RU2683651C2 - Лекарственное средство для лечения кератоконуса и других дегенеративных заболеваний роговицы и фармацевтические препараты на его основе - Google Patents
Лекарственное средство для лечения кератоконуса и других дегенеративных заболеваний роговицы и фармацевтические препараты на его основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2683651C2 RU2683651C2 RU2013127608A RU2013127608A RU2683651C2 RU 2683651 C2 RU2683651 C2 RU 2683651C2 RU 2013127608 A RU2013127608 A RU 2013127608A RU 2013127608 A RU2013127608 A RU 2013127608A RU 2683651 C2 RU2683651 C2 RU 2683651C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lysine
- acid
- histidine
- mixture
- amino
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 74
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 title claims abstract description 67
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 65
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 68
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 201000002287 Keratoconus Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 26
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 23
- -1 amino saccharides Chemical class 0.000 claims description 18
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 17
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 14
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 14
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 9
- 108010038807 Oligopeptides Chemical class 0.000 claims description 9
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 claims description 9
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 claims description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical class 0.000 claims description 9
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 8
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920001184 polypeptide Chemical class 0.000 claims description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 8
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 7
- 229920000768 polyamine Chemical class 0.000 claims description 7
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N cadaverine Chemical compound NCCCCCN VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N hexanedioic acid Natural products OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 6
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N Agmatine Natural products NCCCCNC(N)=N QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 4
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 claims description 4
- UODZHRGDSPLRMD-UHFFFAOYSA-N sym-homospermidine Chemical compound NCCCCNCCCCN UODZHRGDSPLRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BJFWAUKOEVZCFQ-UHFFFAOYSA-N 2,10-diaminodecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCC(N)C(O)=O BJFWAUKOEVZCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YKELVKGOSDUOCR-UHFFFAOYSA-N 2,12-diaminododecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCC(N)C(O)=O YKELVKGOSDUOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NMDDZEVVQDPECF-UHFFFAOYSA-N 2,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCCC(N)C(O)=O NMDDZEVVQDPECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KMPBBRFCAYFTMR-UHFFFAOYSA-N 2,8-diaminooctanoic acid Chemical compound NCCCCCCC(N)C(O)=O KMPBBRFCAYFTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEBGMMXWUKWKGB-UHFFFAOYSA-N 2,9-diaminononanoic acid Chemical compound NCCCCCCCC(N)C(O)=O KEBGMMXWUKWKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 claims description 3
- OGDDUPYYEQZVHV-KDDYFZQKSA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OGDDUPYYEQZVHV-KDDYFZQKSA-N 0.000 claims description 2
- OXUKFGQDYVWXTL-DKDCSSFGSA-N (3R,4R,5R,6R)-3-amino-6-methyloxane-2,4,5-triol (2R,3R,4S,5R)-2-amino-3,4,5-trihydroxyhexanal Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](N)C=O.C[C@H]1OC(O)[C@H](N)[C@@H](O)[C@H]1O OXUKFGQDYVWXTL-DKDCSSFGSA-N 0.000 claims description 2
- IMGXDCAOBSTOQJ-OYDNGPRDSA-N (3S,4R,5S,6R)-3-amino-6-(hydroxymethyl)oxane-2,4,5-triol (2S,3R,4S,5R)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound O=C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.N[C@@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IMGXDCAOBSTOQJ-OYDNGPRDSA-N 0.000 claims description 2
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 claims description 2
- NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Oxybisoctane Chemical compound CCCCCCCCOCCCCCCCC NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 claims description 2
- PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 1,8-diaminooctane Chemical compound NCCCCCCCCN PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PZSFTBARUSGJTA-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-aminobutyl)butane-1,3-diamine Chemical compound CC(N)CCNCCCCN PZSFTBARUSGJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HANWHVWXFQSQGJ-UHFFFAOYSA-N 1-tetradecoxytetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCC HANWHVWXFQSQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TXYKVMGAIGVXFY-UHFFFAOYSA-N 1-undecoxyundecane Chemical compound CCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCC TXYKVMGAIGVXFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIQFAJBKEHPUAM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethanamine Chemical compound NCCOCCOCCOCCN NIQFAJBKEHPUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAXCZCOUDLENMH-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-tetramine Chemical compound NCCCNCCCNCCCN ZAXCZCOUDLENMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCEZOHLWDIONSP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(3-aminopropoxy)ethoxy]ethoxy]propan-1-amine Chemical compound NCCCOCCOCCOCCCN JCEZOHLWDIONSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YOOSAIJKYCBPFW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-aminopropoxy)butoxy]propan-1-amine Chemical compound NCCCOCCCCOCCCN YOOSAIJKYCBPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 claims description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 claims description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,12-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCCCN QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- IWBOPFCKHIJFMS-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl) ether Chemical compound NCCOCCOCCN IWBOPFCKHIJFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N glyceric acid Chemical compound OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N keto-neuraminic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C[C@H](O)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N 0.000 claims description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 claims description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(N)CCC(O)=O OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims 1
- DWSORIKZOIATST-UHFFFAOYSA-N 5-n-(3-aminopropyl)hexane-2,5-diamine Chemical compound CC(N)CCC(C)NCCCN DWSORIKZOIATST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N Glc-NH2 Natural products O=CC(N)C(O)C(O)C(O)CO FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P agmatinium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCCC[NH3+] QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P 0.000 claims 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 claims 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 abstract description 4
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 abstract description 4
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 16
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 15
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 15
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 14
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 12
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 11
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 8
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 8
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 7
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 7
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 7
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 6
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 6
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 6
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 5
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 5
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 5
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxylysine Chemical compound NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 229920005596 polymer binder Polymers 0.000 description 3
- 239000002491 polymer binding agent Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 3
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 3
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- JKXYHWKILNVPGC-WCCKRBBISA-N (2s)-2,5-diaminopentanoic acid;2,5-diaminopentanoic acid Chemical compound NCCCC(N)C(O)=O.NCCC[C@H](N)C(O)=O JKXYHWKILNVPGC-WCCKRBBISA-N 0.000 description 2
- AQSRRZGQRFFFGS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridin-3-ol Chemical class CC1=NC=CC=C1O AQSRRZGQRFFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZXLYGAUEAPJET-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound NC1=CC=C2OC(=O)CC2=C1 XZXLYGAUEAPJET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 2
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 210000003683 corneal stroma Anatomy 0.000 description 2
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 102000013373 fibrillar collagen Human genes 0.000 description 2
- 108060002894 fibrillar collagen Proteins 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 2
- 235000019160 vitamin B3 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011708 vitamin B3 Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKKWZCSSYWYNDS-JEDNCBNOSA-N 2-aminoacetic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BKKWZCSSYWYNDS-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- HXMVNCMPQGPRLN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyputrescine Chemical compound NCCC(O)CN HXMVNCMPQGPRLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001552688 Baileya <diatom> Species 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010996 Corneal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010011013 Corneal erosion Diseases 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003923 Hereditary Corneal Dystrophies Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HYLBTMZBXLEVCL-UHFFFAOYSA-N Lysinonorleucin Natural products OC(=O)C(N)CCCCNCCCCC(N)C(O)=O HYLBTMZBXLEVCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 208000031816 Pathologic Dilatation Diseases 0.000 description 1
- 206010073286 Pathologic myopia Diseases 0.000 description 1
- 102000004669 Protein-Lysine 6-Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010003894 Protein-Lysine 6-Oxidase Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- 229930003537 Vitamin B3 Natural products 0.000 description 1
- 229930003761 Vitamin B9 Natural products 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical class NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000083 anti-dystrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 201000004781 bullous keratopathy Diseases 0.000 description 1
- QCUOBSQYDGUHHT-UHFFFAOYSA-L cadmium sulfate Chemical class [Cd+2].[O-]S([O-])(=O)=O QCUOBSQYDGUHHT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010011005 corneal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 208000001309 degenerative myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004340 degenerative myopia Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 201000000909 keratomalacia Diseases 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009972 noncorrosive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004493 normal intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229940100655 ophthalmic gel Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 1
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 1
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000008151 pyridoxamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011699 pyridoxamine Substances 0.000 description 1
- ZMJGSOSNSPKHNH-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(CN)=C1O ZMJGSOSNSPKHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNWCOANXZNKMLR-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O HNWCOANXZNKMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHOMFKWHIQZTHY-UHFFFAOYSA-L pyridoxine 5'-phosphate(2-) Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(CO)=C1O WHOMFKWHIQZTHY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019170 pyridoxine-5-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011763 pyridoxine-5-phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000011470 radical surgery Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 235000019159 vitamin B9 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011727 vitamin B9 Substances 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
- A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
- A61K31/78—Polymers containing oxygen of acrylic acid or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
- A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения кератоконуса и других дегенеративных заболеваний роговицы. Лекарственное средство для лечения кератоконуса и других дегенеративных заболеваний роговицы содержит в качестве активного компонента, обеспечивающего терапевтическое сшивание, эффективное количество первичного или вторичного амина с функциональными группами в виде соли или в составе комплексного соединения переходного металла или их смеси. Использование изобретения позволяет повысить эффективность лечения кератоконуса и других дегенеративных заболеваний роговицы за счет улучшения питания роговицы и увеличения ее упруго-прочностных характеристик. 20 з.п. ф-лы, 4 табл., 15 пр.
Description
Область техники
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и предназначено для лечения дегенеративных заболеваний роговицы, таких как кератоконус и других кератэктазий.
Уровень техники
Дегенеративные (дистрофические) заболевания роговицы вызываются нарушением обменных процессов и характеризуются прогрессирующим нарушением тканевой структуры роговицы и необратимой потерей зрения.
Одним из самых распространенных заболеваний, являющихся следствием дистрофии и разрушения структуры роговицы, является «кератоконус», представляющий собой невоспалительную прогрессирующую эктазию центральной части роговицы при нормальном внутриглазном давлении и относящееся к числу серьезных офтальмологических заболеваний. Частота кератоконуса в последние года значительно выросла и составляет не менее 1 на 1000 человек (Ю.Б. Слонимский, А.Ю. Слонимский. «Кератоконус. Современные представления о болезни, тактика ведения больных, радикальная хирургия». http://www.sfe.ru/information/articles/keratokonus.html - [2]). В настоящее время установлено, что одной из главных причин этой патологии соединительной ткани роговой оболочки глаза является снижение уровня поперечной связанности коллагена (Harding J.J., Crabbe M.J.C. «Cross-linking sites of corneal and sclera collagens and their relationship to keratoconus and degenerative myopia» // Ophtalmic Res., 1980, 12, 139-142 - [1]).
Кроме первичного прогрессирующего кератоконуса, нарушение питания и разрушение ткани роговицы происходит при кератэктазиях другого происхождения, а именно, при ятрогенной кератоэктазии после ЛАСИКа, а также пеллюцидной маргинальной дистрофии и кератомаляции.
Целенаправленные биомеханические исследования показали, что упруго-прочностные параметры и, в частности, модуль упругости роговицы при кератоконусе существенно ниже, чем соответствующие показатели роговицы здоровых глаз (Иомдина Е.Н. «Механические свойства тканей глаза человека». Современные проблемы биомеханики, Изд-во МГУ, 2006, №11, 183-200 - [3]).
Для лечения кератоконуса сравнительно недавно был предложен эффективный метод, предусматривающий повышение биомеханической стабильности роговицы за счет увеличения поперечной связанности коллагена - кросс-линкинг (Wollensak G, Spoerl Е, Seiler Т. «Riboflavin/ultraviolet-A-induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus». Am. J. Ophthal. mol. 2003, 135, 620-627 - [4]). Процедура кросс-линкинга заключается в облучении стромы роговицы ультрафиолетом определенной длиной волны (365 нм) на фоне периодических инсталляций фотосенсибилизатора - рибофлавина.
Недостатком данного вмешательства является необходимость его проведения в условиях амбулаторной операционной, а также необходимость инструментального удаления эпителия (без проведения деэпитализации диффузия рибофлавина через поверхностный слой роговицы не происходит), что приводит к временной нетрудоспособности пациента и несет в себе риск последующих осложнений. Кроме того, при развитом кератоконусе проведение кросс-линкинга не показано, поскольку из-за истонченности роговицы облучение ультрафиолетовым светом может проникнуть за пределы стромы роговицы и привести к гибели клеток эндотелия.
Сущность изобретения
Задача предлагаемого изобретения состоит в создании лекарственного средства, способствующего улучшению питания роговицы и увеличению ее упруго-прочностных характеристик. Дополнительной задачей является разработка фармацевтического препарата для укрепления роговицы при его неинвазивном введении в конъюнктивальную полость, например, с помощью обычных инсталляций или в форме глазной лекарственной пленки (далее - ГЛП). Еще одной задачей является создание лекарственного средства, основные компоненты которого предпочтительно были бы продуктами природного происхождения или получены на основе таких продуктов и, соответственно, характеризовались бы минимальной иммунной реакцией организма и меньшей вероятностью побочных эффектов, нежели известные аналоги.
Техническим результатом является укрепление ткани роговицы и улучшение ее питания при дегенеративных заболеваниях роговицы и, в частности, при кератоконусе, путем применения предлагаемого лекарственного средства.
Технический результат достигается за счет создания и использования лекарственного средства для лечения кератоконуса и других дегенеративных заболеваний роговицы, содержащего в качестве активного компонента эффективное количество амина с функциональными группами в виде соли или в составе комплексного соединения переходного металла или их смеси. Содержащийся в заявляемом лекарственном средстве амин с функциональными группами различной природы, способствует укреплению роговицы глаза и повышению ее биомеханической стабильности за счет эффективного поперечного сшивания коллагеновых цепей.
Используемые амины с функциональными группами (далее также АФГ) в соответствии с настоящим изобретением имеют в своем составе первичные и/или вторичные и/или третичные аминогруппы, а также гуанидиновые и/или гидроксильные, и/или альдегидные группы. Все эти функциональные группы, за исключением третичных аминогрупп, потенциально являются реакционноспособными и могут участвовать в процессах сшивки коллагеновых молекул. При этом в молекуле амина с функциональными группами, выполняющего роль сшивающего агента, таковых должно быть не менее двух.
Особым критерием в выборе этих материалов является их нетоксичность или минимальная токсичность, поэтому большинство из используемых соединений - природного происхождения.
В соответствии с настоящим изобретением в качестве аминов с функциональными группами могут применяться аминоспирты, аминокислоты, производные этих аминокислот, олигопептиды, полипептиды, полиамины, производные 3-гидрокси-2-метилпиридина, аминосахариды или их смесь.
В качестве аминоспиртов используются синтетические первичные амины, содержащие две и более гидроксиметильные группы, например: 2-амино-2-метил-1,3-пропандиол, трис(гидроксиметил)аминометан или их смесь.
В качестве аминокислот используются известные природные и синтетические аминокислоты, содержащие основные амино- или гуанидиновую группы, например: 2,4-диаминобутановая кислота, орнитин (2,5-диаминопентановая кислота), лизин (2,6-диаминогексановая кислота), гидроксилизин (2,6-диамино-5-гидроксигексановая кислота), 2,7-диаминогептановая кислота, 2,8-диаминооктановая кислота, 2,9-диаминононановая кислота, 2,10-диаминодекановая кислота, 2,12-диаминододекановая кислота, аргинин (2-амино-5-гуанидиновалериановая кислота) или их смесь. При этом могут быть использованы D-, L-(природные) оптические изомеры или их D,L-смесь (рацемат) указанных аминокислот.
В качестве производных приведенных выше аминокислот используются их лактамы и сложные эфиры (содержащие этерифицированные аминокислотные карбоксильные групп).
В качестве лактамов используются лактамы 2,4-диаминобутановой кислоты, орнитина (2,5-диаминопентановой кислоты), лизина (2,6-диаминогексановой кислоты), гидроксилизина (2,6-диамино-5-гидроксигексановой кислоты), 2,7-диаминогептановой кислоты, 2,8-диаминооктановой кислоты, 2,9-диаминононановой кислоты, 2,10-диаминодекановой кислоты, 2,12-диаминододекановой кислоты или их смесь. При этом могут быть использованы лактамы D-, L-(природные) оптических изомеров или их D, L-смесь (рацемат) указанных аминокислот.
В качестве сложных эфиров, приведенных выше аминокислот, используют их этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, трет-бутиловый эфир, каприловый эфир, ундециловый эфир, лауриловый эфир, миристиловый эфир, олеиловый эфир, стеариловый эфир, эфир 1,2-пропиленгликоля, эфир 1,3-бутиленгликоля, эфир 1,4-бутиленгликоеля, эфир глицерина или их смесь. При этом, могут быть использованы лактамы D-, L-(природные) оптических изомеров или их D, L-смесь (рацемат) указанных аминокислот.
В качестве олигопептидов используют гетеромерные олигопептиды, имеющие, по крайней мере, одно звено L-орнитина, L-лизина или L-гидроксилизина, например, дипептиды: L-аланин-L-лизин, L-аргинин-L-лизин, L-валин-L-лизин, L-гидроксилизин-L-лизин, L-гидроксипролин-L-лизин, L-гистидин-L-лизин, глицин-лизин, L-изолейцин-L-лизин, L-лейцин-L-лизин, L-метионин-L-лизин, L-пролин-L-лизин, L-серин-L-лизин, L-тирозин-L-лизин, L-треонин-L-лизин, L-триптофан-L-лизин, L-фенилаланин-L-лизин, L-цистеин-L-лизин или их смесь, или трипептиды: L-аланин-L-гистидин- L-лизин, L-аргинин-L-гистидин-L-лизин, L-валин -L- гистидин-L-лизин, L-гидроксилизин-L-гистидин-L-лизин, L-гидроксипролин-L-гистидин- L-лизин, L-гистидин-L-гистидин-L-лизин, глицин-L-гистидин-L-лизин, L-изолейцин-L-гистидин-L-лизин, L-лейцин-L-гистидин-L-лизин, L-лизин-L-гистидин-L-лизин, L-метионин-L-гистидин-L-лизин, L-пролин-L-гистидин-L-лизин, L-серин-L-гистидин-L-лизин, L-тирозин-L-гистидин-L-лизин, L-треонин-L-гистидин-L-лизин, L-триптофан-L-гистидин-L-лизин, L-фенилаланин-L-гистидин-L-лизин, L-цистеин-L-гистидин-L-лизин или их смесь.
В качестве полипептидов используют гомомерные соединения, полученные на основе аминокислот, содержащих две аминогруппы: поли-L-орнитин, поли-L-лизин, поли-L-гидроксилизин, поли-L-аргинин или их смесь. При этом используют соединения, имеющие молекулярную массу от 300 (соответствует димеру) до 30000.
В качестве полиаминов могут использоваться природные или модифицированные природные соединения, содержащие 2-4 основные аминогруппы или гуанидиновые группы, в частности:
- диамины или аминогуанидины: путресцин (1,4-диаминбутан), 2-гидроксипутресцин, кадаверин (1,5-пентаметилендиамин), агматин [1-(4-аминобутил)гуанидин], 1,8-диаминооктан, 1,12-диаминододекан, 2,2'-(этилендиокси)бис(этиламин), 4,9-диокса-1,12-додекандиамин, 3,6,9-триокса-1,11-ундекандиамин, 4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамин;
- спермидин и его производные: 1-метилспермидин, 2-метилспермидин, 3-метилспермидин, 8-метилспермидин, 1,1-диметилспермидин, 2,2-диметилспермидин, 3,3-диметилспермидин, 5,5-диметилспермидин, 5,8-диметилспермидин, 8,8-диметилспермидин, 2-гидроксиспермидин, гомоспермидин;
- спермин и его производные: спермин, 1-метилспермин, 6-метилспермин, 1,12-диметилспермин, 5,8-диметилспермин, 1,1,12,12-тетраметилспермин, 3,3,10,10-тетраметилспермин, норспермин, или их смесь.
В качестве производных 3-гидрокси-2-метилпиридина используются природные соединения различного строения, содержащие основную третичную аминогруппу, например: пиридоксин, пиридоксин-5-фосфат, пиридоксаль, пиридоксаль-5-фосфат, пиридоксамин, пиридоксамин-5-фосфат или их смесь.
В качестве аминосахаридов используют природные соединения, содержащие основную первичную аминогруппу, например: D-глюкозамин (хитозамин) (2-амино-2-дезокси-В-глюкоза), D-галактозамин (хондрозамин) (2-амино-2-дезокси-D-галактоза), D-маннозамин (2-амино-2-дезокси-D-манноза), D-фукозамин (2-амино-2,6-дидезокси-D-галактоза), нейраминовая кислота (5-амино-3,5-дезокси-D-глицеро-D-галактононулозоновая кислота) или их смесь.
Вышеназванные олигопептиды и полипептиды, а также полиамины из-за своей высокой эффективности могут использоваться в качестве лекарственного средства в концентрациях меньших, чем заявляемые интервалы концентраций, приведенные ниже для разных типов фармацевтических препаратов. Эта концентрация может составлять 0,05-0,3 вес.%. Однако предпочтительно их использовать в сочетании с другими АФГ, например, с аминокислотами, так, чтобы суммарная концентрация обоих типов сшивателей находилась в заявляемом интервале.
АФГ имеют в своем составе основные аминогруппы и их водные растворы имеют щелочную реакцию. Поэтому их использование возможно только в нейтрализованной форме - в виде соли или комплексного соединения с катионом переходного металла. Такого рода соль может быть получена при нейтрализации амина с функциональными группами кислотой.
В качестве кислот для нейтрализации АФГ в соответствии с настоящим изобретением используются низкомолекулярные кислоты синтетического или природного происхождения, имеющие одну или несколько кислотных групп и образующие нетоксичные или малотоксичные соли, например: неорганические - хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, серная, фосфорная кислота или органические кислоты - уксусная, дихлоруксусная, пивалевая (триметилуксусная кислота), гликолевая, молочная, аскорбиновая, пеларгоновая, каприновая, ундециловая, лауриновая, миристиновая, ундециленовая, сорбиновая, янтарная, фумаровая, адипиновая, себациновая, азелаиновая кислотаазелаинова, яблочная, винная, лимонная кислота, или глутароновая, или глутаминовая, или пироглутаминовая, или аспарагиновая кислота, или аскорбиновая, или валерьяновая, или пеларгоновая, или каприновая, или ундециловая, или лауриновая, или миристиновая, или ундециленовая, или сорбиновая, или пировиноградная кислота, или янтарная, или фумаровая, или малеиновая, или адипиновая, или пимелиновая, или себациновая, или азелаиновая кислота, или яблочная, или винная, или лимонная, никотиновая (витамин PP), салициловая, 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусная (Диклофенак), галловая (3,4,5-триоксибензойная кислота), пантоеновая, пантотеновая (витамин B3), фолиевая (витамин B9), азиатиковая, мадекассоновая кислота или их смесь.
Низкомолекулярные кислоты могут использоваться также в частично нейтрализованной форме, которую получают при их нейтрализации основанием до степени нейтрализации не более 0,8. При этом в качестве основания используются гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов (Na, К, Ca, Mg), амины: аммиак, первичные, вторичные, третичные органические амины или их смеси.
Кроме низкомолекулярных кислот для нейтрализации АФГ могут использоваться полимерные кислоты: полиакриловая кислота, сополимеры акриловой кислоты, их частично нейтрализованная соль или их смесь, причем в качестве сополимеров акриловой кислоты используют метакриловую, малеиновую, итаконовую кислоту, N-винилпирролидон или их смесь.
Указанные полимерные кислоты имеют молекулярную массу 300-5000000, предпочтительно сравнительно небольшую молекулярную массу 1000-30000. Из-за такой сравнительно невысокой молекулярной массы эти полимеры легко проникают в роговицу через эпителий, а также легко выводятся из организма.
С другой стороны, в соответствии настоящим изобретением в качестве полимерной кислоты используется сшитая полиакриловая кислота и ее сополимеры с C10-30-алкилакрилатами (Carbopol®, Noveon, Inc.) или ее частично нейтрализованная форма, выполняющие одновременно роль нейтрализующего агента для АФГ и гелеобразователя. Из-за сшитой структуры она принципиально не может проникнуть внутрь роговицы через многослойный эпителий и переднюю пограничную мембрану. В то же время, АФГ, иммобилизованные в виде катионов на полимерном геле, могут высвобождаться в результате гидролиза, проникать в роговицу и оказывать соответствующее укрепляющее действие.
На основе используемых полимерных кислот и органических аминов, содержащих две и более аминогруппы, при стехиометрическом соотношении компонентов или близким к нему получают супрамолекулярные системы, соответственно, лестничной или решетчатой структуры. От упорядоченных систем следует ожидать пролонгированного действия благодаря многоцентровому связыванию полиаминов и пониженной диффузионной подвижностью этой супрамолекулярной системы в целом.
Известно, что такие металлы, как цинк, медь, железо принимают участие в метаболизме соединительной ткани, в частности, в процессе образования стабилизирующих поперечных связей в коллагеновом волокне, а также в функционировании антиокислительной защитной системы организма (см. Е.Н. Иомдина. «Биомеханика склеральной оболочки глаза при миопии: диагностика нарушений и их экспериментальная коррекция». Дисс. докт. биол. наук. М., 2000, 316 с. - [5]). Поэтому введение в лекарственное средство соединений переходных металлов (меди и цинка) для решения поставленной задачи укрепления ткани роговицы физиологически целесообразно.
Кроме того, наличие этих металлов в составе глазных капель также оправдано, поскольку препараты - меди сульфат и цинка сульфат в виде 0,25-1,0%-ных растворов применяются в качестве антисептического и вяжущего средства при конъюнктивитах, блефаритах, кератитах.
Наилучшей формой использования этих переходных металлов в соответствии с настоящим изобретением является их применение в иммобилизованном виде - в виде комплексных соединений с используемыми аминами. Указанные катионы переходных металлов взаимодействуют с основными аминами, а также аминокислотами, давая устойчивые нейтральные комплексы (координационные соединения) (см. «Координационная химия» Скопенко В.В., Цивадзе А.Ю, Савранский Л.И, Гарновский А.Д. М.: ИКЦ «Академкнига», 2007, 487 с. - [6]).
Как известно, в комплексных соединениях центральный атом (комплексообразователь) связывает одну или несколько молекул лиганда в зависимости от координационного числа комплексообразователя и дентности лиганда (количество в нем функциональных групп - связывающих центров).
Амины с функциональными группами при взаимодействии с катионами переходных металлов обычно выступают как бидентные лиганды. В то же время, катионы Cu2+ и Zn2+ имеют координационное число 4, поэтому при взаимодействии аминов с функциональными группами они образуют устойчивые комплексные соединения с двумя молекулами этих лигандов. (см. Conato С.; Contino A.; Maccarrone G.; Magr A.; Remelli M.; Tabb G. «Copper (II) complexes with 1-lysine and 1-omithine: is the side-chain involved in the coordination? - A thermodynamic and spectroscopic study». Thermochimica Acta, 362, №1, 2000, 13-23. - [7];. Н.Г. Фурманова, Ж.И. Бердалиева, Т.С.Черная, В.Ф. Реснянский, Н.К. Шыйтиева, К.С. Сулайманкулов. «Синтез и кристаллические структуры координационных соединений пиридоксина с сульфатами цинка и кадмия». Кристаллография. 2009, 54, №2, 255-261-[8]).
Указанные переходные металлы - катионы CU2+ и Zn2+ используются в составе солей со следующими анионами: хлорид, бромид, нитрат, сульфат, ацетат, гликолат, лактат или их смесь.
Все перечисленные соединения АФГ (сшивающие соединения) - разновидности заявленного лекарственного средства, применяемого для укрепления роговицы.
Настоящее техническое решение предусматривает использование лекарственного средства в различных лекарственных формах:
- в виде водного раствора для инстилляций;
- в виде глазного геля (отличается от раствора большей концентрацией гелеобразователя), закладываемого за нижнее веко;
- на полимерных носителях: в составе глазной лекарственной пленки, закладываемой за нижнее веко, и лечебных контактных линз, помещаемых на поверхность роговицы.
Получение лекарственного средства
Заявленное лекарственное средство (соединение АФГ) может быть получено в водной среде и применяться без выделения в виде раствора. Лекарственное средство может быть получено в среде этанола или смеси вода-этанол, предпочтительно в концентрированном виде, и применяться без выделения, например, для получения лекарственных пленок или контактных линз.
Лекарственное средство может быть выделено после получения в сухом виде при удалении используемых растворителей и в дальнейшем использоваться для приготовления соответствующих растворов. Следует также отметить, что некоторые соединения АФГ выпускаются в качестве реактива.
Кроме того, соединения АФГ, будучи расплавленными, могут перерабатываться совместно с полимерным связующим в глазные лекарственные пленки, например, экструзионным способом.
Лекарственные средства, состоящие из соли АФГ, приготовляются при нейтрализации исходного основного АФГ соответствующей кислотой, взятой в стехиометрическом количестве или близким к нему, что определяется необходимым конечным значением рН. Поскольку кислоты, используемые для нейтрализации АФГ в соответствии с настоящим изобретением, в большинстве своем, слабые, их необходимо использовать в количествах, превышающих стехиометрические для достижения нейтральных значений pH. Реакция получения соли АФГ проводится в дистиллированной воде, изотоническом растворе, этаноле, или их смеси.
Подобная композиция может быть также получена при растворении в водной среде уже имеющейся (предварительно полученной) соли амина с функциональными группами и кислоты, обычно, сильной, например, хлористовод сродной. В этом случае корректировка величины pH до необходимого значения может осуществляться добавлением соответствующих количеств основания, предпочтительно амина, например, трис(гидроксиметил)аминометана, L-лизина или пиридоксина.
Для нейтрализации соединений АФГ используют низкомолекулярные и полимерные кислоты. Кроме самой полиакриловой кислоты или сополимеров акриловой кислоты или сшитой полиакриловой кислоты и ее сополимеров с C10-30-алкилакрилатами используется их частично нейтрализованная форма или их смесь.
Частично нейтрализованную форму полимерных кислот получают при нейтрализации полимерной кислоты основанием до степени нейтрализации не более 0,7. При этом в качестве основания используются гидроксиды щелочных металлов (Na, K), амины: аммиак, первичные, вторичные, третичные амины или их смеси.
Как известно, на комфортность глазных капель большое влияние оказывает значение pH. Большинство глазных капель имеет pH в пределах 5,0-9,0. При значениях pH>9 и <5,0 глазные капли вызывают при закапывании негативную реакцию (сильное слезотечение и чувство жжения).
Заявляемое лекарственное средство, предназначенное для укрепления роговицы, должна иметь pH 5,5-8,0, предпочтительно 7,0-7,4.
Лекарственные средства на основе комплексного соединения переходного металла приготовляются при взаимодействии АФГ с солью соответствующего переходного металла (Cu2+ или Zn2+), взятой в стехиометрическом количестве или близким к нему, что определяется необходимым конечным значением pH. Реакция проводится в водной среде или этаноле. Подобная композиция может быть также получена при растворении в водной среде уже имеющегося (предварительно полученного) комплексного соединения на основе АФГ и соответствующей соли переходного металла.
Водный раствор лекарственного средства может быть получен на основе дистиллированной воды, изотонического раствора или их смеси.
В качестве изотонического раствора используют физиологический (0,9 вес.% NaCl), сбалансированный физиологический раствор BBS (раствор Хенкса) или водные растворы неионных соединений, такие как глицерин, сорбит, маннит, пропиленгликоль или декстроза, концентрация которых, предпочтительно, не более 5 вес.%. При получении в дистиллированной воде раствора соединения АФГ с концентрацией меньшей, чем изотоническая, его желательно изотонировать введением соответствующего количества изотонической добавки (в сухом виде).
В лекарственное средство может вводиться полимерный гелеобразователь, обычно нейтральный, или он может быть изначально использован в качестве водной среды при получении раствора или вноситься в уже приготовленный водный раствор лекарственного средства в концентрированном виде.
Способ получения гелеобразователя на основе сшитой полиакриловой кислоты и ее сополимеров с C10-30-алкилакрилатами, имеющей кислую реакцию, включает предварительное диспергирование этих полимерных кислот в воде при перемешивании и последующую нейтрализацию основанием, в качестве которого используются гидроксиды щелочных металлов (Na, K) или амины: аммиак, первичные, вторичные, третичные амины, включая АФГ, или их смеси.
Фармацевтические препараты для лечения кератоконуса и других дегенеративных заболеваний роговицы на основе лекарственного средства.
В рамках настоящей заявки также заявлены несколько фармацевтических препаратов на основе описанного выше лекарственного средства.
Раствор для инстилляций
Фармацевтический препарат в виде водного раствора на основе заявленного лекарственного средства может быть получен на основе дистиллированной воды, изотонического раствора или их смеси.
В качестве изотонического раствора используют физиологический (0,9 вес.% NaCl), сбалансированный физиологический раствор BBS (раствор Хенкса) или водные растворы неионных соединений, такие как глицерин, сорбит, маннит, пропиленгликоль или декстроза. При получении в дистиллированной воде раствора лекарственного средства с концентрацией меньшей, чем изотоническая, его желательно изотонировать введением соответствующего количества изотонической добавки (в сухом виде).
В соответствии с настоящим техническим решением концентрация лекарственного средства в растворе для укрепления роговицы предпочтительно составляет 0,10-7,0 вес.%. При больших концентрациях возможны нежелательные побочные эффекты, например, раздражение прилегающих тканей. При меньших концентрациях эффект от использования лекарственного средства незначителен.
Для пролонгирования действия заявленный препарат в виде раствора может содержать полимерный гелеобразователь: гиалуроновую кислоту, хондроитинсульфат, поливиниловый спирт, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилгуар, или полиэтиленгликоль-полипропиленгликоль-полиэтиленгликоль блок-сополимеры, например, Kolliphor® P188 и P407 (Lutrol® F68 и F127), BASF, Na-карбоксиметилцеллюлозу, соли сшитой полиакриловой кислоты и ее сополимеров с C10-30-алкилакрилатами (Carbopol®, Noveon, Inc.).
Содержание гелеобразователя составляет 0,1-25,0 вес.%. Такой широкий диапазон концентраций позволяет получать фармацевтические препараты с разнообразными свойствами. Так, лекарственное средство для лечения кератоконуса при малом содержании гелеобразователя (см. таблицу 1) может быть использовано в виде глазных капель, а при большом (см. таблицу 2) - в виде глазного геля с пролонгированном действием. При этом необходимо отметить, что вязкость водного раствора определяется не только содержанием в ней гелеобразователя, но и природой и молекулярной массой последнего.
Водные растворы полиэтиленгликоль-полипропиленгликоль-полиэтиленгликоль блок-сополимеров Kolliphor® P237, P338, P407, используемые в качестве гелеобразователя, при концентрациях 16-25 вес.% при температуре, близкой к температуре тела, становятся значительно более вязкими (обратимое термоотверждение), что обеспечивает эффект дополнительного пролонгирования при введении.
В раствор, предназначенный для использования в виде глазных капель, после введения основных компонентов могут добавляться консерванты и другие дополнительные ингредиенты.
| Таблица 1 | |
| Состав фармацевтического препарата в виде водного раствора для укрепления роговицы | |
| Компонент | Содержание, вес.% |
| лекарственное средство (соединение АФГ) | 0,10-7,0 |
| гелеобразователь | 0-5,0 |
| изотоническое вещество | 0-5,0 |
| консервант и вспомогательные компоненты | 0-0,3 |
| дистиллированная вода | остальное |
| Таблица 2 | |
| Состав фармацевтического препарата в виде глазного геля для укрепления роговицы | |
| Компонент | Содержание, вес.% |
| лекарственное средство (соединение АФГ) | 0,10-7,0 |
| гелеобразователь | 2,0-25,0 |
| изотоническое вещество | 0-5,0 |
| консервант и вспомогательные компоненты | 0-0,3 |
| дистиллированная вода | остальное |
Применение лекарственного средства с использованием полимерных глазных лечебных контактных линз
Лечебные контактные линзы получили широкое распространение при лечении эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы, при ряде таких тяжелых заболеваний, как длительно незаживающие, рецидивирующие эрозии роговицы, язвы роговицы, при травмах, вызванных термическими и химическими ожогами. Как правило, в качестве лечебных линз используются высокогидрофильные (содержание воды более 50%) мягкие контактные линзы, обычно имеющие нулевую или слабые степени оптической силы. Высокая степень гидратации материала мягкой контактной линзы обеспечивает высокую кислородную проницаемость. В лечебные контактные линзы лекарственное вещество вводится в процессе их получения или поступает в процессе предварительного насыщения этим веществом, например, антибиотиком непосредственно перед применением.
Таким же образом может быть получен фармацевтический препарат в виде контактных линз, предназначенный для укрепления роговицы при лечении кератоконуса. Для этого лекарственное средство должно быть введено в состав контактных линз или однократно в процессе их получения или каждый раз перед использованием при выдержке контактных линз в водных растворах лекарственного средства.
В частности, для насыщения действующим соединением гидрофильные контактные линзы помещаются в водные растворы лекарственного средства. Выдержка в этих растворах осуществляется в обычных условиях в течение 2-10 ч. После этого лечебные контактные линзы, содержащие в качестве действующего соединения сорбированное лекарственное средство, могут использоваться для лечения кератоконуса.
Применение лекарственного средства с использованием полимерных глазных лекарственных пленок
Применение фармацевтических препаратов в виде глазных лекарственных пленок, как известно, увеличивает эффективность их применения и, одновременно, снижает раздражающее или токсическое действия на глаз, поскольку, постепенно освобождаясь из пленок, лекарственное средство длительно и равномерно поступает в конъюнктиву и роговую оболочку, а количество его, отводимое в нос со слезной жидкостью, невелико.
Важными качествами ГЛП являются также стабильность, позволяющая хранить их до двух лет, высокая стерильность и незначительная опасность инфицирования, удобство закладывания в конъюнктивальный мешок как медицинским персоналом, так и самим больным.
К полимерным носителям для глазных лекарственных пленок с различными видами терапевтической активности предъявляются следующие специфические требования:
- полимеры должны быстро набухать в слезной жидкости сразу после помещения ее в конъюнктивальную полость с целью снижения травмирующего действия на окружающие ткани;
- полимеры должны полностью растворяться в слезной жидкости с образованием вязких растворов, способных обволакивать ткани глаза и долго удерживаться на их поверхности;
- полимеры должны долго связывать используемые лекарственные вещества, обеспечивая пролонгированное терапевтическое действие.
В настоящем изобретении в состав глазных пленок могут быть включено заявленное лекарственное средство. Его содержание в лекарственных пленках предпочтительно составляет 5-50 вес% (таблица 3).
В качестве полимерного связующего для препарата в данном техническом решении используют различные синтетические и природные полимеры: полиакриламид и его сополимеры, поливинилпирролидон и его сополимеры, поливиниловый спирт, Na-карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, альгинат натрия, хитозан.
| Таблица 3. | |
| Состав фармацевтического препарата в виде ГЛП для укрепления роговицы | |
| Компонент | Содержание, вес.% |
| лекарственное средство (соединение АФГ) | 5,0-50,0 |
| пластификатор и вспомогательные компоненты | 1,0-10,0 |
| полимерный носитель | остальное |
Для получения препарата в виде ГЛП приготовляют совместный раствор на основе описанного выше лекарственного средства и полимерного носителя в водной, водно-спиртовой или спиртового среде. Дополнительно в этот раствор может вноситься также пластификатор и вспомогательные компоненты (например, ПАВы). После этого полученный однородный раствор компонентов выливается на подложку и высушивается. Из сформированной полимерной ленты вырезают или вырубают пленки необходимой формы и размеров.
Препарат в виде ГЛП может приготовляться также при совместной экструзионной переработке заявляемого лекарственного средства и полимерного связующего.
При использовании фармацевтический препарат в виде ГЛП, содержащий лекарственное средство, помещается в конъюнктивальный мешок и, смачиваясь слезной жидкостью и набухая, переходит в эластичное мягкое состояние и удерживается в нижнем конъюнктивальном своде до полного растворения.
Примеры применения заявленных фармацевтических препаратов
Для укрепления роговицы с помощью инстилляций лекарственное средство вводилось ежедневно в конъюнктивальный мешок левого глаза кроликов породы «Шиншилла», правый интактный глаз служил контролем. Курс лечения состоял из ежедневных инстилляций 2 раза в день по 1-2 капли в течение 1 месяца. В этот период и в течение 1 месяца после окончания курса инстилляций методом биомикроскопии контролировалось состояние глаз кроликов. Никаких токсических или воспалительных явлений обнаружено не было. В конце срока наблюдения глаза были энуклеированы и использованы для приготовления образцов роговицы.
Для укрепления роговицы с помощью глазного геля гелевая субстанция весом 20-25 мг ежедневно в течение 1 месяца шпателем закладывалась за нижнее веко левого глаза кроликов породы «Шиншилла», правый интактный глаз. В этот период и в течение 1 месяца после окончания курса лечения методом биомикроскопии контролировалось состояние глаз кроликов. Никаких токсических или воспалительных явлений обнаружено не было. В конце срока наблюдения глаза были энуклеированы и использованы для приготовления образцов роговицы.
Для укрепления роговицы с помощью лечебной контактной линзы сама линза извлекались из водного раствора лекарственного средства и ежедневно на 6 ч в течение 1 месяца устанавливались на роговицу левого глаза кроликов породы «Шиншилла», правый интактный глаз. В этот период и в течение 1 месяца после окончания курса лечения методом биомикроскопии контролировалось состояние глаз кроликов. Никаких токсических или воспалительных явлений обнаружено не было. В конце срока наблюдения глаза были энуклеированы и использованы для приготовления образцов роговицы.
Для укрепления роговицы с помощью глазной лекарственной пленки различные виды пленок весом по 15 мг закладывались ежедневно в течение 1 месяца в нижний конъюнктивальный свод левого глаза кроликов породы «Шиншилла», правый интактный глаз служил контролем. В этот период и в течение 1 месяца после окончания курса лечения методом биомикроскопии контролировалось состояние глаз кроликов. Никаких токсических или воспалительных явлений обнаружено не было. В конце срока наблюдения глаза были энуклеированы и использованы для приготовления образцов роговицы.
Биомеханические показатели роговицы млекопитающего после применения заявленного лекарственного средства
Для определения биомеханических показателей роговицы (разрывной нагрузки P (Н), прочности при разрыве о (МПа), относительного удлинения при разрыве ε (%) и модуля упругости E (МПа) из этих тканей специальным ножом с двумя режущими поверхностями вырезали стандартные образцы шириной 4,0 мм. После измерения их толщины на аппарате PosiTector 6000 фирмы DeFelsko (США) образцы помещали в зажимы деформационной машины Autograph AGS-H фирмы Shimadzu (Япония) и проводили механические испытания. Зависимость «напряжение-деформация», получаемая в процессе растяжения образца (скорость 1 мм/мин) вплоть до разрыва, непрерывно записывалась в цифровом и графическом режиме компьютерным блоком аппарата.
Данные биомеханических испытаний роговицы приведены в таблице 4.
| Таблица 4 | |||||||||
| Механические испытания роговицы кроликов после введения фармацевтических препаратов | |||||||||
| №прим ера | Концен трация соедине ния АФГ, вес.% | Механические показатели роговицы после лечения | Отношение механических показателей после и до лечения | ||||||
| P, Н | σ, МПа | ε, % | E, МПа | P/Po | σ/σo | ε/εo | E/Eo | ||
| 11 | 1,0 | 10,7 | 5,8 | 40,7 | 26,6 | 1,14 | 1,19 | 0,95 | 1,29 |
| 21 | 3,3 | 8,7 | 7,0 | 39,7 | 19,7 | 1,20 | 1,34 | 0,70 | 1,55 |
| 31 | 2,0 | 13,1 | 10,9 | 58,0 | 27,3 | 1,27 | 1,25 | 0,79 | 1,77 |
| 41 | 0,5 | 7,8 | 8,7 | 43,0 | 25,2 | 1,18 | 1,26 | 0,59 | 1,62 |
| 51 | 0,1 | 6,9 | 6,5 | 40,6 | 35,3 | 1,10 | 1,13 | 0,97 | 1,20 |
| 61 | 6,0 | 5,2 | 4,3 | 47,0 | 19,5 | 1,39 | 1,46 | 0,57 | 2,32 |
| 71 | 2,0 | 9,0 | 5,9 | 42,6 | 27,3 | 1,25 | 1,27 | 0,65 | 1,39 |
| 81 | 4,0 | 13,4 | 11,2 | 45,0 | 33,5 | 1,59 | 1,60 | 0,86 | 1,86 |
| 91 | 4,0 | 5,9 | 7,3 | 43,2 | 19,2 | 1,34 | 1,35 | 0,62 | 1,48 |
| 101 | 2,0 | 8,7 | 8,8 | 46,5 | 25,5 | 1,20 | 1,24 | 0,73 | 1,33 |
| 111 | 2,0 | 9,7 | 7,9 | 38,4 | 22,0 | 1,35 | 1,17 | 0,58 | 1,26 |
| 122 | 1,0 | 6,7 | 7,2 | 35,9 | 26,8 | 1,28 | 1,25 | 0,65 | 1,30 |
| 132 | 1,5 | 12,0 | 6,9 | 45,8 | 28,7 | 1,31 | 1,38 | 0,69 | 1,49 |
| 143 | 1,5 | 9,6 | 11,5 | 52,6 | 27,9 | 1,30 | 1,33 | 0,84 | 1,95 |
| 154 | 10,0 | 8,9 | 9,8 | 57,5 | 30,5 | 1,43 | 1,47 | 0,94 | 2,25 |
| 1 - водный раствор | |||||||||
| 2 - глазной гель | |||||||||
| 3 - лечебная контактная линза | |||||||||
| 4 - ГЛП | |||||||||
Как видно из таблицы, биомеханические показатели роговицы, в которые вводилось заявляемое лекарственное средство в виде различных препаратов, значительно превышают соответствующие показатели интактной роговицы. Так, увеличение прочности при разрыве σ/σo составляет 1,13-1,60 раза, а увеличение наиболее важного биомеханического критерия - модуля упругости E/Eo для роговицы - 1,20-2,32 раза. Это свидетельствует о высокой эффективности используемой композиции для укрепления соединительной ткани роговицы.
В то же время, для лечения кератоконуса и других дегенеративных заболеваний роговицы можно ограничиться и менее выраженным укрепляющим эффектом. При этом степень повышения модуля упругости можно снизить, уменьшая концентрацию вводимых компонентов в пределах заявляемого диапазона или сократив число инстилляций или длительность курса инстилляций.
Предполагаемый принцип сшивки коллагена при применении заявленного лекарственного средства и препаратов на его основе
Как известно, коллагеновые фибриллы (волокна) стабилизируются целой системой поперечных сшивок (см. BaileyA. J. «Intermediate labile intermolecular cross-links in collagen fibrils» // Biochim. Biophys. Acta. 1968. v.160, 447-453 [9]; и Bailey A.J., Paul R.G., Knott L. «Mechanism of maturation and ageing of collagen». Mech. Ag. Dev. 1998, 106, 1-56 - [10]) и при их формировании особенно важным является стадия образования аль-лизина (альдегидного производного лизина) в результате реакции дезаминирования боковых цепей лизина или гидроксилизина под действием фермента лизилоксидазы (медь-содержащий фермент, в котором в качестве кофактора выступает пиридоксаль). Далее спонтанно, без участия ферментов, образуется основание Шиффа с пространственно сближенной аминогруппой остатка лизина, находящегося в другой полипептидной цепи. Возникающая при этом связь -N=CH-, сама по себе являясь малоустойчивой, может восстанавливаться до стабильной насыщенной связи, превращаясь в чрезвычайно прочную сшивку - лизинонорлейцин.
В данном техническом решении, как можно предположить, при введении в ткани роговицы соединений АФГ, имеющих первичные аминогруппы, на первой стадии процесса происходит их реакция с альдегидными группировками аль-лизина в соседних пептидных цепочках с образованием соответствующего основания Шиффа с его последующим восстановлением в стабильную насыщенную структуру.
На второй стадии процесса после ковалентной иммобилизации АФГ в зависимости от природы оставшихся функциональных групп в его молекуле принципиально возможны следующие реакции, приводящие к дополнительному сшиванию фибриллярных коллагеновых структур роговицы:
- аминоспирты: свободные гидроксилсодержащие группы в их составе могут реагировать с альдегидными группировками аль-лизина в соседних коллагеновых волокнах с образованием ацетальных групп;
- аминокислоты, олиго- и полипептиды, а также полиамины: свободные аминогруппы в составе этих соединений могут реагировать с альдегидными группировками аль-лизина в соседних коллагеновых волокнах;
- производные 3-гидрокси-2-метилпиридина содержат по крайней мере две функциональные группы: альдегидную, первичную аминогруппу, спиртовые группы, которые могут непосредственно реагировать с соответствующими функциональными группами в соседних коллагеновых волокнах.
- аминосахариды: в реакционноспособной таутомерией альдозной форме, в отличие от инертной пиранозной кольцевой формы, могут реагировать с аминогруппами в боковых цепях остатков лизина, гидроксилизина или аргинина в коллагеновых волокнах. Кроме того, возможно участие спиртовых групп этих соединений в процессах сшивания.
Таким образом, при использовании аминов с функциональными группами, как можно предположить, достигаемый эффект укрепления роговицы связан со значительным увеличением плотности сшивок ее составляющих фибриллярных коллагеновых структур, несмотря на различную природу функциональных групп этих сшивающих агентов.
Показания для применения заявленного лекарственного средства и препаратов на его основе
Показания к применению заявляемого лекарственного средства и препаратов на его основе для укрепления роговицы и улучшения ее питания, очевидно, практически совпадают с таковыми при использовании кросс-линкинга. Основное показание - первичный прогрессирующий кератоконус. Однако этот метод показан также при кератэктазиях другого происхождения: при прогрессировании вторичного кератоконуса (ятрогенной кератоэктазии после ЛАСИКа), пеллюцидной маргинальной дистрофии и кератомаляции иного генеза, а также при других заболеваниях роговицы дистрофического характера. В качестве дополнительного средства возможно его применение при буллезной кератопатии I-II стадии, кератитах и язвах роговицы.
Основными преимуществами применения заявленных технических решений являются:
- высокая эффективность процесса укрепления роговицы, что значительно повышает ее механическую устойчивость;
- сочетание укрепляющего и антидистрофического воздействия на структуру роговицы;
- удобство и неинвазивность воздействия - путем обычных инстилляций, с помощью глазного геля, глазной лекарственной пленки и/или лечебных контактных линз;
- отсутствие токсических или воспалительных явлений на протяжении всего курса лечения.
Промышленная применимость
Примеры:
Пример 1. В стеклянной колбе при перемешивании магнитной мешалкой растворяют 0,132 г (9,06*10-4 моль) D-лизина, Sigma в 10,0 мл сбалансированного физиологического раствора BBS, а затем в раствор амина в качестве нейтрализующего агента добавляют раствор 0,0652 г (9,06*10-4 моль) полиакриловой кислоты (Mw 1800), Aldrich в 10,0 мл дистиллированной воды и перемешивают в течение 15 мин. Далее дополнительное количество раствора полиакриловой кислоты использовалось до доведения pH до значения 7,4.
Приготовленный 1,0 вес.% раствор соли АФГ разливают в стеклянные флаконы объемом 5 мл, которые стерилизуют автоклавированием при 121°C (1,1 атм) в течение 10 мин.
Эта композиция использовалась для укрепления роговицы. Для этого она вводились ежедневно путем инстилляций в конъюнктивальный мешок левого глаза кролика породы «Шиншилла», правый интактный глаз служил контролем. Курс лечения состоял из ежедневных инстилляций 2 раза в день по 1-2 капли в течение 1 месяца. В этот период и в течение 1 месяца после окончания курса инстилляций методом биомикроскопии контролировалось состояние глаз кроликов. Никаких токсических или воспалительных явлений обнаружено не было. В конце срока наблюдения глаза были энуклеированы и использованы для приготовления образцов роговицы.
Пример 2. В стеклянной колбе при перемешивании магнитной мешалкой растворяют 2,13 г (1,61*10-2 моль) L-орнитина, Sigma в 70,0 мл дистиллированной воды, а затем растворенный амин нейтрализуют 1,03 г (0,537*10-2 моль) лимонной кислоты, растворенной в 26,0 мл дистиллированной воды. Далее дополнительное количество раствора себациновой кислоты использовалось до доведения pH до значения 7,4. Приготовленный 3,3 вес.% раствор соли АФГ стерильно фильтруют через мембрану Durapore® (PVDF), Millipore с порами 0,22 мкм и в стерильных условиях разливают в стеклянные флаконы объемом 5 мл.
Эта композиция использовалась для укрепления роговицы путем инстилляций по методике, описанной в примере 1.
Пример 3. В стеклянной колбе при перемешивании магнитной мешалкой растворяют 0,803 г (0,554*10-2 моль) спермидина, Sigma в 80,0 мл дистиллированной воды, а затем растворенный амин нейтрализуют 1,195 г (1,66*10-2 моль) полиакриловой кислоты (Mw 1800), Aldrich, растворенной в 18,0 мл дистиллированной воды. Далее дополнительное количество раствора полиакриловой кислоты использовалось до доведения pH до значения 7,4. Приготовленный 2,0 вес.% раствор соли АФГ стерильно фильтруют через мембрану Millipore с порами 0,22 мкм и разливают в стеклянные флаконы объемом 5 мл.
Эта композиция использовалась для укрепления роговицы путем инстилляций по методике, описанной в примере 1.
Пример 4. В стеклянной колбе при перемешивании магнитной мешалкой растворяют 0,437 г (2,17*10-3 моль) спермина, Sigma, в 70,0 мл сбалансированного физиологического раствора, а затем растворенный амин нейтрализуют 0,0633 г (4,34*10-3 моль) адипиновой кислоты, растворенной в 30,0 мл сбалансированного физиологического раствора. Далее дополнительное количество раствора адипиновой кислоты использовалось до доведения pH до значения 7,4. Приготовленный 0,5 вес.% раствор соли АФГ стерильно фильтруют через мембрану Millipore с порами 0,22 мкм и разливают в стеклянные флаконы объемом 5 мл.
Эта композиция использовалась для укрепления роговицы путем инстилляций по методике, описанной в примере 1.
Пример 5. В стеклянной колбе 0,10 г пиридоксамин дигидрохлорида, Fluka при перемешивании магнитной мешалкой растворяют в 100,0 мл дистиллированной воды, после чего по каплям добавляют 5,0 вес.% водный раствор трис(гидроксиметил)аминометана до значений pH 7,2. Полученный 0,10 вес.% раствор соли АФГ стерильно фильтруют через мембрану Millipore с порами 0,22 мкм и разливают в стеклянные флаконы объемом 5 мл.
Эта композиция использовалась для укрепления роговицы путем инстилляций по методике, описанной в примере 1.
Пример 6. В стеклянной колбе при перемешивании магнитной мешалкой растворяют 4,20 г (2,54*10-3 моль) пиридоксина, Sigma в 60,0 мл дистиллированной воды, а затем растворенный амин нейтрализуют 1,78 г (2,54*10-3) полиакриловой кислоты (Mw 1800), Aldrich, растворенной в 28,0 г дистиллированной воды. Далее дополнительное количество раствора полиакриловой кислоты использовалось до доведения рН до значения 7,4. Приготовленный 6,0 вес.% раствор соли АФГ стерильно фильтруют через мембрану Millipore с порами 0,22 мкм и разливают в стеклянные флаконы объемом 5 мл.
Эта композиция использовалась для укрепления роговицы путем инстилляций по методике, описанной в примере 1.
Пример 7. В стеклянной колбе 2,00 г D-галактозамин гидрохлорида, Sigma при перемешивании магнитной мешалкой растворяют в 98,0 мл дистиллированной воды, после чего по каплям добавляют 50 вес.% водный раствор пиридоксина до значений pH 7,4. Полученный 2,0 вес.% раствор соли АФГ стерильно фильтруют через мембрану Millipore с порами 0,22 мкм и разливают в стеклянные флаконы объемом 5 мл.
Эта композиция использовалась для укрепления роговицы путем инстилляций по методике, описанной в примере 1.
Пример 8. В стеклянной колбе 2,74 г (1,88*10-2 моль) D,L-лизина, Sigma при перемешивании магнитной мешалкой растворяют в 80,0 мл дистиллированной воды, а затем к полученному раствору добавляют 1,26 г.(0,94*10-2 моль) CuCl2, растворенного в 16,0 мл дистиллированной воды. Полученный 4,0 вес.% раствор комплексного соединения АФГ, имеющий pH 6,8, стерильно фильтруют через мембрану Millipore с порами 0,22 мкм и разливают в стеклянные флаконы объемом 5 мл.
Эта композиция использовалась для укрепления роговицы путем инстилляций по методике, описанной в примере 1.
Пример 9. В стеклянной колбе 3,49 г (1,62*10-2 моль) D-глюкозамин хлоргидрата, Sigma при перемешивании магнитной мешалкой растворяют в 60,0 мл дистиллированной воды, а затем к полученному раствору в течение 5 мин добавляют 0,65 г (1,62*10-2 моль) NaOH, растворенные в 16 мл дистиллированной воды, а затем к полученному свободному амину добавляют 1,09 г (0,812*10-2 моль) CuCl2, растворенного в 20 мл дистиллированной воды. Полученный 4,0 вес.% раствор комплексного соединения АФГ стерильно фильтруют через мембрану Millipore с порами 0,22 мкм и разливают в стеклянные флаконы объемом 5 мл.
Эта композиция использовалась для укрепления роговицы путем инстилляций по методике, описанной в примере 1.
Пример 10. В стеклянной колбе 1,436 г.(0,850*10-2 моль) пиридоксина, Sigma при перемешивании магнитной мешалкой растворяют в 80,0 мл дистиллированной воды, а затем к полученному раствору добавляют 0,564 г (0,425*10-2 моль) CuCl2, растворенного в 19,0 мл дистиллированной воды. Полученный 2,0 вес.% раствор комплексного соединения АФГ стерильно фильтруют через мембрану Millipore с порами 0,22 мкм и разливают в стеклянные флаконы объемом 5 мл.
Эта композиция использовалась для укрепления роговицы путем инстилляций по методике, описанной в примере 1.
Пример 11. В стеклянной колбе 1,429 г (0,845*10-2 моль) пиридоксина, Sigma при перемешивании магнитной мешалкой растворяют в 80,0 мл дистиллированной воды, а затем к полученному раствору добавляют 0,571 г (0,422*10-2 моль) ZnCl2, растворенного в 18 мл дистиллированной воды. Полученный 2,0 вес.% раствор комплексного соединения АФГ стерильно фильтруют через мембрану Millipore с порами 0,22 мкм и разливают в стеклянные флаконы объемом 5 мл.
Эта композиция использовалась для укрепления роговицы путем инстилляций по методике, описанной в примере 1.
Пример 12. Гель на основе сшитого сополимера акриловой кислоты и C10-30-алкилакрилатов.
Для предварительного приготовления 0,5 вес.% суспензии полимерной кислоты (гелеобразователя) 0,80 г сшитого сополимера акриловой кислоты и C10-30-алкилакрилатов (Carbopol Ultrez 20, Noveon, Inc.) добавляют при интенсивном перемешивании механической мешалкой к 160 г дистиллированной воды и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. К полученной суспензии, имеющей pH 3,2 в течение 5 мин добавляют раствор 0,96 г трис(гидроксиметил)аминометана, Sigma в 14 г дистиллированной воды. В результате реакции нейтрализации используемая полимерная кислота (гелеобразователь) постепенно растворяется, переходя в солевую форму, и после выдержки в течение 10 мин образуется 1,0 вес.% прозрачный вязкий гель, имеющий pH 6,8. Далее гель стерилизуют автоклавированием при 121°C (1,1 атм) в течение 10 мин. Полученный гель используется непосредственно в качестве глазного геля для лечения кератоконуса.
Пример 13. Гель, полученный в соответствии с примером 12, используется в качестве гелеобразователя для приготовления композиции, дополнительно содержащей АФГ - 0,875 г (0,5 вес.%) D-галактозамин гидрохлорида, Sigma (суммарная концентрация АФГ - 1,5 вес.%), которая применяется в качестве глазного геля для лечения кератоконуса.
Пример 14. Получение фармацевтического препарата в виде лечебных контактных линз.
Мягкая контактная линза на основе сшитого акриламида, изготовлялась известным методом (см. Патент РФ 2104675, 95/98. «Способ получения мягкой контактной линзы» / Коригодский А.Р., Санина Н.Н., Щербаков В.В., Прокофьева Л.П., Рождественский Ю.В. - [11]). Мягкая контактная линза, хранящаяся в сбалансированном растворе и имеющая равновесное влагосодержание 82,0 вес.%, помещалась в 3,3 вес.% водный раствор соли L-орнитина и лимонной кислоты (в соответствии с примером 2) и выдерживалась в нем 12 ч. После этого она надевалась на роговицу и использовалась для лечения кератоконуса.
Пример 15. Получение фармацевтического препарата в виде глазной лекарственной пленки.
В аппарат, вместимостью 1,0 л, при перемешивании последовательно загружают 95,0 г этилового спирта, 180 г сополимера акриламида, винилпирролидона и алкилакрилата (50/25/25) (приведенная вязкость 1,53 дл/г, вода), полученного известным способом (см. патент РФ 2352589, 2007/2009. «Способ получения биорастворимых полимеров акриламида, винилпирролидона и алкилакрилата» / Белых С.И., Давыдов А.Б., Михайлов С.Ф., Хромов Г.Л. - [12]), 4,8 г глицерина и в течение 40 мин вводят 544,0 г дистиллированной воды. Температуру в аппарате поддерживают в пределах 50-60°C. Через 2 ч. раствор охлаждают до 25°C и в аппарат добавляют 20,0 г D-глюкозамин хлоргидрата, Sigma (10,0 вес.%). Перемешивание продолжают еще 0,5 часа. Затем раствор ровным слоем наносят на некорродирующую подложку и сушат при температуре 40°C до образования полимерной ленты или пластины, из которой с помощью специального штампа вырубают пленки овальной формы с ровными краями размером 9,0*4,5*0,35 мм, средней массой 15 мг. После этого пленки раскладывают в индивидуальные упаковки и стерилизуют радиационным способом. Полученные ГЛП используют в качестве средства лечения кератоконуса, помещая в конъюнктивальный мешок.
Источники
1. Harding J.J., Crabbe M.J.C. «Cross-linking sites of corneal and sclera collagens and their relationship to keratoconus and degenerative myopia» // Ophthalmic Res.,1980, 12,139-142;
2. Слонимский Ю.Б., Слонимский А.Ю. «Кератоконус. Современные представления о болезни, тактика ведения больных, радикальная хирургия». http://www.sfe.ru/information/articles/keratokonus.html;
3. Иомдина Е.Н. «Механические свойства тканей глаза человека». Современные проблемы биомеханики, Изд-во МГУ, 2006, №11, 183-200;
4. Wollensak G, Spoeri E, Siller T. «Riboflavin/ultraviolet-A-induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus». Am J Ophthalmol. 2003, 135, 620-627;
5. Иомдина Е.Н. «Биомеханика склеральной оболочки глаза при миопии: диагностика нарушений и их экспериментальная коррекция». Дисс. докт. биол. наук. М., 2000, 316 с.;
6. «Координационная химия» Скопенко В.В., Цивадзе А.Ю, Савранский Л.И, Гарновский А.Д. М.: ИКЦ «Академкнига», 2007, 487 с.;
7. Conato С.; Contino A.; Maccarrone G.; Magr A.; Remelli М.; Tabb G. «Copper (II) complexes with 1-lysine and 1-ornithine: is the side-chain involved in the coordination? - A thermodynamic and spectroscopic study». Thermochimica Acta, 362, №1,2000, 13-23.;
8. Фурманова Н.Г., Бердалиева Ж.И., Черная Т.С., Реснянский В.Ф., Шыйтиева Н.К., Сулайманкулов К.С.«Синтез и кристаллические структуры координационных соединений пиридоксина с сульфатами цинка и кадмия». Кристаллография. 2009, 54, №2, 255-261;
9. Bailey A. J. «Intermediate labile intermolecular cross-links in collagen fibrils» // Biochim. Biophys. Acta. 1968. v.160, 447-453;
10. Bailey A. J., Paul R.G., Knott L. «Mechanism of maturation and ageing of collagen». Mech. Ag. Dev. 1998, 106, 1-56;
11. Патент РФ 2104675, 95/98. «Способ получения мягкой контактной линзы» / Коригодский А.Р., Санина Н.Н., Щербаков В.В., Прокофьева Л.П., Рождественский Ю.В.;
12. Патент РФ 2352589, 2007/2009. «Способ получения биорастворимых полимеров акриламида, винилпирролидона и алкилакрилата» / Белых С.И., Давыдов А.Б., Михайлов С.Ф., Хромов Г.Л.
Claims (21)
1. Лекарственное средство для лечения кератоконуса и других дегенеративных заболеваний роговицы, содержащее в качестве активного компонента, обеспечивающего терапевтическое сшивание, эффективное количество первичного или вторичного амина с функциональными группами в виде соли или в составе комплексного соединения переходного металла или их смеси.
2. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве амина с функциональными группами используют аминоспирты, или аминокислоты, или производные аминокислот, или олигопептиды, или полипептиды, или полиамины, или аминосахариды или их смесь.
3. Лекарственное средство по п. 2, отличающееся тем, что в качестве аминоспиртов используют 2-амино-2-метил-1,3-пропандиол или трис(гидроксиметил)аминометан или их смесь.
4. Лекарственное средство по п. 2, отличающееся тем, что в качестве аминокислот используют 2,4-диаминобутановую кислоту или орнитин, или лизин, или гидроксилизин, или 2,7-диаминогептановую кислоту, или 2,8-диаминооктановую кислоту, или 2,9-диаминононановую кислоту, или 2,10-диаминодекановую кислоту, или 2,12-диаминододекановую кислоту, или аргинин или их смесь.
5. Лекарственное средство по п. 4, отличающееся тем, что в качестве аминокислот используют D- или L-оптические изомеры аминокислот или их D, L-смесь (рацемат).
6. Лекарственное средство по п. 2, отличающееся тем, что в качестве производных аминокислот используют лактам одной из аминокислот по пп. 4 и 5 или смесь лактамов аминокислот по пп. 4 и 5.
7. Лекарственное средство по п. 2, отличающееся тем, что в качестве производных аминокислот используют сложный эфир одной их аминокислот по пп. 4 и 5 или смесь сложных эфиров аминокислот по пп. 4 и 5.
8. Лекарственное средство по п. 7, отличающееся тем, что в качестве сложных эфиров аминокислот используют этиловый эфир или пропиловый эфир, или изопропиловый эфир, или трет-бутиловый эфир, или каприловый эфир, или ундециловый эфир, или лауриловый эфир, или миристиловый эфир, или олеиловый эфир, или стеариловый эфир, или эфир 1,2-пропиленгликоля, или эфир 1,3-бутиленгликоля, или эфир 1,4-бутиленгликоля, или эфир глицерина или их смесь.
9. Лекарственное средство по п. 2, отличающееся тем, что в качестве олигопептидов используют олигопептиды, имеющие, по крайней мере, одно звено L-орнитина или L-лизина, или L-гидроксилизина или их смесь.
10. Лекарственное средство по п. 9, отличающееся тем, что в качестве олигопептидов используют один из следующих дипептидов: L-аланин-L-лизин, L-аргинин-L-лизин, L-валин-L-лизин, L-гидроксилизин-L-лизин, L-гидроксипролин-L-лизин, L-гистидин-L-лизин, глицин-L-лизин, L-изолейцин-L-лизин, L-лейцин-L-лизин, L-метионин-L-лизин, L-пролин-L-лизин, L-серин-L-лизин, L-тирозин-L-лизин, L-треонин-L-лизин, L-триптофан-L-лизин, L-фенилаланин-L-лизин, L-цистеин-L-лизин, или один из следующих трипептидов: L-аланин-L-гистидин-L-лизин, L-аргинин-L-гистидин-L-лизин, L-валин-L-гистидин-L-лизин, L-гидроксилизин-L-гистидин-L-лизин, L-гидроксипролин-L-гистидин-L-лизин, L-гистидин-L-гистидин-L-лизин, глицин-L-гистидин-L-лизин, L-изолейцин-L-гистидин-L-лизин, L-лейцин-L-гистидин-L-лизин, L-метионин-L-гистидин-L-лизин, L-пролин-L-гистидин-L-лизин, L-серин-L-гистидин-L-лизин, L-тирозин-L-гистидин-L-лизин, L-треонин-L-гистидин-L-лизин, L-триптофан-L-гистидин-L-лизин, L-фенилаланин-L-гистидин-L-лизин, L-цистеин-L-гистидин-L-лизин или их смесь.
11. Лекарственное средство по п. 2, отличающееся тем, что в качестве полипептидов используют поли-L-орнитин или поли-L-лизин или L-гидроксилизин или их смесь.
12. Лекарственное средство по п. 11, отличающееся тем, что используются полипептиды, имеющие молекулярную массу 300-30000.
13. Лекарственное средство по п. 2, отличающееся тем, что в качестве полиаминов используют путресцин (1,4-диаминбутан) или 2-гидроксипутресцин, или кадаверин (1,5-пентаметилендиамин), или агматин [1-(4-аминобутил)гуанидин], или 1,8-диаминооктан, или 1,12-диаминододекан, или 2,2'-(этилендиокси)бис(этиламин), или 4,9-диокса-1,12-додекандиамин, или 3,6,9-триокса-1,11-ундекандиамин, или 4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамин, или спермидин, или 1-метилспермидин, или 2-метилспермидин, или 3-метилспермидин, или 8-метилспермидин, или 1,1-диметилспермидин, или 2,2-диметилспермидин, или 3,3-диметилспермидин, или 5,5-диметилспермидин, или 5,8-диметилспермидин, или 8,8-диметилспермидин, - или 2-гидроксиспермидин, или гомоспермидин, или спермин, или 1-метилспермин, или 6-метилспермин, или 1,12-диметилспермин, или 5,8-диметилспермин, или 1,1,12,12-тетраметилспермин, или 3,3,10,10-тетраметилспермин, или норспермин или их смесь.
14. Лекарственное средство по п. 2, отличающееся тем, что в качестве аминосахаридов используют D-глюкозамин (хитозамин, 2-амино-2-дезокси-D-глюкоза), или D-галактозамин(хондрозамин, 2-амино-2-дезокси-D-галактоза), или D-маннозамин(2-амино-2-дезокси-D-манноза), или D-фукозамин(2-амино-2,6-дидезокси-D-галактоза), или нейраминовую кислоту (5-амино-3,5-дезокси-D-глицеро-D-галактононулозоновая кислота) или их смесь.
15. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что используемая соль получена при нейтрализации амина с функциональными группами кислотой.
16. Лекарственное средство по п. 15, отличающееся тем, что в качестве кислоты используется низкомолекулярная или полимерная кислота или их смеси.
17. Лекарственное средство по п. 16, отличающееся тем, что в качестве низкомолекулярной кислоты используется хлористо-водородная или бромисто-водородная, или азотная, или серная, или фосфорная, или уксусная, или пивалевая (триметилуксусная), или гликолевая, или молочная, или глутаминовая, или аспарагиновая кислота, или аскорбиновая, или валерьяновая, или пеларгоновая, или каприновая, или ундециловая, или лауриновая, или миристиновая, или ундециленовая, или сорбиновая, или пировиноградная кислота, или янтарная, или фумаровая, или малеиновая, или адипиновая, или пимелиновая, или себациновая, или азелаиновая кислота, или яблочная, или винная, или лимонная кислота или их смесь.
18. Лекарственное средство по п. 16, отличающееся тем, что в качестве полимерной кислоты используется полиакриловая кислота или сополимеры акриловой кислоты, сшитая полиакриловая кислота и ее сополимеры с С10-30-алкилакрилатами, или их частично нейтрализованная форма, или их смесь.
19. Лекарственное средство по п. 18, отличающееся тем, что в качестве сополимеров акриловой кислоты используют метакриловую или малеиновую, или итаконовую кислоту, или N-винилпирролидон или их смесь.
20. Лекарственное средство по п. 18, отличающееся тем, что полимерные кислоты имеют молекулярную массу 300-5000000.
21. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве переходного металла используется катион Cu2+и/или Zn2+.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013127608A RU2683651C2 (ru) | 2013-06-18 | 2013-06-18 | Лекарственное средство для лечения кератоконуса и других дегенеративных заболеваний роговицы и фармацевтические препараты на его основе |
| PCT/RU2014/000438 WO2014204357A2 (ru) | 2013-06-18 | 2014-06-17 | Лекарственное средство для лечения кератоконуса и других дегенеративных заболеваний роговицы и фармацевтические препараты на его основе |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013127608A RU2683651C2 (ru) | 2013-06-18 | 2013-06-18 | Лекарственное средство для лечения кератоконуса и других дегенеративных заболеваний роговицы и фармацевтические препараты на его основе |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013127608A RU2013127608A (ru) | 2014-12-27 |
| RU2683651C2 true RU2683651C2 (ru) | 2019-04-01 |
Family
ID=52105452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013127608A RU2683651C2 (ru) | 2013-06-18 | 2013-06-18 | Лекарственное средство для лечения кератоконуса и других дегенеративных заболеваний роговицы и фармацевтические препараты на его основе |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2683651C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014204357A2 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11065275B2 (en) * | 2016-03-08 | 2021-07-20 | University Of Utah Research Foundation | Cross-linking agents and associated methods |
| TWI826685B (zh) | 2019-05-02 | 2023-12-21 | 瑞士商愛爾康公司 | 可溶解聚合物眼睛插入物及其使用方法 |
| CN114225016B (zh) * | 2021-12-02 | 2024-07-09 | 北京大学第一医院 | 一种用于抑制近视及圆锥角膜进展的方法 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000041647A1 (en) * | 1999-01-19 | 2000-07-20 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Sustained delivery of polyionic bioactive agents |
| WO2002094764A1 (en) * | 2001-05-21 | 2002-11-28 | Croda International Plc | Anti-inflammatory and immunomodulatory amino acid derivatives, their preparation and use |
| WO2006138609A2 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-28 | Dynamis Therapeutics, Inc. | Treatment of inflammatory conditions |
| WO2007011875A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Chakshu Research Inc. | Treatment of conditions associated with the presence of macromolecular aggregates, particularly ophthalmic disorders |
| EP1778720A2 (en) * | 2004-08-18 | 2007-05-02 | Novabiotics Limited | Antimicrobial peptides comprising an arginine- and/or lysine-containing motif |
| WO2008124940A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | Use of cyclohexanehexol derivatives in the treatment of ocular diseases |
| WO2011012557A1 (en) * | 2009-07-27 | 2011-02-03 | Sanseverino, Renato | Ophthalmic solution for protecting internal structures of the eyeball against uv-a rays or for the treatment of keratoconus with a trans-epithelial cross-linking technique |
| WO2013082565A1 (en) * | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Michael Kaleko | Therapies for disorders of the cornea and conjunctiva |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2352589C1 (ru) * | 2007-12-11 | 2009-04-20 | Сергей Иванович Белых | Способ получения биорастворимых сополимеров акриламида, винилпирролидона и алкилакрилата |
| JP5731390B2 (ja) * | 2009-09-30 | 2015-06-10 | 株式会社日本触媒 | ポリアクリル酸（塩）系吸水性樹脂およびその製造方法 |
-
2013
- 2013-06-18 RU RU2013127608A patent/RU2683651C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-06-17 WO PCT/RU2014/000438 patent/WO2014204357A2/ru active Application Filing
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000041647A1 (en) * | 1999-01-19 | 2000-07-20 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Sustained delivery of polyionic bioactive agents |
| WO2002094764A1 (en) * | 2001-05-21 | 2002-11-28 | Croda International Plc | Anti-inflammatory and immunomodulatory amino acid derivatives, their preparation and use |
| EP1778720A2 (en) * | 2004-08-18 | 2007-05-02 | Novabiotics Limited | Antimicrobial peptides comprising an arginine- and/or lysine-containing motif |
| WO2006138609A2 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-28 | Dynamis Therapeutics, Inc. | Treatment of inflammatory conditions |
| WO2007011875A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Chakshu Research Inc. | Treatment of conditions associated with the presence of macromolecular aggregates, particularly ophthalmic disorders |
| WO2008124940A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | Use of cyclohexanehexol derivatives in the treatment of ocular diseases |
| WO2011012557A1 (en) * | 2009-07-27 | 2011-02-03 | Sanseverino, Renato | Ophthalmic solution for protecting internal structures of the eyeball against uv-a rays or for the treatment of keratoconus with a trans-epithelial cross-linking technique |
| WO2013082565A1 (en) * | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Michael Kaleko | Therapies for disorders of the cornea and conjunctiva |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2014204357A3 (ru) | 2015-03-12 |
| RU2013127608A (ru) | 2014-12-27 |
| WO2014204357A2 (ru) | 2014-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2003297511B2 (en) | Ophthalmic formulation for the prevention and treatment of ocular conditions | |
| CN107362157B (zh) | 用于医学和兽医学的眼科药物组合物 | |
| CA2630193C (en) | Pharmaceutical composition free from dexpanthenol, calcium ions, and phosphate, and use of calcium chelating agent and ophthalmologically compatible viscosity regulator | |
| US7875271B2 (en) | Ophthalmic composition comprising xanthan gum and glucose | |
| EP3103446B1 (en) | Pharmaceutical preparation for preventing and treating progressive myopia | |
| RU2683651C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения кератоконуса и других дегенеративных заболеваний роговицы и фармацевтические препараты на его основе | |
| RU2302231C1 (ru) | Глазные капли для лечения синдрома сухого глаза | |
| RU2359658C1 (ru) | Средство для профилактики и лечения офтальмологических заболеваний | |
| Palmer et al. | Tear film, pharmacology of eye drops, and toxicity | |
| KR20200080493A (ko) | 효과 지속성 점안제 조성물 | |
| RU2521337C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением тканей глаза | |
| CN101031310B (zh) | 含有黄原胶和氨基酸的眼科用组合物 | |
| JPH08133968A (ja) | 角膜障害修復用点眼液 | |
| EP4171510B1 (en) | Ophthalmic composition and use thereof in the treatment of eye diseases | |
| WO2024225436A1 (ja) | 眼科用組成物 | |
| TWI805705B (zh) | 選擇性syk抑制劑之使用方法及醫藥組合物 | |
| WO2014204358A1 (ru) | Лекарственное средство для профилактики и лечения прогрессирующей близорукости и фармацевтические препараты на его основе | |
| JP2019514887A (ja) | グリコーゲンとヒアルロン酸またはその塩との相乗的組み合わせを含む眼科用組成物 | |
| RU2173136C1 (ru) | Глазная мазь | |
| KR0159640B1 (ko) | 도파민 수용기 자극제를 포함하는 근시 및 녹내장 치료용 안과 제형 | |
| TW201534351A (zh) | 兩性離子性軟式隱形眼鏡用眼科用組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20160905 |
|
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20170210 |
|
| HE9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
| HE9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190619 |