[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2685417C1 - Гидроксипуриновые соединения и их применение - Google Patents

Гидроксипуриновые соединения и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2685417C1
RU2685417C1 RU2017144120A RU2017144120A RU2685417C1 RU 2685417 C1 RU2685417 C1 RU 2685417C1 RU 2017144120 A RU2017144120 A RU 2017144120A RU 2017144120 A RU2017144120 A RU 2017144120A RU 2685417 C1 RU2685417 C1 RU 2685417C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mmol
methyl
dione
dimethyl
yield
Prior art date
Application number
RU2017144120A
Other languages
English (en)
Inventor
Линюнь У
Сяосинь ЧЭНЬ
Пэн Чжан
Син Лю
Ли Чжан
Чжовэй ЛЮ
Шухуэй ЧЭНЬ
Чаофэн ЛУН
Original Assignee
Гуандун Рейновент Биотек Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гуандун Рейновент Биотек Ко., Лтд. filed Critical Гуандун Рейновент Биотек Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2685417C1 publication Critical patent/RU2685417C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/525—Tumour necrosis factor [TNF]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому соединению формулы (I), или его таутомеру, или фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибиторов фосфодиэстеразы (PDE2) и фактора некроза опухоли α (TNFα). При этом активность соединений в отношении PDE2 менее 50 мкМ и в некоторых случаях менее 10 мкМ, а в отношении α (TNFα) может достигать 60-80% и более. Соединения могут быть использованы для лечения воспалительных заболеваний, таких как артрит, васкулит, воспалительные заболевания кишечника, а также участвовать, например, в снижении степени проявления дисфункции головного мозга. В соединении формулы (I)фрагментможет быть замененкольцо А выбрано изG выбран изL представляет собойСН,или L представляет собойRсоединен с G с образованием спирокольца, выбранного изили2 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 117 пр.

Description

Область изобретения
[1] Настоящее изобретение относится к ряду гидроксипуриновых соединений и их применению в качестве ингибиторов PDE2 или TNFα, в частности, относится к соединению, представленному формулой (I), его таутомеру или его фармацевтически приемлемой соли.
Уровень техники
[2] Фосфодиэстераза (PDE) катализирует гидролиз циклических нуклеотидов cGMP и сАМР и регулирует различные физиологические реакции посредством контроля внутримолекулярных концентраций данных двух важных вторичных мессенджеров. Аномальная внутримолекулярная регуляция циклических нуклеотидов cGMP и сАМР вызывает множество заболеваний, на данный момент уже существует ряд лекарственных средств, которые могут улучшать и излечивать заболевания путем ингибирования активности PDE, например, ингибиторы PDE5 для легочной гипертензии и ингибиторы PDE4 для артрита, вызванного псориазом. Существует одиннадцать категорий известных в настоящее время генов фосфодиэстераз, при этом каждая категория может быть экспрессирована в нескольких подтипах, в общей сложности более 100 подтипов PDE. Различные подтипы имеют различную структуру и различное распределение в тканях, активность циклических нуклеотидов cGMP и сАМР и физиологическая функция регуляции также очень отличаются.
[3] Фосфодиэстераза PDE2 может катализировать гидролиз циклических нуклеотидов cGMP и сАМР, тогда как активность сАМР регулируется с помощью cGMP, который играет ключевую роль в межклеточном балансе функции cGMP и сАМР. PDE2 широко экспрессируется в тканях человека, при этом главным образом он распределен в сердце, центральной нервной системе, печени, надпочечниках, эндотелиальных клетках, а также тромбоцитах и т.д. PDE2 участвует в регуляции различных видов физиологической активности, таких как обучение, запоминание и когнитивные процессы, контролируемые головным мозгом, поддержание основного ритма сердца, гладкой мускулатуры и эндотелиальных клеток, поддержание проницаемости эндотелиальных клеток, регуляция воспалительной реакции. Нокаут гена PDE2 приведет к смерти эмбрионов мышей. Ингибирование активности PDE2 можно применять в отношении ряда заболеваний, ассоциированных с нервной системой, сердечно-сосудистых заболеваний и для контроля воспаления.
[4] Неселективная ингибиторная активность PDE ряда природных и синтетических пуриновых соединений, таких как кофеин, теофиллин, пентоксифиллин и т.д., была обнаружена очень давно. Пентоксифиллин (активность PDE2) был одобрен для клинического применения при хромоте нижних конечностей, вызванной окклюзией периферических сосудов, при этом его основные функции заключаются в снижении вязкости крови, улучшении деформации эритроцитов, ингибировании агрегации тромбоцитов и т.д. Также сообщалось, что новые высокоселективные ингибиторы PDE2 контролируют деление эндотелиальных клеток и восстановление кровеносных сосудов, а также снижают степень проявления дисфункции головного мозга. Тем не менее, в основном разработка и применение новых селективных ингибиторов PDE2 все еще очень ограничены, и открытие и применение новых ингибиторов PDE2 имеет широкие перспективы.
[5] Фактор некроза опухоли альфа (TNFα) представляет собой цитокин, обладающий несколькими видами биологической активности, который оказывает значительное влияние на возникновение, развитие и прогнозирование некоторых заболеваний. TNFα в основном вырабатывается моноцитами и клетками макрофагами, которые участвуют в иммуномодуляции и координации в сети цитокинов. В нормальных условиях TNFα играет важную роль в иммунной защите и иммунном надзоре, но в некоторых случаях он имеет нежелательные эффекты. Исследования демонстрируют, что сверхэкспрессия TNFα может вызывать экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 1 (IL-1) и IL-6, повышать проницаемость эндотелиальных клеток и активировать экспрессию адгезивных молекул и активировать нейтрофилы и эозинофилы, и обеспечивать секрецию костными синовиальными клетками и хондроцитами веществ острой фазы и разрушающих ткани ферментов и т.п. для содействия возникновению воспаления. Данные патологические реакции играют очень важную роль в возникновении и развитии множества иммуноопосредованных воспалительных заболеваний (IMID), таких как ревматоидный артрит (RA), псориатический артрит (PsA), анкилозирующий спондилит (AS), воспалительное заболевание кишечника (IBD), ювенильный хронический артрит (JCA) и васкулит и т.д. Исследования показали, что TNFα представляет собой идеальную мишень для приведенных выше некоторых IMID, и применение антагонистов TNFα (ингибиторов TNFα) для нейтрализации избытка TNFα представляет собой идеальный способ эффективного предупреждения хронических воспалительных заболеваний, вызываемых сверхэкспрессией TNFα. PDE2 регулирует экспрессию TNFα в соответствии с механизмом, следовательно, уровень TNFα можно контролировать путем регулирования активности PDE2 с целью контроля воспаления.
Суть настоящего изобретения
[6] В настоящем изобретении предусмотрено соединение формулы (I), его таутомер или его фармацевтически приемлемая соль,
Figure 00000001
[7] где
[8] фрагмент
Figure 00000002
может быть заменен
Figure 00000003
[9] кольцо А выбрано из 5-6-членного арила или гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 R1;
[10] G выбран из 5-9-членного ароматического кольца или гетероциклического кольца, каждое из которых необязательно замещено 1-3 R,
Figure 00000004
необязательно замещенным 1-3 R;
[11] при этом один из X выбран из C(R)2 или одинарной связи, остальные X выбраны из C(R)2, N(R), О, S, С(=O), S(=O), S(=O)2 или -C(=O)N(R)-;
[12] при этом один из Y выбран из C(R)2 или одинарной связи, по меньшей мере два из других четырех Y независимо выбраны из гетероатома или гетероатомной группы, причем другой/остальные Y представляет/представляют собой C(R)2;
[13] «гетеро-» относится к гетероатому или гетероатомной группе, каждый/каждая из которых независимо выбран/выбрана из N(R), О, S, С(=O), S(=O), S(=O)2 или -C(=O)N(R)-, при этом количество гетероатомов в каждой из определенных групп независимо выбрано из 1, 2 или 3;
[14] L представляет собой
Figure 00000005
[15] каждый из R1 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, NH2 и необязательно замещенных 1-3 R2: C1-6алкила или гетероалкила, 3-6-членного циклоалкила или гетероциклоалкила, С1-6алкила или гетероалкила, замещенного 3-6-членным циклоалкилом или гетероциклоалкилом, и С1-6алкила или гетероалкила, замещенного 5-6-членным арилом или гетероарилом;
[16] R2 выбран из галогена, ОН, NH2, Me, CF3, ОМе или OCF3;
[17] если L представляет собой
Figure 00000006
то R1 необязательно соединен с G с образованием спиро-кольца;
[18] R выбран из Н, галогена, N(R')(R') или С1-3алкила или гетероалкила, необязательно замещенного 1-3 R';
[19] R' выбран из Н, галогена, NH2, Me, CF3, ОМе или OCF3.
[20] В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из указанных выше R1 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, NH2 и необязательно замещенных 1-3 R2: С1-4алкила или гетероалкила, 3-5-членного циклоалкила или гетероциклоалкила, С1-3алкила или гетероалкила, замещенного 3-6-членным циклоалкилом или гетероциклоалкилом, и С1-3алкила или гетероалкила, замещенного 5-6-членным арилом или гетероарилом.
[21] В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из указанных выше R1 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, NH2 и необязательно замещенных 1-3 R2: Me,
Figure 00000007
Figure 00000008
[22] В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из указанных выше R1 выбран из Н, галогена, ОН, NH2, Me,
Figure 00000009
Figure 00000010
[23] В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный выше L выбран из
Figure 00000011
СН2,
Figure 00000012
[24] В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанное выше кольцо А выбрано из группы, состоящей из пирролила, пиразолила, имидазолила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила и фенила, необязательно замещенных 1 или 2 R1.
[25] В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанное выше кольцо А выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
необязательно замещенных 1 или 2 R1.
[26] В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанное выше кольцо А выбрано из
Figure 00000016
Figure 00000017
[27] В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный выше фрагмент
Figure 00000018
выбран из
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
[28] В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный выше R1 соединен с G с образованием спиро-кольца, которое выбрано из
Figure 00000022
[29] В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный выше R выбран из Н, Me,
Figure 00000023
[30] В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный выше G выбран из
Figure 00000024
и группы, состоящей из имидазолила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, оксазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 2H-1,2,3-триазолила, 1H-1,2,3-триазолила, 2H-тетразолила, 1H-тетразолила, пиридила, бензофуранила, индолила, бензотиазолила и 4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазолила, необязательно замещенных 1-3 R.
[31] В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный выше G выбран из
Figure 00000025
Figure 00000026
[32] Соединение по настоящему изобретению выбрано из следующего:
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
[33] В настоящем изобретении также предусмотрено применение указанного выше соединения, его таутомера или его фармацевтически приемлемой соли в получении ингибиторов PDE2 и ингибиторов TNFα.
[34] Связанные определения
[35] Если не указано иное, подразумевается, что следующие термины и фразы, применяемые в данном документе, имеют следующие значения. Конкретные термин или фраза не должны считаться неопределенными или неясными в отсутствие конкретного определения, при этом их следует понимать в соответствии с обычным значением. Если в данном документе используется торговое название, то оно относится к соответствующему продукту или его активному ингредиенту.
[36] C1-12 выбран из группы, состоящей из С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С11 и С12; C3-12 выбран из группы, состоящей из С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С11 и С12.
[37] В данном документе термин «фармацевтически приемлемый» направлен на те соединения, материалы, композиции и/или лекарственные формы, которые входят в объем достоверного медицинского подтверждения и пригодны для применения в контакте с тканью человека и животного, но не вызывают излишних токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений, а также соответствует приемлемому соотношению польза/риск.
[38] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения по настоящему изобретению, которая получена с помощью соединения с конкретным заместителем, раскрытым в настоящем изобретении, и относительно нетоксичной кислоты или основания. Если соединение по настоящему изобретению содержит относительно кислотную функциональную группу, то соль присоединения основания может быть получена путем приведения соединения в нейтральной форме в контакт с достаточным количеством основания в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания включает соль натрия, калия, кальция, аммония, органического аммиака или магния и т.п. Если соединение по настоящему изобретению содержит относительно основную функциональную группу, то соль присоединения кислоты может быть получена путем приведения соединения в нейтральной форме в контакт с достаточным количеством кислоты в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты включают соль неорганической кислоты, при этом неорганическая кислота включает, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, угольную кислоту, бикарбонат, фосфорную кислоту, гидрофосфат, дигидрофосфат, серную кислоту, гидросульфат, иодистоводородную кислоту, фосфористую кислоту и т.д.; и соль органической кислоты, при этом органическая кислота включает, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, изомасляную кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, субериновую кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, миндальную кислоту, фталевую кислоту, фенилсульфоновую кислоту, n-толуолсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, виннокаменную кислоту, метилсульфоновую кислоту и т.п.; а также включает соль аминокислоты (например, аргинина и т.д.) и соль органической кислоты, такой как глюкуроновая кислота и т.п. (см. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Некоторое конкретное соединение по настоящему изобретению содержит как щелочные, так и кислотные функциональные группы для превращения в какую-либо соль присоединения основания или соль присоединения кислоты.
[39] Предпочтительно нейтральную форму соединения восстанавливают путем приведения соли в контакт с основанием или кислотой обычным способом, а затем отделения исходного соединения. Разница между исходной формой соединения и различными солевыми формами заключается в некоторых физических свойствах, например, растворимость в полярном растворителе является разной.
[40] «Фармацевтически приемлемая соль» по настоящему изобретению относится к производным соединения по настоящему изобретению, где исходное соединение модифицировано путем образования соли с кислотой или щелочью. Примеры фармацевтически приемлемой соли включают без ограничения соль неорганической кислоты или органической кислоты и щелочи, такой как амин, щелочного металла, или органическую соль с кислотным радикалом, таким как у карбоновой кислоты, и т.п. Фармацевтически приемлемая соль включает обычно нетоксичные соли или соли четвертичного аммония исходного соединения, такие как соль, образованная нетоксичной неорганической кислотой или органической кислотой. Обычно нетоксичная соль включает без ограничения соли, полученные с помощью неорганических кислот и органических кислот, при этом неорганические кислоты или органические кислоты выбраны из 2-ацетоксибензойной кислоты, 2-изэтионовой кислоты, уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, фенилсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, бикарбоната, угольной кислоты, лимонной кислоты, эдетовой кислоты, этандисульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, глюкогептозы, глюконовой кислоты, глутамовой кислоты, гликолевой кислоты, бромистоводородной кислоты, хлористоводородной кислоты, йодистоводородной кислоты, гидроксила, гидроксинафтойной, изэтионовой кислоты, молочной кислоты, лактозы, додекансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, азотной кислоты, щавелевой кислоты, памоевой кислоты, пантотеновой кислоты, фенилуксусной кислоты, фосфорной кислоты, полигалактуронана, пропионовой кислоты, салициловой кислоты, стеариновой кислоты, фолинатной кислоты, янтарной кислоты, аминосульфоновой кислоты, сульфаниловой кислоты, серной кислоты, дубильной кислоты, виннокаменной кислоты и n-толуолсульфоновой кислоты.
[41] Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы с помощью обычных химических способов из содержащих кислотный радикал или основную группу исходных соединений. Как правило, такие соли получают путем обеспечения реакции соединений в форме свободной кислоты или свободного основания со стехиометрическим количеством подходящих основания или кислоты в воде или органическом растворителе или их смеси. Как правило, неводная среда, такая как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, является предпочтительной.
[42] Помимо солевой формы, соединения, представленные в настоящем изобретении, также находятся в форме пролекарств. Пролекарства соединений, описанных в данном документе, химически легко изменяются в физиологических условиях для преобразования в соединения по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут быть преобразованы в соединения по настоящему изобретению с помощью химических или биохимических способов в условиях in vivo.
[43] Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных или сольватированных формах, в том числе в форме гидратов. Как правило, сольватированная форма подобна несольватированной форме, обе из которых включены в объем настоящего изобретения.
[44] Некоторые соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметричные атомы углерода (оптические центры) или двойные связи. Рацемические изомеры, диастереомеры, геометрические изомеры и одиночные изомеры включены в объем настоящего изобретения.
[45] Схематическое представление рацемического изомера, амбискалемического и скалемического или энантиомерно чистого соединения по настоящему изобретению доступно в Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120. Если не указано иное, абсолютная конфигурация стереоцентра представлена клиновидными и пунктирными линиями. Если соединение по настоящему изобретению содержит винильную двойную связь или другой геометрический центр асимметрии, если не указано иное, включены Е-, Z-геометрические изомеры. Подобным образом, все таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения.
[46] Соединение по настоящему изобретению может существовать в виде специфического геометрического или стереоизомерного изомера. Настоящее изобретение предусматривает все из данного класса соединений, в том числе цис- и транс-изомеры, (-)- и (+)-энантиомеры, (R)- и -энантиомеры, диастереомеры, (D)-изомер, (L)-изомер, а также рацемические смеси и другие смеси, такие как обогащенные энантиомерами или диастереоизомерами смеси, и все данные смеси входят в объем настоящего изобретения. Другие асимметричные атомы углерода могут находиться в заместителях, например, в алкиле. Все из данных изомеров и их смеси включены в объем настоящего изобретения.
[47] Оптически активные (R)- и -изомеры, (D)- и (L)-изомеры могут быть получены с помощью хирального синтеза или хиральных реагентов или других обычных методик. Если необходим энантиомер соединения по настоящему изобретению, то для получения можно применять асимметричный синтез или процесс получения производных хиральных вспомогательных веществ, при этом полученные в результате диастереомерные смеси выделяют и вспомогательные группы отщепляют с получением чистого необходимого энантиомера. В качестве альтернативы, если молекула содержит щелочную функциональную группу (например, амино) или кислотные функциональные группы (например, карбоксильные), то соль диастереомера образуется с помощью соответствующей оптически активной кислоты или щелочи, а затем чистый энантиомер может быть рециркулирован после разделения на соль диастереомера обычными способами, которые известны в данной области. Кроме того, разделение энантиомера и диастереомера обычно осуществляется путем хроматографического способа, при этом хроматографический способ предусматривает хиральную неподвижную фазу и необязательно объединен со способом химического получения производных (например, из амина образуется карбамат).
[48] Один или более атомов, составляющих соединения по настоящему изобретению, могут содержать изотопы атомов в неестественной пропорции. Например, соединение может быть мечено радиоактивным изотопом, таким как тритий (3Н), йод-125(125I) или С-14(14С). Все вариации изотопного состава соединения, раскрытого в настоящем изобретении, является ли оно при этом радиоактивным или нет, включены в объем настоящего изобретения.
[49] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к любому составу или среде-носителю, которые способны доставлять эффективное количество активного вещества, раскрытого в настоящем изобретении, не подавляют биологическую активность активного вещества и не имеют токсичных побочных эффектов для хозяина или пациента, при этом иллюстративный носитель включает воду, масло, растительного и минерального происхождения, основу для крема, основу для лосьона, основу для мази и т.д. Основа содержит суспензию, усилитель вязкости, усилители трансдермального проникновения и т.д. Их состав хорошо известен специалисту в области косметики или местных лекарственных средств. Для дополнительной информации о носителе можно сделать ссылку на Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), содержание которого включено в данный раздел в качестве ссылки.
[50] Термин «вспомогательное средство» обычно относится к носителю, разбавителю и/или среде, необходимой для получения эффективной фармацевтической композиции.
[51] С точки зрения лекарственного средства или фармакологического активного средства, термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относится к достаточному количеству лекарственного средства или состава, которое может обеспечить необходимые эффекты без токсичных эффектов. Для состава для перорального применения по настоящему изобретению «эффективное количество» одного активного вещества в композиции представляет собой количество, необходимое для достижения необходимых эффектов в комбинации с другим активным веществом в композиции. Определение эффективного количества варьирует от человека к человеку, что зависит от возраста и общей ситуации получателя, а также от конкретного активного вещества. В одном случае соответствующее эффективное количество может быть определено специалистом в данной области в соответствии с обычными тестами.
[52] Термин «активный ингредиент», «терапевтическое средство», «активное вещество» или «активное средство» относится к химической структурной единице, которая может эффективно излечивать нарушение, расстройство или заболевание целевого субъекта.
[53] Термин «замещенный» относится к одному или более атомам водорода при конкретном атоме, необязательно замещенном заместителем, в том числе дейтерием и вариантом водорода, поскольку валентное состояние конкретного атома является нормальным, и соединение, полученное после замещения, является стабильным. Если заместитель представляет собой кетонную группу (т.е. =O), это означает, что два атома водорода замещены. Замещение кетонной группы не происходит в ариле. Термин «необязательно замещенный» означает, что замещение может происходить или не происходить, если не указано иное, при этом тип и количество заместителей может быть произвольным при условии стабильности, доступной в химии.
[54] Если любая переменная (например, R) встречается более одного раза в композиции или структуре соединения, ее определение в каждом случае является независимым. Следовательно, например, если группа замещена 0-2 R, то группа может необязательно быть замещена не более чем двумя R, и R независимо выбирается в каждом случае. Кроме того, комбинация заместителей и/или их вариантов является возможной, только если такая комбинация будет обеспечивать стабильное соединение.
[55] Если одна из переменных выбрана из одинарной связи, она указывает на то, что две группы, к которым она прикреплена, соединены непосредственно, например, если L в A-L-Z представляет собой одинарную связь, она указывает на то, что структура фактически представляет собой A-Z.
[56] Если связи заместителя могут быть поперечно соединены с двумя атомами кольца, то заместитель может быть связан с произвольными атомами в кольце. Если приведенный заместитель не определен в отношении того, посредством какого атома он соединен с соединением, включен в общую структуру формулы, но не указано конкретно каким образом, заместитель может быть связан посредством любого из его атомов. Комбинация заместителей и/или их вариантов является возможной, только если такая комбинация будет обеспечивать стабильное соединение. Например, фрагмент
Figure 00000034
или
Figure 00000035
демонстрирует, что заместитель может быть присоединен по любому атому в циклогексиле или циклогексадиене.
[57] Заместители алкильных и гетероалкильных радикалов обычно называют «алкильными заместителями» и могут быть выбраны без ограничения из группы, состоящей из следующих групп: -R', -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', галоген, -SiR'R''R''', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', NR'C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR'''''-C(NR'R''R''')=NR'''', NR''''C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', NR''SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2 и фтор(С1-С4)алкил. Количество заместителей составляет 0-(2m'+1), где m' представляет собой общее количество атомов углерода в таких группах. R', R'', R'', R'''' и R''''' предпочтительно независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного арила (например, арила, замещенного 1-3 атомами галогена), замещенного или незамещенного алкила, алкокси, тиоалкокси или аралкила. Если соединение по настоящему изобретению содержит более одной R группы, например, каждая группа R независимо выбрана, то же самое относится к каждому из R', R'', R''', R'''' и R'''''. Если R' и R'' прикреплены к одному и тому же атому азота, то они могут связываться с атомом азота с образованием 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, -NR'R'' предназначен для включения без ограничения 1-пирролидинила и 4-морфолинила. В соответствии с приведенным выше рассмотрением заместителей, специалист в данной области должен понимать, что термин «алкил» предназначен для включения групп, в которых атомы углерода связаны с группами, которые не являются водородом, например, галогеналкильных (например, -CF3, -CH2CF3) и ацильных групп (например, -С(O)СН3, -C(O)CF3, -С(O)СН2ОСН3 и т.д.).
[58] Подобно заместителям алкильных радикалов, арильные и гетероарильные заместители вместе называются «арильными заместителями», которые выбраны из группы, состоящей из -R', -OR', -NR'R'', -SR', галогена, -SiR'R''R''', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR'''''-C(NR'R''R''')=NR'''', NR''''C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', NR''SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2, фтор(С1-С4)алкоксила и фтор(С1-С4)алкила. Количество заместителей составляет от 0 до общего количества открытой валентности на ароматическом кольце; при этом R', R'', R'', R''' и R''' предпочтительно независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Если соединение по настоящему изобретению содержит более одной R группы, например, каждая группа R независимо выбрана, то же самое относится к каждому из R', R'', R''', R'''' и R'''''.
[59] Два заместителя на смежных атомах арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно замещены заместителями общей формулы -Т-С(О)-(CRR')q-U-, где Т и U независимо выбраны из -NR-, -О-, CRR'- или одинарной связи, и q представляет собой целое число от 0 до 3. В качестве альтернативы, два заместителя на смежных атомах арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно замещены заместителями общей формулы -А(СН2)rB-, где А и В независимо выбраны из -CRR'-, -О-, -NR-, -S-, S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- или одинарной связи, r представляет собой целое число от 1 до 4. Необязательно одинарная связь в полученном в результате новом кольце может быть заменена двойной связью. В качестве альтернативы, два заместителя на смежных атомах арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно замещены заместителями общей формулы -А(СН2)rB-, где s и d независимо выбраны из целых чисел от 0 до 3, X представляет собой -О-, -NR', -S-, -S(O)-, -S(O)2- или -S(O)2NR'-. Заместители R, R', R'' и R''' предпочтительно независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного (С1-С6)алкила.
[60] Если не указано иное, термин «галогенированный» или «галоген» сам по себе или в виде части другого заместителя относится к атому фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, термин «галогенированный алкил» предназначен для включения моногалогенированного алкила и полигалогенированного алкила. Например, термин «галогенированный (С1-С4)алкил» предназначен для включения без ограничения трифторметила, 2,2,2-трифторэтила, 4-хлорбутила и 3-бромпропила и т.д.
[61] Примеры галогенированного алкила включают без ограничения трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил и пентахлорэтил. «Алкокси» означает, что алкильная группа с конкретным числом атомов углерода соединена кислородным мостиком. C1-6алкокси включает С1, С2, С3, С4, С5 и С6алкокси. Примеры алкокси включают без ограничения метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и S-пентилокси. «Циклоалкил» включает насыщенную циклическую группу, например, циклопропил, циклобутил или циклопентил. 3-7-членный циклоалкил включает С3, С4, С5, С6 и С7циклоалкил. «Алкенил» включает линейную или разветвленную углеводородную цепь, при этом в любых стабильных областях цепи находится одна или более двойных связей С-С, например, винил и пропенил.
[62] Термин «галогено» или «галоген» относится ко фтору, хлору, брому и йоду.
[63] Если не указано иное, термин «гетеро-» относится к гетероатому или гетероатомной группе (т.е. группе, содержащей гетероатом), включающим атомы помимо углерода (С) и водорода (Н), и группам, содержащим данные гетероатомы, например, включающим кислород (О), азот (N), серу, кремний (Si), германий (Ge), алюминий (Al), бор (В), -О-, -S-, =О, =S, -С(=O)O-, -С(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2- и необязательно замещенным -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- или -S(=O)N(H)-.
[64] Если не указано иное, «кольцо» относится к замещенному или незамещенному циклоалкилу, гетероциклоалкилу, циклоалкенилу, гетероциклоалкенилу, циклоалкинилу, гетероциклоалкинилу, арилу или гетероарилу. Кольцо включает одинарное кольцо, соединенное кольцо, спиро-кольцо, конденсированное кольцо или кольцо с внутренним мостиком. Количество атомов в кольце обычно определяют как количество членов кольца, например, «5-7-членное кольцо» представляет собой кольцо, образованное 5-7 атомами. Если не указано иное, кольцо необязательно содержит 1-3 гетероатома. Следовательно, «5-7-членное кольцо» включает, например, фенилпиридин и пиперидинил; с другой стороны, термин «5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо» включает пиридил и пиперидинил, но не включает фенил. Термин «кольцо» также включает кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно кольцо, при этом каждое кольцо независимо соответствует вышеуказанному определению.
[65] Если не указано иное, термин «гетероцикл» или «гетероциклил» относится к стабильному моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу, содержащему гетероатом и гетероатомную группу, при этом они могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ненасыщенными (ароматическими), при этом они содержат атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 из гетероатомов в кольце, которые независимо выбраны из группы, состоящей из N, О и S, где любой из гетероциклов может быть конденсирован с бензольным кольцом с образованием бициклического кольца. Атомы азота и серы могут быть необязательно окислены (т.е. NO и S(O)p). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другой заместитель, определенный выше). Гетероцикл может быть прикреплен к боковой группе любого гетероатома или атома углерода с образованием стабильной структуры. Если образованное соединение является стабильным, то гетероцикл, описанный в данном документе, может быть замещен по атому углерода или азота, находящимся в нем. Атом азота в гетероцикле необязательно кватернизован. В качестве предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения, если общее количество атомов S и О, содержащихся в гетероцикле, превышает 1, то данные гетероатомы не смежны друг с другом. В качестве другого предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения, общее количество атомов S и О в гетероцикле не превышает 1. Применяемый в данном документе термин «ароматическая гетероциклическая группа» или «гетероарил» относится к стабильному 5-, 6-, 7-членному моноциклу или бициклу или 7-, 8-, 9- или 10-членному бициклическому гетероароматическому кольцу, которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, которые независимо выбраны из группы, состоящей из N, О и S. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другие заместители, которые были определены в данном документе). Атомы азота и серы могут быть необязательно окислены (т.е. NO и S(O)p). Следует отметить, что общее количество атомов S и О в гетероароматическом кольце не превышает 1. Кольца с внутренним мостиком также включены в определение гетероцикла. Если один или более атомов (т.е. С, О, N или S) соединены с двумя несмежными атомами углерода или атомами азота, то образуется кольцо с внутренним мостиком. Предпочтительное кольцо с внутренним мостиком включает без ограничения один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и одну группу углерод-азот. Следует отметить, мостик всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. В кольце с внутренним мостиком заместитель в кольце также может располагаться на мостике.
[66] Примеры гетероциклического соединения включают без ограничения акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензомеркаптофуранил, бензомеркаптофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, бензоимидазолинил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, хроманил, хромен, циннолинил декагидрохинолил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуранил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоалкенил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изатиногруппу, изобензофуранил, пиранил, изоиндолил, изоиндолинил, изоиндолил, индолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, изоксазолил, гидроксилиндолил, пиримидил, фенантридинил, фенантролинил, феназин, фенотиазин, бензопуринил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидил, оксопиперидинил, 4-оксопиперидинил, пиперонил, птеридил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, оксазолопиридин, пиридиноимидазол, пиридинотиазол, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, пиразолил, хиназолинил, хинолил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазил, изотиазолилтиенил, тиенил, тиофеноксазолил, тиофенотиазолил, тиофеноимидазолил, тиенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Соединения с конденсированными кольцами и спиро-кольцами также включены.
[67] Если не указано иное, термин «гидрокарбонил» или его конкретная конфигурация (например, алкил, алкенил, алкинил, фенил и т.д.) сам по себе или в виде части другого заместителя представляет собой линейный, разветвленный или циклический гидрокарбонил или их комбинацию, которые могут быть полностью насыщенными, моноциклическими или полициклическими ненасыщенными, могут быть монозамещенными, дизамещенными или полизамещенными, могут быть одновалентными (например, метил), двухвалентными (например, метилен) или многовалентными (например, метин), могут включать двухвалентные или многовалентные группы атомов, с определенным количеством атомов углерода (например, С1-С10 относится к наличию 1~10 атомов углерода). Термин «гидрокарбонил» включает без ограничения алифатический гидрокарбонил и ароматический гидрокарбонил, алифатический гидрокарбонил включает линейные и циклические структуры, в частности, включает без ограничения алкил, алкенил и алкинил, ароматический гидрокарбонил включает без ограничения 6-12-членный ароматический гидрокарбонил, например, бензол, нафталин и т.п. В некоторых вариантах осуществления термин «гидрокарбонил» относится к линейным или разветвленным группам или их комбинации, которые могут быть полностью насыщенными, моноциклическими или полициклическими ненасыщенными, могут включать двухвалентные и поливалентные группы. Примеры насыщенного гидрокарбонила включают без ограничения гомологи или изомеры метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, трет-бутила, изобутила, втор-бутила, изобутила, циклогексила, (циклогексил)метила, циклопропилметила, а также н-амила, н-гексила, н-гептила, н-октила и т.п. Ненасыщенный алкил имеет одну или более двойных или тройных связей, его примеры включают без ограничения винил, 2-пропенил, бутенил, кротил, 2-изопентенил, 2-бутадиенил, 2,4-(пентадиенил), 3-(1,4-пентадиенил), ацетенил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и более развитые гомологи и изомеры.
[68] Если не указано иное, термин «гетерогидрокарбонил» или его конкретная конфигурация (например, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероарил и т.д.) сам по себе или термин, объединяющийся с другим термином, относится к стабильному линейному, разветвленному или циклическому гидрокарбонилу или их комбинациям, который состоит из некоторого количества атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома. В некоторых вариантах осуществления термин «гетероалкил» сам по себе или термин, объединяющийся с другим термином, относится к стабильному линейному, разветвленному гидрокарбонилу или их комбинациям, который состоит из некоторого количества атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома. В типичном варианте осуществления гетероатом выбран из группы, состоящей из В, О, N и S, в которой атомы азота и серы необязательно окислены, и атом азота необязательно кватернизован. Гетероатомы или гетероатомный радикал может быть расположен в любом внутреннем положении гетерогидрокарбонила (в том числе, в положении, где гидрокарбонил прикреплен к остальной части молекулы). Примеры включают без ограничения -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -СН2-СН2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 и -CH=CH-N(CH3)-CH3. He более двух гетероатомов являются смежными, например, -CH2-NH-OCH3.
[69] Термины «алкокси», «алкиламино» и «алкилтио» (или тиоалкокси) являются идиоматическими выражениями, которые относятся к алкильной группе, прикрепленной к остальной части молекулы посредством соответственно атома кислорода, аминогруппы или атома серы.
[70] Если не указано иное, термин «циклогидрокарбонил», «гетероциклогидрокарбонил» или его гипонимы (например, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероцикловинил, циклоалкинил, гетероциклоалкинил и т.д.) сами по себе или термин, объединяющийся с другими терминами соответственно относится к циклическому «гидрокарбонилу», «гетерогидрокарбонилу». Кроме того, с точки зрения гетерогидрокарбонила или гетероциклогидрокарбонила (например, гетероалкила, гетероциклоалкила), гетероатомы могут занимать положение, где гетероциклическое кольцо прикреплено к остальной части молекулы. Примеры циклоалкила включают без ограничения циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т.д. Неограничивающие примеры гетероциклила включают 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридинил), 1-пиперидил, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуранилиндол-3-ил, тетрагидротиофен-2-ил, тетрагидротиофен-3-ил, 1-пиперазинил и 2-пиперазинил.
[71] Если не указано иное, термин «арил» относится к полиненасыщенному ароматическому углеводородному заместителю, который может быть монозамещенным, дизамещенным или полизамещенным, может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Он может быть моноциклическим или полициклическим (предпочтительно 1-3 кольца; где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим). Они конденсируются между собой или соединяются посредством ковалентной связи. Термин «гетероарил» относится к арилу (или кольцу), содержащему 1-4 гетероатома. В иллюстративном варианте осуществления гетероатом выбран из группы, состоящей из В, N, О и S, в которой атомы азота и серы необязательно окислены, и атом азота необязательно кватернизован. Гетероарильная группа может быть соединена с остальной частью молекулы посредством гетероатома. Неограничивающие примеры арила или гетероарила включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензоимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалил, 5-хиноксалил, 3-хинолил и 6-хинолил. Какой-либо из заместителей в арильной и гетероарильной кольцевой системе выбран из приемлемых заместителей, описанных ниже.
[72] Для краткости, при использовании в комбинации с другими терминами (например, арилокси, арилтио, аралкил), арил включает определение арильного и гетероарильного кольца, приведенное выше. Следовательно, термин «аралкил» предназначен для включения групп, в которых арил прикреплен к алкилу (например, бензил, фенилэтил, пиридилметил), в том числе алкилы, в которых атомы углерода (например, метилен) были заменены, например, атомами кислорода, например, феноксиметил, 2-пиридилоксиметил-3-(1-нафтокси)пропил и т.д.
[73] Термин «уходящая группа» относится к функциональной группе или атому, которые могут быть заменены другими функциональной группой или атомом посредством реакции замещения (например, реакции нуклеофильного замещения). Например, иллюстративные уходящие группы включают трифлат; хлор, бром, йод; сульфонат, например, мезилат, тозилат, n-бромбензолсульфонат, n-тозилат и т.д.; ацилокси, например, ацетокси, трифторацетокси и т.д.
[74] Термин «защитная группа» включает без ограничения «защитную группу амино», «защитную группу гидроксила» или «защитную группу меркапто». Термин «защитная группа амино» относится к защитной группе, которая пригодна для предупреждения побочных реакций, возникающих при атоме азота аминогруппы. Иллюстративная защитная группа амино включает без ограничения формил; ацил, например, алканоил (например, ацетил, трихлорацетил или трифторацетил); алкоксикарбонил, например, трет-бутоксикарбонил (Boc); арилметоксикарбонил, например, бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-фторенилметоксикарбонил (Fmoc); арилметил, например, бензил (Bn), трифенилметил (Tr), 1,1-бис-(4'-метоксифенил)метил; силил, например, триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS) и т.д. Термин «защитная группа гидроксила» относится к защитной группе, которая пригодна для предупреждения побочных реакций гидроксильной группы. Иллюстративная защитная группа гидроксила включает без ограничения алкил, например, метил, этил и трет-бутил; ацил, например, алканоил (например, ацетил); арилметил, например, бензил (Bn), n-метоксибензил (РМВ), 9-фторенилметил (Fm) и дифенилметил (дифенилметил, DPM); силил, например, триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS) и т.д.
[75] Соединение по настоящему изобретению может быть получено посредством множества способов синтеза, которые хорошо известны специалисту в данной области, включая конкретные варианты осуществления, приведенные ниже, и их комбинации с другими способами химического синтеза и эквивалентные альтернативные способы, которые известны специалисту в данной области, при этом предпочтительные варианты осуществления включают без ограничения варианты осуществления настоящего изобретения.
[76] Растворители, применяемые в настоящем изобретении, коммерчески доступны и могут применяться без дополнительной очистки. В настоящем изобретении применяются следующие сокращения: водн. означает водный; HATU означает O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат; EDC означает N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид; m-CPBA означает м-хлорпербензойную кислоту; экв. означает эквивалент, равный количественно; CDI означает карбонилдиимидазол; DCM означает дихлорметан; РЕ означает петролейный эфир; DIAD означает диизопропилазодикарбоксилат; DMF означает N,N-диметилформамид; DMSO означает диметилсульфоксид; EtOAc означает этилацетат; EtOH означает этанол; МеОН означает метанол; Cbz означает бензилоксикарбонил, защитную группу амино; Boc означает трет-бутоксикарбонил, защитную группу амина; НОАс означает уксусную кислоту; NaCNBH3 означает цианоборгидрид натрия; к.т. означает комнатную температуру; О/N означает в течение ночи; THF означает тетрагидрофуран; Boc2O означает ди-трет-бутилдикарбонат; TFA означает трифторуксусную кислоту; DIPEA означает диизопропилэтиламин; SOCl2 означает тионилхлорид; CS2 означает дисульфид углерода; TsOH означает n-толуолсульфоновую кислоту; NFSI означает N-фторбензолсульфонимид; NCS означает N-хлорсукцинимид; n-Bu4NF означает фторид тетрабутиламмония; iPrOH означает 2-пропанол; т.пл. означает температуру плавления; LDA означает диизопропиламид лития; TMSCF3 означает трифторметилтриметилсилан; Ti(Oi-Pr)4 означает тетраизопропилтитанат; MsCl означает метансульфонилхлорид; DMAP означает N,N-диметил-4-аминопиридин; TEA означает триэтиламин; BnBr означает бензилбромид; DIEA означает диизопропилэтиламин; BH3DMS означает борандиметилсульфид; DMP означает периодинан Десса-Мартина; TBAF означает фторид тетрабутиламмония; НОВТ означает 1-гидроксибензотриазол; AIBN означает 2,2'-азо-бисизобутиронитрил; NBS означает N-бромсукцинимид.
[77] Соединения названы вручную или с помощью программного обеспечения ChemDraw®, коммерчески доступные соединения названы в соответствии с каталогом поставщика.
[78] Подробное описание предпочтительного варианта осуществления
[79] Пример 1
[80] 5-(3,7-Диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)пентанамид
Figure 00000036
[81] 5-(3,7-Диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)пентаннитрил (300 мг, 1,03 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл), добавляли карбонат калия (272 мг, 1,97 ммоль) и пероксид водорода (0,5 мл)при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора тиосульфата натрия (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. 5-(3,7-Диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)пентанамид (150 мг) получали после очистки посредством препаративной HPLC с выходом 52%.
[82] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,76 (s, 1H), 4,13 (s, 3Н), 4,05-4,04 (m, 2Н), 3,58 (s, 3Н), 2,54-2,52 (m, 2Н), 1,75-1,73 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 280, обнаружено 280.
[83] Пример 2
[84] 5-(3,7-Диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-N,N-диметилпентанамид
[85] 5-(3,7-Диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-N-метилпентанамид
Figure 00000037
[86] 5-(3,7-Диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)пентаннитрил (200 мг, 0,717 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), при 0°С добавляли гидрид натрия (86,0 мг, 2,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. Добавляли метилиодид (305 мг, 2,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (30 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. 5-(3,7-Диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)-N,N-диметилпентанамид (продукт 1) (50,0 мг) получали после очистки посредством препаративной HPLC с выходом 23%.
[87] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,54 (s, 1Н), 4,09 (s, 3Н), 4,05-4,03 (m, 2Н), 3,57 (s, 3Н), 2,82 (s, 3Н), 2,39-2,37 (m, 2Н), 1,71-1,68 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 294, обнаружено 294.
[88] Пример 3
[89] 3,7-Диметил-1-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000038
[90] Стадия 1
[91] 3-(2-Оксопирролидинил-1-ил)пропилметансульфоновая кислота
[92] 1-(3-Гидроксипропил)-2-пирролидон (200 мг, 1,40 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл). Добавляли триэтиламин (282 мг, 2,80 ммоль) и метансульфонилхлорид (192 мг, 1,68 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Добавляли воду (40 мл) для гашения реакционной смеси. Реакционный раствор экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2), и органические фазы объединяли и промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(2-оксипирролидинил-1-ил)пропилметансульфоновой кислоты (164 мг, в виде желтого масла) с выходом 53%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 222, обнаружено 222.
[93] Стадия 2
[94] 3,7-Диметил-1-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[95] 3-(2-Оксопирролидин-1-ил)пропилметансульфоновую кислоту (164 мг, 0,740 ммоль) растворяли в безводном N,N-метилформамиде (5 мл). Добавляли карбонат калия (135 мг, 1,48 ммоль), иодид калия (13,0 мг, 0,0740 ммоль) и 2,6-гидрокси-3,7-диметилпурин (160 мг, 0,888 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 130°С и перемешивали в течение 3 часов. Добавляли воду (40 мл) для гашения реакционной смеси. Реакционный раствор экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2), и органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. 3,7-Диметил-1-(3-(2-оксопирролидинил-1-ил)пропил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (20,0 мг) получали после очистки посредством препаративной HPLC с выходом 10%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 306, обнаружено 306.
[96] Пример 4
[97] 3,7-Диметил-1-(3-(2-оксооксазолидин-3-ил)пропил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000039
[98] Гидрид натрия (27,6 мг, 0,690 ммоль) добавляли к раствору оксазолидин-2-она (68,3 мг, 0,690 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Раствор 1-(3-йодпропил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли по каплям к реакционному раствору при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при 20°С в течение 12 часов, а затем охлаждали до 0°С. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония (10 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3). Органические фазы объединяли и промывали с помощью солевого раствора (10 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. 3,7-Диметил-1-(3-(2-оксооксазолидин-3-ил)пропил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (50,0 мг) получали после очистки посредством препаративной HPLC с выходом 27%.
[99] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,85 (s, 1Н), 3,95 (s, 3Н), 3,92 (s, 3Н), 3,61-3,57 (m, 2Н), 3,09-3,08 (m, 2Н), 2,40-2,34 (m, 2Н), 2,28-2,25 (m, 2Н), 1,87-1,78 (m, 2Н), 1,63-1,60 (m, 1Н), 1,24-1,23 (m, 3Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 320, обнаружено 320.
[100] Пример 5
[101] 3,7-Диметил-1-(3-(2-оксооксазолидин-3-ил)пропил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000040
[102] Гидрид натрия (27,6 мг, 0,690 ммоль) добавляли к раствору оксазолидин-2-она (60,0 мг, 0,690 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Раствор 1-(3-йодпропил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли по каплям к реакционному раствору при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при 20°С в течение 12 часов, а затем охлаждали до 0°С. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические фазы объединяли и промывали с помощью солевого раствора (30 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. 3,7-Диметил-1-(3-(2-оксооксазолидин-3-ил)пропил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (50,0 мг) получали после очистки посредством препаративной HPLC с выходом 28%.
[103] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,85 (s, 1Н), 4,38-4,34 (m, 2Н), 3,99-3,97 (m, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 3,69-3,65 (m, 2Н), 3,49 (s, 3Н), 3,32-3,29 (m, 2Н), 2,21-1,88 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 308, обнаружено 308.
[104] Пример 6
[105] 1-(2-(1,1-Диоксидморфолинил)этил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000041
[106] Стадия 1
[107] 2-(1,1-Диоксидморфолинил)этилметансульфонат
[108] 4-(2-Гидроксиэтил)тиоморфолин-1,1-диоксид (300 мг, 1,67 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл). Триэтиламин (423 мг, 4,17 ммоль) и метансульфонилхлорид (228 мг, 2,01 ммоль) добавляли при 0°С в атмосфере азота. Обеспечивали медленное нагревание реакционного раствора до комнатной температуры и его перемешивали в течение 2 часов. Добавляли воду (40 мл) для гашения реакционной смеси. Реакционный раствор экстрагировали с помощью этилацетата, и органические фазы объединяли и последовательно промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(1,1-диоксидморфолинил)этилметансульфоната (230 мг, в виде желтого масла) с выходом 53%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 258, обнаружено 258.
[109] Стадия 2
[110] 1-(2-(1,1-Диоксидморфолинил)этил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7Н)-дион
[111] 2-(1,1-Диоксидморфолинил)этилметансульфонат (200 мг, 0,780 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл). При комнатной температуре в атмосфере азота добавляли карбонат калия (215 мг, 1,56 ммоль), иодид калия (13,0 мг, 0,0780 ммоль) и 3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (168 мг, 0,936 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 130°С и перемешивали в течение 3 часов. Добавляли воду (40 мл) для гашения реакционной смеси. Реакционный раствор экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2), и органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. 1-(2-(1,1-Диоксидморфолинил)этил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (23,0 мг) получали после очистки посредством препаративной HPLC с выходом 10%.
[112] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,86 (s, 1Н), 3,97 (s, 3Н), 3,53-3,35 (m, 4H), 3,34 (s, 3Н), 2,40-2,36 (m, 2H), 2,11-2,04 (m, 4H), 1,92-1,88 (m, 2H). MS-ESI рассчит. [M+Н]+ 342, обнаружено 342.
[113] Пример 7
[114] 3,7-Диметил-1-((2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-8-ил)метил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000042
[115] Этил-4-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-4-гидроксициклогексилкарбоксилат
[116] Диизопропиламид лития (1,6 мл, 2М раствор н-гексана, 3,2 ммоль) добавляли к безводному тетрагидрофурану (5 мл) при -65°С в атмосфере азота и перемешивали, а затем по каплям добавляли трет-бутилацетат (0,360 г, 3,08 ммоль). После завершения добавления по каплям реакционный раствор добавляли по каплям к раствору циклогексанонэтилформиата (0,500 г, 2,93 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при -65°С в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли с помощью 20 мл этилацетата и промывали с помощью насыщенного водного раствора хлорида аммония (20 мл) и солевого раствора (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,5) с получением этил-4-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-4-гидроксициклогексилкарбоксилата (0,650 г, в виде желтого масла) с выходом 78%.
[117] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 4,15-4,09 (m, 2Н), 2,46-2,03 (m, 3Н), 2,00-1,54 (m, 8Н), 1,50 (s, 9Н), 1,26-1,23 (m, 3Н).
[118] Стадия 2
[119] Этил-2-(4-(этоксикарбонил)-1-гидроксициклогексил)карбоксилат
[120] Этил-4-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-4-гидроксициклогексилкарбоксилат (25,2 г, 0,0880 моль) растворяли в безводном дихлорметане (200 мл). Трифторуксусную кислоту (100 г, 0,880 моль) добавляли по каплям к раствору при 0°С и реакцию продолжали при комнатной температуре в течение 4 часов после перемешивания при 0°С в течение 1 часа. Твердый карбонат натрия добавляли к реакционному раствору до полного поглощения избытка трифторуксусной кислоты. Реакционный раствор затем промывали с помощью безводного дихлорметана (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (1:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,2) с получением этил-2-(4-(этоксикарбонил)-1-гидроксициклогексил)карбоксилата (11,5 г, в виде коричневого масла) с выходом 56%.
[121] 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) 4,06-3,97 (m, 2Н), 2,39-2,25 (m, 3Н), 1,78-1,35 (m, 8Н), 1,13 (t, J=7,0 Гц, 3Н).
[122] Стадия 3
[123] Этил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат
[124] Этил-2-(4-(этоксикарбонил)-1-гидроксициклогексил)карбоксилат (500 мг, 2,17 ммоль) растворяли в толуоле (30 мл) и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (560 мг, 4,34 ммоль) и дифенилфосфорилазид (718 мг, 2,60 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (3:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,6) с получением этил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата (380 мг, в виде белого твердого вещества) с выходом 77%.
[125] Стадия 4
[126] 8-(Гидроксиметил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он
[127] Алюмогидрид лития (1,6 г, 4,62 ммоль) добавляли к безводному тетрагидрофурану (20 мл) при 0°С и медленно по каплям добавляли этил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат (1,00 г, 4,40 ммоль в 5 мл тетрагидрофурана). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, а затем последовательно добавляли воду (1 мл), 15% водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и воду (1 мл) для гашения реакционной смеси. Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (3:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,3) с получением 8-(гидроксиметил)-3-оксаспиро[4.5]декан-2-он (550 мг, белое твердое вещество) с выходом 67%.
[128] 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) 7,41 (br, 1H), 4,46-4,42 (m, 1H), 3,25-3,14 (m, 4H), 1,91-0,96 (m, 9H).
[129] Стадия 5
[130] (2-Оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-метил-метансульфонат
[131] 8-(Гидроксиметил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он (200 мг, 1,08 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (20 мл) и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,81 мл, 1,62 ммоль), по каплям добавляли метансульфонилхлорид (148 мг, 1,30 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Реакционный раствор гасили путем добавления воды (10 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (3:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,5) с получением (2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-метилметансульфоната (285 мг, в виде белого твердого вещества) с выходом 100%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 264, обнаружено 264.
[132] Стадия 6
[133] 3,7-Диметил-1-((2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-8-ил)метил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[134] 3,7-Диметил-1-(2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-8-ил)метилметансульфонат (285 мг, 1,08 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), а затем добавляли карбонат калия (300 мг, 2,16 ммоль), иодид калия (18,0 мг, 0,100 ммоль) и 3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (205 мг, 1,13 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С с обеспечением протекания реакции в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли с помощью этилацетата (20 мл), промывали с помощью солевого раствора (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали посредством препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) с получением 3,7-диметил-(5-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-8-ил)метил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (50,0 мг) с выходом 13%.
[135] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) 7,85 (s, 1H), 4,10-3,87 (m, 5H), 3,52-3,04 (m, 5H), 2,00-1,19 (m, 9H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 348, обнаружено 348.
[136] Пример 8
[137] 1-((2,4-Диоксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)метил)-3,7-диметил-1Н-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000043
[138] 3,7-Диметил-1-((4-оксоциклогексил)метил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (100 мг, 0,340 ммоль) и карбонат аммония (80,0 мг, 0,750 ммоль) растворяли в этаноле/воде (1 мл/1 мл) и медленно добавляли цианид натрия (35,0 мг, 0,720 ммоль) в воде (0,4 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор нагревали до 50°С в течение 16 часов, охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления насыщенного раствора карбоната натрия (20 мл). Реакционный раствор экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2), и органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной HPLC с получением в качестве продукта 1-((2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)метил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (12,0 мг) с выходом 10%.
[139] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,87 (s, 1Н), 3,98 (s, 3Н), 3,92 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 3,54 (s, 3Н), 2,01-1,95 (m, 1Н), 1,90-1,86 (m, 2Н), 1,79-1,64 (m, 6Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 361, обнаружено 361.
[140] Пример 9
Figure 00000044
[141] Стадия 1
[142] (4,4-Дифтор-циклогексил)метанол
[143] 4,4-Дифтор-циклогексанкарбоксилат (500 мг, 2,60 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и порциями добавляли алюмогидрид лития (1,48 г, 3,90 ммоль) при 0°С и перемешивали с обеспечением протекания реакции в течение 18 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждали до 0°С и последовательно медленно добавляли воду (1,50 мл), 15% гидроксид натрия (1,50 мл) и воду (4,50 мл). Раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением в качестве продукта (4,4-дифтор-циклогексил)метанола (300 мг, в виде бесцветной жидкости) с выходом 77%.
[144] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 3,58-3,44 (m, 2Н), 2,20-2,05 (m, 2Н), 1,93-1,42 (m, 6Н), 1,40-1,20 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 151, обнаружено 151.
[145] Стадия 2
[146] 4,4-Дифторциклогексилметилметансульфонат
[147] (4,4-Дифтор-циклогексил)метанол (300 мг, 2,00 ммоль) и триэтиламин (303 мг, 3,00 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и медленно добавляли метансульфонилхлорид (458 мг, 4,00 ммоль) при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 4 часов. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали с помощью дихлорметана (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 4,4-дифторциклогексилметилметансульфоната (350 мг, в виде белого твердого вещества) с выходом 77%.
[148] MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 229, обнаружено 229.
[149] Стадия 3
[150] 1-(4,4-Дифтор-циклогексилметил)-3,7-диметил-3,7-дигидропурин-2,6-дион
[151] 3,7-Диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (78,9 мг, 0,438 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мл). Добавляли 4,4-дифторциклогексилметилметансульфонат (78,9 мг, 0,438 ммоль), карбонат калия (121 мг, 0,876 ммоль) и иодид калия (87,3 мг, 0,526 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (1:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,3) с получением 1-(4,4-дифтор-циклогексилметил)-3,7-диметил-3,7-дигидропурин-2,6-диона (30,0 мг) с выходом 22%.
[152] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,53 (s, 1Н), 4,00 (s, 3Н), 3,95 (d, J=6,8 Гц, 2H), 3,59 (s, 3Н), 2,18-2,05 (m, 2H), 2,02-1,87 (m, 1H), 1,82-1,62 (m, 4H), 1,60-1,40 (m, 2H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 313, обнаружено 313.
[153] Пример 10
[154] 1-(3-(1H-имидазол-1-ил)пропил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000045
[155] Стадия 1
[156] 1-(3-Хлорпропил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[157] 3,7-Диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (9,00 г, 49,9 ммоль) растворяли в метаноле (12 мл) и добавляли свежеполученный метоксид натрия (9,64 г, 49,9 ммоль) и 1-бром-3-хлорпропан (47,2 г, 299 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, а затем растворяли в дихлорметане (50 мл), фильтровали и фильтрат концентрировали и высушивали in vacuo с получением 1-(3-хлорпропил)-3,7-диметил-1H-пурин-3H,7H)-диона (10,0 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 78%.
[158] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,49 (s, 1Н), 4,16-4,13 (m, 2Н), 3,96 (s, 3Н), 3,69-3,66 (m, 2Н), 3,58 (s, 3Н), 2,25-2,24 (m, 1H), 2,14-2,12 (m, 1Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 257, обнаружено 257.
[159] Стадия 2
[160] 1-(3-Йодпропил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[161] 1-(3-Хлорпропил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (12,8 г, 49,9 ммоль) растворяли в ацетоне (250 мл) и добавляли иодид натрия (9,36 г, 62,4 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 70°С в течение 48 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. И остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,4) с получением 1-(3-йодпропил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (10,0 г, в виде бледно-желтого твердого вещества) с выходом 58%.
[162] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (s, 1H), 4,09-4,05 (m, 2H), 3,97 (s, 3Н), 3,56 (s, 3Н), 3,20-3,17 (m, 2H), 2,23-2,20 (m, 2H). MS-ESI рассчит. [M+Н]+ 349, обнаружено 349.
[163] Стадия 3
[164] 1-(3-(1H-имидазол-1-ил)пропил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[165] Гидрид натрия (28,0 мг, 0,690 ммоль) добавляли к раствору имидазола (46,9 мг, 0,690 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Раствор 1-(3-йодпропил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (200 мг, 0,570 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) по каплям добавляли к реакционному раствору при 0°С. Реакционный раствор медленно нагревали до 20°С, перемешивали в течение 12 часов, а затем охлаждали до 0°С. Реакционный раствор гасили путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония (10 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3). Органические фазы объединяли и промывали с помощью солевого раствора (10 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-(3-(1H-имидазол-1-ил)пропил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (50,0 мг) с выходом 30%.
[166] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,86 (s, 1H), 7,79 (s, 1Н), 7,21 (s, 1H), 6,96 (s, 1Н), 4,13-4,09 (m, 2Н), 4,06-4,03 (m, 2Н), 3,96 (s, 3Н), 3,51 (s, 3Н), 2,21-2,16 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 289, обнаружено 289.
[167] Пример 11
[168] 1-(2-(3-Этил-1-метил-1H-пиразол-5-ил)этил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
1-(2-(5-Этил-1-метил-1H-пиразол-3-ил)этил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000046
Figure 00000047
[169] Стадия 1
[170] Этил-5-бензилокси-3-оксопентаноат
[171] Гидрид натрия (3,38 г, 84,6 ммоль, 60%) добавляли к тетрагидрофурану (300 мл) при 0°С в атмосфере азота. Затем к полученному медленно добавляли этилацетоацетат (10,0 г, 76,9 ммоль) и реакционную смесь медленно охлаждали до -10°С и перемешивали в течение 10 минут. Затем медленно добавляли н-бутиллитий (0,3 мл, 2,5 М раствор в н-гексане, 0,75 ммоль) при данной температуре и перемешивание продолжали в течение 10 минут. К данному реакционному раствору медленно по каплям добавляли ((2-хлорэтокси)метил)бензол (12,6 г, 80,7 ммоль) с обеспечением протекания реакции в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили путем добавления раствора хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 5). Органические фазы объединяли, промывали с помощью солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (1:40 петролейный эфир : этилацетат, Rƒ=0,3) с получением этил-5-(бензилокси)-3-оксопентаноата (9,02 г, в виде желтого масла) с выходом 47%.
[172] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,35-7,27 (m, 5Н), 4,50 (s, 2Н), 4,20-4,15 (m, 2Н), 3,76-3,73 (m, 2Н), 3,47 (s, 2Н), 2,82 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 1,26 (t, J=6,0 Гц, 3Н).
[173] Стадия 2
[174] Этил-5-(бензилокси)-3-гидроксипентаноат
[175] Боргидрид натрия (864 мг, 24,0 ммоль) добавляли к раствору этил-5-(бензилокси)-3-оксопентаноата (6,00 г, 24,0 ммоль) в метаноле (50,0 мл) при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при данной температуре в течение 2,5 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили разбавленной хлористоводородной кислотой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью солевого раствора (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (10:1 петролейный эфир : этилацетат, Rƒ=0,2) с получением этил-5-(бензилокси)-3-гидроксипентаноата (3,40 г, в виде желтого масла) с выходом 56%.
[176] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,37-7,29 (m, 5Н), 4,53 (s, 2Н), 4,28-4,20 (m, 1H), 4,18-4,14 (m, 2Н), 3,72-3,66 (m, 2Н), 2,51-2,49 (m, 2Н), 1,85-1,78 (m, 2Н), 1,29-1,26 (m, 3Н).
[177] Стадия 3
[178] 5-(Бензилокси)-3-гидрокси-N-метокси-N-метилпентанамид
[179] Раствор этил-5-(бензилокси)-3-гидроксипентаноата (3,20 г, 12,7 ммоль) и N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорида (3,02 г, 31,8 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) медленно добавляли по каплям к изопропилмагния хлориду (2 М раствор в тетрагидрофуране, 44,0 мл, 57,2 ммоль) при -10°С в атмосфере азота. Реакционный раствор медленно нагревали до 0°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь затем гасили с помощью раствора хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью солевого раствора (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5:1 петролейный эфир : этилацетат, Rƒ=0,2) с получением 5-(бензилокси)-3-гидрокси-N-метокси-N-метилпентанамида (2,50 г, в виде желтого масла) с выходом 74%.
[180] MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 268, обнаружено 268.
[181] Стадия 4
[182] 7-(Бензилокси)-5-гидроксигептан-3-он
[183] Этилмагния бромид (1,2 мл, 3 М раствор в простом эфире, 3,5 ммоль) медленно добавляли к раствору 5-(бензилокси)-3-гидрокси-N-метокси-N-метилпентанамида (380 мг, 1,42 ммоль) в тетрагидрофуране (10,0 мл) в атмосфере азота. Реакционный раствор медленно нагревали до 0°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили с помощью раствора хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (6 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью солевого раствора (5,0 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 7-(бензилокси)-5-гидроксигептан-3-она (180 мг, в виде бесцветного масла) с выходом 74%.
[184] MS-ESI рассчит. [M+ H]+ 237, обнаружено 237.
[185] Стадия 5
[186] 1-(Бензил окси)гептан-3,5-дион
[187] Оксалилхлорид (1,21г, 9,54 ммоль) медленно по каплям добавляли к раствору диметилсульфоксида (1,50 г, 19,1ммоль) в дихлорметане (50 мл) при -65°С в атмосфере азота. Реакционный раствор перемешивали при данной температуре в течение 20 минут и добавляли 7-(бензилокси)-5-гидроксигептан-3-он (750 мг, 3,18 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 часов. Добавляли триэтиламин (3,30 г, 32,5 ммоль) и перемешивание продолжали при -65°С в течение 1часа и температуру медленно повышали до 25°С. Реакционный раствор экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 2) после добавления солевого раствора (5 мл). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью пластины для препаративной TLC (5:1 петролейный эфир : этилацетат, Rƒ=0,5) с получением 1-(бензилокси)гептан-3,5-диона (220 мг, в виде желтого масла) с выходом 30%.
[188] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,37-7,29 (m, 5Н), 5,56 (s, 2Н), 4,54-4,50 (m, 2Н), 3,77-3,74 (m, 2Н), 2,60 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 2,36-2,30 (m, 2Н), 1,14 (t, J=8,0 Гц, 3Н).
[189] Стадия 6
[190] 5-(2-(Бензилокси)этил)-3-этил-1-метил-1H-пиразол
3-(2-(Бензилокси)этил)-5-этил-1-метил-1H-пиразол
[191] 1-(Бензилокси)гептан-3,5-дион (120 мг, 0,513 ммоль) и метилгидразина гидрохлорид (423 мг, 5,13 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл). Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси 5-(2-(бензилокси)этил)-3-этил-1-метил-1Н-пиразола и 3-(2-(бензилокси)этил)-5-этил-1-метил-1H-пиразола (100 мг, в виде желтого масла) с выходом 80%.
[192] MS-ESI рассчит. [М+ Н]+ 245, обнаружено 245.
[193] Стадия 7
[194] 2-(3-Этил-1-метил-1H-пиразол-5-ил)этанол
2-(5-Этил-1-метил-1H-пиразол-3-ил)этанол
[195] Смесь 5-(2-(бензилокси)этил)-3-этил-1-метил-1H-пиразола и 3-(2-(бензилокси)этил)-5-этил-1-метил-1H-пиразола (100 мг, 0,409 ммоль) добавляли к раствору хлорида железа(III) (665 мг, 4,09 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при 25°С и перемешивали в течение 20 минут при 25°С. Воду (5 мл) добавляли для гашения реакционной смеси, и рН доводили до 6, и реакционный раствор экстрагировали с помощью этилацетата (10,0 мл × 5). Органические фазы объединяли, промывали с помощью солевого раствора (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной TLC (3:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,5) с получением смеси 2-(3-этил-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-этанола и 2-(5-этил-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-этанола (52,0 мг, в виде желтого масла) с выходом 88%.
[196] MS-ESI рассчит. [М+ Н]+ 155, обнаружено 155.
[197] Стадия 8
[198] 2-(3-Этил-1-метил-1H-пиразол-5-ил)этилметансульфонат
2-(5-Этил-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)этилметансульфонат
[199] Смесь 2-(3-этил-1-метил-1H-пиразол-5-ил)этанола и 2-(5-этил-1-метил-1H-пиразол-3-ил)этанола (56,0 мг, 0,364 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (186 мг, 1,44 ммоль). Реакционный раствор охлаждали до 0°С, и по каплям добавляли метансульфонилхлорид (46,1 мг, 0,404 ммоль), и реакционную смесь медленно нагревали до 25°С и перемешивали в течение 3,5 часов. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью солевого раствора (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси 2-(3-этил-1-метил-1H-пиразол-5-ил)этилметансульфоната и 2-(5-этил-1-метил-1H-пиразол-3-ил)этилметансульфоната (102 мг, в виде желтого масла).
[200] MS-ESI рассчит. [М+ Н]+ 233, обнаружено 233.
[201] Стадия 9
[202] 1-(2-(3-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
1-(2-(5-этил-1-метил-1H-пиразол-3-ил)этил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[203] Смесь 2-(3-этил-1-метил-1H-пиразол-5-ил)этилметансульфоната и 2-(5-этил-1-метил-1H-пиразол-3-ил)этилметансульфоната (100 мг, 0,431 ммоль), 3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (116 мг, 0,646 ммоль), карбоната калия (178 мг, 1,29 ммоль) и иодида калия (10,7 мг, 0,0650 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (8 мл) и реакционную смесь нагревали до 130°С и перемешивали в течение 2,5 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-(2-(3-этил-1-метил-1H-пиразол-5-ил)этил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (продукта 1) (15,0 мг) и 1-(2-(5-этил-1-метил-1H-пиразол-3-ил)этил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (продукта 2) (16,0 мг) с выходом 29%.
[204] 1-(2-(3-Этил-1-метил-1H-пиразол-5-ил)этил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,87 (s, 1Н), 5,88 (s, 1H), 4,19 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 3,96 (s, 3Н), 3,81(s, 3Н), 3,52 (s, 3Н), 2,96 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 2,54-2,48 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 1,14 (t, J=7,6 Гц, 3Н). MS-ESI рассчит. [М+ Н]+ 317, обнаружено 317.
[205] 1-(2-(5-Этил-1-метил-1H-пиразол-3-ил)этил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион, 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,86 (s, 1H), 5,96 (s, 1Н), 4,20 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 3,96 (s, 3Н), 3,68 (s, 3Н), 3,52 (s, 3Н), 2,86 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 2,64-2,58 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 1,23 (t, J=7,6 Гц, 3Н). MS-ESI рассчит. [М+ Н]+ 317, обнаружено 317.
[206] Пример 12
[207] 3,7-Диметил-1-(4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000048
[208] Стадия 1
[209] 8-Хлороктан-2,4-дион
[210] Пентан-2,4-дион (1,00 г, 10,0 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). Гидрид натрия (440 мг, 11,0 ммоль, 60%) добавляли при 0°С в атмосфере азота. Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 40 минут, охлаждали до -78°С, а затем по каплям добавляли н-бутиллитий (4,2 мл, 2,5 М раствор в н-гексане, 10,5 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение 40 минут. Добавляли 1-бром-3-хлорпропан (1,65 г, 10,5 ммоль) и перемешивали в течение 3 часов. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до 0°С и ее гасили путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония (30 мл). Реакционную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (10:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,7) с получением 8-хлороктан-2,4-диона (1,30 г, в виде желтого масла) с выходом 74%.
[211] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5,50 (s, 2Н), 3,55 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 2,31 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,05 (s, 3Н), 1,86-1,63 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 177, обнаружено 177.
[212] Стадия 2
[213] 5-(4-Хлорбутил)-3-метил-1H-пиразол
[214] 8-Хлороктан-2,4-дион (500 мг, 2,83 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), добавляли 85% гидразин гидрат (160 мг, 4,25 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (1:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,5) с получением 5-(4-хлорбутил)-3-метил-1H-пиразола (100 мг, в виде бесцветного масла) с выходом 20%.
[215] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 8,07 (brs, 1H), 5,83 (s, 1Н), 3,54 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 2,65 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,28 (s, 3Н), 1,88-1,73 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+ Н]+ 173, обнаружено 173.
[216] Стадия 3
[217] 3,7-Диметил-1-(4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H) -дион
[218] 5-(4-Хлорбутил)-3-метил-1H-пиразол (100 мг, 0,580 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл). Добавляли 3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (104 мг, 0,580 ммоль), карбонат калия (120 мг, 0,870 ммоль) и иодид калия (115 мг, 0,700 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 120°С и перемешивали в течение 16 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной HPLC с получением 3,7-диметил-1-(4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7Н)-диона (25,0 мг) с выходом 14%.
[219] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,99 (s, 1Н), 6,46 (s, 1H), 4,06-3,90 (m, 5Н), 3,52 (s, 3Н), 2,88-2,77 (m, 2Н), 2,44 (s, 3Н), 1,84-1,62 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+ Н]+ 317, обнаружено 317.
[220] Пример 13
[221] 3,7-Диметил-1-[3-(1-метил-4-пиразолил)-пропил]-3,7-дигидропурин-2,6-дион
Figure 00000049
Figure 00000050
[222] Стадия 1
[223] Метил-3-(1-метил-4-пиразолил)-пропионат
[224] 3-(1-Метил-4-пиразолил)-пропионовую кислоту (150 мг, 0,974 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл) и при 0°С добавляли тионилхлорид (229 мг, 1,95 ммоль) с обеспечением протекания реакции в течение 0,5 ч. Реакционную смесь гасили водой (10 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью пластины для препаративной TLC (3:1 петролейный эфир/этилацетат, значение Rƒ=0,5) с получением метил-3-(1-метил-4-пиразолил)-пропионата (140 мг, в виде желтого масла) с выходом 83%. MS-ESI рассчит. [М+ Н]+ 169, обнаружено 169.
[225] Стадия 2
[226] 3-(1-Метил-4-пиразолил)-1-пропанол
[227] Метил-3-(1-метил-4-пиразолил)-пропионат (140 мг, 0,833 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), и при 0°С добавляли алюмогидрид лития (67,0 мг, 1,70 ммоль) с обеспечением протекания реакции в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водой (10 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью пластины для препаративной TLC (1:1 петролейный эфир/этилацетат, значение Rƒ=0,5) с получением 3-(1-метил-4-пиразолил)-1-пропанола (90 мг, в виде желтого масла) с выходом 77%. MS-ESI рассчит. [M+H]+ 141, обнаружено 141.
[228] Стадия 3
[229] 3-(1-Метил-4-пиразолил)-пропилметансульфонат
[230] 3-(1-Метил-4-пиразолил)-1-пропанол (90,0 мг, 0,642 ммоль) и триэтиламин (173 мг, 1,71 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). При 0°С добавляли метансульфонилхлорид (128 мг, 1,14 ммоль). Обеспечивали медленное нагревание реакционного раствора до комнатной температуры и его перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления водного раствора бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали с помощью дихлорметана (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(1-метил-4-пиразолил)-пропила метансульфоната (90,0 мг, в виде желтого масла) с выходом 69%. MS-ESI рассчит. [М+ Н]+ 219, обнаружено 219.
[231] Стадия 4
[232] 3,7-Диметил-1-[3-(1-метил-4-пиразолил)-пропил]-3,7-дигидропурин-2,6-дион
[233] 3-(1-Метил-4-пиразолил)-пропилметансульфонат (90,0 мг, 0,413 ммоль), 3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3Н,7H)-дион (74,3 мг, 0,413 ммоль) и карбонат калия (114 мг, 0,826 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл). Реакционный раствор нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной HPLC с получением 3,7-диметил-1-[3-(1-метил-4-пиразолил)-пропил]-3,7-дигидропурин-2,6-диона (25,0 мг) с выходом 30%.
[234] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,87 (s, 1Н), 7,42 (s, 1Н), 7,32 (s, 1Н), 4,06-4,02 (m, 2Н), 3,98 (s, 3Н), 3,80 (s, 3Н), 3,52 (s, 3Н), 2,57-2,53 (m, 2Н), 1,97-1,89 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 303, обнаружено 303.
[235] Пример 14
[236] 1-(4-(1,3-Диметил-1H-пиразол-5-ил)бутил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6 (3H,7H)-дион
1-(4-(1,3-Диметил-1H-пиразол-5-ил)бутил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000051
[237] Стадия 1
[238] 3-(4-Хлорбутил)-1,5-диметил-1H-пиразол
5-(4-Хлорбутил)-1,3-диметил-1H-пиразол
[239] 8-Хлор-октан-2,4-дион (500 мг, 2,83 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл). Добавляли метилгидразин (195 мг, 4,25 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (2:1 петролейный эфир/этил ацетат, Rƒ=0,5) с получением смеси 3-(4-хлорбутил)-1,5-диметил-1H-пиразола и 5-(4-хлорбутил)-1,3-диметил-1H-пиразола (100 мг, в виде бесцветного масла) с выходом 20%.
[240] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5,80 (s, 1Н), 3,73-3,65 (m, 3Н), 3,60-3,49 (m, 2H), 2,61-2,51 (m, 2H), 2,25-2,15 (m, 3Н), 1,90-1,68 (m, 4H). MS-ESI рассчит. [M+Н]+ 187, обнаружено 187.
[241] Стадия 2
[242] 1-(4-(1,3-Диметил-1H-пиразол-5-ил)бутил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
1-(4-(1,5-Диметил-1H-пиразол-3-ил)бутил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[243] Смесь 3-(4-хлорбутил)-1,5-диметил-1H-пиразола и 5-(4-хлорбутил)-1,3-диметил-1H-пиразола (330 мг, 1,76 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли карбонат калия (364 мг, 2,64 ммоль), 3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (315 мг, 1,76 ммоль) и иодид калия (350 мг, 2,11 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 120°С и перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления воды (30 мл). Реакционную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью солевого раствора (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (1:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,5) с получением замещенной изомерной смеси (350 мг, в виде желтого масла) с выходом 60%. Изомерную смесь очищали посредством препаративной SFC с получением соответственно замещенных изомерных продуктов. Способ разделения: разделительная колонка: Chiralpak AD 250 × 30 мм, I.D. 10 мкм; подвижная фаза: сверхкритический диоксид углерода/метанол (0,1%) аммиак = 60/40, при 80 мл/мин.; длина волны: 220 нм.
[244] 1-(4-(1,3-Диметил-1H-пиразол-5-ил)бутил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6 (3H,7H)-дион (40,0 мг) (изомер 1, первый пик).
[245] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (s, 1H), 5,79 (s, lH), 4,04 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,98 (s, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 2,58 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,19 (s, 3Н), 1,80-1,60 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+ Н]+ 331, обнаружено 331.
[246] 1-(4-(1,5-Диметил-1H-пиразол-3-ил)бутил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (200 мг) (изомер 2, второй пик).
[247] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,49 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,04 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,59 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,21(s, 3H), 1,78-1,60 (m, 4H). MS-ESI рассчит. [M+ H]+ 331, обнаружено 331.
[248] Пример 15
[249] 1-((3-Изопропилизоксазол-5-ил)метил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000052
[250] Стадия 1
[251] (3-Изопропилизоксазол-5-ил)метанол
[252] (3-Изопропилизоксазол-5-ил)-формальдегид (200 мг, 1,44 ммоль) растворяли в безводном метаноле (5 мл). При 0°С добавляли боргидрид натрия (109 мг, 2,88 ммоль) с обеспечением протекания реакции в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (10 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью пластины для препаративной TLC (1:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,3) с получением (3-изопропилизоксазол-5-ил)метанола (150 мг, в виде желтого масла) с выходом 74%.
[253] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 6,27 (s, 1Н), 4,63 (s, 2Н), 3,06-2,99 (m, 1H), 1,22 (d, J=3,4 Гц, 6Н).
[254] Стадия 2
[255] 5-(Хлорметил)-3-изопропил изоксазол
[256] (3-Изопропилизоксазол-5-ил)метанол (150 мг, 1,06 ммоль) и триэтиламин (322 мг, 3,16 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл). Метансульфонилхлорид (237 мг, 2,12 ммоль) добавляли при 0°С. Реакционный раствор медленно нагревали до 25°С и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного водного раствора хлорида натрия (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-(хлорметил)-3-изопропилизоксазола (72,5 мг, в виде желтого масла) с выходом 43%.
[257] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 6,44 (s, 1Н), 4,74 (s, 2Н), 3,27-3,25 (m, 1Н), 1,35 (d, J=3,4 Гц, 6Н).
[258] Стадия 3
[259] 1-((3-Изопропилизоксазол-5-ил)метил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[260] 5-(Хлорметил)-3-изопропилизоксазол (72,5 мг, 0,457 ммоль), 3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (85,5 мг, 0,457 ммоль), иодид калия (7,2 мг, 0,0457 ммоль) и карбонат калия (126 мг, 0,913 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл). Реакционный раствор нагревали до 120°С с обеспечением протекания реакции в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до 20°С, фильтровали и очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-((3-изопропилизоксазол-5-ил)метил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (20,0 мг) с выходом 14%.
[261] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,88 (s, 1Н), 6,24 (s, 1H), 5,23 (s, 2Н), 3,96 (s, 3Н), 3,52 (s, 3Н), 3,01-2,93 (m, 1Н), 1,22 (d, J=3,4 Гц, 6Н). MS-ESI рассчит. [М+ Н]+ 304, обнаружено 304.
[262] Пример 16
[263] 3,7-Диметил-1-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)этил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000053
Figure 00000054
[264] Стадия 1
[265] 2-(3-Метилизоксазол-5-ил)-уксусная кислота
[266] 3,5-Диметилизоксазол (5,00 г, 51,5 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл). При -78°С в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (23 мл, 2,5 М раствор в н-гексане, 57 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа. Газообразный диоксид углерода пропускали через реакционный раствор и раствор перемешивали при комнатной температуре и 1 атм. в течение еще 1 часа. Затем реакционный раствор гасили путем добавления насыщенного хлорида аммония (30 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Водную фазу доводили до рН 3 и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного водного раствора хлорида натрия (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3-метилизоксазол-5-ил)уксусной кислоты (2,40 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 89%.
[267] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 6,14 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,30 (s, 3Н). MS-ESI рассчит. [M+Н]+ 142, обнаружено 142.
[268] Стадия 2
[269] Метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)-ацетат
[270] 2-(3-Метилизоксазол-5-ил)-уксусную кислоту (2,40 г, 17,0 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл) и добавляли конц. серную кислоту (8,34 г, 85,0 ммоль). Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (30 мл), доводили до рН 8 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного водного раствора хлорида натрия (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, затем очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,5) с получением метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)-ацетата (2,00 г, в виде желтого масла) с выходом 76%.
[271] 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 6,10 (s, 1Н), 3,79 (s, 2H), 3,75 (s, 3Н), 2,29 (s, 3Н). MS-ESI рассчит. [M+ Н]+ 156, обнаружено 156.
[272] Стадия 3
[273] 2-(3-Метилизоксазол-5-ил)-этанол
[274] Метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)-ацетат (2,00 г, 12,9 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл). При 0°С в атмосфере азота партиями добавляли алюмогидрид лития (725 мг, 19,4 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду (0,7 мл) и 15% раствор гидроксида натрия (0,7 мл) с последующим гашением водой (2,1 мл). Фильтрат высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3-метилизоксазол-5-ил)-этанола (1,20 г, в виде желтого масла) с выходом 72%.
[275] 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5,94 (s, 1H), 3,93 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,98 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,69 (br, 1H), 2,26 (s, 3H), MS-ESI рассчит. [M+H]+ 128, обнаружено 128.
[276] Стадия 4
[277] 2-(3-Метилизоксазол-5-ил)этилметансульфонат
[278] 2-(3-Метилизоксазол-5-ил)этанол (1,00 г, 7,87 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл) и охлаждали до 0°С, а затем добавляли триэтиламин (1,19 г, 11,8 ммоль) и метансульфонилхлорид (1,35 г, 11,8 ммоль). Обеспечивали медленное нагревание реакционного раствора до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли с помощью дихлорметана (30 мл), а затем добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (20 мл) и обеспечивали отстаивание для разделения после полного перемешивания. Органический слой отделяли, последовательно промывали с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (30 мл) и солевого раствора (20 мл) высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,5) с получением 2-(3-метилизоксазол-5-ил)этилметансульфоната (350 мг, в виде желтого масла) с выходом 22%.
[279] 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 6,01 (s, 1H), 4,50 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,19 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,99 (s, 3Н), 2,28 (s, 3Н). MS-ESI рассчит. [M+Н]+ 206, обнаружено 206.
[280] Стадия 5
[281] 3,7-Диметил-1-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)этил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[282] 2-(3-Метилизоксазол-5-ил)этилметансульфонат (150 мг, 0,730 ммоль), 3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (132 мг, 0,730 ммоль) и карбонат цезия (357 мг, 1,10 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, гасили путем добавления воды (15 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью солевого раствора (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 3,7-диметил-1-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)этил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (20,0 мг) с выходом 10%.
[283] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,38 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,30 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 4,04 (s, 3Н), 3,54 (s, 3Н), 3,10 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,24 (s, 3Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 290, обнаружено 290.
[284] Пример 17
1-(2-(3-Этилизоксазол-5-ил)этил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
1-(2-(5-Этилизоксазол-3-ил)этил)-3,7-диметил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион
Figure 00000055
Figure 00000056
[285] Стадия 1
[286] 5-(2-(Бензилокси)этил)-3-этилизоксазол
3-(2-(Бензилокси)этил)-5-этилизоксазол
[287] 1-(Бензилокси)гептан-3,5-дион (100 мг, 0,427 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорид (299 мг, 4,27 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл). Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часа, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением смеси 5-(2-(бензилокси)этил)-3-этилизоксазола и 3-(2-(бензилокси)этил)-5-этилизоксазола (81,0 мг, в виде желтого масла) с выходом 82%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 232, обнаружено 232.
[288] Стадия 2
[289] 2-(3-Этилизоксазол-5-ил)этанол
2-(5-Этилизоксазол-3-ил)этанол
[290] Раствор смеси 5-(2-(бензилокси)этил)-3-этилизоксазола и 3-(2-(бензилокси)этил)-5-этилизоксазола (80,0 мг, 0,346 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли к раствору хлорида железа(III) (562 мг, 3,46 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при 25°С и перемешивали в течение 20 минут. Воду (5 мл) добавляли для гашения реакционной смеси и рН доводили до 6. Реакционный раствор экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 5). Органические фазы объединяли, промывали с помощью солевого раствора (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси 2-(3-этилизоксазол-5-ил)-этанола и 2-(5-этилизоксазол-3-ил)-этанола (52,0 мг, в виде желтого масла). MS-ESI рассчит. [М+ Н]+ 142, обнаружено 142.
[291] Стадия 3
[292] 2-(3-Этилизоксазол-5-ил)этилметансульфонат
2-(5-Этилизоксазол-3-ил)этилметансульфонат
[293] Смесь 2-(3-этилизоксазол-5-ил)этанола и 2-(5-этилизоксазол-3-ил)этанола (36,0 мг, 0,255 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (98,7 мг, 0,765 ммоль). Реакционный раствор охлаждали до 0°С, а затем по каплям добавляли метансульфонилхлорид (630 мг, 5,53 ммоль), а затем медленно нагревали до 25°С и перемешивали в течение 3,5 часов. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью солевого раствора (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси 2-(3-этилизоксазол-5-ил)этилметансульфоната и 2-(5-этилизоксазол-3-ил)этилметансульфоната (60,0 мг, в виде желтого масла). MS-ESI рассчит. [М+ Н]+ 220, обнаружено 220.
[294] Стадия 4
[295] 1-(2-(3-Этилизоксазол-5-ил)этил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
1-(2-(5-Этилизоксазол-3-ил)этил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[296] Смесь 2-(3-этилизоксазол-5-ил)этилметансульфоната и 2-(5-этилизоксазол-3-ил)этилметансульфоната (60,0 мг, 0,274 ммоль), 3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (74,0 мг, 0,411 ммоль), карбоната калия (113 мг, 0,822 ммоль) и иодида калия (5,0 мг, 0,027 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (8,0 мл) и реакционный раствор нагревали до 130°С и перемешивали в течение 2,5 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-(2-(3-этилизоксазол-5-ил)этил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (изомер 1) (13,0 мг). 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,88 (s, 1Н), 6,15 (s, 1Н), 4,30 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 3,96 (s, 3Н), 3,52 (s, 3Н), 3,10 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,66-2,63 (m, 2Н), 1,23 (t, J=7,6 Гц, 3Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 304, обнаружено 304. 1-(2-(5-Этилизоксазол-3-ил)этил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (изомер 2) (13,0 мг). Выход: 30%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,87 (s, 1Н), 6,13 (s, 1H), 4,28 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,96 (s, 3Н), 3,52 (s, 3Н), 2,97 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,78-2,72 (m, 2Н), 1,27 (t, J=7,6 Гц, 3Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 304, обнаружено 304.
[297] Пример 18
[298] 3,7-Диметил-1-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000057
Figure 00000058
[299] Стадия 1
[300] 3-(3-Метилизоксазол-5-ил)-1-пропанол
[301] 3,5-Диметил-изоксазол (1,90 г, 19,6 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (20 мл) и медленно по каплям добавляли раствор н-бутиллития (раствор в 2,5 М н-гексане, 8 мл, 19,6 ммоль) при -68°С в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при -68°С в течение 2 часов. Медленно добавляли этиленоксид (862 мг, 19,6 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Добавляли воду (100 мл) для гашения реакционной смеси. Реакционный раствор экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3) и органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (30 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (3:1 петролейный эфир/этилацетат, значение Rƒ=0,6) с получением 3-(3-метилизоксазол-5-ил)-1-пропанола (1,10 г, в виде желтого масла) с выходом 40%. MS-ESI рассчит. [М+ Н]+ 142, обнаружено 142.
[302] Стадия 2
[303] 3-(3-Метилизоксазол-5-ил)пропилметансульфонат
[304] 3-(3-Метилизоксазол-5-ил)-1-пропанол (260 мг, 1,84 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл). Добавляли триэтиламин (465 мг, 4,60 ммоль) и метансульфонилхлорид (252 мг, 2,20 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Обеспечивали медленное нагревание реакционного раствора до комнатной температуры и его перемешивали в течение 2 часов. Добавляли воду (60 мл) для гашения реакционной смеси. Реакционный раствор экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3) и органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (2:1 петролейный эфир/этилацетат, значение Rƒ=0,3) с получением 3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропилметансульфоната (215 мг, в виде желтого масла) с выходом 53%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 220, обнаружено 220.
[305] Стадия 3
[306] 3,7-Диметил-1-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[307] 3-(3-Метилизоксазол-5-ил)пропилметансульфонат (100 мг, 0,450 ммоль) растворяли в безводном N,N-метилформамиде (5 мл). Карбонат калия (126 мг, 0,900 ммоль), иодид калия (8,0 мг, 0,045 ммоль) и 2,6-гидрокси-3,7-диметилпурин (98,0 мг, 0,550 ммоль) добавляли при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционный раствор нагревали до 130°С и перемешивали в течение 3 часов. Добавляли воду (40 мл) для гашения реакционной смеси и реакционный раствор экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением 3,7-диметил-1-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (23,0 мг) с выходом 16%.
[308] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,52 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,11 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,80 (t, J=8,0 Гц, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,11-2,03 (m, 2H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 304, обнаружено 304.
[309] Пример 19
[310] 5-(4-Бромбутил)-3-метилизоксазол
Figure 00000059
[311] Стадия 1
[312] 5-(4-Бромбутил)-3-метилизоксазол
[313] 3,5-Диметилизоксазол (2,00 г, 20,6 ммоль) и 1,3-дибромпропан (25,0 г, 124 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и раствор диизопропиламида лития (20,6 ммоль) в тетрагидрофуране (10,3 мл, 2 М) добавляли при -60°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при -60°С в течение 1 часа, а затем медленно нагревали до 20°С и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор гасили путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония (100 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл × 3). Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора (100 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,6) с получением 5-(4-бромбутил)-3-метилзоксазола (2,00 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 50%.
[314] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 5,81 (s, 1Н), 3,41-3,34 (m, 2H), 2,79-2,70 (m, 2H), 2,24 (s, 3Н), 1,89-1,82 (m, 4H). MS-ESI рассчит. [M+ H]+ 218 и 220, обнаружено 218 и 220,
[315] Стадия 2
[316] 3,7-Диметил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[317] 3,7-Диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (150 мг, 0,833 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и добавляли 5-(4-бромбутил)-3-метилизоксазол (272 мг, 1,25 ммоль) и карбонат калия (345 мг, 2,50 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Добавляли воду (30 мл) и реакционный раствор экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл × 3). Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора (100 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5:1 петролейный эфир/этилацетат, Rf=0,6) с получением 3,7-диметил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (50,0 мг) с выходом 19%.
[318] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,85 (s, 1Н), 6,03 (s, 1Н), 4,02-3,99 (m, 2Н), 3,96 (s,), 3,51 (s, 3Н), 2,79-2,76 (m, 2Н), 2,22 (s, 3Н), 1,72-1,70 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 318, обнаружено 318.
[319] Пример 20
[320] 3,7-Диметил-1-(4-(5-метилизоксазол-3-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000060
[321] Стадия 1
[322] 5-(4-Хлорбутил)-3-метилизоксазол
3-(4-Хлорбутил)-5-метилизоксазол
[323] 8-Хлороктан-2,4-дион (1,00 г, 5,70 ммоль) растворяли в безводном этаноле (5 мл) и добавляли гидроксиламина гидрохлорид (3,90 г, 57,0 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционный раствор нагревали до 100°С и перемешивали в течение 3 часов. Добавляли воду (60 мл) для гашения реакционной смеси. Реакционный раствор экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (10:1 петролейный эфир/этил ацетат, Rƒ=0,3) с получением смеси 5-(4-хлорбутил)-3-метилизоксазола и 3-(4-хлорбутил)-5-метилизоксазола (900 мг, в виде желтого масла) с выходом 92%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 174, обнаружено 174.
[324] Стадия 2
[325] 3,7-Диметил-1,4-(5-метилизоксазол-3-ил)бутил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион
[326] Смесь 5-(4-хлорбутил)-3-метилизоксазола и 3-(4-хлорбутил)-5-метилизоксазола (400 мг, 2,32 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). Карбонат калия (638 мг, 4,64 ммоль), иодид калия (38,0 мг, 0,230 ммоль) и 2,6-гидрокси-3,7-диметилпурин (502 мг, 2,80 ммоль) добавляли при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционный раствор нагревали до 130°С и перемешивали в течение 3 часов. Добавляли воду (60 мл) для гашения реакционной смеси. Реакционный раствор экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3) и органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (30 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью пластины для высокоэффективной препаративной хроматографии с получением смеси двух замещенных изомеров (400 мг, в виде желтого твердого вещества) с выходом 68%. Смесь разделяли посредством хирального разделения с получением 3,7-диметил-1,4-(3-метилизоксазол-3-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (пример 19, первый пик) (40,0 мг) и 3,7-диметил-1-4-(5-метилизоксазол-3-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (пример 20, второй пик) (50,0 мг).
[327] 3,7-Диметил-1-4-(5-метилизоксазол-3-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (s, 1Н), 5,81 (s, 1H), 4,03-3,99 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,66-2,62 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,70-1,69 (m, 4H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 318, обнаружено 318.
[328] Пример 21
[329] 1-(2-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)этил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6 (3H,7H)-дион
Figure 00000061
[330] Стадия 1
[331] 2-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)ацетонитрил
[332] 4-Хлорметил-3,5-диметилизоксазол (300 мг, 2,07 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (3 мл) и добавляли цианид натрия (121 мг, 2,48 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь нагревали до 60°С и обеспечивали протекание реакции в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, а затем добавляли воду (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)ацетонитрила (200 мг, в виде желтого масла) с выходом 71%.
[333] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 3,67 (s, 2Н), 2,30 (s, 3Н), 2,28 (s, 3Н).
[334] Стадия 2
[335] Метил-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)ацетат
[336] 2-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)ацетонитрил (200 мг, 1,08 ммоль) растворяли в гидрохлориде/метаноле (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°С и обеспечивали протекание реакции в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, добавляли воду (10 мл) и рН доводили до приблизительно 7 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)ацетата (200 мг, в виде желтого масла) с выходом 80%.
[337] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 3,72 (s, 3Н), 3,46 (s, 2Н), 2,35 (s, 3Н), 2,20 (s, 3Н).
[338] Стадия 3
[339] 2-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)этанол
[340] Метил-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)ацетат (180 мг, 1,06 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (2 мл) и добавляли алюмогидрид лития (80,5 мг, 2,12 ммоль) при 0°С. Реакционный раствор нагревали до 25°С и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (2 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью пластины для препаративной TLC (1:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,2) с получением 2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)этанола (100,0 мг, в виде желтого масла) с выходом 67%.
[341] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 3,65-3,62 (m, 2Н), 2,59-2,55 (m, 2Н), 2,38 (s, 3Н), 2,25 (s, 3Н).
[342] Стадия 4
[343] 2-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)этилметансульфонат
[344] 2-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)этанол (100 мг, 0,708 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) и при 0°С добавляли триэтиламин (143 мг, 1,42 ммоль) и метансульфонилхлорид (79,3 мг, 0,708 ммоль). Обеспечивали протекание реакции в реакционном растворе при 25°С в течение 2 часов, а затем гасили путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (10 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)этилметансульфоната (100 мг, в виде желтого масла) с выходом 64%.
[345] Стадия 5
[346] 1-(2-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)этил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[347] 2-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)этилметансульфонат (100 мг, 0,457 ммоль), 3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (82,2 мг, 0,457 ммоль), иодид калия (7,2 мг, 0,046 ммоль) и карбонат калия (126 мг, 0,914 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл). Реакционный раствор нагревали до 120°С и обеспечивали протекание реакции в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до 20°С, фильтровали и очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-(2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)этил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (50,0 мг) с выходом 36%.
[348] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,88 (s, 1H), 4,11-4,07 (m, 2Н), 3,97 (s, 3Н), 3,54 (s, 3Н), 2,74-2,71 (m, 2Н), 2,30 (s, 3Н), 2,29 (s, 3Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 304, обнаружено 304.
[349] Пример 22
[350] 1-((5-Изопропилизоксазол-4-ил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000062
[351] Стадия 1
[352] Метил-5-изопропилизоксазол-4-карбоксилат
[353] 5-Изопропилизоксазол-4-карбоновую кислоту (1,00 г, 6,45 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и при 0°С медленно добавляли тионилхлорид (1,51 г, 12,9 ммоль). Реакционный раствор медленно нагревали до 25°С и перемешивали в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (30 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл × 3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением в качестве продукта метил-5-изопропилизоксазол-4-карбоксилата (800 мг, в виде желтого масла) с выходом 73%.
[354] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 6,55 (s, 1Н), 3,95 (s, 3Н), 3,20-3,17 (m, 1H), 1,35 (d, J=3,4 Гц, 6Н).
[355] Стадия 2
[356] (5-Изопропилизоксазол-4-ил)метанол
[357] Алюмогидрид лития (231 мг, 5,92 ммоль) медленно растворяли в тетрагидрофуране (60 мл) при 0°С в атмосфере азота и медленно добавляли раствор метил-5-изопропилизоксазол-4-карбоксилата (500 мг, 2,96 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционный раствор медленно нагревали до 25°С и перемешивали в течение 1,5 часа. Реакционный раствор охлаждали до 0°С, а затем последовательно медленно добавляли воду (2,3 мл), 15% раствор гидроксида натрия (2,3 мл) и воду (9,9 мл). Реакционную смесь нагревали до 25°С, перемешивали в течение получаса, фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью тетрагидрофурана (10 мл × 3). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением в качестве продукта (5-изопропилизоксазол-4-ил)метанола (250 мг, в виде желтого масла) с выходом 60%.
[358] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 6,18 (s, 1H), 4,62 (s, 2Н), 3,12-3,08 (m, 1H), 1,32 (d, J=3,4 Гц, 6Н).
[359] Стадия 3
[360] (5-Изопропилизоксазол-4-ил)метилметансульфонат
[361] (5-Изопропилизоксазол-4-ил)метанол (250 мг, 1,77 ммоль) и триэтиламин (358 мг, 3,55 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) при 0°С и добавляли метансульфонилхлорид (238 мг, 2,12 ммоль). Реакционный раствор медленно нагревали до 25°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением в качестве продукта (5-изопропилизоксазол-4-ил)метилметансульфоната (200 мг, в виде желтого масла) с выходом 52%.
[362] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 6,38 (s, 1H), 5,29 (s, 2Н), 3,28 (s, 3Н), 3,11-3,06 (m, 1H), 1,24 (d, J=3,4 Гц, 6Н).
[363] Стадия 4
[364] 1-((5-Изопропилизоксазол-4-ил)метил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H, 7H)-дион
[365] (5-Изопропилизоксазол-4-ил)метансульфонат (219 мг, 1,00 ммоль), 3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (180 мг, 1,00 ммоль) и карбонат калия (414 мг, 3,00 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (4 мл) и добавляли иодид калия (17,0 мг, 0,100 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до 25°С, а затем добавляли солевой раствор (30 мл), а затем экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-((5-изопропилизоксазол-4-ил)3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (50,0 мг) с выходом 17%.
[366] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,92 (s, 1Н), 6,27 (s, 1Н), 5,27 (s, 2Н), 4,00 (s, 3Н), 3,56 (s, 3Н), 3,03-2,97 (m, 1Н), 1,26 (d, J=3,4 Гц, 6Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 304, обнаружено 304.
[367] Пример 23
[368] 1-((5-Изопропилизоксазол-3-ил)метил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000063
Figure 00000064
[369] Стадия 1
[370] Метил-5-изопропилизоксазол-3-карбоксилат
[371] 5-Изопропилизоксазол-3-карбоновую кислоту (1,00 г, 6,45 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и при 0°С медленно добавляли тионилхлорид (1,51 г, 12,9 ммоль). Реакционный раствор медленно нагревали до 25°С и перемешивали в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (20 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл × 3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением в качестве продукта метил-5-изопропилизоксазол-3-карбоксилата (800 мг, в виде желтого масла) с выходом 73%.
[372] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,05 (s, 1Н), 3,93 (s, 3Н), 3,12-3,08 (m, 1H), 1,30 (d, J=3,6 Гц, 6Н).
[373] Стадия 2
[374] (5-Изопропилизоксазол-3-ил)метанол
[375] Алюмогидрид лития (231 мг, 5,92 ммоль) медленно растворяли в тетрагидрофуране (60 мл) при 0°С в атмосфере азота и медленно добавляли раствор метил-5-изопропилизоксазол-3-карбоксилата (500 мг, 2,96 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционный раствор медленно нагревали до 25°С и перемешивали в течение 1,5 часов. Реакционный раствор охлаждали до 0°С, а затем последовательно медленно добавляли воду (0,2 мл), 15% гидроксид натрия (0,2 мл) и воду (0,7 мл). Реакционную смесь нагревали до 25°С, перемешивали в течение получаса, фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью тетрагидрофурана (10 мл × 3). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением в качестве продукта (5-изопропилизоксазол-3-ил)метанола (250 мг, в виде желтого масла) с выходом 60%.
[376] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 6,29 (s, 1H), 4,64 (s, 2Н), 3,08-3,01(m, 1Н), 1,29 (d, J=3,4 Гц, 6Н).
[377] Стадия 3
[378] (5-Изопропилизоксазол-3-ил)метилметансульфонат
[379] (5-Изопропилизоксазол-3-ил)метанол (250 мг, 1,77 ммоль) и триэтиламин (358 мг, 3,55 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (238 мг, 2,12 ммоль). Реакционный раствор медленно нагревали до 25°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением в качестве продукта (5-изопропилизоксазол-3-ил)метилметансульфоната (200 мг, в виде желтого масла) с выходом 52%.
[380] 1H ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 6,67 (s, 1Н), 5,37 (s, 2Н), 3,27 (s, 3Н), 3,02-2,99 (m, 1Н), 1,20 (d, J=3,4 Гц, 6Н).
[381] Стадия 4
[382] 1-((5-Изопропилизоксазол-3-ил)метил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H, 7Д)-дион
[383] Добавляли (5-изопропилизоксазол-3-ил)метансульфонат (219 мг, 1,00 ммоль), 3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (180 мг, 1,00 ммоль) и карбонат калия (414 мг, 3,00 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (4 мл), добавляли иодид калия (17,0 мг, 0,100 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до 25°С, а затем добавляли солевой раствор (20 мл), а затем экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-((5-изопропилизоксазол-3-ил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (50,0 мг) с выходом 17%.
[384] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,91(s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,22 (s, 2Н), 4,00 (s, 3Н), 3,56 (s, 3Н), 3,09-3,03 (m, 1Н), 1,29 (d, J=3,4 Гц, 6Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 304, обнаружено 304.
[385] Пример 24
[386] 1-(5-Этил-изоксазол-3-илметил)-3,7-диметил-3,7-дигидропурин-2,6-дион
Figure 00000065
Figure 00000066
[387] Стадия 1
[388] Метил-5-этилизоксазол-3-карбоксилат
[389] 5-Этилизоксазол-3-карбоновую кислоту (500 мг, 3,54 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл) и при 0°С добавляли тионилхлорид (631 мг, 5,31 ммоль) с обеспечением протекания реакции в течение 0,5 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл). Реакционный раствор экстрагировали с помощью этил ацетата (10 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением метил-5-этилизоксазол-3-карбоксилата (490 мг, в виде желтого масла) с выходом 89%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 156, обнаружено 156.
[390] Стадия 2
[391] (5-Этил-изоксазол-3-ил)метанол
[392] Метил-5-этилизоксазол-3-карбоксилат (100 мг, 0,645 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и порциями при 0°С добавляли алюмогидрид лития (36,7 мг, 0,967 ммоль), а затем перемешивали в атмосфере азота в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до 0°С, а затем последовательно медленно добавляли воду (0,04 мл), 15% гидроксид натрия (0,04 мл) и воду (0,12 мл), а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением в качестве продукта (5-этил-изоксазол-3-ил)метанола (70 мг, в виде желтого масла) с выходом 85%.
[393] 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 6,04 (s, 1H), 4,71(s, 2H), 2,76 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 2,57 (br, 1Н), 1,29 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
[394] Стадия 3
[395] Метил-5-этил-изоксазол-3-ил-метансульфонат
[396] (4,4-Дифтор-циклогексил)метанол (70,0 мг, 0,551ммоль) и триэтиламин (167 мг, 1,65 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и при 0°С медленно добавляли метансульфонилхлорид (126 мг, 1,10 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 4 часов. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением метил-5-этил-изоксазол-3-ил-метансульфоната (90,0 мг, в виде желтого масла) с выходом 80%.
[397] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 6,17 (s, 1Н), 5,28 (s, 2H), 3,08 (s, 3Н), 2,82 (q, J=7,6 Гц, 2H), 1,33 (t, J=7,6 Гц, 3Н). MS-ESI рассчит. [M+Н]+ 206, обнаружено 206.
[398] Стадия 4
[399] 1-(5-Этил-изоксазол-3-илметил)-3,7-диметил-3,7-дигидропурин-2,6-дион
[400] 3,7-Диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (79,0 мг, 0,439 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мл) и добавляли метил-5-этил-изоксазол-3-илметансульфонат (90,0 мг, 0,439 ммоль), карбонат калия (121 мг, 0,876 ммоль) и иодид калия (87,3 мг, 0,526 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной TLC (1:2 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,2) с получением 1-(5-этил-изоксазол-3-илметил)-3,7-диметил-3,7-дигидропурин-2,6-диона (48,0 мг) с выходом 38%.
[401] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,53 (s, 1Н), 6,00 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,72 (q, J=7,6 Гц, 2H), 1,26 (t, J=7,6 Гц, 3Н). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 290, обнаружено 290.
[402] Пример 25
[403] 1-((3,5-Диметилизоксазол-4-ил)метил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000067
[404] Стадия 1
[405] 1-((3,5-Диметилизоксазол-4-ил)метил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[406] 4-Хлорметил-3,5-диметилизоксазол (100 мг, 0,689 ммоль), 3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (124 мг, 0,689 ммоль), иодид калия (10,9 мг, 0,0689 ммоль) и карбонат калия (190 мг, 1,38 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и обеспечивали протекание реакции в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до 20°С и фильтровали, а затем очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (30,0 мг) с выходом 15%.
[407] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,73 (s, 1Н), 4,94 (s, 2Н), 4,03 (s, 3Н), 3,60 (s, 3Н), 2,50 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 290, обнаружено 290.
[408] Пример 26
[409] 3,7-Диметил-1-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000068
[410] Стадия 1
[411] 3,7-Диметил-1-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[412] 2-Хлорметил-5-метил-1,3,4-оксадиазол (100 мг, 0,758 ммоль), 3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (136 мг, 0,758 ммоль), иодид калия (12,0 мг, 0,0758 ммоль) и карбонат калия (209 мг, 1,52 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и обеспечивали протекание реакции в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до 20°С, фильтровали и очищали посредством препаративной HPLC с получением 3,7-диметил-1-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-метил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (30,0 мг) с выходом 34%.
[413] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,94 (s, 1Н), 5,39 (s, 2Н), 4,00 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 2,54 (s, 3Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 277, обнаружено 277.
[414] Пример 27
[415] 3,7-Диметил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)циклогексил)-1H-пурин-2,6 (3H,7H)-дион
Figure 00000069
[416] Стадия 1
[417] 3-Метил-5-(трибутилстаннил)изоксазол
[418] Нитроэтан (1,65 г, 22,0 ммоль) и фенилизоцианат (10,4 г, 87,7 ммоль) растворяли в сухом толуоле (20 мл), нагревали до 50°С и перемешивали в течение 5 минут и добавляли трибутилстаннилацетилен (6,30 г, 20,0 ммоль) и триэтиламин (3,7 мг, 0,0364 ммоль). Реакционный раствор дополнительно перемешивали при 50°С в течение 14 часов, а затем разбавляли этилацетатом (70 мл). Органическую фазу промывали с помощью воды (50 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,5) с получением 3-метил-5-(трибутилстаннил)изоксазола (6,35 г, в виде желтого масла) с выходом 85%.
[419] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 6,19 (s, 1Н), 2,31 (s, 3Н), 1,55-1,53 (m, 5H), 1,35-1,29 (m, 7H), 1,15-1,11 (m, 5H), 0,90-0,87 (m, 10Н). MS-ESI рассчит. [M+Н]+ 374, обнаружено 374.
[420] Стадия 2
[421] 3-Метил-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)изоксазол
[422] 3-Метил-5-(трибутилстаннил)изоксазол (4,00 г, 10,7 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (30 мл). 1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил-трифторметансульфонат (2,57 г, 8,93 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,02 г, 0,883 ммоль) добавляли к реакционному раствору при 25°С. Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, разбавляли этилацетатом (70 мл), промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,3) с получением 3-метил-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)изоксазола (1,21г, в виде желтого масла) с выходом 62%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 222, обнаружено 222,
[423] Стадия 3
[424] 3-Метил-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)изоксазол
[425] 3-Метил-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)изоксазол (800 мг, 3,62 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл) и при 25°С добавляли Pd/C (10%, 20,0 мг, 0,171 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 часов, фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью метанола. Фильтраты объединяли и концентрировали с получением 3-метил-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)изоксазол (500 мг, в виде бесцветного масла) с выходом 62%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 224, обнаружено 224.
[426] Стадия 4
[427] 4-(3-Метилизоксазол-5-ил)циклогексанон
[428] 3-Метил-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)изоксазол (500 мг, 2,24 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и при 25°С добавляли 10% хлористоводородную кислоту (5 мл). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 часа, охлаждали до 25°С, разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 4-(3-метилизоксазол-5-ил)циклогексанона (220 мг, в виде бесцветного масла) с выходом 55%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 180, обнаружено 180.
[429] Стадия 5
[430] 4-(3-Метилизоксазол-5-ил)циклогексанол
[431] 4-(3-Метилизоксазол-5-ил)циклогексанон (400 мг, 2,23 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл) и при 25°С добавляли боргидрид натрия (84,9 мг, 2,23 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 4 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (10 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (2:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,5) с получением 4-(3-метилизоксазол-5-ил)циклогексанола (200 мг, в виде бесцветного масла) с выходом 50%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 182, обнаружено 182.
[432] Стадия 6
[433] 4-(3-Метилизоксазол-5-ил)циклогексилметансульфонат
[434] 4-(3-Метилизоксазол-5-ил)циклогексанол (100 мг, 0,552 ммоль) и триэтиламин (111 мг, 1,10 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл), при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (94,9 мг, 0,829 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 2 часов, разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а затем очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (4:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,5) с получением 4-(3-метилизоксазол-5-ил)циклогексилметансульфоната (100 мг, в виде бесцветного масла) с выходом 50%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 260, обнаружено 260.
[435] Стадия 7
[436] 3,7-Диметил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)циклогексил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[437] 4-(3-Метилизоксазол-5-ил)циклогексилметансульфонат растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и в реакционный раствор добавляли 3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (55,6 мг, 0,309 ммоль) и карбонат цезия (110 мг, 0,309 ммоль) при 25°С. Реакционный раствор нагревали до 100°С, обеспечивали протекание реакции в течение 2 часов, разбавляли этилацетатом (20 мл). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а затем очищали посредством HPLC с получением 3,7-диметил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)циклогексил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (4,0 мг) с выходом 9%.
[438] 1H ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,84 (s, 1Н), 6,32 (s, 1Н), 3,96 (s, 3Н), 3,51(s, 3Н), 3,21 (m, 1Н), 2,91-2,72 (m, 1Н), 2,68-2,63 (m, 2Н), 2,33 (s, 3Н), 2,27 (m, 1H), 1,95-1,88 (m, 2Н), 1,55-1,56 (m, 3Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 344, обнаружено 344.
[439] Пример 28
[440] 3,7-Диметил-1,3-(3-метилизоксазол-5-ил)метил)циклогексил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000070
[441] Стадия 1
[442] 3-((3-Метилизоксазол-5-ил)метил)циклогекс-2-енон
[443] 3,5-Диметилизоксазол (5,00 г, 51,5 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (100 мл), медленно по каплям добавляли н-бутиллитий (62 мл, 3 М раствор в н-гексане, 155 ммоль) при -78°С в атмосфере азота и реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 2 часов. Медленно добавляли 3-этокси-2-циклогексен-1-он (7,22 г, 51,5 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (100 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, последовательно промывали водой (30 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,4) с получением 3-((3-метилизоксазол-5-ил)метил)циклогекс-2-енона (5,10 г, в виде желтого масла) с выходом 52%.
[444] MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 192, обнаружено 192.
[445] Стадия 2
[446] 3-((3-Метилизоксазол-5-ил)метил)циклогексанон
[447] 3-((3-Метилизоксазол-5-ил)метил)циклогекс-2-енон (1,50 г, 7,84 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл), при комнатной температуре добавляли 10% Pd/C (20,0 мг, 0,171 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в атмосфере водорода (15 фунтов/кв. дюйм) в течение 1 часа, фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью метанола (10 мл). Фильтраты объединяли и концентрировали с получением 3-((3-метилизоксазол-5-ил)метил)циклогексанона (1,20 г, в виде бесцветного масла) с выходом 80%.
[448] MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 194, обнаружено 194.
[449] Стадия 3
[450] 3-((-Метилизоксазол-5-ил)метил)циклокексанол
[451] 3-((3-Метилизоксазол-5-ил)метил)циклогексанон (2,00 г, 10,4 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл), добавляли боргидрид натрия (0,790 г, 20,8 ммоль) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (2:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,5) с получением 3-((3-метилизоксазол-5-ил)метил)циклогексанола (1,21 г, в виде бесцветного масла) с выходом 60%.
[452] MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 196, обнаружено 196.
[453] Стадия 4
[454] 3-((3-Метилизоксазол-5-ил)метил)циклогексилметилметансульфонат
[455] 3-((3-Метилизоксазол-5-ил)метил)циклогексанол (300 мг, 1,54 ммоль) и триэтиламин (311 мг, 3,08 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (264 мг, 2,31ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (4:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,5) с получением 3-((3-метилизоксазол-5-ил)метил)циклогексилметилметансульфоната (400 мг, в виде бесцветного масла) с выходом 96%.
[456] MS-ESI рассчит. [M+Н]+ 274, обнаружено 274.
[457] Стадия 5
[458] 3,7-Диметил-1,3-(3-метилизоксазол-5-ил)метил)циклогексил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[459] 3-((3-Метилизоксазол-5-ил)метил)циклогексилметилметансульфонат (100 мг, 0,366 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл). 3,7-Диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (66,0 мг, 0,366 ммоль), иодид калия (6,1 мг, 0,037 ммоль) и карбонат калия (758 мг, 0,549 ммоль) добавляли в реакционный раствор при комнатной температуре. Реакционный раствор нагревали до 100°С, обеспечивали протекание реакции в течение 2 часов, разбавляли с помощью этилацетата (20 мл). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством HPLC с получением 3,7-диметил-1,3-(3-метилизоксазол-5-ил)метил)циклогексил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (20,0 мг) с выходом 15%.
[460] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,48 (s, 1Н), 5,89 (s, 1H), 5,19-5,12 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,94 (d, J=8,0 Гц, 2H), 2,77-2,75 (m, 1H), 2,73-2,70 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,70-1,68 (m, 3H), 1,58-1,51 (m, 3H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 358, обнаружено 358.
[461] Пример 29
[462] 1-((2,4-Диметилтиазол-5-ил)метил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000071
Figure 00000072
[463] Стадия 1
[464] (2,4-Диметилтиазол-5-ил)метанол
[465] Этил-(2,4-диметилтиазол-5-ил)формиат (500 мг, 2,70 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (10 мл) и при 0°С добавляли алюмогидрид лития (205 мг, 5,40 ммоль) для обеспечения протекания реакции в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (10 мл) и реакционный раствор экстрагировали с помощью этилацетата (15 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью пластины для препаративной TLC (1:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,4) с получением (2,4-диметилтиазол-5-ил)метанола (300 мг, в виде желтого твердого вещества) с выходом 77%.
[466] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 4,68 (s, 2Н), 2,64 (s, 3Н), 2,33 (s, 3Н).
[467] Стадия 2
[468] 5-(Хлорметил)-2,4-диметилтиазол
[469] (2,4-Диметилтиазол-5-ил)метанол (300 мг, 2,09 ммоль) и триэтиламин (635 мг, 6,29 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл). При 0°С добавляли метансульфонилхлорид (468 мг, 4,18 ммоль). Реакционный раствор медленно нагревали до 25°С и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали с помощью дихлорметана (15 мл × 3). Объединенные органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного хлорида натрия (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-(хлорметил)-2,4-диметилтиазола (182 мг, в виде желтого твердого вещества) с выходом 54%.
[470] 1H ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 4,86 (s, 2Н), 2,65 (s, 3Н), 2,73 (s, 3Н).
[471] Стадия 3
[472] 1-((2,4-Диметилтиазол-5-ил)метил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[473] 5-(Хлорметил)-2,4-диметилтиазол (182 мг, 1,13 ммоль), 3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (203 мг, 1,13 ммоль), иодид калия (17,9 мг, 0,113 ммоль) и карбонат калия (312 мг, 2,26 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и обеспечивали протекание реакции в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до 20°С, фильтровали и очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-((2,4-диметилтиазол-5-ил)метил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (130 мг) с выходом 38%.
[474] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,88 (s, 1Н), 5,23 (s, 2Н), 3,99 (s, 3Н), 3,54 (s, 3Н), 2,58 (s, 3Н), 2,52 (s, 3Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 306, обнаружено 306.
[475] Пример 30
[476] 3,7-Диметил-1,2-(2-метилтиазол-4-ил)этил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000073
[477] Стадия 1
[478] Метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)ацетат
[479] 2-(2-Метилтиазол-4-ил)уксусную кислоту (50,0 мг, 0,270 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл), при 0°С медленно добавляли тионилхлорид (0,1 мл). Обеспечивали медленное нагревание реакционного раствора до комнатной температуры и перемешивали в течение 2,5 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (10 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате продукт очищали с помощью пластины для высокоэффективной препаративной TLC (1:3 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,4) с получением метил 2-(2-метилтиазол-4-ил)ацетата (40,0 мг, в виде желтого масла) с выходом 87%.
[480] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,21 (s, 1Н), 3,78 (s, 2Н), 3,70 (s, 3Н), 2,67 (s, 3Н).
[481] Стадия 2
[482] 2-(2-Метилтиазол-4-ил)этанол
[483] Алюмогидрид лития (34,0 мг, 0,890 ммоль) медленно растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С в атмосфере азота и медленно добавляли раствор метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)ацетата (40,0 мг, 0,230 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл). Обеспечивали медленное нагревание реакционного раствора до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 часа. Реакционный раствор охлаждали до 0°С и последовательно медленно добавляли воду (0,1 мл), 15% раствор гидроксида натрия (0,1 мл) и воду (0,3 мл). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры, ее перемешивали в течение получаса, фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью тетрагидрофурана (10 мл × 3). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью пластины для высокоэффективной препаративной TLC (1:3 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,5) с получением 2-(2-метилтиазол-4-ил)этанола (22,0 мг, в виде желтого масла) с выходом 67%.
[484] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,04 (s, 1H), 3,83 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,92 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,67 (s, 3Н).
[485] Стадия 3
[486] 2-(2-Метилтиазол-4-ил)этилметансульфонат
[487] 2-(2-Метилтиазол-4-ил)этанол (22,0 мг, 0,150 ммоль) и диизопропилэтиламин (40,0 мг, 0,310 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), при 0°С медленно добавляли метансульфонилхлорид (50,0 мг, 0,440 ммоль). Обеспечивали медленное нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (20 мл), а затем экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением в качестве продукта 2-(2-метилтиазол-4-ил)этилметансульфоната (26,0 мг, в виде желтой жидкости) с выходом 79%.
[488] Стадия 4
[489] 3,7-Диметил-1,2-(2-метилтиазол-4-ил)этил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[490] 2-(2-Метилтиазол-4-ил)этилметансульфонат (218 мг, 1,00 ммоль), 3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (180 мг, 1,00 ммоль) и карбонат калия (414 мг, 3,00 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3,3 мл), добавляли иодид калия (17,0 мг, 0,100 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 130°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли солевой раствор (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной HPLC с получением 3,7-диметил-1,2-(2-метилтиазол-4-ил)этил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (44,0 мг) с выходом 15%.
[491] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,86 (s, 1H), 7,04 (s, 1Н), 4,29 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 3,51 (s, 3Н), 3,04 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,65 (s, 3Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 306, обнаружено 306.
[492] Пример 31
[493] 1-(2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)этил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000074
Figure 00000075
[494] Стадия 1
[495] Метил-2-(2,4-диметилтиазол-5-ил)ацетат
[496] 2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)уксусную кислоту (50,0 мг, 0,250 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и при 0°С медленно добавляли тионилхлорид (0,1 мл). Обеспечивали медленное нагревание реакционного раствора до комнатной температуры и его перемешивали в течение 2,5 часа. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (20 мл) и реакционный раствор экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью пластины для высокоэффективного получения (1:3 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,3) с получением в качестве продукта метил-2-(2,4-диметилтиазол-5-ил)ацетата (32,0 мг, в виде желтой жидкости) с выходом 70%.
[497] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 3,79 (s, 2Н), 3,71 (s, 3Н), 2,61 (s, 3Н), 2,27 (s, 3Н).
[498] Стадия 2
[499] 2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)этанол
[500] Алюмогидрид лития (47,0 мг, 1,20 ммоль) медленно растворяли в тетрагидрофуране (60 мл) при 0°С в атмосфере азота и медленно добавляли раствор метил-2-(2,4-диметилтиазол-5-ил)ацетата (159 мг, 0,820 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 часа. Реакционный раствор охлаждали до 0°С и последовательно медленно добавляли воду (0,1 мл), 15% раствор гидроксида натрия (0,1 мл) и воду (0,3 мл). Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение получаса, фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью тетрагидрофурана (10 мл × 3). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью пластины для высокоэффективной препаративной TLC (1:3 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,5) с получением 2-(2,4-диметилтиазол-5-ил)этанола (61,0 мг, желтая жидкость) с выходом 48%.
[501] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 3,69 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,90 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,59 (s, 3Н), 2,28 (s, 3Н).
[502] Стадия 3
[503] 2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)этилметансульфонат
[504] 2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)этанол (61,0 мг, 0,400 ммоль) и диизопропилэтиламин (103 мг, 0,800 ммоль) растворяли в дихлорметане (1,8 мл), при 0°С медленно добавляли метансульфонилхлорид (124 мг, 1,10 ммоль). Обеспечивали медленное нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (10 мл) и экстрагировали с помощью этил ацетата (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением в качестве продукта 2-(2,4-диметилтиазол-5-ил)этилметансульфоната (70,0 мг, в виде желтой жидкости) с выходом 75%.
[505] Стадия 4
[506] 1-(2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)этил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[507] 2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)этилметансульфонат (70,0 мг, 0,300 ммоль), 3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (60,0 мг, 0,330 ммоль) и карбонат калия (124 мг, 0,900 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл) и добавляли иодид калия (5,0 мг, 0,0300 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 130°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли солевой раствор (30 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-(2-(2,4-диметилтиазол-5-ил)этил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (20,0 мг) с выходом 21%.
[508] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,87 (s, 1Н), 4,17-4,12 (m, 2Н), 3,96 (s, 3Н), 3,52 (s, 3Н), 3,08-3,03 (m, 2Н), 2,59 (s, 3Н), 2,29 (s, 3Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 320, обнаружено 320.
[509] Пример 32
[510] 1-[2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)этил]-3,7-диметилпурин-2,6-дион
Figure 00000076
Figure 00000077
Стадия 1
[511] 4-Бром-5-оксогексановая кислота
[512] 5-Оксогексановую кислоту (2,00 г, 15,4 ммоль) растворяли в конц. хлористоводородной кислоте (20 мл) и при 0°С добавляли жидкий бром (2,46 г, 15,4 ммоль), затем обеспечивали протекание реакции при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду (10 мл) для гашения реакционной смеси. Реакционный раствор экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (20:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,5) с получением 4-бром-5-оксогексановой кислоты (2,5 г, в виде желтого масла) с выходом 76%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 209 и 211, обнаружено 209 и 211.
[513] Стадия 2
[514] Этил-3-(2,4-диметилтиазол-5-ил)пропионат
[515] Смесь 4-бром-5-оксогексановой кислоты (2,50 г, 11,9 ммоль) и тиоацетамида (1,00 г, 13,3 ммоль) растворяли в этаноле (30 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов в атмосфере азота. Добавляли воду (10 мл) для гашения реакционной смеси. Реакционный раствор экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (1:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,6) с получением этил-3-(2,4-диметилтиазол-5-ил)пропионата (120 мг, в виде желтого масла) с выходом 6%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 214, обнаружено 214.
[516] Стадия 3
[517] 2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)этанол
[518] Этил-3-(2,4-диметилтиазол-5-ил)пропионат (150 мг, 0,703 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), при 0°С добавляли алюмогидрид лития (40,0 мг, 1,05 ммоль) и обеспечивали протекание реакции в течение 1 часа. Добавляли воду (10 мл) для гашения реакционной смеси. Реакционный раствор экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью пластины для препаративной TLC (1:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,1) с получением 2-(2,4-диметилтиазол-5-ил)этанола (100 мг, в виде бесцветного масла) с выходом 83%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 172, обнаружено 172.
[519] Стадия 4
[520] 2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)этилметансульфонат
[521] 2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)этанол (75,0 мг, 0,477 ммоль) и триэтиламин (96,0 мг, 0,949 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (54,6 мг, 0,477 ммоль). Обеспечивали медленное нагревание реакционного раствора до комнатной температуры и его перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления водного раствора бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(2,4-диметилтиазол-5-ил)этилметансульфоната (100 мг, в виде желтого масла) с выходом 89%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 250, обнаружено 250.
[522] Стадия 5
[523] 1-[2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)этил]-3,7-диметилпурин-2,6-дион
[524] 2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)этилметансульфонат (100 мг, 0,425 ммоль), 3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (76,5 мг, 0,425 ммоль), иодид калия (7,0 мг, 0,042 ммоль) и карбонат калия (117 мг, 0,846 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-[2-(2,4-диметилтиазол-5-ил)этил]-3,7-диметилпурин-2,6-диона (22,0 мг) с выходом 16%.
[525] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,86 (s, 1H), 4,06 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 3,96 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,80 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,53 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,00-1,91 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 334, обнаружено 334.
[526] Пример 33
[527] 3,7-Диметил-1-((5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-1Н-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000078
Figure 00000079
[528] Стадия 1
[529] 3,7-Диметил-1-((5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-1Н-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[530] 2-Хлорметил-5-трифторметил-1,3,4-оксадиазол (100 мг, 0,541 ммоль), 3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (97,3 мг, 0,541 ммоль), иодид калия (8,5 мг, 0,0541 ммоль) и карбонат калия (143 мг, 1,08 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и обеспечивали протекание реакции в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до 20°С, фильтровали и очищали посредством препаративной HPLC с получением 3,7-диметил-1-((5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (60,0 мг) с выходом 34%.
[531] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,95 (s, 1H), 5,53 (s, 2Н), 4,00 (s, 3H), 3,57 (s, 3H). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 331, обнаружено 331.
[532] Пример 34
[533] 1-(4-(2H-1,2,3-триазол-4-ил)бутил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000080
Figure 00000081
Стадия 1
[534] 1-(Гекс-5-ин-1-ил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[535] 3,7-Диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (773 мг, 4,15 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл), при комнатной температуре добавляли 6-хлоргекс-1-ин (500 мг, 4,15 ммоль), карбонат калия (859 мг, 6,23 ммоль) и иодид калия (103 мг, 0,623 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 100°С и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (30 мл). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(гекс-5-ин-1-ил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (1,15 г, в виде желтого масла) с выходом 95%. MS-ESI [М+Н]+ рассчит.261, обнаружено 261.
[536] Стадия 2
[537] 1-(4-(2H-1,2,3-триазол-4-ил)бутил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[538] 1-(Гекс-5-ин-1-ил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (1,00 г, 3,85 ммоль) растворяли в смеси трет-бутилового спирта (15 мл) и воде (15 мл). Азид натрия (375 мг, 5,77 ммоль), аскорбат натрия (305 мг, 1,54 ммоль) и пентагидрат сульфата меди (96,3 мг, 0,385 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 24 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (30 мл). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(4-(2H-1,2,3-триазол-4-ил)бутил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (300 мг) с выходом 19%.
[539] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,88 (s, 1H), 7,61 (s, 1Н), 4,04 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,98 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,80 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 1,71-1,73 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 304, обнаружено 304.
[540] Пример 35
[541] 3,7-Диметил-1-(4-(2-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)бутил)-1Н-пурин-(3H,7H)-дион
Figure 00000082
[542] 1-(4-(2H-1,2,3-триазол-4-ил)бутил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (300 мг, 0,990 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл). Йодметан (281 мг, 2,00 ммоль) и карбонат калия (276 мг, 2,00 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Органическую фазу промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством HPLC с получением 3,7-диметил-1-(4-(2-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)бутил)-1Н-пурин-(3H,7H)-дион а (15,0 мг) с выходом 10%.
[543] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,88 (s, 1Н), 7,46 (s, 1Н), 4,10 (s, 3H), 4,02 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,98 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,72 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 1,69-1,71 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 318, обнаружено 318.
[544] Пример 36
[545] 3,7-Диметил-1-(3-(1-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[546] 3,7-Диметил-1-(3-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[547] 3,7,9-Триметил-1-(3-(2-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000083
[548] Стадия 1
[549] 3,7-Диметил-1-(пент-4-ин-1-ил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион
[550] 3,7-Диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (965 мг, 5,37 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл). 5-Хлорпент-1-ин (500 мг, 4,88 ммоль), карбонат калия (1,35 г, 9,76 ммоль) и иодид калия (162 мг, 0,976 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (30 мл). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл × 2). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и выпаривали до сухого состояния с получением в качестве продукта 3,7-диметил-1-(пент-4-ин-1-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (1,02 г, в виде желтого масла) с выходом 94%. MS-ESI [М+Н]+ рассчит. 247, обнаружено 247.
[551] Стадия 2
[552] 1-(3-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[553] 1-(3-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пропил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[554] 3,7-Диметил-1-(пент-4-ин-1-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (1,40 г, 5,69 ммоль) растворяли в смеси трет-бутилового спирта (20 мл) и воды (20 мл). Азид натрия (444 мг, 6,83 ммоль), аскорбат натрия (450 мг, 2,28 ммоль) и пентагидрат сульфата меди (142 мг, 0,569 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 24 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (30 мл). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл × 2). Объединенные органические фазы высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния с получением смеси 1-(3-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона и 1-(3-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пропил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (300 мг, в виде желтого масла) с выходом 19%. MS-ESI [М+Н]+ рассчит. 290, обнаружено 290.
[555] Стадия 3
[556] 3,7-Диметил-1-(3-(1-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[557] 3,7-Диметил-1-(3-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[558] 3,7,9-Триметил-1-(3-(2-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[559] Смесь
1-(3-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона и 1-(3-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пропил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (300 мг, 1,04 ммоль) растворяли в N,N-диметил формами де (20 мл) и при комнатной температуре добавляли метилиодид (295 мг, 2,08 ммоль) и карбонат калия (287 мг, 2,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и разбавляли этилацетатом (40 мл). Органические фазы промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл × 2). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и выпаривали до сухого состояния и очищали посредством HPLC с получением двух замещенных изомерных продуктов и одной трехзамещенной соли четвертичного аммония: 3,7-диметил-1-(3-(1-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (20,0 мг) (изомер 1, первый пик) с выходом 10%; 3,7-диметил-1-(3-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (8,0 мг) (изомер 2, второй пик) с выходом 3%; 3,7,9-триметил-1-(3-(2-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (10,0 мг) (изомер 3, третий пик) с выходом 6%.
[560] 3,7-Диметил-1-(3-(1-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион: 1H ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,87 (s, 1H), 7,48 (s, 1Н), 4,07 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,74 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,02-2,07 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 304, обнаружено 304.
[561] 3,7-Диметил-1-(3-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион: 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,90 (s, 1Н), 7,76 (s, 1Н), 4,09 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 4,05 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,77 (t, J=1,2 Гц, 2Н), 2,03 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 304, обнаружено 304.
[562] 3,7,9-Триметил-1-(3-(2-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил)-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион: 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,64 (s, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 4,33 (s, 3H), 4,24 (s, 3H), 4,10 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 4,00 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,96 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,13-2,19 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 319, обнаружено 319.
[563] Пример 37
[565] Стадия 1
[564] 1-(4-(2H-тетразол-5-ил)бутил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000084
[566] 5-(3,7-Диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)пентаннитрил
[567] 6-Хлорпентаннитрил (1,00 г, 8,56 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (15 мл) и добавляли карбонат калия (2,40 г, 17,1 ммоль), иодид калия (142 мг, 0,850 ммоль), 2,6-гидрокси-3,7-диметилпурин (1,85 г, 10,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 130°С и перемешивали в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, а затем гасили путем добавления воды (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (30 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением
5-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)пентаннитрила (2,3 г, в виде желтого масла) с выходом 100%. MS-ESI [М+Н]+ рассчит. 262, обнаружено 262.
[568] Стадия 2
[569] 1-(4-(2H-тетразол-5-ил)бутил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[570] 5-(3,7-Диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)пентаннитрил (400 мг, 1,53 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляли азид натрия (299 мг, 4,60 ммоль) и хлорид аммония (244 мг, 0,740 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 130°С и перемешивали в течение 80 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл), и раствор экстрагировали с помощью дихлорметана (30 мл × 2), и органические фазы объединяли. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-(4-(2H-тетразол-5-ил)бутил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (250 мг) с выходом 54%.
[571] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,88 (s, 1H), 4,07-4,04 (m, 2Н), 3,98 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,05-3,01 (m, 2Н), 1,87-1,81 (m, 2Н), 1,77-1,71 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 305, обнаружено 305.
[572] Пример 38
[573] 3,7-Диметил-1-(4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)бутил)-1H-пурин-(3H,7H)-дион
[574] 3,7-Диметил-1-(4-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)бутил)-1H-пурин-(3H,7H)-дион
Figure 00000085
[575] 1-(4-(2H-тетразол-5-ил)бутил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (200 мг, 0,658 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляли йодметан (280 мг, 1,97 ммоль) и карбонат калия (272 мг, 1,97 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 20°С в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляли воду (30 мл) и реакционный раствор экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной HPLC с получением двух замещенных изомерных продуктов: 3,7-диметил-1-(4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)бутил)-1H-пурин-(3H,7H)-дион (70,0 мг) (изомер 1, первый пик) с выходом 33%; и 3,7-диметил-1-(4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)бутил)-1H-пурин-(3H,7H)-дион (70,0 мг) (изомер 2, второй пик) с выходом 33%.
[576] 3,7-Диметил-1-(4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)бутил)-1H-пурин-(3H,7H)-дион: 1H ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,88 (s, 1H), 4,32 (s, 3H), 4,04-4,02 (m, 2Н), 3,99 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,93-2,91 (m, 2Н), 1,82-1,73 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 319, обнаружено 319.
[577] 3,7-Диметил-1-(4-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)бутил)-1Н-пурин-(3Н,1Н)-дион: 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,88 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,06-4,04 (m, 2Н), 3,98 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,03-2,99 (m, 2Н), 1,88-1,76 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 319, обнаружено 319.
[578] Пример 39
[579] 1-(5-(2H-тетразол-5-ил)пентил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000086
[580] Стадия 1
[581] 6-(3,7-Диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)гексаннитр ил
[582] 6-Бромгексаннитрил (1,00 г, 5,70 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (15 мл) и последовательно добавляли карбонат калия (1,60 г, 11,7 ммоль), иодид калия (94,0 мг, 0,570 ммоль), 2,6-гидрокси-3,7-диметилпурин (1,20 г, 6,80 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционный раствор нагревали до 130°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь медленно охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления воды (60 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Органические фазы объединяли, последовательно промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением в качестве неочищенного продукта 6-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)гексаннитрила (1,80 г, в виде желтого масла). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ рассчит.276, обнаружено 276.
[583] Стадия 2
[584] 1-(5-(2H-тетразол-5-ил)пентил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[585] 6-(3,7-Диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-1-ил)гексаннитрил (300 мг, 1,09 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл), и при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли азид натрия (355 мг, 5,45 ммоль) и хлорид аммония (300 мг, 5,45 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 130°С и перемешивали в течение 10 часов. Реакционную смесь медленно охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления воды (60 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-(5-(2H-тетразол-5-ил)пентил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7Н)-диона (80,0 мг) с выходом 23%.
[586] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,60 (s, 1Н), 4,17 (t, J=6,0 Гц, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,13 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,11-2,07 (m, 2H), 1,87-1,82 (m, 2H), 1,33-1,29 (m, 2H). MS-ESI рассчит. [M+Н]+ 319, обнаружено 319.
[587] Пример 40
[588] 3,7-Диметил-1-(5-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)пентил)-1H-пурин-(3H,7H)-дион
[589] 3,7-Диметил-1-(5-(1-метил-2H-тетразол-5-ил)пентил)-1H-пурин-(3H,7H)-дион
Figure 00000087
[590] 1-(5-(2H-тетразол-5-ил)пентил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (80,0 мг, 0,250 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл), при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли йодметан (72,0 мг, 0,500 ммоль) и карбонат калия (69,0 мг, 0,500 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (40 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной HPLC с получением двух замещенных изомерных продуктов: 3,7-диметил-1-(5-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)пентил)-1H-пурин-(3H,7H)-дион (10,0 мг) (изомер 1, первый пик): 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,87 (s, 1Н), 4,06 (s, 3H), 4,02-4,00 (m, 2Н), 3,97 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,94 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 1,89-1,85 (m, 2Н), 1,74-1,70 (m, 2Н), 1,47-1,42 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 333, обнаружено 333.
[591] 3,7-Диметил-1-(5-(1-метил-2H-тетразол-5-ил)пентил)-1H-пурин-(3H,7H)-дион (10,0 мг) (изомер 2, второй пик) с выходом 23%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,88 (s, 1H), 4,32 (s, 3H), 4,02-3,99 (m, 2Н), 3,98 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,89 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 1,85-1,82 (m, 2Н), 1,72-1,68 (m, 2Н), 1,48-1,42 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 333, обнаружено 333.
[592] Пример 41
[593] 1-(3-(1H-индол-3)пропил-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000088
Figure 00000089
[594] Стадия 1
[595] Метил-3-(1 Я-индол-3-ил)пропионат
[596] 3-(1H-индол-3-ил)пропионовую кислоту (200 мг, 1,06 ммоль) растворяли в безводном метаноле (3 мл) и при 0°С добавляли тионилхлорид (249 мг, 2,12 ммоль) с обеспечением протекания реакции в течение 0,5 ч. Для гашения реакционной смеси добавляли воду (10 мл). Реакционный раствор экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью пластины для препаративной TLC (3:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,5) с получением метил-3-(1Н-индол-3-ил)пропионата (180 мг, в виде зеленого твердого вещества) с выходом 85%. MS-ESI [М+Н]+ рассчит. 204, обнаружено 204.
[597] Стадия 2
[598] 3-(1H-индол-3-ил)пропан-1-ол
[599] Метил-3-(1H-индол-3-ил)-пропионат (180 мг, 0,890 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (10 мл) и при 0°С добавляли алюмогидрид лития (67,0 мг, 1,70 ммоль) с обеспечением протекания реакции в течение 1 часа. Добавляли воду (10 мл) для гашения реакционной смеси. Реакционный раствор экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью пластины для препаративной TLC (1:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,5) с получением 3-(1H-индол-3-ил)пропан-1-ола (100 мг, в виде зеленого твердого вещества) с выходом 65%. MS-ESI [М+Н]+ рассчит. 176, обнаружено 176.
[600] Стадия 3
[601] 3-(1H-индол-3-ил)пропилметансульфоновая кислота
[602] 3-(1H-индол-3-ил)пропан-1-ол (100 мг, 0,570 ммоль) и триэтиламин (173 мг, 1,71 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл). При 0°С добавляли метансульфонилхлорид (128 мг, 1,14 ммоль). Реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали с помощью дихлорметана (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(1H-индол-3-ил)пропилметансульфоновой кислоты (100 мг, в виде зеленого твердого вещества) с выходом 69%. MS-ESI [М+Н]+ рассчит. 254, обнаружено 254.
[603] Стадия 4
[604] 1-(3-(1H-индол-3-ил)пропил-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[605] 3-(1H-индол-3-ил)пропилметансульфоновую кислоту (100 мг, 0,395 ммоль), 3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (71,1 мг, 0,395 ммоль), иодид калия (7,1 мг, 0,039 ммоль) и карбонат калия (109 мг, 0,790 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл). Реакционный раствор нагревали до 120°С и обеспечивали протекание реакции в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до 20°С, фильтровали и очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-(3-(1H-индол-3-ил)пропил-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (40,0 мг) с выходом 30%.
[606] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,05 (s, 1Н), 7,50 (d, J=3,8 Гц, 1Н), 7,01 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,01-6,97 (m, 3H), 4,17-4,13 (m, 2Н), 3,92 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,88-2,84 (m, 2Н), 2,19-2,16 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 338, обнаружено 338.
[607] Пример 42
[608] 1-(4-(Бензофуран-2-ил)бутил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000090
Стадия 1
[609] 2-(4-Хлорбутил)бензофуран
[610] 2-Метилбензофуран (400 мг, 3,03 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл), охлаждали до -78°С и по каплям добавляли диизопропиламид лития (2М раствор в тетрагидрофуране, 1,7 мл, 3,33 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 1 часа, и добавляли 1-бром-3-хлорпропан (525 мг, 3,33 ммоль), и смесь перемешивали при -78°С в течение еще 2 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония (30 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью солевого раствора (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4-хлорбутил)бензофурана (500 мг, в виде желтого масла). MS-ESI [М+Н]+ рассчит. 209, обнаружено 209.
[611] Стадия 2
[612] 1-(4-(Бензофуран-2-ил)бутил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[613] 2-(4-Хлорбутил)бензофуран (500 мг, 2,40 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли карбонат калия (662 мг, 4,80 ммоль), 3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (432 мг, 2,40 ммоль) и иодид калия (478 мг, 2,88 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 16 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли воду (30 мл) для гашения реакционной смеси. Реакционную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Органическую фазу объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (1:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,5) с получением 1-(4-(бензофуран-2-ил)бутил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (200 мг) с выходом 24%.
[614] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (m, 1Н), 7,47 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,38 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,23-7,12 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 4,07 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,83 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,88-1,71 (m, 4H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 353, обнаружено 353.
[615] Пример 43
[616] 1-(3-(Бензо[d]тиазол-2-ил)пропил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000091
[617] Стадия 1
[618] 3-Бензотиазол-2-метилпропионат
[619] 3-(Бензо[d]тиазол-2-ил)пропионовую кислоту (200 мг, 0,970 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл). При 0°С добавляли тионилхлорид (229 мг, 1,96 ммоль) и обеспечивали протекание реакции в атмосфере азота в течение 0,5 часа. Реакционную смесь гасили водой (10 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной TLC (3:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,5) с получением 3-бензотиазол-2-метилпропионата (150 мг, в виде желтого твердого вещества) с выходом 70%. MS-ESI [М+Н]+ рассчит.222, обнаружено 222.
[620] Стадия 2
[621] 3-(Бензо[d]тиазол-2-ил)пропан-1-ол
[622] 3-Бензотиазол-2-метилпропионат (150 мг, 0,680 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). При 0°С добавляли алюмогидрид лития (52,0 мг, 1,36 ммоль) и обеспечивали протекание реакции в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водой (10 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной TLC (1:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,4) с получением 3-(бензо[d]тиазол-2-ил)пропан-1-ола (100 мг, в виде желтого твердого вещества) с выходом 52%. MS-ESI [М+Н]+ рассчит.194, обнаружено 194.
[623] Стадия 3
[624] 3-(Бензо[d]тиазол-2-ил)пропилметансульфонат
[625] 3-(Бензо[d]тиазол-2-ил)пропан-1-ол (100 мг, 0,520 ммоль) и триэтиламин (173 мг, 1,71 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). При 0°С добавляли метансульфонилхлорид (128 мг, 1,14 ммоль). Обеспечивали медленное нагревание реакционного раствора до комнатной температуры и его перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления водного раствора бикарбоната натрия (10 мл) и ее экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(бензо[d]тиазол-2-ил)пропилметансульфоната (100 мг, в виде желтого твердого вещества) с выходом 71%. MS-ESI [М+Н]+ рассчит. 272, обнаружено 272.
[626] Стадия 4
[627] 1-(3-(Бензо[d]тиазол-2-ил)пропил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[628] 3-(Бензо[d]тиазол-2-ил)пропилметансульфонат (100 мг, 0,370 ммоль), 3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (66,4 мг, 0,370 ммоль), иодид калия (7,1 мг, 0,037 ммоль) и карбонат калия (109 мг, 0,790 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до 20°С, фильтровали и очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-(3-(бензо[d]тиазол-2-ил)пропил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (40,0 мг) с выходом 30%.
[629] 1H ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,15 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,06 (s, 1H), (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,67-7,65 (m, 1Н), 4,23-4,20 (m, 2Н), (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,48-3,46 (m, 2Н), 2,40-2,37 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 356, обнаружено 356.
[630] Пример 44
[631] 3,7-Диметил-1-(3-(4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-ил)пропил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000092
[632] Стадия 1
[633] 3-(4,5,6,7-Тетрагидро-2H-индазол-3-ил)-метилпропионат
[634] 3-(4,5,6,7-Тетрагидро-2H-индазол-3-ил)-пропионовую кислоту (150 мг, 0,770 ммоль) растворяли в безводном метаноле (7 мл). При комнатной температуре добавляли тионилхлорид (0,1 мл), реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь гасили водой (10 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3) и объединенные органические фазы высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-ил)-метилпропионата (150 мг, в виде белого твердого вещества) с выходом 94%. MS-ESI [М+Н]+ рассчит.209, обнаружено 209.
[635] Стадия 2
[636] 3-(4,5,6,7-Тетрагидро-2H-индазол-3-ил)-пропанол
[637] 3-(4,5,6,7-Тетрагидро-2H-индазол-3-ил)-метилпропионат (150 мг, 0,720 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (5 мл). При 0°С добавляли алюмогидрид лития (41,0 мг, 1,08 ммоль) и обеспечивали медленное нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 3 часов. Последовательно добавляли воду (0,04 мл), 15% раствор гидроксида натрия (0,04 мл) и воду (0,12 мл). Раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-ил)-пропанола (110 мг, в виде желтой жидкости) с выходом 85%. MS-ESI [М+Н]+ рассчит. 181, обнаружено 181.
[638] Стадия 3
[639] 3-(2-(Метилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-ил)-пропилметансульфоновая кислота
[640] 3-(4,5,6,7-Тетрагидро-2H-индазол-3-ил)-пропанол (110 мг, 0,610 ммоль) и диизопропилэтиламин (236 мг, 1,83 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (3 мл). При 0°С добавляли метансульфонилхлорид (139 мг, 1,22 ммоль). Обеспечивали медленное нагревание реакционного раствора до комнатной температуры и его перемешивали в течение 0,5 часа. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (10 мл) и экстрагировали с помощью дихлорметана (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 3-(2-(метилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-3-ил)-пропилметансульфоновой кислоты (50 мг, желтое масло) с выходом 25%. MS-ESI [М+Н]+ рассчит. 337, обнаружено 337.
[641] Стадия 4
[642] 3,7-Диметил-1-(3-(4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-ил)пропил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[643] 3-(2-(Метилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-ил)-пропилметансульфоновую кислоту (50,0 мг, 0,150 ммоль), 3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (32,0 мг, 0,180 ммоль), иодид калия (2,5 мг, 0,015 ммоль) и карбонат калия (41,0 мг, 0,300 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 130°С и обеспечивали протекание реакции в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до 20°С, и фильтровали, и очищали посредством препаративной HPLC с получением 3,7-диметил-1-(3-(4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-ил)пропил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (40,0 мг) с выходом 32%.
[644] 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,84 (s, 1Н), 4,02 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,96 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,66-2,59 (m, 2Н), 2,52 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 2,43 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 2,02-1,95 (m, 2 Н), 1,78-1,66 (m, 4 Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 343, обнаружено 343.
[645] Пример 45
[646] 3,7-Диметил-1-[4-(3-метилизоксазол-5-ил)-бензил]-3,7-дигидропурин-2,6-дион
Figure 00000093
[647] Стадия 1
[648] Этил-4-(3-метилизоксазол-5-ил)-бензоат
[649] 3-Метил-5-(три-н-бутилметокси)изоксазол (200 мг, 0,540 ммоль) и этил-4-бром-бензоат (122 мг, 0,540 ммоль) растворяли в безводном диоксане (3 мл) и в атмосфере азота добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (15,0 мг, 0,0141 ммоль) и реакционный раствор нагревали до 100°С и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 20°С, гасили водой (10 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью пластины для препаративной TLC (5:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,5) с получением этил-4-(3-метилизоксазол-5)-бензоата (100 мг, в виде желтого твердого вещества) с выходом 80%. MS-ESI [М+Н]+ рассчит. 232, обнаружено 232.
[650] Стадия 2
[651] [4-(3-Метилизоксазол-5-ил)-фенил]-метанол
[652] Этил-4-(3-метилизоксазол-5)-бензоат (100 мг, 0,430 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (2 мл). При 0°С добавляли алюмогидрид лития (33,0 мг, 0,860 ммоль), температуру повышали до 25°С и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водой (10 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластины для препаративной TLC (3:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,4) с получением [4-(3-метилизоксазол-5-ил)-фенил]-метанола (70,0 мг, в виде желтого твердого вещества) с выходом 86%. MS-ESI [М+Н]+ рассчит. 190, обнаружено 190.
[653] Стадия 3
[654] 4-(3-Метилизоксазол-5-ил)бензилметансульфонат
[655] [4-(3-Метилизоксазол-5-ил)-фенил]-метанол (70,0 мг, 0,370 ммоль) и триэтиламин (112 мг, 1,11 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл). При 0°С добавляли метансульфонилхлорид (83,0 мг, 0,740 ммоль). Реакционный раствор медленно нагревали до 25°С и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 3), объединенные органические фазы промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(3-метилизоксазол-5-ил)бензилметансульфоната (80,0 мг, в виде желтого масла) с выходом 82%. MS-ESI [М+Н]+ рассчит. 268, обнаружено 268.
[656] Стадия 4
[657] 3,7-Диметил-1-[4-(3-метилизоксазол-5-ил)-бензил]-3,7-дигидропурин-2,6-дион
[658] 4-(3-Метилизоксазол-5-ил)бензилметансульфонат (80,0 мг, 0,300 ммоль), 3,7-диметил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (55,0 мг, 0,300 ммоль), иодид калия (7,0 мг, 0,0300 ммоль) и карбонат калия (109 мг, 0,790 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл) и реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до 20°С, фильтровали и очищали посредством препаративной HPLC с получением 3,7-диметил-1-[4-(3-метилизоксазол-5-ил)-бензил]-3,7-дигидропурин-2,6-диона (40,0 мг) с выходом 30%.
[659] 1H ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,04 (s, 1Н), 7,73 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,41 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,81 (s, 1Н), 5,07 (s, 2Н), 3,87 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 352, обнаружено 352.
[660] Пример 46
[661] 3,7-Диметил-1-(3-(пиридин-4-ил)пропил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000094
Стадия 1
[662] Метил-3-(пиридин-4-ил)пропионат
[663] 3-(Пиридин-4-ил)пропионовую кислоту (200 мг, 1,32 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и при 0°С медленно добавляли тионилхлорид (471 мг, 3,96 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 3 часов и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-3-(пиридин-4-ил)пропионата (311 мг, в виде желтого твердого вещества). 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,75 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 8,02 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 3,66 (s, 3H), 3,26 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,89 (t, J=7,2 Гц, 2Н).
[664] Стадия 2
[665] 3-(Пиридин-4-ил)пропан-1-ол
[666] Алюмогидрид лития (107 мг, 2,82 ммоль) медленно добавляли к раствору метил-3-(пиридин-4-ил)пропионата (310 мг, 1,88 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 4 часов, а затем охлаждали до 0°С на ледяной бане, а затем последовательно медленно добавляли воду (107 мг, 5,94 ммоль), 15% гидроксид натрия (107 мг, 2,68 ммоль) и воду (321 мг, 17,8 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 25°С и перемешивали в течение получаса, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью тетрагидрофурана (8 мл × 3) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(пиридин-4-ил)пропан-1-ола (182 мг, в виде желтого твердого вещества) с выходом 71%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,44-8,41 (m, 2Н), 7,33 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 3,60 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,79-2,74 (m, 2Н), 1,92-1,85 (m, 2Н).
[667] Стадия 3
[668] 3-(Пиридин-4-ил)пропилметансульфонат
[669] 3-(Пиридин-4-ил)пропан-1-ол (180 мг, 1,31 ммоль) и триэтиламин (398 мг, 3,93 ммоль) растворяли в дихлорметане (8 мл), метансульфонилхлорид (300 мг, 2,62 ммоль) медленно добавляли при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение ночи, а затем добавляли воду и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением в качестве неочищенного продукта 3-(пиридин-4-ил)пропилметансульфоната (741 мг, в виде красного твердого вещества).
[670] Стадия 4
[671] 3,7-Диметил-1-(3-(пиридин-4-ил)пропил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[672] 3-(Пиридин-4-ил)пропилметансульфонат (1,20 г, 5,57 ммоль), 3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (502 мг, 2,79 ммоль) и иодид калия (92,5 мг, 0,53 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл), добавляли карбонат калия (847 мг, 6,13 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 130°С в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до 25°С, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением 3,7-диметил-1-(3-(пиридин-4-ил)пропил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (163 мг) с выходом 10%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,36 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 7,85 (s, 1H), 7,32 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 4,05 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,96 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,76 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,09-2,00 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 300, обнаружено 300.
[673] Пример 47
[674] 1-(2-(4,6-Диметилпиридин-2-ил)этил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000095
Figure 00000096
[675] Стадия 1
[676] Метил-2-(4,6-диметилпиридин-2-ил)ацетат
[677] 2,4,6-Триметилпиридин (1,00 г, 8,25 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), при 0°С в атмосфере азота добавляли диизопропиламид лития (8,2 мл, 2 М раствор в тетрагидрофуране, 16,5 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли диметил карбонат (743 мг, 8,25 ммоль), а затем ее медленно нагревали до 20°С. Перемешивание продолжали в течение 2 часов. Реакционный раствор гасили путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония (100 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора (20 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (2:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,5) с получением метил-2-(4,6-диметилпиридин-2-ил)ацетата (1,20 г, в виде желтого масла) с выходом 81%.
[678] 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 6,91 (s, 1Н), 6,87 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 180, обнаружено 180.
[679] Стадия 2
[680] 2-(4,6-Диметилпиридин-2-ил)этанол
[681] Метил-2-(4,6-диметилпиридин-2-ил)ацетат (500 мг, 2,79 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), при 0°С добавляли алюмогидрид лития (211 мг, 5,58 ммоль) и обеспечивали протекание реакции в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (10 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (2:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,3) с получением 2-(4,6-диметилпиридин-2-ил)этанола (410 мг, в виде желтого масла) с выходом 92%.
[682] MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 152, обнаружено 152.
[683] Стадия 3
[684] 2-(4,6-Диметилпиридин-2-ил)этилметансульфонат
[685] 2-(4,6-Диметилпиридин-2-ил)этанол (421 мг, 3,07 ммоль) и триэтиламин (1,18 г, 11,6 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл), при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (794 мг, 6,94 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (4:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,5) с получением 2-(4,6-диметилпиридин-2-ил)этилметансульфоната (400 мг, в виде бесцветного масла) с выходом 61%.
[686] MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 230, обнаружено 230.
[687] Стадия 4
[688] 1-(2-(4,6-Диметилпиридин-2-ил)этил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[689] 2-(4,6-Диметилпиридин-2-ил)этилметансульфонат (200 мг, 0,929 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл) и при комнатной температуре добавляли 3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (167 мг, 0,929 ммоль), карбонат калия (192 мг, 1,39 ммоль) и иодид калия (184 мг, 1,11 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 100°С, обеспечивали протекание реакции в течение 2 часов, разбавляли с помощью этилацетата (20 мл). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством HPLC с получением
1-(2-(4,6-диметилпиридин-2-ил)этил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (120 мг) с выходом 43%.
[690] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,53 (s, 1Н), 6,99 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,33 (t, J=7,6 Гц, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,13 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 314, обнаружено 314.
[691] Пример 48
[692] 1-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000097
[693] Стадия 1
[694] 1-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[695] 3,7-Диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (300 мг, 1,67 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляли 5-(хлорметил)-2-метоксипиридин (263 мг, 1,67 ммоль), иодид калия (332 мг, 2,00 ммоль) и карбонат калия (461 мг, 3,34 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 120°С, перемешивали в течение 3 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (1:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,2) с получением 1-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,7-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (20,0 мг) с выходом 4%.
[696] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (s, 1Н), 7,78 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,57 (s, 3H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 302, обнаружено 302,
[697] Пример 49
[698] 7-(Дифторметил)-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[699] 9-(Дифторметил)-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000098
Figure 00000099
[700] Стадия 1
[701] 7-(Дифторметил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[702] 9-(Дифторметил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[703] 3-Метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (1,00 г, 6,02 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (40 мл), 2-хлор-2,2-дифторацетат (1,84 г, 12,0 ммоль) и к реакционному раствору при комнатной температуре добавляли карбонат калия (1,66 г, 12,0 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 95°С. После протекания реакции в течение 8 часов реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухого состояния, разбавляли этилацетатом (80 мл) и органическую фазу промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (50 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (1:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,3) с получением смеси 7-(дифторметил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона и 9-(дифторметил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (300 мг, в виде желтого твердого вещества) с выходом 23%.
[704] MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 217, обнаружено 217.
[705] Стадия 2
[706] 7-(Дифторметил)-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[707] 9-(Дифторметил)-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[708] Смесь 7-(дифторметил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона и 9-(дифторметил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (200 мг, 0,917 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл). К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли 5-(4-бромбутил)-3-метилизоксазол (200 мг, 0,917 ммоль), карбонат калия (190 мг, 1,38 ммоль) и иодид калия (86,3 мг, 0,520 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 100°С, обеспечивали протекание реакции в течение 2 часов, разбавляли с помощью этилацетата (20 мл). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством HPLC с получением 7-(дифторметил)-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (изомер 1, 50,0 мг) с выходом 15%, 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 8,07 (s, 1Н), 7,93-7,63 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,71 (m, 4H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 354, обнаружено 354.
[709] 9-(Дифторметил)-3-метил-1(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (изомер 2, 20,0 мг) с выходом 6%.
[710] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,86 (s, 1Н), 7,73-7,43 (m, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,72 (m, 4H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 354, обнаружено 354.
[711] Пример 50
[712] 7-Этил-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000100
[713] 7-Этил-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (50,0 мг, 0,260 ммоль), 5-(4-бромбутил)-3-метилизоксазол (60,0 мг, 0,335 ммоль), карбонат калия (70,0 мг, 0,520 ммоль) и иодид калия (4,0 мг, 0,0260 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°С и обеспечивали протекание реакции в течение 2 часов. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью пластины для препаративной TLC с получением 7-этил-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (30,0 мг) с выходом 39%.
[714] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3): δ 7,94 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,39-4,33 (m, 2H), 4,04-4,02 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,81-2,78 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,73-1,71 (m, 4H), 1,48 (t, J=7,0 Гц, 3H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 332, обнаружено 332.
[715] Пример 51
[716] 3-Метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000101
Figure 00000102
Стадия 1
[717] 3-Метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[718] 3-Метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (3,00 г, 1,81 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл), при комнатной температуре порциями добавляли гидрид натрия (760 мг, 19,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение 1,5 часа. Добавляли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (5,45 г, 23,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и осадок на фильтре последовательно промывали водой (30 мл) и метанолом (20 мл) и высушивали с получением 3-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (1,90 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 42%.
[719] 1H ЯМР: (400 Гц, DMSO-d6) δ 11,32 (s, 1H), 8,19 (s, 1Н), 5,23 (q, J=4,2 Гц, 2H), 3,36 (s, 3H). MS-ESI рассчит. [M+Н]+ 249, обнаружено 249.
[720] Стадия 2
[721] 3-Метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[722] 5-(4-Бромбутил)-3-метилизоксазол (130 мг, 0,600 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). Добавляли карбонат калия (166 мг, 1,20 ммоль), 3-метил-7-пропил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (150 мг, 0,60 ммоль) и иодид калия (119 мг, 0,720 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной HPLC с получением 3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пурин-2,6 (3H,7H)-диона (60,0 мг) с выходом 26%.
[723] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,70 (s, 1Н), 5,83 (s, 1H), 5,05 (q, J=8,4 Гц, 2H), 4,12-3,98 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,77-2,70 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,80-1,66 (m, 4H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 386, обнаружено 386.
[724] Пример 52
[725] 3-Метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-7-пропил-1Н-пурин-2,6(3Н, 7Н)-дион
Figure 00000103
Стадия 1
[726] 3-Метил-7-пропил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[727] 3-Метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (4,00 г, 24,1 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл). Добавляли водный раствор (15 мл) гидроксида калия (1,48 г, 26,5 ммоль) и смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1,5 часа. После охлаждения до 50°С добавляли 1-йодпропан (5,33 г, 31,3 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 24 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре последовательно промывали водой (30 мл) и метанол (30 мл) и высушивали с получением 3-метил-7-пропил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (2,30 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 46%.
[728] 1H ЯМР: (400 Гц, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1Н), 8,05 (s, 1H), 4,16 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,83-1,68 (m, 2H), 0,81 (t, J=7,2 Гц, 3H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 209, обнаружено 209.
[729] Стадия 2
3-Метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-7-пропил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[730] 5-(4-Бромбутил)-3-метилизоксазол (218 мг, 1,00 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). Добавляли карбонат калия (276 мг, 2,00 ммоль), 3-метил-7-пропил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (208 мг, 1,00 ммоль) и иодид калия (199 мг, 1,20 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной HPLC с получением 3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-7-пропил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (60,0 мг) с выходом 17%.
[731] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,54 (s, 1Н), 5,82 (s, 1H), 4,24 (t, J=7,2 Гц, 2H), 4,10-3,97 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,82-2,70 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,97-1,84 (m, 2H), 1,81-1,65 (m, 4H), 0,95 (t, J=7,2 Гц, 3H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 346, обнаружено 346.
[732] Пример 53
[733] 7-Циклопропил-3-метил-1-(4-(5-метилизоксазол-3-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000104
Figure 00000105
[734] Стадия 1
[735] 6-Амино-5-бром-1-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион
[736] Смесь 6-амино-1-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-диона (5,46 г, 40,0 ммоль) и бромсукцинимида (7,56 г, 42,0 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1,5 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и растворитель удаляли. Полученное в результате твердое вещество промывали с помощью воды (20 мл) и высушивали с получением 6-амино-5-бром-1-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-диона (8,6 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 98%. 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 7,04 (s, 2Н), 3,28 (s, 3H).
[737] Стадия 2
[738] 6-Амино-5-(циклопропиламин)-1-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион
[739] 6-Амино-5-бром-1-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (2,19 г, 10,0 ммоль) растворяли в смешанном растворителе на основе циклопропиламина (20 мл) и воды (5 мл). Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционный раствор фильтровали для удаления растворителя с получением в качестве неочищенного продукта 6-амино-5-(циклопропиламин)-1-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-диона, который непосредственно применяли на следующей стадии.
[740] Стадия 3
[741] 7-Циклопропил-3-метил-1 Н-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[742] 6-Амино-5-(циклопропиламин)-1-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (1,96 г, 10,0 ммоль), триметилортоформиат (2,12 г, 20,0 ммоль) и n-толуолсульфоновую кислоту (86,0 мг, 0,500 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (20 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 100°С и обеспечивали протекание реакции в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали и растворитель удаляли с получением в качестве неочищенного продукта 7-циклопропил-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона, который применяли непосредственно на следующей стадии.
[743] Стадия 4
[744] 7-Циклопропил-3-метил-1-(4-(5-метилизоксазол-3-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[745] 7-Циклопропил-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (96,0 мг, 0,470 ммоль), 3-(4-бромбутил)-5-метилизоксазол (152 мг, 0,700 ммоль) и карбонат калия (130 мг, 0,940 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 120°С и обеспечивали протекание реакции в течение 3 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали посредством HPLC с получением 7-циклопропил-3-метил-1-(4-(5-метилизоксазол-3-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (100 мг, с выходом 63%).
[746] 1H ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,95 (s, 1Н), 6,05 (s, 1Н), 4,04 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,75-3,69 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,81 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,25 (s, 3H), 1,75-1,34 (m, 4H), 1,19-1,10 (m, 4H). MS-ESI рассчит. [M+Н]+ 344, обнаружено 344.
[747] Пример 54
[748] 7-Изопропил-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000106
Стадия 1
[749] 7-Изопропил-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[750] 3-Метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (3,00 г, 1,81 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (50 мл). Порциями при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (760 мг, 19,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение 1,5 часа. Добавляли 2-йодпропан (4,00 г, 23,5 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 40°С в течение 16 часов, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, и осадок на фильтре последовательно промывали водой (30 мл) и метанолом (30 мл), а затем высушивали с получением 7-изопропил-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (2,20 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 59%.
[751] 1H ЯМР: (400 Гц, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 4,90-4,75 (m, 1Н), 3,35 (s, 3H), 1,48 (d, J=6,8 Гц, 6Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 209, обнаружено 209.
[752] Стадия 2
[753] 7-Изопропил-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[754] 4-Бромбутил-3-метилизоксазол (91,1 мг, 0,424 ммоль), 7-изопропил-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (100 мг, 0,466 ммоль), иодид калия (7,4 мг, 0,047 ммоль) и карбонат калия (109 мг, 0,790 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до 20°С и фильтровали и фильтрат разделяли и очищали посредством препаративной HPLC с получением 7-изопропил-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (80,0 мг) с выходом 55%.
[755] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,89 (s, 1H), 6,06 (s, 1Н), 5,21-5,16 (ш, 1Н), 4,08-4,04 (m, 2Н), 3,58 (s, 3H), 2,83-2,79 (m, 2Н), 2,24 (s, 3H), 1,75-1,72 (m, 4Н), 1,65 (d, J=3,4 Гц, 6Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 346, обнаружено 346.
[756] Пример 55
[757] 7-Бутил-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000107
[758] Стадия 1
[759] 7-Бутил-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[760] 3-Метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (4,00 г, 24,1 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл). Добавляли водный раствор (15 мл) гидроксида калия (1,48 г, 26,5 ммоль) и смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1,5 часа. После охлаждения до 50°С добавляли 1-йодбутан (5,76 г, 31,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и осадок на фильтре последовательно промывали водой (30 мл) и метанолом (30 мл) и высушивали с получением 7-бутил-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (2,80 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 52%.
[761] 1Н ЯМР: (400 Гц, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 4,20 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,81-1,67 (m, 2H), 1,30-1,12 (m, 2H), 0,87 (t, J=7,2 Гц, 3H). MS-ESI рассчит. [M+Н]+ 223, обнаружено 223,
[762] Стадия 2
[763] 7-Бутил-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[764] 5-(4-Бромбутил)-3-метилизоксазол (218 мг, 1,00 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). Добавляли карбонат калия (276 мг, 2,00 ммоль), 7-бутил-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (222 мг, 1,00 ммоль) и иодид калия (199 мг, 1,20 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной HPLC с получением 7-бутил-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион а (60,0 мг) с выходом 17%.
[765] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,53 (s, 1Н), 5,82 (s, 1H), 4,28 (t, J=7,2 Гц, 2H), 4,10-3,99 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,81-2,70 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,91-1,80 (m, 2H), 1,79-1,67 (m, 4H), 1,42-1,28 (m, 2H), 0,96 (t, J=7,2 Гц, 3H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 360, обнаружено 360.
[766] Пример 56
[767] 7-(Циклопропилметил)-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000108
[768] Стадия 1
[769] 7-(Циклопропилметил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[770] 3-Метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (3,00 г, 1,81 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (50 мл), при комнатной температуре порциями добавляли гидрид натрия (760 мг, 19,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение 1,5 часа. Добавляли бромметилциклопропан (3,17 г, 23,5 ммоль) и иодид калия (3,60 г, 2,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 16 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и осадок на фильтре последовательно промывали водой (30 мл) и метанолом (30 мл) и высушивали с получением 7-(циклопропилметил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (1,70 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 43%.
[771] 1Н ЯМР: (400 Гц, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 8,08 (s, 1Н), 4,06 (d, J=7,2 Гц, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,37-1,20 (m, 1H), 0,55-0,34 (m, 4H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 221, обнаружено 221.
[772] Стадия 2
[773] 7-(Циклопропилметил)-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[774] 5-(4-Бромбутил)-3-метилизоксазол (91,1 мг, 0,424 ммоль), 7-(циклопропилметил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (102 мг, 0,466 ммоль), иодид калия (7,4 мг, 0,047 ммоль) и карбонат калия (109 мг, 0,790 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до 20°С и фильтровали и фильтрат очищали посредством препаративной HPLC с получением 7-(циклопропилметил)-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (80,0 мг) с выходом 53%.
[775] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,56 (s, 1Н), 6,05 (s, 1Н), 4,30-4,29 (m, 2Н), 4,07-4,04 (m, 2Н), 3,57 (s, 3H), 2,83-2,79 (m, 2Н), 2,24 (s, 3H), 1,75-1,72 (m, 4Н), 1,47-1,44 (m, 1Н), 0,67-0,65 (m, 2Н), 0,54-0,51 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 358, обнаружено 358.
[776] Пример 57
[777] 7-(Циклопропилметил)-1-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил)-3-метил-1H-пурин-2,6-(3H,7H)-дион
Figure 00000109
Figure 00000110
[778] Стадия 1
[779] 7-(Циклопропилметил)-1-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[780] 4-Хлорметил-3,5-диметилизоксазол (200 мг, 1,37 ммоль), 7-(циклопропилметил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (332 мг, 1,51 ммоль), иодид калия (22,7 мг, 0,137 ммоль) и карбонат калия (568 мг, 4,11 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и обеспечивали протекание реакции в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до 20°С, и фильтровали, и очищали посредством препаративной HPLC с получением 7-(циклопропилметил)-1-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (200 мг) с выходом 44%.
[781] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,01 (s, 1Н), 4,98 (s, 2Н), 4,22 (d, J=3,2 Гц, 2Н), 3,54 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,44-1,39 (m, 1Н), 0,64-0,60 (m, 2Н), 0,50-0,47 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 330, обнаружено 330.
[782] Пример 58
[783] 7-(Циклопропилметил)-1-(5-изопропилизоксазол-4-ил)метил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000111
Figure 00000112
[784] Стадия 1
[785] 7-(Циклопропилметил)-1-(5-изопропилизоксазол-4-ил)метил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[786] 4-(Хлорметил)-5-изопропилизоксазол (100 мг, 0,627 ммоль), 7-(циклопропилметил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (138 мг, 0,627 ммоль), иодид калия (10,4 мг, 0,0627 ммоль) и карбонат калия (260 мг, 1,88 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметил формами де (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и обеспечивали протекание реакции в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до 20°С, фильтровали и очищали посредством препаративной HPLC с получением 7-(циклопропилметил)-1-(5-изопропилизоксазол-4-ил)метил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (80,0 мг) с выходом 37%.
[787] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,34 (s, 1Н), 8,08 (s, 1Н), 5,00 (s, 2Н), 4,23 (d, J=3,6 Гц, 2Н), 3,68-3,65 (m, 1Н), 3,56 (s, 3H), 1,44-1,41 (m, 1H), 1,32 (d, J=3,4 Гц, 6Н), 0,63-0,61 (m, 2Н), 0,49-0,48 (m, 2Н).
[788] MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 344, обнаружено 344.
[789] Пример 59
[790] 7-(Циклопропилметил)-1-((3-изопропилизоксазол-5-ил)метил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000113
Figure 00000114
[791] Стадия 1
[792] 7-(Циклопропилметил)-1-((3-изопропилизоксазол-5-ил)метил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[793] 5-(Хлорметил)-3-изопропилизоксазол (72,5 мг, 0,456 ммоль), 7-(циклопропилметил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (94,0 мг, 0,456 ммоль), иодид калия (7,5 мг, 0,046 ммоль) и карбонат калия (189 мг, 1,37 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и обеспечивали протекание реакции в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до 20°С, фильтровали и очищали посредством препаративной HPLC с получением 7-(циклопропилметил)-1-((3-изопропилизоксазол-5-ил)метил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (50,0 мг) с выходом 31%.
[794] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,04 (s, 1Н), 6,27 (s, 1H), 5,27 (s, 2Н), 4,21 (d, J=3,6 Гц, 2Н), 3,57 (s, 3H), 3,03-2,96 (m, 1H), 1,44-1,41 (m, 1Н), 1,25 (d, J=3,4 Гц, 6Н), 0,64-0,59 (m, 2Н), 0,50-0,47 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 344, обнаружено 344.
[795] Пример 60
[796] 7-Изобутил-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000115
Figure 00000116
[797] Стадия 1
[798] 7-Изобутил-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион
[799] 3-Метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (3,00 г, 1,81 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (50 мл). Порциями при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (760 мг, 19,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение 1,5 часа. Добавляли 1-бром-2-метилпропан (3,22 г, 23,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 16 часов и охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, и осадок на фильтре последовательно промывали водой (30 мл) и метанолом (30 мл) и высушивали с получением 7-изобутил-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (1,80 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 45%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 223, обнаружено 223.
[800] Стадия 2
[801] 7-Изобутил-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[802] 5-(4-Бромбутил)-3-метилизоксазол (196 мг, 0,900 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли карбонат калия (248 мг, 1,50 ммоль), 7-изобутил-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (200 мг, 0,90 ммоль) и иодид калия (179 мг, 1,08 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной HPLC с получением 7-изобутил-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (70,0 мг) с выходом 33%.
[803] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (s, 1Н), 5,81 (s, 1H), 4,12-3,95 (m, 4H), 3,57 (s, 3H), 2,80-2,67 (m, 2H), 2,28-2,12 (m, 4H), 1,80-1,65 (m, 4H), 0,92 (d, J=6,8 Гц, 6H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 360, обнаружено 360.
[804] Пример 61
[805] 3-Метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-7-((3-метилоксетан-3-ил) метил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000117
[806] Стадия 1
[807] 3-Метил-7-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[808] 3-Метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (4,00 г, 24,1 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл). Добавляли водный раствор (15 мл) гидроксида калия (1,48 г, 26,5 ммоль) и смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1,5 часа, а затем охлаждали до 50°С. Добавляли 3-(хлорметил)-3-метилоксетан (3,77 г, 31,3 ммоль) и иодид калия (4,80 г, 28,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и осадок на фильтре последовательно промывали водой (30 мл) и метанолом (30 мл) и высушивали с получением 3-метил-7-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (2,40 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 40%.
[809] 1Н ЯМР: (400 Гц, DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1Н), 8,14 (s, 1H), 4,58-4,40 (m, 4H), 4,19 (d, J=6,0 Гц, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,20 (s, 3H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 251, обнаружено 251.
[810] Стадия 2
[811] 3-Метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-7-((3-метилоксетан-3-ил) метил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[812] 5-(4-Бромбутил)-3-метилизоксазол (174 мг, 0,80 ммоль) растворяли в N,N-диметиламиде (10 мл). Добавляли карбонат калия (220 мг, 1,60 ммоль), 3-метил-7-пропил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (200 мг, 0,80 ммоль) и иодид калия (159 мг, 0,96 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной HPLC с получением 3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-7-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-1Н-пурин-2,6(3H,7H)-диона (40,0 мг) с выходом 13%.
[813] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,57 (s, 1Н), 5,82 (s, 1H), 4,64-4,52 (m, 4H), 4,39 (d, J=6,0 Гц, 2H), 4,12-3,97 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,82-2,68 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,80-1,65 (m, 4H), 1,35 (s, 3H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 388, обнаружено 388.
[814] Пример 62
[815] 7-(Циклобутилметил)-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1Н-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000118
[816] Стадия 1
[817] 7-(Циклобутилметил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[818] 3-Метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (2,00 г, 12,0 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (15 мл). При 0°С медленно добавляли гидрид натрия (530 мг, 13,2 ммоль, 60%). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 30 минут, а затем в атмосфере азота медленно добавляли (бромметил)циклобутан (1,97 г, 13,2 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, фильтровали после добавления воды (150 мл) и осадок на фильтре промывали водой (10 мл × 2). Твердое вещество высушивали при пониженном давлении масляным насосом с получением 7-(циклобутилметил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (1,29 г, в виде желтого твердого вещества) с выходом 46%.
[819] 1Н ЯМР: (400 Гц, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 4,22 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 3,32 (s, 3H), 2,79-2,70 (m, 1Н), 1,97-1,61 (m, 6Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 235, обнаружено 235.
[820] Стадия 2
[821] 7-(Циклобутилметил)-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1Н-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[822] 7-(Циклобутилметил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (100 мг, 0,427 ммоль), 5-(4-бромбутил)-3-метилизоксазол (93,1 мг, 0,427 ммоль) и иодид калия (7,1 мг, 0,043 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл),при 25°С добавляли карбонат калия (118 мг, 0,854 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 130°С в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до 25°С, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением 7-(циклобутилметил)-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (64,0 мг) с выходом 40%.
[823] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,94 (s, 1Н), 6,02 (s, 1Н), 4,34 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 4,02 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,52 (s, 3H), 2,90-2,77 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 2Н), 1,95-1,77 (m, 4Н), 1,76-1,73 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 372, обнаружено 372.
[824] Пример 63
[825] Стадия 1
[826] 7-(Циклопентилметил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[827] 7-(Циклопентилметил)-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000119
[828] 3-Метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (350 мг, 2,11 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл), при 0°С медленно добавляли гидрид натрия (92,7 мг, 2,32 ммоль, 60%). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 30 минут, а затем в атмосфере азота медленно добавляли (йодметил)циклопентан (487 мг, 2,32 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 80°С в течение 12 часов, а затем охлаждали до 25°С. Реакционный раствор фильтровали после добавления воды (50 мл) и осадок на фильтре промывали водой (5 мл × 2). Твердое вещество высушивали при пониженном давлении масляным насосом с получением 7-(циклопентилметил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (125 мг, в виде желтого твердого вещества) с выходом 24%.
[829] 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1Н), 8,07 (s, 1H), 4,11 (d, J=7,6 Гц, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,43-2,31 (m, 1H), 1,60-1,46 (m, 6H), 1,24-1,18 (m, 2H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 249, обнаружено 249.
[830] Стадия 2
[831] 7-(Циклопентилметил)-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[832] 7-(Циклопентилметил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (100 мг, 0,403 ммоль), 5-(4-бромбутил)-3-метилизоксазол (87,8 мг, 0,403 ммоль) и иодид калия (6,7 мг, 0,40 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), при 25°С добавляли карбонат калия (111 мг, 0,806 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 130°С в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до 25°С, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением 7-(циклопентилметил)-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (41,0 мг) с выходом 26%.
[833] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,98 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,27 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 4,05 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 3,55 (s, 3Н), 2,83-2,79 (m, 2Н), 2,54-2,44 (m, 1H), 2,25 (s, 3Н), 1,76-1,68 (m, 8Н), 1,37-1,31 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 386, обнаружено 386.
[834] Пример 64
[835] 7-(Циклогексилметил)-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000120
[836] Стадия 1
[837] 7-(Циклогексилметил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[838] 3-Метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (2,00 г, 12,0 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (15 мл), при 0°С медленно добавляли гидрид натрия (530 мг, 13,2 ммоль, 60%). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 30 минут, а затем в атмосфере азота медленно добавляли (бромметил)циклогексан (2,34 г, 13,2 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 80°С в течение 12 часов, а затем охлаждали до 25°С. Реакционный раствор фильтровали после добавления воды (150 мл) и осадок на фильтре промывали водой (10 мл × 2). Твердое вещество высушивали при пониженном давлении масляным насосом с получением 7-(циклогексилметил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (2,8 г, в виде желтого твердого вещества) с выходом 89%.
[839] 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1Н), 8,00 (s, 1H), 4,04 (d, J=7,2 Гц, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,67-1,55 (m, 4H), 1,18-1,09 (m, 4H), 0,95-0,79 (m, 3H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 263, обнаружено 263.
[840] Стадия 2
[841] 7-(Циклогексилметил)-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1Н-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[842] 7-(Циклогексилметил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (100 мг, 0,381 ммоль), 5-(4-бромбутил)-3-метилизоксазол (83,0 мг, 0,381 ммоль) и иодид калия (6,3 мг, 0,038 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), при 25°С добавляли карбонат калия (105 мг, 0,763 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 130°С в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до 25°С, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением 7-(циклогексилметил)-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (75,0 мг) с выходом 49%.
[843] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,90 (s, 1Н), 6,03 (s, 1H), 4,15 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 4,09-4,01 (m, 2Н), 3,53 (s, 3Н), 2,82-2,76 (m, 2Н), 2,23 (s, 3Н), 1,92-1,80 (m, 1Н), 1,72-1,61 (m, 7Н), 1,59 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 1,26-1,16 (m, 3Н), 1,08-0,96 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 400, обнаружено 400.
[844] Пример 65
[845] 7-Бензил-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
Figure 00000121
[846] Стадия 1
[847] 7-Бензил-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[848] 3-Метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион (200 мг, 1,20 ммоль), бензилбромид (153 мг, 1,20 ммоль) и иодид калия (19,9 мг, 0,120 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли карбонат калия (182 мг, 1,32 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 60°С в течение 12 часов, а затем охлаждали до 25°С. Реакционный раствор фильтровали после добавления воды (50 мл) и осадок на фильтре промывали водой (5 мл × 2). Твердое вещество высушивали при пониженном давлении масляным насосом с получением 7-бензил-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (271 мг, в виде желтого твердого вещества) с выходом 88%.
[849] 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,22 (s, 1Н), 7,95 (s, 1Н), 7,37-7,27 (m, 5Н), 5,45 (s, 2Н), 3,34 (s, 3Н).
[850] Стадия 2
[851] 7-Бензил-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион
[852] 7-Бензил-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7Н)-дион (270 мг, 1,05 ммоль), 5-(4-бромбутил)-3-метилизоксазол (230 мг, 1,05 ммоль) и иодид калия (17,4 мг, 0,105 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (8 мл) и при 25°С добавляли карбонат калия (290 мг, 2,10 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до 25°С, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением 7-бензил-3-метил-1-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона (92,0 мг) с выходом 22%.
[853] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,05 (s, 1Н), 7,38-7,27 (m, 5Н), 6,02 (s, 1Н), 5,54 (s, 2Н), 4,04-3,08 (m, 2Н), 3,53 (s, 3Н), 2,79-2,75 (m, 2Н), 2,23 (s, 3Н), 1,73-1,67 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 394, обнаружено 394.
[854] Пример 66
[855] 1-Метил-3-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион
Figure 00000122
[856] Стадия 1
[857] 1-Метил-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион
[858] Смесь 6-амино-1-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-диона (2,00 г, 15,7 ммоль), ацетата натрия (1,30 г, 15,7 ммоль) и водного раствора (7 мл) 2-хлорацетальдегида (3,70 г, 47,2 ммоль) нагревали до 70°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и осадок на фильтре высушивали с получением 1-метил-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-диона (400 мг, в виде светло-коричневого твердого вещества) с выходом 15%.
[859] 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,66 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 6,74 (d, J=3,2 Гц, 1H), 6,30 (d, J=3,2 Гц, 1H), 3,34 (s, 3H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 166, обнаружено 166.
[860] Стадия 2
[861] Трет-бутил-1-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7(2H)-карбоксилат
[862] 1-Метил-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион (396 мг, 2,40 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (785 мг, 3,60 ммоль) последовательно добавляли в суспензию гидрида натрия (96,0 мг, 2,40 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) при 15°С. Реакционную смесь нагревали до 30°С и перемешивали в течение ночи, а затем гасили путем выливания в ледяную воду (20 мл). Реакционный раствор фильтровали и осадок на фильтре высушивали с получением трет-бутил-1-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7(2H)-карбоксилата (400 мг, в виде светло-коричневого твердого вещества) с выходом 62%.
[863] 1H ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,29 (s, 1Н), 7,10 (d, J=3,2 Гц, 1H), 6,50 (d, J=3,2 Гц, 1H), 3,32 (s, 3H), 1,57 (s, 9H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 266, обнаружено 266.
[864] Стадия 3
[865] Трет-бутил-1-метил-3-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7(2H)-карбоксилат
[866] Трет-бутил-1-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7(2H)-карбоксилат (196 мг, 0,734 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляли 5-(4-бромбутил)-3-метилизоксазол (200 мг, 0,917 ммоль), иодид калия (15,0 мг, 0,0917 ммоль) и карбонат калия (253 мг, 1,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 72 часов. Реакционную смесь экстрагировали с помощью воды (30 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью высокоэффективной пластины (3:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,4) с получением трет-бутил-1-метил-3-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7(2H)-карбоксилата (200 мг, в виде желтого твердого вещества) с выходом 54%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 403, обнаружено 403.
[867] Стадия 4
[868] 1-Метил-3-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион
[869] Трет-бутил-1-метил-3-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7(2H)-карбоксилат (200 мг, 0,497 ммоль) растворяли в этилацетате (2 мл) при 0°С, добавляли раствор хлористоводородной кислоты/этилацетата (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении непосредственно и очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-метил-3-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-диона (60,0 мг) с выходом 40%.
[870] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 6,75 (d, J=3,2 Гц, 1H), 6,49 (d, J=3,2 Гц, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,07-4,03 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,82-2,79 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,74-1,72 (m, 4H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 303, обнаружено 303.
[871] Пример 67
[872] 1,7-Диметил-3-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион
Figure 00000123
[873] Стадия 1
[874] 1,7-Диметил-3-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион
[875] 1-Метил-3-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион (60,0 мг, 0,199 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавляли гидрид натрия (24,0 мг, 0,596 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 12 часов и гасили путем добавления воды (30 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной HPLC с получением 1,7-диметил-3-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-диона (20,0 мг) с выходом 32%.
[876] 1H ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 6,59 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 6,41 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 6,02 (s, 1Н), 4,03-4,00 (m, 2Н), 3,94 (s, 3Н), 3,79 (s, 3Н), 2,79-2,76 (m, 2Н), 2,21 (s, 3Н), 1,70-1,68 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 317, обнаружено 317.
[877] Пример 68
[878] 1,4-Диметил-6-[4-(3-метилизоксазол-5-ил)-бутил]-1,4-дигидро-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
Figure 00000124
[879] Стадия 1
[880] Метил-4-амино-2-метил-2H-пиразол-3-карбоксилат
[881] Метил-2-метил-4-нитро-2H-пиразол-3-карбоксилат (4,00 г, 21,6 ммоль) растворяли в метаноле (120 мл), добавляли сухой палладий на угле (10% палладий, 1% воды, 400 мг). Обеспечивали протекание реакции в реакционном растворе под давлением водорода 30 фунтов/кв. дюйм в течение 5 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением метил-4-амино-2-метил-2H-пиразол-3-карбоксилата (3,00 г, в виде грязно-белого твердого вещества) с выходом 90%.
[882] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,10 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 4,02 (s, 3Н), 3,90 (s, 3Н). MS-ESI рассчит. [M+Н]+ 156, обнаружено 156.
[883] Стадия 2
[884] Метил-2-метил-4-(2,2,2-трифтор-ацетамидо)-2H-пиразол-3-карбоксилат
[885] Метил-4-амино-2-метил-2H-пиразол-3-карбоксилат (3,00 г, 19,3 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл), в атмосфере азота по каплям добавляли трифторуксусный ангидрид (4,47 г, 21,3 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, и гасили с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (30 мл), и экстрагировали с помощью дихлорметана (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-2-метил-4-(2,2,2-трифтор-ацетамидо)-2H-пиразол-3-карбоксилата (4,2 г, в виде желтого масла) с выходом 86%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 252, обнаружено 252.
[886] Стадия 3
[887] Метил-2-метил-4-[метил-(2,2,2-трифтор-ацетил)-амино]-2H-пиразол-3-карбоксилат
[888] Метил-2-метил-4-(2,2,2-трифтор-ацетамидо)-2H-пиразол-3-карбоксилат (4,20 г, 16,7 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), при 0°С порциями добавляли гидрид натрия (736 мг, 18,4 ммоль) и реакционный раствор перемешивали в течение 40 минут при 0°С в атмосфере азота. Добавляли метилиодид (3,56 г, 25,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Воду (50 мл) добавляли к реакционному раствору и реакционный раствор экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл × 2), органические фазы объединяли, промывали с помощью солевого раствора (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-2-метил-4-[метил-(2,2,2-трифтор-ацетил)-амино]-2H-пиразол-3-карбоксилата (3,60 г, в виде желтого масла) с выходом 85%.
[889] 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,49 (s, 1H), 4,20 (s, 3Н), 3,90 (s, 3Н), 3,27 (s, 3H). MS-ESI рассчит. [M+Н]+ 266, обнаружено 266.
[890] Стадия 4
[891] 4-(Трет-бутоксикарбонил-метил-амино)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновая кислота
[892] Метил-2-метил-4-[метил-(2,2,2-трифтор-ацетил)-амино]-2H-пиразол-3-карбоксилат (2,90 г, 10,9 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и воде (30 мл), последовательно добавляли моногидрат гидроксида лития (1,84 г, 43,8 ммоль), триэтиламин (2,21 г, 21,9 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (7,16 г, 32,8 ммоль) и обеспечивали протекание реакции при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, доводили до рН=4 с помощью 2 н. водного раствора хлористоводородной кислоты (20 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2), органические фазы объединяли, промывали с помощью солевого раствора (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,5) с получением 4-(трет-бутоксикарбонил-метил-амино)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты (2,20 г, в виде желтого масла) с выходом 79%.
[893] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,47 (s, 1Н), 4,15 (s, 3Н), 3,20 (s, 3Н), 1,46 (s, 9H). MS-ESI рассчит. [M+Н]+ 256, обнаружено 256.
[894] Стадия 5
[895] Трет-бутил(5-карбамоил-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-метил-карбамат
[896] 4-(Трет-бутоксикарбонил-метил-амино)-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновую кислоту (1,60 г, 6,27 ммоль), 2-(7-азобензотриазол)-тетраметилурония гексафторфосфат (7,15 г, 18,8 ммоль) и хлорид аммония (671 мг, 12,5 ммоль) растворяли в дихлорметане (100 мл). По каплям при комнатной температуре добавляли триэтиламин (952 мг, 9,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Воду (200 мл) добавляли к реакционному раствору и реакционный раствор экстрагировали с помощью дихлорметана (100 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (1:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,6) с получением трет-бутил(5-карбамоил-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-метил-карбамата (600 мг, в виде желтого масла) с выходом 38%.
[897] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,38 (s, 1Н), 4,10 (s, 3Н), 3,19 (s, 3Н), 1,47 (s, 9H). MS-ESI рассчит. [M+Н]+ 255, обнаружено 255.
[898] Стадия 6
[899] 2-Метил-4-метиламино-2H-пиразол-3-карбоксамида гидрохлорид
[900] Трет-бутил(5-карбамоил-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-метил-карбамат (550 мг, 2,16 ммоль) растворяли в 4 н. растворе хлористоводородной кислоты/этилацетата (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 2-метил-4-метиламино-2H-пиразол-3-карбоксамида гидрохлорида (300 мг, в виде белого твердого вещества) с выходом 73%.
[901] 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d4) δ 8,19 (br, 2Н), 7,67 (s, 1Н), 3,96 (s, 3Н), 2,88 (s, 3Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 155, обнаружено 155.
[902] Стадия 7
[903] 1,4-Диметилпиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
[904] 2-Метил-4-метиламино-2H-пиразол-3-карбоксамида гидрохлорид (300 мг, 1,57 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). При 0°С порциями добавляли гидрид натрия (378 мг, 9,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа в атмосфере азота. Добавляли 1,1-карбонилдиимидазол (766 мг, 4,72 ммоль) и Реакционную смесь нагревали до 75°C с обеспечением протекания реакции в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (30 мл), фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью этанола (5 мл) с получением 1,4-диметилпиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-диона (210 мг, в виде грязно-белого твердого вещества) с выходом 73%.
[905] 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,35 (s, 1Н), 7,69 (s, 1Н), 4,07 (s, 3Н), 3,30 (s, 3Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 181, обнаружено 181.
[906] Стадия 8
[907] 1,4-Диметил-6-[4-(3-метилизоксазол-5-ил)-бутил]-пиразоло[4,3-d]ппиримидин-5,7-дион
[908] 1,4-Диметилпиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион (50,0 мг, 0,278 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл). Добавляли 5-(4-бромбутил)-3-метилизоксазол (60,5 мг, 0,278 ммоль), карбонат калия (76,7 мг, 0,555 ммоль) и иодид калия (55,3 мг, 0,333 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали посредством HPLC с получением 1,4-диметил-6-[4-(3-метилизоксазол-5-ил)-бутил]-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-диона (30,0 мг) с выходом 34%.
[909] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,36 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,22 (s, 3H), 4,12-3,97 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,82-2,70 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,85-1,60 (m, 4H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 318, обнаружено 318.
[910] Пример 69
[911] 2,4-Диметил-6-[4-(3-метилизоксазол-5-ил)-бутил]-2,4-дигидро-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
Figure 00000125
[912] Стадия 1
[913] Метил-1-метил-4-нитро-пиразол-3-карбоксилат
[914] 4-Нитропиразол-3-карбоновую кислоту (27,5 г, 175 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (800 мл) и при комнатной температуре добавляли K2CO3 (53,2 г, 385 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли йодметан (74,6 г, 525 ммоль) и обеспечивали протекание реакции при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляли водой (2,5 л) и экстрагировали с помощью этилацетата (1 л × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного водного раствора хлорида натрия (800 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (1:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ1=0,5, Rƒ2=0,3) с получением метил-2-метил-4-нитро-2H-пиразол-3-карбоксилата (6,00 г, в виде желтой жидкости) с выходом 19% и метил-1-метил-4-нитро-пиразол-3-карбоксилата (11,0 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 34%.
[915] 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 8,15 (s, 1Н), 4,01 (s, 3Н), 4,00 (s, 3Н). MS-ESI рассчит. [M+Н]+ 186, обнаружено 186.
[916] Стадия 2
[917] 1-Метил-4-нитро-пиразол-3-карбоксамид
[918] Метил-1-метил-4-нитро-пиразол-3-карбоксилат (5,00 г, 27,0 ммоль) растворяли в водном аммиаке (30 мл) и реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 18 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали с помощью этанола (10 мл) и фильтровали с получением 1-метил-4-нитро-пиразол-3-карбоксамида (2,30 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 50%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 171, обнаружено 171.
[919] Стадия 3
[920] 4-Амино-1-метил-пиразол-3-карбоксамид
[921] 1-Метил-4-нитро-пиразол-3-карбоксамид (2,30 г, 13,5 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл), добавляли сухой палладий на угле (палладий 10%, вода 1%, 230 мг). Обеспечивали протекание реакции под давлением водорода 30 фунтов/кв. дюйм в течение 18 часов при комнатной температуре, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 4-амино-1-метил-пиразол-3-карбоксамида (2,00 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 96%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 141, обнаружено 141.
[922] Стадия 4
[923] 4-(2,4-Динитро-бензолсульфониламино)-1-метил-пиразол-3-карбоксамид
[924] 4-Амино-1-метил-пиразол-3-карбоксамид (140 мг, 0,999 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). При комнатной температуре добавляли триэтиламин (152 мг, 1,50 ммоль) и 2,4-динитро-бензолсульфонилхлорид (200 мг, 1,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Реакционный раствор фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью воды (5 мл) и фильтровали с получением 4-(2,4-динитро-бензолсульфониламино)-1-метил-пиразол-3-карбоксамида (200 мг, в виде желтого твердого вещества) с выходом 54%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 371, обнаружено 371.
[925] Стадия 5
[926] 4-[(2,4-Динитро-бензолсульфонил)-метил-амино]-1-метил-пиразол-3-карбоксамид
[927] 4-(2,4-Динитро-бензолсульфониламино)-1-метил-пиразол-3-карбоксамид (100 мг, 0,270 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляли карбонат калия (56,0 мг, 0,405 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли метилиодид (57,5 мг, 0,405 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор разбавляли водой (15 мл) и фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью этанола (1 мл) и фильтровали с получением 4-[(2,4-динитро-бензолсульфонил)-метил-амино]-1-метил-пиразол-3-карбоксами да (90,0 мг, в виде желтого масла) с выходом 87%. 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,93 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,49 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 8,03 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,35-7,30 (br, 1H), 7,15-7,10 (br, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,33 (s, 3H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 385, обнаружено 385.
[928] Стадия 6
[929] 1-Метил-4-метиламино-пиразол-3-карбоксамид
[930] 4-[(2,4-Динитро-бензолсульфонил)-метил-амино]-1-метил-пиразол-3-карбоксамид (110 мг, 0,286 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл). Добавляли карбонат цезия (280 мг, 0,859 ммоль) и тиофенол (34,7 мг, 0,315 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью дихлорметана (20 мл), фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (1:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,2) с получением 1-метил-4-метиламино-пиразол-3-карбоксамида (42,0 мг, в виде желтого твердого вещества) с выходом 95%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 155, обнаружено 155.
[931] Стадия 7
[932] 2,4-Диметил-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
[933] 1-Метил-4-метиламино-пиразол-3-карбоксамид (670 мг, 4,35 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл). При 0°С порциями добавляли гидрид натрия (365 мг, 9,14 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа в атмосфере азота. Добавляли 1,1-карбонилдиимидазол (1,41 г, 8,70 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 75°C с обеспечением протекания реакции в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (45 мл), фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью этанола (5 мл) с получением 2,4-диметил-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-диона (640 мг, в виде грязно-белого твердого вещества) с выходом 82%.
[934] 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,01 (s, 1Н), 7,93 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,25 (s, 3H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 181, обнаружено 181.
[935] Стадия 8
[936] 2,4-Диметил-6-[4-(3-метилизоксазол-5-ил)-бутил]-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
[937] 2,4-Диметил-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион (100 мг, 0,555 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл). Добавляли 5-(4-бромбутил)-3-метилизоксазол (133 мг, 0,611 ммоль), карбонат калия (153 мг, 1,11 ммоль) и иодид калия (111 мг, 0,611 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов. Остаток очищали посредством HPLC с получением 2,4-диметил-6-[4-(3-метилизоксазол-5-ил)-бутил]-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-диона (40,0 мг) с выходом 23%. 1H ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,26 (s, 1Н), 5,84 (s, 1H), 4,15-4,00 (m, 5H), 3,42 (s, 3H), 2,82-2,69 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,83-1,60 (m, 4H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 318, обнаружено 318.
[938] Пример 70
[939] 6-((3-Изопропилизоксазол-5-ил)метил)-4-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
Figure 00000126
[940] Стадия 1
[941] Метил-4-нитро-пиразол-5-карбоксилат
[942] 4-Нитро-пиразол-5-карбоновую кислоту (45,0 г, 286 ммоль) растворяли в метаноле (700 мл) и при 0°С по каплям добавляли тионилхлорид (102 г, 859 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением метил-4-нитро-пиразол-5-карбоксилата (49,0 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 100%. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 8,53 (s, 1Н), 4,06 (s, 3Н). MS-ESI рассчит. [M+Н]+ 172, обнаружено 172.
[943] Стадия 2
[944] Метил-4-нитро-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразол-5-карбоксилат
[945] Метил-4-нитро-пиразол-5-карбоксилат (25,0 г, 146 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (350 мл) и при 0°С порциями добавляли гидрид натрия (6,43 г, 161 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа и по каплям добавляли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (33,9 г, 146 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 часов. В реакционный раствор добавляли воду (1,2 л) и экстрагировали с помощью этилацетата (300 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью солевого раствора (500 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,3) с получением метил-4-нитро-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразол-5-карбоксилата (8,00 г, в виде бесцветного масла) с выходом 22%. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 8,13 (s, 1Н), 5,06 (q, J=8,0 Гц, 2H), 4,04 (s, 3Н). MS-ESI рассчит. [M+Н]+ 254, обнаружено 254.
[946] Стадия 3
[947] Метил-4-амино-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразол-5-карбоксилат
[948] Метил-4-нитро-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразол-5-карбоксилат (7,50 г, 29,6 ммоль) растворяли в метаноле (100 мл). Добавляли сухой палладий на угле (10% палладия, 1% воды, 750 мг) и реакционную смесь перемешивали при давлении водорода 40 фунтов/кв. дюйм в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакцию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением метил-4-амино-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразол-5-карбоксилата (6,30 г, в виде грязно-белого твердого вещества) с выходом 95%. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,25 (s, 1Н), 5,10 (q, J=8,4 Гц, 2Н), 4,21 (s, 2Н), 3,94 (s, 3Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 224, обнаружено 224.
[949] Стадия 4
[950] Метил-4-(2,2,2-трифторацетамид)-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразол-5-карбоксилат
[951] Метил-4-амино-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразол-5-карбоксилат (6,30 г, 28,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (100 мл). Трифторуксусный ангидрид (8,89 г, 42,4 ммоль) добавляли по каплям в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), экстрагировали с помощью дихлорметана (100 мл) и органическую фазу промывали с помощью солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-4-(2,2,2-трифторацетамид)-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразол-5-карбоксилата (неочищенный продукт, 9,20 г, в виде желтого масла). 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 9,66 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 5,18 (q, J=8,0 Гц, 2H), 4,06 (s, 3H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 320, обнаружено 320.
[952] Стадия 5
[953] Метил-4-(2,2,2-трифтор-N-метилацетамид)-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразол-5-карбоксилат
[954] Метил-4-(2,2,2-трифторацетамид)-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразол-5-карбоксилат (9,20 г, 28,8 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл) и добавляли карбонат калия (5,98 г, 43,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C с обеспечением протекания реакции в течение 1 часа и охлаждали до комнатной температуры и добавляли метилиодид (6,14 г, 43,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. В реакционный раствор добавляли воду (300 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-4-(2,2,2-трифтор-N-метилацетамид)-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразол-5-карбоксилата (неочищенный продукт, 9,80 г, в виде желтого масла). 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,65 (s, 1Н), 5,45-5,15 (m, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 3,29 (s, 3Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 334, обнаружено 334.
[955] Стадия 6
[956] 4-[(Трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразол-5-карбоновая кислота
[957] Метил-4-(2,2,2-трифтор-N-метилацетамид)-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразол-5-карбоксилат (9,90 г, 29,7 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл) и воде (40 мл), добавляли моногидрат гидроксида лития (6,23 г, 148,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (13,0 г, 59,4 ммоль) и реакцию продолжали в течение 6 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, доводили до рН 4 с помощью 2 н. водного раствора хлористоводородной кислоты, фильтровали и осадок на фильтре высушивали с получением 4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразол-5-карбоновой кислоты (8,00 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 83%. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,58 (s, 1H), 5,25 (q, J=8,0 Гц, 2H), 3,27 (s, 3Н), 1,42 (s, 9H). MS-ESI рассчит. [M+Н]+ 324, обнаружено 324.
[958] Стадия 7
[959] 4-[(Трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразол-5-карбоксамид
[960] 4-[Трет-бутоксикарбонил(метил)амино]-2-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-5-карбоновую кислоту, 2-(7-азобензотриазол)-тетраметилурония гексафторфосфат (13,8 г, 36,2 ммоль) и хлорид аммония (2,98 г, 55,7 ммоль) растворяли в дихлорметане (120 мл). При комнатной температуре по каплям добавляли триэтиламин (4,23 г, 41,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Воду (100 мл) добавляли к реакционной смеси и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (100 мл × 2). Органические фазы объединяли и последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали этанолом (20 мл) с получением
4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразол-5-карбоксамида (6,00 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 67%. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,54 (s, 1H), 5,25 (q, J=8,0 Гц, 2Н), 3,22 (s, 3Н), 1,48 (s, 9Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 323, обнаружено 323.
[961] Стадия 8
[962] 4-(Метиламино)-2-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-5-карбоксамид
[963] 4-[(Трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразол-5-карбоксамид (5,00 г, 15,51 ммоль) растворяли в гидрохлориде/этилацетате (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (50 мл), добавляли карбонат калия (5,36 г, 38,8 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток экстрагировали с помощью дихлорметана (100 мл), фильтровали и фильтрат выпаривали с получением 4-(метиламино)-2-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-5-карбоксамида (2,90 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 84%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,93 (s, 1Н), 5,26 (q, J=8,4 Гц, 2Н), 3,13 (s, 3Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 223, обнаружено 223.
[964] Стадия 9
[965] 4-Метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
[966] 4-(Метиламино)-2-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-5-карбоксамид (2,70 г, 12,2 ммоль) и 1,1-карбонилдиимидазол (3,94 г, 24,3 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл) и реакционную смесь нагревали до 140°С в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли воду (100 мл) и твердое вещество осаждали и собирали посредством фильтрации и высушивали с получением 4-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-диона (1,80 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 60%. 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,56 (s, 1Н), 7,95 (s, 1H), 5,35 (q, J=8,8 Гц, 2H), 3,33 (s, 3H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 249, обнаружено 249.
[967] Стадия 10
[968] 6-((3-Изопропилизоксазол-5-ил)метил)-4-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
[969] 4-Метил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион (30,0 мг, 0,120 ммоль), (3-изопропилизоксазол-5-ил)метилметансульфонат (39,7 мг, 0,181 ммоль), карбонат калия (33,4 мг, 0,242 ммоль) и иодид калия (4,0 мг, 0,024 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (30 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с получением 6-((3-изопропилизоксазол-5-ил)метил)-4-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-диона с выходом 22%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,83 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,33-5,27 (m, 4H), 3,50 (s, 3H), 3,00-2,92 (m, 1H), 1,22 (d, J=7,2 Гц, 6H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 372, обнаружено 372.
[970] Пример 71
[971] (2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)этил)-4-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
Figure 00000127
[972] Стадия 1
[973] 6-(2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)этил)-4-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
[974] 2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)этилметансульфонат (30,0 мг, 0,127 ммоль), 4-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион, карбонат калия (35,2 мг, 0,255 ммоль) и иодид калия (4,2 мг, 0,026 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с получением 6-(2-(2,4-диметилтиазол-5-ил)этил)-4-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-диона (10,0 мг) с выходом 20%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,86 (s, 1H), 5,34-5,25 (m, 2H), 4,29 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,26 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 388, обнаружено 388.
[975] Пример 72
[976] 6-(4-(Бензофуран-2-ил)бутил)-4-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
Figure 00000128
[977] Стадия 1
[978] 6-(4-(Бензофуран-2-ил)бутил)-4-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
[979] 2-(4-Хлорбутил)бензофуран (30,0 мг, 0,143 ммоль), 4-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион (35,7 мг, 0,143 ммоль), карбонат калия (39,7 мг, 0,287 ммоль) и иодид калия (4,7 мг, 0,029 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с получением 6-(4-(бензофуран-2-ил)бутил)-4-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-диона (10,0 мг) с выходом 17%. 1H ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,79 (s, 1Н), 7,34 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,18 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,16-7,12 (m, 2Н), 6,46 (s, 1Н), 5,34-5,28 (m, 2Н), 4,07 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,47 (s, 3Н), 2,84 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 1,83-1,75 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 421, обнаружено 421.
[980] Пример 73
[981] 6-(3-(1H-индол-3-ил)пропил)-4-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
Figure 00000129
[982] Стадия 1
[983] 6-(3-(1H-индол-3-ил)пропил)-4-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
[984] 3-(1H-индол-3-ил)пропилметансульфонат (30,0 мг, 0,118 ммоль), 4-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион (29,4 мг, 0,118 ммоль), карбонат калия (32,7 мг, 0,236 ммоль) и иодид калия (3,9 мг, 0,024 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с получением 6-(3-(1H-индол-3-ил)пропил)-4-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-диона (15,0 мг) с выходом 31%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,70 (s, 1Н), 7,50 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,23 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,05-6,97 (m, 3Н), 5,22 (q, J=8,4 Гц, 2Н), 4,16 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,39 (s, 3Н), 2,86 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,19-2,12 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 406, обнаружено 406.
[985] Пример 74
[986] 4-Метил-6-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
Figure 00000130
[987] Стадия 1
[988] 3-(3-Метилизоксазол-5-ил)пропан-1-ол
[989] 3,5-Диметилизоксазол (4,00 г, 41,2 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (50 мл). В атмосфере азота при -78°С медленно добавляли н-бутиллитий (16,5 мл, 2,5 М в н-гептане, 41,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 часов и добавляли этиленоксид (1,81 г, 41,2 ммоль) для продолжения реакции в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (50 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропан-1-ола (5,00 г, в виде желтого масла) с выходом 86%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 6,05 (s, 1Н), 3,63-3,55 (m, 2Н), 2,85-2,81 (m, 2Н), 2,27 (s, 3Н), 1,95-1,87 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 142, обнаружено 142.
[990] Стадия 2
[991] 3-(3-Метилизоксазол-5-ил)пропилметансульфонат
[992] 3-(3-Метилизоксазол-5-ил)пропан-1-ол (5,00 г, 35,4 ммоль) и триэтиламин (7,17 г, 70,8 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (20 мл). При 0°С в атмосфере азота медленно добавляли метансульфонилхлорид (6,09 г, 53,1 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (50 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропилметансульфоната (6,50 г, в виде желтого масла) с выходом 84%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 220, обнаружено 220.
[993] Стадия 3
[994] 4-Метил-6-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
[995] 3-(3-Метилизоксазол-5-ил)пропилметансульфонат (30,0 мг, 0,136 ммоль), 4-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион (33,9 мг, 0,136 ммоль), карбонат калия (37,8 мг, 0,273 ммоль) и иодид калия (4,5 мг, 0,027 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 4-метил-6-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-диона (20,0 мг) с выходом 39%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,81 (s, 1Н), 6,06 (s, 1H), 5,35-5,29 (m, 2Н), 4,13-4,07 (m, 2Н), 3,50 (s, 3Н), 2,82 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 2,18 (s, 3Н), 2,12-2,05 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 372, обнаружено 372.
[996] Пример 75
[997] 4-Метил-6-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
Figure 00000131
[998] Стадия 1
[999] 4-Метил-6-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
[1000] 4-Метил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион (70,0 мг, 0,282 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл). Добавляли 5-(4-бромбутил)-3-метилизоксазол (73,8 мг, 0,338 ммоль), карбонат калия (78,0 мг, 0,564 ммоль) и иодид калия (56,2 мг, 0,338 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством HPLC с получением 4-метил-6-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-пиразоло [4,3-d]пиримидин-5,7-диона (44,0 мг) с выходом 40%. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,55 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,22 (q, J=8,0 Гц, 2H), 4,14-4,00 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,83-2,70 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,83-1,67 (m, 4H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 386, обнаружено 386.
[1001] Пример 76
[1002] 1-(Циклопропилметил)-6-((3-изопропилизоксазол-5-ил)метил)-4-метил-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
Figure 00000132
Figure 00000133
[1003] Стадия 1
[1004] Метил-1-(циклопропилметил)-4-нитро-пиразол-5-карбоксилат
[1005] Метил-4-нитро-пиразол-5-карбоксилат (22,0 г, 129 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (350 мл) и при 0°С порциями добавляли гидрид натрия (5,66 г, 141 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, добавляли иодид натрия (21,2 г, 141 ммоль) и по каплям добавляли бромметилциклопропан (19,1 г, 141 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 18 часов и экстрагировали с помощью этилацетата (300 мл × 2) после добавления воды (1,2 л). Органические фазы объединяли, промывали с помощью солевого раствора (500 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,3) с получением метил-1-(циклопропилметил)-4-нитро-пиразол-5-карбоксилата (5,00 г, в виде бесцветного масла) с выходом 17%. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (s, 1Н), 4,14 (d, J=7,6 Гц, 2H), 4,03 (s, 3Н), 1,40-1,23 (m, 1H), 0,75-0,55 (m, 2H), 0,47-0,34 (m, 2H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 226, обнаружено 226.
[1006] Стадия 2
[1007] Метил-4-амино-1-(циклопропилметил)-пиразол-5-карбоксилат
[1008] Метил-1-(циклопропилметил)-4-нитро-пиразол-5-карбоксилат (5,00 г, 22,2 ммоль) растворяли в метаноле (70 мл), добавляли сухой палладий на угле (10% палладия, 1% воды, 500 мг). Обеспечивали протекание реакции под давлением водорода 40 фунтов/кв. дюйм в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакцию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением метил-4-амино-1-(циклопропилметил)-пиразол-5-карбоксилата (4,30 г, в виде грязно-белого твердого вещества) с выходом 99%. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,11 (s, 1Н), 4,27 (d, J=7,6 Гц, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,91 (s, 3Н), 1,46-1,21 (m, 1H), 0,53-0,43 (m, 2H), 0,41-0,32 (m, 2H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 196, обнаружено 196.
[1009] Стадия 3
[1010] Метил-1-(циклопропилметил)-4-(2,2,2-трифторацетамидо)-пиразол-5-карбоксилат
[1011] Метил-4-амино-1-(циклопропилметил)-пиразол-5-карбоксилат (4,30 г, 22,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (40 мл), по каплям в атмосфере азота добавляли трифторуксусный ангидрид (6,94 г, 33,1 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), экстрагировали с помощью дихлорметана (40 мл), промывали с помощью солевого раствора (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-1-(циклопропилметил)-4-(2,2,2-трифторацетамидо)-пиразол-5-карбоксилата (6,30 г, в виде бесцветного масла) с выходом 98%. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 9,72 (s, 1Н), 8,28 (s, 1H), 4,37 (d, J=7,6 Гц, 2H), 4,09 (s, 3H), 1,39-1,23 (m, 1H), 0,60-0,48 (m, 2H), 0,45-0,37 (m, 2H). MS-ESI рассчит. [M+Н]+ 292, обнаружено 292.
[1012] Стадия 4
[1013] Метил-1-(циклопропилметил)-4-(2,2,2-трифтор-N-метилацетамидо)-пиразол-5-карбоксилат
[1014] Метил-1-(циклопропилметил)-4-(2,2,2-трифторацетамидо)-пиразол-5-карбоксилат (6,20 г, 21,3 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл) и добавляли карбонат калия (4,41 г, 31,9 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 80°С для обеспечения реакции в течение 1 часа, а затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли метилиодид (4,53 г, 31,9 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл × 2) после добавления воды (300 мл). Органические фазы объединяли, промывали с помощью солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-1-(циклопропилметил)-4-(2,2,2-трифтор-N-метилацетамидо)-пиразол-5-карбоксилата (6,44 г, в виде желтого масла) с выходом 98%. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (s, 1Н), 4,43 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 3,90 (s, 3Н), 3,28 (s, 3Н), 1,43-1,27 (m, 1H), 0,60-0,47 (m, 2Н), 0,45-0,33 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 306, обнаружено 306.
[1015] Стадия 5
[1016] 4-[(Трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]1-(циклопропилметил)-пиразол-5-карбоновая кислота
[1017] Метил-1-(циклопропилметил)-4-(2,2,2-трифтор-N-метилацетамидо)-пиразол-5-карбоксилат (6,40 г, 21,0 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и воде (30 мл). Добавляли моногидрат гидроксида лития (4,40 г, 105 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (9,15 г, 41,9 ммоль) и реакцию продолжали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, доводили до рН 4 с помощью 2 н. водного раствора хлористоводородной кислоты, фильтровали и осадок на фильтре высушивали с получением 4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-1-(циклопропилметил)-пиразол-5-карбоновой кислоты (4,50 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 73%. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,46 (s, 1H), 4,38 (d, J=7,6 Гц, 2H), 3,21 (s, 3Н), 1,58-1,25 (m, 10Н), 0,60-0,47 (m, 2H), 0,45-0,37 (m, 2H). MS-ESI рассчит. [M+Н]+ 296, обнаружено 296.
[1018] Стадия 6
[1019] Трет-бутил-5-карбамоил-1-(циклопропилметил)-пиразол-4-ил)(метил) карбамат
[1020] 4-[(Трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]1-(циклопропилметил)-пиразол-5-карбоновую кислоту (3,40 г, 11,5 ммоль), 2-(7-азобензотриазол)-тетраметилурония гексафторфосфат (5,69 г, 15,0 ммоль) и хлорид аммония (1,23 г, 23,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (120 мл). Триэтиламин (1,75 г, 17,3 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, добавляли воду (50 мл) и экстрагировали с помощью дихлорметана (500 мл × 2). Органические фазы объединяли и последовательно промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (50 мл) и солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали этанолом (20 мл) с получением трет-бутил-5-карбамоил-1-(циклопропилметил)-пиразол-4-ил)(метил)карбамата (3,00 г, неочищенный продукт, в виде желтого масла). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 295, обнаружено 295.
[1021] Стадия 7
[1022] 1-(Циклопропилметил)-4-(метиламино)-пиразол-5-карбоксамид
[1023] Трет-бутил-5-карбамоил-1-(циклопропилметил)-пиразол-4-ил)(метил)карбамат (3,30 г, 11,2 ммоль) растворяли в гидрохлориде/этилацетата (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в метаноле (40 мл). Добавляли карбонат калия (3,10 г, 22,4 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и остаток экстрагировали с помощью дихлорметана (60 мл), фильтровали и фильтрат выпаривали до сухого состояния. Остаток суспендировали с помощью дихлорметана (15 мл) и фильтровали с получением 1-(циклопропилметил)-4-(метиламино)-пиразол-5-карбоксамида (1,45 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 67%. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,34 (br, 2Н), 7,17 (s, 1H), 4,62-4,47 (q, J=5,6 Гц, 1Н), 4,21 (d, J=7,6 Гц, 2H), 2,65 (d, J=5,6 Гц, 3Н), 1,22-1,10 (m, 1H), 0,43-0,34 (m, 2H), 0,31-0,23 (m, 2H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 195, обнаружено 195.
[1024] Стадия 8
[1025] 1-(Циклопропилметил)-4-метил-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
[1026] 1-(Циклопропилметил)-4-(метиламино)-пиразол-5-карбоксамид (1,45 г, 7,47 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). При 0°С порциями добавляли гидрид натрия (627 мг, 15,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа в атмосфере азота. Добавляли 1,1-карбонилдиимидазол (1,82 г, 11,2 ммоль) и реакционный раствор нагревали до 75°C с обеспечением протекания реакции в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, гасили путем добавления воды (80 мл), фильтровали и осадок на фильтре высушивали с получением 1-(циклопропилметил)-4-метил-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-диона (1,60 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 97%. 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,35 (s, 1H), 7,72 (s, 1Н), 4,29 (d, J=7,6 Гц, 2H), 3,32 (s, 3Н), 1,17-1,07 (m, 1H), 0,54-0,32 (m, 4H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 221, обнаружено 221.
[1027] Стадия 9
[1028] 1-(Циклопропилметил)-6-(3-изопропилизоксазол-5-ил)метил)-4-метил-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
[1029] 3-Изопропилизоксазол-5-метилметансульфонат (29,9 мг, 0,136 ммоль), 1-(циклопропилметил)-4-метил-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион (30,0 мг, 0,136 ммоль), иодид калия (2,3 мг, 0,014 ммоль) и карбонат калия (56,5 мг, 0,408 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл). Реакционный раствор нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-(циклопропилметил)-6-(3-изопропилизоксазол-5-ил)метил)-4-метил-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-диона (8,0 мг) с выходом 17%. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,43 (s, 1Н), 6,14 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,44 (d, J=7,6 Гц, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,07-3,00 (m, 1H), 1,43-1,40 (m, 1H), 1,26 (d, J=7,2 Гц, 6H), 0,56-0,47 (m, 4H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 344, обнаружено 344.
[1030] Пример 77
[1031] 1-(Циклопропилметил)-6-(2-(2,4-диметилтиазол-5-ил)этил)-4-метил-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
Figure 00000134
Figure 00000135
[1032] Стадия 1
[1033] 1-(Циклопропилметил)-6-(2-(2,4-диметилтиазол-5-ил)этил)-4-метил-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
[1034] 2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)этилметансульфонат (80,1 мг, 0,340 ммоль), 1-(циклопропилметил)-4-метил-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион (50,0 мг, 0,227 ммоль), иодид калия (3,8 мг, 0,0227 ммоль) и карбонат калия (94,1 мг, 0,681 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционный раствор нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-(циклопропилметил)-6-(2-(2,4-диметилтиазол-5-ил)этил)-4-метил-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-диона (20,0 мг) с выходом 25%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,68 (s, 1Н), 4,39 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 4,26 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,50 (s, 3Н), 3,33 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,95 (s, 3Н), 2,46 (s, 3Н), 1,36-1,31 (m, 1Н), 0,55-0,42 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 360, обнаружено 360.
[1035] Пример 78
[1036] 6-(3-(1H-индол-3-ил)пропил)-1-(циклопропилметил)-4-метил-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
Figure 00000136
Figure 00000137
[1037] Стадия 1
[1038] 6-(3-(1Н-индол-3-ил)пропил)-1-(циклопропилметил)-4-метил-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
[1039] 3-(1H-индол-3-ил)пропилметансульфонат (80,6 мг, 0,318 ммоль), 1-(циклопропилметил)-4-метил-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион (50,0 мг, 0,227 ммоль), иодид калия (3,8 мг, 0,0227 ммоль) и карбонат калия (88,0 мг, 0,636 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционный раствор нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 6-(3-(1H-индол-3-ил)пропил)-1-(циклопропилметил)-4-метил-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-диона (20,0 мг) с выходом 25%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,54-7,50 (m, 2Н), 7,24 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,05-6,96 (m, 3Н), 4,35 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 4,15 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,40 (s, 3Н), 2,85 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,17-2,10 (m, 2Н), 1,35-1,31 (m, 1H), 0,55-0,45 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 378, обнаружено 378.
[1040] Пример 79
[1041] 6-(4-(Бензофуран-2-ил)бутил)-1-(циклопропилметил)-4-метил-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
Figure 00000138
[1042] Стадия 1
[1043] 6-(4-(Бензофуран-2-ил)бутил)-1-(циклопропилметил)-4-метил-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
[1044] 2-(4-Хлорбутил)бензофуран (37,0 мг, 0,177 ммоль), 1-(циклопропилметил)-4-метил-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион (30,0 мг, 0,136 ммоль), иодид калия (2,3 мг, 0,0136 ммоль) и карбонат калия (24,5 мг, 0,177 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционный раствор нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 6-(4-(бензофуран-2-ил)бутил)-1-(циклопропилметил)-4-метил-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-диона (20,0 мг) с выходом 37%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,59 (s, 1H), 7,44 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,33 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,16-7,12 (m, 2Н), 6,44 (m, 1H), 4,38 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 4,04 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,44 (s, 3Н), 2,82 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 1,81-1,73 (m, 4Н), 1,34-1,31 (m, 1H), 0,50-0,44 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 393, обнаружено 393.
[1045] Пример 80
[1046] 1-(Циклопропилметил)-4-метил-6-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
Figure 00000139
[1047] Стадия 1
[1048] 1-(Циклопропилметил)-4-метил-6-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
[1049] 3-(3-Метилизоксазол-5-ил)пропилметансульфонат (50,0 мг, 0,228 ммоль), 1-(циклопропилметил)-4-метил-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион (38,6 мг, 0,175 ммоль) и карбонат калия (72,7 мг, 0,526 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Добавляли иодид калия (3,8 мг, 0,023 ммоль) и реакцию перемешивали при 120°С в течение 3 часов. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-(циклопропилметил)-4-метил-6-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-диона (26,0 мг) с выходом 43%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,63 (s, 1Н), 6,07 (s, 1H), 4,41 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 4,12 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,48 (s, 3Н), 2,83 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,18 (s, 3Н), 2,12-2,05 (m, 2Н), 1,40-1,35 (m, 1H), 0,55-0,47 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 344, обнаружено 344.
[1050] Пример 206
[1051] 1-(Циклопропилметил)-4-метил-6-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
Figure 00000140
[1052] Стадия 1
[1053] 1-(Циклопропилметил)-4-метил-6-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион
[1054] 1-(Циклопропилметил)-4-метил-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5,7-дион (62,1 мг, 0,282 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл). Добавляли 5-(4-бромбутил)-3-метилизоксазол (73,8 мг, 0,338 ммоль), карбонат калия (78,0 мг, 0,564 ммоль) и иодид калия (56,2 мг, 0,338 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством HPLC с получением 1-(циклопропилметил)-4-метил-6-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)-пиразоло [4,3-d]пиримидин-5,7-диона (24,0 мг) с выходом 24%. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,40 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,43 (d, J=7,6 Гц, 2H), 4,13-3,98 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,83-2,75 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,82-1,67 (m, 4H), 1,44-1,31 (m, 1H), 0,60-0,50 (m, 2H), 0,49-0,40 (m, 2H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 358, обнаружено 358.
[1055] Пример 207
[1056] 5-Изобутил-3-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)имидазо[5,1-ƒ][1,2,4]триазин-4-он
Figure 00000141
[1057] Стадия 1
[1058] Этил-5-изобутил-оксазол-4-карбоксилат
[1059] Изовалериановый ангидрид (4,50 г, 24,1 ммоль) и этил-2-изоцианатоацетат (2,73 г, 24,1 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и добавляли 1,8-диазабициклоундец-7-ен (3,68 г, 24,1 ммоль) и перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли и промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (30:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,6) с получением этил-5-изобутилоксазол-4-карбоксилата (2,50 г, в виде желтого масла) с выходом 57%. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,76 (s, 1Н), 4,36 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,93 (d, J=7,6 Гц, 2H), 2,11-2,03 (m, 1Н), 1,39 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 0,94 (d, J=6,4 Гц, 6H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 198, обнаружено 198.
[1060] Стадия 2
[1061] Этил-5-изобутил-1H-имидазол-4-карбоксилат
[1062] Этил-5-изобутилоксазол-4-карбоксилат (1,50 г, 7,61 ммоль) растворяли в формамиде (15 мл) и нагревали при 150°C с обеспечением протекания реакции в течение 12 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (20 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли и промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (20:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,2) с получением этил-5-изобутил-1H-имидазол-4-карбоксилата (1,20 г, в виде желтого твердого вещества) с выходом 80%. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 197, обнаружено 197.
[1063] Стадия 3
[1064] Этил-1-амино-4-изобутил-1H-имидазол-5-карбоксилат
[1065] Этил-5-изобутил-1H-имидазол-4-карбоксилат (1,00 г, 5,10 ммоль) и О-дифенилфосфинилгидроксиламин (1,43 г, 6,12 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (60 мл). В реакционный раствор добавляли гексаметилдисилазид лития (6,12 мл, 1 М раствор в н-гексане, 6,12 ммоль) при -10°С и обеспечивали протекание реакции при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли и промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением этил-1-амино-4-изобутил-1H-имидазол-5-карбоксилата (800 мг, в виде желтого масла) с выходом 74%, который применяли непосредственно на следующей стадии. MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 212, обнаружено 212.
[1066] Стадия 4
[1067] 5-Изобутилимидазо[5,1-ƒ][1,2,4]триазин-4-он
[1068] 1-Амино-4-изобутил-1H-имидазол-5-карбоксилат (1,00 г, 4,73 ммоль) растворяли в формамиде (10 мл) и нагревали при 150°С для обеспечения протекания реакции в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и очищали посредством HPLC с получением 5-изобутилимидазо[5,1-ƒ][1,2,4]триазин-4-она (500 мг, в виде желтого масла) с выходом 55%, 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,23 (s, 1Н), 7,68 (s, 1Н), 2,85 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 2,15-2,05 (m, 1H), 0,95 (d, J=6,8 Гц, 6Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 193, обнаружено 193.
[1069] Стадия 5
[1070] 5-Изобутил-3-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)имидазо[5,1-ƒ][1,2,4]триазин-4-он
[1071] 5-Изобутилимидазо[5,1-ƒ][1,2,4]триазин-4-он (50,0 мг, 0,260 ммоль), 5-(4-бромбутил)-3-метилизоксазол (85,1 мг, 0,390 ммоль) и иодид калия (12,9 мг, 0,0780 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (8 мл). Добавляли карбонат калия (71,9 мг, 0,520 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением 5-изобутил-3-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)имидазо[5,1-F]1,2,4]триазин-4-она (24,0 мг) с выходом 28%. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 8,00 (s, 1Н), 7,38 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 3,87 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,90 (d, J=7,2 Гц, 2H), 2,79 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,28 (s, 3Н), 2,20-2,13 (m, 1Н), 1,83-1,74 (m, 4H), 0,98-0,94 (m, 6H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 330, обнаружено 330.
[1072] Пример 83
[1073] 1-Метил-3-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион
Figure 00000142
[1074] Стадия 1
[1075] 1-Метилхиназолин-2,4-дион
[1076] 2-(Метиламино)бензойную кислоту (4,50 г, 0,0300 моль) и уксусную кислоту (0,3 мл) растворяли в воде (158 мл), раствор изоцианата натрия (2,76 г, 42,0 ммоль) в воде (54 мл) медленно добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 40°С и добавляли гидроксид натрия (34,8 г, 0,870 моль). Температуру повышали до 75°С и реакционный раствор перемешивали в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и осадок на фильтре растворяли в кипящей воде (10 мл). Систему доводили до рН 1-2 с помощью 50% раствора серной кислоты (15 мл), фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью небольшого количества воды (3 мл) и высушивали при пониженном давлении с получением 1-метилхиназолин-2,4-диона (3,64 г, в виде желтого твердого вещества) с выходом 69%. 1H ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1Н), 8,00 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,78 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,42 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,44 (s, 3H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 177, обнаружено 177.
[1077] Стадия 2
[1078] 1-Метил-3-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион
[1079] 1-Метилхиназолин-2,4-дион (50,0 мг, 0,280 ммоль), 5-(4-бромбутил)-3-метилизоксазол (98,0 мг, 0,420 ммоль), иодид калия (5,0 мг, 0,030 ммоль) и карбонат калия (83,0 мг, 0,600 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 130°C с обеспечением протекания реакции в течение 2,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления солевого раствора (50 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3) и органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением (4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)хиназолин-2,4(1H,3H)-диона (41,0 мг) с выходом 47%. 1H ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,16-8,13 (m, 1Н), 7,77-7,75 (m, 1Н), 7,44 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,31 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,04 (s, 1Н), 4,13-4,08 (m, 2Н), 3,61 (s, 3Н), 2,80 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,23 (s, 3Н), 1,77-1,73 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 314, обнаружено 314.
[1080] Пример 84
[1081] 3-((3-Изопропилизоксазол-5-ил)метил)-1-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000143
Figure 00000144
[1082] Стадия 1
[1083] 2-(Метиламино)никотинонитрил
[1084] 2-Хлор-3-цианопиридин (30,0 г, 216 ммоль) добавляли к 40% водному раствору метиламина (300 мл) и перемешивали в течение 2 часов после нагревания до 80°С. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и фильтровали. Полученное в результате твердое вещество промывали с помощью воды (30 мл × 3) и высушивали с получением 2-(метиламино)никотинамида (22,3 г, в виде бледно-желтого твердого вещества) с выходом 76%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,25-8,22 (m, 1Н), 7,79-7,74 (m, 1Н), 6,65-6,59 (m, 1Н), 2,96 (s, 3Н).
[1085] Стадия 2
[1086] 2-(Метиламино)пиридин-3-карбоксамид
[1087] 2-(Метиламино)никотинонитрил (600 мг, 4,51 ммоль), карбонат калия (1,87 мг, 0,130 ммоль) и пероксид водорода (0,1 мл) растворяли в диметилсульфоксиде (10 мл), обеспечивали протекание реакции в течение 1 часа при комнатной температуре и гасили путем добавления воды (10 мл). Реакционный раствор экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали на пластине с силикагелем (1:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,2) с получением 2-(метиламино)пиридин-3-карбоксамида (500 мг, белое твердое вещество) с выходом 73%. 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,45-8,40 (br, 1Н), 8,28 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,95-7,93 (m, 2H), 7,35-7,30 (br, 1H), 6,53 (dd, J=7,6, 2,0 Гц, 1H), 3,03 (d, J=4,8 Гц, 3Н). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 152, обнаружено 152.
[1088] Стадия 3
[1089] 1-Метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
[1090] 2-(Метиламино)пиридин-3-карбоксамид (100 мг, 0,661 ммоль) и фенилизоцианат (157 мг, 1,32 ммоль) растворяли в толуоле (10 мл) и перемешивали при 110°С в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (10 мл) и фильтровали с получением 1-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (20,0 мг, в виде желтого твердого вещества) с выходом 17%. 1H ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1Н), 8,72 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,31 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,29 (dd, J=7,6, 2,0 Гц, 1H), 3,48 (s, 3H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 178, обнаружено 178.
[1091] Стадия 4
[1092] 3-((3-Изопропилизоксазол-5-ил)метил)-1-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-дион
[1093] 5-(Хлорметил)-3-изопропилизоксазол (25,0 мг, 0,157 ммоль), 1-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-дион (30,5 мг, 0,172 ммоль) и иодид калия (7,8 мг, 0,055 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и добавляли карбонат калия (64,9 мг, 0,470 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов при 120°С. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате неочищенный продукт отделяли и очищали посредством препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением 3-((3-изопропилизоксазол-5-ил)метил)-1-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-диона (8,0 мг) с выходом 17%. 1H ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,74 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,47 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,04-2,93 (m, 1H), 1,24 (d, J=8,0 Гц, 6H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 301, обнаружено 301.
[1094] Пример 85
[1095] 3-(2-(2,4-Диметил-5-ил)этил)-1-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000145
[1096] Стадия 1
[1097] 3-(2-(2,4-Диметил-5-ил)этил)-1-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-дион
[1098] 2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)этилметансульфонат (30,0 мг, 0,127 ммоль), 1-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-дион (22,6 мг, 0,127 ммоль), карбонат калия (35,2 мг, 0,255 ммоль) и иодид калия (4,2 мг, 0,026 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 3-(2-(2,4-диметил-5-ил)этил)-1-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-диона (10,0 мг) с выходом 25%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,76-8,74 (m, 1Н), 8,52-8,45 (m, 1H), 7,37-7,34 (m, 1H), 4,34-4,30 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,26 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,49 (s, 3H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 317, обнаружено 317.
[1099] Пример 86
[1100] 3-[3-(1H-индол-3-ил)пропил]-1-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000146
[1101] Стадия 1
[1102] 3-[3-(1H-индол-3-ил)пропил]-1-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-дион
[1103] 3-(1H-индол-3-ил)пропилметансульфонат (30,0 мг, 0,118 ммоль), 1-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-дион (21,0 0,118 ммоль), карбонат калия (32,7 мг, 0,237 ммоль) и иодид калия (3,9 мг, 0,024 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 3-[3-(1H-индол-3-ил)пропил]-1-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-диона (10,0 мг) с выходом 25%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,65-8,63 (m, 1Н), 8,37-8,35 (m, 1H), 7,50 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,28-7,26 (m, 1Н), 7,19 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,04 (s, 1Н), 7,00-6,95 (m, 2H), 4,23-4,19 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,88 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,22-2,15 (m, 2H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 335, обнаружено 335.
[1104] Пример 87
[1105] 3-(4-(Бензофуран-2-ил)бутил)-1-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000147
[1106] Стадия 1
[1107] 3-(4-(Бензофуран-2-ил)бутил)-1-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-дион
[1108] 2-(4-Хлорбутил)бензофуран (30,0 мг, 0,143 ммоль), 1-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-дион (35,7 мг, 0,143 ммоль), карбонат калия (39,7 мг, 0,287 ммоль) и иодид калия (4,8 мг, 0,029 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 3-(4-(бензофуран-2-ил)бутил)-1-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-диона (10,0 мг) с выходом 17%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,72-8,71 (m, 1Н), 8,37-8,35 (m, 1Н), 7,49 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,44 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,34-7,32 (m, 1Н), 7,19-7,15 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 3,97 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,80 (t, J=6,8 Гц, 2H), 1,71-1,66 (m, 4H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 350, обнаружено 350.
[1109] Пример 88
[1110] 1-Метил-3-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000148
[1111] Стадия 1
[1112] 1-Метил-3-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-дион
[1113] 3-(3-Метилизоксазол-5-ил)пропилметансульфонат (30,0 мг, 0,136 ммоль), 1-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-дион (24,2 мг, 0,136 ммоль), карбонат калия (37,8 мг, 0,273 ммоль) и иодид калия (4,5 мг, 0,027 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 1-метил-3-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-диона (20,0 мг) с выходом 49%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,72-8,69 (m, 1Н), 8,44-8,41 (m, 1Н), 7,37-7,29 (m, 1Н), 6,07 (s, 1Н), 4,19-4,11 (m, 2Н), 3,70 (s, 3Н), 2,84 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,15 (s, 3Н), 2,13-2,07 (m, 2H). MS-ESI рассчит. [M+Н]+ 301, обнаружено 301.
[1114] Пример 89
[1115] 1-Метил-3-[4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000149
[1116] Стадия 1
[1117] 1-Метил-3-[4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-дион
[1118] 1-Метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (20,0 мг, 0,112 ммоль), 5-(4-бромбутил)-3-метил-изоксазол (30,5 мг, 0,139 ммоль), иодид калия (2,1 мг, 0,124 ммоль) и карбонат калия (31,5 мг, 0,228 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). Реакционный раствор нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-метил-3-[4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил]пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-диона (10,0 мг) с выходом 28%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,69 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,42 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,29 (dd, J=7,6, 2,0 Гц, 1Н), 6,04 (s, 1Н), 4,08 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,67 (s, 3Н), 2,80 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,23 (s, 3Н), 1,79-1,72 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 315, обнаружено 315.
[1119] Пример 90
[1120] 1-Метил-3-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000150
[1121] Стадия 1
[1122] 3-(Метиламино)изоникотиновая кислота
[1123] 3-Фторизоникотиновую кислоту (3,00 г, 21,3 ммоль) растворяли в диоксане (6 мл) и добавляли 30% водный раствор метиламина (22,0 г, 213 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 140°С и перемешивали в течение 14 часов. Добавляли конц. хлористоводородную кислоту (12 н., 3 мл) и рН доводили до 3, фильтровали и осадок на фильтре высушивали с получением 3-(метиламино)изоникотиновой кислоты (3,00 г, в виде желтого твердого вещества) с выходом 93%. 1H ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,46 (br, 1Н), 7,89 (s, 1H), 7,69 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,50 (d, J=5,2 Гц, 1H), 2,80 (s, 3H).
[1124] Стадия 2
[1125] 3-(Метиламино)изоникотинамид
[1126] 3-(Метиламино)изоникотиновую кислоту (4,00 г, 26,3 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (10,7 г, 78,9 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (15,1 г, 78,9 ммоль) и хлорид аммония (5,63 г, 105 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (100 мл). Смесь экстрагировали с помощью смеси изопропанол/хлороформ (1:3) (50 мл × 2). Органические фазы объединяли и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли дихлорметан/метанол (10:1, 30 мл), перемешивали в течение 10 минут, фильтровали и осадок на фильтре высушивали с получением 3-(метиламино)изоникотинамид (3,50 г, в виде желтого твердого вещества) с выходом 88%. 1H ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,12-8,06 (m, 2Н), 7,80 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,62-7,61 (br, 1H), 7,52-7,48 (br, 1H), 7,43 (d, J=5,2 Гц, 1H), 2,84 (d, J=5,2 Гц, 3H).
[1127] Стадия 3
[1128] 1-Метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-дион
[1129] Гидрид натрия (1,80 г, 45,0 ммоль) добавляли к раствору 3-(метиламино)изоникотинамида (3,40 г, 22,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Добавляли карбонилдиимидазол (5,47 г, 33,7 ммоль). Осуществляли реакцию реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили водой (20 мл). Белое твердое вещество осаждали, фильтровали и осадок на фильтре высушивали с получением 1-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-диона (3,50 г, в виде желтого твердого вещества) с выходом 95%. 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1Н), 8,86 (s, 1H), 8,48 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,82 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,49 (s, 3H).
[1130] Стадия 4
[1131] 1-Метил-3-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-дион
[1132] 3-(3-Метилизоксазол-5-ил)пропилметансульфонат (48,4 мг, 0,221 ммоль), 1-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-дион (30,0 мг, 0,169 ммоль), иодид калия (2,8 мг, 0,017 ммоль) и карбонат калия (46,8 мг, 0,338 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры и фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-метил-3-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил)[3,4-d]пиримидин-2,4-диона (10,0 мг) с выходом 18%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,85 (s, 1Н), 8,51 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,01 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 6,08 (s, 1H), 4,18 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 3,67 (s, 3Н), 2,83 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,16-2,11 (m, 5Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 301, обнаружено 301.
[1133] Пример 91
[1134] 3-(2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)этил)-1-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000151
[1135] Стадия 1
[1136] 3-(2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)этил)-1-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-дион
[1137] 2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)этилметансульфонат (43,8 мг, 0,186 ммоль), 1-метилпиридо[3,4-d] пиримидин-2,4-дион (30,0 мг, 0,169 ммоль), иодид калия (2,8 мг, 0,017 ммоль) и карбонат калия (46,8 мг, 0,338 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционный раствор нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 3-(2-(2,4-диметилтиазол-5-ил)этил)-1-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-диона (21,0 мг) с выходом 38%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,87 (s, 1H), 8,52 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,01 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 4,24 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,69 (s, 3Н), 3,11 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,60 (s, 3Н), 2,31 (s, 3Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 317, обнаружено 317.
[1138] Пример 92
[1139] 3-(3-(1H-индол-3-ил)пропил)-1-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000152
[1140] Стадия 1
[1141] 3-(3-(1H-индол-3-ил)пропил)-1-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-дион
[1142] 3-(1H-индол-3-ил)пропилметансульфонат (47,2 мг, 0,186 ммоль), 1-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-дион (30,0 мг, 0,169 ммоль), иодид калия (2,8 мг, 0,017 ммоль) и карбонат калия (46,8 мг, 0,338 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционный раствор нагревали до 120°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 3-(3-(1H-индол-3-ил)пропил)-1-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-диона (10,0 мг) с выходом 18%. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (s, 1Н), 8,57 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,99 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,73 (br, 1H), 7,62 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,19-7,11 (m, 3H), 4,28-4,24 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,93-2,89 (m, 2H), 2,24-2,17 (m, 2H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 335, обнаружено 335.
[1143] Пример 93
[1144] 3-(4-(Бензофуран-3-ил)бутил)-1-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000153
[1145] Стадия 1
[1146] 3-(4-(Бензофуран-3-ил)бутил)-1-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-дион
[1147] 3-(4-Хлорбутил)бензофуран (38,9 мг, 0,186 ммоль), 1-метилпиридино[3,4-d]пиримидин-2,4-дион (30,0 мг, 0,169 ммоль), иодид калия (2,8 мг, 0,017 ммоль) и карбонат калия (46,8 мг, 0,338 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до 120°С и ее перемешивали в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 3-(4-(бензофуран-3-ил)бутил)-1-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-диона (11,0 мг) с выходом 17%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,87 (s, 1Н), 8,50 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,01 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,34 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,18-7,15 (m, 2Н), 6,48 (s, 1H), 4,16-4,12 (m, 2Н), 3,65 (s, 3Н), 2,88-2,85 (m, 2Н), 1,86-1,80 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 350, обнаружено 350.
[1148] Пример 94
[1149] 1-Метил-3-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000154
[1150] Стадия 1
[1151] 1-Метил-3-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-дион
[1152] 5-(4-Бромбутил)-3-метилизоксазол (40,6 мг, 0,186 ммоль), 1-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-дион (30,0 мг, 0,169 ммоль), иодид калия (2,8 мг, 0,017 ммоль) и карбонат калия (46,8 мг, 0,338 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до 120°С и ее перемешивали в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-метил-3-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,4-диона (10,0 мг) с выходом 19%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,84 (s, 1Н), 8,50 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,00 (d, J=5,2 Гц, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,11-4,08 (m, 2Н), 3,67 (s, 3Н), 2,81 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,23 (s, 3Н), 1,77-1,74 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 315, обнаружено 315.
Пример 95
[1153] 1-Метил-3-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000155
[1154] Стадия 1
[1155] 4-(Метиламино)никотиновая кислота
[1156] 4-Хлорникотиновую кислоту (7,00 г, 44,3 ммоль) растворяли в диоксане (14 мл) и добавляли 30% водный раствор метиламина (55,2 г, 444 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 100°С в микроволновой печи и перемешивали в течение 50 минут. Водный раствор хлористоводородной кислоты (4 н., 5 мл) добавляли для доведения значения рН до 3. Реакционный раствор фильтровали и осадок на фильтре высушивали с получением 4-(метиламино)никотиновой кислоты (5,00 г, белое твердое вещество) с выходом 74%.
[1157] 1H ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 1Н), 8,13 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,78 (d, J=6,8 Гц, 1H), 2,95 (d, J=4,4 Гц, 3H).
[1158] Стадия 2
[1159] 4-(Метиламино)никотинамид
[1160] 4-(Метиламино)никотиновую кислоту (5,20 г, 34,2 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (27,7 г, 205 ммоль), 1-этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (39,3 г, 205 ммоль) и хлорид аммония (14,6 г, 273 ммоль) растворяли в N,N- диметилформамиде (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 8 часов. Добавляли воду (100 мл) для гашения реакционной смеси. Смесь экстрагировали с помощью смеси изопропанол/хлороформ (1:3) (30 мл × 5). Органические фазы объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток добавляли к смеси дихлорметан/метанол (10:1, 150 мл), перемешивали в течение 10 минут, фильтровали и осадок на фильтре высушивали с получением 4-(метиламино)никотинамида (4,70 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 91%. 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,67 (br, 1Н), 8,77 (s, 1Н), 8,52 (br, 1Н), 8,29 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,87 (br, 1Н), 7,01 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 3,01 (s, 3Н).
[1161] Стадия 3
[1162] 1-Метилпиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-дион
[1163] Гидрид натрия (1,52 г, 63,5 ммоль) добавляли к раствору 4-(метиламино)никотинамида (4,80 г, 31,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Добавляли карбонилдиимидазол (7,72 г, 47,6 ммоль). Осуществляли реакцию реакционной смеси при 75°С в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (50 мл). Водный раствор хлористоводородной кислоты (12 н., 5 мл) добавляли для доведения значения рН до 3 с образованием осадка в виде белого твердого вещества. Реакционный раствор фильтровали и осадок на фильтре высушивали с получением 1-метилпиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-диона (3,50 г, в виде желтого твердого вещества) с выходом 95%. 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1Н), 8,97 (s, 1H), 8,69 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,38 (d, J=6,0 Гц, 1H), 3,39 (s, 3H).
[1164] Стадия 4
[1165] 1-Метил-3-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-дион
[1166] 5-(4-Бромбутил)-3-метилизоксазол (48,0 мг, 0,220 ммоль), 1-метилпиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-дион (30,0 мг, 0,169 ммоль) и карбонат калия (70,2 мг, 0,508 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавляли иодид калия (2,8 мг, 0,017 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 3 часов. Реакционный раствор непосредственно фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением
1-метил-3-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-диона (21,0 мг) с выходом 39%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 9,10 (s, 1Н), 8,68 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,41 (d, J=6,0 Гц, 1H), 6,05 (s, 1Н), 4,08 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3,59 (s, 3Н), 2,80 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 2,23 (s, 3Н), 1,77-1,74 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 315, обнаружено 315.
[1167] Пример 96
[1168] 3-(2-(2,4-Диметил-5-ил)этил)-1-метилпиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000156
[1169] Стадия 1
[1170] 3-(2-(2,4-Диметил-5-ил)этил)-1-метилпиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-дион
[1171] 2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)этилметансульфонат (51,8 мг, 0,220 ммоль), 1-метилпиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-дион (30 мг, 0,169 ммоль) и карбонат калия (70,2 мг, 0,508 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавляли иодид калия (2,8 мг, 0,0169 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 3 часов. Реакционный раствор непосредственно фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением 3-(2-(2,4-диметил-5-ил)этил)-1-метилпиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-диона (8,0 мг) с выходом 15%. ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 9,31 (s, 1Н), 8,76 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,08 (d, J=6,0 Гц, 1H), 4,24 (t, J=7,8 Гц, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,08 (t, J=7,8 Гц, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 317, обнаружено 317.
[1172] Пример 97
[1173] 3-(3-(1H-индол-2-ил)пропил)-1-метилпиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000157
Figure 00000158
[1174] Стадия 1
[1175] 3-(3-(1H-индол-2-ил)пропил)-1-метилпиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-дион
[1176] 2-(4-Хлорбутил)бензофуран (42,9 мг, 0,169 ммоль), 1-метилпиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-дион (30,0 мг, 0,169 ммоль), карбонат калия (70,2 мг, 0,508 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл) и добавляли иодид калия (2,8 мг, 0,017 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 3 часов. Реакционный раствор непосредственно фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением 3-(3-(1H-индол-2-ил)пропил)-1-метилпиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-диона (37,0 мг) с выходом 65%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,99 (s, 1H), 8,60 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 8,26 (br, 1Н), 7,50 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,26 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,16 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,02 (s, 1Н), 6,99-6,92 (m, 2Н), 4,20 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 3,44 (s, 3Н), 2,89 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 2,24-2,17 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 335, обнаружено 335.
[1177] Пример 98
[1178] 3-(4-(Бензофуран-2-ил)бутил)-1-метилпиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000159
Figure 00000160
[1179] Стадия 1
[1180] 3-(4-(Бензофуран-2-ил)бутил)-1-метилпиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-дион
[1181] 2-(4-Хлорбутил)бензофуран (45,9 мг, 0,220 ммоль), 1-метилпиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-дион (30,0 мг, 0,169 ммоль) и карбонат калия (70,2 мг, 0,508 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавляли иодид калия (2,8 мг, 0,017 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 3 часов. Реакционный раствор непосредственно фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением
3-(4-(бензофуран-2-ил)бутил)-1-метилпиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-диона (25,0 мг) с выходом 42%. 1H ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 9,11 (s, 1Н), 8,66 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,46-7,44 (m, 1Н), 7,37 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,33 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,17-7,13 (m, 2Н), 6,46 (s, 1Н), 4,10 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 3,55 (s, 3Н), 2,85 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 1,83-1,79 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 350, обнаружено 350.
[1182] Пример 99
[1183] 1-Метил-3-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил)пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000161
Figure 00000162
[1184] Стадия 1
[1185] 1-Метил-3-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил)пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-дион
[1186] 3-(3-Метилизоксазол-5-ил)пропилметансульфонат (51,3 мг, 0,220 ммоль), 1-метилпиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-дион (30 мг, 0,169 ммоль) и карбонат калия (70,2 мг, 0,508 ммоль) растворяли в N,N- диметилформамиде (3 мл), добавляли иодид калия (2,8 мг, 0,017 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 3 часов. Реакционный раствор непосредственно фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-метил-3-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил)пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-диона (38,0 мг) с выходом 69%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 9,09 (s, 1Н), 8,68 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,40 (d, J=6,0 Гц, 1H, 6,07(s, 1H), 4,14 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 3,58 (s, 3Н), 2,83 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,16 (s, 3Н), 2,14-2,07 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 301, обнаружено 301.
[1187] Пример 100
[1188] 1-Метил-3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил]пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000163
Figure 00000164
[1189] Стадия 1
[1190] N-(2-хлор-3-пиридил)трет-бутилкарбамат
[1191] 2-Хлорпиридин-3-амин (30,0 г, 233 ммоль) растворяли в дихлорметане (250 мл) и добавляли триэтиламин (47,2 г, 467 ммоль). При 0°С добавляли по каплям ди-трет-бутилдикарбонат (102 г, 467 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 часов. Добавляли воду (100 мл) для гашения реакционной смеси. Реакционную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (15:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,6) с получением N-(2-хлор-3-пиридил)трет-бутилкарбамата (11,0 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 21%. 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,89 (s, 1Н), 8,17-8,16 (m, 1H), 8,03-8,01 (m, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), l,47(s, 9H).
[1192] Стадия 2
[1193] (2-Хлорпиридин-3-ил)(метил)трет-бутилкарбамат
[1194] N-(2-хлор-3-пиридил)трет-бутилкарбамат (11,0 г, 48,1 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (150 мл). Гидрид натрия (1,39 г, 57,7 ммоль) медленно добавляли при 0°С в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение получаса. Медленно добавляли метилиодид (10,2 г, 72,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Добавляли воду (50 мл) для гашения реакционной смеси. Реакционную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (80 мл × 3) и органические фазы объединяли и промывали с помощью солевого раствора (150 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (2-хлорпиридин-3-ил)(метил)трет-бутилкарбамата (11,0 г, в виде бесцветного масла) с выходом 94%. 1Н ЯМР: (400 Гц, DMSO-d6) δ 8,33 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,92-7,90 (m, 1H), 7,48 (d, J=6,0 Гц, 1H), 3,06 (s, 3H), 1,45-1,14 (m, 9H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 243, обнаружено 243.
[1195] Стадия 3
[1196] 2-Хлор-N-метилпиридин-3-амин
[1197] (2-Хлорпиридин-3-ил)(метил)трет-бутилкарбамат (11,0 г, 45,3 ммоль) растворяли в этил ацетате (50 мл). Смесь 4 М хлористоводородной кислоты/этилацетата (150 мл) добавляли по каплям при 0°С, а затем перемешивали при 25°С в течение 15 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (10:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,3) с получением 2-хлор-N-метилпиридин-3-амина (5,50 г, в виде бесцветного масла) с выходом 85%. 1Н ЯМР: (400 Гц, DMSO-d6) δ 7,56 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,20-7,17 (m, 1H), 6,95 (d, J=6,0 Гц, 1H), 5,74 (br, 1H), 2,73 (s, 3H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 143, обнаружено 143.
[1198] Стадия 4
[1199] Метил-3-(метиламино)пиколинат
[1200] 2-Хлор-N-метилпиридин-3-амин (5,50 г, 38,6 ммоль) растворяли в метаноле (100 мл) и при 25°С к реакционному раствору добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроценпалладия хлорид (2,82 г, 3,86 ммоль). Обеспечивали протекание реакции в реакционном растворе в атмосфере монооксида углерода (50 фунтов/кв. дюйм) при 50°С в течение 56 часов. Реакционный раствор охлаждали до 25°С и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,5) с получением метил-3-(метиламино)пиколината (6,00 г, в виде бесцветного масла) с выходом 94%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 7,84 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,29 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 3,93 (s, 3Н), 2,94 (s, 3Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 167, обнаружено 167.
[1201] Стадия 5
[1202] 3-(Метиламино)пиридин-2-карбоксамид
[1203] Метил-3-(метиламино)пиридин-2-карбоксилат (6,00 г, 36,1 ммоль) растворяли в метаноле (100 мл) и добавляли водный раствор аммиака (1,27 г, 36,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 18 часов. В реакционную смесь добавляли воду (200 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл × 2). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(метиламино)пиридин-2-карбоксамида (3,50 г, в виде желтого твердого вещества) с выходом 64%. 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,25 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,02-7,98 (br, 1H), 7,76 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,11 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,79 (d, J=4,8 Гц, 3Н).
[1204] Стадия 6
[1205] N-[(2-формиламино-3-пиридил)-N-метил]-этилкарбамат
[1206] 3-(Метиламино)пиридин-2-карбоксамид (1,70 г, 10,9 ммоль) растворяли в этилхлорформиате (35,3 г, 326 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (1:1 петролейный эфир/этилацетат, Rƒ=0,2) с получением N-[(2-формиламино-3-пиридил)-N-метил]-этилкарбамата (2,00 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 83%. 1H ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,48 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,92-7,88 (br, 1H), 7,82 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,52-7,48 (br, 1H), 3,09 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,12 (s, 3H), 1,00 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[1207] Стадия 7
[1208] 1-Метилпиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-дион
[1209] N-[(2-формиламино-3-пиридил)-N-метил]-этилкарбамат (2,00 г, 8,96 ммоль) и гидроксид натрия (717 мг, 17,9 ммоль) растворяли в толуоле (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 0,5 ч. Реакционный раствор разбавляли водой (15 мл) и доводили до рН=7 с помощью 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты, затем фильтровали и осадок на фильтре разбавляли с помощью метанола (15 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона (1,09 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 69%. 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,72 (s, 1Н), 8,50 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,74-7,71 (m, 1H), 3,41 (s, 3H).
[1210] Стадия 8
[1211] 1-Метил-3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил]пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-дион
[1212] 1-Метилпиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-дион (30,0 мг, 169 ммоль), 3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропилметансульфонат (48,3 мг, 220 ммоль) и карбонат калия (70,2 мг, 508 ммоль) растворяли в N,N- диметилформамиде (4 мл), добавляли иодид калия (2,8 мг, 16,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 3 часов. Реакционный раствор непосредственно фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением
1-метил-3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил]пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона (10,0 мг) с выходом 20%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,58-8,53 (m, 1H), 7,99-7,97 (m, 1H), 7,83-7,77 (m, 1Н), 6,09 (s, 1Н), 4,22 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,62 (s, 3Н), 2,86 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,18-2,11 (m, 5Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 301, обнаружено 301.
[1213] Пример 101
[1214] 3-(2-(2,4-Диметил-5-ил)этил)-1-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000165
[1215] Стадия 1
[1216] 3-(2-(2,4-Диметил-5-ил)этил)-1-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-дион
[1217] 2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)этилметансульфонат (40,0 мг, 0,169 ммоль), 1-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-дион (25,0 мг, 0,141 ммоль), иодид калия (2,3 мг, 0,014 ммоль) и карбонат калия (39,0 мг, 0,282 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до 120°С и ее перемешивали в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 3-(2-(2,4-диметил-5-ил)этил)-1-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона (10,0 мг) с выходом 22%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,56-8,50 (m, 1Н), 7,99 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,82-7,80 (m, 1Н), 4,26 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 3,63 (s, 3Н), 3,11 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,60 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 317, обнаружено 317.
[1218] Пример 102
[1219] 3-(3-(1H-индол-3-ил)пропил)-1-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000166
[1220] Стадия 1
[1221] 3-(3-(1H-индол-3-ил)пропил)-1-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-дион
[1222] 3-(1H-индол-3-ил)пропилметансульфонат (40,5 мг, 0,169 ммоль), 1-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-дион (25,0 мг, 0,141 ммоль), иодид калия (2,3 мг, 0,014 ммоль) и карбонат калия (39,0 мг, 0,282 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до 120°С и ее перемешивали в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 3-(3-(1H-индол-3-ил)пропил)-1-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона (20,0 мг) с выходом 42%. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 8,64 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,88 (br, 1H), 7,62-7,52 (m, 3H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 3H), 4,32-4,28 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,92-2,88 (m, 2H), 2,24-2,20 (m, 2H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 335, обнаружено 335.
[1223] Пример 103
[1224] 3-(4-(Бензофуран-3-ил)бутил)-1-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000167
[1225] Стадия 1
[1226] 3-(4-(Бензофуран-3-ил)бутил)-1-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-дион
[1227] 2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)этилметансульфонат (35,3 мг, 0,186 ммоль), 1-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-дион (25,0 мг, 0,141 ммоль), иодид калия (2,3 мг, 0,014 ммоль) и карбонат калия (58,5 мг, 0,423 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до 120°С и ее перемешивали в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 3-(4-(бензофуран-3-ил)бутил)-1-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона (20,0 мг) с выходом 40%. 1H ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,53-8,52 (m, 1Н), 7,91 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,78-7,74 (m, 1Н), 7,44-7,43 (m, 1Н), 7,32 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,16-7,13 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,15 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,85 (t, J=6,4 Гц, 2H), 1,84-1,82 (m, 4H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 350, обнаружено 350.
[1228] Пример 104
[1229] 1-Метил-3-[4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил]пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000168
[1230] Стадия 1
[1231] 1-Метил-3-[4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил]пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-дион
[1232] 1-Метилпиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-дион (30,0 мг, 169 ммоль), 5-(4-бромбутил)-3-метил-изоксазол (40,6 мг, 186 ммоль) и карбонат калия (58,5 мг, 423 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (4 мл), добавляли иодид калия (2,8 мг, 0,017 ммоль) и реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником при 120°С в течение 3 часов. Реакционный раствор непосредственно фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением
1-метил-3-[4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил]пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона (7,2 мг) с выходом 13%. 1H ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,56 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,98 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,79 (dd, J=8,8, 4,0 Гц, 1H), 6,07 (s, 1Н), 4,16 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 3,61 (s, 3Н), 2,83 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,24 (s, 3Н), 1,83-1,76 (m, 4Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 315, обнаружено 315.
[1233] Пример 105
[1234] 3-(2-(2,4-Диметил-5-ил)этил)-1-метилптеридин-2,4-дион
Figure 00000169
[1235] Стадия 1
[1236] 6-Амино-1-метилпиримидин-2,4-дион
[1237] Натрий (7,80 г, 340 ммоль) добавляли порциями к этанолу (180 мл) при перемешивании при 25°С, нагревали до 80°С с обратным холодильником в течение 0,5 часа. Затем порциями добавляли метилмочевину (12,6 г, 170 ммоль) и нагревание с обратным холодильником продолжали в течение 0,5 ч. К реакционному раствору по каплям добавляли этилцианоацетат (19,0 г, 170 ммоль), что обеспечивало в результате большое количество осадка. Нагревание с обратным холодильником продолжали в течение 3 часов, этанол выделяли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (50 мл) и доводили до рН=7 с помощью разбавленной хлористоводородной кислоты (1 н.). Продукт фильтровали с получением 6-амино-1-метилпиримидин-2,4-диона (7,60 г, в виде белого твердого вещества) с выходом 32%. 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,39 (br, 1H), 6,79 (br, 2Н), 4,54 (s, 1Н), 3,14 (s, 3Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 142, обнаружено 142.
[1238] Стадия 2
[1239] 5,6-Диамино-1-метилпиримидин-2,4-дион
[1240] 6-Амино-1-метилпиримидин-2,4-дион (10,0 г, 70,1 ммоль) растворяли в воде (100 мл). При перемешивании при 0°С по каплям добавляли хлористоводородную кислоту (7 мл, 84,0 ммоль, 12 н.). Затем нитрит натрия (5,80 г, 84,2 ммоль) растворяли в воде (50 мл) и по каплям добавляли к реакционному раствору с получением фиолетового осадка. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов, фильтровали и промывали с помощью холодной воды с получением фиолетового твердого вещества. Твердое вещество растворяли в воде (100 мл) и при перемешивании порциями добавляли гидросульфит натрия (18,7 г, 118 ммоль), нагревали до 60°С и перемешивали в течение 0,5 ч., охлаждали до 25°С и перемешивали в течение 16 ч., фильтровали, промывали с помощью соответственно холодной воды (50 мл), этанола (50 мл), ацетона (50 мл) и высушивали с получением 5,6-диамино-1-метилпиримидин-2,4-диона (8,60 г, в виде бледно-желтого твердого вещества) с выходом 93%. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,49 (br, 1H), 6,15 (br, 2Н), 3,25 (s, 3Н), 2,95 (br, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 157, обнаружено 157.
[1241] Стадия 3
[1242] 1-Метилптеридин-2,4-дион
[1243] 5,6-Диамино-1-метилпиримидин-2,4-дион (4,00 г, 25,6 ммоль) растворяли в воде (150 мл). При 25°С одной порцией добавляли глиоксаль (5,58 г, 38,4 ммоль, 40% водный раствор). Реакционный раствор нагревали до 60°С в течение 16 часов. Полученное в результате твердое вещество промывали с помощью воды (50 мл) с получением в качестве продукта 1-метилптеридин-2,4-диона (3,60 г, в виде желтого твердого вещества) с выходом 79%.
[1244] Стадия 4
[1245] 3-(2-(2,4-Диметил-5-ил)этил)-1-метилптеридин-2,4-дион
[1246] 2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)этилметансульфонат (172 мг, 0,729 ммоль), 1-метилптеридин-2,4-дион (100 мг, 0,561 ммоль) и карбонат калия (233 мг, 1,68 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляли иодид калия (9,3 мг, 0,056 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением 3-(2-(2,4-диметил-5-ил)этил)-1-метилптеридин-2,4-диона (9,0 мг) с выходом 5%. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 8,66 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,61 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,30 (t, J=8,0 Гц, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,11 (t, J=8,0 Гц, 2H), 2,62(s, 3H), 2,36(s, 3H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 318, обнаружено 318.
[1247] Пример 106
[1248] 3-(3-(1H-индол-3-ил)пропил)-1-метилптеридин-2,4-дион
Figure 00000170
[1249] Стадия 1
[1250] 3-(3-(1H-индол-3-ил)пропил)-1-метилптеридин-2,4-дион
[1251] 3-(1H-индол-3-ил)пропилметансульфонат (185 мг, 0,729 ммоль), 1-метилптеридин-2,4-дион (100 мг, 0,561 ммоль) и карбонат калия (233 мг, 1,68 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляли иодид калия (9,3 мг, 0,0561 ммоль). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до 120°С и ее перемешивали в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением 3-(3-(1H-индол-3-ил)пропил)-1-метилптеридин-2,4-диона (10,0 мг) с выходом 5%. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 8,60 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,56 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,90-7,85 (br, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,15-7,06 (m, 3H), 4,29 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,91 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,27-2,20 (m, 2H). MS-ESI рассчит. [M+Na]+ 358, обнаружено 358.
[1252] Пример 107
[1253] 3-(4-(Бензофуран-2-ил)бутил)-1-метилптеридин-2,4-дион
Figure 00000171
[1254] Стадия 1
[1255] 3-(4-(Бензофуран-2-ил)бутил)-1-метилптеридин-2,4-дион
[1256] 1-Метилптеридин-2,4-дион (60,0 мг, 0,342 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (4 мл). 2-(4-Хлорбутил)бензофуран (84,0 мг, 0,401 ммоль), иодид калия (67,0 мг, 0,401 ммоль) и карбонат калия (93,0 мг, 0,670 ммоль) добавляли при 25°С и реакционную смесь нагревали до 120°С, перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 3-(4-(бензофуран-2-ил)бутил)-1-метилптеридин-2,4-диона (11,0 мг) с выходом 9%. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 8,64 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,59 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,38 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,21-7,14 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 4,20 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,85 (t, J=6,4 Гц, 2H), 1,88-1,83 (m, 4H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 351, обнаружено 351.
[1257] Пример 108
[1258] 1-Метил-3-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил)птеридин-2,4-дион
Figure 00000172
[1259] Стадия 1
[1260] 1-Метил-3-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил)птеридин-2,4-дион
[1261] 3-(3-Метилизоксазол-5-ил)пропилметансульфонат (160 мг, 0,729 ммоль), 1-метилптеридин-2,4-дион (100 мг, 0,561 ммоль) и карбонат калия (233 мг, 1,68 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляли иодид калия (9,3 мг, 0,056 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 15 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-метил-3-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил)птеридин-2,4-диона (6,0 мг) с выходом 3,6%. 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 8,76 (d, J-2,0 Гц, 1H), 8,56 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,10 (s, 1Н), 4,21 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,70 (s, 3Н), 2,87 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,18 (s, 3Н), 2,17-2,12 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Н]+ 302, обнаружено 302.
[1262] Пример 109
[1263] 1-Метил-3-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)птеридин-2,4-дион
Figure 00000173
[1264] Стадия 1
[1265] 1-Метил-3-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)птеридин-2,4-дион
[1266] 1-Метилптеридин-2,4-дион (300 мг, 1,68 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (8 мл). 5-(4-Бромбутил)-3-метилизоксазол (366 мг, 1,68 ммоль), карбонат калия (465 мг, 3,37 ммоль) и иодид калия (335 мг, 2,02 ммоль) добавляли при 25°С. Реакционный раствор нагревали до 120°С и перемешивали в течение 17 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством HPLC с получением 1-метил-3-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)птеридин-2,4-диона (13,0 мг) с выходом 3%. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 8,64 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,58 (d, J=4,0 Гц, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,15 (t, J=4,0 Гц, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,76 (t, J=4,0 Гц, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,82-1,74 (m, 4H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 316, обнаружено 316.
[1267] Пример 110
[1268] 3-((3-Изопропилизоксазол-5-ил)метил)-1-метилпиримидо[4,5-d]пиримид ин-2,4-дион
Figure 00000174
[1269] Стадия 1
[1270] 1-Метилпиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-дион
[1271] 6-Амино-1-метилпиримидин-2,4-дион (3,50 г, 24,8 ммоль) добавляли к формамиду (5,00 г, 111 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 180°С и перемешивали в течение 3 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. К фильтрату добавляли воду (10 мл), перемешивали и снова фильтровали с получением 1-метилпиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-диона (1,60 г, в виде бледно-желтого твердого вещества) с выходом 36%. 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,16 (s, 1Н), 9,08 (s, 1H), 3,43 (s, 3Н).
[1272] Стадия 2
[1273] 3-((3-Изопропилизоксазол-5-ил)метил)-1-метилпиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-дион
[1274] 1-Метилпиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-дион (20,0 мг, 0,112 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл). (3-Изопропилизоксазол-5-ил)метилметансульфонат (27,0 мг, 0,123 ммоль), иодид калия (4,0 мг, 0,0225 ммоль) и карбонат калия (31,0 мг, 0,225 ммоль) добавляли при 25°С. Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 3-((3-изопропилизоксазол-5-ил)метил)-1-метилпиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-диона (5,0 мг) с выходом 15%. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 9,33 (s, 1H), 9,17 (s, 1Н), 6,18 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,07-3,00 (m, 1H), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 6H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 302, обнаружено 302.
[1275] Пример 111
[1276] 3-(2-(2,4-Диметил-5-ил)этил)-1-метилпиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000175
[1277] Стадия 1
[1278] 3-(2-(2,4-Диметил-5-ил)этил)-1-метилпиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-дион
[1279] 1-Метилпиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-дион (50,0 мг, 0,281 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (4 мл).
2-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)этилметансульфонат (73,0 мг, 0,308 ммоль), иодид калия (9,0 мг, 0,056 ммоль) и карбонат калия (78,0 мг, 0,561 ммоль) добавляли при 25°С. Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 3-(2-(2,4-диметил-5-ил)этил)-1-метилпиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-диона (43,0 мг) с выходом 48%. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 9,30 (s, 1Н), 9,16 (s, 1H), 4,25-4,21 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,10-3,06 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 318, обнаружено 318.
[1280] Пример 112
[1281] 3-(3-(1H-индол-3-ил)пропил)-1-метилпиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000176
[1282] Стадия 1
[1283] 3-(3-(1H-индол-3-ил)пропил)-1-метилпиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-дион
[1284] 1-Метилпиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-дион (50,0 мг, 0,281 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (4 мл).
3-(1H-индол-3-ил)пропилметансульфонат (78,0 мг, 0,308 ммоль), иодид калия (9,0 мг, 0,056 ммоль) и карбонат калия (76,0 мг, 0,561 ммоль) добавляли при 25°С. Реакционный раствор нагревали до 120°С и перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 3-(3-(1H-индол-3-ил)пропил)-1-метилпиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-диона (12,0 мг) с выходом 13%. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 9,22 (s, 1Н), 9,09 (s, 1H), 7,95-7,90 (br, 1H), 7,59 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,16-7,07 (m, 3H), 4,21 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,89 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,21-2,17 (m, 2H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 336, обнаружено 336.
[1285] Пример 113
[1286] 3-(4-(Бензофуран-2-ил)бутил)-1-метилпиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000177
[1287] Стадия 1
[1288] 3-(4-(Бензофуран-2-ил)бутил)-1-метилпиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-дион
[1289] 1-Метилпиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-дион (50,0 мг, 0,281 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (4 мл). 2-(4-Хлорбутил)бензофуран (64,0 мг, 0,308 ммоль), иодид калия (56,0 мг, 0,337 ммоль) и карбонат калия (78,0 мг, 0,561 ммоль) добавляли при 25°С и реакционную смесь нагревали до 120°С, перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением
3-(4-(бензофуран-2-ил)бутил)-1-метилпиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-диона (53,0 мг) с выходом 54%. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 9,27 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,37 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,20-7,13 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,88-2,78 (m, 2H), 1,86-1,79 (m, 4H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 351, обнаружено 351.
[1290] Пример 114
[1291] 1-Метил-3-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил)пиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000178
[1292] Стадия 1
[1293] 1-Метил-3-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил)пиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-дион
[1294] 3-(3-Метилизоксазол-5-ил)пропилметансульфонат (80,0 мг, 0,364 ммоль), 1-метилпиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-дион (50 мг, 0,280 ммоль) и карбонат калия (116 мг, 0,842 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляли иодид калия (4,7 мг, 0,028 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением
1-метил-3-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)пропил)пиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-диона (55,0 мг) с выходом 65%. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 9,30 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,17 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,69 (s, 3Н), 2,83 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,23 (s, 3Н), 2,14-2,08 (m, 2Н). MS-ESI рассчит. [М+Na]+ 324, обнаружено 324.
[1295] Пример 115
[1296] 1-Метил-3-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)пиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-дион
Figure 00000179
[1297] Стадия 1
[1298] 1-Метил-3-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)пиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-дион
[1299] 1-Метилпиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-дион (300 мг, 1,68 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (8 мл). 5-(4-Бромбутил)-3-метилизоксазол (403 мг, 1,85 ммоль), карбонат калия (465 мг, 3,37 ммоль) и иодид калия (335 мг, 2,02 ммоль) добавляли при 25°С. Реакционный раствор нагревали до 120°С и перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством HPLC с получением 1-метил-3-(4-(3-метилизоксазол-5-ил)бутил)пиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4-дио на (11,0 мг) с выходом 2%. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 9,28 (s, 1Н), 9,14 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,09 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,77 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,78-1,75 (m, 4H). MS-ESI рассчит. [M+H]+ 316, обнаружено 316.
[1300]
[1301] Экспериментальный пример 1. In vitro оценка ингибиторной активности в отношении фосфодиэстеразы PDE2
[1302] Цели эксперимента: определение концентрации AMP/GMP, образованных в реакционной системе, посредством измерения интенсивности флуоресценции флуоресцентного красителя AlexaFluor 633, замещенного на антителе AMP/GMP, и расчет значения ингибиторной активности IC50 тестового соединения в отношении фосфодиэстеразы PDE2.
[1303] Экспериментальные материалы.
[1304] Тестовый буферный раствор: 10 мМ Tris-HCl, рН 7,5, 5 мМ MgCl2, 0,01% Brij 35, 1 мМ DTT, а также 1% DMSO.
[1305] Фермент: рекомбинантная полноразмерная протеаза PDE2A человека, экспрессированная в клетках Sf9 насекомого, трансфицированных бакуловирусом с использованием N-концевой метки GST.
[1306] Субстрат: 1 мкм cGMP.
[1307] Способ выявления:
[1308] антитело Transcreener® AMP2/GMP2, флуоресцентный краситель AMP2/GMP2 AlexaFluor 633.
[1309] Экспериментальные операции.
[1310] Раствор фермента получали с помощью свежеполученного буферного раствора, а затем его добавляли в реакционные лунки. DMSO-раствор тестового соединения добавляли с помощью Echo550 бесконтактная наноразмерная ультразвуковая система дозирования и предварительно инкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре. Реакцию инициировали путем добавления субстрата (1 мкМ cGMP) и обеспечивали протекание реакции в течение одного часа при комнатной температуре. Затем добавляли систему выявления (антитело Transcreener® AMP2/GMP2, флуоресцентный краситель AMP2/GMP2 AlexaFluor 633) и обеспечивали протекание реакции в течение 90 минут при комнатной температуре перед выявлением поляризации флуоресценции с использованием Ex/Em 620/688.
[1311] Интенсивность поляризации флуоресценции преобразовывали в нМ-концентрацию с помощью стандартной кривой AMP/GMP, а затем рассчитывали относительное ингибирование ферментативной активности относительно холостого DMSO. Значения IC50 и кривые рассчитывали с использованием программного пакета Prism (GraphPad Software, Сан-Диего, Калифорния, США).
[1312] Результаты эксперимента.
[1313]
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
[1314] Примечание: 10 мкМ≤+<50 мкМ; 1 мкМ≤++<10 мкМ; +++<1 мкМ.
[1315] Заключение: соединения по настоящему изобретению обладают значительной или даже неожиданной ингибиторной активностью в отношении протеазы PDE2A.
[1316]
[1317] Экспериментальный пример 2. In vitro оценка эффекта соединения относительно LPS-индуцированной экспрессии TNF-α в крови крысы
[1318] Цели эксперимента: определение in vitro эффекта тестового соединения относительно LPS-индуцированной экспрессии TNF-α в крови крысы и оценка ингибиторного эффекта соединения относительно LPS-индуцированной экспрессии TNF-α в крови крысы.
[1319] Экспериментальные материалы.
[1320] Крысы Sprague Dawley (самцы, 210-260 г, возрастом 8-10 недель, Shanghai Slack).
[1321] Набор для определения TNF-alpha крысы Quantikine ELISA (R & D, #SRTA00).
[1322] Экспериментальные операции.
[1323] Получали раствор тестового соединения с концентрацией 1 мМ и 40 мкл (конечная концентрация соединения составляла 100 мкМ) добавляли в 48-луночный планшет для клеточной культуры. Крыс анестезировали изофлураном и кровь собирали из сердца (антикоагуляция гепарином). Кровь добавляли в 48-луночный планшет для клеточной культуры, в который было добавлено тестовое соединения, при 320 мкл на лунку. 48-луночный планшет помещали в инкубатор клеток, инкубировали в течение 30 минут, а затем удаляли, добавляли 40 мкл раствора LPS (100 мкг/мл), смешивали и помещали в инкубатор для продолжения инкубирования. Через 5 часов 48-луночный планшет извлекали и образец крови переносили в 1,5-мл центрифужную пробирку и центрифугировали в центрифуге (4500 об./мин., 4°С, 5 минут). Плазму отделяли от надосадочной жидкости, быстро замораживали после упаковки и хранили в холодильнике с температурой -80°С. На следующий день использовали набор R&D ELISA для измерения уровней TNF-α в образцах плазмы в соответствии с инструкциями к набору.
[1324] Результаты эксперимента.
[1325]
Figure 00000183
[1326] Примечание: 80%≥+>60%;++>80%; -- н. д.
[1327] Заключение: соединения по настоящему изобретению обладают значительной или даже неожиданной ингибиторной активностью в отношении TNFα.

Claims (22)

1. Соединение формулы (I), его таутомер или его фармацевтически приемлемая соль,
Figure 00000184
где
фрагмент
Figure 00000185
может быть заменен
Figure 00000186
кольцо А выбрано из
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
G выбран из
Figure 00000190
Figure 00000191
L представляет собой
Figure 00000192
СН2,
Figure 00000193
или L представляет собой
Figure 00000194
R1 соединен с G с образованием спирокольца, выбранного из
Figure 00000195
или
Figure 00000196
2. Соединение, его таутомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где фрагмент
Figure 00000197
выбран из
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
3. Соединение, его таутомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение или его таутомер выбрано из следующего:
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
4. Применение соединения, его таутомера или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибиторов PDE2 и ингибиторов TNFα для получения лекарственного средства.
RU2017144120A 2015-05-20 2016-05-05 Гидроксипуриновые соединения и их применение RU2685417C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510259502 2015-05-20
CN201510259502.0 2015-05-20
PCT/CN2016/081102 WO2016184312A1 (zh) 2015-05-20 2016-05-05 羟基嘌呤类化合物及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2685417C1 true RU2685417C1 (ru) 2019-04-18

Family

ID=57319469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017144120A RU2685417C1 (ru) 2015-05-20 2016-05-05 Гидроксипуриновые соединения и их применение

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10278973B2 (ru)
EP (1) EP3299371B1 (ru)
JP (1) JP6511692B2 (ru)
CN (1) CN107709323B (ru)
BR (1) BR112017024719B1 (ru)
RU (1) RU2685417C1 (ru)
WO (1) WO2016184312A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016184313A1 (zh) * 2015-05-20 2016-11-24 南京明德新药研发股份有限公司 羟基嘌呤类化合物及其应用
CN109071448B (zh) * 2017-01-22 2020-03-17 福建广生堂药业股份有限公司 Ask1抑制剂及其制备方法和应用
JP2019014656A (ja) * 2017-07-03 2019-01-31 宇部興産株式会社 プリン誘導体化合物及びプリン誘導体化合物変性共役ジエン重合体
WO2019175152A1 (en) * 2018-03-15 2019-09-19 Axxam S.P.A. Substituted pyrazoles ffa4/gpr120 receptor agonists
CN118666677B (zh) * 2024-08-21 2025-02-14 苏州开元民生科技股份有限公司 一种6,8-二氯辛酸乙酯的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998052948A1 (en) * 1997-05-19 1998-11-26 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
WO2002068420A1 (de) * 2001-02-24 2002-09-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2015169999A1 (en) * 2014-05-09 2015-11-12 Orion Corporation Pharmacologically active quinazolinedione derivatives
WO2016044792A1 (en) * 2014-09-19 2016-03-24 Hydra Biosciences, Inc. Inhibiting the transient receptor potential a1 ion channel

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5069708A (en) * 1989-07-14 1991-12-03 Basf Aktiengesellschaft Pyrimido(5,4-e)-as-triazine-5,7(6H,8H)-diones
WO1996020710A1 (en) * 1994-12-29 1996-07-11 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
PA8539301A1 (es) * 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz
JP2006503811A (ja) * 2002-07-17 2006-02-02 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー アロステリックカルボキシルマトリックスメタロプロテイナーゼ−１３阻害薬とセレコキシブまたはバルデコキシブとの組み合わせ
DE10235225B3 (de) * 2002-08-01 2004-01-22 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Verfahren zur Durchführung chemischer Reaktionen unter Beteiligung von an fluorierten Trägermaterialien über Fluor-Fluor-Wechselwirkungen adsorbierten Verbindungen, fluoriertes Trägermaterial sowie die Verwendung des Trägermaterials
EP1893614B1 (en) * 2005-06-21 2013-05-22 The University Court of the University of Dundee Inhibitor compounds
US20110053961A1 (en) * 2009-02-27 2011-03-03 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
US10098885B2 (en) * 2014-10-09 2018-10-16 Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd Hydroxyl purine compounds and applications thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998052948A1 (en) * 1997-05-19 1998-11-26 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
WO2002068420A1 (de) * 2001-02-24 2002-09-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EA007485B1 (ru) * 2001-02-24 2006-10-27 Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Производные ксантина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
WO2015169999A1 (en) * 2014-05-09 2015-11-12 Orion Corporation Pharmacologically active quinazolinedione derivatives
RU2016148170A (ru) * 2014-05-09 2018-06-14 Орион Корпорейшн Фармакологически активные производные хиназолиндиона
WO2016044792A1 (en) * 2014-09-19 2016-03-24 Hydra Biosciences, Inc. Inhibiting the transient receptor potential a1 ion channel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE REGISTRY[online!], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBIO OHIO,US:16.03.2011 retrieved from STN accesion RN no. no.1268606-01-4, abstracts. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP6511692B2 (ja) 2019-05-15
US20180140607A1 (en) 2018-05-24
BR112017024719A2 (pt) 2018-11-06
JP2018515559A (ja) 2018-06-14
US10278973B2 (en) 2019-05-07
BR112017024719B1 (pt) 2023-12-05
CN107709323A (zh) 2018-02-16
EP3299371B1 (en) 2021-08-25
WO2016184312A1 (zh) 2016-11-24
EP3299371A4 (en) 2018-06-20
CN107709323B (zh) 2020-11-20
EP3299371A1 (en) 2018-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7558210B2 (ja) Ｉｌ－１７調節剤としての縮合イミダゾール誘導体
TWI708774B (zh) 新穎雙環化合物
RU2685417C1 (ru) Гидроксипуриновые соединения и их применение
JP6600365B2 (ja) Ｊａｋ阻害剤
KR20130073876A (ko) Ｎ-(이미다조피리미딘-7-일)-헤테로아릴아마이드 유도체 및 ｐｄｅ10ａ 억제제로서의 그의 용도
US20180134728A1 (en) Benzoxazinone Derivatives and Analogues Thereof as Modulators of TNF Activity
AU2024227155A1 (en) Carboxy-benzimidazole GLP-1R modulating compounds.
RU2677698C1 (ru) Производные триазолопиридазина в качестве модуляторов активности tnf
US11078198B2 (en) Spirocyclic compounds as farnesoid X receptor modulators
EP3303298A1 (en) Indazole derivatives as modulators of tnf activity
EP4436968A1 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
CA3239992A1 (en) Compounds and use thereof as hdac6 inhibitors
TWI706950B (zh) 二氮雜-苯並熒蒽類化合物
JP2019512532A (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合六環式イミダゾール誘導体
JP2019512533A (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体
US10793578B2 (en) Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of TNF activity
TW201706268A (zh) 羥基嘌呤類化合物及其應用
US12145929B2 (en) Piperidine derivative and pharmaceutical composition for inhibiting autotaxin comprising same
JP2025504817A (ja) ペプチジルニトリル化合物及びその使用
TW201706273A (zh) 羥基嘌呤類化合物及其應用