RU2674150C1 - Фармацевтическая комбинация - Google Patents
Фармацевтическая комбинация Download PDFInfo
- Publication number
- RU2674150C1 RU2674150C1 RU2014138166A RU2014138166A RU2674150C1 RU 2674150 C1 RU2674150 C1 RU 2674150C1 RU 2014138166 A RU2014138166 A RU 2014138166A RU 2014138166 A RU2014138166 A RU 2014138166A RU 2674150 C1 RU2674150 C1 RU 2674150C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pain
- combination
- acid
- group
- dimethylamino
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 claims abstract description 21
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 claims abstract 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 20
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 20
- -1 3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) phenol compound Chemical class 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 3-[(2r,3r)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 229960004143 tapentadol hydrochloride Drugs 0.000 description 8
- KWTWDQCKEHXFFR-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)CC(C)C(CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 6
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 5
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 5
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 5
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 description 5
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 5
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 5
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 5
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 5
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 5
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BHJIBOFHEFDSAU-LBPRGKRZSA-N ralfinamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F BHJIBOFHEFDSAU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N (S)-MHD Chemical compound C1[C@H](O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003574 anti-allodynic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 229960004028 eslicarbazepine Drugs 0.000 description 3
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTWDQCKEHXFFR-RISCZKNCSA-N 3-[(2s,3s)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-RISCZKNCSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ALARQZQTBTVLJV-CYBMUJFWSA-N (5r)-5-ethyl-1-methyl-5-phenyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@]1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O ALARQZQTBTVLJV-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLTBXKVRKYKEEB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-5,5-diphenylimidazolidine-2,4-dione;pentanoic acid Chemical compound CCCCC(O)=O.NN1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GLTBXKVRKYKEEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTWDQCKEHXFFR-FZMZJTMJSA-N 3-[(2r,3s)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-FZMZJTMJSA-N 0.000 description 1
- KWTWDQCKEHXFFR-BXUZGUMPSA-N 3-[(2s,3r)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-BXUZGUMPSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIGSNYAYBSJATD-UHFFFAOYSA-N Ethadione Chemical compound CCN1C(=O)OC(C)(C)C1=O SIGSNYAYBSJATD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N Fosphenytoin Chemical compound O=C1N(COP(O)(=O)O)C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N Metharbital Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJXPJJZHWIXJCJ-UHFFFAOYSA-N Methsuximide Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CC1(C)C1=CC=CC=C1 AJXPJJZHWIXJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQASKUSHBVDKGU-UHFFFAOYSA-N Paramethadione Chemical compound CCC1(C)OC(=O)N(C)C1=O VQASKUSHBVDKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- AJOQSQHYDOFIOX-UHFFFAOYSA-N Pheneturide Chemical compound NC(=O)NC(=O)C(CC)C1=CC=CC=C1 AJOQSQHYDOFIOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N Sultiame Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1S(=O)(=O)CCCC1 HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940053195 antiepileptics hydantoin derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940053194 antiepileptics oxazolidine derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940053198 antiepileptics succinimide derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- MJCBWPMBFCUHBP-NPULLEENSA-N barbexaclone Chemical compound CN[C@@H](C)CC1CCCCC1.C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O MJCBWPMBFCUHBP-NPULLEENSA-N 0.000 description 1
- 229940053193 barbiturates and derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229960005200 beclamide Drugs 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960002161 brivaracetam Drugs 0.000 description 1
- MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N brivaracetam Chemical compound CCC[C@H]1CN([C@@H](CC)C(N)=O)C(=O)C1 MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000262 ethadione Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 1
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 1
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960000693 fosphenytoin Drugs 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960003729 mesuximide Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960001703 methylphenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003274 paramethadione Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003877 pheneturide Drugs 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- LDPWMLSYNVOMKZ-UHFFFAOYSA-M potassium bromite Chemical compound [K+].[O-]Br=O LDPWMLSYNVOMKZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002752 progabide Drugs 0.000 description 1
- IBALRBWGSVJPAP-HEHNFIMWSA-N progabide Chemical compound C=1C(F)=CC=C(O)C=1C(=N/CCCC(=O)N)/C1=CC=C(Cl)C=C1 IBALRBWGSVJPAP-HEHNFIMWSA-N 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 229960003014 rufinamide Drugs 0.000 description 1
- POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N rufinamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002573 sultiame Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 description 1
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- OMOMUFTZPTXCHP-UHFFFAOYSA-N valpromide Chemical compound CCCC(C(N)=O)CCC OMOMUFTZPTXCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001930 valpromide Drugs 0.000 description 1
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины. Первое изобретение представляет собой синергетическую комбинацию для лечения боли, выбранной из группы, состоящей из воспалительной боли, невропатической боли, острой боли, хронической боли, висцеральной боли и раковой боли, содержащую в качестве компонентов: (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол или его соль присоединения кислоты и прегабалин. Второе изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую указанную комбинацию и вспомогательные средства. Третье изобретение представляет собой лекарственную форму, предназначенную для внутривенного введения, содержащую указанную комбинацию и вспомогательные средства. Четвертое изобретение представляет собой способ лечения боли у млекопитающего, который включает введение внутривенным путем эффективного количества указанной комбинации млекопитающему. Группа изобретений обеспечивает синергетический эффект при лечении боли. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей в качестве компонентов (а), по меньшей мере, одно соединение 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол, и (б), по меньшей мере, одно противоэпилептическое средство, к фармацевтической композиции и к лекарственной форме, содержащей вышеуказанную комбинацию, а также к способу лечения боли, например, невропатической боли, посредством которого компоненты (а) и (б) вводят одновременно или последовательно млекопитающему, причем компонент (а) может быть введен до или после компонента (б) и, причем компоненты (а) или (б) вводят млекопитающему или через один и тот же, или через разные пути введения.
Лечение состояний хронической и острой боли является исключительно важным в медицине. В настоящее время во всем мире существует потребность в дополнительном, основывающемся не только на опиоидах, но высокоэффективном лечении боли. Крайняя необходимость в действии для ориентированного на пациентов и целенаправленного лечения состояний боли, что означает успешное и удовлетворительное лечение боли у пациента, документально подтверждена в большом количестве научных публикаций, которые появились недавно в области применения анальгетиков и фундаментальной исследовательской работе по ноцицепции.
Даже если анальгетики, которые сейчас используют для лечения боли, например, опиоиды, ингибиторы обратного захвата норадреналина и 5НТ, нестероидные противовоспалительные средства и ЦОГ ингибиторы, имеют анальгезирующее действие, тем не менее, иногда проявляются побочные эффекты. Заявка WO 01/13904 описывает комбинации веществ, содержащие вещество трамадол и противосудорожное средство, которые в результате применения демонстрируют супераддитивные эффекты. Благодаря супераддитивному эффекту могут быть уменьшены общая доза и соответственно риск нежелательных побочных эффектов.
Таким образом, задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы разработать дополнительные комбинации, обладающие улучшенными свойствами. К тому же целью настоящего изобретения являлась разработка дополнительных комбинаций, пригодных для лечения боли и которые предпочтительно проявляют меньше побочных эффектов в сравнении с их индивидуальными компонентами, если применяют в эффективной дозе.
Было обнаружено, что комбинация, содержащая (а) по меньшей мере, одно соединение 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол, и (б) по меньшей мере, одно противоэпилептическое средство проявляет обезболивающее действие. Если эти компоненты присутствуют в композиции в таком весовом соотношении, что наблюдается супрааддитивный или синергетический эффект при введении пациенту, то общая вводимая доза может быть снижена, так что будет проявляться меньше побочных эффектов.
Следовательно, настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей в качестве компонентов
(а) 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол формулы (I)
при необходимости в виде одного из его чистых изомеров, в частности, энантиомера или диастереомера, рацемата или в виде смеси его стереоизомеров, в частности, энантиомеров и/или диастереомеров в любом соотношении компонентов, или любой из его соли присоединения кислоты, и
(б) по меньшей мере, одно противоэпилептическое средство.
В одной форме осуществления комбинации согласно изобретению соединение формулы (I) выбрано из
(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола,
(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола,
(1R,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола,
(1S,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол, и смеси из этого.
В другой форме осуществления комбинации согласно изобретению соединение формулы (I) выбрано из
(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола, и
(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола, и смеси из этого.
В еще другой форме осуществления комбинация согласно изобретению включает
(а) соединение (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола формулы (I'),
или его соль присоединения кислоты, и
(б) по меньшей мере, одно противоэпилептическое средство.
Соединение 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол формулы (I), его стереоизомеры и соответственно его соли, а также способы его получения являются хорошо известными, например, из US 6,248,737 В1. Таким образом, соответствующие части описания включены путем ссылки и являются частью настоящего раскрытия.
Определение компонента (а), как используется здесь, включает в себя 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол, его производные и его стереоизомеры в любом возможном виде, следовательно в частности в том числе сольваты и полиморфы, соли, в частности соли присоединения кислоты и соответствующие сольваты и полиморфы.
Термин производное, как используется здесь, в частности, включает пролекарства, такие как простые и сложные эфиры активного вещества. Пригодными способами селекции и получения пролекарства данного вещества, описаны, например, в ʺTextbook of Drug Design and Discoveryʺ, 3-e издание, 2002, глава 14, сс. 410-458, изд.: Krogsgaard-Larsen et al., Taylor и Francis. соответствующие части описания приведенного литературного источника включены путем ссылки и являются частью настоящего раскрытия.
Если компонент (а) присутствует в виде смеси энантиомеров, то такая смесь может содержать энантиомеры в рацемической или нерацемической форме. Нерацемическая форма, может, содержать, например, энантиомеры в соотношении 60±5:40±5, 70±5:30±5, 80±5:20±5 или 90±5:10±5.
Соединение 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол и его стереоизомеры согласно компоненту (а) в фармацевтической композиции согласно изобретению может находиться в виде соли присоединения кислоты, причем может применяться любая пригодная кислота, способная к образованию такой соли присоединения.
Превращение 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола в соответствующую соль присоединения, например, путем реакции с приемлемой кислотой может быть осуществлено способом, общеизвестным для специалиста в данной области техники. Пригодные кислоты включают, но не ограничиваются, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, метансульфокислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глутаминовую кислоту и/или аспарагиновую кислоту. Образование соли предпочтительно происходит в растворителе, например, простом диэтиловом эфире, диизопропиловом эфире, алкилацетатах, ацетоне и/или 2-бутаноне. Кроме того, триметилхлорсилан в водном растворе также является пригодным для получения гидрохлоридов.
Противоэпилептические средства, которые часто также называются противосудорожными средствами, хорошо известны в данной области техники и включают, без ограничения, барбитураты и производные, такие как, метилфенобарбитал, фенобарбитал, примидон, барбексаклон и метарбитал; производные гидантоина, такие как, этотоин, фенитоин, амино(дифенилгидантоин) валериановая кислота, мефенитоин и фосфенитоин; производные оксазолидина, такие как, параметадион, триметадион и этадион; производные сукцинимида, такие как, этосуксимид, фенсуксимид и мезуксимид; производные бензодиазепина, такие как, клоназепам; производные карбоксамида, такие как, карбамазепин, окскарбазепин, эсликарбазепин и руфинамид; производные кислоты жирного ряда, такие как, вальпроевая кислота, вальпромид, аминомасляная кислота, вигабатрин, прогабид и тиагабин; или другие противосудорожные средства, такие как, сультиам, фенацемид, ламотригин, фелбамат, топирамат, габапентин, фенетурид, леветирацетам, бриварацетам, селектрацетам, зонизамид, прегабалин, стирипентол, лакозамид и бекламид.
Эти указанные выше классы противоэпилептических средств и большинство из их отдельных представителей перечислены, например, в анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТС) под [N03], которая используется ВОЗ для классификации фармацевтически активных ингредиентов (предпочтительное издание: январь 2008 или 2009). Относительно других подробностей индекса АТС делается ссылка на U. Fricke, J. Günther, Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt: Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung. ATC-Index mit DDD-Angaben, Wissenschaftliches Institut der AOK; и Swiss Pharmaceutical Society, Index Nominum: International Drug Directory, CRC Press; 18-е изд-е (январь 31, 2004).
Другие пригодные Противоэпилептические средства включают в себя, например, мексилетин, ретигабин и ралфинамид.
Некоторые Противоэпилептические средства известны как применимые при лечении невропатической боли. В одной форме осуществления настоящего изобретения одно или несколько из этих противоэпилептических средств используют в качестве компонента (б).
Также включены стереоизомеры, соли, сольваты, полиморфы и производные противоэпилептического компонента, а также смеси из указанных выше.
В одной форме осуществления комбинации согласно изобретению противоэпилептическое средство согласно компоненту (б) выбрано из группы, состоящей из прегабалин, габапентин, топирамат, ламотригин, карбамазепин, оксакарбамазепин, эсликарбазепин, мексилетин, лакозамид, фенитоин, леветирацетам, бриварацетам, селектрацетам, ретигабин, вальпроевая кислота и ралфинамид.
В другой форме осуществления комбинации согласно изобретению противоэпилептическое средство согласно компоненту (б) выбрано из группы, состоящей из прегабалин, габапентин, топирамат, ламотригин, карбамазепин, мексилетин, лакозамид, фенитоин, леветирацетам, ретигабин, вальпроевая кислота и ралфинамид.
В другой форме осуществления комбинации согласно изобретению противоэпилептическое средство согласно компоненту (б) представляет собой прегабалин.
В еще другой форме осуществления комбинации согласно изобретению противоэпилептическое средство согласно компоненту (б) представляет собой (б)-прегабалин.
Особая форма осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию, включающую (а) (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол, или его соль присоединения кислоты, такую как, гидрохлоридная соль присоединения, и (б) одно или несколько противоэпилептических средств, выбранных из группы, состоящей из прегабалин, габапентин, топирамат, ламотригин, карбамазепин, оксакарбамазепин, эсликарбазепин, мексилетин, лакозамид, фенитоин, леветирацетам, бриварацетам, селектрацетам, ретигабин, вальпроевая кислота и ралфинамид.
Особая форма осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию, включающую (а) (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол, или его соль присоединения кислоты, такую как, гидрохлоридная соль присоединения, и (б) одно или несколько противоэпилептических средств, выбранных из группы, состоящей из прегабалин, габапентин, топирамат, ламотригин, карбамазепин, мексилетин, лакозамид, фенитоин, леветирацетам, ретигабин, вальпроевая кислота и ралфинамид.
Другая особая форма осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию, включающую (а) (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол, или его соль присоединения кислоты, такую как, гидрохлоридная соль присоединения, и (б) прегабалин.
Еще одна другая особая форма осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию, включающую (а) (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол, или его соль присоединения кислоты, такую как, гидрохлоридная соль присоединения, и (б) (S)-прегабалин.
Некоторые противоэпилептические средства содержат функциональные группы, например, кислотные группы, такие как, карбокси группы, которые способны образовывать соли с компонентом 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенола формулы (I), тем самым объединять оба компонента (а) и (б) в одной и той же соли.
Таким образом, в другой форме осуществления настоящего изобретения комбинация согласно изобретению включает компоненты (а) и (б) в виде соли, образованной из этих двух компонентов. Такое образование соли может быть частичным, т.е. композиция согласно изобретению включает один или оба этих компонента к тому же в их не солевой форме, или образование соли по существу может быть полным.
Оба компонента (а) и (б) как часть комбинации согласно изобретению могут быть применены в количестве до их максимальной суточной дозы, которая известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно соединение прегабалин может быть введено пациенту в суточной дозе от 1 до 1200 мг, соединение габапентин предпочтительно может вводиться пациенту в суточной дозе от 1 до 5000 мг.
Соединение (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол предпочтительно может быть введено пациенту в суточной дозе от 25 до 1000 мг, в частности предпочтительно в дозировке от 50 до 800 мг, в частности более предпочтительно в дозировке от 100 до 600 мг.
Если вводят как часть комбинации согласно изобретению, то вводимое в сутки количество компонента (а) и/или компонента (б) может быть меньшим, чем соответствующий максимум суточной дозы и составлять, например, 75±15 мас.-%, 75±10 мас.-%, 75±5 мас.-%, 50±15 мас.-%, 50±10 мас.-%, 50±5 мас.-%, 25±15 мас.-%, 25±10 мас.-% и 25±5 мас.-% для каждого из компонентов.
В другой форме осуществления настоящего изобретения комбинация согласно изобретению может содержать компоненты (а) и (б) по существу в эквиэффективном соотношении.
В еще одной дополнительной форме осуществления комбинации согласно изобретению компоненты (а) и (б) находятся в таком весовом соотношении, что полученная композиция проявляет супрааддитивный или синергетический эффект при введении пациенту. Приемлемые весовые соотношения могут быть определены способами, хорошо известными специалисту в данной области техники.
Оба компоненты (а) и (б) также могут находиться в комбинации согласно изобретению в соотношениях, отклоняющихся от эквиэффективного соотношения. Например, каждый из компонентов может находиться в пределах от 1/50 эквиэффективного количества до 50 раз эквиэффективного количества, от 1/20 эквиэффективного количества до 20 раз эквиэффективного количества, от 1/10 эквиэффективного количества до 10 раз эквиэффективного количества, от 1/5 эквиэффективного количества до 5 раз эквиэффективного количества, от 1/4 эквиэффективного количества до 4 раз эквиэффективного количества, от 1/3 эквиэффективного количества до 3 раз эквиэффективного количества, или от 1/2 эквиэффективного количества до 2 раз эквиэффективного количества.
В другой форме осуществления настоящего изобретения компоненты (а) и (б) могут быть введены с особой схемой приема для лечения боли, например, невропатической боли. Компоненты (а) и (б) могут применяться одновременно или последовательно один за другим, в каждом случае через тот же самый или разные пути введения.
Вследствие этого другим объектом настоящего изобретения является способ лечения боли, отличающийся тем, что компоненты (а) и (б) вводят одновременно или последовательно млекопитающему, причем компонент (а) может быть введен до или после компонента (б) и где компоненты (а) или (б) вводят млекопитающему или через один и тот же, или через разные пути введения.
Понятие боли, употребляемое в данном случае, охватывает, но не ограничивается, воспалительную боль, невропатическую боль, острую боль, хроническую боль, висцеральную боль, боль при мигрени и раковую боль.
Приемлемые пути введения включают, но не ограничиваются, оральное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, внутрикожное, чрескожное, интратекальное, внутримышечное, интраназальное, трансмузокальное, подкожное и ректальное введение.
Комбинации согласно изобретению являются безопасными токсикологически и, следовательно, пригодны для лечения млекопитающих, в частности людей, включая младенцев, детей и взрослых.
Таким образом, другой объект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей комбинацию согласно изобретению, которая описана здесь и одно или несколько вспомогательных средств.
Другой объект настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме, содержащей комбинацию согласно изобретению, которая описана здесь и одно или несколько вспомогательных средств.
В одной форме осуществления фармацевтическая лекарственная форма согласно изобретению дополнительно содержит кофеин.
В одной форме осуществления, фармацевтическая лекарственная форма согласно изобретению пригодна для введения орально, внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, внутрикожно, чрескожно, интратекально, внутримышечно, интраназально, трансмузокально, подкожно или ректально.
Композиции согласно изобретению и лекарственные формы дополнительно могут содержать средства, например, носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие вещества. Выбор используемых вспомогательных средств и их количества зависит, например, от того каким образом применяют лекарственное средство, т.е. орально, внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, внутрикожно, чрескожно, внутримышечно, интраназально или локально, например, при заражениях кожи, слизистых оболочек или глаз.
Пригодными вспомогательными средствами в контексте этого изобретения, в частности, любые вещества, известные специалисту в данной области техники, которые используют для приготовления галеновых препаратов. Примеры пригодных вспомогательных средств включают, но не ограничиваются: воду, этанол, 2-пропанол, глицерин, этилен гликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глюкозу, фруктозу, лактозу, сахарозу, декстрозу, мелассу, крахмал, модифицированный крахмал, желатин, сорбит, инозит, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, карбокисметилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, шеллак, цетиловый спирт, поливинипирролидон, парафины, воски, природные и синтетические смолы, аравийская камедь, альгинаты, декстран, насыщенные и ненасыщенные кислоты жирно ряда, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат цинка, стеарат глицерина, лаурилсульфат натрия, пищевые масла, кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, соевое масло, лецитин, лактат натрия, полиоксиэтиленовые и полипропиленовые эфиры кислот жирного ряда, эфир сорбита и жирной кислоты, сорбиновая кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, дубильная кислота, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция, оксид магния, оксид цинка, диоксид кремния, оксид титана, диоксид титана, сульфат магния, сульфат цинка, сульфат кальция, поташ, фосфат кальция, фосфат дикальция, бромит калия, иодид калия, тальк, каолин, пектин, кросповидон, агар и бентонит.
Фармацевтические препараты (лекарственные формы) в виде таблеток, шипучих таблеток, жевательных таблеток, драже, капсул, капель, соков или сиропов пригодны, например, для орального применения. Оральные фармацевтические препараты также могут быть в виде множества частиц, таких как, гранул, пилюль, шариков, кристаллов и т.п., при необходимости спрессованных в таблетку, заключенных в капсулу, наполненных в саше или суспендированных в приемлемой жидкой среде. Оральные фармацевтические препараты также могут быть снабжены энтеросолюбильным покрытием.
Фармацевтические препараты, которые пригодны для парентерального, местного и ингаляционного применения, включают, но не ограничиваются, растворы, суспензии, легко ресуспендируемые сухие препараты и спреи.
Суппозитории являются приемлемым фармацевтическим препаратом для ректального введения. Препараты в форме депо, в растворенном виде, например, в пластыре, при необходимости с добавлением агентов для активирования проникновения в кожу, являются приемлемыми препаратами для чрескожного введения.
Один или оба компонента (а) и (б) в фармацевтическом препарате согласно изобретению могут находиться, по меньшей мере, частично в форме с контролируемым высвобождением. Кроме того, любые комбинации с контролируемым/быстрым высвобождением указанных компонентов также могут присутствовать в фармацевтическом препарате согласно изобретению. Например, один или оба компонента могут высвобождаться из препаратов согласно изобретению с некоторым замедлением, например, если их применяют орально, ректально или чрескожно. Подобные препараты в частности пригодны для препаратов «один раз в день» или «два раза в день», которые должны приниматься только раз в день, соответственно, дважды в день. Пригодные вещества с контролируемым высвобождением хорошо известны специалисту в данной области техники.
Фармацевтические препараты согласно изобретению могут быть изготовлены с использованием веществ, средств, устройств и способов, которые хорошо известны из уровня техники фармацевтических препаратов, как описано, например, в ʺRemington's Pharmaceutical Sciencesʺ, A.R. Gennaro (ред.), 17-е издание, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), в частности, в части 8, главы с 76 по 93.
Для того, чтобы получить твердый фармацевтический препарат, такой как, таблетка, например, компоненты фармацевтической композиции могут подвергаться гранулированию с фармацевтическим носителем, например, обычными ингредиентами для таблеток, такими как, кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеарат магния, фосфат дикальция или фармацевтически приемлемые смолы, и фармацевтические разбавители, например, вода, для того, чтобы получить твердую композицию, которая содержит компоненты с гомогенным распределением. Понятие ʺгомогенное распределениеʺ означает, что компоненты распределены однородно во всей композиции, так что указанная композиция может быть легко разделена на равным образом эффективные унифицированные лекарственные формы, такие как, таблетки, пилюли или капсулы и т.п. Затем твердые композиции разделяют на унифицированные лекарственные формы. Также таблетки или пилюли фармацевтической композиции в соответствии с изобретением могут быть покрыты или приготовлены различными способами, с целью обеспечить лекарственную форму с контролируемым высвобождением.
Если один из компонентов должен быть высвобожден ранее другого компонента, например, по меньшей мере, ранее на 30 минут или на 1 час, могут быть приготовлены фармацевтические препараты, имеющие соответствующий профиль высвобождения. Примером подобного препарата является осмотически управляемая система высвобождения для достижения замедленного высвобождения одного компонента посредством покрытия, что само содержит другой компонент, который соответственно высвобождается раньше. В системе высвобождения такого рода, которая в частности пригодна для орального применения, по меньшей мере, часть, и предпочтительно вся, поверхности системы высвобождения, предпочтительно те части, которые вступят в контакт с высвобождаемой средой, является/являются полупроницаемыми, предпочтительно снабжены полупроницаемым покрытием, таким образом поверхность (поверхности) является/являются проницаемыми для высвобождаемой среды, но по существу, предпочтительно всецело, непроницаемыми для активного ингредиента, поверхность (поверхности) и/или при необходимости покрытие содержат, по меньшей мере, одно отверстие для высвобождения активного ингредиента. Кроме того, именно та/те поверхность (поверхности), которые находятся в контакте с высвобождаемой средой снабжены покрытием, которое содержит и высвобождает другой компонент. Предпочтительно имеют в виду систему в таблетированной форме, содержащую высвобождающее отверстие, осмотическое фармацевтическое композиционное ядро, полупроницаемую мембрану и полимерную часть, которая оказывает давление при набухании. Пригодным примером системы подобного рода является система, распространяемая посредством ALZA Corporation, США под торговыми наименованиями OROS®, в частности, OROS® Push-Pull™ System, OROS® Delayed Push-Pull™ System, OROS® Multi-Layer Push-Pull™ system, OROS® Push-Stick System и также, в особом случае, L-OROS™.
Формы осуществления и примеры осмотически управляемых систем высвобождения раскрыты, например, в патентах US 4,765,989, 4,783,337 и 4,612,008, все соответствующие содержания которых таким образом включены посредством ссылки и составляют часть раскрытия настоящего изобретения.
Дополнительным примером пригодного фармацевтического препарата является таблетка с гелевой матрицей, такие как, продукты разработаны посредством Penwest Phamnaceuticals (например, под TimeRX). Приемлемые примеры представлены в патентах US 5,330,761, 5,399,362, 5,472,711 и 5,455,046, все соответствующие содержания которых таким образом включены посредством ссылки и составляют часть раскрытия настоящего изобретения. В частности пригодной является замедляющий матричный препарат, с негомогенным распределением фармацевтически активной композиции, причем, например, один компонент может быть распределен во внешней области (часть, которая входит в соприкосновение с высвобождающейся средой наиболее быстро) матрицы и другой компонент распределяется внутри матрицы. В контакте с высвобождающейся средой, внешний матричный слой в начальной стадии (и быстро) набухает и во-первых высвобождает первый компонент, за которым следует значительно (более) замедленное высвобождение другого компонента. Примеры приемлемой матрицы включают матрицы с от 1 до 80 мас.% одного или нескольких гидрофильных или гидрофобных полимеров в качестве образователей фармацевтически приемлемой матрицы. Другой пример пригодной матрицы может быть взят из US 4,389,393 соответствующее содержание которого таким образом включено путем ссылки и составляет часть раскрытия настоящего изобретения.
Количество фармацевтически активной комбинации согласно изобретению, которое вводят пациенту, может варьироваться в зависимости от различных факторов, хорошо известных специалисту в данной области техники, например, от веса пациента, пути введения или от тяжести заболевания.
Другой объект настоящего изобретения относится к применению комбинации согласно изобретению, как описано здесь, для лечения боли, вышеуказанная боль предпочтительно охватывает, но не ограничивается, воспалительную боль, невропатическую боль, острую боль, хроническую боль, висцеральную боль, боль при мигрени и раковую боль.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению комбинации согласно изобретению, как описано здесь, для получения лекарственного средства для лечения боли, вышеуказанная боль предпочтительно включает, но не ограничивается, воспалительную боль, невропатическую боль, острую боль, хроническую боль, висцеральную боль, боль при мигрени и раковую боль.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения боли у млекопитающего, предпочтительно человека, который включает введение эффективного количества комбинации согласно изобретению, как описано здесь, млекопитающему.
Фармакологические способы:
Эксперименты in vivo согласно Чангу (Chung)
Весовые соотношения компонентов (а) и (б), которые приведут к супра-аддитивному эффекту/синергетическому эффекту композиций согласно изобретению, могут быть определены в тесте Kim & Chung как описано в Kim SH, Chung JM. An experimental model for peripheral mononeuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 1992; 50: 355-63. Настоящим указанная выше ссылка включается в данное изобретение и составляет часть настоящего раскрытия.
Лигатуры наносили на левые L5/L6 спинальные нервы самцов крыс Sprague-Dawley (140-160 г вес тела, Janvier, Genest St. Isle, Франция). У животных развивалась тактильная аллодиния на ипсилатеральной лапе. Через три или четыре недели после операции тактильной аллодинии пороговый исходный уровень (порог отдергивания) был измерен на ипсилатеральной и контралатеральной задней лапе посредством электронного анестезиометра Фрея (Frey) (Somedic, Швеция). После испытания и измерения исходного уровня, (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол гидрохлорид (в дальнейшем именуемый тапентадол гидрохлорид или тапентадол-HCl), (S)-прегабалин, а также комбинацию согласно изобретению тапентадол-HCl и (S)-прегабалина каждый растворяли в 0.9% растворе NaCl и вводили внутривенным путем (i.v.) (объем применения 5 мл/кг). Животных случайным путем распределяли на группы по 10 для каждой тест-дозы и раствора лекарственной основы (0.9% раствор NaCl) и тактильные пороги отдергивания испытывали за 0,5 ч. до введения и в отдельные моменты времени (0,5, 1 и 3 часа) после внутривенного введения. Исследовали ипсилатеральные и контралатеральные задние лапы. Срединное значение порога отдергивания каждого животного к каждому моменту времени подсчитывали от пяти индивидуальных стимуляций с помощью электронного филамента Фрея. Пороги отдергивания поврежденных лап выражали как % МРЕ (максимально возможный эффект) сопоставимого прелекарственного порога животных Чанга (Chung) (=0% МРЕ) и контрольного порога имитационных животных (100% МРЕ). Порог установлен при 100% МРЕ. Эффект каждого соединения и лекарственной основы подсчитывали для каждого тестируемого момента времени как интериндивидуальное % МРЕ значение.
Данные (антиаллодинической эффективности (% МРЕ), ипсилатеральный, порог отдергивания лапы (г), ипсилатеральный и контралатеральный) анализированы посредством дисперсионного двухфакторного анализа (ANOVA) с помощью повторных измерений. В случае значимого эффекта условий эксперимента, с целью корректировки был произведен вторичный анализ (post hoc) Бонферрони (Bonferroni). Результаты рассматривали статистически существенными, если P<0,05. ED50 значения и 95% доверительных интервалов (95% CI) определяли регрессивным анализом для антиаллодинической эффективности (% МРЕ) в момент пикового действия для каждого лекарства.
Анализ результатов проводили путем статистического сравнения теоретического добавления ED50-значения с экспериментально определенным ED50-значением так называемой комбинации с фиксированным соотношением (изоболографический анализ согласно Tallarida RJ, Porreca F, и Cowan A. Statistical analysis of drug-drug и site-site interactions with isobolograms. Life Sci 1989; 45: 947-61, который настоящим включен путем ссылки и составляет часть настоящего раскрытия).
Результаты:
Тапентадол гидрохлорид (0.1, 0.316, 1, 3.16 и 10 мг/кг i.v.) показал зависимое от дозы увеличение при пороге отдергивания ипсилатеральной задней лапы с эффективностью 94% МРЕ и ED50-значением (95% доверительный интервал) в 1,65 (1,20-2,35) мг/кг i.v. подсчитанное от пикового действия против контрольных значений в 30 мин. после введения.
(S)-прегабалин (0.1, 3.16 и 10 мг/кг i.v.) показал зависимое от дозы увеличение при пороге отдергивания ипсилатеральной задней лапы с эффективностью 67% МРЕ и ED50-значением (95% доверительный интервал) в 4,20 (3,37-5,43) мг/кг i.v. подсчитанное от пикового действия в зависимости от контрольных значений через 30 мин. после введения.
Тапентадол гидрохлорид и (S)-прегабалин показывают потенциальную разницу, которая достигает фактор 2.5 на основе ED60 значений через 30 минут после введения. Комбинации с фиксированным соотношением 1:2.5 (тапентадол гидрохлорид: (S)-прегабалин) исследовали в дозах 0.1 мг/кг +0.25 мг/кг; 0.3 мг/кг +0.75 мг/кг, 1 мг/кг +2.5 мг/кг i.v. тапентадол гидрохлорид+(S)-прегабалин, соответственно. Эти комбинации показали зависимое от дозы увеличение при пороге отдергивания ипсилатеральной задней лапы. Исследованная комбинация наивысшей дозы показала полную эффективность с 89% МРЕ. Действенность была определена ED5o значением (95% доверительный интервал) в 0,83 (0,74-0,92) мг/кг i.v. подсчитанным от пикового действия в зависимости от контрольных значений через 30 мин. После введения.
Результаты изоболографического анализа подытожены в нижеследующей таблице 1.
Экспериментальное ED50 значение (95% доверительный интервал) в 0,83 (0,74-0,92) мг/кг i.v. комбинации согласно изобретению ниже теоретического аддитивного ED50 значения (95% доверительный интервал) в 2,91 (2,28-3,54) мг/кг i.v. и является статистически значимым (p<0,001) по сравнению с линией аддитивности. Таким образом, взаимодействие тапентадола гидрохлорида и (S)-прегабалина является синергетическим.
Исследование контралатеральной лапы порогов отдергивания показывает существенные антиноцицептивные эффекты тапентадола гидрохлорида и (S)-прегабалина при 10 мг/кг i.v. в то время как не был заметен существенный антиноцицептивный эффект при наивысшей дозе комбинации согласно изобретению. Таким образом, синергетическая антиаллодиническая активность тапентадола гидрохлорида и (S)-прегабалина получается вследствие сниженных антиноцицептивных побочных эффектов.
Claims (9)
1. Синергетическая комбинация для лечения боли, выбранной из группы, состоящей из воспалительной боли, невропатической боли, острой боли, хронической боли, висцеральной боли и раковой боли, содержащая в качестве компонента(ов):
(а) (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол формулы (I'),
или его соль присоединения кислоты, и
(б) прегабалин.
2. Комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что соль присоединения кислоты является гидрохлоридной солью.
3. Фармацевтическая композиция для лечения боли, выбранной из группы, состоящей из воспалительной боли, невропатической боли, острой боли, хронической боли, висцеральной боли и раковой боли, содержащая комбинацию по одному из пп. 1, 2 и вспомогательные средства.
4. Лекарственная форма, предназначенная для внутривенного введения, для лечения боли, выбранной из группы, состоящей из воспалительной боли, невропатической боли, острой боли, хронической боли, висцеральной боли и раковой боли, содержащая комбинацию по одному из пп. 1, 2 и вспомогательные средства.
5. Способ лечения боли, выбранной из группы, состоящей из воспалительной боли, невропатической боли, острой боли, хронической боли, висцеральной боли и раковой боли, у млекопитающего, который включает введение внутривенным путем эффективного количества комбинации по одному из пп. 1, 2 млекопитающему.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08015625.0 | 2008-09-05 | ||
| EP08015625 | 2008-09-05 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011112444/15A Division RU2571501C2 (ru) | 2008-09-05 | 2009-09-04 | Фармацевтическая комбинация |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2674150C1 true RU2674150C1 (ru) | 2018-12-05 |
Family
ID=40345058
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014138166A RU2674150C1 (ru) | 2008-09-05 | 2009-09-04 | Фармацевтическая комбинация |
| RU2011112444/15A RU2571501C2 (ru) | 2008-09-05 | 2009-09-04 | Фармацевтическая комбинация |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011112444/15A RU2571501C2 (ru) | 2008-09-05 | 2009-09-04 | Фармацевтическая комбинация |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100063148A1 (ru) |
| EP (2) | EP2735338B1 (ru) |
| JP (4) | JP5731387B2 (ru) |
| KR (3) | KR101641519B1 (ru) |
| CN (2) | CN102159284B (ru) |
| AR (2) | AR073361A1 (ru) |
| AU (3) | AU2009289776A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0920521A2 (ru) |
| CA (1) | CA2735857C (ru) |
| CL (1) | CL2011000317A1 (ru) |
| CO (1) | CO6382142A2 (ru) |
| CY (2) | CY1115751T1 (ru) |
| DK (2) | DK2331210T3 (ru) |
| EC (1) | ECSP11010869A (ru) |
| ES (2) | ES2719900T3 (ru) |
| HK (2) | HK1198145A1 (ru) |
| HR (2) | HRP20140663T1 (ru) |
| HU (1) | HUE043278T2 (ru) |
| IL (3) | IL211135A (ru) |
| LT (1) | LT2735338T (ru) |
| MX (1) | MX2011002339A (ru) |
| PE (5) | PE20110291A1 (ru) |
| PL (2) | PL2735338T3 (ru) |
| PT (2) | PT2735338T (ru) |
| RU (2) | RU2674150C1 (ru) |
| SI (2) | SI2331210T1 (ru) |
| TR (1) | TR201904388T4 (ru) |
| WO (1) | WO2010025931A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201101449B (ru) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060159743A1 (en) * | 2001-10-25 | 2006-07-20 | Depomed, Inc. | Methods of treating non-nociceptive pain states with gastric retentive gabapentin |
| US7612112B2 (en) | 2001-10-25 | 2009-11-03 | Depomed, Inc. | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
| TWI312285B (en) * | 2001-10-25 | 2009-07-21 | Depomed Inc | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
| US20090176882A1 (en) | 2008-12-09 | 2009-07-09 | Depomed, Inc. | Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same |
| TWI397417B (zh) | 2006-06-15 | 2013-06-01 | Ucb Pharma Gmbh | 具有協同抗驚厥功效之醫藥組成物 |
| RU2674150C1 (ru) * | 2008-09-05 | 2018-12-05 | Грюненталь Гмбх | Фармацевтическая комбинация |
| US20100190752A1 (en) | 2008-09-05 | 2010-07-29 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Combination |
| FR2943246B1 (fr) * | 2009-03-19 | 2011-07-29 | Biocodex | Compose pour son utilisation dans le traitement des neuropathies peripheriques |
| DK2582366T3 (en) * | 2010-06-15 | 2015-12-07 | Gruenenthal Gmbh | A pharmaceutical combination for the treatment of pain. |
| MX2013000024A (es) | 2010-07-06 | 2013-02-01 | Gruenenthal Gmbh | Nuevas formas de dosificacion gastrorretentivas. |
| KR101786818B1 (ko) | 2010-07-30 | 2017-10-18 | 도레이 카부시키가이샤 | 신경장애성 동통의 치료제 또는 예방제 |
| JP2014510067A (ja) * | 2011-03-04 | 2014-04-24 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | タペンタドールの非経口的投与 |
| WO2013011477A1 (en) * | 2011-07-20 | 2013-01-24 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical invention of tapentadol |
| MX353456B (es) * | 2011-07-29 | 2018-01-15 | Gruenenthal Gmbh | Administracion intratecal o epidural de 3-[(1s,2s)-3-(dimetilamino )-1-etil-2-metilpropil]fenol. |
| US20130310435A1 (en) * | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9' -dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1' -pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Paracetamol or Propacetamol |
| US8912226B2 (en) * | 2012-05-18 | 2014-12-16 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r) -6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a NSAR |
| US9308196B2 (en) * | 2012-05-18 | 2016-04-12 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1 r,4r) -6'-fluoro-N ,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-d ihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and an oxicam |
| US9320725B2 (en) * | 2012-05-18 | 2016-04-26 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a gabapentinoid |
| US9345689B2 (en) * | 2012-05-18 | 2016-05-24 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and an anticonvulsant |
| US20130310385A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants |
| US9320729B2 (en) | 2012-05-18 | 2016-04-26 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-flouro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a propionic acid derivative |
| US9855286B2 (en) | 2012-05-18 | 2018-01-02 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-di methyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a salicylic acid component |
| WO2014068372A1 (en) * | 2012-11-01 | 2014-05-08 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition of tapentadol for parenteral administration |
| US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
| US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
| US9549909B2 (en) | 2013-05-03 | 2017-01-24 | The Katholieke Universiteit Leuven | Method for the treatment of dravet syndrome |
| CN103655523A (zh) * | 2013-12-24 | 2014-03-26 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 他喷他多组合物 |
| EP3393470B1 (en) | 2015-12-22 | 2021-01-20 | Zogenix International Limited | Metabolism resistant fenfluramine analogs and methods of using the same |
| HUE053114T2 (hu) | 2015-12-22 | 2021-06-28 | Zogenix International Ltd | Fenfluramin kompozíciók és eljárások azok elõállítására |
| RU2021106383A (ru) | 2016-08-24 | 2021-04-05 | Зодженикс Интернэшнл Лимитед | Состав для ингибирования образования агонистов 5-ht2b и способы его применения |
| US10682317B2 (en) | 2017-09-26 | 2020-06-16 | Zogenix International Limited | Ketogenic diet compatible fenfluramine formulation |
| KR20190081385A (ko) | 2017-12-29 | 2019-07-09 | 강원대학교산학협력단 | 옥스카바제핀을 유효성분으로 함유하는 허혈성 뇌혈관 질환 예방용 조성물 |
| EP3790537A1 (en) | 2018-05-11 | 2021-03-17 | Zogenix International Limited | Compositions and methods for treating seizure-induced sudden death |
| US11612574B2 (en) | 2020-07-17 | 2023-03-28 | Zogenix International Limited | Method of treating patients infected with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003061656A1 (en) * | 2002-01-16 | 2003-07-31 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating disorders of the central nervous system |
| RU2286151C2 (ru) * | 2002-02-22 | 2006-10-27 | Уорнер-Ламберт Компани Ллс | Комбинации альфа-2-дельта-лиганда с селективным ингибитором циклооксигеназы-2 |
| WO2007005716A2 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Cinergen, Llc | Methods of treatment and compositions for use thereof |
| WO2007087452A2 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Theraquest Biosciences, Llc | Abuse resistant and extended release formulations and method of use thereof |
| WO2008027442A2 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Theraquest Biosciences, Llc | Abuse deterrent oral pharmaceutical formulations of opioid agonists and method of use |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4389393A (en) | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
| US4612008A (en) | 1983-05-11 | 1986-09-16 | Alza Corporation | Osmotic device with dual thermodynamic activity |
| US4765989A (en) | 1983-05-11 | 1988-08-23 | Alza Corporation | Osmotic device for administering certain drugs |
| US4783337A (en) | 1983-05-11 | 1988-11-08 | Alza Corporation | Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug |
| US5472711A (en) | 1992-07-30 | 1995-12-05 | Edward Mendell Co., Inc. | Agglomerated hydrophilic complexes with multi-phasic release characteristics |
| US5330761A (en) | 1993-01-29 | 1994-07-19 | Edward Mendell Co. Inc. | Bioadhesive tablet for non-systemic use products |
| US5455046A (en) | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5399362A (en) | 1994-04-25 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day metoprolol oral dosage form |
| DE4426245A1 (de) | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
| DE60016602T2 (de) | 1999-08-20 | 2005-11-03 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Zusammensetzung enthaltend ein tramadol und ein antikonvulsives arzneimittel |
| PL2012763T3 (pl) * | 2006-04-28 | 2011-08-31 | Gruenenthal Gmbh | Kombinacja farmaceutyczna zawierająca 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)-fenol i NSAID |
| CN102908339A (zh) * | 2007-11-23 | 2013-02-06 | 格吕伦塔尔有限公司 | 他喷他多组合物 |
| CA2710538A1 (en) * | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Xenoport, Inc. | Crystalline form of a (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use |
| RU2674150C1 (ru) * | 2008-09-05 | 2018-12-05 | Грюненталь Гмбх | Фармацевтическая комбинация |
-
2009
- 2009-09-04 RU RU2014138166A patent/RU2674150C1/ru active
- 2009-09-04 KR KR1020117005044A patent/KR101641519B1/ko active Application Filing
- 2009-09-04 CN CN200980135117.8A patent/CN102159284B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-04 EP EP14000597.6A patent/EP2735338B1/en active Active
- 2009-09-04 PL PL14000597T patent/PL2735338T3/pl unknown
- 2009-09-04 PE PE2011000206A patent/PE20110291A1/es active IP Right Grant
- 2009-09-04 KR KR1020177010825A patent/KR101851120B1/ko active IP Right Grant
- 2009-09-04 EP EP09778335.1A patent/EP2331210B1/en active Active
- 2009-09-04 MX MX2011002339A patent/MX2011002339A/es active IP Right Grant
- 2009-09-04 US US12/554,235 patent/US20100063148A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-04 PT PT14000597T patent/PT2735338T/pt unknown
- 2009-09-04 DK DK09778335.1T patent/DK2331210T3/da active
- 2009-09-04 PE PE2014001115A patent/PE20142357A1/es active IP Right Grant
- 2009-09-04 CN CN201510736012.5A patent/CN105520924B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-04 TR TR2019/04388T patent/TR201904388T4/tr unknown
- 2009-09-04 KR KR1020167018592A patent/KR101730924B1/ko active IP Right Grant
- 2009-09-04 AR ARP090103405A patent/AR073361A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-04 LT LTEP14000597.6T patent/LT2735338T/lt unknown
- 2009-09-04 WO PCT/EP2009/006424 patent/WO2010025931A2/en active Application Filing
- 2009-09-04 CA CA2735857A patent/CA2735857C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-04 HU HUE14000597A patent/HUE043278T2/hu unknown
- 2009-09-04 RU RU2011112444/15A patent/RU2571501C2/ru active
- 2009-09-04 PE PE2018003303A patent/PE20190914A1/es unknown
- 2009-09-04 SI SI200931014T patent/SI2331210T1/sl unknown
- 2009-09-04 PE PE2014001116A patent/PE20142371A1/es active IP Right Grant
- 2009-09-04 PE PE2014001117A patent/PE20142372A1/es active IP Right Grant
- 2009-09-04 AU AU2009289776A patent/AU2009289776A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-04 BR BRPI0920521A patent/BRPI0920521A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-09-04 DK DK14000597.6T patent/DK2735338T3/en active
- 2009-09-04 PL PL09778335T patent/PL2331210T3/pl unknown
- 2009-09-04 ES ES14000597T patent/ES2719900T3/es active Active
- 2009-09-04 PT PT97783351T patent/PT2331210E/pt unknown
- 2009-09-04 ES ES09778335.1T patent/ES2513394T3/es active Active
- 2009-09-04 SI SI200931945T patent/SI2735338T1/sl unknown
- 2009-09-04 JP JP2011525465A patent/JP5731387B2/ja active Active
-
2011
- 2011-02-09 IL IL211135A patent/IL211135A/en active IP Right Grant
- 2011-02-14 CL CL2011000317A patent/CL2011000317A1/es unknown
- 2011-02-16 CO CO11018461A patent/CO6382142A2/es active IP Right Grant
- 2011-02-23 ZA ZA2011/01449A patent/ZA201101449B/en unknown
- 2011-03-04 EC EC2011010869A patent/ECSP11010869A/es unknown
- 2011-12-13 HK HK14111224.9A patent/HK1198145A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-12-13 HK HK11113438.0A patent/HK1159011A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-07-14 HR HRP20140663AT patent/HRP20140663T1/hr unknown
- 2014-09-16 CY CY20141100748T patent/CY1115751T1/el unknown
- 2014-12-12 JP JP2014251851A patent/JP2015096530A/ja active Pending
-
2015
- 2015-02-24 IL IL237391A patent/IL237391A/en active IP Right Grant
- 2015-02-24 IL IL237392A patent/IL237392B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-05-11 AU AU2016203053A patent/AU2016203053B2/en not_active Ceased
- 2016-12-12 JP JP2016240032A patent/JP2017071636A/ja active Pending
-
2018
- 2018-04-26 AU AU2018202879A patent/AU2018202879B2/en not_active Ceased
-
2019
- 2019-03-13 HR HRP20190500TT patent/HRP20190500T1/hr unknown
- 2019-03-27 CY CY20191100357T patent/CY1121492T1/el unknown
- 2019-04-02 JP JP2019070282A patent/JP2019131578A/ja active Pending
- 2019-07-19 AR ARP190102034A patent/AR117613A2/es unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003061656A1 (en) * | 2002-01-16 | 2003-07-31 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating disorders of the central nervous system |
| RU2286151C2 (ru) * | 2002-02-22 | 2006-10-27 | Уорнер-Ламберт Компани Ллс | Комбинации альфа-2-дельта-лиганда с селективным ингибитором циклооксигеназы-2 |
| WO2007005716A2 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Cinergen, Llc | Methods of treatment and compositions for use thereof |
| WO2007087452A2 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Theraquest Biosciences, Llc | Abuse resistant and extended release formulations and method of use thereof |
| WO2008027442A2 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Theraquest Biosciences, Llc | Abuse deterrent oral pharmaceutical formulations of opioid agonists and method of use |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| The Textbook of Pharmaceutical Medicine, 5th, Blackwell Publishing Ltd, USA, 2006, P. 160. * |
| TZSCHENTKE T.M. et al. (-)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol Hydrochloride (Tapentadol HCl): a Novel μ-Opioid Receptor Agonist/Norepinephrine Reuptake Inhibitor with Broad-Spectrum Analgesic Properties // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2007. - Vol. 323(1). - P. 265-276. * |
| TZSCHENTKE T.M. et al. (-)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol Hydrochloride (Tapentadol HCl): a Novel μ-Opioid Receptor Agonist/Norepinephrine Reuptake Inhibitor with Broad-Spectrum Analgesic Properties // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2007. - Vol. 323(1). - P. 265-276. The Textbook of Pharmaceutical Medicine, 5th, Blackwell Publishing Ltd, USA, 2006, P. 160. * |
| Руководство по качеству лекарственных средств. Спецификации: контрольные испытания и критерии приемлемости. - Киев: Министерство здравоохранения Украины. 2004. С. 3. * |
| Руководство по качеству лекарственных средств. Спецификации: контрольные испытания и критерии приемлемости. - Киев: Министерство здравоохранения Украины. 2004. С. 3. ХОРУЖАЯ Т.Г. Биофармация - научное направление в разработке и совершенствовании лекарственных препаратов. - Томск: лаборатория оперативной полиграфии. 2006. С. 5-13. * |
| ХОРУЖАЯ Т.Г. Биофармация - научное направление в разработке и совершенствовании лекарственных препаратов. - Томск: лаборатория оперативной полиграфии. 2006. С. 5-13. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2674150C1 (ru) | Фармацевтическая комбинация | |
| US10206890B2 (en) | Pharmaceutical combination | |
| RU2675261C2 (ru) | Фармацевтическая комбинация для лечения от боли | |
| AU2007247481B2 (en) | Pharmaceutical combination comprising 3- ( 3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) -phenol and paracetamol | |
| US20110053914A1 (en) | Pharmaceutical Combination Comprising 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol or 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol and an Antiepileptic | |
| DK2852384T3 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION comprising (1R, 4R) -6'-FLUORO-N, N-DIMETHYL-4-PHENYL-4 ', 9'-DIHYDRO-3'H-SPIRO [CYCLOHEXANE-1,1'-PYRANO [3,4 , B] INDOL] -4-AMINE AND AN ANTI-CONTRACTIVE AGENT | |
| AU2013262075B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano'[3,4,b]indol]-4-amine and paracetamol or propacetamol |