RU2613715C2 - Офтальмологическая композиция с высокой концентрацией олопатадина - Google Patents
Офтальмологическая композиция с высокой концентрацией олопатадина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2613715C2 RU2613715C2 RU2013140423A RU2013140423A RU2613715C2 RU 2613715 C2 RU2613715 C2 RU 2613715C2 RU 2013140423 A RU2013140423 A RU 2013140423A RU 2013140423 A RU2013140423 A RU 2013140423A RU 2613715 C2 RU2613715 C2 RU 2613715C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- olopatadine
- cyclodextrin
- days
- concentration
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
- A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения аллергического конъюнктивита глаз. Офтальмологическая композиция для лечения аллергического конъюнктивита глаз содержит по меньшей мере 0,67% масс./об., но не больше чем 1,0% масс./об. олопатадина, который растворен в растворе. Композиция помещена в глазной капельный дозатор для местного нанесения композиции в глаз в виде капель, которые имеют размер капли по меньшей мере 18 мкл, но не больше чем 45 мкл. Композиция имеет рН от 5,5 до 8,0. Дополнительно в состав композиции входят полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, и производное циклодекстрина в заявленных количествах. Также обеспечивается способ лечения симптомов аллергии глаз. Использование группы изобретений позволяет более эффективно уменьшать симптомы аллергического конъюнктивита глаз, в особенности симптомы поздней фазы аллергического конъюнктивита глаз. 5 н. и 20 з.п. ф-лы, 5 ил., 20 табл., 2 пр.
Description
Перекрестная ссылка на родственную заявку
По настоящей заявке испрашивается приоритет на основе предварительной заявки на патент США с серийным № 61/487789, поданной 19 мая 2011, и предварительной заявки на патент США с серийным № 61/548957, поданной 19 октября 2011.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к офтальмологической композиции, содержащей относительно высокую концентрацию олопатадина. Более конкретно, настоящее изобретение относится к офтальмологическому водному раствору, содержащему относительно высокую концентрацию растворимого олопатадина, где раствор позволяет обеспечить более эффективное уменьшение симптомов аллергических заболеваний глаз (например, конъюнктивита) при ранней фазе, поздней фазе или предпочтительно во время обеих фаз.
Предпосылки создания изобретения
Субъекты, страдающие аллергическим конъюнктивитом, испытывают симптомы, такие как раздражение слизистой оболочки глаз, зуд, покраснение и т.п. Было обнаружено, что указанные симптомы существенно снижаются при местном использовании офтальмологических растворов, содержащих олопатадин. Такие растворы продаются под торговыми названиями PATANOL® и PATADAY®, которые коммерчески доступны от Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, TX.
Указанные представленные на рынке растворы, как правило, считаются наиболее эффективными продуктами для устранения симптомов аллергического конъюнктивита. Неожиданно, и как обсуждается ниже, было обнаружено, что растворы с относительно высокой концентрацией олопатадина позволяют обеспечить существенно более эффективное уменьшение симптомов поздней фазы аллергического конъюнктивита глаз в дополнение к облегчению симптомов ранней фазы. Еще с большим удивлением было обнаружено, что такие высокие концентрации олопатадина также позволяют обеспечить значительно более эффективное уменьшение покраснения во время ранней фазы. Кроме того, было обнаружено, что более эффективное уменьшение указанных симптомов ранней и поздней фазы можно достичь путем введения один раз в день дозы раствора с относительно высокой концентрацией олопатадина, по сравнению с более высокими показателями частоты дозирования лекарственного средства.
Раскрытие более эффективного уменьшения симптомов ранней и поздней фазы является очень важным и востребованным среди субъектов, страдающих аллергическим конъюнктивитом. Как правило, указанные раскрытия могут предоставить пациентам более эффективное уменьшение зуда глаз и улучшить эстетический вид. Кроме того, устранение необходимости частого дозирования более удобно для пациентов и способствует лучшему соблюдению режима терапии. Кроме того, более эффективное ранее предотвращение и/или уменьшение покраснения является особенно желательным, поскольку пациенты обычно стремятся насколько возможно избежать покраснения глаз.
Обнаружение того, что растворы с относительно высокой концентрацией олопатадина могут устранять симптомы поздней фазы аллергического конъюнктивита глаз, позволяет надеяться пациентам с аллергическим конъюнктивитом глаз, что с помощью одной дозы олопатадина в день можно будет обеспечить уменьшение указанных симптомов в достаточной степени в течение целого дня. Однако создание многодозового офтальмологического раствора, который содержит высокие концентрации олопатадина, необходимые для постижения желаемых уровней эффективности, является крайне затруднительным и сложным.
Устойчивое растворение высоких концентраций олопатадина, как установлено, является сложным само по себе. Олопатадин сам по себе растворим только в воде (pH около 7,0) при комнатной температуре до концентрации приблизительно 0,18% масс./об. Однако желательно достичь растворения олопатадина в значительно более высоких концентрациях с целью лечения поздней фазы аллергического конъюнктивита.
Известно, что растворение таких более высоких концентраций олопатадина является затруднительным. Например, такие эксципиенты как полиэтиленгликоль (PEG) 400 и поливинилпирролидон (PVP), при использовании в допустимых желаемых концентрациях, как показано, являются непригодными, по отдельности или в комбинации, для растворения надлежащих концентраций олопатадина в композициях, имеющих приблизительно нейтральный pH. Таким образом, необходимо новшество для растворения надлежащей концентрации олопатадина.
При внедрении указанного новшества было обнаружено, что полиэтиленгликоли с более высокой молекулярной массой, такие как PEG 6000, могут существенно повысить растворимость олопатадина. Однако указанные полиэтиленгликоли (PEG) вызывают риск развития дискомфорта при введении человеку. Также было обнаружено, что циклодекстрины, такие как гидроксипропил-γ-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин и простой сульфоалкиловый эфир-β-циклодекстрина, обладают способностью растворять значительно более высокие концентрации олопатадина. Однако было обнаружено, что применение нежелательных высоких концентраций циклодекстринов уменьшает эффективность олопатадина и/или эффективность консервации растворов. Более того, новшество необходимо по существу для создания желаемого препарата олопатадина, который не только растворяет достаточные количества олопатадина, но также предусматривает получение препарата с другими желаемыми фармацевтическими характеристиками.
Таким образом, настоящее изобретение относится к офтальмологической композиции, которая позволяет обеспечить высокие концентрации олопатадина местно в глазу. Кроме того, настоящее изобретение относится к такой композиции, в которой олопатадин растворен в растворе стабильно, композиция проявляет устойчивую эффективность против симптомов поздней фазы аллергического конъюнктивита, композиция проявляет достаточную противомикробную активность для обеспечения желаемых уровней эффективности консервации или любую их комбинацию.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к офтальмологической композиции для лечения аллергического конъюнктивита. Композиция будет содержать относительно высокую концентрацию олопатадина, предпочтительно по меньшей мере 0,67% масс./об. олопатадина, предпочтительно растворенного в растворе. Композиция, как правило, будет содержать циклодекстрин и, более конкретно, производное γ-циклодекстрина и/или производное β-циклодекстрина для облегчения растворения олопатадина. Производное циклодекстрина предпочтительно представляет собой гидроксипропил-γ-циклодекстрин (HP-γ-CD), гидроксипропил-β-циклодекстрин (HP-β-CD), простой сульфоалкиловый эфир β-циклодекстрина (SAE-β-CDX), (например, простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина (SBE-β-CD)) или их комбинацию. Композиция, как правило, будет включать полимер лактама (например, поливинилпирролидон (PVP)) для облегчения растворения олопатадина. Композиция обычно будет включать также полиэфир (например, полиэтиленгликоль (PEG)) для увеличения растворимости и/или облегчения достижения желаемой тоничности. В целом желательно, чтобы композиция, помещаемая в дозатор для глазных капель, имела pH 5,5-8,0, обладала осмоляльностью 200-450, имела вязкость 10-200 сП или обладала их комбинацией. Композиция обычно будет содержать также консервант, чтобы композиция могла соответствовать стандартам хранения Фармакопеи США и/или Европейской Фармакопеи. Предпочтительные консерванты включают полимерное соединение четвертичного аммония, такое как поликватерний-1 и бензалконийхлорид. Композиция также обычно содержит борат и/или полиол, чтобы способствовать достижению желаемой консервации.
Настоящее изобретение также предлагает способ лечения симптомов аллергии глаз. Способ включает местное нанесение композиции, обладающей определенной комбинацией характеристик, описанных выше, на глаз человека. Указанная стадия местного нанесения композиции предпочтительно включает дозирование глазной капли из капельного дозатора.
Краткое описание фигур
На Фиг.1 представлен график изменения среднего значения показателя конъюнктивального покраснения, определенного при конъюнктивальной провокационной пробе (CAC) в течение 27 минут.
На фиг.2 представлен график изменения среднего значения показателя конъюнктивального покраснения, определенного при конъюнктивальной провокационной пробе (CAC) в течение 16 часов.
На фиг.3 представлен график изменения среднего значения показателя общего покраснения, определенного при конъюнктивальной провокационной пробе (CAC) в течение 24 часов.
На фиг.4 представлен ой график изменения среднего значения показателя зуда глаз, определенного при конъюнктивальной провокационной пробе (CAC) в течение 24 часов.
На фиг.5 представлен график изменения среднего значения показателя конъюнктивального покраснения, определенного при конъюнктивальной провокационной пробе (CAC) в течение 24 часов.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение основано на предоставлении офтальмологической композиции для лечения аллергического конъюнктивита. Офтальмологическая композиция предпочтительно представляет собой водный раствор. Офтальмологическая композиция включает относительно высокую концентрацию олопатадина, растворенного в водном растворе. Офтальмологическая композиция также включает уникальный набор эксципиентов для растворения олопатадина при сохранении удобства применения композиции и/или эффективности композиции при лечении симптомов, ассоциированных с аллергическим конъюнктивитом, в особенности симптомов, ассоциированных с поздней фазой аллергического конъюнктивита. Предпочтительно, композиция проявляет повышенную эффективность во время поздней фазы в уменьшении зуда глаз, покраснения или оба свойства. Композиция также предпочтительно проявляет повышенную эффективность во время ранней фазы в уменьшении покраснения глаз по сравнению с носителем и/или по сравнению с более низкими концентрациями олопатадина. В предпочтительном варианте осуществления офтальмологическая композиция представляет собой многодозовую офтальмологическую композицию, которая проявляет требуемую степень эффективности консервации.
Если не указано иное, все количества компонентов (т.е. концентрации) представлены на основе массово-объемного процента (% масс./об.), и все ссылки на концентрации олопатадина представляют собой ссылки на концентрацию свободного основания олопатадина.
Олопатадин является известным соединением, которое может быть получено способами, раскрытыми в патенте США 5116863, полное содержание которого включено посредством ссылки в настоящее описание для всех целей. Препарат настоящего изобретения содержит по меньшей мере 0,50%, обычно по меньшей мере 0,55%, конкретно по меньшей мере 0,6% или 0,65%, более конкретно по меньшей мере 0,67% или 0,68%, еще более конкретно по меньшей мере 0,7%, возможно по меньшей мере 0,75% и даже возможно по меньшей мере 0,85%, но обычно не больше чем 1,5%, более конкретно не больше чем 1,0%, еще более конкретно не больше чем 0,8%, возможно не больше чем 0,75% и даже возможно не больше чем 0,72% олопатадина, где концентрации олопатадина обычно представляют собой концентрации олопатадина в форме свободного основания, если олопатадин добавляют в композицию в виде соли. Указанные нижние пределы концентраций олопатадина являются особенно важными, поскольку было обнаружено, что эффективность олопатадина в водных офтальмологических растворах в уменьшении симптомов поздней фазы аллергии и более эффективное уменьшение покраснения во время ранней фазы начинает возрастать при концентрациях выше чем 0,5% масс./об. олопатадина и начинает проявлять статистически значимые улучшения в уменьшении симптомов поздней фазы аллергии при концентрациях приблизительно 0,7% масс./об. олопатадина и выше (например, по меньшей мере 0,65% масс./об., по меньшей мере 0,67% масс./об. или по меньшей мере 0,68% масс./об.). Наиболее предпочтительно, концентрация олопатадина в композиции составляет 0,7% масс./об.
Как правило, олопатадин добавляют в форме фармацевтически приемлемой соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей олопатадина включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат и фосфат; соли органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат и цитрат; соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соль магния и соль кальция; соли металлов, такие как соль алюминия и соль цинка; и органические соли присоединения амина, такие как аддитивная соль триэтиламина (также известная как трометамин), аддитивная соль морфолина и аддитивная соль пиперидина. Наиболее предпочтительная форма олопатадина для применения в композициях растворов настоящего изобретения представляет собой гидрохлоридную соль (Z)-11-(3-диметиламинопропилиден)-6,11-дигидродибензо[b,e]оксепин-2-уксусной кислоты. Если олопатадин добавляют в композиции настоящего изобретения в форме указанной соли, 0,77% гидрохлорида олопатадина эквивалентны 0,7% свободного основания олопатадина, 0,88% гидрохлорида олопатадина эквивалентны 0,8% свободного основания олопатадина, и 0,99% гидрохлорида олопатадина эквивалентны 0,9% свободного основания олопатадина.
Как правило, предпочтительно, чтобы полная концентрация олопатадина растворялась в композиции в виде водного раствора или раствора на водной основе. Однако предполагается, что олопатадин может быть растворен только частично. Например, часть олопатадина может находиться в растворе, при этом остаток может находиться в суспензии.
Композиция настоящего изобретения также предпочтительно содержит производное циклодекстрина и более предпочтительно производное β-циклодекстрина, производное γ-циклодекстрина или оба производных для облегчения растворения олопатадина (т.е. в качестве солюбилизатора). Производное γ-циклодекстрина, производное γ-циклодекстрина или их комбинация обычно представлены в композиции в концентрации, которая составляет по меньшей мере 0,5% масс./об., более конкретно по меньшей мере 1,0% масс./об. и даже возможно по меньшей мере 1,3% масс./об., но обычно составляет не больше чем 4,0% масс./об., обычно не больше чем 3,2% масс./об. и даже возможно не больше чем 2,8% масс./об. Предпочтительно, общая концентрация циклодекстрина составляет от 0,9% масс./об. до 3,2% масс./об.
Конкретное количество производного β-циклодекстрина, производного γ-циклодекстрина или их комбинации в определенной композиции обычно зависит от типа или от комбинации типов использованных производных. Одно особенно желаемое производное β-циклодекстрина представляет собой гидроксиалкил-β-циклодекстрина, такой как гидроксипропил-β-циклодекстрин (HP-β-CD). Одно особенно желаемое производное γ-циклодекстрина представляет собой гидроксиалкил-γ-циклодекстрин, такой как гидроксипропил-γ-циклодекстрин (HP-γ-CD). Другое особенно желаемое производное β-циклодекстрина представляет собой простой сульфоалкиловый эфир β-циклодекстрина (SAE-β-CD), в особенности простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина (SBE-β-CD). Предполагается, что комбинацию гидроксипропил-β-циклодекстрина, гидроксипропил-γ-циклодекстрина и/или простого сульфоалкилового эфира производного β-циклодекстрина можно использовать в одной композиции, но обычно желательно использовать только одно из трех производных в качестве единственного или по существу единственного (т.е. по меньшей мере 90% по массе компонента циклодекстрина) производного циклодекстрина.
Если HP-β-CD используют в качестве единственного или по существу единственного производного β-циклодекстрина, обычно он представлен в композиции в концентрации, которая составляет по меньшей мере 0,5% масс./об., более конкретно по меньшей мере 1,0% масс./об. и еще более конкретно по меньшей мере 1,3% масс./об., но обычно не больше чем 3,0% масс./об., обычно не больше чем 2,2% масс./об. и обычно составляет не больше чем 1,7% масс./об. Если HP-γ-CD используют в качестве единственного или по существу единственного производного γ-циклодекстрина, обычно он представлен в композиции в концентрации, которая составляет по меньшей мере 0,5% масс./об., более конкретно по меньшей мере 1,0% масс./об. и еще более конкретно по меньшей мере 1,3% масс./об., но обычно составляет не больше чем 3,0% масс./об., обычно не больше чем 2,2% масс./об. и обычно составляет не больше чем 1,7% масс./об. Если SAE-β-CD используют в качестве единственного или по существу единственного производного β-циклодекстрина, обычно он представлен в композиции в концентрации, которая составляет по меньшей мере 0,3% масс./об., более конкретно по меньшей мере 0,7% масс./об. и еще более конкретно по меньшей мере 0,9% масс./об., но обычно составляет не больше чем 2,4% масс./об., обычно не больше чем 1,5% масс./об. и обычно составляет не больше чем 1,1% масс./об.
HP-β-CD представляет собой товарный продукт, и HP-β-CD фармацевтической степени чистоты можно приобрести из различных источников, например, у SIGMA ALDICH, центральный офис которой находится в St. Louis, Missouri, или у ASHLAND SPECIALTY INGREDIENTS со штаб-квартирой в Wayne, New Jersey. HP-γ-CD представляет собой товарный продукт, и HP-γ-CD фармацевтической степени чистоты можно приобрести из различных источников, например, у SIGMA ALDRICH, центральный офис которой находится в St. Louis, Missouri, или у ASHLAND SPECIALTY INGREDIENTS со штаб-квартирой Wayne, New Jersey. SAE-β-можно получить на основе сведений, представленных в патентах США 5134127 и 5376645, которые включены в данное описание посредством ссылки для любых целей. Как правило, однако, предпочтительно применение очищенного SAE-β-CD. Очищенный SAE-β-CD предпочтительно получают в соответствии со сведениями, представленными в патентах США 6153746 и 7635773. Очищенный SAE-β-CD коммерчески доступен под торговым названием CAPTISOL®в CyDex Pharmaceuticals, Inc., Lenexa, KS.
Что касается производного γ-циклодекстрина и производного β-циклодекстрина в композиции настоящего изобретения, обнаружено, что нежелательные высокие концентрации производного γ-циклодекстрина и/или производного γ-циклодекстрина могут существенно повлиять на эффективность консервации композиций, особенно когда в качестве консервантов используют бензалконийхлорид и/или полимерное соединение четвертичного аммония. Таким образом, более низкие концентрации производного γ-циклодекстрина и/или производного β-циклодекстрина обычно предпочтительны. Успешно было обнаружено, однако, что способность производного γ-циклодекстрина и производного β-циклодекстрина повышать растворимость олопатадина является очень сильной, и относительно низкие концентрации производного γ-циклодекстрина и/или производного β-циклодекстрина могут повышать растворимость значительных концентраций олопатадина в водном растворе. Соответственно, более желательные и подходящие концентрации дополнительного солюбилизирующего компонента можно использовать для облегчения растворения желаемых количеств олопатадина.
Кроме того, было обнаружено, что композиция, созданная с использованием комбинации солюбилизирующих компонентов, таких как поливинилпирролидон, тилоксапол, полиэтиленгликоль и других, для повышения растворимости относительно высоких концентраций олопатадина при отсутствии производного γ-циклодекстрина и/или производного β-циклодекстрина, обычно характеризуются недостатком долгосрочной стабильности или срока хранения. Было обнаружено, что такая композиция обычно начинает выпадать в осадок после неприемлемо коротких периодов времени. Таким образом, важно использовать производное γ-циклодекстрина и/или производное β-циклодекстрина в комбинации с одним или более дополнительными солюбилизаторами.
Соответственно, офтальмологическая композиция настоящего изобретения содержит по меньшей мере один солюбилизирующий компонент (т.е. солюбилизатор), но возможно два или более солюбилизирующих компонентов, в дополнение к циклодекстрину. Дополнительные солюбилизирующие компоненты могут включать поверхностно-активные вещества, такие как касторовое масло, полисорбат или другие. Предпочтительно, дополнительный солюбилизирующий компонент[ы] включает один или более полимеров. Один предпочтительный полимер, способствующий растворению олопатадина, представляет собой полимер лактама. Другой предпочтительный полимер,способствующий растворению олопатадина, представляет собой простой полиэфир.
Как использовано в данном описании, фраза "полимер лактама" означает любой полимер, образованный из больше, чем одного мономера лактама. Полимер лактама обычно представлен в композиции в концентрации, которая составляет по меньшей мере 1,0% масс./об., более конкретно по меньшей мере 3,0% масс./об. и еще более конкретно по меньшей мере 3,7% масс./об., но обычно не больше чем 8,0% масс./об., обычно не больше чем 5,0% масс./об. и обычно составляет не больше чем 4,3% масс./об. Поливинилпирролидон (PVP) является наиболее предпочтительным полимером лактама и может быть единственным или по существу единственным полимером лактама. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления полимер лактама состоит или по существу состоит только из PVP. Средняя молекулярная масса полимера лактама, в особенности, если он представляет собой PVP, составляет по меньшей мере 20000, более конкретно по меньшей мере 46000 и еще более конкретно по меньшей мере 54000, но обычно не больше, чем 90000, более конкретно не больше, чем 70000 и еще более конкретно не больше, чем 62000. Один предпочтительный PVP продается под торговыми названиями PLASDONE®K29/32 или 30, имеет среднюю молекулярную массу приблизительно 50000 и коммерчески доступен от ASHLAND SPECIALTY INGREDIENTS со штаб-квартирой в Wayne, NJ, USA.
Полиэфир может способствовать растворимости олопатадина в композиции и/или может придать тоничность композиции (т.е. действовать в качестве вещества, регулирующего тоничность). Полиэфир обычно представлен в композиции в концентрации, которая составляет по меньшей мере 1,0% масс./об., более конкретно по меньшей мере 3,0% масс./об. и еще более конкретно по меньшей мере 3,7% масс./об., но обычно составляет не больше чем 8,0% масс./об., обычно не больше чем 5,0% масс./об. и обычно составляет не больше чем 4,3% масс./об. Полиэтиленгликоль (PEG) представляет собой наиболее предпочтительный полиэфир и может быть единственным или по существу единственным полиэфирным полимером. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления полиэфир состоит или по существу состоит только из PEG. Средняя молекулярная масса PEG, как правило, зависит от конкретных значений растворимости и тоничности, желательных для композиции. В предпочтительном варианте осуществления средняя молекулярная масса полиэфира, в особенности, если он представляет собой PEG, составляет по меньшей мере 200, более конкретно по меньшей мере 320 и еще более конкретно по меньшей мере 380, но обычно составляет не больше, чем 800, более конкретно не больше, чем 580 и еще более конкретно не больше, чем 420. Один предпочтительный PEG представляет собой PEG400.
Также может быть желательным, чтобы офтальмологическая композиция настоящего изобретения содержала усилитель вязкости с целью увеличения времени удерживания композиции в роговице при топическом применении композиции. Примеры потенциально подходящего усилителя вязкости включают, но без ограничения, карбоксивиниловый полимер, галактоманнан, гиалуроновую кислоту, целлюлозный полимер, любую их комбинацию и т.п. В предпочтительном варианте осуществления офтальмологическая композиция содержит гидроксиэтилцеллюлозу (HEC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) или оба соединения. Одна предпочтительная HEC продается под торговым названием NASTROSOL® 250HX и коммерчески доступна от Hercules Incorporated, Aqualon Division, Argyle, TX. Одна предпочтительная HPMC продается под торговым названием E4M 2910 и коммерчески доступна от Dow Chemical, Midland, MI.
Количества и молекулярные массы HPMC и/или HEC, используемых в композиции, будут зависеть от вязкости, осмоляльности и других свойств, которые нужно придать композиции. Как использовано в данном описании, вязкость измеряют вискозиметром Brookfield (LVDVI+, CP-42, 12 RPM и при температуре 25°C). В предпочтительном варианте осуществления вязкость композиции составляет по меньшей мере 2,0 сантипуаз (сП), более конкретно по меньшей мере 15 сП, еще более конкретно по меньшей мере 21 сП и даже возможно по меньшей мере 27 сП, но обычно составляет не больше, чем 65 сП, обычно не больше, чем 40 сП, более конкретно не больше, чем 33 сП и даже возможно не больше, чем 30 сП. Предпочтительно и как обсуждается ниже, обнаружено, что значение вязкости в указанных диапазонах является более подходящим для получения капель желаемых размеров при местном нанесении композиции настоящего изобретения из глазной пипетки.
Предпочтительная средняя молекулярная масса HEC при использовании обычно находится в диапазоне от 90000 до 1300000 (например, приблизительно 1000000). Предпочтительная средняя молекулярная масса HPMC обычно находится в диапазоне от 10000 до 1500000 и более конкретно в диапазоне от 189000 до 688000.
Если используют только одну HPMC, обычно она представлена в композиции в концентрации, которая составляет по меньшей мере 0,15% масс./об., более конкретно по меньшей мере 0,3% масс./об. и еще более конкретно по меньшей мере 0,5% масс./об., но обычно составляет не больше чем 1,5% масс./об., обычно не больше чем 1,0% масс./об. и обычно составляет не больше чем 0,7% масс./об. Если используют только одну HEC, обычно она представлена в композиции в концентрации, которая составляет по меньшей мере 0,1% масс./об., более конкретно по меньшей мере 0,25% масс./об. и еще более конкретно по меньшей мере 0,45% масс./об., но обычно составляет не больше чем 1,4% масс./об., обычно не больше чем 0,9% масс./об. и обычно составляет не больше чем 0,65% масс./об. Предпочтительно, если HPMC и HEC используют совместно, они могут производить синергический эффект повышения вязкости, который позволяет использовать низкие концентрации указанных эксципиентов для получения желаемой вязкости композиций. Если HPMC и HEC используют в комбинации, HPMC обычно представлена в композиции в концентрации, которая составляет по меньшей мере 0,05% масс./об., более конкретно по меньшей мере 0,1% масс./об. и еще более конкретно по меньшей мере 0,2% масс./об., но обычно составляет не больше чем 1,0% масс./об., обычно не больше чем 0,55% масс./об. и обычно составляет не больше чем 0,4% масс./об. Если HPMC и HEC используют в комбинации, HEC обычно представлена в композиции в концентрации, которая составляет по меньшей мере 0,02% масс./об., более конкретно по меньшей мере 0,06% масс./об. и еще более конкретно по меньшей мере 0,09% масс./об., но обычно не больше чем 0,6% масс./об., обычно не больше чем 0,3% масс./об., и обычно составляет не больше чем 0,17% масс./об. Причем, по меньшей мере, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения HPMC представляет собой предпочтительный усилитель вязкости, поскольку результаты, представленные ниже, показывают, что HPMC также может способствовать солюбилизации олопатадина.
Композиция также может содержать буферирующие агенты и/или агенты, регулирующие тоничность. Подходящие агенты, регулирующие тоничность, и/или буферирующие вещества включают, но без ограничения, маннит, хлорид натрия, глицерин, сорбит, фосфаты, бораты, ацетаты и т.п.
Борат является особенно предпочтительным буферирующим агентом и обычно входит в состав композиций настоящего изобретения. Как использовано в данном описании, термин "борат" относится к борной кислоте, солям борной кислоты, производным бората и другим фармацевтически приемлемым боратам или их комбинациям. Наиболее подходящими являются борная кислота, борат натрия, борат калия, борат кальция, борат магния, борат марганца и другие подобные соли бората. Обычно при использовании борат составляет по меньшей мере приблизительно 0,05% масс./об., более конкретно по меньшей мере приблизительно 0,18% масс./об. и даже возможно по меньшей мере приблизительно 0,27% масс./об. офтальмологической композиции и обычно менее чем приблизительно 1,0% масс./об., более конкретно менее чем приблизительно 0,75% масс./об. и еще более конкретно менее чем приблизительно 0,4% масс./об. и даже возможно менее чем приблизительно 0,35% масс./об. офтальмологической композиции.
Композиция настоящего изобретения также может содержать полиол. Как использовано в данном описании, термин "полиол" включает любое соединение, содержащее по меньшей мере одну гидроксильную группу на каждом из двух соседних атомов углерода, которые не находятся в транс-конфигурации относительно друг друга. Полиол может быть линейным или циклическим, замещенным или незамещенным, или может представлять собой их смеси, при условии, что образующийся комплекс растворим в воде и фармацевтически приемлем. Примеры таких соединений включают: сахара, сахарные спирты, сахарные кислоты и уроновые кислоты. Предпочтительные полиолы представляют собой сахара, сахарные спирты, сахарные кислоты, включая, но без ограничения: маннит, глицерин, ксилит, сорбит и пропиленгликоль. Предполагается, что полиол может состоять из двух или более различных полиолов.
Если в композиции представлены борат и полиол, борат обычно взаимодействует с полиолом, таким как глицерин, пропиленгликоль, сорбит и маннит, или с любой их комбинацией с образованием борат-полиольных комплексов. Тип и содержание таких комплексов зависят от числа OH-групп полиола на соседних атомах углерода, которые не находятся в транс-положении относительно друг друга. Следует понимать, что процентное содержание, выраженное как масса/объем, полиольного и боратного компонентов включает их количества, когда они являются частями комплекса или без образования комплекса. Преимущественно, борат и полиол могут действовать в качестве буфера и/или агента, регулирующего тоничность, а также могут способствовать увеличению эффективности консервации композиции.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция содержит пропиленгликоль, глицерин или оба вещества. Обнаружено, что производные γ-циклодекстрина и/или производные β-циклодекстрина проявляют тенденцию к ингибированию эффективности консервации препаратов настоящего изобретения, однако, пропиленгликоль в присутствии бората, по-видимому, существенно ограничивает указанное ингибирование. Кроме того, обнаружено, что часто действие глицерина очень похоже на действие пропиленгликоля, когда его используют, чтобы способствовать консервации композиции. При использовании пропиленгликоль, глицерин или их комбинация обычно представлены в композиции в концентрации, которая составляет по меньшей мере 0,4% масс./об., более конкретно по меньшей мере 0,65% масс./об. и даже возможно по меньшей мере 0,85% масс./об., но обычно не больше чем 5,0% масс./об., более конкретно не больше чем 2,2% масс./об. и еще более конкретно не больше чем 1,7% масс./об.
В таком же или в альтернативном предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция содержит маннит, сорбит или оба вещества. Маннит также может способствовать сохранению композиции настоящего изобретения, при использовании в присутствии бората. Кроме того, обнаружено, что часто действие сорбита очень похоже на действие маннита, когда его используют в целях обеспечения консервации композиции. При использовании маннит, сорбит или их комбинация обычно представлены в композиции в концентрации, которая составляет по меньшей мере 0,05% масс./об., более конкретно по меньшей мере 0,2% масс./об. и даже возможно по меньшей мере 0,4% масс./об., но обычно не больше чем 3,0% масс./об., более конкретно не больше чем 1,0% масс./об. и еще более конкретно не больше чем 0,5% масс./об.
Композиция настоящего изобретения обычно содержит консервант. Возможные консерванты включают, но без ограничения, перекись водорода, бензалконийхлорид (BAK), полимерное соединение четвертичного аммония (PQAM), бигуаниды, сорбиновую кислоту, хлоргексидин или другие. Из них бензалконийхлорид и полимерное соединение четвертичного аммония, такое как поликватерний-1, зарекомендовали себя как наиболее подходящие.
Полимерные соединения четвертичного аммония, полезные в композициях настоящего изобретения, представляют собой соединения, которые обладают антибактериальным эффектом и которые являются офтальмологически приемлемыми. Предпочтительные соединения указанного типа описаны в патентах США 3931319; 4027020; 4407791; 4525346; 4836986; 5037647 и 5300287; и в патентной заявке PCX WO 91/09523 (Dziabo et al.). Наиболее предпочтительное полимерное соединение аммония представляет собой поликватерний-1, также известный как POLYQUAD®, со средней молекулярной массой от 2000 до 30000. Предпочтительно, средняя молекулярная масса составляет от 3000 до 14000.
При использовании полимерное соединение четвертичного аммония обычно применяют в композиции настоящего изобретения в количестве, которое больше чем приблизительно 0,00001% масс./об., более конкретно больше чем приблизительно 0,0003% масс./об. и еще более конкретно больше чем приблизительно 0,0007% масс./об. офтальмологической композиции. Кроме того, полимерное соединение четвертичного аммония обычно применяют в композиции настоящего изобретения в количестве, которое меньше, чем приблизительно 0,01% масс./об., более конкретно меньше чем приблизительно 0,007% масс./об., еще более конкретно меньше чем 0,003% масс./об., еще более конкретно меньше чем 0,0022% масс./об. и даже возможно меньше чем приблизительно 0,0015% масс./об. офтальмологической композиции.
BAK обычно применяют в композиции настоящего изобретения в количестве, которое больше чем приблизительно 0,001% масс./об., более конкретно больше чем приблизительно 0,003% масс./об. и еще более конкретно больше чем приблизительно 0,007% масс./об. офтальмологической композиции. Кроме того, BAK обычно применяют в композиции настоящего изобретения в количестве, которое меньше чем приблизительно 0,1% масс./об., более конкретно меньше чем приблизительно 0,03% масс./об. и еще более конкретно меньше чем приблизительно 0,020 или 0,015% масс./об. офтальмологической композиции.
Также подразумевается, что композиция настоящего изобретения может иметь преимущество в результате применения двух различных полиолов, бората и консерванта (например, BAK или полимерное соединение четвертичного аммония) для обеспечения повышенной эффективности консервации. Примеры таких систем раскрыты в патентных публикациях США № 2009/0232763 и № 2010/0324031, которые включены в данное описание во всей своей полноте во всех отношениях посредством ссылки.
В частности, обнаружено, что полимерное соединение аммония является особенно подходящим для консервации композиций, содержащих SAE-β-CD, тогда как BAK является особенно подходящим для консервации композиций, содержащих производные гидроксипропил бета- или гамма-циклодекстрина. Было обнаружено, что фильтрация (например, микронная фильтрация) консерванта с последующим асептическим добавлением консерванта к стерильной композиции может способствовать эффективности консервации.
Предполагается, что композиция настоящего изобретения может содержать ряд дополнительных ингредиентов. Такие ингредиенты включают, но без ограничения, дополнительные терапевтические агенты, дополнительные или альтернативные противомикробные агенты, суспендирующие агенты, поверхностно-активные вещества, дополнительные или альтернативные вещества, регулирующие тоничность, дополнительные или альтернативные буферирующие агенты, антиоксиданты, дополнительные или альтернативные реагенты, изменяющие вязкость, хелатирующие агенты, любые их комбинации или т.п.
Композиции настоящего изобретения в основном будут созданы в виде стерильных водных растворов. Композиции настоящего изобретения также создают таким образом, чтобы они были совместимы с глазом и/или другими тканями, которые лечат композициями. Офтальмологические композиции, предназначенные для непосредственного нанесения на глаз, создают таким образом, чтобы они имели pH и тоничность, которые совместимы с глазом. Также предусматривается, что композиции могут представлять собой суспензии или другие типы растворов.
Композиция настоящего изобретения обычно будет иметь pH в диапазоне от 4 до 9, предпочтительно от 5,5 до 8,5, и наиболее предпочтительно от 5,5 до 8,0. Особенно желательными являются диапазоны pH от 6,0 до 7,8 и более конкретно от 6,4 до 7,2. Композиции будут обладать осмоляльностью от 200 до 400 или 450 миллиосмолей на килограмм (мОсм/кг), более предпочтительно от 240 до 360 мОсм/кг.
Как правило предпочтительно, чтобы композиция настоящего изобретения предоставлялась в глазном капельном дозаторе, который выполнен с возможностью дозирования композиции в виде глазных капель местно на роговицу глаза. Однако может быть сложно достичь желаемого размера отдельной глазной капли (т.е. размера капли) в случае офтальмологической композиции. Было обнаружено, что наличие циклодекстрина в композиции придает относительно высокую поверхностную энергию композиции. В свою очередь, размер капли обычно бывает относительно большим. Было обнаружено, однако, что при дозировании капелек через относительно небольшое отверстие и/или при поддержании вязкости композиции в пределах диапазонов, обсуждаемых выше, можно получить желаемый размер капли. Желаемый размер капли обычно составляет по меньшей мере 10 мкл, более конкретно по меньшей мере 18 мкл и еще более конкретно по меньшей мере 23 мкл, но обычно составляет не больше, чем 60 мкл, обычно не больше, чем 45 мкл и обычно составляет не больше, чем 33 мкл. Предпочтительно, указанный размер капли в случае композиции с концентрациями олопатадина, предусмотренными в описании, позволяет субъекту дозировать по одной капле на глаз один раз в день и в целом достигать уменьшения симптомов аллергического конъюнктивита глаз, но в особенности достигать уменьшения симптомов поздней фазы аллергического конъюнктивита глаз.
В предпочтительном варианте осуществления композиция настоящего изобретения представляет собой многодозовые офтальмологические композиции, которые обладают достаточной противомикробной активностью, чтобы позволить композициям соответствовать требованиям USP к эффективности для консерванта, а также другим стандартам по эффективности консерванта для водных фармацевтических композиций.
Стандарты эффективности консерванта для многодозовых офтальмологических растворов в США и в других странах/регионах приведены в следующей таблице:
| Критерии теста эффективности консерванта ("PET") (порядок log уменьшения микробного инокулята с течением времени) |
||
| Бактерии | Грибы | |
| USP 27 | Уменьшение log на 1 (90%) на 7 день; log на 3 (99,9%) к 14 дню; и без увеличения после 14 дня | Композиция за весь период проведения исследования должна показывать отсутствие увеличения log на 0,5 или более по сравнению с исходным инокулятом |
| Япония | log 3 на 14 день; и без увеличения начиная с 14 дня до 28 дня | Без увеличения по отношению к исходному количеству на 14 и 28 дни |
| Европейская фармакопея А1 | Снижение log на 2 (99%) за 6 часов; log 3 за 24 часа; и без восстановления после 28 дней | Снижение log на 2 (99%) на 7 день и без последующего увеличения |
| Европейская фармакопея В | Снижение log на 1 за 24 часа; log 3 к 7 дню; и без последующего увеличения | Снижение log на 1 (90%) на 14 день и без последующего увеличения |
| FDA/ISO 14730 | Снижение log на 3 по сравнению с исходным показателем контаминации на 14 день; и снижение log на 3 после повторной контаминации | Без превышения исходного значения к 14 дню и без превышения значения после повторной контаминации на 14 день до 28 дня |
| 1 В соответствии с европейской фармакопеей существуют два стандарта по эффективности консервантов: А и B | ||
Стандарты, описанные выше для USP 27, по существу идентичны требованиям, установленным в предшествующих выпусках USP, в частности USP 24, USP 25 и USP 26.
Преимущества изобретения и решение проблем
Офтальмологическая композиция олопатадина настоящего изобретения может обеспечить многочисленные преимущества по сравнению с предшествующими ей композициями олопатадина. Композиция, раскрытая в данном описании, предоставляет водную офтальмологическую композицию, имеющую относительно высокую концентрацию олопатадина, которая обеспечивает более эффективное ослабление поздней фазы аллергического конъюнктивита и ранней фазы аллергического конъюнктивита. Поразительно и успешно, предпочтительные композиции настоящего изобретения, как показано на фиг.1-5 и в таблицах K-O, проявляли более эффективное уменьшение покраснения во время ранней фазы, покраснения во время поздней фазы и зуда во время поздней фазы. Удивительно, что повышенная концентрация олопатадина проявляла такое существенное уменьшение симптомов поздней фазы. Еще более удивительно, что повышенная концентрация олопатадина показала более эффективное уменьшение покраснения во время ранней фазы, поскольку в целом полагали, что зуд и покраснение будут показывать сходные ответы на различные концентрации олопатадина.
Кроме того, композиция позволяет растворять олопатадин в относительно высокой концентрации в форме раствора, применяемого в виде глазных капель, в тех случаях, когда другие препараты дают неудовлетворительный результат. Кроме того, композиция также позволяет растворять более высокие концентрации олопатадина, в то же время, сохраняя эффективность лечения симптомов аллергического конъюнктивита, в тех случаях, когда другие усилия по созданию такого раствора оказывались безуспешными. Более того, композиции, при использовании в многодозовой форме, могут соответствовать стандартам эффективности консерванта, в тех случаях, когда другие композиции не соответствуют стандартам.
В качестве дополнительного преимущества раскрыто, что в случае конкретной композиции настоящего изобретения, композиция, содержащая HP-γ-CD, как неожиданно было обнаружено, является более подходящей для консервации. Также неожиданно было обнаружено, что такая композиция обладает характеристиками растворимости, сходными с характеристиками другого производного бета-циклодекстрина, обсуждаемого в данном описании. Указанное раскрытие являлось особенно полезным для предоставления композиции, которая позволяет растворять относительно высокие концентрации олопатадина, способна оставаться стабильной в течение длительных периодов времени и стабильно сохраняться в соответствии как с европейскими, так и американскими стандартами эффективности консервантов.
Другое преимущество заключается в том, что циклодекстрин, по-видимому, не влияет на эффективность олопатадина. В частности, было обнаружено, что циклодекстрины захватывает другие лекарственные средства таким образом, что не позволяет затем указанным лекарственным средствам высвободиться и продемонстрировать эффективность. Однако этого не происходило в случае олопатадина и в особенности в случае HP-γ-CD.
Авторы изобретения особо отмечают, что все документы, ссылки, которые приведены в данном описании, включены во всей своей полноте. Кроме того, если количество, концентрация или другое значение, или параметр указаны в виде диапазона, предпочтительного диапазона или в виде перечисления верхних предпочтительных значений и нижних предпочтительных значений, то это следует понимать, как конкретное раскрытие всех диапазонов, сформированных из любой пары, состоящей из любого верхнего предела диапазона, или предпочтительного значения и любого нижнего предела диапазона, или предпочтительного значения, независимо от конкретного раскрытия диапазона. В случаях, когда приводится диапазон численных значений, если не указано иное, то подразумевается, что диапазон включает конечные точки и все целые и дробные значения, находящиеся в пределах диапазона. Следует понимать, что объем изобретения не ограничивается конкретными значениями, указанными при определении диапазона.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области, исходя из настоящего описания и экспериментальных данных по настоящему изобретению, раскрытых в данном описании. Следует понимать, что настоящее описание и примеры должны рассматриваться иллюстративно по отношению к действительному охвату и замыслу изобретения, определенного в приведенной ниже формуле изобретения, и его эквивалентов.
В таблице А ниже приведен пример состава ингредиентов, подходящего в качестве примера предпочтительного препарата офтальмологической композиции по настоящему изобретению, и желаемое содержание этих ингредиентов в процентах, выраженных как масса/объем. Следует понимать, что нижеследующая таблица A является иллюстративной, и что определенные ингредиенты можно добавлять или удалить из таблицы, и концентрации определенных ингредиентов можно изменить, в то время как препарат может находиться в объеме настоящего изобретения, если не указано иное.
| Таблица A | |
| Ингредиент | Проценты масс./об. |
| Олопатадин (олопатадин HCl) | 0,7 |
| Полиэфир (PEG) | 0,4 |
| Полимер лактама (PVP) | 0,4 |
| Вещество, регулирующее вязкость (HEC) | 0,1 (при использовании с HPMC или другим веществом, регулирующим вязкость) 0,3 (при использовании без HPMC или другого вещества, регулирующего вязкость) |
| Вещество, регулирующее вязкость (HPMC) | 0,15 (при использовании с HEC или другим веществом, регулирующим вязкость) 0,35 (при использовании без HEC или другого вещества, регулирующего вязкость) |
| Хелатирующий агент (динатрия ЭДТА) | 0,005 |
| Борат (борная кислота) | 0,3 |
| Производные γ-циклодекстрина и/или производные β-циклодекстрина |
1,0 для SAE-β-CD или 1,5 HP-β-CD или 1,5 HP-γ-CD |
| Полиол (манит) | 0,3 |
| Полиол (пропиленгликоль) | 1,0 |
| Вещество, регулирующее тоничность (натрия хлорид) | 0,35 |
| Полимерное соединение четвертичного аммония | 0,001 |
| Консервант | 0,01 для BAK или 0,0015 PQAM |
| Вещества, регулирующие рН (NaOH или HCl) | Достаточное для достижения рН 7,0 |
| Очищенная вода | q.s. до 100 |
Следующие примеры представлены для дальнейшей иллюстрации некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения. Композиции, представленные в примерах, получали с применением методик, которые хорошо известны специалистам в области офтальмологических фармацевтических композиций.
ПРИМЕРЫ
Подготовительный пример 1
| Ингредиенты | Композиция (масс./масс.) |
| Олопатадина гидрохлорид | 0,77 г |
| Гидроксипропил-β-циклодекстрин (HP-β-CD) | 1,5 г |
| PEG400 (полиэтиленгликоль 400) | 4,0 г |
| PVP (поливинилпирролидон К30) | 4,0 г |
| HPMC (Methocel E4 Premium) | 0,6 г |
| HEC (Натросол 250HX) | 0,3 г |
| Динатрий ЭДТА | 0,01 г |
| Маннит | 0,6 г |
| Борная кислота | 0,3 г |
| Бензалконийхлорид | 0,01 г |
| NaOH или HCl | q.s. до рН 7,0 |
| Очищенная вода | q.s. до 100 |
В подходящую чистую и протарированную стеклянную бутылку добавляют и растворяют HPMC с использованием количества очищенной воды при температуре 90-95°C, эквивалентного приблизительно 15% требуемого объема партии. Перемешивают магнитной мешалкой до однородного состояния. Доводят до 35% конечной массы добавлением очищенной воды и перемешивают пропеллерной мешалкой до полного диспергирования. Добавляют HEC и перемешивают магнитной мешалкой до однородного состояния. Стерилизуют паром раствор (122°C/20 мин) и затем охлаждают (часть A). В отдельный сосуд с магнитной мешалкой добавляют количество очищенной воды, эквивалентное приблизительно 40% требуемого объема партии. Добавляют и растворяют порционные количества взвешенных PEG400, PVP, HP-β-CD, олопатадина HCl, борной кислоты, маннита, EDTA и BAC, давая каждому компоненту раствориться до добавления следующего компонента. Проверяют pH и доводят до 7,0±0,1 необходимым количеством 2н NaOH (часть B). В ламинарном шкафу (стерильные условия) отфильтровывают часть B раствора в стеклянную бутылку, содержащую автоклавированную фракцию (часть A), с использованием мембраны GV PVDF, фильтр 0,22 мкл, и перемешивают магнитной мешалкой до однородного состояния. Перемешивают пропеллерной мешалкой в течение 15 мин. Проверяют pH и доводят до 7,0±0,1 необходимым количеством 1н NaOH/1н HCl, если необходимо. Доводят до 35% конечной массы стерильной очищенной водой и перемешивают до однородного состояния.
Подготовительный пример 2
| Ингредиенты | Композиция (масс./масс) |
| Олопатадина гидрохлорид | 0,77 г |
| Гидроксипропил-β-циклодекстрин (HP-β-CD) | 1,5 г |
| PEG400 (полиэтиленгликоль 400) | 4,0 г |
| HPMC (Methocel E4 Premium) | 0,2 г |
| HEC (Натросол 250HX) | 0,125 г |
| Динатрий ЭДТА | 0,01 г |
| Борная кислота | 0,3 г |
| Бензалконийхлорид | 0,01 или 0,015 г |
| 1н NaOH | 0,83 мл |
| 1н HCl | 0,58 мл |
| HCl/NaOH | q.s. до рН 7,0 |
| Очищенная вода | q.s. до 100 г |
В подходящую чистую и протарированную стеклянную бутылку добавляют и растворяют HPMC с использованием количества очищенной воды при температуре 90-95°C, эквивалентного приблизительно 15% требуемого объема партии. Перемешивают магнитной мешалкой до однородного состояния. Доводят до 30% конечной массы добавлением очищенной воды и перемешивают пропеллерной мешалкой до полного диспергирования. Добавляют HEC и перемешивают магнитной мешалкой до однородного состояния (часть A). В чистый химический стакан с магнитной мешалкой отвешивают количество очищенной воды, эквивалентное приблизительно 40% требуемого объема партии. Нагревают воду приблизительно до 70-75°C и поддерживают температуру. Добавляют 1н NaOH и перемешивают при умеренном перемешивании. Добавляют PVP и растворяют при встряхивании в течение 20 минут. Добавляют 1н HCl, смешивают и быстро охлаждают до 30-40°C. Добавляют и растворяют порционные количества PEG400, HP-β-CD, олопатадина HCl, борной кислоты, EDTA и BAC, давая каждому компоненту раствориться до добавления следующего компонента. Проверяют pH раствора и доводят до 6,8±0,1 необходимым количеством 2н NaOH (часть B). Переносят часть B в часть A и перемешивают партию до однородного состояния. Доводят до 85% конечной массы очищенной водой и перемешивают до однородного состояния. Стерилизуют паром раствор (122°C/20 мин) и затем охлаждают. В ламинарном шкафу (стерильные условия) проверяют pH и доводят до 7,0±0,1 необходимым количеством 1н NaOH/1н HCl, если необходимо. Доводят до конечной массы стерильной очищенной водой и перемешивают до однородного состояния.
Примеры препаратов A-I в таблице B ниже
Примеры препаратов A-I показывают растворимость олопатадина в составе различных препаратов.
| Ингредиенты | A | B | c | D | E |
| PEG 400 | 4 | 4 | 4 | 4 | 3,8 |
| Двухосновный фосфат натрия безводный | 0,15 | - | - | - | 0,5 |
| Гидроксипропил-β-циклодекстрин | - | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1 |
| Простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина | 2 | - | - | - | - |
| PVP K29/32 | 5 | 5 | 3 | 4 | 1,5 |
| Полисорбат 80 | 0,1 | - | - | - | - |
| Тилоксапол | - | - | - | - | - |
| Натрозол 250HX | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | - |
| HPMC 2910 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | - |
| Борная кислота | - | 0,3 | 0,3 | 0,3 | - |
| Хлорид натрия | 0,15 | - | - | - | - |
| Маннит | - | 0,6 | 0,6 | 0,6 | - |
| Бензалконийхлорид | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| Динатрий ЭДТА | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| Гидроксид натрия/хлористоводородная кислота в количестве, достаточном для достижения pH 7,4 | |||||
| Очищенная вода в достаточном количестве до 100 | |||||
| Растворимость олопатадина (%) | 1,064 | 0,901 | 0,725 | 0,811 | 0,461 |
| Ингредиенты | F | G | H | I |
| PEG 400 | 6 | 6 | 6 | 6 |
| Двухосновный фосфат натрия безводный | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Гидроксипропил-β-циклодекстрин | - | 1 | 1 | 1 |
| Простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина | - | - | - | - |
| PVP K29/32 | 1,5 | - | 1,5 | 1,5 |
| Полисорбат 80 | - | - | - | - |
| Тилоксапол | - | - | - | 0,05 |
| Натрозол 250HX | - | - | - | - |
| HPMC 2910 | - | - | - | - |
| Борная кислота | - | - | - | - |
| Хлорид натрия | - | - | - | - |
| Маннит | - | - | - | - |
| Бензалконийхлорид | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| Динатрий ЭДТА | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| Гидроксид натрия/хлористоводородная кислота в количестве, достаточном для достижения pH 7,4 | ||||
| Очищенная вода в достаточном количестве до 100 | ||||
| Растворимость олопатадина (%) | 0,352 | 0,450 | 0,513 | 0,494 |
Как можно видеть, циклодекстрин может существенно увеличить растворимость олопатадина в водном растворе. Кроме того, следует понимать, что препараты с низкой растворимостью, в особенности препараты без циклодекстрина, обычно также проявляют худшие показатели характеристик растворимости с течением времени и имеют тенденцию к образованию осадков.
Пример препаратов J-M в таблице C ниже
Примеры препаратов J-M показывают эффективность сохранения препаратов, содержащих олопатадин, как с β-циклодекстрином, так и без него.
| Ингредиенты | J | K | L | M |
| Олопатадин HCl | 0,77 | 0,77 | 0,77 | 0,77 |
| PEG 400 | - | 4 | - | - |
| Пируват натрия | - | - | - | |
| Двухосновный фосфат натрия безводный | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,1 |
| Очищенный гуар | - | - | - | 0,17 |
| Гидроксипропил-β-циклодекстрин | 1,5 | - | - | 5 |
| PVP K30 | 2 | 3 | 3 | - |
| Тилоксапол | - | - | 0,2 | - |
| Полисорбат 80 | - | 0,1 | - | - |
| Натросол 250HX | 0,3 | 0,3 | - | |
| HPMC 2910 | - | 0,6 | 0,6 | - |
| Борная кислота | - | - | - | 0,17 |
| Борат натрия, декагидрат | - | - | - | 0,5 |
| Пропиленгликоль | - | - | - | - |
| Хлорид натрия | - | 0,15 | 0,55 | 0,1 |
| Маннит | 2,5 | - | - | - |
| Сорбит | - | - | - | 1 |
| Цитран натрия, дигидрат | - | - | - | 0,35 |
| Бензалконийхлорид | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| Поликватерний-1 | - | - | - | - |
| Динатрий ЭДТА | 0,01 | 0,01 | 0,01 | - |
| Гидрохлорид натрия/ хлористоводородная кислота |
q.s. до рН 7,0 | q.s. до рН 7,0 | q.s. до рН 7,0 | q.s. до рН 7,0 |
| Очищенная вода | q.s. до 100% | q.s. до 100% | q.s. до 100% | q.s. до 100% |
| PET | Уменьшение в единицах log10 | |||
| S. Aureus, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
0,1/1,9/ 5,0/5,0/ 5,0 |
5,0/5,0/5,0/5,0/5,0 | 1,5/5,0/ 5,0/5,0/ 5,0 |
0,0/0,0/ 0,9/3,3/ 5,0 |
| P. Aeruginosa, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
4,9/4,9/ 4,9/4,9/ 4,9 |
4,9/4,9/4,9/4,9/4,9 | 4,9/4,9/ 4,9/4,9/ 4,9 |
0,3/0,5/ 0,0/0,0/ 0,5 |
| E. coli, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
2,8/4,9/ 4,9/4,9/ 4,9 |
4,9/4,9/4,9/4,9/4,9 | 4,9/4,9/ 4,9/4,9/ 4,9 |
0,1/0,2/ 1,4/3,3/ 5,0 |
| C. albican, 7 дней/14 дней/28 дней |
4,3/5,1/ 5,1/4,1/ 4,1 |
5,1/5,1/5,1/5,1/5,1 | 2,5/5,1/ 5,1 |
0,7/2,7/ 3,2 |
| A. niger, 7 дней/14 дней/28 дней |
0,8/0,9/ 1,3 |
2,1/4,2/4,9 | 0,7/1,7/ 2,3 |
1,2/1,1/ 1,5 |
Как можно видеть, производные циклодекстрина могут в значительной степени ингибировать способность консерванта обеспечивать требуемое сохранение водного препарата.
В качестве дополнительного преимущества, также раскрыто, что HPMC может способствовать растворению олопатадина. Данный эффект представлен в таблице D ниже.
| Таблица D | |||||
| PVP K29/32% | SBE-CD% | PEG 400% | HPMC% | Концентрация (мг/мл) | Конечный рН |
| 4 | 1,5 | 4 | - | 6,13 | 6,97 |
| 4 | 2,0 | 4 | - | 6,74 | 6,97 |
| 4 | 2,2 | 4 | - | 6,97 | 7,01 |
| 4 | 2,3 | 4 | - | 7,16 | 7,02 |
| 4 | 2,5 | 4 | - | 7,34 | 6,98 |
| 4 | 1,5 | 4 | 0,6 | 7,46 | 6,96 |
| 4 | 2,0 | 4 | 0,6 | 8,11 | 7,06 |
| 4 | 2,2 | 4 | 0,6 | 8,62 | 7,02 |
| 4 | 2,3 | 4 | 0,6 | 8,66 | 7,01 |
| 4 | 2,5 | 4 | 0,6 | 9,04 | 7,04 |
В таблице E ниже представлены несколько препаратов (N-Q), которые могут повысить растворимость высокой концентрации олопатадина при использовании PVP в комбинации с относительно низким количеством HP-β-CD и которые показывают желаемую консервацию при использовании комбинации BAK и борной кислоты. Причем считают, что PEG и HPMC также способствуют растворимости олопатадина.
| Таблица E | ||||
| Ингредиенты | N | O | P | Q |
| Олопатадин HCl | 0,77 | 0,77 | 0,77 | 0,77 |
| PEG 400 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| Гидроксипропил-β-циклодекстрин | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| PVP K29/32 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| Натросол 250HX | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,125 |
| HPMC 2910 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,2 |
| Борная кислота | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
| Динатрий ЭДТА | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| Бензалконийхлорид | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| Поликватерний-1 | - | - | - | - |
| Гидрохлорид натрия/ хлористоводородная кислота |
q.s. до рН 7 | q.s. до рН 7 | q.s. до рН 7 | q.s. до рН 7 |
| Очищенная вода | q.s. до 100% | q.s. до 100% | q.s. до 100%% | q.s. до 100% |
| Результат РЕТ | Уменьшение в единицах log10 | |||
| S. aureus, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
0,4/3,6/ 4,9/4,9/ 4,9 |
0,2/1,4/ 5,0/5,0/ 5,0 |
0,3/2,9/ 4,9/4,9/ 4,9 |
0,4/3,2/ 5,0/5,0/ 5,0 |
| P. aeruginosa, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
5,0/5,0/ 5,0/5,0/ 5,0 |
5,1/5,1/ 5,1/5,1/ 5,1 |
5,0/5,0/ 5,0/5,0/ 5,0 |
5,2/5,2/ 5,2/5,2/ 5,2 |
| E. coli, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
4,9/4,9/ 4,9/4,9/ 4,9 |
2,7/5,1/ 5,1/5,1/ 5,1 |
2,1/5,1/ 5,1/5,1/ 5,1 |
2,3/5,1/ 5,1/5,1/ 5,1 |
| C. albican, 7 дней/14 дней/28 дней |
4,9/4,9/ 4,9 |
2,5/4,8/ 4,8 |
1,6/4,1/ 5,0 |
2,4/4,6/ 4,6 |
| A. niger, 7 дней/14 дней/28 дней |
3,8/5,2/ 5,2 |
3,6/5,1/ 5,1 |
4,3/5,2/ 5,2 |
3,9/4,7/ 5,2 |
В таблицах F и G ниже показана сложность, связанная с консервацией препаратов (R-X), содержащих SBE-β-CD.
| Таблица F | ||||
| Ингредиенты | R | S | T | U |
| Олопатадин HCl | 0,77 | 0,77 | 0,77 | 0,77 |
| Простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина | 0,75 | 0,75 | 0,75 | 0,75 |
| PVP K29/32 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| PEG 400 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| Натросол 250HX | - | - | - | - |
| HPMC 2910 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
| Борная кислота | 0,6 | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
| Маннит | - | - | 0,2 | - |
| Динатрий ЭДТА | - | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| Поликватерний-1 | 0,001 | - | - | - |
| BAC | - | 0,02 | 0,02 | - |
| Бензододецинийбромид | - | - | - | - |
| Сорбиновая кислота | - | - | - | 0,2 |
| Тимеросал | - | - | - | - |
| Хлоргексидин диглюконат | - | - | - | - |
| NaOH/HCl | q.s. до рН 7,0 | q.s. до рН 7,0 | q.s. до рН 7,0 | q.s. до рН 6,0 |
| Очищенная вода | q.s. до 100% | q.s. до 100% | q.s. до 100% | q.s. до 100% |
| РЕЗУЛЬТАТЫ PET | ||||
| S. aureus, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
1,8/2,8/ 5,0/5,4/ |
0,0/0,5/ 4,7/ |
0,0/0,4/ 4,7/ |
0,1/0,1/ 4,7/ |
| P. aeruginosa, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
0,6/0,8/ 5,4/5,4/ |
5,0/5,0/ 5,0/ |
5,0/5,0/ 5,0/ |
5,0/5,0/ 5,0/ |
| E. coli, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
1,2/3,2/ 5,4/5,4/ |
1,4/3,1/ 5,1/ |
1,7/3,2/ 5,1/ |
0,2/0,3/ 5,1/ |
| C. albican, 7 дней/14 дней/28 дней |
0,3/1,5/ | 0,7/ | 0,6 | 0,1/ |
| A. niger, 7 дней/14 дней/28 дней |
0,7/0,7/ | 2,1/ | 1,2 | 1,1/ |
| Таблица G | |||
| Ингредиенты | V | W | X |
| Олопатадин HCl | 0,77 | 0,77 | 0,77 |
| Простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина | 0,75 | 0,75 | 0,75 |
| PVP K29/32 | 4 | 4 | 4 |
| PEG 400 | 2 | 2 | 2 |
| Натросол 250HX | - | - | - |
| HPMC2910 | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
| Борная кислота | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
| Маннит | - | - | - |
| Динатрий ЭДТА | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| Поликватерний-1 | - | - | - |
| BAC | - | - | |
| Бензододецинийбромид | 0,02 | - | - |
| Сорбиновая кислота | - | - | - |
| Тимеросал | - | 0,01 | - |
| Хлоргексидин диглюконат | - | - | 0,01 |
| NaOH/HCl | q.s. до рН 7,0 | q.s. до рН 7,0 | q.s. до рН 7,0 |
| Очищенная вода | q.s. до 100% | q.s. до 100% | q.s. до 100% |
| РЕЗУЛЬТАТЫ PET | |||
| S. aureus, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
0,0/0,1/ 4,7/ |
0,0/0,0/4,7/ | 0,0/0,4/ 4,7/ |
| P. aeruginosa, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
5,0/5,0/ 5,0/ |
5,0/5,0/5,0/ | 5,0/5,0/ 5,0/ |
| E. coli, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
0,6/1,3/ 5,1/ |
1,1/5,0/5,0/ | 1,0/3,9/ 5,0/ |
| C. albican, 7 дней/14 дней/28 дней |
0,5/ | 5,8/ | 3,9/ |
| A. niger, 7 дней/14 дней/28 дней |
1,2/ | 5,0/ | 1,4 |
В таблицах H и I показано достижение существенно улучшенного сохранения препаратов (Y-H), которые также содержат SBE-β-CD.
| Таблица H | ||||||||
| Ингредиенты | Y | Z | AA | BB | cc | DD | ||
| +++ | ++- | +-+ | -+- | |||||
| Олопатадин HCl | 0,77 | 0,77 | 0,77 | 0,77 | 0,77 | 0,77 | ||
| Простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина | 1,5 | 1,5 | 1 | 1 | 1 | 0,75 | ||
| PVP K29/32 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | ||
| PEG 400 | 4 | 4 | 2 | 2 | 2 | 2 | ||
| Натросол 250HX | 0,3 | 0,3 | - | - | - | - | ||
| HPMC 2910 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | ||
| Борная кислота | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | ||
| Маннит | 0,6 | - | - | - | - | - | ||
| Бензалконийхлорид | - | 1 | 1 | 0,5 | 1 | 0,5 | ||
| Поликватерний-1 | 0,001 | 0,001 | 0,002 | 0,002 | 0,001 | 0,002 | ||
| Гидроксид натрия/хлористоводородная кислота q.s до рН 7,2 | ||||||||
| Очищенная вода q.s. до 100% | ||||||||
| Результат РЕТ | ||||||||
| S aureus, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
0,9/1,7/4,9/ 4,9/4,9 |
1,2/1,6/4,9/ 4,9/4,9 |
1,6/2,2/4,7/ 4,7/4,7 |
1,6/2,4/4,7/ 4,7/4,7 |
1,8/ 2,0/ 4,7/ 4,7/ 4,7 |
2,1/2,9/5,0/ 5,0/ |
||
| P. aeruginosa, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
3,4/4,9/4,9/ 4,9/4,9 |
0,3/1,4/5,2/ 5,2/5,2 |
0,0/1,0/4,6/ 5,1/5,1 |
0,2/1,2/5,1/ 5,1/5,1 |
0,1/1,0/5,1/ 5,1/5,1 |
0,6/1,5/5,4/ 5,4/ |
||
| E. coli, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
1,9/4,2/4,9/ 4,9/4,9 |
1,0/2,7/5,2/ 5,2/5,2 |
0,3/1,6/4,8/ 4,8/4,8 |
1,7/4,8/4,8/ 4,8/4,8 |
0,3/1,2/4,8/ 4,8/4,8 |
2,2/4,9/5,4/ 5,4/ |
||
| C. albican, 7 дней/14 дней/28 дней |
0,1/0,4/0,4 | 0,9/1,1/2,1 | 1,2/ 2,5/ |
1,0/ 2,2/ |
0,8/ 2,3/ |
0,9/ 2,7/ |
||
| A. niger, 7 дней/14 дней/28 дней |
3,6/3,6/3,1 | 1,0/1,0/1,0 | 0,6/ 0,7/ |
0,2/ 0,8/ |
0,2/ 0,8/ |
0,6/ 0,8/ |
||
| Таблица I | |||||
| Обозначение формулы | EE | FF | GG | HH | II |
| -++ | — | +-- | --+ | NA | |
| Олопатадин HCl | 0,77 | 0,77 | 0,77 | 0,77 | 0,77 |
| Простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина | 0,75 | 0,75 | 1 | 0,75 | 0,75 |
| PVP K29/32 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| PEG 400 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| Натросол 250HX | - | - | - | - | - |
| HPMC 2910 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
| Борная кислота | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,6 |
| Маннит | - | - | - | - | - |
| Бензалконийхлорид | 1 | 0,5 | 0,5 | 1 | - |
| Поликватерний-1 | 0,002 | 0,001 | 0,001 | 0,001 | 0,001 |
| Гидроксид натрия/хлористоводородная кислота q.s до рН 7,2 | |||||
| Очищенная вода q.s. до 100% | |||||
| Результат РЕТ | |||||
| S. aureus, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
2,0/3,1/4,7/4,7/4,7 | 0,7/1,2/4,7/4,7/4,7 | 1,5/1,8/4,7/4,7/4,7 | 2,0/2,9/5,0/5,0/ | 1,8/2,8/5,0/5,4/ |
| P. aeruginosa, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
0,5/1,4/5,1/5,1/5,1 | 0,0/0,4/2,0/1,2/0,2 | 0,4/1,1/5,1/5,1/5,1 | 0,6/6,3/5,4/5,4/ | 0,6/0,8/5,4/5,4/ |
| E. coli, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
1,6/4,6/4,8/4,8/4,8 | 0,0/0,0/0,0/0,0/2,6 | 0,2/0,8/4,8/4,8/4,8 | 2,4/5,2/5,4/5,4/ | 1,2/3,2/5,4/5,4/ |
| C. albican, 7 дней/14 дней/28 дней |
1,1/2,7/ | 0,6/1,9/ | 0,7/1,9/ | 0,3/2,4/ | 0,3/1,5/ |
| A. niger, 7 дней/14 дней/28 дней |
0,7/0,8/ | 0,7/0,9/ | 0,7/0,8/ | 0,7/0,8/ | 0,7/0,7/ |
Таблица J иллюстрирует, что наилучшего сохранения состава можно достичь при использовании HP-γ-CD. В частности, составы JJ-TT в таблице J проявляют устойчивое сохранение по сравнению как с европейскими стандартами сохранения, так и стандартами США. Это особенно удивительно при сравнении данных таблицы J с данными таблиц A, B и E, поскольку не существует очевидной причины, по которой препараты, содержащие HP-γ-CD, проявляли бы более высокую эффективность сохранения, по сравнению с препаратами, содержащими HP-β-CD.
| Таблица J | ||||||
| Формула | JJ | KK | LL | MM | NN | OO |
| Партия № | 11-63920 | 11-63921 | 11-63900 | 11-63901 | 11-63902 | 11-63922 |
| Компонент | ||||||
| Олопатадина гидрохлорид | 0,77 | 0,77 | 0,77 | 0,77 | 0,77 | 0,77 |
| HP-γ-CD | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Повидон К29/32 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| PEG 400 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| HPMC 2910 E4M | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
| Борная кислота | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
| Маннит | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| Динатрий ЭДТА | - | - | - | - | - | 0,005 |
| Бензолконийхлорид | 0,015 | 0,0125 | 0,01 | 0,0075 | 0,005 | 0,015 |
| Гидроксид натрия и/или хлористоводородная кислота q.s до рН 7,2 | ||||||
| Очищенная вода q.s. до 100% | ||||||
| Результат РЕТ | ||||||
| S. aureus, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
4,9/4,9/4,9/4,9/ 4,9 |
4,9/4,9/4,9/4,9/ 4,9 |
4,8/4,8/4,8/4,8/ 4,8 |
4,8/4,8/4,8/4,8/ 4,8 |
4,8/4,8/4,8/4,8/ 4,8 |
4,9/4,9/4,9/4,9/ 4,9 |
| P. aeruginosa, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
4,9/4,9/4,9/4,9/ 4,9 |
4,9/4,9/4,9/4,9/ 4,9 |
4,9/4,8/4,9/4,9/ 4,9 |
4,9/4,9/4,9/4,9/ 4,9 |
4,9/4,9/4,9/4,9/ 4,9 |
4,9/4,9/4,9/4,9/ 4,9 |
| E. coli, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
5,0/ 5,0/ 5,0/ 5,0/ 5,0 |
2,6/ 5,0/ 5,0/ 5,0/ 5,0 |
1,1/ 3,0/ 4,9/ 4,9/ 4,9 |
0,9/ 1,8/ 4,9/ 4,9/ 4,9 |
0,4/ 1,2/ 4,9/ 4,9/ 4,9 |
5,0/ 5,0/ 5,0/ 5,0/ 5,0 |
| C. albican, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
4,8/ 4,8/ 4,8 |
4,8/ 4,8/ 4,8 |
4,9/ 4,9/ 4,9 |
4,9/ 4,9/ 4,9 |
4,9/ 4,9/ 4,9 |
4,8/ 4,8/ 4,8 |
| A. niger, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
5,1/ 5,1/ 5,1 |
5,1/ 5,1/ 5,1 |
5,1/ 5,1/ 5,1 |
5,1/ 5,1/ 5,1 |
5,1/ 5,1/ 5,1 |
5,1/ 5,1/ 5,1 |
| Результаты теста | ||||||
| Начальный рН | 7,31 | 7,25 | 7,25 | 7,20 | 7,29 | 7,25 |
| Таблица J продолжение | |||||
| Формула | PP | RR | SS | TT | |
| Партия № | 11-63923 | 11-63899 | 11-63905 | 11-63908 | 11-64011 |
| Компонент | |||||
| Олопатадина гидрохлорид | 0,77 | 0,77 | 0,77 | 0,77 | 0,77 |
| HP-β-CD | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Повидон К29/32 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| PEG 400 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| HPMC 2910 E4M | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
| Борная кислота | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
| Маннит | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| Динатрий ЭДТА | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 |
| Бензолконийхлорид | 0,0125 | 0,01 | 0,0075 | 0,005 | 0,01 |
| Гидроксид натрия и/или хлористоводородная кислота q.s до рН 7,2 | |||||
| Очищенная вода q.s. до 100% | |||||
| Результат РЕТ | |||||
| S. aureus, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
4,9/4,9/4,9/4,9/4,9 | 4,8/4,8/4,8/4,8/4,8 | 4,8/4,8/4,8/4,8/4,8 | 4,9/4,9/4,9/4,9/4,9 | 5,0/5,0/5,0/5,0/5,0 |
| P. aeruginosa, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
4,9/4,9/4,9/4,9/4,9 | 4,9/4,9/4,9/4,9/4,9 | 4,9/4,9/4,9/4,9/4,9 | 4,9/4,9/4,9/4,9/4,9 | 5,0/5,0/5,0/5,0/5,0 |
| E. coli, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
5,0/5,0/5,0/5,0/5,0 | 4,9/4,9/4,9/4,9/4,9 | 4,9/4,9/4,9/4,9/4,9 | 5,0/5,0/5,0/5,0/5,0 | 5,1/5,1/5,1/5,1/5,1 |
| C. albican, 6 часов/24 часа/7 дней/14 дней/28 дней |
4,8/4,8/4,8 | 4,9/4,9/4,9 | 4,9/4,9/4,9 | 4,8/4,8/4,8 | 4,9/4,9/4,9 |
| A. niger, 6 часов/24 часов/7 дней/I4 дней/28 дней |
4,4/5,1/5,1 | 5,1/5,1/4,9 | 5,1/5,1/5,1 | 4,4/5,1/5,1 | 5,3/5,3/5,3 |
| Результаты теста | |||||
| Начальный рН | 7,24 | 7,24 | 7,23 | 7,28 | 7,29 |
В таблицах K-O ниже, соответствующих графикам фиг.1-5, представлены результаты исследования с использованием конъюнктивальной провокационной пробы (CAC) композиции с высокой концентрацией олопатадина, в сравнении с композицией с низкой концентрацией олопатадина (поставляемой на рынок как PATADAY®, Alcon Laboratories, Inc., Novartis Company). Исследование CAC осуществляли согласно стандартной модели CAC, при которой аллерген закапывают в глаз (провокационная проба) и затем проводят измерения покраснения глаз и зуда глаз в определенные моменты времени (время проведения измерений) после провокационной пробы. Исследование CAC было проведено компанией ORA, Inc., Andover, Massachusetts, United States, 01810, которая использует модель, одобренную Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA). Следует отметить, что в таблицах K-O и на фиг.1-5 ссылки на 0,77% олопатадин представляют собой ссылки на олопатадин HCl и фактически представляют 0,7% олопатадин в виде основания, и ссылки на 0,2% олопатадин представляют собой ссылки на 0,22% олопатадин HCl и 0,2% олопатадин в виде основания.
В модели CAC каждый пациент получает дозу лекарственного средства или среды для лекарственного средства и подвергается воздействию аллергена в определенные моменты времени проведения провокационной пробы. Моменты времени проведения провокационной пробы для данного исследования составляли 27 минут, 16 часов и 24 часа после введения дозы лекарственного средства. Затем оценивают зуд в глазах в моменты времени проведения определения 3, 5 и 7 минут после моментов времени проведения провокационной пробы и оценивают покраснение в моменты времени проведения определения 7, 15 и 20 минут после моментов времени проведения провокационной пробы. Таким образом, пациенты получали три дозы лекарственного средства или растворитель, и каждая доза сопровождалась проведением провокационной пробы с аллергеном, и затем проводили оценку зуда и покраснения, как указано выше. Результаты, полученные в моменты времени проведения определения, представлены в таблицах K-O и на графиках фиг.1-5.
Покраснение определяют в баллах по шкале 0-4 с помощью визуального наблюдения и просят пациента оценить зуд в глазах по шкале 0-4 для получения оценок зуда в баллах, и в каждом случае оценки 0 является наименьшей и 4 является наибольшей оценкой. Результаты указанных определений в указанные моменты времени представлены в таблицах K-O и на графиках фиг.1-5. В каждой из таблиц K-O представлены среднее значение оценки (средние), стандартное отклонение (стандартное) для данной оценки, число (N) пациентов, минимальная оценка (минимальное значение), определяемая для любого из пациентов, максимальная оценка (максимальное значение), определяемая у любого из пациентов, и p-значения для показателей статистической значимости, при этом p-значение менее чем 0,05 свидетельствует о статистической значимости. В таблице ниже представлены данные относительно среднего значения покраснения конъюнктивы, которое определяют с помощью исследования с конъюнктивальной провокационной пробой (CAC) через 27 минут после провокационной пробы, и указанные данные представлены в виде графика на фиг.1.
| Таблица K | ||||||||
| Покраснение конъюнктивы (CAC, начало действия лекарственного средства) | ||||||||
| Среднее значение | Стандартное отклонение | N | Минимальное значение | Максимальное значение | р-значение по времени | Общее р-значение | ||
| 7 мин | Олопатадин 0,77% | 0,8 | 0,7 | 63 | 0 | 3 | ||
| Олопатадин 0,2% | 1,3 | 0,8 | 63 | 0 | 3 | <,0001 | <,0001 | |
| Растворитель | 2,1 | 0,7 | 60 | 0 | 3 | <,0001 | <,0001 | |
| 15 мин | Олопатадин 0,77% | 1,1 | 0,9 | 63 | 0 | 3 | ||
| Олопатадин 0,2% | 1,9 | 0,8 | 63 | 0 | 3 | <,0001 | ||
| Растворитель | 2,3 | 0,6 | 60 | 1 | 4 | <,0001 | ||
| 20 мин | Олопатадин 0,77% | 1,1 | 0,8 | 63 | 0 | 3 | ||
| Олопатадин 0,2% | 1,9 | 0,8 | 63 | 0 | 3 | <,0001 | ||
| Растворитель | 2,3 | 0,7 | 60 | 0 | 4 | <,0001 | ||
| Основной эффект лечения, р-значение=0,0001 Воздействие времени на лечение, р-значение=0,0036 |
||||||||
Как можно видеть в таблице K и на фиг.1, олопатадин в концентрации 0,7% (следует отметить, что концентрация олопатадина 0,77%, указанная выше, относится к олопатадину HCl и представляет собой 0,7% олопатадин) обеспечивает статистически значимое (т.е. p<0,05) уменьшение покраснения при начале действия лекарственного средства по сравнению с растворителем и олопатадином 0,2%. Кроме того, олопатадин в концентрации 0,7% обеспечивает различие более чем в 1 единицу по сравнению с растворителем в уменьшении покраснения. Как полагают, олопатадин в указанной концентрации является первым антигистамином/стабилизатором мембран тучных клеток, который обеспечивает такую разницу. Указанные данные являются неожиданными, поскольку до настоящего исследования CAC не было сообщений, что композиция с высокой концентрацией олопатадина может обеспечить дополнительное уменьшение покраснения в начале действия лекарственного средства.
Значение IC50 для олопатадина или концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) для ингибирования дегрануляции конъюнктивальных тучных клеток человека находится в диапазоне от 500 до 600 мкМ. Значение аффинности связывания (Ki) олопатадина для связывания гистамина с H1-рецептором находится в диапазоне от 30 до 50 нМ. Молярная концентрация олопатадина в 0,1% растворе олопатадина составляет приблизительно 2,5 мМ. Указанные значения позволяют предположить, что 0,1% раствор олопатадина должен содержать более чем достаточное количество олопатадина, чтобы обеспечить максимальное ингибирование дегрануляции конъюнктивальных тучных клеток человека и максимально полное связывание гистамина.
Так, в частности, в отношении ингибирования дегрануляции тучных клеток, указанные показатели означают, что при закапывании в глаз дозы 0,1% раствора олопатадина, оказывается воздействие в 5 раз выше, чем значение IC50 в случае дегрануляции тучных клеток (500 мкМ по сравнению с 2,5 мкМ). При закапывании в глаз дозы 0,2% раствора олопатадина воздействие увеличивается приблизительно от 2,5 мМ (для 0,1% раствора) до 5 мМ, или существует приблизительно 10-кратный избыток лекарственного средства для ингибирования дегрануляции тучных клеток. Поскольку олопатадин не оказывает какого-либо сосудосуживающего эффекта, который обычно уменьшает покраснение, считают, что ингибирование покраснения является результатом ингибирования высвобождения медиаторов из тучных клеток, обусловленного дегрануляцией тучных клеток. Соответственно, 0,1% или 0,2% раствор олопатадина должен обеспечить полное ингибирование покраснения в начале действия лекарственного средства, поскольку оба указанных раствора содержат избыточное количество олопатадина для ингибирования дегрануляции тучных клеток.
К удивлению, однако, данные в таблице K и на фиг.1 показывают, что 0,7% раствор олопатадина предотвращает покраснение даже лучше, чем 0,2% раствор олопатадина при начале действия. Еще более удивительно, что для указанного раствора наблюдается статистически значимое отличие в ингибировании покраснения по сравнению с 0,2% раствором в начале действия лекарственного средства.
В отличие от указанного удивительного открытия, касающегося покраснения, аналогичный результат не был получен в отношении зуда (см. таблицу ниже), которого удалось избежать, по-видимому, в результате связывания гистамина.
| Таблица KK | ||||||||
| Зуд глаз. (CAC, начало действия лекарственного средства) | ||||||||
| Среднее значение | Стандартное отклонение | N | Минимальное значение | Максимальное значение | р-значение по времени | Общее р-значение | ||
| 3 мин | Олопатадин 0,77% | 0,4 | 0,7 | 63 | 0 | 3 | ||
| Олопатадин 0,2% | 0,4 | 0,6 | 63 | 0 | 3 | 0,8434 | ||
| Растворитель | 1,9 | 1,1 | 60 | 0 | 4 | <,0001 | ||
| 5 мин | Олопатадин 0,77% | 0,6 | 0,8 | 63 | 0 | 3 | ||
| Олопатадин 0,2% | 0,7 | 0,7 | 63 | 0 | 3 | 0,5341 | ||
| Растворитель | 2,1 | 1,1 | 60 | 0 | 4 | <,0001 | ||
| 7 мин | Олопатадин 0,77% | 0,5 | 0,7 | 63 | 0 | 3 | ||
| Олопатадин 0,2% | 0,7 | 0,8 | 63 | 0 | 4 | 0,3667 | 0,5441 | |
| Растворитель | 2,0 | 1,1 | 60 | 0 | 4 | <,0001 | <,0001 | |
| Основной эффект лечения, р-значение=0,0001 Воздействие времени на лечение, р-значение=0,4025 |
||||||||
Сходство показателей зуда, полученных для олопатадина 0,7% и олопатадина 0,2% в отношении зуда в начале действия препарата, является ожидаемым, поскольку как 0,2% олопатадин, так и 0,7% олопатадин предоставляют достаточное количество олопатадина, чтобы обеспечить максимальное ингибирование зуда при начале действия. Таким образом, обсуждаемое выше открытие, касающееся покраснения при начале действия, является совершенно уникальным.
В таблице L ниже представлены данные относительно среднего показателя покраснения конъюнктивы, определяемого с помощью исследования CAC через 16 часов после провокационной пробы, и указанные данные представлены в виде графика на фиг.2.
| Таблица L | ||||||||
| Покраснение конъюнктивы (CAC продолжительностью 16 часов) | ||||||||
| Среднее значение | Стандартное отклонение | N | Минимальное. значение | Максимальное значение | р-значение по времени | Общее р-значение | ||
| 7 мин | Олопатадин 0,77% | 1,3 | 0,8 | 65 | 0 | |||
| Олопатадин 0,2% | 1,6 | 0,7 | 65 | 1 | 3 | 0,0123 | 0,0056 | |
| Растворитель | 1,8 | 0,8 | 65 | 1 | <,0001 | 0,0001 | ||
| 15 мин | Олопатадин 0,77% | 1,5 | 0,8 | 65 | 0 | 4 | ||
| Олопатадин 0,2% | 1,9 | 0,7 | 65 | 1 | 4 | 0,0061 | ||
| Растворитель | 1,9 | 0,8 | 65 | 1 | 4 | 0,0013 | ||
| 20 мин | Олопатадин 0,77% | 1,5 | 0,8 | 65 | 0 | 4 | ||
| Олопатадин 0,2% | 1,9 | 0,7 | 65 | 1 | 4 | 0,0061 | ||
| Растворитель | 1,9 | 0,9 | 65 | 1 | 4 | 0,0015 | ||
| Основной эффект лечения, р-значение=0,0004 Воздействие времени на лечение, р-значение=0,0077 |
||||||||
Как можно видеть из таблицы L и фиг.2, олопатадин в концентрации 0,7% обеспечивает статистически значимое уменьшение покраснения через 16 часов по сравнению с растворителем и олопатадином 2%.
В таблице M ниже представлены данные относительно среднего значения общего покраснения, определяемого в исследовании CAC через 24 часа после провокационной пробы, и указанные данные представлены в виде графика на фиг.3. Среднее значение общего покраснения представляет собой совокупность определений трех покраснений: i) конъюнктивального c; ii) ресничного; и iii) эписклерального, каждое из которых измерено по шкале 1-4.
| Таблица M | ||||||||
| Общее покраснение (CAC продолжительностью 24 часа) | ||||||||
| Среднее значение | Стандартное отклонение | N | Минимальное значение | Максимальное значение | р-значение по времени | Общее р-значение | ||
| 7 мин | Олопатадин 0,77% | 4,1 | 2,6 | 66 | 0 | 10 | ||
| Олопатадин 0,2% | 5,4 | 2,4 | 66 | 1 | 11 | 0,0022 | 0,0073 | |
| Растворитель | 6,1 | 2,3 | 68 | 1 | 10 | <,0001 | <,0001 | |
| 15 мин | Олопатадин 0,77% | 5,0 | 2,9 | 66 | 0 | 10 | ||
| Олопатадин 0,2% | 6,2 | 2,3 | 66 | 1 | 11 | 0,0086 | ||
| Растворитель | 6,7 | 2,3 | 68 | 1 | 11 | <,0001 | ||
| 20 мин | Олопатадин 0,77% | 5,4 | 2,9 | 66 | 1 | 11 | ||
| Олопатадин 0,2% | 6,3 | 2,3 | 66 | 2 | 11 | 0,0383 | ||
| Растворитель | 6,6 | 2,6 | 68 | 1 | 11 | 0,0040 | ||
| Основной эффект лечения, р-значение=0,0003 Воздействие времени на лечение, р-значение=0,0136 |
||||||||
Как можно видеть из таблицы M и фиг.3, олопатадин в концентрации 0,7% обеспечивает статистически значимое уменьшение общего покраснения через 24 часа по сравнению с растворителем и олопатадином 2%.
В таблице N ниже представлены данные относительно зуда глаз, определяемого с помощью исследования CAC через 24 часа после провокационной пробы, и указанные данные представлены в виде графика на фиг.4.
| Таблица N | ||||||||
| Зуд глаз (CAC продолжительностью 24 часа) | ||||||||
| Среднее значение | Стандартное отклонение | N | Минимальное значение | Максимальное значение | р-значение по времени | Общее р-значение | ||
| 3 мин | Олопатадин 0,77% | 0,9 | 0,8 | 66 | 0 | 3 | ||
| Олопатадин 0,2% | 1,4 | 0,8 | 66 | 0 | 3 | 0,0010 | ||
| Растворитель | 2,5 | 0,8 | 68 | 1 | 4 | <,0001 | ||
| 5 мин | Олопатадин 0,77% | 1,1 | 0,9 | 66 | 0 | 3 | ||
| Олопатадин 0,2% | 1,5 | 0,9 | 66 | 0 | 4 | 0,0107 | ||
| Растворитель | 2,6 | 0,8 | 68 | 0 | 4 | <,0001 | ||
| 7 мин | Олопатадин 0,77% | 1,1 | 0,9 | 66 | 0 | 3 | ||
| Олопатадин 0,2% | 1,5 | 1,0 | 66 | 0 | 4 | 0,0149 | 0,0034 | |
| Растворитель | 2,5 | 0,9 | 68 | 0 | 4 | <,0001 | <,0001 | |
| Основной эффект лечения, р-значение=0,0001 Воздействие времени на лечение, р-значение=0,3221 |
||||||||
Как можно видеть из таблицы N и фиг.4, олопатадин в концентрации 0,7% обеспечивает статистически значимое уменьшение зуда глаз через 24 часа, по сравнению с растворителем и 2% олопатадином.
В таблице O ниже представлены результаты относительно покраснения глаз, которые получали с помощью исследования CAC через 24 часа, после провокационной пробы, и указанные данные представлены в виде графика на фиг.5.
| Таблица О | ||||||||
| Покраснение конъюнктивы. (CAC продолжительностью 24 часа) | ||||||||
| Среднее значение | Стандартное отклонение | N | Минимальное значение | Максимальное значение | р-значение по времени | Общее р-значение | ||
| 7 мин | Олопатадин 0,77% | 1,5 | 0,8 | 66 | 0 | 3 | ||
| Олопатадин 0,2% | 1,9 | 0,8 | 66 | 0 | 4 | 0,0016 | 0,0075 | |
| Растворитель | 2,1 | 0,8 | 68 | 1 | 4 | <,0001 | <,0001 | |
| 15 мин | Олопатадин 0,77% | 1,8 | 0,9 | 66 | 0 | 4 | ||
| Олопатадин 0,2% | 2,1 | 0,7 | 66 | 0 | 4 | 0,0131 | ||
| Растворитель | 2,3 | 0,7 | 68 | 1 | 4 | <,0001 | ||
| 20 мин | Олопатадин 0,77% | 1,8 | 0,9 | 66 | 0 | 4 | ||
| Олопатадин 0,2% | 2,1 | 0,7 | 66 | 1 | 4 | 0,0402 | ||
| Растворитель | 2,3 | 0,9 | 68 | 1 | 4 | 0,0024 | ||
| Основной эффект лечения, р-значение=0,0002 Воздействие времени на лечение, р-значение=0,1540 |
||||||||
Как видно из таблицы O и фиг.5, олопатадин в концентрации 0,7% обеспечивает статистически значимое уменьшение покраснения конъюнктивы через 24 часа по сравнению с растворителем и олопатадином 2%.
Claims (43)
1. Офтальмологическая композиция для лечения аллергического конъюнктивита глаз, содержащая:
по меньшей мере 0,67% масс./об., но не больше чем 1,0% масс./об. олопатадина, который растворен в растворе, и
где композиция помещена в глазной капельный дозатор для местного нанесения композиции в глаз в виде капель, которые имеют размер капли по меньшей мере 18 мкл, но не больше чем 45 мкл, и где композиция имеет рН от 5,5 до 8,0.
2. Композиция по п. 1, в которой концентрация олопатадина составляет по меньшей мере 0,7% масс./об..
3. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая производное γ-циклодекстрина, производное β-циклодекстрина или оба производных для обеспечения растворимости олопатадина.
4. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая полимер лактама для обеспечения растворимости олопатадина.
5. Композиция по п. 4, в которой полимер лактама представляет собой поливинилпирролидон.
6. Композиция по любому из пп. 1-3, дополнительно содержащая полиэфир.
7. Композиция по п. 6, в которой полиэфир представляет собой полиэтиленгликоль.
8. Композиция по любому из пп. 1-3, которая имеет осмоляльность от 200 до 450.
9. Офтальмологическая композиция для лечения аллергического конъюнктивита глаз, содержащая:
по меньшей мере 0,67% масс./об., но не больше чем 1,0% масс./об. олопатадина, растворенного в растворе;
полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу от 300 до 500;
поливинилпирролидон; и
производное циклодекстрина, выбранное из производного β-циклодекстрина, γ-циклодекстрина или обоих производных,
где композиция помещена в глазной капельный дозатор для местного нанесения композиции в глаз в виде капель, которые имеют размер капли по меньшей мере 18 мкл, но не больше чем 45 мкл, и где композиция имеет рН 5,5-8,0.
10. Композиция по п. 9, дополнительно содержащая консервант, выбранный из полимерного соединения четвертичного аммония и бензалконийхлорида.
11. Композиция по п. 10, в которой производное циклодекстрина представляет собой гидроксипропил-β-циклодекстрин или простой сульфоалкиловый эфир β-циклодекстрина.
12. Композиция по п. 11, в которой β-производное циклодекстрина представляет собой гидроксипропил-β-циклодекстрин, если консервантом является бензалконийхлорид, и производное β-циклодекстрина представляет собой простой сульфоалкиловый эфир β-циклодекстрина, если консервантом является полимерное соединение четвертичного аммония.
13. Композиция по п. 10, в которой консервант представляет собой бензалконийхлорид, и производное циклодекстрина представляет собой гидроксипропил-γ-циклодекстрин.
14. Композиция по любому из пп. 9-13, дополнительно содержащая борат.
15. Композиция по п. 14, дополнительно содержащая полиол.
16. Офтальмологическая композиция для лечения аллергического конъюнктивита глаз, содержащая:
по меньшей мере 0,67% масс./об., но не больше чем 1,0% масс./об. олопатадина, растворенного в растворе;
полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу от 300 до 500, где концентрация полиэтиленгликоля в растворе составляет от приблизительно 2,0% масс./об. до приблизительно 6,0% масс./об.;
полимер лактама, где полимер лактама представляет собой поливинилпирролидон, и концентрация поливинилпирролидона в растворе составляет от приблизительно 2,0% масс./об. до приблизительно 6,0% масс./об.; и
производное β-циклодекстрина или производное γ-циклодекстрина, выбранное из простого сульфоалкилового эфира β-циклодекстрина, гидроксипропил-γ-циклодекстрина и гидроксипропил-β-циклодекстрина, где концентрация производного β-циклодекстрина или производного γ-циклодекстрина составляет по меньшей мере 0,5% масс./об., но не больше чем 2,0% масс./об,
где композиция помещена в глазной капельный дозатор для местного нанесения композиции в глаз в виде капель, которые имеют размер капли по меньшей мере 18 мкл, но не больше чем 4 5 мкл, и где композиция имеет рН 5,5-8,0.
17. Композиция по п. 16, дополнительно содержащая борат в концентрации по меньшей мере приблизительно 0,18% масс./об., но менее чем приблизительно 0,5% масс./об.
18. Композиция по п. 17, дополнительно содержащая полиол.
19. Композиция по п. 18, где полиол включает полиэтиленгликоль в концентрации по меньшей мере 0,4% масс./об., но не больше, чем 2,2% масс./об.
20. Офтальмологическая композиция для лечения аллергического конъюнктивита глаз, содержащая:
по меньшей мере 0,67% масс./об., но не больше чем 1,0% масс./об. олопатадина, растворенного в растворе;
полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу от 300 до 500, где концентрация полиэтиленгликоля в растворе составляет от приблизительно 2,0% масс./об. до приблизительно 6,0% масс./об.;
полимер лактама, где полимер лактама представляет собой поливинилпирролидон, и концентрация поливинилпирролидона в растворе составляет от приблизительно 2,0% масс./об. до приблизительно 6,0% масс./об.; и
гидроксипропил-γ-циклодекстрин в композиции в концентрации по меньшей мере 0,5% масс./об., но не больше чем 2,0% масс./об,
где композиция помещена в глазной капельный дозатор для местного нанесения композиции в глаз в виде капель, которые имеют размер капли по меньшей мере 18 мкл, но не больше чем 45 мкл, и где композиция имеет рН 5,5-8,0.
21. Композиция по п. 20, дополнительно содержащая борат в концентрации по меньшей мере приблизительно 0,18% масс./об., но менее чем приблизительно 0,5% масс./об.
22. Композиция по п. 21, дополнительно содержащая полиол.
23. Композиция по п. 22, в которой полиол включает полиэтиленгликоль в концентрации по меньшей мере 0,4% масс./об., но не больше чем 2,2% масс./об.
24. Способ лечения симптомов аллергии глаз, включающий:
местное нанесение офтальмологической композиции по любому из пп. 1-23 в глаз человека.
25. Способ по п. 24, в котором стадия местного применения композиции включает поступление глазной капли из глазного дозатора.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161487789P | 2011-05-19 | 2011-05-19 | |
| US61/487,789 | 2011-05-19 | ||
| US201161548957P | 2011-10-19 | 2011-10-19 | |
| US61/548,957 | 2011-10-19 | ||
| PCT/US2012/038663 WO2012159064A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-05-18 | High concentration olopatadine ophthalmic composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013140423A RU2013140423A (ru) | 2015-03-10 |
| RU2613715C2 true RU2613715C2 (ru) | 2017-03-21 |
Family
ID=46208803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013140423A RU2613715C2 (ru) | 2011-05-19 | 2012-05-18 | Офтальмологическая композиция с высокой концентрацией олопатадина |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8791154B2 (ru) |
| EP (2) | EP3045172A1 (ru) |
| JP (1) | JP5940146B2 (ru) |
| KR (4) | KR101821518B1 (ru) |
| CN (1) | CN105534970B (ru) |
| AR (1) | AR086490A1 (ru) |
| AU (1) | AU2012255046B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013022057B1 (ru) |
| CA (1) | CA2826725C (ru) |
| CL (1) | CL2013002467A1 (ru) |
| CO (1) | CO6801738A2 (ru) |
| ES (1) | ES2587869T3 (ru) |
| HK (1) | HK1194971A1 (ru) |
| MX (1) | MX340957B (ru) |
| RU (1) | RU2613715C2 (ru) |
| TW (1) | TWI544922B (ru) |
| UA (1) | UA114597C2 (ru) |
| UY (1) | UY34074A (ru) |
| WO (1) | WO2012159064A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201305870B (ru) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0610308A8 (pt) | 2005-05-26 | 2017-04-25 | Neuron Systems Inc | Composições e métodos para o tratamento de doença retinal |
| WO2011072141A1 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Neuron Systems, Inc. | Compositions and methods for the treatment of macular degeneration |
| TWI544922B (zh) * | 2011-05-19 | 2016-08-11 | 愛爾康研究有限公司 | 高濃度歐羅派特錠（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）眼用組成物 |
| TW201336527A (zh) * | 2012-02-10 | 2013-09-16 | Alcon Res Ltd | 具增強的穩定性之水性藥學組成物 |
| MX2015009383A (es) | 2013-01-23 | 2016-03-17 | Aldeyra Therapeutics Inc | Enfermedades relacionadas con aldehido toxico y tratamiento. |
| CA2951912A1 (en) * | 2014-06-12 | 2015-12-17 | University Of Notre Dame Du Lac | Composition and method for the treatment of neurological diseases and cerebral injury |
| RU2017105844A (ru) * | 2014-08-08 | 2018-09-11 | Форсайт Вижн4, Инк. | Стабильные и растворимые составы ингибиторов рецепторных тирозинкиназ и способы их получения |
| EP3037094A1 (en) * | 2014-12-23 | 2016-06-29 | Poifa Warszawa SA | Ophthalmic pharmaceutical composition |
| US9707174B2 (en) * | 2015-05-20 | 2017-07-18 | Somerset Therapeutics Llc | Aqueous ophthalmic solution of olopatadine |
| US10550085B2 (en) | 2015-08-21 | 2020-02-04 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Deuterated compounds and uses thereof |
| KR20180116416A (ko) | 2016-02-28 | 2018-10-24 | 알데이라 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 사이클로덱스트린으로의 알레르기성 안질환의 치료 |
| AU2017264697A1 (en) | 2016-05-09 | 2018-11-22 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases |
| JP2020511461A (ja) | 2017-03-16 | 2020-04-16 | アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | 多形化合物およびその使用 |
| MX2020003425A (es) | 2017-10-10 | 2020-07-29 | Aldeyra Therapeutics Inc | Tratamiento de trastornos inflamatorios. |
| WO2019141563A1 (en) | 2018-01-18 | 2019-07-25 | Faes Farma, S.A. | Ophthalmic compositions comprising bilastine, a beta-cyclodextrin and at least one gelling agent |
| JP2021533154A (ja) | 2018-08-06 | 2021-12-02 | アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | 多形化合物およびその使用 |
| WO2020068986A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Formulations for treatment of dry eye disease |
| WO2020198064A1 (en) | 2019-03-26 | 2020-10-01 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations and uses thereof |
| WO2020223717A1 (en) | 2019-05-02 | 2020-11-05 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Process for preparation of aldehyde scavenger and intermediates |
| WO2020223685A1 (en) | 2019-05-02 | 2020-11-05 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Polymorphic compounds and uses thereof |
| CN115697336A (zh) | 2020-05-13 | 2023-02-03 | 奥尔德拉医疗公司 | 药物制剂及其用途 |
| CN112263545B (zh) * | 2020-09-16 | 2022-08-23 | 湖北远大天天明制药有限公司 | 一种眼用组合物及其制备方法与应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996039147A2 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic formulations containing doxepin derivatives for treating allergic eye diseases |
| WO2001054687A1 (en) * | 2000-01-25 | 2001-08-02 | Alcon Universal Ltd. | Ophthalmic anti-allergy compositions suitable for use with contact lenses |
| US20050158387A1 (en) * | 2001-06-27 | 2005-07-21 | Castillo Ernesto J. | Olopatadine formulations for topical administration |
| WO2008015695A2 (en) * | 2006-05-15 | 2008-02-07 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Inclusion complex of olopatadine and cyclodextrin |
| WO2009003199A1 (en) * | 2007-06-28 | 2008-12-31 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Nasal and ophthalmic delivery of aqueous corticosteroid solutions |
Family Cites Families (82)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3947573A (en) | 1969-12-01 | 1976-03-30 | Burton, Parsons And Company, Inc. | Opthalmic solution |
| US3856919A (en) | 1970-06-08 | 1974-12-24 | Burton Parsons Chemicals Inc | Ophthalmic solution |
| US3767788A (en) | 1970-06-08 | 1973-10-23 | Burton Parsons Chemicals Inc | Ophthalmic solution |
| US3843782A (en) | 1971-07-26 | 1974-10-22 | Flow Pharma Inc | Eye solution and method of using same |
| US4027020A (en) | 1974-10-29 | 1977-05-31 | Millmaster Onyx Corporation | Randomly terminated capped polymers |
| US3931319A (en) | 1974-10-29 | 1976-01-06 | Millmaster Onyx Corporation | Capped polymers |
| US4120949A (en) | 1977-10-05 | 1978-10-17 | Cooper Laboratories, Inc. | Ophthalmic solution |
| US4283393A (en) | 1979-03-13 | 1981-08-11 | Merck & Co., Inc. | Topical application of interferon inducers |
| US4525346A (en) | 1981-09-28 | 1985-06-25 | Alcon Laboratories, Inc. | Aqueous antimicrobial ophthalmic solutions |
| US4407791A (en) | 1981-09-28 | 1983-10-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthalmic solutions |
| US4470965A (en) | 1982-10-27 | 1984-09-11 | Usv Pharmaceutical Corporation | Celiprolol for the treatment of glaucoma |
| US4836986A (en) | 1984-09-28 | 1989-06-06 | Bausch & Lomb Incorporated | Disinfecting and preserving systems and methods of use |
| GB2169508B (en) | 1985-01-11 | 1989-02-01 | Smith & Nephew Ass | Ophthalmic compositions and use |
| US6407079B1 (en) | 1985-07-03 | 2002-06-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation |
| GB8520662D0 (en) | 1985-08-17 | 1985-09-25 | Wellcome Found | Tricyclic aromatic compounds |
| JPS6310784A (ja) | 1986-03-03 | 1988-01-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 抗アレルギー剤 |
| US5068225A (en) | 1987-05-04 | 1991-11-26 | Mdr Group, Inc. | Viscoelastic fluid for use in surgery and other therapies and method of using same |
| CA1317226C (en) | 1987-05-04 | 1993-05-04 | Phillip E. Pennell | Viscoelastic fluid for ophthalmic surgery and method of using same |
| US4983585A (en) | 1987-05-04 | 1991-01-08 | Mdr Group, Inc. | Viscoelastic fluid for use in surgery and other therapies and method of using same |
| US4923693A (en) | 1988-01-21 | 1990-05-08 | Sundrops Enterprises, Inc. | Ultraviolet radiation screening method for eyes |
| US5037647A (en) | 1988-09-15 | 1991-08-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Aqueous antimicrobial opthalmic solutions comprised of quaternary ammonium compound, citric acid, citrate and sodium chloride |
| US5145643A (en) | 1990-01-05 | 1992-09-08 | Allergan, Inc. | Nonoxidative ophthalmic compositions and methods for preserving and using same |
| KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| NZ314629A (en) | 1991-01-17 | 2000-08-25 | Gen Hospital Corp | Use trans-splicing ribozymes to prepare medicaments for gene therapies |
| US5141961A (en) | 1991-06-27 | 1992-08-25 | Richrdson-Vicks Inc. | Process for solubilizing difficulty soluble pharmaceutical actives |
| CA2132826C (en) | 1992-05-06 | 1999-01-05 | Masood Chowhan | Use of borate-polyol complexes in ophthalmic compositions |
| US5472954A (en) | 1992-07-14 | 1995-12-05 | Cyclops H.F. | Cyclodextrin complexation |
| US5300287A (en) | 1992-11-04 | 1994-04-05 | Alcon Laboratories, Inc. | Polymeric antimicrobials and their use in pharmaceutical compositions |
| EP0694310B1 (en) | 1993-04-16 | 2000-02-16 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Reversible, thermally gelling water-base medicinal composition |
| CA2125060C (en) | 1993-07-02 | 1999-03-30 | Henry P. Dabrowski | Ophthalmic solution for artificial tears |
| TW274516B (ru) | 1993-11-12 | 1996-04-21 | Ciba Geigy Ag | |
| US5897858A (en) | 1994-02-03 | 1999-04-27 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Nasal spray compositions exhibiting increased retention in the nasal cavity |
| TW434023B (en) | 1995-09-18 | 2001-05-16 | Novartis Ag | Preserved ophthalmic composition |
| AU1558597A (en) | 1996-02-07 | 1997-08-28 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmic composition with regulated viscosity |
| US6280745B1 (en) | 1997-12-23 | 2001-08-28 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Methods and compositions for the delivery of pharmaceutical agents and/or the prevention of adhesions |
| AU709580B2 (en) | 1996-08-09 | 1999-09-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Preservative systems for pharmaceutical compositions containing cyclodextrins |
| US5888493A (en) | 1996-12-05 | 1999-03-30 | Sawaya; Assad S. | Ophthalmic aqueous gel formulation and related methods |
| US5874418A (en) * | 1997-05-05 | 1999-02-23 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use |
| WO1998053828A1 (fr) | 1997-05-27 | 1998-12-03 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparations aqueuses contenant de l'israpafant |
| GB9711643D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
| PT889056E (pt) | 1997-07-01 | 2006-07-31 | Pfizer Prod Inc | Processo para produzir um,a ciclodextrina. |
| IT1295423B1 (it) | 1997-10-10 | 1999-05-12 | Medivis S R L | Uso della flunarizina nella terapia topica del glaucoma |
| DK1187617T3 (da) | 1999-06-18 | 2004-04-13 | Alcon Mfg Ltd | Fremgangsmåde til at vælge koncentrationen af et amfipatisk antihistaminlægemiddel ved at bestemme lægemidlets overfladeaktivitetsmåltal |
| DE19954516A1 (de) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Boehringer Ingelheim Int | Epinastin-haltige Lösungen |
| JP2001158750A (ja) | 1999-12-02 | 2001-06-12 | Lion Corp | 眼科用組成物及び抗アレルギー薬の持続性向上方法 |
| AP2002002552A0 (en) | 1999-12-23 | 2002-06-30 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations. |
| EP1245233A4 (en) | 1999-12-27 | 2006-03-15 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | SYSTEM FOR STABILIZING THE LACRYMAL FLUID LAYER |
| EP1328214A4 (en) | 2000-09-20 | 2009-07-29 | Shahinian Lee Jr | NASAL, INHALABLE AND LOCAL OPHTHALMIC PREPARATIONS AND MEDICATIONS WITH SPONTANEOUS CONSERVATION |
| AR031135A1 (es) * | 2000-10-10 | 2003-09-10 | Upjohn Co | Composiciones de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares |
| ATE407975T1 (de) | 2000-11-28 | 2008-09-15 | Genzyme Corp | Die viskosität von polyalkylenglykol erhöhende polymere formulierungen |
| BR0211028A (pt) | 2001-06-22 | 2004-06-15 | Pfizer Prod Inc | Solução aquosa, método para formação de associações de fármaco e polìmero, composições farmacêuticas, método para formação de uma composição farmacêutica e produto |
| US7977376B2 (en) | 2001-06-27 | 2011-07-12 | Novartis Ag | Olopatadine formulations for topical nasal administration |
| WO2003013481A1 (en) | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Bakulesh Mafatlal Khamar | The process of manufacturing pharmaceutical composition with increased content of poorly soluble pharmaceutical ingredients |
| US6828356B2 (en) | 2002-07-29 | 2004-12-07 | Ast Products, Inc. | Preparation of ophthalmic compositions |
| RU2359698C2 (ru) | 2002-09-13 | 2009-06-27 | Сайдекс, Инк. | Капсулы, содержащие водные наполняющие композиции, стабилизированные производным циклодекстрина |
| US20040198828A1 (en) * | 2003-01-17 | 2004-10-07 | Abelson Mark B. | Combinational use of long-acting and short-acting anti-histamines for ocular allergies |
| US6933289B2 (en) | 2003-07-01 | 2005-08-23 | Allergan, Inc. | Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication |
| US20050191270A1 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-01 | Hydromer, Inc. | Anti-infectious hydrogel compositions |
| US20050239745A1 (en) | 2004-03-03 | 2005-10-27 | Ophthalmic Research Associates, Inc. | Novel topical ophthalmic formulations |
| US20050244472A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems containing excipients with reduced toxicity and related methods |
| WO2006011044A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Pfizer Products Inc. | Amorphous cyclodextrin compositions |
| CN101065139A (zh) | 2004-10-09 | 2007-10-31 | 扶瑞药业股份有限公司 | 眼用药剂递送系统 |
| WO2006043965A1 (en) | 2004-10-14 | 2006-04-27 | Allergan, Inc. | Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods |
| HUE031470T2 (en) * | 2004-11-24 | 2017-07-28 | Meda Pharmaceuticals Inc | Preparations and methods of use containing azelastine |
| CN101252936A (zh) | 2005-03-02 | 2008-08-27 | 奈森特医药公司 | 眼用组合物的药学可接受的载体 |
| US7893040B2 (en) | 2005-07-22 | 2011-02-22 | Oculis Ehf | Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery |
| WO2007100079A1 (ja) | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体を含有する、アレルギー性眼疾患またはアレルギー性鼻疾患の予防または治療剤 |
| US7687646B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-03-30 | Azad Pharmaceutical Ingredients, Ag | Polymorphic forms of olopatadine hydrochloride and methods for producing olopatadine and salts thereof |
| US20090136598A1 (en) | 2006-04-26 | 2009-05-28 | Aciex, Inc. | Compositions for the Treatment and Prevention of Eyelid Swelling |
| US20080139531A1 (en) | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Alcon Manufacturing Ltd. | Use of connective tissue mast cell stabilizers to facilitate ocular surface re-epithelization and wound repair |
| JP5349317B2 (ja) | 2007-09-28 | 2013-11-20 | ロート製薬株式会社 | 眼科用組成物 |
| EP2219601A2 (en) | 2007-11-01 | 2010-08-25 | Bausch & Lomb Incorporated | Non-aqueous water-miscible materials as vehicles for drug delivery |
| DK2254549T4 (da) | 2008-03-17 | 2019-07-22 | Alcon Res Ltd | Vandige farmaceutiske sammensætninger, indeholdende borat-polyolkomplekser |
| US7635773B2 (en) | 2008-04-28 | 2009-12-22 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions |
| CA2729834A1 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Aspreva International Ltd. | Formulations for treating eye disorders |
| WO2010107689A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use |
| TWI489997B (zh) | 2009-06-19 | 2015-07-01 | Alcon Res Ltd | 含有硼酸－多元醇錯合物之水性藥學組成物 |
| RU2012117141A (ru) * | 2009-10-01 | 2013-11-10 | Алькон Рисерч, Лтд. | Композиции олопатадина и способы их применения |
| US20130267591A1 (en) | 2010-05-07 | 2013-10-10 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Novel ophthalmic compositions |
| TW201206936A (en) * | 2010-07-19 | 2012-02-16 | Alcon Res Ltd | Methods and compositions for the treatment of allergy |
| TWI544922B (zh) * | 2011-05-19 | 2016-08-11 | 愛爾康研究有限公司 | 高濃度歐羅派特錠（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）眼用組成物 |
-
2012
- 2012-05-10 TW TW101116676A patent/TWI544922B/zh active
- 2012-05-16 UY UY0001034074A patent/UY34074A/es not_active Application Discontinuation
- 2012-05-18 WO PCT/US2012/038663 patent/WO2012159064A1/en active Application Filing
- 2012-05-18 MX MX2013010039A patent/MX340957B/es active IP Right Grant
- 2012-05-18 ES ES12725950.5T patent/ES2587869T3/es active Active
- 2012-05-18 EP EP16158101.2A patent/EP3045172A1/en not_active Withdrawn
- 2012-05-18 CN CN201510933675.6A patent/CN105534970B/zh active Active
- 2012-05-18 US US13/475,607 patent/US8791154B2/en active Active
- 2012-05-18 AR ARP120101775A patent/AR086490A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-05-18 EP EP12725950.5A patent/EP2709610B1/en active Active
- 2012-05-18 KR KR1020167033794A patent/KR101821518B1/ko active IP Right Review Request
- 2012-05-18 JP JP2014511593A patent/JP5940146B2/ja active Active
- 2012-05-18 KR KR1020187000689A patent/KR20180008868A/ko active Search and Examination
- 2012-05-18 KR KR1020137023041A patent/KR101689924B1/ko active IP Right Review Request
- 2012-05-18 RU RU2013140423A patent/RU2613715C2/ru active
- 2012-05-18 CA CA2826725A patent/CA2826725C/en active Active
- 2012-05-18 AU AU2012255046A patent/AU2012255046B2/en active Active
- 2012-05-18 UA UAA201309654A patent/UA114597C2/uk unknown
- 2012-05-18 BR BR112013022057-0A patent/BR112013022057B1/pt active IP Right Grant
- 2012-05-18 KR KR1020207013081A patent/KR20200053635A/ko not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-08-05 ZA ZA2013/05870A patent/ZA201305870B/en unknown
- 2013-08-27 CL CL2013002467A patent/CL2013002467A1/es unknown
- 2013-09-18 CO CO13221623A patent/CO6801738A2/es not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-06-13 US US14/304,124 patent/US9533053B2/en active Active
- 2014-08-11 HK HK14108213.8A patent/HK1194971A1/zh unknown
-
2016
- 2016-11-22 US US15/358,367 patent/US20170071895A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996039147A2 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic formulations containing doxepin derivatives for treating allergic eye diseases |
| WO2001054687A1 (en) * | 2000-01-25 | 2001-08-02 | Alcon Universal Ltd. | Ophthalmic anti-allergy compositions suitable for use with contact lenses |
| US20050158387A1 (en) * | 2001-06-27 | 2005-07-21 | Castillo Ernesto J. | Olopatadine formulations for topical administration |
| WO2008015695A2 (en) * | 2006-05-15 | 2008-02-07 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Inclusion complex of olopatadine and cyclodextrin |
| WO2009003199A1 (en) * | 2007-06-28 | 2008-12-31 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Nasal and ophthalmic delivery of aqueous corticosteroid solutions |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2613715C2 (ru) | Офтальмологическая композиция с высокой концентрацией олопатадина | |
| RU2563125C2 (ru) | Водные фармацевтические композиции, содержащие комплексы боратполиол | |
| US9114168B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing a fluoroquinolone antibiotic drug | |
| JPH05213757A (ja) | 水性液剤 | |
| JP2018177820A (ja) | 水性眼科組成物 | |
| EP2419081B1 (en) | Aqueous ophthalmic compositions containing anionic therapeutic agents | |
| US20160338951A1 (en) | Process of preparing aqueous ophthalmic solution of olopatadine | |
| KR102047954B1 (ko) | 증대된 안정성을 갖는 수성 약제학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20200929 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20201109 |