8 hours, cooled, 10 ml of water are added, the solvents are removed in vacuo, the residue is triturated with 20 ml of isopropanol, the precipitate is filtered off and recrystallized from isopropanol. Receive: 1.16 g (38%) of intermediate H2.
Интермедиат T2: метиловый эфир 5-гидрокси-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновой кислоты.Intermediate T2: 5-hydroxy-4 '- (methoxycarbonylamino) biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester.
1) Интермедиат Т2-А: метил 4-бромофенилкарбамат.1) Intermediate T2-A: methyl 4-bromophenylcarbamate.
К раствору 4-броманилина (25 г, 172 ммоль) в DCM (1 л) при 0°С добавляют NaHCO3 (13.4 г, 159 ммоль), затем метилхлорформиат (20.6 г, 217.5 ммоль), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасят ледяной водой, экстрагируют DCM, промывают водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивают над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Грязный продукт очищают хроматографически с использованием силикагеля (60-120 мм) и градиента 20-25% EtOAc в петролейном эфире с получением интермедиата Т2-А в виде грязно-белого порошка (выход: 30 г, 90%).To a solution of 4-bromoaniline (25 g, 172 mmol) in DCM (1 L) at 0 ° C was added NaHCO 3 (13.4 g, 159 mmol), then methyl chloroformate (20.6 g, 217.5 mmol), the reaction mixture was stirred at room temperature in within 16 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with ice water, extracted with DCM, washed with water and saturated NaCl solution. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The dirty product is purified by chromatography using silica gel (60-120 mm) and a gradient of 20-25% EtOAc in petroleum ether to give the T2-A intermediate as an off-white powder (yield: 30 g, 90%).
2) Интермедиат Т2-В: метил 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбамат.2) Intermediate T2-B: methyl 4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenylcarbamate.
К раствору интермедиата Т2-А (30 г, 131 ммоль) в 1,4-диоксане (600 мл) при комнатной температуре добавляют ацетат калия (38.57 г, 393 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (33.26 г, 131 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 15 мин и добавляют дихлоридбис(трифенилфосфин)палладия (II) (4.6 г, 6.55 ммоль) при комнатной температуре, после чего смесь повторно дегазируют 10 минут. Реакционную смесь греют при 100°С в течение 6 часов. По завершении реакции реакционную смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивают над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Грязный продукт очищают хроматографически с использованием силикагеля (60-120 мм) и 30-40% EtOАс в петролейном эфире. Получают интермедиат Т2-В в виде грязно-белого порошка. Выход: 33 г, 91%.To a solution of T2-A intermediate (30 g, 131 mmol) in 1,4-dioxane (600 ml), potassium acetate (38.57 g, 393 mmol) and bis (pinacolato) dibor (33.26 g, 131 mmol) are added at room temperature. The reaction mixture was degassed for 15 minutes and dichloride bis (triphenylphosphine) palladium (II) (4.6 g, 6.55 mmol) was added at room temperature, after which the mixture was degassed again for 10 minutes. The reaction mixture is heated at 100 ° C for 6 hours. Upon completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated and diluted with ethyl acetate, washed with water and a saturated solution of NaCl. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The dirty product is purified by chromatography using silica gel (60-120 mm) and 30-40% EtOAc in petroleum ether. The T2-B intermediate is obtained in the form of an off-white powder. Yield: 33 g, 91%.
3) Интермедиат Т2: метиловый эфир 5-гидрокси-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновой кислоты.3) Intermediate T2: 5-hydroxy-4 '- (methoxycarbonylamino) biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester.
К раствору 13,8 г (0,05 моль) пинаколового эфира в 100 мл метанола добавляют 0,12 моль ацетата калия, 0.05 моль метил-2-бромо-4-гидроксибензоата при комнатной температуре и дегазируют при комнатной температуре в течение 15 минут. В реакционную смесь добавляют 0,0015 моль дихлоридабис(трифенилфосфин)палладия (II) при комнатной температуре и повторно дегазируют в течение 10 минут. Реакционную смесь выдерживают при температуре 100°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивают над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографически с использованием силикагеля (230-400 мм) и 50-60% EtOAc в петролейном эфире. Получают интермедиат Т2 в виде желтого порошка. Выход: 12 г, 63%.To a solution of 13.8 g (0.05 mol) of pinacol ether in 100 ml of methanol, 0.12 mol of potassium acetate, 0.05 mol of methyl 2-bromo-4-hydroxybenzoate are added at room temperature and degassed at room temperature for 15 minutes. 0.0015 mol of dichloridobis (triphenylphosphine) palladium (II) is added to the reaction mixture at room temperature and degassed again for 10 minutes. The reaction mixture was maintained at a temperature of 100 ° C for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated and diluted with ethyl acetate, washed with water and a saturated solution of NaCl. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The product is purified by chromatography using silica gel (230-400 mm) and 50-60% EtOAc in petroleum ether. Intermediate T2 is obtained in the form of a yellow powder. Yield: 12 g, 63%.
Интермедиат 12: 6-(5-хлоро-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-ил трифторметансульфонат.Intermediate 12: 6- (5-chloro-2- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl) benzo [d] isoxazol-3-yl trifluoromethanesulfonate.
1) Интермедиат I2-A: метил 5'-хлоро-3-фторо-2'-(1Н-тетразол-1-ил)бифенил-4-карбоксилат.1) Intermediate I2-A: methyl 5'-chloro-3-fluoro-2 '- (1H-tetrazol-1-yl) biphenyl-4-carboxylate.
К раствору 2,80 (0,01 моль) интермедиата С2 добавляют 0,02 моль ацетата калия и 3,06 г (0,01 моль) интермедиата Н2, дегазируют при комнатной температуре в течение 15 минут. В реакционную смесь добавляют 0,001 моль дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) повторно дегазируют в течение 10 минут, после чего нагревают и выдерживают при температуре 50°С в течение 20 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивают над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разделяют хроматографически, используя смеси петролейный эфир:этилацетат нарастающей полярности. Выход 2.96 г (89%) интермедиата I2-A.0.02 mol of potassium acetate and 3.06 g (0.01 mol) of intermediate H2 are added to a solution of 2.80 (0.01 mol) of C2 intermediate, degassed at room temperature for 15 minutes. 0.001 mol of bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride was added to the reaction mixture, degassed repeatedly for 10 minutes, after which it was heated and kept at a temperature of 50 ° C for 20 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated and diluted with ethyl acetate, washed with water and a saturated solution of NaCl. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was separated chromatographically using mixtures of petroleum ether: ethyl acetate of increasing polarity. Yield 2.96 g (89%) of intermediate I2-A.
2) Интермедиат I2-B: 6-(5-хлоро-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3(2Н)-он.2) Intermediate I2-B: 6- (5-chloro-2- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl) benzo [d] isoxazol-3 (2H) -one.
К раствору 3,32 г (0,01 моль) интермедиата I2-A в 30 мл теплого этанола прибавляют 5 мл 50% водного раствора гидроксиламина и перемешивают реакционную смесь при 45°С в течение 6 часов до исчезновения исходного соединения (ВЭЖХ контроль). Растворители удаляют в вакууме, остаток сушат до постоянной массы, растворяют в 20 мл безводного ДМАА (диметилацетамид) и прибавляют 0,02 моль гидрида натрия в виде 60% суспензии в минеральном масле. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона и 100°С в течение 4 часов, охлаждают, прибавляют 2 мл 2М соляной кислоты, растворитель удаляют, остаток разделяют хроматографически, используя смеси петролейный эфир:этилацетат нарастающей полярности. Выход 2,29 г (73%) интермедиата I2-В.To a solution of 3.32 g (0.01 mol) of the I2-A intermediate in 30 ml of warm ethanol was added 5 ml of a 50% aqueous hydroxylamine solution and the reaction mixture was stirred at 45 ° C for 6 hours until the starting compound disappeared (HPLC control). The solvents were removed in vacuo, the residue was dried to constant weight, dissolved in 20 ml of anhydrous DMAA (dimethylacetamide) and 0.02 mol of sodium hydride was added as a 60% suspension in mineral oil. The reaction mixture was stirred under argon and 100 ° C for 4 hours, cooled, 2 ml of 2M hydrochloric acid was added, the solvent was removed, and the residue was separated chromatographically using petroleum ether: ethyl acetate of increasing polarity. Yield 2.29 g (73%) of intermediate I2-B.
3) Интермедиат I2: 6-(5-хлоро-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-ил трифторметансульфонат.3) Intermediate I2: 6- (5-chloro-2- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl) benzo [d] isoxazol-3-yl trifluoromethanesulfonate.
К раствору 3,13 г (0,01 моль) интермедиата I2-B в 100 мл безводного дихлорметана прибавляют 2 мл триэтиламина и 4,00 г (0,012 моль) N-фенил-бис(трифторметансульфонимид), реакционную смесь кипятят 6 часов, охлаждают, прибавляют 200 мл дихлорметана и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2x50 мл), а затем насыщенным раствором NaCl. Раствор сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют, остаток используют в дальнейших превращениях без дополнительной очистки. Выход 4.36 г (98%) интермедиата 12.To a solution of 3.13 g (0.01 mol) of I2-B intermediate in 100 ml of anhydrous dichloromethane, 2 ml of triethylamine and 4.00 g (0.012 mol) of N-phenyl bis (trifluoromethanesulfonimide) are added, the reaction mixture is boiled for 6 hours, cooled 200 ml of dichloromethane are added and washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution (2x50 ml) and then with saturated NaCl solution. The solution was dried over sodium sulfate, the solvent was removed, and the residue was used in further transformations without further purification. Yield 4.36 g (98%) of intermediate 12.
Пример 2. 5-(6-(5-хлоро-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-илокси)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновая кислота.Example 2. 5- (6- (5-chloro-2- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl) benzo [d] isoxazol-3-yloxy) -4 '- (methoxycarbonylamino) biphenyl-2-carboxylic acid.
1) Интермедиат 2-А: метиловый эфир 5-(6-(5-хлоро-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-илокси)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновой кислоты.1) Intermediate 2-A: 5- (6- (5-chloro-2- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl) benzo [d] isoxazol-3-yloxy) -4 '- (methoxycarbonylamino) biphenyl methyl ester -2-carboxylic acid.
К раствору 445 мг (0,001 моль) интермедиата 12 в 5 мл безводного ДМФА прибавляют 0.0001 моль BINAP, 0,0001 моль трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) и 0,001 моль интермедиата Т2. Реакционную смесь перемешивают при 80°С 12 часов, охлаждают, растворитель удаляют в вакууме, остаток разделяют хроматографически, используя систему гексан:этилацетат нарастающей полярности. Выход 167 мг (28%) интермедиата 2-А.To a solution of 445 mg (0.001 mol) of intermediate 12 in 5 ml of anhydrous DMF was added 0.0001 mol of BINAP, 0.0001 mol of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and 0.001 mol of intermediate T2. The reaction mixture was stirred at 80 ° C for 12 hours, cooled, the solvent was removed in vacuo, the residue was separated by chromatography using a hexane: ethyl acetate system of increasing polarity. Yield 167 mg (28%) of intermediate 2-A.
2). Получение конечного продукта.2). Getting the final product.
0.001 моль интермедиата 2-А растворяют в 50 мл 0,3 М раствора гидроксида лития в ТГФ и перемешивают 2 часа. Растворитель удаляют, к остатку прибавляют 5 мл воды и подкисляют до рН~4. Осадок отфильтровывают, промывают, сушат и делят хроматографически. Выход продукта 413,8 мг (71%).0.001 mol of intermediate 2-A is dissolved in 50 ml of a 0.3 M solution of lithium hydroxide in THF and stirred for 2 hours. The solvent is removed, 5 ml of water is added to the residue and acidified to pH ~ 4. The precipitate was filtered off, washed, dried and chromatographed. Yield 413.8 mg (71%).
1Н-ЯМР (400 MHz, D6-DMSO): 3.32 (с, 3Н, СООМе), 7.04 (д, 1Н, J=7.0 Гц, Н(Ar)), 7.37 (д, 1Н, J=7.0 Гц, Н(Ar)), 7.41 (д, 2Н, J=7.2 Гц, Н(Ar)), 7.43-7.62 (м, 4Н, Н(Ar)), 7.66-7.97 (м, 3Н, Н(Ar)), 8.02 (с, 1Н, Н(Ar)), 8.32 (д, 1Н, J=6.9 Гц, Н(Ar)), 9.62 (с, 1Н, Н(Ar)), 9.92 (уш. с, 1Н, NH), 12.36 (уш. с, 1Н, СООН). 1 H-NMR (400 MHz, D 6 -DMSO): 3.32 (s, 3H, COOMe), 7.04 (d, 1H, J = 7.0 Hz, H (Ar)), 7.37 (d, 1H, J = 7.0 Hz , Н (Ar)), 7.41 (d, 2Н, J = 7.2 Hz, Н (Ar)), 7.43-7.62 (m, 4Н, Н (Ar)), 7.66-7.97 (m, 3Н, Н (Ar) ), 8.02 (s, 1H, H (Ar)), 8.32 (d, 1H, J = 6.9 Hz, H (Ar)), 9.62 (s, 1H, H (Ar)), 9.92 (br.s, 1H , NH), 12.36 (br s, 1H, COOH).
Интермедиат I3: 6-(5-хлоро-2-фторфенил)бензо[d]изоксазол-3-ил трифторметансульфонат.Intermediate I3: 6- (5-chloro-2-fluorophenyl) benzo [d] isoxazol-3-yl trifluoromethanesulfonate.
Интермедиат I3 получают аналогично интермедиату I2, используя в качестве исходных реагентов интермедиат С2 и 2-йодо-1-фторо-4-хлоробензол.Intermediate I3 is prepared analogously to intermediate I2 using intermediate C2 and 2-iodo-1-fluoro-4-chlorobenzene as starting reagents.
Интермедиат Т3: N-(3'-гидроксибифенил-4-ил)ацетамид.Intermediate T3: N- (3'-hydroxybiphenyl-4-yl) acetamide.
Интермедиат Т3 получают аналогично интермедиату Т2, используя на первой стадии вместо метилхлорформиата ацетилхлорид, а на последней стадии вместо метилового эфира 2-бромо-4-гидроксибензойной кислоты 3-бромофенол.Intermediate T3 is prepared analogously to intermediate T2, using acetyl chloride in the first step instead of methyl chloroformate, and 3-bromophenol instead of 2-bromo-4-hydroxybenzoic acid methyl ester.
Пример 3: N-(3'-(6-(2-фторо-5-хлорофенил)бензо[d]изоксазол-3-илокси)бифенил-4-ил)ацетамидExample 3: N- (3 '- (6- (2-fluoro-5-chlorophenyl) benzo [d] isoxazol-3-yloxy) biphenyl-4-yl) acetamide
К раствору 0,001 моль интермедиата 13 в 5 мл безводного ДМФА прибавляют 0.0001 моль BINAP, 0,0001 моль трис(димензилиденацетон)дипалладия (0) и 0,001 моль интермедиата Т3. Реакционную смесь перемешивают при 80°С 12 часов, охлаждают, растворитель удаляют в вакууме, остаток разделяют хроматографически используя систему гексан:этилацетат нарастающей полярности. Выход продукта 98 мг (20%).To a solution of 0.001 mol of intermediate 13 in 5 ml of anhydrous DMF was added 0.0001 mol of BINAP, 0.0001 mol of tris (dimenzylideneacetone) dipalladium (0) and 0.001 mol of intermediate T3. The reaction mixture was stirred at 80 ° C for 12 hours, cooled, the solvent was removed in vacuo, the residue was separated by chromatography using a hexane: ethyl acetate mixture of increasing polarity. Yield 98 mg (20%).
1Н-ЯМР (400 MHz, D6-DMSO): 2.02 (с, 3Н, СН3СО), 7.01-7.07 (м, 3Н, Н(Ar)), 7.12 (с, 1Н, Н(Ar)), 7.28-7.34 (м, 2Н, Н(Ar)), 7.48-7.51 (м, 1Н, Н(Ar)), 7.61-7.74 (м, 5Н, Н(Ar)), 7.82 (д, 2Н, J=7.4 Гц, Н(Ar)), 9.83 (уш. с, 1Н, NH). 1 H-NMR (400 MHz, D 6 -DMSO): 2.02 (s, 3H, CH 3 CO), 7.01-7.07 (m, 3H, H (Ar)), 7.12 (s, 1H, H (Ar)) , 7.28-7.34 (m, 2H, H (Ar)), 7.48-7.51 (m, 1H, H (Ar)), 7.61-7.74 (m, 5H, H (Ar)), 7.82 (d, 2H, J = 7.4 Hz, N (Ar)), 9.83 (br s, 1H, NH).
Интермедиат I4: 6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[d]изоксазол-3-ил трифторметансульфонат.Intermediate I4: 6- (3-chloro-2-fluorophenyl) benzo [d] isoxazol-3-yl trifluoromethanesulfonate.
Интермедиат I4 получают аналогично интермедиату I2, используя в качестве исходных реагентов интермедиат С2 и 3-йодо-2-фторо-1-хлоробензол.Intermediate I4 is prepared analogously to intermediate I2 using intermediate C2 and 3-iodo-2-fluoro-1-chlorobenzene as starting reagents.
Интермедиат Т4: метил 5-амино-4'-(2-оксопиперидин-1-ил)бифенил-2-карбоксилат.Intermediate T4: methyl 5-amino-4 '- (2-oxopiperidin-1-yl) biphenyl-2-carboxylate.
1) Интермедиат Т4-А: 1-(4-бромофенил)пиперидин-2-он.1) Intermediate T4-A: 1- (4-bromophenyl) piperidin-2-one.
К раствору 0,01 моль 1-бромо-4-йодобензола в 50 мл толуола добавляют 0,01 моль пиперидин-2-она, 0,015 моль K3РO4 и 0,001 моль Cul. Смесь трижды дегазируют при комнатной температуре, затем добавляют N,N'-диметилэтилендиамин (0,001 моль) и нагревают до кипения. Через 48 часов осадок отфильтровывают и смесь промывают 200 мл толуола. Органический слой промывают раствором тиосульфита натрия, затем насыщенным раствором NaCl, высушивают над Na2SO4. Растворитель удаляют в вакууме, остаток кристаллизуют из AcOEt, интермедиат Т4-А выделяют в виде порошка белого цвета. Выход 1.7 г (67%).To a solution of 0.01 mol of 1-bromo-4-iodobenzene in 50 ml of toluene, 0.01 mol of piperidin-2-one, 0.015 mol of K 3 PO 4 and 0.001 mol of Cul are added. The mixture was degassed three times at room temperature, then N, N'-dimethylethylenediamine (0.001 mol) was added and heated to boiling. After 48 hours, the precipitate was filtered off and the mixture was washed with 200 ml of toluene. The organic layer was washed with sodium thiosulfite solution, then with saturated NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed in vacuo, the residue was crystallized from AcOEt, T4-A intermediate was isolated as a white powder. Yield 1.7 g (67%).
2) Интермедиат Т4-В: метил 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]-диоксаборан-2-ил)фенилкарбамат.2) T4-B Intermediate: methyl 4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaboran-2-yl) phenylcarbamate.
К раствору интермедиата Т1-А (0,01 моль) в 1,4-диоксане (50 мл) при комнатной температуре добавляют ацетат калия (0,01 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (0,01 моль). Реакционную смесь дегазируют в течение 15 мин и добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,001 ммоль) при комнатной температуре, после чего смесь повторно дегазируют 10 минут. Реакционную смесь греют при 100°С в течение 6 часов. По завершении реакции реакционную смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивают над Na2SО4 и концентрируют при пониженном давлении. Грязный продукт очищают хроматографически. Получают интермедиат Т4-В в виде грязно-белого порошка. Выход 2.9 г (95%).To a solution of T1-A intermediate (0.01 mol) in 1,4-dioxane (50 ml), potassium acetate (0.01 mmol) and bis (pinacolato) dibor (0.01 mol) are added at room temperature. The reaction mixture was degassed for 15 minutes and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (0.001 mmol) was added at room temperature, after which the mixture was degassed again for 10 minutes. The reaction mixture is heated at 100 ° C for 6 hours. Upon completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated and diluted with ethyl acetate, washed with water and a saturated solution of NaCl. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The dirty product is purified by chromatography. The T4-B intermediate is obtained in the form of an off-white powder. Yield 2.9 g (95%).
3) Интермедиат Т4: метил 5-амино-4'-(2-оксопиперидин-1-ил)бифенил-2-карбоксилат.3) Intermediate T4: methyl 5-amino-4 '- (2-oxopiperidin-1-yl) biphenyl-2-carboxylate.
К раствору 0,05 моль интермедиата Т4-В в 100 мл метанола добавляют 0,12 моль ацетата калия, 0,05 моль метил-2-бромо-4-гидроксибензоата при комнатной температуре и дегазируют при комнатной температуре в течение 15 минут. В реакционную смесь добавляют 0,0015 моль дихлоридабис(трифенилфосфин)палладия (II) при комнатной температуре и повторно дегазируют в течение 10 минут. Реакционную смесь выдерживают при температуре 100°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивают над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографически с использованием силикагеля (230-400 мм) и 50-60% EtOАс в петролейном эфире. Выход 11.5 г (71%) интермедиата Т4.To a solution of 0.05 mol of T4-B intermediate in 100 ml of methanol, 0.12 mol of potassium acetate and 0.05 mol of methyl 2-bromo-4-hydroxybenzoate are added at room temperature and degassed at room temperature for 15 minutes. 0.0015 mol of dichloridobis (triphenylphosphine) palladium (II) is added to the reaction mixture at room temperature and degassed again for 10 minutes. The reaction mixture was maintained at a temperature of 100 ° C for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated and diluted with ethyl acetate, washed with water and a saturated solution of NaCl. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The product is purified by chromatography using silica gel (230-400 mm) and 50-60% EtOAc in petroleum ether. Yield 11.5 g (71%) of T4 intermediate.
Пример 4: 5-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-4'-(2-оксопиперидин-1-ил)бифенил-2-карбоновая кислота.Example 4: 5- (6- (3-chloro-2-fluorophenyl) benzo [d] isoxazol-3-ylamino) -4 '- (2-oxopiperidin-1-yl) biphenyl-2-carboxylic acid.
1) Интермедиат 4-А: метиловый эфир -(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-4'-(2-оксопиперидин-1-ил)бифенил-2-карбоновой кислоты.1) Intermediate 4-A: methyl ester - (6- (3-chloro-2-fluorophenyl) benzo [d] isoxazol-3-ylamino) -4 '- (2-oxopiperidin-1-yl) biphenyl-2-carbon acids.
К раствору 0,001 моль интермедиата 14 в 5 мл безводного ДМФА прибавляют 0.0001 моль BINAP, 0,0001 моль трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) и 0,001 моль интермедиата 14. Реакционную смесь перемешивают при 80°С 12 часов, охлаждают, растворитель удаляют в вакууме, остаток разделяют хроматографически, используя систему гексан : этилацетат нарастающей полярности. Выход 176 мг (31%) интермедиата 4-А.To a solution of 0.001 mol of intermediate 14 in 5 ml of anhydrous DMF was added 0.0001 mol of BINAP, 0.0001 mol of Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and 0.001 mol of intermediate 14. The reaction mixture was stirred at 80 ° C for 12 hours, cooled, the solvent was removed in vacuo , the residue was separated by chromatography using a hexane: ethyl acetate system of increasing polarity. Yield 176 mg (31%) of 4-A intermediate.
2) Получение конечного продукта.2) Obtaining the final product.
0.001 моль интермедиата 4-А растворяют в 50 мл 0,3 М раствора гидроксида лития в ТГФ и перемешивают 2 часа. Растворитель удаляют, к остатку прибавляют 5 мл воды и подкисляют до рН~4. Осадок отфильтровывают, промывают, сушат и делят хроматографически. Выход 528 мг (95%).0.001 mol of intermediate 4-A is dissolved in 50 ml of a 0.3 M solution of lithium hydroxide in THF and stirred for 2 hours. The solvent is removed, 5 ml of water is added to the residue and acidified to pH ~ 4. The precipitate was filtered off, washed, dried and chromatographed. Yield 528 mg (95%).
1Н-ЯМР (400 MHz, D6-DMSO): 1.78-1.94 (м, 4Н), 2.40 (т, 2Н, J=12.6 Гц, (СН2СО)), 4,06 (т, 2Н, J=12.8 Гц, NCH2)), 7.06 (д, 1Н, J=7.3 Гц, Н(Ar)), 7.25 (т, 1Н, J=7.1 Гц, Н(Ar)), 7.41-7.53 (м, 5Н, Н(Ar)), 7.59 -7.70 (м, 4Н, Н(Ar)), 7.84 (д, 1Н, J=7.4 Гц, Н(Ar)), 8.22 (д, 1Н, J=7.4 Гц, Н(Ar)), 8.91 (уш. с, 1Н, NH), 12.21 (уш. с, 1Н, СООН). 1 H-NMR (400 MHz, D 6 -DMSO): 1.78-1.94 (m, 4H), 2.40 (t, 2H, J = 12.6 Hz, (CH 2 CO)), 4.06 (t, 2H, J = 12.8 Hz, NCH2)), 7.06 (d, 1H, J = 7.3 Hz, N (Ar)), 7.25 (t, 1H, J = 7.1 Hz, N (Ar)), 7.41-7.53 (m, 5H, H (Ar)), 7.59-7.70 (m, 4H, H (Ar)), 7.84 (d, 1H, J = 7.4 Hz, H (Ar)), 8.22 (d, 1H, J = 7.4 Hz, N ( Ar)), 8.91 (br s, 1H, NH), 12.21 (br s, 1H, COOH).
Применение химических соединений изобретенияThe use of chemical compounds of the invention
Применение соединений по медицинским показаниямThe use of compounds for medical reasons
Соединения, описанные в данном изобретении, могут применяться для лечения и/или профилактики заболеваний, этиология или патогенез которых связаны с тромбообразованием, в частности тромбоза и тромбоэмболии.The compounds described in this invention can be used to treat and / or prevent diseases, the etiology or pathogenesis of which is associated with thrombosis, in particular thrombosis and thromboembolism.
Способ терапевтического применения соединенийMethod for the therapeutic use of compounds
Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I).The subject of this invention also includes the administration to a subject in need of appropriate treatment of a therapeutically effective amount of a compound of general formula (I).
Термин «терапевтически эффективное количество» подразумевает такое количество соединения, которое при введении в качестве моно- или комбинированной терапии вызывает ингибирование коагуляционного фактора XIa, достаточное для предотвращения и/или лечения состояния млекопитающего, характеризующегося нежелательным тромбозом. При применении соединений по изобретению в комбинированной терапии термин «терапевтически эффективное количество» относится к комбинации количеств активных ингредиентов, прием которых ведет к превентивному или терапевтическому эффекту при последовательном или одновременном приеме. Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от вида млекопитающего, возраста и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.The term “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound which, when administered as mono- or combination therapy, causes an inhibition of coagulation factor XIa sufficient to prevent and / or treat a condition of a mammal characterized by undesired thrombosis. When using the compounds of the invention in combination therapy, the term “therapeutically effective amount” refers to a combination of amounts of active ingredients, the administration of which leads to a preventive or therapeutic effect in consecutive or simultaneous administration. The exact amount required can vary from subject to subject depending on the type of mammal, age and general condition of the patient, the severity of the disease, the method of administration of the drug, combined treatment with other drugs, etc.
Соединение или фармацевтическая композиция, содержащая соединение, может быть введено в организм пациента в любом количестве и любым путем введения, эффективным для лечения и/или профилактики тромбоза, тромбоэмболии или других заболеваний, этиология или патогенез которых связаны с нежелательным тромбообразованием.The compound or pharmaceutical composition containing the compound may be administered to the patient in any amount and by any route of administration effective for the treatment and / or prophylaxis of thrombosis, thromboembolism or other diseases whose etiology or pathogenesis is associated with undesired thrombosis.
Разовые дозы соединений изобретения предпочтительно формулируются в виде, удобном для введения в организм пациента. Выражение «разовая доза» в терминах настоящего изобретения означает порцию соединения изобретения, подходящую для лечения и/или профилактики состояния, характеризующегося нежелательным тромбозом. Согласно существующей практике, совокупная дневная доза соединений и композиций, описанных в настоящем изобретении, назначается лечащим врачом с опорой на медицинское заключение. Конкретный терапевтически эффективный уровень дозировки для каждого конкретного пациента зависит от ряда факторов, включая тип расстройства, тяжесть заболевания, активность конкретного используемого препарата, особенности фармацевтической композиции, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента, способ и график введения, скорость метаболизма и/или выведения соединения, продолжительность лечения, лекарственные препараты, используемые в комбинации или совместно с введением соединения по изобретению, и другие факторы, хорошо известные в медицине.Single doses of the compounds of the invention are preferably formulated in a form convenient for administration to a patient. The expression "single dose" in terms of the present invention means a portion of a compound of the invention suitable for the treatment and / or prophylaxis of a condition characterized by undesirable thrombosis. According to existing practice, the total daily dose of the compounds and compositions described in the present invention is prescribed by the attending physician based on a medical opinion. The specific therapeutically effective dosage level for each patient depends on a number of factors, including the type of disorder, the severity of the disease, the activity of the particular drug used, the characteristics of the pharmaceutical composition, age, body weight, general health, gender and diet of the patient, method and schedule of administration, speed metabolism and / or excretion of the compound, duration of treatment, drugs used in combination or in conjunction with the administration of the compounds of the invention, and other tori are well known in medicine.
После смешения лекарственного препарата с конкретным подходящим фармацевтически допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонально, местно (с помощью кожных пластырей, порошков, мазей или капель), сублингвально, буккально, в виде спрея для рта или носа и т.п.After mixing the drug with a specific suitable pharmaceutically acceptable carrier in the desired dosage, the compositions constituting the essence of the invention can be administered orally, rectally, parenterally, intracisternally, intravaginally, intraperitoneally, topically (using skin patches, powders, ointments or drops), sublingually, buccally, in the form of a spray for mouth or nose, etc.
Эффективная системная дозировка соединения, вводимая разово или в виде нескольких отдельных доз, как правило, лежит в диапазоне от 0.01 до 500 мг соединения на кг массы тела пациента, предпочтительно от 0.1 до 125 мг/кг. Обычно соединение вводится пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в дневной дозировке ориентировочно от 50 до 2000 мг на пациента. Введение может осуществляться как разово, так и несколько раз в день, неделю (или любой другой временной интервал), или время от времени. Например, соединение может быть введено в организм пациента один или несколько раз в день на недельной основе (например, каждый понедельник) в течение неопределенного времени или в течение нескольких недель (например, 4-10 недель).An effective systemic dosage of the compound, administered in a single dose or in the form of several separate doses, usually lies in the range from 0.01 to 500 mg of the compound per kg of patient body weight, preferably from 0.1 to 125 mg / kg. Typically, the compound is administered to a patient in need of such treatment in a daily dosage of from about 50 to 2000 mg per patient. The introduction can be carried out both once and several times a day, week (or any other time interval), or from time to time. For example, the compound may be administered to the patient once or several times a day on a weekly basis (for example, every Monday) for an indefinite time or for several weeks (for example, 4-10 weeks).
Количество соединения, которое будет эффективным в лечении или профилактике конкретного расстройства или состояния, зависит, в частности, от хорошо известных факторов, влияющих на эффективную дозировку препаратов. Кроме того, опционально могут применяться измерения in vitro или in vivo для определения оптимального дозового диапазона. Грубым путем определения эффективной дозы может стать экстраполяция кривых доза - отклик, которые будут зависеть от модели тестирования in vitro или на животных. Точный уровень дозировки, определяемый лечащим врачом, зависит от хорошо известных факторов, включающих способ введения препарата, а также возраста, массы тела, пола и общего состояния здоровья пациента; характера, тяжести и клинического состояния заболевания; использования (или неиспользования) сопутствующей терапии. Для определения уровня дозы могут быть использованы стандартные тесты свертываемости крови, в том числе тесты активированного частичного тромбопластинового времени, протромбинового времени, а также тесты определения свертывания в пространстве (тромбодинамика).The amount of compound that will be effective in treating or preventing a particular disorder or condition depends, in particular, on well-known factors that influence the effective dosage of drugs. In addition, in vitro or in vivo measurements can optionally be used to determine the optimal dose range. A rough way to determine the effective dose is to extrapolate the dose-response curves, which will depend on the in vitro or animal testing model. The exact dosage level determined by the attending physician depends on well-known factors, including the method of administration of the drug, as well as the age, body weight, gender and general health of the patient; the nature, severity and clinical condition of the disease; use (or non-use) of concomitant therapy. To determine the dose level, standard blood coagulation tests can be used, including tests of activated partial thromboplastin time, prothrombin time, as well as tests for determining coagulation in space (thrombodynamics).
При приеме внутрь для лечения или подавления конкретного состояния заболевания или расстройства эффективная дозировка соединения данного изобретения может изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, пути введения препарата в организм, условий и тяжести такого введения; состояния болезни, а также различного числа физических факторов, связанных с пациентом, проходящим лечение. В большинстве случаев удовлетворительный результат может быть достигнуть при введении пациенту соединения в дневной дозировке от около 0.01 мг/кг до 500 мг/кг, обычно между 0.1 и 125 мг/кг. Предполагаемая дневная дозировка, как ожидается, может изменяться в зависимости от способа введения в организм пациента. Так, уровень дозировки при парентеральном введении часто составляет от 10 до 20% уровня пероральной дозировки.When administered orally for the treatment or suppression of a particular condition of a disease or disorder, the effective dosage of a compound of this invention may vary depending on the particular compound used, the route of administration of the drug to the body, the conditions and severity of such administration; the state of the disease, as well as a different number of physical factors associated with the patient undergoing treatment. In most cases, a satisfactory result can be achieved by administering to the patient a compound in a daily dosage of from about 0.01 mg / kg to 500 mg / kg, usually between 0.1 and 125 mg / kg. The estimated daily dosage is expected to vary depending on the method of administration to the patient. Thus, the dosage level for parenteral administration often ranges from 10 to 20% of the oral dosage level.
В том случае, когда соединение данного изобретения используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов; кроме того, соединения комбинации могут быть введены в организм пациента в разное время в течение периода лечения, или одно из них может быть введено в качестве предварительной терапии для другого.In the case where the compound of the present invention is used as part of a combination therapy regimen, a dose of each of the components of the combination therapy is administered during the required treatment period. The compounds that make up the combination therapy can be administered into the patient’s body both at a time, in the form of a dosage containing all the components, and in the form of individual dosages of the components; in addition, the combination compounds may be administered to the patient at different times during the treatment period, or one of them may be administered as a preliminary therapy for the other.
Фармацевтически приемлемые производные соединенийPharmaceutically Acceptable Derivatives of Compounds
Соединения данного изобретения могут существовать в свободной форме в процессе обработки или, если требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли или другого производного. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот, фосфонатов и другие типы соединений хорошо известны в медицине. Подробное описание свойств таких солей дано Berge S.M., et al., в "Pharmaceutical Salts" J. Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977), приведенном здесь в качестве ссылки. Соли могут быть получены in situ в процессе выделения или очистки соединений изобретения, а также могут быть получены отдельно, путем взаимодействия свободной кислоты или свободного основания соединения изобретения с подходящим основанием или кислотой, соответственно. Примером фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот могут служить соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканат, валериат и подобные. Типичные соли щелочных и щелочноземельных металлов содержат натрий, литий, калий, кальций, магний и другие. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут содержать, если требуется, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, полученные с использованием таких противоионов, как галогениды, гидроксиды, карбоксилаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, низшие алкил сульфонаты и арил сульфонаты.The compounds of this invention may exist in free form during processing or, if desired, in the form of a pharmaceutically acceptable salt or other derivative. As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to those salts which, within the framework of a medical opinion, are suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc., and correspond to a reasonable balance of benefits and risk. Pharmaceutically acceptable salts of amines, carboxylic acids, phosphonates and other types of compounds are well known in medicine. A detailed description of the properties of such salts is given by Berge S. M., et al., In "Pharmaceutical Salts" J. Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977), incorporated herein by reference. Salts can be prepared in situ during the isolation or purification of the compounds of the invention, and can also be prepared separately by reacting the free acid or free base of the compound of the invention with a suitable base or acid, respectively. An example of pharmaceutically acceptable, non-toxic acid salts is the amino group formed by inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric and perchloric acids, or organic acids such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic or malonic acids, or the resulting other methods used in this field, for example, using ion exchange. Other pharmaceutically acceptable salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, heptofluorosulfonate, glucose gluconate, formate glucose phosphate heptane, hexanate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pec ulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate, undecane, valerate and the like. Typical alkali and alkaline earth metal salts contain sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium and others. In addition, pharmaceutically acceptable salts may contain, if desired, non-toxic cations of ammonium, quaternary ammonium and amine obtained using counterions such as halides, hydroxides, carboxylates, sulfates, phosphates, nitrates, lower alkyl sulfonates and aryl sulfonates.
Термин «фармацевтически приемлемая пролекарственная форма», в контексте данного изобретения, означает такие пролекарства из числа соединений, составляющих суть данного изобретения, которые пригодны для использования человеком и животными без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Термин «пролекарства» означает соединения, которые трансформируются in vivo с образованием исходного соединения указанной выше формулы, например, при гидролизе в крови.The term "pharmaceutically acceptable prodrug form", in the context of this invention, means such prodrugs from among the compounds that make up the essence of this invention, which are suitable for use by humans and animals without undue toxicity, irritation, allergic reactions, etc., and correspond to a reasonable ratio benefit and risk. The term "prodrugs" means compounds that are transformed in vivo to form the parent compound of the above formula, for example, by hydrolysis in the blood.
Фармацевтические композицииPharmaceutical Compositions
Изобретение также относится с фармацевтическим композициям, которые содержат, по меньшей мере, одно из описанных здесь соединений (или пролекарственную форму, фармацевтически приемлемую соль или другое фармацевтически приемлемое производное) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, растворителей и/или наполнителей. Данные композиции также могут содержать один или несколько дополнительных терапевтических агентов. С другой стороны, соединение данного изобретения может быть введено пациенту, нуждающемуся в соответствующей терапии, в комбинации с одним или более других терапевтических режимов, например в сочетании с антиагрегантами, противовоспалительными препаратами, препаратами для лечения сопутствующих заболеваний (в том числе противоопухолевыми препаратами) и т.д. К примеру, дополнительными терапевтическими агентами для совместного введения или включения в фармацевтическую композицию с соединениями данного изобретения могут быть один или несколько противоопухолевых агентов.The invention also relates to pharmaceutical compositions that contain at least one of the compounds described herein (or a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt or other pharmaceutically acceptable derivative) and one or more pharmaceutically acceptable carriers, solvents and / or excipients. These compositions may also contain one or more additional therapeutic agents. On the other hand, the compound of this invention can be administered to a patient in need of appropriate therapy in combination with one or more other therapeutic regimens, for example, in combination with antiplatelet agents, anti-inflammatory drugs, drugs for the treatment of concomitant diseases (including antitumor drugs), and t .d. For example, one or more antitumor agents may be additional therapeutic agents for co-administration or incorporation into a pharmaceutical composition with the compounds of this invention.
Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединения данного изобретения совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, смазочные материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. Remington's pharmaceutical sciences (15th edition, E.W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975) раскрывает различные носители, использованные при разработке фармацевтических композиций и известные методы их приготовления. За исключением таких случаев, когда среда обычных носителей несовместима с соединением изобретения, например, при появлении любых нежелательных биологических эффектов и иных нежелательных взаимодействий с любым другим компонентом (компонентами) фармацевтической композиции, использование таких композиций находится в рамках данного изобретения. Материалы, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахаридами, а также их производными; солодом, желатином; тальком; эксципиентами, такими как: какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые смазочные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные жидкости, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.The pharmaceutical compositions of this invention comprise the compounds of this invention together with pharmaceutically acceptable carriers, which may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, astringents, lubricants materials, etc., suitable for a particular dosage form. Remington's pharmaceutical sciences (15th edition, E.W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975) discloses various carriers used in the development of pharmaceutical compositions and known methods for their preparation. Except in such cases where the medium of conventional carriers is incompatible with the compound of the invention, for example, upon the appearance of any undesirable biological effects and other undesirable interactions with any other component (s) of the pharmaceutical composition, the use of such compositions is within the scope of this invention. Materials that may serve as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, mono- and oligosaccharides, as well as their derivatives; malt, gelatin; talcum powder; excipients such as: cocoa butter and suppository wax; oils such as peanut, cottonseed, safrole, sesame, olive, corn and soybean oil; glycols such as propylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic solution, Ringer's solution; ethyl alcohol and phosphate buffers. Also in the composition of the composition may be other non-toxic compatible lubricants, such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as dyes, release fluids, film-forming agents, sweeteners, flavors and fragrances, preservatives and antioxidants.
Лекарственные формыDosage Forms
Предметом данного изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, состав которых оптимизирован для определенного пути введения в организм в терапевтически эффективной дозе. Лекарственные композиции данного изобретения могут быть введены в организм орально, местно, ректально, внутриглазным способом, пульмональным, например, в виде ингаляционного спрея, или внутрисосудистым способом, интраназально, интраперитонально, подкожно, внутримышечно, интрастернально, а также инфузионным способом, в рекомендованных дозировках.The subject of this invention are also dosage forms — a class of pharmaceutical compositions whose composition is optimized for a particular route of administration into the body at a therapeutically effective dose. The medicinal compositions of this invention can be administered orally, topically, rectally, intraocularly, pulmonally, for example, as an inhalation spray, or intravascularly, intranasally, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly, intrasternally, as well as by infusion, in the recommended dosages.
Лекарственная форма данного изобретения может содержать соединение описанной здесь формулы или его фармацевтически приемлемую соль и дополнительный препарат, например, выбранный из числа следующих: антиагрегант, кардиопротектор, нейропротектор, противоопухолевый препарат, противовирусный препарат, противовоспалительный препарат, противогрибковый препарата и любой фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или растворитель. Термин «фармацевтически допустимый носитель или адъювант» означает носитель или адъювант, который может быть введен в организм пациента совместно с соединением, составляющим суть данного изобретения, и который не разрушает фармакологической активности этого соединения, и является нетоксичным при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.The dosage form of the present invention may contain a compound of the formula described here or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an additional preparation, for example, selected from the following: antiplatelet agent, cardioprotective agent, neuroprotective agent, antitumor drug, antiviral drug, anti-inflammatory drug, antifungal drug and any pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or solvent. The term "pharmaceutically acceptable carrier or adjuvant" means a carrier or adjuvant that can be introduced into the patient’s body together with the compound constituting the essence of the present invention, and which does not destroy the pharmacological activity of this compound, and is non-toxic when administered in doses sufficient to deliver therapeutic the amount of compound.
Лекарственные формы данного изобретения могут содержать составы, полученные методами использования липосом или микрокапсуляционные методы, методами приготовления наноформ препарата, и прочие примеры, известные в фармацевтике.Dosage forms of the present invention may contain formulations prepared using liposome or microencapsulation methods, methods for preparing nanoforms of the preparation, and other examples known in the pharmaceutical art.
Применение соединений в комбинированной терапииThe use of compounds in combination therapy
Несмотря на то что соединения данного изобретения могут вводиться в качестве индивидуального активного фармацевтического средства, их также можно использовать в сочетании с одним или несколькими соединениями изобретения и/или одним или несколькими другими агентами. При совместном приеме внутрь терапевтические агенты могут представлять собой разные лекарственные формы, которые вводятся одновременно или последовательно в разное время, либо терапевтические агенты могут быть объединены в одну лекарственную форму.Although the compounds of this invention can be administered as an individual active pharmaceutical agent, they can also be used in combination with one or more compounds of the invention and / or one or more other agents. When administered orally, the therapeutic agents can be different dosage forms that are administered simultaneously or sequentially at different times, or the therapeutic agents can be combined into a single dosage form.
Фраза «комбинированная терапия» в отношении соединений данного изобретения в сочетании с другими фармацевтическими агентами означает одновременный или последовательный прием всех агентов, который, так или иначе, обеспечит благоприятное воздействие сочетания лекарств. Совместное введение подразумевает, в частности, совместную доставку, например, в одной таблетке, капсуле, инъекции или в другой форме, имеющей фиксированное соотношение активных веществ, так же как и одновременную доставку в нескольких, отдельных лекарственных формах для каждого соединения соответственно.The phrase "combination therapy" in relation to the compounds of this invention in combination with other pharmaceutical agents means the simultaneous or sequential administration of all agents, which, one way or another, will provide a beneficial effect of the combination of drugs. Co-administration involves, in particular, co-delivery, for example, in one tablet, capsule, injection, or in another form having a fixed ratio of active substances, as well as simultaneous delivery in several separate dosage forms for each compound, respectively.
Таким образом, введение соединений данного изобретения может быть осуществлено в сочетании с дополнительными методами лечения, известными специалистам в области профилактики и/или лечения тромбозов, тромбоэмболии и/или заболеваний, являющихся причиной или следствием тромбообразования.Thus, the introduction of the compounds of this invention can be carried out in combination with additional methods of treatment known to specialists in the field of prevention and / or treatment of thrombosis, thromboembolism and / or diseases that are the cause or result of thrombosis.
Характеристика биологической активности соединенийCharacterization of the biological activity of the compounds
Ингибирование коагуляционного фактора XIaInhibition of coagulation factor XIa
Для соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, была изучена способность ингибировать коагуляционный фактор XIa, представляющий интерес для терапии и/или профилактики состояний, характеризующихся нежелательным тромбозом.For the compounds of the present invention, the ability to inhibit coagulation factor XIa, which is of interest for the treatment and / or prophylaxis of conditions characterized by undesirable thrombosis, has been studied.
Активность и ингибирование фактора XIa определялись в соответствии с известными протоколами.The activity and inhibition of factor XIa was determined in accordance with known protocols.
Реакцию расщепления хромогенного субстрата S-2366 проводят в буфере D: 50 мМ Tris-HCl, рН 8.0; 150 мМ NaCl; 0.1 мг/мл BSA. Раствор фермента - активированного фактора XIa - готовят в буфере D в концентрации 2×0.2 нМ. Для исследуемых соединений готовятся стоковые растворы в DMSO концентрации 10 мМ, которые разводятся в буфере D в 4 раза, после чего последовательными разведениями в смеси 25% DMSO : 75% буфер D готовят 10-кратные растворы исследуемых соединений. Хромогенный субстрат S-2366 растворяют в буфере D до концентрации 10×0.25 мМ.The cleavage reaction of the chromogenic substrate S-2366 is carried out in buffer D: 50 mm Tris-HCl, pH 8.0; 150 mM NaCl; 0.1 mg / ml BSA. A solution of the enzyme — activated factor XIa — is prepared in buffer D at a concentration of 2 × 0.2 nM. For the studied compounds, stock solutions in 10 mM DMSO are prepared, which are diluted 4 times in buffer D, after which 10-fold solutions of the studied compounds are prepared by successive dilutions in a mixture of 25% DMSO: 75% buffer D. The chromogenic substrate S-2366 is dissolved in buffer D to a concentration of 10 × 0.25 mm.
При проведении эксперимента в лунки планшета добавляют по 60 мкл буфера D, по 100 мкл 2х раствора фермента, затем 20 мкл 10-кратного раствора исследуемого соединения. После этого содержимое лунок тщательно перемешивают пипетированием до растворения DMSO в буфере. Планшет инкубируют 5 минут при 37°С, и в лунки при перемешивании добавляют 20 мкл раствора субстрата. Сразу после добавления субстрата планшет помещают в ридер для измерения поглощения на длине волны 405 нм и 37°С в течение 15-45 минут.During the experiment, 60 μl of buffer D, 100 μl of a 2x enzyme solution are added to the wells of the plate, then 20 μl of a 10-fold solution of the test compound. After that, the contents of the wells are thoroughly mixed by pipetting until the DMSO is dissolved in the buffer. The plate was incubated for 5 minutes at 37 ° C, and 20 μl of the substrate solution was added to the wells with stirring. Immediately after adding the substrate, the tablet is placed in a reader to measure absorbance at a wavelength of 405 nm and 37 ° C for 15-45 minutes.
По кривым зависимости поглощения от времени определяют начальную скорость реакции расщепления субстрата, строят зависимость начальной скорости от концентрации исследуемых соединений и определяют концентрацию соединения, вызывающую 50% уменьшение начальной скорости по сравнению с контрольными значениями в отсутствие ингибитора (IC50).From the curves of absorption versus time, the initial reaction rate of the substrate cleavage is determined, the dependence of the initial rate on the concentration of the studied compounds is built, and the concentration of the compound is determined, which causes a 50% decrease in the initial rate compared to control values in the absence of an inhibitor (IC 50 ).
Ниже приведены примеры соединений, ингибирующие коагуляционный фактор XIa со значением IC50 менее 10 мкМ:The following are examples of compounds that inhibit coagulation factor XIa with an IC 50 value of less than 10 μM:
Примеры фармацевтических композицийExamples of pharmaceutical compositions
Вещества, описанные в данном изобретении, могут быть использованы для профилактики и/или лечения болезней человека, например, в виде следующих составов (под «веществом» понимается активный ингредиент, соединение по формуле (I)).The substances described in this invention can be used for the prevention and / or treatment of human diseases, for example, in the form of the following compositions ("substance" means the active ingredient, the compound according to formula (I)).
Данные составы могут быть приготовлены в соответствии со стандартными фармацевтическими методиками.These formulations may be prepared in accordance with standard pharmaceutical procedures.
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.Although the invention has been described with reference to the disclosed embodiments, it will be apparent to those skilled in the art that the specific experiments described in detail are for illustrative purposes only and should not be construed as limiting the scope of the invention in any way. It should be understood that various modifications are possible without departing from the gist of the present invention.
Claims (49)
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016107192A RU2638155C1 (en) | 2016-02-29 | 2016-02-29 | Benzo[d]isoxazole derivatives and their application |
PCT/RU2017/050007 WO2017151018A1 (en) | 2016-02-29 | 2017-02-27 | Benzo[d]isoxazole derivatives and application thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016107192A RU2638155C1 (en) | 2016-02-29 | 2016-02-29 | Benzo[d]isoxazole derivatives and their application |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2638155C1 true RU2638155C1 (en) | 2017-12-12 |
Family
ID=59744231
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016107192A RU2638155C1 (en) | 2016-02-29 | 2016-02-29 | Benzo[d]isoxazole derivatives and their application |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2638155C1 (en) |
WO (1) | WO2017151018A1 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2660358C2 (en) * | 2012-09-26 | 2018-07-05 | Бристол-Майерс Сквибб Холдингс Айеленд | Apixaban liquid formulations |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022057849A1 (en) | 2020-09-17 | 2022-03-24 | 浙江海正药业股份有限公司 | Piperazine derivative, preparation method therefor and use thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2119920C1 (en) * | 1991-03-28 | 1998-10-10 | Эйсай Ко., Лтд. | Heterocyclic derivatives of amines or their pharmaceutically acceptable salts, intermediate compounds, pharmaceutical composition, method of inhibition of choline esterase activity, method of synthesis of compounds |
WO2005023759A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
-
2016
- 2016-02-29 RU RU2016107192A patent/RU2638155C1/en not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-02-27 WO PCT/RU2017/050007 patent/WO2017151018A1/en active Application Filing
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2119920C1 (en) * | 1991-03-28 | 1998-10-10 | Эйсай Ко., Лтд. | Heterocyclic derivatives of amines or their pharmaceutically acceptable salts, intermediate compounds, pharmaceutical composition, method of inhibition of choline esterase activity, method of synthesis of compounds |
WO2005023759A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
HONG C.SHEN et al.: "A strategy of employing aminoheterocycles as amide mimics to identify novel, potent and bioavailable soluble epoxide hydrolase inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 2009, v.19(19), p.5716-5721. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2660358C2 (en) * | 2012-09-26 | 2018-07-05 | Бристол-Майерс Сквибб Холдингс Айеленд | Apixaban liquid formulations |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2017151018A1 (en) | 2017-09-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2729150B1 (en) | Factor ixa inhibitors | |
US10174020B2 (en) | Pyridone or pyrimidone derivative, preparation method therefor and application thereof | |
KR102662215B1 (en) | Substituted pyrazolo(1,5-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders | |
JP4860698B2 (en) | Novel cycloalkanecarboxamides as factor Xa inhibitors | |
CA3015271C (en) | Iminothiadiazinane dioxide derivatives as plasmepsin v inhibitors | |
CA2757761A1 (en) | Sulfamoyl benzoic acid derivatives as trpm8 antagonists | |
WO2011118672A1 (en) | Plasma kallikrein inhibitor | |
CN114206854B (en) | FXIa inhibitor and preparation method and medical application thereof | |
WO2019101086A1 (en) | Halo-allylamine ssao/vap-1 inhibitor and use thereof | |
KR20170005871A (en) | Factor xia inhibitors | |
TW200922583A (en) | Certain chemical entities, compositions, and methods | |
RU2712268C2 (en) | XIa FACTOR INHIBITORS | |
WO2024131841A1 (en) | Novel oxo-pyridine compound, preparation method therefor, and use thereof | |
EP3049406A1 (en) | Substituted phenylalanine derivatives and use thereof to treat thrombotic/thromboembolic diseases | |
RU2638155C1 (en) | Benzo[d]isoxazole derivatives and their application | |
CN116262736A (en) | Novel oxo-pyridine compound and preparation method and application thereof | |
CN116262734A (en) | Novel oxo-pyridine compound and preparation method and application thereof | |
TW201808908A (en) | Factor XIa inhibitors | |
KR20230008742A (en) | (9R,135S)-13-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-6-oxo-1,6-dihydropyryl Midin-1-yl} -3-(difluoromethyl)-9-methyl-3,4,7,15-tetraazatricyclo[12.3.1.02 6]octadeca-1(18),2(6 ),4,14,16-pentaen-8-one crystalline form | |
CN116262735A (en) | Novel oxo-pyridine compound and preparation method and application thereof | |
KR20150060224A (en) | Novel bicyclic nitroimidazole carbamate compounds, process for preparation thereof and pharmaceutical composition for preventing or treating tuberculosis containing the same as an active ingredient | |
IL296632A (en) | Phd inhibitor compounds, compositions, and use | |
JP2008523036A (en) | 5-Amino-4-hydroxy-2-isopropyl-7- [4-methoxy-3- (3-methoxypropoxy) benzyl] -8-methyl-nonanamide | |
WO2019144811A1 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivative and preparation method therefor and use thereof | |
CN110759901A (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives, and preparation method and application thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200301 |