RU2676639C2 - Блок ультрафильтрации для непрерывной замены буферного раствора или среды из раствора белка - Google Patents
Блок ультрафильтрации для непрерывной замены буферного раствора или среды из раствора белка Download PDFInfo
- Publication number
- RU2676639C2 RU2676639C2 RU2016137161A RU2016137161A RU2676639C2 RU 2676639 C2 RU2676639 C2 RU 2676639C2 RU 2016137161 A RU2016137161 A RU 2016137161A RU 2016137161 A RU2016137161 A RU 2016137161A RU 2676639 C2 RU2676639 C2 RU 2676639C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ultrafiltration
- flow
- module
- capillary
- incoming material
- Prior art date
Links
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 title claims abstract description 84
- 239000000872 buffer Substances 0.000 title description 5
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 title description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims abstract description 27
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000005429 filling process Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 89
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 46
- 239000013072 incoming material Substances 0.000 claims description 42
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 29
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 23
- 239000012465 retentate Substances 0.000 claims description 19
- 230000004087 circulation Effects 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 210000001601 blood-air barrier Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000037452 priming Effects 0.000 claims 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 abstract 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 22
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 16
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 15
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 4
- 229920000110 poly(aryl ether sulfone) Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 4
- 238000011035 continuous diafiltration Methods 0.000 description 3
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 3
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 3
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 229920002145 PharMed Polymers 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000010789 controlled waste Substances 0.000 description 1
- 238000012864 cross contamination Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/14—Ultrafiltration; Microfiltration
- B01D61/145—Ultrafiltration
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/24—Dialysis ; Membrane extraction
- B01D61/243—Dialysis
- B01D61/244—Dialysis comprising multiple dialysis steps
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/24—Dialysis ; Membrane extraction
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/24—Dialysis ; Membrane extraction
- B01D61/243—Dialysis
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/24—Dialysis ; Membrane extraction
- B01D61/246—Membrane extraction
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/24—Dialysis ; Membrane extraction
- B01D61/246—Membrane extraction
- B01D61/2461—Membrane extraction comprising multiple membrane extraction steps
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/24—Dialysis ; Membrane extraction
- B01D61/28—Apparatus therefor
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/24—Dialysis ; Membrane extraction
- B01D61/32—Controlling or regulating
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/58—Multistep processes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D63/00—Apparatus in general for separation processes using semi-permeable membranes
- B01D63/02—Hollow fibre modules
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D63/00—Apparatus in general for separation processes using semi-permeable membranes
- B01D63/02—Hollow fibre modules
- B01D63/031—Two or more types of hollow fibres within one bundle or within one potting or tube-sheet
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D63/00—Apparatus in general for separation processes using semi-permeable membranes
- B01D63/02—Hollow fibre modules
- B01D63/032—More than two tube sheets for one bundle
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D63/00—Apparatus in general for separation processes using semi-permeable membranes
- B01D63/02—Hollow fibre modules
- B01D63/033—Specific distribution of fibres within one potting or tube-sheet
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D63/00—Apparatus in general for separation processes using semi-permeable membranes
- B01D63/02—Hollow fibre modules
- B01D63/034—Lumen open in more than two directions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/34—Extraction; Separation; Purification by filtration, ultrafiltration or reverse osmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/06—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
- C07K16/065—Purification, fragmentation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M47/00—Means for after-treatment of the produced biomass or of the fermentation or metabolic products, e.g. storage of biomass
- C12M47/10—Separation or concentration of fermentation products
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2311/00—Details relating to membrane separation process operations and control
- B01D2311/04—Specific process operations in the feed stream; Feed pretreatment
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2311/00—Details relating to membrane separation process operations and control
- B01D2311/08—Specific process operations in the concentrate stream
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2311/00—Details relating to membrane separation process operations and control
- B01D2311/16—Flow or flux control
- B01D2311/165—Cross-flow velocity control
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2311/00—Details relating to membrane separation process operations and control
- B01D2311/25—Recirculation, recycling or bypass, e.g. recirculation of concentrate into the feed
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2311/00—Details relating to membrane separation process operations and control
- B01D2311/25—Recirculation, recycling or bypass, e.g. recirculation of concentrate into the feed
- B01D2311/251—Recirculation of permeate
- B01D2311/2512—Recirculation of permeate to feed side
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2311/00—Details relating to membrane separation process operations and control
- B01D2311/25—Recirculation, recycling or bypass, e.g. recirculation of concentrate into the feed
- B01D2311/251—Recirculation of permeate
- B01D2311/2513—Recirculation of permeate to concentrate side
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2311/00—Details relating to membrane separation process operations and control
- B01D2311/25—Recirculation, recycling or bypass, e.g. recirculation of concentrate into the feed
- B01D2311/252—Recirculation of concentrate
- B01D2311/2521—Recirculation of concentrate to permeate side
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2311/00—Details relating to membrane separation process operations and control
- B01D2311/25—Recirculation, recycling or bypass, e.g. recirculation of concentrate into the feed
- B01D2311/252—Recirculation of concentrate
- B01D2311/2523—Recirculation of concentrate to feed side
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2311/00—Details relating to membrane separation process operations and control
- B01D2311/25—Recirculation, recycling or bypass, e.g. recirculation of concentrate into the feed
- B01D2311/253—Bypassing of feed
- B01D2311/2531—Bypassing of feed to permeate side
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2311/00—Details relating to membrane separation process operations and control
- B01D2311/25—Recirculation, recycling or bypass, e.g. recirculation of concentrate into the feed
- B01D2311/253—Bypassing of feed
- B01D2311/2532—Bypassing of feed to concentrate side
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2315/00—Details relating to the membrane module operation
- B01D2315/10—Cross-flow filtration
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2317/00—Membrane module arrangements within a plant or an apparatus
- B01D2317/02—Elements in series
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2317/00—Membrane module arrangements within a plant or an apparatus
- B01D2317/04—Elements in parallel
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Water Supply & Treatment (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Sustainable Development (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение касается блока ультрафильтрации для непрерывной замены буферного раствора или среды, способа непрерывной замены буферного раствора или соответственно среды в этом блоке ультрафильтрации, а также установки, в частности, для (полу)непрерывного производства биофармацевтических и биологических макромолекулярных продуктов, в частности, таких как белки, например моноклональных антител и прививочных препаратов, включающей блок ультрафильтрации согласно изобретению. Блок для непрерывной ультрафильтрации потока поступающего материала, который содержит биофармацевтические и биологические макромолекулярные продукты, включающий по меньшей мере один капиллярный ультрафильтрационный модуль, причем по меньшей мере один насос перемещает поток поступающего материала в капилляры ультрафильтрационного модуля, насос вытесняющего действия перемещает поток поступающего материала из капилляров и по меньшей мере один дополнительный насос создает ток промывочной жидкости по внешней стороне капилляров, указанный блок свободен от мер для циркулирующего течения потока поступающего материала и промывочной жидкости в ультрафильтрационный модуль и ультрафильтрационный модуль свободен от пузырьков со стороны капилляров и боковой стороны, причем свобода от пузырьков достигается через процесс первичного заполнения, при котором как сторона поступающего материала, так и боковая сторона промывается посредством буферного раствора, пока из диализного модуля больше не будут выделяться пузырьки газа. Технический результат - регулирование потока продукта, в частности регулирование концентрации, рН и/или электрической проводимости непрерывного потока продукта, при помощи замены буферного раствора. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.
Description
Изобретение касается блока ультрафильтрации для непрерывной замены буферного раствора или среды, способа непрерывной замены буферного раствора или соответственно среды в этом блоке ультрафильтрации, а также установки, в частности, для (полу)непрерывного производства биофармацевтических и биологических макромолекулярных продуктов, в частности, таких как белки, например, моноклональных антител и прививочных препаратов, включающей блок ультрафильтрации согласно изобретению.
Непрерывное производство согласно этой заявке обозначает, что подведение потока поступающего материала в биореактор и отвод потока продукта из производственной установки осуществляется безостановочно, причем некоторые стадии могут быть полунепрерывными.
Жестко регулируемое фармацевтическое производство требует больших затрат по времени, технологии и персоналу для подготовки очищенных и стерилизованных биореакторов и гарантии стерильного продукта. Чтобы надежно предотвратить перекрестную контаминацию при замене продукта в многоцелевой установке или между двумя партиями продукта, кроме очистки, требуется очень дорогостоящее квалификационное испытание, которое при адаптации процесса при необходимости должно повторяться.
Это справедливо как для технологического процесса наращивания биомассы (англ. Upstream-Processing, USP), то есть, получения биологических продуктов в ферментерах, так и для технологического процесса выделения и очистки продукта (англ. Downstream-Processing, DSP), то есть, очистки продуктов ферментации.
Именно в случае ферментации незаменимой для благоприятного культивирования является стерильная окружающая обстановка. Для стерилизации ферментеров периодического действия или подпитываемых ферментеров, как правило, применяется технология стерилизации на месте (англ. SIP = sterilization-in-place).
Время простоя реакторов, обусловленное процедурами подготовки, в частности, при коротких периодах использования и частой смене продукта, может лежать в области величин времени готовности реактора к использованию. От этого страдают в процессе наращивания массы биотехнологической продукции (USP), например, стадии процесса приготовления среды и ферментации, а в процессе выделения и очистки (DSP) - солюбилизации, замораживания, оттаивания, регулирования рН, выделения продукта, такого как, например, с помощью хроматографии, осаждения или кристаллизации, замены буферного раствора и вирусной инактивации.
Чтобы отвечать требованиям быстрой и гибкой новой загрузки производственной установки при соблюдении максимальной чистоты и стерильности, на рынке постоянно возрастающим интересом пользуются концепции непрерывного производства, предпочтительно, имеющие одноразовую технологию.
Международная заявка WO 2012/078677 описывают способ и установку для непрерывной подготовки биофармацевтических продуктов при помощи хроматографии и ее интеграции в производственную установку, в частности, в одноразовой установке. Несмотря на то, что международная заявка WO 2012/078677 предоставляет подходы для непрерывного производства биофармацевтических и биологических продуктов, раскрытое решение на практике не является достаточным.
Обычно способ получения биофармацевтических и биологических продуктов включает следующие стадии получения, которые объединяются друг с другом:
1. Перфузионное культивирование
2. Систему задерживания клеток,
альтернативой стадиям 1 и 2 является культивирование с подпиткой.
3. Отделение клеток
4. Замена буферного раствора или соответственно среды, предпочтительно с концентрированием
5. Осветляющая фильтрация микроорганизмов, предпочтительно при помощи стерилизующего фильтрования
6. Хроматография с задерживанием.
Обычно для дальнейшей очистки потока продукта проводятся дополнительные стадии, в частности:
7. Вирусная инактивация
8. Нейтрализация
9. При желании дополнительная осветляющая фильтрация микроорганизмов (стерилизующее фильтрование).
Ввиду высоких стандартов качества при получении биофармацевтических продуктов, кроме этого, обычно далее идут следующие стадии:
10. Хроматографическая промежуточная и тонкая очистка
11. Осветляющая фильтрация микроорганизмов, например, стерилизующее фильтрование
12. Фильтрация вирусов
13. Замена буферного раствора и предпочтительно концентрирование
14. Стерилизующее фильтрование.
При описанном выше получении клетки в ферментере с питательным раствором производят биологический продукт. При этом питательный раствор также является идеальной средой для роста для микроорганизмов, таких как бактерии и споры.
Поэтому задачей является сократить риск загрязнений на последующих стадиях процесса. Решение этой задачи является тем более срочным, чем дольше длится процесс, особенно при непрерывном процессе. При получении белков по меньшей мере на одной стадии процесса проводится замена буферного раствора или соответственно среды (= замене буферного раствора) в растворе продукта.
Кроме того, для некоторых стадий процесса требуются в некоторой мере дорогостоящие регулировки одного или нескольких параметров потока поступающего материала/потока продукта, в частности, концентрации, объема/интенсивности потока, рН и электрической проводимости. В частности, различные хроматографические стадии могут требовать различных новых установок одного или нескольких параметров потока поступающего материала. К тому же, для непрерывного процесса предпочтительно должно быть найдено непрерывное решение для способа.
Международная заявка WO 2012/078677 не останавливается на замене буферного раствора или соответственно среды или на регулировании потока поступающего материала, в частности, перед хроматографическим блоком, так что применимость раскрытой установки непрерывного действия ограничивается видами хроматографии, которые не требуют никакой особенной регулировки, в частности, в отношении концентрации, рН и электрической проводимости.
В качестве операции для регулирования параметров поступающего сырья в периодическом процессе в уровне техники известна замена буферного раствора. Обычно применяется периодическая диафильтрация посредством мембраны для ультрафильтрации. При этом раствор продукта помещается в резервуар. Этот раствор прокачивается через мембрану для ультрафильтрации в цикле, причем продукт в как можно большей степени задерживается мембраной, в то время как соли/буферный раствор отделяются посредством мембраны в качестве пермеата. Уровень заполнения в резервуаре для продукта обычно поддерживают постоянным, заменяя количество пермеата посредством промывочной жидкости. Тогда остаточная концентрация соли в продукте в идеальном случае рассчитывается следующим образом:
С=Со*ехр (количество промывочной жидкости/количество раствора продукта), причем Со является начальной концентрацией соли. Этот процесс в литературе, чаще всего ошибочным образом, называется непрерывной диафильтрацией, хотя он является периодическим процессом, поскольку в резервуар не подается непрерывно никакого потока поступающего материала, а из резервуара не отводится непрерывно потока продукта. Это связано с тем обстоятельством, что буферный раствор непрерывно подается в систему, пока загрузка не будет полностью подвергнута процессу [Alois Jungbauer, ((Continuous downstream processing of biopharmaceuticals», Trends in Biotech., 2013 (8), 479-492, международная заявка WO 2009017491].
Ультрафильтрационные модули также используются в гемодиализе, гемофильтрации и гемодиафильтрации. Гемодиализ отличается от других способов ультрафильтрации тем, что речь идет о чисто диффузионном, а не работающем под давлением процессе. Однако технологически гемодиализ также представляет собой периодический процесс, при котором человеческое тело может рассматриваться как резервуар с продуктом, а кровь пациента, как правило, должна промываться более нескольких часов. Кроме того, диализ известен в уровне техники в лабораторных условиях для обессоливания и замены буферного раствора в растворах белков. При этом диализ по причине предположительно медленной диффузии является способом только для меньших лабораторных количеств [ThermoScientific http://www.piercenet.com/browse.cfm?fld I D=5753AFD9-5056-8A 76-4E 13-5F9E9B4324DA, китайский патент CN 102703550].
Динамический диализ применяет гидродинамику, чтобы повысить как скорость, так и эффективность диализа. В результате циркуляции образца и/или диализата возникает максимально возможный градиент концентраций, чтобы значительно сократить время диализа. Другими преимуществами набегающего потока является то, что предотвращается загрязнение мембраны, в то время как в некоторых случаях получается разность давлений. Эта дополнительная движущая сила повышает гипоосмотическую скорость переноса вещества через полупроницаемую мембрану и создает возможность концентрирования образца во время процесса диализа. В зависимости от применения, существует два основных способа, в которых диализат создает поток, а образец может быть или неподвижным или текущим. Эти способы применяются в динамическом диализе из различных соображений и для различных целей. Если образец движется в потоке, то он в уровне техники вводится в систему циркуляции, включающую резервуар для продукта http://de.spectrumlabs.com/dialysis/Dynamic.html]. Этот способ также является периодическим способом.
Непрерывная диафильтрация согласно этой заявке обозначает, что поток поступающего материала и промывочной поток подаются в конструктивную единицу ультрафильтрации непрерывно. Полунепрерывная эксплуатация согласно этой заявке обозначает, что, как правило, в качестве загрузки или партии понимают очистку, то есть, что одна или несколько партий раствора белка из одного или нескольких резервуаров непрерывно подаются в конструктивную единицу ультрафильтрации, причем здесь промывочная жидкость также подается непрерывно.
Настоящая непрерывная диафильтрация в уровне техники может реализоваться в результате того, что несколько стадий диафильтрации соединяют друг с другом в прямотоке или соответственно в противотоке. Однако аппаратурные затраты в этом случае являются соответственно большими [Alois Jungbauer, ((Continuous downstream processing of biopharmaceuticals», Trends in Biotech., 2013 (8), 479-492].
Простое непрерывное решение для регулирования параметров поступающего сырья и, в частности, для замены буферного раствора в потоке продукта, до сих пор не известно.
Патент США US 4963264 А раскрывает конструктивную единицу и способ диализа, который может применяться для очистки антител. Применяется модуль с полыми волокнами. Растворы - продукта и промывочной, подаются в противоточном процессе, причем эти растворы не вводятся в циркуляцию. С помощью аффинных адсорбентов целевое химическое вещество экстрагируется на другой стороне мембраны и, следовательно, находится в пермеате. В одном отдельном варианте исполнения патент США US 4963264 А описывает, что для некоторых экспериментов применялось средство для противодавления, чтобы использовать различное давление, без указания дополнительных подробностей.
Патент США US 3582488 A раскрывает конструктивную единицу и способ для диализа, замены буферного раствора и/или концентрирования биологических химических веществ, например, белков. Для этого применяется плоскомембранный модуль и потоки вводятся в маленькие каналы, которые также могут рассматриваться как капилляры. Эта конструктивная единица работает в противоточном процессе. Патент США US 3582488 A в качестве устройства, отвечающего за давление на выходе, описывает зажим, чтобы добиваться концентрирования продукта в результате создания собственно потока вещества, однако не для того, чтобы способствовать улучшению замены буферного раствора.
KURNIK с соавт. раскрывает замену буферного раствора белков посредством противоточного диализа с применением нескольких соединенных в серию половолоконных мембранных модулей, без регулирования выходного потока для контроля собственно потока вещества. Может достигаться 100-кратное обеднение по содержанию (KURNIK RONALD Т с соавт.: «Buffer exchange using size exclusion chromatography, countercurrent dialysis, and tangential flow filtration: Models, development, and industrial application)), BIOTECHNOLOGY AND BIOENGINEERING - COMBINATORIAL CHEMISTRY, WILEY, NEW YORK, NY, US, Bd. 45, Nr. 2, 1. Januar 1995 (1995-01-01), страницы 149-157, XP002311649).
Следовательно, первая задача состояла в том, чтобы предоставить решение, которое делает возможным регулирование потока продукта, в частности, регулирование концентрации, рН и/или электрической проводимости непрерывного потока продукта, при помощи замены буферного раствора. В частности, это решение должно быть гибким и позволять настройку потока продукта для требований одной или нескольких различных хроматографических стадий очистки.
Задача была решена при помощи использования в блоке ультрафильтрации по меньшей мере одного, работающего в прямотоке, противотоке или перекрестном токе, предпочтительно в противотоке, половолоконного ультрафильтрационного модуля (= капиллярного ультрафильтрационного модуля), предпочтительно модуля для гемодиализа, в котором протекают поток продукта (= потоку поступающего материала) и промывочная жидкость (= диализату), причем замена буферного раствора осуществляется без циркуляционного течения потока продукта и промывочной жидкости в этом половолоконном ультрафильтрационном модуле.
Поток продукта, который подается в капилляры, как обычно в мембранной технологии, в этой заявке также называется потоком поступающего материала или поступающим сырьем. Поток продукта, который извлекается из капилляров, как обычно в мембранной технологии, в этой заявке также называется ретентатом.
Промывочная жидкость, которая подается в капилляры, как обычно в мембранной технологии, в этой заявке также называется диализатом, диализным буферным раствором или пермеатом. Промывочная жидкость, которая извлекается из капилляров, в этой заявке также называется потоком отходов.
Обычно применяются коммерчески доступные половолоконные ультрафильтрационные модули / капиллярные ультрафильтрационные модули. При этом номинальное отсечение по молекулярной массе (англ. Molecular Weight Cut-off (MWCO)) мембраны для ультрафильтрации следует выбирать так, что мембрана задерживает целевой продукт в полых волокнах/капиллярах таким образом, что не превышается потеря выхода ≤90%, предпочтительно ≤30%, и особенно предпочтительно ≤10%. При этом молекулы и ионы меньшего размера не задерживаются мембраной. Под потерей выхода подразумевается потеря продукта, проходящего сквозь мембрану, в соотношении с продуктом в потоке поступающего материала и обычно измеряется или соответственно анализируется при помощи измерений для образца посредством известных методов, таких как, например, хроматографические методы, твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA), и т.д.
Преимуществом является то, что капиллярные ультрафильтрационные модули, стерилизованные паром или соответственно стерилизованные гамма-излучением, в соответствии с требованиям фармацевтической промышленности, являются коммерчески доступными. Например, в испытательной установке использовались модули для гемодиализа Revaclear 300 Capillary Dialyzer фирмы Gambro, включающие капилляры из смеси полимеров из простого полиарилэфирсульфона (ПАЭС) и поливинилпирролидона (ПВП) с внутренним диаметром 190 мкм и с толщиной стенки 35 мкм. (http://www.gambro.com/PageFiles/21256/Revaclear%20White%20Paper.pdf?e pslanguage=en). В качестве альтернативы также может применяться половолоконный модуль, такой как, например, Process Scale Ultrafiltration Hollow Fiber Cartridge (UFP-750-E-55A) фирмы GE Healthcare.
Согласно изобретению поток поступающего материала контролируемо подается в полые волокна/капилляры ультрафильтрационного модуля, а промывочная жидкость контролируемо подается с боковой стороны. Ретентат контролируемо выводится из полых волокон/капилляров и подается дальше в установку. Неожиданным образом было установлено, что замена буферного раствора может успешно проводиться без циркулирующего течения потока продукта. Это происходит уже при использовании одного единственного ультрафильтрационного модуля. Однако может быть предпочтительным соединять несколько ультрафильтрационных модулей в серию или параллельно. При этом способе промывочная жидкость закачивается или в прямотоке, в перекрестном токе или в противотоке, предпочтительно в перекрестном токе, особенно предпочтительно в противотоке к потоку поступающего материала. Эксплуатация в противотоке, при которой поток продукта (например, раствор белка в буферном растворе А) при этом течет снизу вверх сквозь полые волокна/капилляры ультрафильтрационного модуля, в то время как промывочная жидкость (буферный раствор S) проводится с боковой стороны, обычно сверху вниз, проходя около полых волокон/капилляров, делает возможной более высокую чистоту (эффективность замены буферного раствора) при меньшем количестве промывочной жидкости. Так же поток продукта может протекать сверху вниз через капилляры модуля для гемодиализа, в то время как промывочная жидкость с боковой стороны, снизу вверх, проводится мимо около капилляров. Неожиданным образом было установлено, что это простое решение делает возможной эффективную замену буферного раствора потока продукта также при непрерывной работе.
Для перемещения потока продукта (= потоку поступающего материала) и промывочной жидкости (= пермеату) в каждом случае применяется насос. Для контролируемого отвода потока продукта из капилляров (= ретентату) обычно в качестве средства для регулируемого отвода потока продукта применяется другой насос или регулирующий вентиль. В результате применения насоса для контролируемого отвода ретентата (= насосу для ретентата) упрощается регулирование отвода ретентата. Именно при использовании стерильной одноразовой технологии (англ. disposable) это является предпочтительным, особенно при небольших интенсивностях потока, поскольку в данном случае не имеется адекватных датчиков расхода, которые достоверно измеряют меньшие интенсивности потока (≤100 мл/мин). Особенно предпочтительно здесь могут использоваться перистальтические насосы, с тем преимуществом, что перистальтические одноразовые насосы являются коммерчески доступными, так что доступными являются стерильность и также одноразовая технология.
Если применяются только три насоса - то есть, два насоса для перемещения потока поступающего материала (= насосу для поступающего сырья) и пермеата (= насосу для пермеата) и насос для ретентата, то четвертый поток является неконтролируемым. Возможные нарушения в случае одного из трех насосов могут остаться незамеченными. Поэтому для контролируемого отвода промывочной жидкости устанавливается соотношение давлений между стороной капилляров и боковой стороной (= внешней стороной). Это обычно так же осуществляется посредством применения в качестве средства для регулируемого отвода промывочной жидкости дополнительного насоса или регулирующего вентиля для отвода промывочной жидкости. Блоки ультрафильтрации согласно изобретению, включающие капиллярный ультрафильтрационный модуль, в качестве примера представлены на Фиг. 1 и 2 без того, чтобы ими ограничиваться.
Движение потока поступающего материала и движение потока промывочной жидкости (= диализному буферному раствору) осуществляются посредством насосов. Движение потока ретентата предпочтительно осуществляется посредством нагнетательного поршневого насоса, такого как перистальтический насос (Фиг. 1), или соответственно в качестве альтернативы, посредством регулирующего вентиля и управления потоком (вариант исполнения не представлен).
Предпочтительно соотношение давлений входящих потоков (Фиг. 1, поступающего сырья и диализного буферного раствора) регулируется, чтобы предотвратить проскакивание потока с одной стороны мембраны к другой. Для этого, как представлено на Фигуре 1, может использоваться дополнительный четвертый насос на выходе пермеата (Фиг. 1) или предпочтительно выход пермеата ограничивается при помощи вентиля или гидростатического давления (Фиг. 2).
В случае варианта исполнения с четырьмя насосами, предпочтительно три насоса - два насоса для перемещения потока поступающего материала и промывочной жидкости (= насосу для пермеата) и насос для ретентата - работают регулируемо, в то время как насос для контролируемого отвода промывочной жидкости (= насосу для отходов) управляется посредством датчика давления. Точнее говоря, насос для отходов управляется так, что давление в модуле для гемодиализа устанавливается, например, на 200 мбар, при измерении на стороне пермеата. Тогда этот управляемый давлением насос для отходов должен перемещать в точности объемный поток/интенсивность потока насоса для поступающего материала. При более низкой интенсивности потока один из перемещающих внутрь насосов - насос для поступающего материала или для пермеата, или из перемещающих наружу насосов (насос для ретентата или для отходов) является неисправным. Таким образом можно без измерения потока наблюдать, все ли насосы перекачивают исправно.
Предпочтительно для регулирования давления на выходе пермеата применяются вентиль или гидростатическое давление.
Другой вариант исполнения блока ультрафильтрации схематично представлен на Фиг. 3, без того, чтобы им ограничиваться. Насос М0303 перемещает объемный поток в один или несколько модулей для гемодиализа (диализные модули). Предпочтительно один или несколько модулей для гемодиализа соединены в серию. Датчик давления Р0303 предпочтительно осуществляет контроль давления поступающего материала в блок ультрафильтрации. Если это давление превышает максимальное давление, стадия отключается. После блока ультрафильтрации насос M0304 предпочтительно перекачивает точно так же быстро, как и M0303, чтобы предотвратить изменение концентрации продукта в модуле для гемодиализа и образование слоя геля на мембране. Насос M0304 перемещает ретентат после диализа в промежуточную емкость В0302. Промывочная жидкость посредством насоса M0305 с более быстрой интенсивностью потока, чем у M0303, закачивается на сторону пермеата модуля для гемодиализа (= боковой стороне капилляров). При этом интенсивность потока насоса М0303 устанавливается настолько высокой, чтобы в ретентате достигались желаемые концентрации буферного раствора. Отработанная промывочная жидкость собирается в емкости В0304.
Первым объектом настоящей заявки является блок для непрерывной ультрафильтрации потока поступающего материала, который содержит биофармацевтические и биологические макромолекулярные продукты, который включает по меньшей мере один капиллярный ультрафильтрационный модуль, причем
- по меньшей мере один насос перемещает поток поступающего материала в капилляры ультрафильтрационного модуля,
- насос вытесняющего действия перемещает поток поступающего материала из капилляров и
- по меньшей мере один дополнительный насос создает ток промывочной жидкости по внешней стороне капилляров,
- указанный блок свободен от мер для циркулирующего течения потока поступающего материала и промывочной жидкости в ультрафильтрационный модуль.
Предпочтительно применяется средство для регулируемого отвода промывочной жидкости из ультрафильтрационного модуля.
Другим объектом заявки является способ непрерывной ультрафильтрации потока поступающего материала, содержащего биофармацевтические и биологические макромолекулярные продукты, в блоке для непрерывной ультрафильтрации согласно изобретению, причем поток поступающего материала посредством промывочной жидкости промывается посредством по меньшей мере одной капиллярной мембраны для ультрафильтрации капиллярного ультрафильтрационного модуля, посредством подачи указанного потока поступающего материала в капилляр, а промывочная жидкость протекает по внешней стороне этих капилляров, причем поток поступающего материала и промывочная жидкость непрерывно подаются в ультрафильтрационный модуль и непрерывно отводятся из ультрафильтрационного модуля, причем поток поступающего материала и промывочная жидкость перемещаются через ультрафильтрационный модуль без циркуляции.
Чтобы достичь эффективного обмена небольших молекул и ионов между сторонами мембраны, чистый объемный поток над мембраной максимально возможно минимизируется, так что транспорт, как в процессе диализа, в максимальной мере осуществляется диффузионно. В частности, диффузионный транспорт достигается, когда разбавление или концентрирование не проходящих сквозь мембрану веществ осуществляется максимально в 1 до 5 раз, предпочтительно в 1 до 2 раз, особенно предпочтительно в 1 раз.
Согласно изобретению несколько ультрафильтрационных модулей могут соединяться в серию или параллельно. При этом количество ультрафильтрационных модулей в серии следует выбирать так, чтобы общая потеря давления в ультрафильтрационных модулях не превышала 1 бар. Число параллельно подключенных ультрафильтрационных модулей следует выбирать так, чтобы течение потока поступающего материала в капиллярах не превышало максимальной интенсивности потока, рекомендованной изготовителем, предпочтительной является интенсивность потока, составляющая от 0,1 до 15% от рекомендованной интенсивности потока, особенно от 0,1 до 5% от этой интенсивности потока.
Например, в испытательной установке применялись модули для гемодиализа Revaclear 300 Capillary Dialyzer фирмы Gambro. В этих модулях не должен был превышаться поток поступающего сырья 500 мл/мин, предпочтительно 75 мл/мин, еще лучше 25 мл/мин, на каждый модуль. Модули могут объединяться в серию таким образом, что общая разность давлений между входом и выходом модулей (= потере давления на мембранах капиллярного ультрафильтрационного модуля) не превышает рекомендованную интенсивность потока, составляющую 1 бар.
Чтобы достичь как можно более высокого обеднения по содержанию загрязнений в ретентате, соотношение потока промывочной жидкости (= потоку диализата) и потока поступающего материала обычно выбирается как можно более высоким. Точная величина этого соотношения зависит от требуемого минимального обеднения по содержанию, а также от скорости диффузии молекулы. При этом поток диализата в модуле также не должен превышать максимального, рекомендованного изготовителем потока. С экономической точки зрения также является полезным ограничивать поток диализата. Обычной практикой для работающего в периодическом режиме процесса диафильтрации является устанавливать соотношение количества промывочной жидкости и количества жидкости поступающего сырья, равное 3-6, в отдельных случаях 10. В способе согласно изобретению в качестве первой отправной точки может выбираться сравнимое регулирование соотношения потока диализата и потока поступающего материала, составляющее 3-6, и, как правило, экспериментально подстраивается под свойства продукта.
Неожиданно оказалось, что первичное заполнение (ввод в эксплуатацию при помощи промывки и удаления воздуха) модуля для диализа имеет решающее значение для качества промывки, поскольку в противном случае используются не все капилляры. По причине предпочтительно низких интенсивностей потока особенной сложностью является удалить воздух из модуля для диализа, как со стороны капилляров, так и с боковой стороны.
Согласно изобретению каждый модуль для диализа перед вводом в эксплуатацию, как со стороны поступающего материала, так и с боковой стороны, предпочтительно промывается посредством буферного раствора, составляющего по меньшей мере от 10% до 100%, предпочтительно от 15 до 100%, и особенно предпочтительно от 30 до 100%, от рекомендованной производителем скорости тока крови, пока из диализного модуля больше не будут выделяться пузырьки газа. При этом критично, чтобы как сторона поступающего материала, так и боковая сторона, не имели пузырьков.
Согласно изобретению поток поступающего материала и поток диализата регулируются таким образом, что эти потоки являются четко определенными, то есть, не может произойти никакого нежелательного потока собственно вещества из пространства поступающей смеси (= внутренней части капилляров) в пространство диализата (= внешней стороне капилляров/боковой стороне) или наоборот. Для этого могут приниматься следующие меры:
- наблюдение за потоком продукта при помощи фиксируемых автономно/в режиме реального времени УФ-сигналов, электрической проводимости, рН, измерения потока или автономных измерений для определения качества продукта, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), твердофазный ИФА и т.д.
- может быть предпочтительным, подвергать действию давления боковую сторону (= пространству диализата) или сторону поступающего материала (= пространству поступающего материала). Для этой цели на соответствующих местах выхода может использоваться средство для регулируемого отвода соответствующей жидкости, или насос или вентиль.
Блок для контролируемой ультрафильтрации согласно изобретению в соответствии с изобретением встраивается в производственную установку, в частности, в производственную установку для непрерывного или полунепрерывного проведения одной или нескольких из указанных выше стадий производства.
Поэтому другим объектом заявки является производственная установка, которая включает по меньшей мере один блок согласно изобретению для контролируемой ультрафильтрации потока продукта, который содержит содержащиеся биофармацевтические и биологические продукты.
Кроме того, в некоторых из приведенных выше стадий производства для получения биофармацевтических и биологических продуктов имеет место последовательность разбавлений и концентрирований потока продуктов, которые представляют собой сложную задачу для непрерывного проведения процесса.
Предпочтительно производственная установка согласно изобретению до или после одного из блоков для непрерывной ультрафильтрации потока продукта включает блок для концентрирования потока продукта (также называемый блоком концентрирования). Предпочтительно блок для непрерывной ультрафильтрации согласно изобретению в производственной установке соединен с выходным трубопроводом блока для концентрирования. Согласно изобретению блок для концентрирования, как примерно представлено на Фиг. 3, включает циркуляционный контур (= контуру концентрирования), а в этом концентрационном контуре один или несколько мембранных модулей с выходом для пермеата, насос M0302 для регулирования циркуляционного течения в контуре концентрирования и емкость для удаления воздуха (без нумерации). В контуре концентрирования поток продукта непрерывно концентрируется. Насос М0301 перемещает поток продукта обычно из промежуточной емкости в контур концентрирования. В качестве мембранного модуля обычно применяются один или несколько ультрафильтрационных ФТП-модулей (фильтрации в тангенциальном потоке, англ. CFF - Cross Flow Filtration), в качестве альтернативы ультрафильтрационных модулей ATF (фильтрации в переменном тангенциальном потоке - англ. Alternating Tangential Flow), однако предпочтительно модуль ФТП. Например, в испытательной установке применялись ФТП-модули RTF UFP-30-C-5S фирмы GE Healthcare LifeScience.
Интенсивность подачи М0302 обычно устанавливается по меньшей мере на минимальную скорость перетока, которая приводится изготовителем мембраны. Например, для модуля RTP UFP-30-C-5S устанавливают по меньшей мере 2 л/мин.
Насос М0303 перемещает поток продукта из контура концентрирования. При этом интенсивность подачи насоса M0303 устанавливается в соотношении с интенсивностью подачи насоса М301. Это соотношение соответствует желаемому коэффициенту концентрирования. При этом на датчиках давления Р0301 и Р0302 устанавливается давление, которое способствует тому, что жидкость из контура концентрирования проходит через мембрану, однако биологический продукт при этом в максимальной мере задерживается. Обычно применяется мембрана, которая задерживает по меньшей мере 90%, предпочтительно 90-95%, особенно предпочтительно 95-100%, биологического продукта. В описанной конструкции применяется один насос, который также может поддерживать исходное давление без того, чтобы жидкость протекала через насос и не через мембрану. Предпочтительно здесь применяется шланговый перистальтический насос. В качестве альтернативы также может использоваться комбинация регулирующего вентиля и измерителя расхода, посредством которой регулируется поток пермеата.
Протекающий через мембрану мембранного модуля пермеат собирается через выходное устройство для пермеата в резервуаре В0304. Датчик давления Р0301 между насосом M0301 и контуром концентрирования контролирует давление перед мембранным модулем и может приводить к отключению М0302, если превышается максимальное давление. В этом случае мембранный модуль должен заменяться. Предпочтительно контур концентрирования в этом случае, как целое, заменяется на новый, стерилизованный. Однако при использовании мембранных кассет совершенно обычным является использовать кассеты параллельно. Мембранные кассеты могут быть расположены серией или параллельно, предпочтительно параллельно. Обычно датчик давления Р0302 измеряет давление за контуром концентрирования, благодаря чему может определяться трансмембранное давление. Обычно датчик расхода F0301 (не представлен) измеряет объемный поток в контуре концентрирования. Насос М0303 с фиксированным соотношением с интенсивностью подачи M0301 передает объемный поток из контура концентрирования в конструктивную единицу ультрафильтрации.
Соблюдение стерильности представляет собой еще одну сложность и задачу для (полу)непрерывной производственной установки. В производственной установке согласно изобретению все элементы соединены друг с другом трубопроводами, в частности, одноразовыми трубопроводами. Например, используются биосовместимые трубки Pharmed ВРТ® (устойчивые к температуре силиконовые шланги). Другие элементы установки также предпочтительно являются одноразовыми элементами; в частности, применяются элементы, выбранные из группы одноразовых реакторов, одноразовых фильтрующих элементов, одноразовых вентилей, одноразовых датчиков (потока, рН, электрической проводимости, УФ, давления), одноразовые системы удерживания клеток, одноразовые шланги, одноразовые мембраны, одноразовые соединительные детали, одноразовые хроматографические колонки, одноразовые резервуары, одноразовые системы отбора проб. Также средства для перемещения жидкости, в частности, насосы, предпочтительно являются одноразовыми насосами.
Для замены мембранного модуля и/или ультрафильтрационного модуля обычно поток продукта прерывается и на время замены наполняется промежуточная емкость (промежуточная емкость В0301 на Фиг. 3).
В результате применения блока стерилизующего фильтрования для дополнительной осветляющей фильтрации микроорганизмов продолжительность службы соответствующего модуля может улучшаться таким образом, что может быть допустимо прерывание и задерживание (= выдерживанию) потока продукта в промежуточной емкости на время замены.
Как альтернатива контуру концентрирования, в качестве блока для концентрирования потока продукта может применяться одна или несколько фильтрационных кассет тангенциального потока Cadence™ Single-Pass Tangential Flow фирмы Pall Corp (патент США US 7.682.511 B2, http://www.pall.com/main/biopharmaceuticals/product.page?id=52742).
В результате стадии концентрирования объемный поток заметно снижается, а концентрация продукта повышается.
Пример и испытательная установка:
Для исследования применимости решения согласно изобретению для замены буферного раствора потока продуктов из ферментативного бульона в качестве примера была сконструирована испытательная установка согласно Фиг. 3. В качестве трубопроводов этой испытательной установки применялись трубки Pharmed ВРТ® с внутренним диаметром 3,2 мм. Помимо элементов Фиг. 3, эта испытательная установка включала резервуар объемом 10 л, заполненный в качестве тестового потока продуктов освобожденным от клеток ферментативным бульоном. Первый насос (M0301), соединенный посредством трубопроводов с резервуаром (не представлен) передавал поток продуктов, как представлено на Фиг. 3, поначалу в блок концентрирования. В качестве молекулы для испытаний было выбрано антитело иммуноглобулина G (IgG-антитело).
Блок концентрирования включал насос M0302 для
рециркуляции/протекания в контуре концентрирования, емкость для удаления воздуха (без нумерации), соединенные посредством трубопроводов и управляемых вручную шланговых задвижек АВ0301, АВ0302 и АВ0303 с контуром концентрирования и мембранным модулем (UF-Modul 3.1). В качестве мембранного модуля для примера применялся ультрафильтрационный ФТП-модуль RTP UFP-30-C-5S фирмы GE Healthcare LifeScience.
Интенсивность подачи M0302 была установлена на минимальную скорость перетока, которая приводится изготовителем мембраны. Например, для модуля RTP UFP-30-C-5S было установлено по меньшей мере 2 л/мин. Перед непосредственным концентрированием сначала из контура концентрирования удаляется воздух путем частичного открытия АВ0301 и АВ0303 и АВ0302. Когда контур концентрирования не содержит пузырьков газа, АВ0302 открывается полностью, а АВ0301 и АВ0303 закрываются.
Насос М0303 перемещал поток продукта из контура концентрирования. При этом интенсивность подачи насоса М0303 устанавливалась в соотношении с интенсивностью подачи насоса М0301, которая соответствовала желаемому коэффициенту концентрирования. На датчиках давления Р0301 и Р0302 устанавливалось давление, которое способствовало тому, что жидкость из контура концентрирования проходила сквозь мембрану, однако биологический продукт при этом в максимальной мере задерживался.
Протекающий через мембрану мембранного модуля пермеат собирался в резервуаре В0304. Датчик давления Р0301 между насосом М0301 и контуром концентрирования контролировал давление перед мембранным модулем и мог приводить к отключению M0302, если превышалось максимальное давление. В этом случае мембранный модуль должен был заменяться. Датчик давления Р0302 измерял давление за контуром концентрирования, благодаря чему могло определяться трансмембранное давление. Датчик расхода F0301 (не представлен) измерял объемный поток в контуре концентрирования.
Насос M0303 с фиксированным соотношением с интенсивностью подачи M0301 передавал объемный поток из контура концентрирования в следующий затем блок ультрафильтрации.
В испытательной установке, включающей блок ультрафильтрации, как представлено на Фиг. 3, применялся модуль для гемодиализа (Dialyse Modul) Revaclear 300 Capillary Dialyzer фирмы Gambro, включающий капилляры из смеси полимеров из простого полиарилэфирсульфона (ПАЭС) и поливинилпирролидона (ПВП) с внутренним диаметром 190 мкм и толщиной стенки 35 мкм (http://www.gambro.com/PageFiles/21256/Revaclear%20White%20Paper.pdf?e pslanguage=en).
Насос M0303 перемещал объемный поток в модуль для гемодиализа. Датчик давления Р0303 отслеживал давление поступающего сырья блока ультрафильтрации.
Перед запуском в работу модуля для гемодиализа как сторона поступающего сырья, так и боковая сторона, промывались посредством буферного раствора (= промывочной жидкости) с 80-100 мл/мин скорости тока крови, пока больше никакие пузырьки газа не выделялись из модуля (первичное заполнение). При этом было критичным, чтобы как сторона подаваемого сырья, так и боковая сторона, не имели пузырьков.
Тогда для замены буферного раствора потока продуктов поток поступающего сырья устанавливали на 3 мл/мин на каждый модуль.
Диализный буферный раствор (промывочная жидкость) посредством насоса М0305 с интенсивностью потока 3 или соответственно 6 мл/мин, как поток из М0303, закачивался в противотоке к потоку поступающего сырья на сторону пермеата модуля или соответственно модулей для гемодиализа. При этом интенсивность потока в M0303 была установлена настолько высокой, чтобы в продукте достигались желаемые концентрации буферного раствора. Отработанная промывочная жидкость собиралась в емкости В0304.
Потоки поступающего сырья и диализата регулировались/устанавливались таким образом, что эти потоки являлись четко определенными, то есть, не могло произойти никакого нежелательного потока собственно вещества из пространства поступающего сырья (= внутренней части капилляров) в пространство диализата (= внешней стороне капилляров) или наоборот.
Для этого принимались следующие меры:
наблюдение за потоком продукта при помощи фиксируемых автономно/в режиме реального времени сигналов, таких как УФ, электрическая проводимость, рН, измерения потока, или автономных измерений для определения качества продукта, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), твердофазный ИФА.
После блока ультрафильтрации насос М0304, точно так же быстро, как и М0303, чтобы предотвратить изменение концентрации продукта в модуле для диализа и образование слоя геля на мембране, перекачивал концентрированный и подвергнутый диализу поток продукта в промежуточную емкость В0302, наполнение которой контролировалось посредством весоизмерительного датчика W0302.
Потери выхода и успешная замена буферного раствора потока продуктов подтверждались при помощи определения концентраций продукта, глюкозы и соли.
В первом эксперименте испытывали ионный обмен с помощью потока продуктов без биологического продукта.
Таблица А показывает измерения электрической проводимости поступающего сырья (ЭП сырья) и ретентата (ЭП ретентата) при различных целевых интенсивностях соответствующих насосов.
В другом эксперименте тестировали ионный обмен с помощью потока продуктов с антителами IgG (измеренный посредством ВЭЖХ Prot А).
Таблица В показывает измерения электрической проводимости ретентата (ЭП ретентата) при различных целевых интенсивностях соответствующих насосов и концентрацию антител IgG в ретентате, измеренную посредством ВЭЖХ Prot А.
Также была определена концентрация IgG в пермеате, в средней пробе при повышенной интенсивности потока посредством вышеуказанного метода для расчета потери выхода. Потеря выхода в пермеате в соответствии с этим составила 1,4%.
Измерение концентрации ацетата натрия посредством ионной хроматографии показывает успешную замену буферного раствора потока продукта.
Работы, которые проводились для данной заявки, были поддержаны в соответствии с соглашением о финансовой поддержке «Bio.NRW: MoBiDiK - Modulare Bioproduktion - Disposable und Kontinuierlich» в рамках Европейского фонда регионального развития (European Regional Development Fund).
Claims (12)
1. Блок для непрерывной ультрафильтрации потока поступающего материала, который содержит биофармацевтические и биологические макромолекулярные продукты, включающий по меньшей мере один капиллярный ультрафильтрационный модуль, причем
- по меньшей мере один насос перемещает поток поступающего материала в капилляры ультрафильтрационного модуля,
- насос вытесняющего действия перемещает поток поступающего материала из капилляров и
- по меньшей мере один дополнительный насос создает ток промывочной жидкости по внешней стороне капилляров,
- указанный блок свободен от мер для циркулирующего течения потока поступающего материала и промывочной жидкости в ультрафильтрационный модуль и
- ультрафильтрационный модуль свободен от пузырьков со стороны капилляров и боковой стороны, причем свобода от пузырьков достигается через процесс первичного заполнения, при котором как сторона поступающего материала, так и боковая сторона промывается посредством буферного раствора, пока из диализного модуля больше не будут выделяться пузырьки газа.
2. Блок по п. 1, включающий дополнительно средство для регулируемого отвода промывочной жидкости из ультрафильтрационного модуля.
3. Блок по одному из пп. 1 или 2, причем несколько капиллярных ультрафильтрационных модулей соединены в серию или параллельно.
4. Способ непрерывной ультрафильтрации потока поступающего материала, содержащего биофармацевтические и биологические макро-молекулярные продукты в блоке для непрерывной ультрафильтрации, причем поток поступающего материала промывают промывочной жидкостью посредством по меньшей мере одной капиллярной мембраны для ультрафильтрации капиллярного ультрафильтрационного модуля посредством подачи указанного потока поступающего материала в капилляр, а промывочную жидкость перемещают по внешней стороне капилляра, причем поток поступающего материала и промывочную жидкость непрерывно подают в ультрафильтрационный модуль и нерерывно отводят из ультрафильтрационного модуля, причем поток поступающего материала и промывочную жидкость перемещают в ультрафильтрационный модуль без циркуляции, а отвод потока поступающего материала (содержащего ретентат) регулируют таким образом, что нежелательные результирующие потоки из внутренней части капилляра не могут пройти на внешнюю сторону капилляра или наоборот и где свобода от пузырьков в ультрафильтрационном модуле достигается через процесс первичного заполнения, в котором как сторона поступающего материала, так и боковая сторона промывается посредством буферного раствора, пока из диализного модуля больше не будут выделяться пузырьки газа.
5. Способ по п. 4, причем в блоке для непрерывной ультрафильтрации продукт в потоке поступающего материала концентрируют максимально в 2 раза или соответственно разбавляют в 2 раза.
6. Способ по п. 4, причем промывочную жидкость подают в перекрестном токе или противотоке, предпочтительно в противотоке, к потоку поступающего материала.
7. Способ по любому из пп. 4-6, причем несколько капиллярных ультрафильтрационных модулей соединяют в серию или параллельно и максимальная потеря давления в мембранах капиллярных ультрафильтрационных модулей не превышает 1 бар.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP14155338.8A EP2907565A1 (de) | 2014-02-17 | 2014-02-17 | Dialyse-Einheit zum kontinuierlichen Puffer- bzw. Medienaustausch aus einer Proteinlösung |
| EP14155338.8 | 2014-02-17 | ||
| PCT/EP2015/053060 WO2015121403A1 (de) | 2014-02-17 | 2015-02-13 | Ultrafiltrationsunit zum kontinuierlichen puffer- bzw. medienaustausch aus einer proteinlösung. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016137161A RU2016137161A (ru) | 2018-03-22 |
| RU2016137161A3 RU2016137161A3 (ru) | 2018-08-16 |
| RU2676639C2 true RU2676639C2 (ru) | 2019-01-09 |
Family
ID=50115700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016137161A RU2676639C2 (ru) | 2014-02-17 | 2015-02-13 | Блок ультрафильтрации для непрерывной замены буферного раствора или среды из раствора белка |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10421042B2 (ru) |
| EP (2) | EP2907565A1 (ru) |
| JP (1) | JP6605504B2 (ru) |
| KR (1) | KR102285176B1 (ru) |
| CN (1) | CN106255542B (ru) |
| AR (1) | AR099462A1 (ru) |
| AU (1) | AU2015217006B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016018536A2 (ru) |
| CA (1) | CA2939579A1 (ru) |
| IL (1) | IL247033B (ru) |
| MX (1) | MX2016010542A (ru) |
| NZ (1) | NZ721864A (ru) |
| RU (1) | RU2676639C2 (ru) |
| SA (1) | SA516371679B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201606341PA (ru) |
| TW (1) | TWI632156B (ru) |
| WO (1) | WO2015121403A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201604982B (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015195453A2 (en) | 2014-06-16 | 2015-12-23 | Emd Millipore Corporation | Methods for increasing the capacity of flow-through processes |
| US10207225B2 (en) | 2014-06-16 | 2019-02-19 | Emd Millipore Corporation | Single-pass filtration systems and processes |
| KR102064888B1 (ko) | 2014-06-25 | 2020-01-10 | 이엠디 밀리포어 코포레이션 | 밀집한 나권형 필터 엘리먼트, 모듈 및 시스템 |
| WO2016033553A1 (en) | 2014-08-29 | 2016-03-03 | Emd Millipore Corporation | Processes for filtering liquids using single pass tangential flow filtration systems and tangential flow filtration systems with recirculation of retentate |
| SG10201901555UA (en) | 2014-08-29 | 2019-03-28 | Emd Millipore Corp | Single Pass Tangential Flow Filtration Systems and Tangential Flow Filtration Systems withRecirculation of Retentate |
| EP3337597B1 (en) * | 2015-08-20 | 2022-11-30 | Cytiva Sweden AB | Improved method for enhancing filtration yields in tangential flow filtration system |
| EP3436176B1 (en) * | 2016-07-15 | 2020-04-15 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Microfluidic filtering system |
| JP6447597B2 (ja) * | 2016-09-08 | 2019-01-09 | シンフォニアテクノロジー株式会社 | バッファタンクおよび培養システム |
| DE102017110482A1 (de) | 2017-05-15 | 2018-11-15 | Sartorius Stedim Biotech Gmbh | Filtrationsmodul bzw. Reinigungsmodul für modulares Filtrationssystem |
| CN107102538A (zh) * | 2017-06-21 | 2017-08-29 | 利穗科技(苏州)有限公司 | 一种配液层析系统中的流量校正方法 |
| EP3431168A1 (en) * | 2017-07-19 | 2019-01-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Élimination de médicament non lié après couplage conjugué anticorps-médicament |
| DE102017127020A1 (de) * | 2017-11-16 | 2019-05-16 | Sartorius Stedim Biotech Gmbh | Verfahren zum Filtrieren eines großen Volumens eines Mediums mit einer vorsterilisierbaren, wenigstens teilautomatisierten Einweg-Filtrationsvorrichtung |
| DE102018004909B4 (de) * | 2018-06-19 | 2020-03-26 | Sartorius Stedim Biotech Gmbh | Modulares Prozessiersystem und Verfahren zum modularen Aufbau eines Prozessiersystems |
| CN111220429A (zh) * | 2018-11-23 | 2020-06-02 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种阵列高通量蛋白质样品预处理装置 |
| EP3960281A1 (en) * | 2020-08-31 | 2022-03-02 | Brita GmbH | Method for venting a hollow fiber membrane filter and hollow fiber membrane filter device |
| WO2022182388A1 (en) * | 2021-02-26 | 2022-09-01 | The Penn State Research Foundation | Separation apparatus and method |
| WO2024079608A1 (en) * | 2022-10-10 | 2024-04-18 | Astrazeneca Ab | Perfusion bioreactor tangential flow filtration |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3827561A (en) * | 1972-09-20 | 1974-08-06 | Milton Roy Co | Deaerator for dialysis system |
| US4411781A (en) * | 1978-01-11 | 1983-10-25 | Jenaer Glaswerk Schott & Gen. | High pressure ultra-filtration system |
| US4963264A (en) * | 1985-06-10 | 1990-10-16 | The Standard Oil Company | Process for selective dialysis using polymeric affinity adsorbents and size selective membranes |
| RU2112747C1 (ru) * | 1997-06-18 | 1998-06-10 | Владимир Яковлевич Микиртычев | Способ очистки воды и мембранная установка для его осуществления |
| WO2009019592A2 (en) * | 2007-08-08 | 2009-02-12 | Prime Water International Nv | Capillary membrane filter with manually activated backwash pump |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3582488A (en) * | 1965-06-25 | 1971-06-01 | Rashid A Zeineh | Method and apparatus for buffering,dialysis and concentrating biological fluid specimens |
| US4670152A (en) * | 1984-02-27 | 1987-06-02 | Omnis Surgical Inc. | Priming system for ultrafiltration unit |
| DE4234728A1 (de) * | 1992-10-15 | 1994-04-21 | Peter Prof Dr Bartholmes | Verfahren für die Gewinnung und die Umpufferung und/oder Einengung von gelösten Makromolekülen eines Makromolekülegemisches |
| US5591344A (en) * | 1995-02-13 | 1997-01-07 | Aksys, Ltd. | Hot water disinfection of dialysis machines, including the extracorporeal circuit thereof |
| US5932103A (en) * | 1995-02-13 | 1999-08-03 | Aksys, Ltd. | Withdrawal of priming fluid from extracorporeal circuit of hemodialysis machines or the like |
| IT1295216B1 (it) * | 1997-10-07 | 1999-05-04 | Bellco Spa | Apparecchiatura per trattamento di dialisi. |
| ES2432351T3 (es) * | 2000-12-20 | 2013-12-02 | Nephros, Inc. | Aparato de hemodiafiltración/hemofiltración de varias etapas |
| ITBO20020119A1 (it) * | 2002-03-08 | 2003-09-08 | Bellco Spa | Gruppo per il controllo e la variazione del flusso di una soluzione dializzante in un processo di emodiafiltrazione |
| RU2005129745A (ru) * | 2003-02-24 | 2006-03-20 | Джитиси Байотерапьютикс, Инк. (Us) | Способы и устройство проточной фильтрации вдоль потока |
| US7384549B2 (en) | 2005-12-29 | 2008-06-10 | Spf Innovations, Llc | Method and apparatus for the filtration of biological solutions |
| EP2069387A4 (en) | 2006-06-14 | 2011-02-02 | Glaxosmithkline Llc | METHODS OF PURIFYING ANTIBODIES USING HYDROXYAPATITE CERAMIC |
| DE102007044922B4 (de) * | 2007-09-20 | 2012-04-19 | Manfred Völker | Filtermodul und dessen Aneinanderreihung zu einem Filtersystem |
| DE102007052571A1 (de) * | 2007-11-03 | 2009-05-07 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Überwachung der Zufuhr von Substitutionsflüssigkeit während einer extrakorporalen Blutbehandlung |
| US10010831B2 (en) * | 2010-10-15 | 2018-07-03 | Ge Healthcare Bio-Sciences Corp. | Large volume disposable ultrafiltration systems and methods |
| EP2649016B1 (en) | 2010-12-06 | 2020-06-10 | Pall Corporation | Continuous processing methods for biological products |
| CN102703550B (zh) | 2012-03-06 | 2014-05-14 | 南京工业大学 | 一种从蜡样芽孢杆菌高密度发酵液中提取蛋白质的方法 |
| CN104470554B (zh) * | 2013-07-15 | 2017-03-08 | 甘布罗伦迪亚股份公司 | 用于透析装置中的超滤控制的相对泵校准 |
| WO2015108148A1 (ja) * | 2014-01-16 | 2015-07-23 | 国立大学法人九州大学 | 低分子量成分の除去方法 |
-
2014
- 2014-02-17 EP EP14155338.8A patent/EP2907565A1/de not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-02-11 AR ARP150100390A patent/AR099462A1/es active IP Right Grant
- 2015-02-13 EP EP15705577.3A patent/EP3107641A1/de not_active Withdrawn
- 2015-02-13 TW TW104104908A patent/TWI632156B/zh not_active IP Right Cessation
- 2015-02-13 BR BR112016018536-6A patent/BR112016018536A2/pt active Search and Examination
- 2015-02-13 CN CN201580009079.7A patent/CN106255542B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-02-13 US US15/119,126 patent/US10421042B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-02-13 NZ NZ721864A patent/NZ721864A/en unknown
- 2015-02-13 MX MX2016010542A patent/MX2016010542A/es unknown
- 2015-02-13 KR KR1020167021971A patent/KR102285176B1/ko active IP Right Grant
- 2015-02-13 WO PCT/EP2015/053060 patent/WO2015121403A1/de active Application Filing
- 2015-02-13 SG SG11201606341PA patent/SG11201606341PA/en unknown
- 2015-02-13 RU RU2016137161A patent/RU2676639C2/ru active
- 2015-02-13 CA CA2939579A patent/CA2939579A1/en not_active Abandoned
- 2015-02-13 AU AU2015217006A patent/AU2015217006B2/en not_active Ceased
- 2015-02-13 JP JP2016569012A patent/JP6605504B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-07-18 ZA ZA2016/04982A patent/ZA201604982B/en unknown
- 2016-08-01 IL IL247033A patent/IL247033B/en active IP Right Grant
- 2016-08-16 SA SA516371679A patent/SA516371679B1/ar unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3827561A (en) * | 1972-09-20 | 1974-08-06 | Milton Roy Co | Deaerator for dialysis system |
| US4411781A (en) * | 1978-01-11 | 1983-10-25 | Jenaer Glaswerk Schott & Gen. | High pressure ultra-filtration system |
| US4963264A (en) * | 1985-06-10 | 1990-10-16 | The Standard Oil Company | Process for selective dialysis using polymeric affinity adsorbents and size selective membranes |
| RU2112747C1 (ru) * | 1997-06-18 | 1998-06-10 | Владимир Яковлевич Микиртычев | Способ очистки воды и мембранная установка для его осуществления |
| WO2009019592A2 (en) * | 2007-08-08 | 2009-02-12 | Prime Water International Nv | Capillary membrane filter with manually activated backwash pump |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG11201606341PA (en) | 2016-09-29 |
| AR099462A1 (es) | 2016-07-27 |
| EP3107641A1 (de) | 2016-12-28 |
| US20170056825A1 (en) | 2017-03-02 |
| EP2907565A1 (de) | 2015-08-19 |
| JP2017511751A (ja) | 2017-04-27 |
| IL247033A0 (en) | 2016-09-29 |
| JP6605504B2 (ja) | 2019-11-13 |
| RU2016137161A (ru) | 2018-03-22 |
| IL247033B (en) | 2020-07-30 |
| TW201542585A (zh) | 2015-11-16 |
| KR102285176B1 (ko) | 2021-08-04 |
| SA516371679B1 (ar) | 2020-05-27 |
| RU2016137161A3 (ru) | 2018-08-16 |
| KR20160138949A (ko) | 2016-12-06 |
| ZA201604982B (en) | 2019-04-24 |
| AU2015217006B2 (en) | 2019-09-12 |
| MX2016010542A (es) | 2016-11-30 |
| CN106255542B (zh) | 2019-11-12 |
| AU2015217006A1 (en) | 2016-08-18 |
| CA2939579A1 (en) | 2015-08-20 |
| WO2015121403A1 (de) | 2015-08-20 |
| TWI632156B (zh) | 2018-08-11 |
| BR112016018536A2 (pt) | 2018-05-08 |
| CN106255542A (zh) | 2016-12-21 |
| NZ721864A (en) | 2021-12-24 |
| US10421042B2 (en) | 2019-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2676639C2 (ru) | Блок ультрафильтрации для непрерывной замены буферного раствора или среды из раствора белка | |
| EP3337598B1 (en) | Re-circulation loop in cff/tff single use flow path | |
| JP6676073B2 (ja) | クロマトグラフィーカラムからプロダクトを連続的に溶出する方法 | |
| RU2721535C2 (ru) | Способ непрерывного сокращающего микроорганизмы получения и/или обработки продукта | |
| US20220185868A1 (en) | Bioreactor arrangement and continuous process for producing and capturing a biopol ymer | |
| US20130115588A1 (en) | Integrated bioreactor and separation system and methods of use therof | |
| US20200038778A1 (en) | Degassing in methods for continuous processing of a healthcare product | |
| US20240009601A1 (en) | Final Fill Assembly and Method of Integrity Testing | |
| EP3363517A1 (en) | Degassing in methods for continuous production of a healthcare product | |
| EP4347778A1 (en) | Integrated continuous bioprocess production platform |